[go: up one dir, main page]

HU229025B1 - Pyrazole derivatives for treating hiv, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Pyrazole derivatives for treating hiv, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU229025B1
HU229025B1 HU0303735A HUP0303735A HU229025B1 HU 229025 B1 HU229025 B1 HU 229025B1 HU 0303735 A HU0303735 A HU 0303735A HU P0303735 A HUP0303735 A HU P0303735A HU 229025 B1 HU229025 B1 HU 229025B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
mmol
oxy
oxo
pyrazol
Prior art date
Application number
HU0303735A
Other languages
English (en)
Inventor
Lyn Howard Jones
Charles Eric Mowbray
Davis Anthony Price
Matthew Duncan Selby
Paul Anthony Stupple
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUP0303735A2 publication Critical patent/HUP0303735A2/hu
Publication of HUP0303735A3 publication Critical patent/HUP0303735A3/hu
Publication of HU229025B1 publication Critical patent/HU229025B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát képezik az új (I) általános képietű pirazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények; a találmány tárgyához tartozik ezen kívül a vegyületek előállítására szolgáló eljárás, valamint ide tartoznak az előállításhoz alkalmazott közbenső termékek; a találmány tárgyát képezi ezen kívül az (!) általános képletu vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására Is.
A találmány szerinti vegyületek a reverz transzkriptáz enzimhez kötődnek és így képesek ezen enzimet modulálni és különösen gátolni. A reverz transzkriptáz részt vesz a fertőző HÍV életciklusában, igy azon vegyületek, amelyek zavarják ezen enzim működését, eredményesen alkalmazhatók különböző állapotok, Ide értve az AIDS-t, kezelésére. Állandó Igény van a HÍV reverz transzkriptáz új és hatásosabb modulátoraira, különösen inhibitoraira, minthogy a vírus mutációra képes és így az ismert modulátorokkal szemben rezisztenssé válik,
A találmány szerinti vegyületek eredményesen adhatók különböző rendellenességek kezelésére, Ideértve azokat, amelyeknél a reverz transzkriptáz gátlása szerepet játszik, A számításba jövő rendellenességekhez tartoznak a humán immunhiány vírus (HÍV) és a genetikailag rokon rstrovírusoT áltat ^1őídéá?tt betegségek, mint a szerzett ímmunhiány szindróma (AIDS).
Az EP 0 786 455 Al számú európai szabadalmi bejelentésben imidazoi vegyületek olyan csoportját ismertetik, amelyek a HÍV' szaporodását gátolják. Reverz transzkriptáz inhibitor hatású N-fenil-pirazoPszármazékokat mutatnak be a d, Med. Chem. egyik közleményében (43,1034 (2000)]. Vírusellenes hatást tulajdonítanak bizonyos N-(hid.roxí«-etil)~pirazol”Szánnazókoknak, e vegyületeket a 3 303 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletö vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, szolvátjai vagy származékai, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil», 3»? szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzilcsoport, halogénatom, -CN, -OR7, -CO2R'°, -CONRbRw, R8 vagy Rs, ahol ezen 1-8 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil· és benzilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, -CN, -OR10, -S(O)sR10, ~CO2R10, -CONRsR10, -OCONR5R10 -NR5CO2R10, -nr10r11, t5CÖR10, -SO2NR5R10, -NR5CONR5R'°, -NR5SO2Rw vagy R10 csoporttal; valamint
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 3-6 szénatomos alkenil·,
3-6 szénatomos alkinil·, 3»7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, benzilcsoport, R8 vagy Rs, ahol ezen 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- és benzilcsoportok adott esetben szubsztituálva tehetnek halogénatommal, -OR5, -OR12, -CN, -CO2R7, -OCONR5R5, -CONR5R5, -CC=NR5)NR5OR'\ -conrsnr5r5, ~nr6rs, -nr5r12, -nr5cor5, ~nr5gor8 -NRSCOR12, -NR5CO2R\ -NR5CQNRsR8, -SO2NR5Rs, -NR5SO2R5, -NR5SO2NR5Rs, R8 vagy R3 csoporttal; vagy
R1 és Rs együttes jelentése egyenes láncú 3-4 szénatomos atkííén^ei&Jomefy adott esetben oxocsoporttal tehet szubsztituálva» ahol adott esetben a 3-4 szénatomos alkiléncsoportban lévő metiléncsoport egyike helyett oxigénatom vagy nitrogénatom áll, ahol ezen nitrogénatom adott esetben R10 csoporttal tehet szubsztituálva;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil·» fenil·, benziiosoport halogénatom, -CH, ~ÖR?, -COgR^ ~CÖMRSR&, R® vagy R^, ahol ezen 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos ctkloalkil·, fenil· és benzltcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek baiogénafemmal, -CN, -ORSS -CÖaRsf -CÖNRW\ -0CORR5R5, -RF^CCW, -RÉV, -NRSCGR§, -SO2HR5Rss -NR^SONRW, -NFfeOgR5, Rs vagy R3 csoporttal;
R4 jelentése fenil·, oat'ttl· vagy piridltosoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva tehet Rs csoporttal, halogénatommal, -CN, 1-6 szénatomos alkil·, 1-6 szénatomos halogén-aikil·, 3-7 szénatomos oikioalkll·, 1-6 szénatomos alkoxl·» -C0NR$R®, «OR13, S0xR* 0-(1-6 szénatomos alkilénj-CONR5R5, -0-(1-6 szénatomos alkilén}-RR3R& vagy -0-(1-6 szénatomos alköén^OR8 csoporttal;
mindegyik R5 jelentése egymástél függetlenül hidrogénatom» 1-6 szénatomos alkil- vegy 3-7 szénatomos clkloaikilcsoport vagy amennyiben két Rs csoport azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, úgy ezen két csoport a nkrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, azeüdlnil·» pirrolidinil- pipendll·, homoplpohdll·, piperaziníl-» homopiperazlnil· vagy rwtelmfcsoportot képezhet, ahol ezen azetidinil·, pirrollditoh plpandll-, homopiperidil·» piperaziníl·, homopiperazlnil· és morfölinlicaoportok adott esetten szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkilvagy 3-7 szénatomos clkloalkilcsoporttal;
mindegyik Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos clkloaikilcsoport;
R? jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cíklő'áíköcsö'pórff R8 jelentése 5- vagy 8 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely (!) 1-4 nitrogén heteroatomot vagy (ii) 1 -2 nitrogén heteroatomot és 1 oxigénatomot vagy 1 kén hateroatomot vagy (ül) 1 vagy 2 oxigénatomot vagy kén heteroatomot tartalmaz, ahol ezen heterociklusos csoport adott esetben szubsztltuálva lehet halógénatommal, oxo-, -CN, -COR5, -CONRSR5, -SO2NR5R5, ~NRsSO2R5, -OR5, -NR5RÖ, -(1-6 szénatomos alkilén)-NR5R5, 1-6 szénatomos alkil-, f1uor-(1-8 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos clkloaikilcsoporttal;
R“ jelentése 4-7 tagú telített vagy részben telítetlen heterociklusos csoport, ami tartalmazhat (i) 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot vagy (11) 1 nitrogén heteroatomot és 1 oxigénatomot vagy 1 kén heteroatomot vagy (Hl) 1 oxigén vagy kén heteroatomot, ahol ezen heterociklusos csoport adott esetben szubsztltuálva lehet oxo-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -SO2R5, ~CONR5R5, -COOR5, -CO-(1-6 szénatomos alkl!ón)-OR5 vagy -COR5 csoporttal, valamint adott esetben heteroatoromal nem szomszédos szénatomon szubsztltuálva lehet halogénatommal, -OR5, -NRSR5, -NRSCOR5, -NRSCQGR'\ -NR5CONR5RS, -NRsSO2Rs vagy -CN csoporttal;
R10 jelentése hidrogénatom, R8, R'!, R:~, 1-6 szénatomos alkil··, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy -(1-8 szénatomos alkil)-(3-7 szénatomos cikloalkil)- csoport, ahol ezen 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikioalkiicsoport adott esetben szubsztltálva lehet -OR5, -OR53, R8, Rh R5''vagy -COR'0 csoporttal;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikioalkiicsoport, ahoi ezen 1-8 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztltuálva lehetnek -OR°, -NR5R5, -NR5COR5, -CONR5R5, R8 vagy Rs csoporttal;
R’2 jelentése 1-6 szénatomos alkílosoport, amely R8, R\ -OR5, -CONR5R5, -NR5COR5 vagy -NR5R5 csoporttal van szubsztltuálva;
XX X
R’‘ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztitdálvé lehet halógénatommal, -CN, -COFl·', -CONFTR5, -SO2NRÖR5, -NR5SO2R6, -OR5, -NR5R5, -{1-8 szénatomos alkilén j-NR'ÍT, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-{1-6 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal; és x értéke 0,1 vagy 2;
azzal a feltétellel, hogy (a) amennyiben R'! és R3 jelentése egyaránt fenilcsoport, úgy R2 jelentése metilcsoporttől eltérő; továbbá (b) amennyiben R5 jelentése etoxicsoport és R3 jelentése etoxi-karbonif-csoport, úgy R2 jelentése fenilcsoporttói eltérő,
A fenti definíciókban halogén jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, Hacsak másként nincs feltüntetve, a megadott számú szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil», aíkinil-, alkilén- és alkoxiesoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. Az aikilcsoportokra példaként említjük a metil-, etil», n-propil·, izopropii-, η-hutll-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot Az alkenilcsoportokra példaként szolgál az etenil··, propen-1-il-, propen~2-íl~, propen~3~íl~, 1 -buten-lék 1»huton-2»i!», 1 -buten-3-ϋ-, 1 - heten-4-í!», 2-buten-1~il-, 2-buten-2-il··, 2-metll~propen~1~il- vagy 2-metíl~propen-3-il-csoport, Az alkinilcsoportokra példaként említjük meg azetinil·, propín-1-ii-, propin-3-ϋ-, 1-butiM-il·, 1»hufin»3»íl·-, -l-hufln-4-il-, 2-bntln-l-il-csoportotAz alkiléncsoportokra példaként említhető a metilén-, 1,Ι-etilén-, 1,2-elilém, 1,1-propilén», 1,2-propslén-, 2,2-propilén- és 1,3-propílén-csoport Az alkoxiesoportokra példaként szolgál a mefoxí-, etoxi-, n-propoxí-, ízopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-hotoxí- és terc-butoxt-csoport. A cíkloalkilcsoportokra példaként említjük a cíklopropil-, ciklobutil·, cíklopentil·, cíklohexil- és cikloheptilcsoportof. Amennyiben R' és R2 a nitrogénatommal és a pirazolgyörö azon szénatomjával együtt, amelyhez kapcsolódnak gyűrűt képeznek, úgy ezen gyűrű 5- vagy 6 tagú lehet. Ahol az R* vagy Ry helyén álló heterociklusos csoport oxigénatomhoz, kénatomhoz vagy nitrogén heteroatomhoz kapcsolódik, ott az R* vagy Rö helyén álló heterociklusos györö *eg^ gyűrű szénatomon keresztül kapcsolódik, Továbbá, ahol az R* helyén álló heterociklusos csoport oxigénatomhoz, kénatomhoz vagy nitrogén heterostomhoz kapcsolódik, ott az Rá helyén álló heterociklusos csoport a gyűrűben lévő heteroatommal nem szomszédos györö szénatomon keresztül kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyöletek gyógyászatilag megfelelő sói magukban foglalják e vegyületekkel képzett savadd Idős sókat és a bázikus sókat le.
A megfelelő savaddíciós sók képzéséhez olyan savak alkalmazhatók, amelyek nem toxikus sókat képeznek, ezen sókra példaként említhetők a hldrokiohd, hldrogén-bromid, hldrogén-jodld, szulfát, hiszulféf, nitrát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fémárát, laktét, tartarát, cifrát, glökonát, szukcinát, szaeharáí, benzoát, metánszutfbnát, etánszulfbnát, benzolszulfonát, paratoiuolazulfonát és a pamoát sók.
A megfelelő hézlkus sók képzésére olyan bázisok alkalmazhatók, amelyekből nem toxikus sók képződnek, ezen sókra példaként említjük a nátrium-, kálium-, alumínium-, kalcium-, magnézium-, cink- és dletanolamin sókat
A megfelelő sók áttekintését Berge és munkatársai adják (X Rharm, Sok, 66, 1-19 <'W?7)j,
Az <l) általános képlető vegyüietek győgyászatiiag megfelelő szolvátjai magukban foglalják e vegyöletek hidráiéit is.
Az (I) általános képtetö vegyüietek oltalmi körébe tartoznak a vegyöletek polimorf alakjai is.
Az (h általános képlető vegyöletek módosíthatók, ily módon e vegyietekben lévő bármely funkciós csoport átalakítása révén gyógyászatilag megfelelő származékok nyerhetők. Ezen származékokra példákat a szakirodalom ismertet (Drugs of Today, 19. kötet, 9. szám 499-S3Ő.. oldal (1933); Topics in Chemistty, * <·♦ *«*·* ** .< * * * * * *' # * < Λ ί . ♦ . »'
31.. fejezet, 306-318, oldal; valamint Bundgaard, H. ^Design Bf#r6$rugs**mövében, lásd az 1. fejezetet, Elsevier, (1985)]; fenti közleményeket találmányunknál referenciaként tekintjük; származékként számításba jöhetnek ez észterek, karbonát-észterek, hemiészterek, toszfetészterek, nltmészterek, szulfátésztemk, szultoxídok, amldok, szulfonamldok, karbamátok, azovegyöleiek, toszfamkfok, glükoaádok, éterek, acetálok és ketálok.
Az (I) általános képletö vegyüietek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így kettő vagy több sztereoízomer alakéban képződhetnek. A találmány tárgyéhoz tartoznak az (!) általános képfetö vegyüietek egyes sztereoizomerjei önmagukban és ezek elegyek valamint a különálló iaufomer alakok és ezek elegyek
A diasztereomerek szétválasztása szokásos módszerekkel történhet így például az (I) általános képletö vegyüietek vagy ezek sóinak vagy származékainak sztereoízomer elegye szétválasztható frakctonéít kristályosítással, kromatográfiás művelettel vagy nagynyomású folyadékkrometegráfiával (HPLC). Az (1) általános képletö vegyölet egyik enanttomede előállítható a megfeleld optikailag tiszta közbenső termékből kiindulva vagy pedig a megfelelő raoernát rezolválésával, mint például a racemátok HPLC művelettel történő szétválasztásával, aholis megfelelő királis hordozót alkalmazunk, vagy eljárhatunk ügy, hogy a racemátböl megfelelő optikailag aktív savval vagy bázissal dlasztereolzomar sókat képzőnk, majd ezeket frakctonálf kristályosítással különítjük el.
Előnyősén FV jelentése önmagában hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkík 3-7 szénatomos oiklealkil- vagy -OR\ ahol ezen 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos dfeloslkílceopert adott esetben szubsztituálva lehet haiegénefemmsl, -CM, -ORW, -S(O)xR^, ~C€bRw, -C0NW50, -OCORRSR'W, -NRSCO2RW,
-NR'ÖR;', ~NRSCOR10, -SÖ2NR5R10, ~NR5CONR5Rw, -NrMÖ2R^ 'vágy képletö csoporttal
Előnyösen R' jelentése önmagában hidrogénatom, 1-S szénatomos alkil·, 3~? szénatomos eikloalkil- vagy -OR'', ahol ezen 1-6 szénatomos alkiiesoport adott esetben halogénatommal, -OR1u, -NRwRn, -NRÖCGR10 vagy R’0 képletö csoporttal lehet szubsztituálva.
Előnyösen R1 jelentése önmagában hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil·, cikiopropil- vagy ~OCH3, ahol ezen 1-4 szénatomos alkiiesoport adott esetben brómatommal, -OH, -0(1-2 szénatomos alkil}-, -NR^°Rn, -NHCÖR13 vagy R10 képletö csoporttal lehet szubsztituálva.
Előnyösen R1 jelentése önmagában hidrogénatom, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3}2, -C(CH3}3, cikiopropllcsoport, -OCK3, -CH2OH, -CH2OCH3,
-CH2OCH2CH3, -GH->Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2(cikloproph), ~CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO(4-ciano-fenil), -CH2NHCO(3-ciano-fenil), -CH2NHCH2{4~cíano~fenil),
-GH2NHCH2(4-fiuor-fenii), -CH2NHCH2(4-metoxi-fenil), CH2NHCH2(4-amino-szulföníl-fenil), ~CH2NHCH2(4~amino-karbonil-fenil), -CH2NHCH2(pirid~3-ii), -ΟΗ2Ν(ΟΗ3)(4-οί3ηο4'θηΙΙ-ηιβ0Γ)5 -ΟΜ2Ν(ΟΗ2ΟΉ2ΟΗ)(4-οΐ8ηο~ίοη^Γηο01), 4^οΙοχί-ρΙρθηΡ-Ι-ΐΙ-ΠΊβΙίΙ-, 4-amino-karbonil·piperid~1-il·metil·t 4-πιοϋΙ-Κ3Γ0οηίΙ-amino-piperid-1-il-metil·, plpera.zin-1 -ü-metil·, 4-η·3θ1ΙΙ-ρίρΘΓ3ζΙη-'1-ίΙ~Γη©ϋΙ-, 4-metíl-karbonil-piperazin-l -il-metil-, é-metoxi-metll-karbönil-piperazln-l -il-metil·, 4-metoxi-karbonii-plperazin-l-il-metil·, 4~metil“S2ulfönil-piperazin-1~íi-metil·, morfolin-4-il-metil·, 2-Γηθ1ΙΜίηί03ζοΜ-Ι1~ηιο0Ι~! pírazol~1 -il-metil· vagy 1,2,4-tnazol-l-ll-metll· -csoport.
Előnyösen R1 jelentése önmagában -CH3, -CH2CH3, cikiopropil,
-CR2NHCH2(4-ciano-fenil), -CH2RHCH2(4-fluor-fenil), -CH2NHCH2(4-metoxi-fenil), e
vagy * X* XAi-'O >»*«* XX
X ¢-0 X Ο Ο Ό ‘4»5w{vv«ií.
•CHsNHCH2(4-amíno-kartxsnll-fenil}Csoport.
Előnyösen Rs jelentése önmagában hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·, 3-6 szénatomos alkenil· vagy R8, ahol ezen 1-6 szénatomos alkiícsoport adott esetben szubsztituálva lehet haiogénatommal, -OR&, -OR52, -CH, -CO3R?, -GCONRSR§, -CONRSRS, -C(^HRS}HRSORS, ŐÖMRW, -NRW, -HR§R52, -HR5CORs, -NR^CGR8, -NR-WR52, -NRsCOsRs -NRSCOHRSR8 -SO2HRsRs. ~NR5SO2R$, R$ vagy R$ csoporttal
Előnyösen R2 jelentése önmagában hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 3-6 szénatomos alkenil· vagy R8, ahol ezen 1-6 szénatomos alkiícsoport adott esetben szubsztituálva lehet -GR5, «ŐR0, -CM, -CO2R\ ~CONR5R8, ~C{~NR§)NR$ÖR5, -COHRSHR5RS, -MR8R8, -HRsR52, -NR8CORs, -HRSCOR52 ~NRsGÖ2RSs R* vagy Rs< csoporttal
Előnyösen R2 jelentése önmagéban hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil·, pmpenil· vagy Rs, ahol ezen 1-3 szénatomos alkiícsoport adott esetben szubsztituálva lehet -OH, -OCH3, -OCH3CHgNHs, CH, -CO2CH3, -COzCHsCHg,
-CONHr -C{~NH)NHOH, ~CONHNH2, -NH2, -NHCH& -R<CH3)g, -NHCH2CH2NHCOCHs, ~NHCH2CH2QCH3, -HHCj-feRc -NHCGRc
MHCÖCH2ÖCR3, ^CCCH^h, R® vagy R8 csopo
Előnyösen R2 jelentése önmagában hidrogénatom, metil-, -CH2CH™CH2f
-CHsCR, -CH2OCH3, -CHgCONHs, -CH2COHHNH2, ~CH2CÖ2Cn3, -CH2COgCHsCH3í ~CH2G(~HH)HMOH, ~CW2CR2OR, -CH3CHgOCH3s -CR2CH2NH2, -CH2CH2HHCOCH2OCH3, ~CH2CH2NHCÖ2C(CH3)& S-Cpirid-a-il-karbonil-amino}-et~1-!l·, .2-(ρΐΓ^ζΙη-2-ΙΙ-ΚΗΓ0οηΗ-^η7ΐηοΗΗΐΗΐ-, -CH2CH2CXH2CH2HH2, -CH2CH2NHCHs, ~CMsCH3H<CR3)2s -CH2CH2HHCH2CH2HHCOCR3, ~CH2CR2HHCH2CHs0CH3, -CR2CH(OH)CH3, (S-hklroxt-pirazol-S-lll-meSl·, 2-hídroxM ,3,4~οχο0ΙοζοΙ~5~ΙΙ-τηοβ!~, 2-amino~1 ^-oxadiazol-S-il·, 5-hidroxi-t ,2,4♦οχο0ΐοζοΙ-3~ΙΙ~?ηο8Κ fc fcfc fc-fcfcfc fcfcfc'?
fc fcfc fc fc •Xfcfc fc fc fc fcfc?* fc;^ ? ? fc
-pirtmídin-4-il-metil·, 2-(morfolín-4-ilj“at“1-il·, 244-Γηβ<οχί-Κ8Γΐχ>ηΙΙ-ρΙροΓ8ζΙη-1-ΙΙ>-eM -II·, moríahn»3»0»mefil·, 1 -metil·
-azetidin~3-il· vagy azetidin-S-H-csoport
Előnyösen R2 jelentése önmagában hidrogénatom, ~CH2€H3OH vagy -CHpCHpNHs csoport.
Előnyösen R* és R2 egyöttes jelentése egyenes láncú 3-4 szénatomos alkiléncsoport, ami adott esetben oxocsoporttal van ezübeztituélva, ahol a 3»4 szénatomos alkiléncsoport egyik mettiéncsoporQa helyett oxigénatom vagy nitrogénatom áll, amely nitrogénatom adott esetben Rsö csoporttal van szubsztttuétva.
Előnyösen R* és R®' együttes jelentése egyenes lártó pmpiféncsoport, ahol az egyik metiféncaonort helyett oxigénatom éli vagy egyenes láncé botilénesoport, ahoi az egyik meülénceopert helyett nitregénatom áll, ahol ezen propilén- és hotilénesoportok adott esetben oxocsoporttal vannak szubszttbiéiva ée a fent említett nltosgénetom R-& szubsztituenst hordoz.
Előnyösen R1 és R2 együttes jelentése MXH2CH;A S-COHHCH2CH2A MMNHCRgCHsA MMN(CH3KMCHaA ^CHgNCé-ciano-fenil-mnetiljCHzCHg-2 yegy χ-ΟΗ2Η(4-η^1οχΙ4ΒηΙΙ-η^0ί}€Η2θΗ^ csoport, ahol »x* jelentése a plrazolgyörö szénatomjához velő kapcsolódási pontot, az „y* pedig a plrazolgyörö nitogénatomjéhoz veié kapcsolódási pontot jelenti.
Előnyösen R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-6 szénatomos <
-Ch
-ÖCÖRFCF
NR R , -NR*COR\ -SO2NR^RS, ~RR Göh bRC Ra vagy Rs ceaElőnyösen R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6-szénatomos alkilcsoport
Η/ 'V.'
Előnyösen R° jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport.
Előnyösen R4 jelentése hidrogénatom, -CH3) -CH2CH3, ~CH(CH3}2~ vagy (CH3)3.
Előnyösen R° jelentése -CH3, -CH2CH3t -CH(CH3)2- vagy ciklopropilcsoport.
Előnyösen R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben Rs halogénatommal,-CM, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogénszénatomos cikloalkil· vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztltuálva.
Előnyösen R4 jelentése fenilcsoport, amely szubsztltuálva van halogénatommal, -CN vagy 1-8 szénatomos alkilcsporttal.
Előnyösen FT jelentése fenilcsoport, amely R8 csoporttal halogénatommal, CN, 1-6 szénatomos alkil·, 1-8 szénatomos halogén-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztltuálva.
Előnyösen R4 jelentése fenilcsoport, amely fluoratommal, klóratommal, -CN vagy metilcsoporttal van szubsztltuálva.
Előnyösen R4 jelentése 3-cíano-fenil·, 4-klőr-íenil·, 3-kiór-íenll·, 2-klór-fenil·,
3-fluor-feni!~, 2-fluor-fenll·, 3,5-díklkór-fenil·, 2,6~dikiőr~íenil·, 2,3-diklór-fenil·, 2,4•diklór-fenll·, 3,4-diktör-fenil·, 2,5-dlklör-fenii-, 2,6-difluor-fenil·, 2,3-dífluor-fenil-, 3,5-difleor-íenil·, 2,5-difluor-feníl·, 3,5-dlcíano-fenil·, 3,5-dimetii-fenil·, 4-fluor-3~ -metil-fenll·, 3~ciano-4-fluor~fenil~, 3-clano-5-fluor-fenil·, 2-klőr-4-ciano~fenll-, 3-klór-5-ciano~fenil·, 3-cíano-5-metii-feníl· vagy 4-ο1οηο-2,6-0ΐΓηο1Η-ΤβηΙ1~θΒοροΓΐ.
Előnyösen R4 jelentése 3,5-diciano-fenll·, 3-ciano-6-fluor-fenil·, 3-klőr-5~ -clano-fenii- vagy 3·-οΙοηο-5-ηΊθ1ΙΙ-ίοηϋ-θ8ορο4.
Előnyösen R4 jelentése feniiesoport, amely adott esetben szubsztltuálva lehet R$ csoporttal, halogénatommal, -CN, 1-6 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos halogén-alkil·, 3-7 szénatomos cikloalkil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, ~CONRSR5, -OR13, SOxR8, -0-(1-6 szénatomos alkOén)-CONR*R5, -O-(1-8 szén12
A .« ΧΧΦ X ** >
atomos tokííén>NRsR5 φ Ψ .< X X X ’
-0-(1-6 szénatomos”’ dtóléh)-ÜR^s
IflV 4 w-Z naftllcsoporttat
Előnyősén R4 jelentése fenilcsoport, amely szubsztítuálva van Rs csoporttal, halogénatommal, -CN, 1-6 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos halogén-alkll·, 3~? szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CONRSRS, ~0Rn, -S0xRe, -0(1-6 szénatomos alklIénj-CÖNR^, -0(1-6 szénatomos alkilén>NRsR$ vagy -0-(1-6 szénatomos alkílénj-ÖR* csoporttal
Előnyösen Rs jelentése pirwiil-, Imldazolil·, plrazolil**, 1,2,3-tdazolit-, 1,2,4* -tnazoilh tetrezolll-, oxazolll-, Izoxazolll-, tlazolll·, izoflazöíil·, 1,2,4~oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazol'll-, furil-, tlenll-, plndB-, plrtdazlnll-, pldmldlnll- vagy piraztnlicsoport, ahol mindegyik csoport adott esetben szubszöíoálva van halogénatommal, -CN, ~C0Rs, -CONR^R5, -SOsNR$R5, -NR§SQ<R'\ ~0RS. -NRsRsf ~(1-S szénatomos altólén0NRsRb, 1-6 szénatomos alkil-, Huor-(1~8 szénatomos elkil>- vagy 3-7 szénatomos akioalkllcsoperttol
Előnyösen R8 jelentése imidazelih plrazolil-, 1,2,4~trtazoitl~, 1,2,4-oxatíiazoiiR 1 A4~oxadlazo!í!~, pirldih plhdazlnll- vagy ptomídinllcseport, amely csoportok mindegyike adott esetben szabsztitoálve lehet -CN, ~CÖRS, -CONR^R8, ~$ONRSRS, ~NRsSOaRs, -0RS, -NR*RS, -(1-6 szénatomos alkiíénjNRsR5s 1-6 szénatomos alkil-, 6uor-(1-6 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cíkloalkllcsoporttal.
Előnyösen R8 jelentése imldazolll-, plrazolil-, 1,2,4-ínazoOh 1,2,4-oxadlazolll-, 1,3,4-oxadlazolll-, plddlk plrezWi- vagy pinmidinllceoport, amely csoportok mindegyike szubszittuálva lehet -ORS, -NR^W vagy 1-6 szénatomos atkiicsopodtat
Előnyösen R8 jelentése imtdazoltl-, ptaolih 1,2,4~tdazolit~, 1,2,4* -oxadiazollh 1,3,4-oxadlazolil**, piridih pirazinil- vagy plnmMinilcsoport, amely ΐ ΦΦΦΦ ΦΦ*« *♦
Φ 5ί > Φ
ΦΦΦ esetben szubsztituálva van νπ,
5S ¥« csoportok mmoegytke ácsolt
Előnyösen R8 jelentése plrszol-i-íl--, ^metiMmidazöiiM-il·, 1,2,44ηοζοΜ-il·, 3-ΚΙ0ΓθχηρίΐΓθΖθΙ-6-ΙΙ-, 2~hídröxM ,3,4-oxadiazpt~5~0-, 2-ernino-1,3,4-oxadtozol· ~5~lk S-hidroxM ^^«oxadiazoES-ik 2~metil~4-hidroxkpínmidinRMl·, 2~amino~4-hidföxí^inmidiMMk pínd-3-il·, pirid-24l· vagy piraztn-24k5soport.
Előnyösen R® jelentése azetídínil-, tattahldroplrrolil·, pij
SZOOSZti:
oxocsoporttal, í~6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos tok
-SGgR* ~COHESR3 -COOR5, -CÖ-<1~e szénatomos alkíténj-OR8 vagy -CÖR8 csoporttal, és adott esetben heieratommal nem szomszédos szénatomon szubsztituálva lehet h<
*RS, ~HRsSÖgRs vagy -CH csoporttal rVS i.
öntése azotldlnil·, plpehöil·, tetrehidrefunl·, plpenazinll· vagy moríeiinllosoporf, amely csoportok bármelyike adott esetben szubsztituálva lehet exo-, 1-6 szánatomos alkil·, 3-7 szénatomos cikloalkil·,
-COOR8, -00-(1-0 szénatomos elkllén)-ORs vagy -COR8 csoporttal, valamint heteroatommal nem szomszédos szénatomon adott esetben szubsztttuálva lehet
3RÖ, -NRSRS, -HR^COR^ -NRS
CÖNR R7
Előnyösen Rc jelentése azetldíntl·, plperídíl-, tetmhkirotohk piperaz vagy morfblinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubszőtuáivs lehet 1-S szénatomos alkHcsotmrttal, -SO^R8, -CONR*R\ -CÖÖR8. -CO-(t-S szénatomos aiklíén)-ÖR& vagy -COE® csoporttal, továbbá heteroaíommai nem szomszédos szénatomon adott esetben szubsztituálva lehet -OR8 vagy -HRSCÖR8 csoporttal fcfc fc
Előnyösen R'1 jelentése azetldinil-, piperidil·-, tetrahidrofuni-, piperazinllvagy morfolinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet -CH3, -SO2CH3í ~CONH2, -CÖÖCHs, -COCH2OCH3 vagy -COCH3 csoporttal, valamint heteroatommaí nem szomszédos szénatomon adott esetben szubsztituálva lehet -OCH3 vagy -NHCOCH3 csoporttal.
Előnyösen R9 jelentése 4~metoxi~piperid-1~ii~! ^amino-karboníkpiperid-l-Η-, 4-ηιβ11Ι-Κ8Γ0οηίΙ-3πΐίηο-ρΐρβη<1-1-Η-, píperazín~1-il~, 4-metíl-píperazin-1-H-, 4-metii-karbonil-plperazin-l ~il~, rt-metoxi-metií-kartjonií-píperazin-l -il·, 4-metoxí-karbonil-plperazin-1 -11-, 4-ηιβίίΙ~8ζυίίοηΗ-ρΐρβΓΒζΐη-1 -il·, morfolin-4-íl-, tetrahidrofur-2-íl-, mortohn-S-ih azetidin-3-ií- vagy l-metihazetidin-S-il-csoport.
Előnyösen R10 jelentése hidrogénatom, R8, Ry R·3, 1-6 szénatomos alkilvagy -{1-6 szénatomos alkií)-(3~7 szénatomos eikioalkil}- csoport, ahol ezen 1-6 szénatomos aikilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet -OR°, R13, R8 R®, R13 vagy -COR10 csoporttal.
Előnyösen Rw jelentése hidrogénatom, R8, R9, R13, 1-6 szénatomos alkilvagy -{1-6 szénatomos alkii)~(3~7 szénatomos cikloalkll)- csoport, ahol ezen 1-6 szénatomos aikilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet -OR5 vagy -R13 csoporttal.
Előnyösen R10 jelentése hidrogénatom, Rs, R9, Ru, -CK3, -CH2CH3 vagy -CHaCciklopropiO-csoport, ahol a -CH3 és -CH2CH3 csoport adott esetben szubsztituálva lehet -OCK3 vagy R13 csoporttal.
Előnyösen R'° jelentése hidrogénatom, R8, R®, R53, ~CH3, ~CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciklopropil), 4-ciano-fenil-metil-, 4-fluor-fenil-metil~t 4-metoxl-fenil-metil-, 4-amfno-szulfonil-fenH-metil- vagy 4-amino-karboníl-fenil~metil-csoport
A « * * * * * v χ Φ c —
Előnyösen R!> jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkílcsoport, ahol ezen 1-6 szénatomos alkílcsoport adott esetben szubsztituálva lehet -OR5, -RRSR5, -NRsCORs, -CORRsR5, R8 vagy R9 csoporttal
Előnyösen Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport, ahol az 1-6 szénatomos alkílcsoport adott esetben szubsztituálva lehet -OR5 vegy -NR5COR5 csoporttal
Előnyösen Rn jelentése hidrogénatom, -CH3 vagy -CH2CH3 csoport, ahol a ~CH3 és -CH2CH3 csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek -OH vagy -NHCOCHs csoporttal
Előnyösen R'1 jelentése hidrogénatom, ~CH3, ~CH2CH2NHCOCH3 vagy -CH2CH2OH csoport.
Előnyösen Ri2 jelentése 1-4 szénatornos alkilesoport, amely szubsztituálva van Rs, Rs, -OR5, ~GÖNRSR5, -NR5COR5 vagy -NRSR5 csoporttal.
Előnyösen R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, amely szubsztituálva van Rá, -OR5, ~NR5CORS vagy -RRÖR5 csoporttal
Előnyösen R52 jelentése 1-2 szénatomos alkílcsoport, amely tetrahldrofudi-, -OCH3, -NHCOCH3 vagy -NH2 csoporttal van szubsztituálva.
Előnyösen R’ jelentése -CH2CH2NH2t ~CH2CH2OCH3, tetrahídrofur~2-il-metil·, -CH2CH2NHCOCH3 vagy -CH2OCH3 csoport.
Előnyösen Rn jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van halogénatommal, -CR, -COR5, -CONRSR5, ~SO2NR5R5, -NR5SO2R5, -OR5, ~NR5R5, -(1-6 szénatornos alkilén)~NR5R5, 1-6 szénatomos alkil-, halogén-(1-6 szénatomos alkil}- vagy 3-7 szénatomos cíkloalkílcsopörttal
Előnyösen Ru' jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van halogénatommal, -CN, -GONR°R'\ -SO2NR5 vagy -OR3 csoporttal.
Előnyösen R'3 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálva van fluoratommal, -CN, -CONH2, -SO2NH2 vagy -OCH3 csoporttal.
»φ *♦ φ* φ * * φ
Előnyösen jelentése 4-ciano-fenil-, S-oiano-íenik 4~fluor~fenil~, 4-meioxi-fenl!-, ^amino-karbonil-fenii- vagy é-amino-szulfonll-fenll-csoport.
A találmány szerinti vegyöletek előnyös csoportjaihoz tartoznak azok a vegyületek, amelyekben a fentiekben megadott szubsztituensek előnyös kombinációi vannak jelen.
Előnyösek ezen kívül azok az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek gyógyászatiiag megfelelő sói, szolvátjai vagy származékai, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -0-(1-8 szénatomos alkil), -0-(3-7 szénatomos elklöalkllj-csoport, ahol ezen 1-6 szénatomos alkiicsoport adott esetben R'~ csoporttal van szubsztituáiva;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, propenil- vagy szénatomhoz kapcsolódó R1°, ahol ezen 1-3 szénatomos alkiicsoport adott esetben szubsztituáiva lehet -OH, ~OCH3t -OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CONH2l ~C(~NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, ~N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3l ~NHCH2CH2OCH3, -NHCH2Rís, -NHCOR15, -NHCÖCH2OCH3 vagy R,s csoporttal, R3 jelentése 1-8 szénatomos alkiicsoport;
R4 jelentése fenilesoport, amely adott esetben szubsztituáiva lehet halogénatommal -CM, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos halogén-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1mos alkoxicsoporttal; továbbá
R'!b jelentése azetidinil-, tetrahidrofuril-, morfolinil·, piperazinil·, pirazolil-, oxadlazoíií-, piridll- vagy pirimidinilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituáiva lehet -OH, -NH2, oxo-, 1-6 szénatomos alkil- vagy -C0(1-8 szénatomos alkil)~csoporttal.
A találmány szennti vegyületek közül előnyösek a példákban bemutatott származékok, különösen a 117., 118., 119., 120... 122., 123., 124., 125.. 128., ; 7 *7 <'
Η· *«»’ <4*.
127. és 128. példákban bemutatott vegyületek, valamint ezek győgyászatílag megfelelő sói ée szolvátjaí.
Az (í) általános képtetű vegyületek szokásos módon állíthatók elő, így például az alábbiakban bemutatott általános módszerekkel vagy a „példa részben” szereplő speciális eljárásokkal vagy hasonló módszerekkel. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (!) általános képtetű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, valamint az új közbenső termékek.
Az alábbi bemutatott általános módszereknél R\ R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben az (!) általános képtetű vegyületeknél megadottal azonos, hacsak másként nincs feltüntetve.
Az R1 vagy R3 helyében halogénatomot, ~ORS vagy ~€R csoportot tartalmazó (I) általános képtetű vegyületek kivételével az (!) általános képletű vegyületek az 1. reaketövázlal szerint állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlat szerint az (1) általános képletű vegyületek a (H) általános képtetű vegyietekből kiindulva állíthatók elő, e vegyüieteket (V) általános képletű vegyülettei vagy e vegyület sójával vagy hidrátjával kondenzáltéivá adott esetbem egy sav vagy bázis jelenlétében, ahol bázisként előnyösen tercier amin bázist, mint trieiil-amínt és savként előnyösen ecetsavat alkalmazunk. Az eljárás egy tipikus megoldásánál a (II) általános képlet alá tartozó vegyület megfelelő oldószerrel, igy etanollal készült oldatát (V) általános képletű vegyülettei vagy e vegyület sójával vagy hidrátjával kezeljük, és adott esetben megfelelő sav vagy bázis jelenlétében végezzük a kezelést szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Egy előnyös megoldásnál a reakoióetegyet visszafolyató hütő alkalmazásával forrallak.
A (II) általános képletű vegyület funkcionálisan ekvivalens származékai szintén alkalmazhatok a reakcióhoz, ilyen vegyületet képeznek azon (VI) vagy ΑΦ φφφ * * φ φ φ φ (VII) általános képtetü vegyüietek, amelyek képletében L1 és V jelentése e?
mástól függetlenül megfelelő kilépő csoport, előnyösen -N{1-6 szénatomos alk.il)s> még előnyösebben -N(CH3)2 csoport.
így az (I) általános képletű vegyüietek előállítbatók oly módon, hogy (VI) vagy (VH) általános képtetö vegyületet (V) általános képtetö vegyülettel vagy e vegyület sójával vagy bídrátjával kondenzáltatjuk adott esetben egy sav vagy bázis jelenlétében, ahol bázisként előnyösen tercier amin bázist, mint trtetil-amint és savként előnyösen ecetsavat használunk. Egy tipikus megoldásnál úgy járunk el, hogy (VI) vagy (VH) általános képlet alá tartozó vegyület megfelelő oldószerrel, így etanolial készült oldatát (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával vagy bídrátjával kezeljük, és amennyiben savat vagy bázist alkalmazunk, úgy a reakciót megfelelő sav vagy bázis jelenlétében szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Egy előnyös megoldásnál a reakcióelegyet visszafolyatő hütő alkalmazásával forraljuk. A (VI) vagy (VII) általános képletű vegyüietek különösen alkalmasak az R1 vagy R5 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képtetö vegyöletek előállítására.
R’ helyében hidogénaiomol és t? helyében dimetii-amino-ceoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyüietek (Vili) általános képletű vegyületekbői kiindulva állíthatók elő, e vegyületet dsmetíS-formamíd-dímetil-acetálial reagáitatva magasabb hőmérsékleten, előnyösen mintegy löíTG-on. FV helyében hidrogénatomot és L' helyében dlmefikamino-esoporfot tartalmazó (VH) általános képletű vegyüietek (IX) általános képletű vegyületekbői kiindulva állíthatók elő, e vegyüietekef fentiekkel azonos körülmények között reagáitatva. Hasonló módon eljárna állíthatók elő az L? vagy t? helyében dimetil-amino-csoportot tartalmazó (VI) vagy (VH) általános képletű vegyüietek is.
4* φ tíí* *Λ >♦
A (VI Η) általános képletű vegyületek a kereskedelemben Beszerezhetők vagy (X) általános képlet alá tartozó vegyületekből kiindulva állíthatók elő, e vegyületeket (XI) általános képletű vegyüiettei reagáltatva. Egy tipikus megoldásnál úgy járunk el, hogy (XI) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, így aeefonban alkalmas bázissal így cézium-karbonáttal és (X) általános képletű vegyüiettei kezelünk. Egy előnyös megoldásnál a reakcióelegyet hőkezeljük, például visszafölyató hűtő alkalmazásával végzett forralással. Adott esetben a reakcíóelegyhez nukieoflí katalizátor, mint nátrium-jodld vagy tetrahuHI-ammónium-jodíd adható.
A (IX) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a (XII) általános képlet alá tartozó vegyületekből és a (XI) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő a (Vili) általános képletű vegyületeknek (X) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításához hasonlóan.
A (H) általános képletű vegyületek a (Hl) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő, e vegyületet (XI) általános képletű vegyüiettei reagáltatva.
Egy tipikus megoldásnál ügy járunk el, hogy (III) általános képlet alá tartozó vegyöletnek megfelelő oldószerrel, így acetonnal készült oldatát (XI) általános képletű vegyüiettei és egy alkalmas bázissal, mint kálium- vagy cézium-karbonáttal kezeljük hőkezelés közben, előnyösen visszafölyató hűtő alkalmazásával végzett forralással. Adott esetben nukieoflí katalizátor, mint nátrium-jodid vagy tetrabutil-ammónium-jodld Is adható a reakcíőelegyhez.
A (III) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő, e vegyületeket klórozó szerrel reagáltatva. Egy tipikus megoldásnál a (IV) általános képlet alá tartozó vegyületet megfelelő oldószerben, így acetonítrilben először tetrabutil·
-ammóníum-bromiddal és klőr-trimetil-szílánnai, maid vízmentes dimetil· * * * χχ**»** >-szuifoxlddel kezeljük. Egy másik tipikus megoldásnál e (IV) lltáíános képletö vegyüteteket szutfunkklondőal kezeljük adott esetben megfelelő oldószer» mint diklár-metá n jeteniétében,
Az R1 vagy R3 helyében -OR® általános képletö csoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyületek a 2. reakeiőváztaf szedni állíthatók aló, ahol a képietekben R* jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport és t? jelentése megfelelő kilépő csoport» előnyösen trifluor-metánszulfenét
A 2. reakcióvázlat szerint az R* helyében -OR® képletö csoportot tartalmazó (i) általános képletö vegyületek oly módon állíthatók elő, hegy (XIO) általános képletö vegyőietet (XXI) általános képletö lel teagálfetunk szénenonoxíd és megfelelő palládium-katalizátor jelenlétében. Egy tipikus megoldás szerint (XIIi) általános képletö vegyölet, megfelelő palládium katalizátor, mint 1,1-blsz(dltenlWosz8no)-term€én-pelládium(il>kierid, (XXI) általános képletö alkohol és adott esetben megfelelő oldószer, mint Μ,Η-dimefÍhformemíd eiegyét bökezeljük, előnyösen mintegy §ÖÖC hőmérsékleten szén-monoxid atmoszférában, előnyösen 345 kPa nyomáson,
A (Xlll) általános képletö vegyületek a (XV) általános képletö vegyütetekbői kiindulva állíthatók elő egy denvatízáfő szer alkalmazásával. Amennyiben R* jelentése thflyor-metánszulfonát-csoport, úgy dedvatlzáíó szerként előnyösen fenil-feüamid használható. Egy tipikus megoldásnál, amennyiben I? jelentése fhfleorenetánszylfonet-osoport:, ügy járunk el» bogy (XV) általános képletö vegyülei és egy megfelelő bázis, előnyösen irialklkamio bázis, mint thefil-amln megfelelő oldószerrel, mint díkkkwosfánnal készük oldatát fenihtniamiddal raegétfefjuk. A (XV) általános képletö vegyületek (XVII) általános képletö vegyületekbői kiindulva állíthatok elő, e vegyüieteket (V) álalános képletö vegyülettel vagy e vegyölet sójával vagy hldrátjával reegáltetve adott esetben egy sav vagy φ φφ ** » φ * * ♦ * * χ φ Φ Φ φ * * * . < «
ΧΦ >ΦΧ·.<Χ * *«♦ *^ * * φφ φφφφ bázis jelenlétében, ahol bázisként előnyösen szerepelhet tercier-amin oázis, mint theül-amin és savként előnyösen ecetsav használható. Egy előnyös megoldásnál (XVII) általános képletö vegyöietet megfelelő oldószerben, mint etanolban (V) gyölettel vegy ennek sójával vagy hidrájával kezeljük, adott gfetelö sav vagy bázis jelenlétében szobahőmérséklet és ez elegye! íja közötti hőmérsékleten végezzük a műveletet. Egy előnyős megoldásnál a reakcióelegyet vísszafolyaié hűtő alkalmazásával forralás közben hökezeljük.
A (XVII) általános képletö vegyítetek előállításánál úgy járunk el, hogy (XIX) általános képletü vegyületet (XI) általános képlete vegyülettel reagáltafynk. Egy tipikus megoldásnál (XYil) általános képletü vegyüiet megfelelő oldószerrel, mint eeetonnel készölt oldatát (XI) általános képletö ve megfelelő bázis, mint kálium- vegy cézium-karbonát jelenlétében, a művet és közben, előnyösen forralás közben végezzük. Adott esetben a reaksofll katalizátor, így nétnum-jodíd vagy tetmbutil-ammönium-jodld Is adható.
A 2. reakelövázlat szerint az R3 helyében -0RS általános képletü csoportot terfolmezö (!) általános képletü vegyölatek előállításánál úgy járunk et, hogy (XX) általános képletü vegyületböi indulunk ki, ez átalakítást az R* helyében ~GRS csoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyülefeknek a (XIX) általános képletö vegyületböi kiinduld előállításánál fentekben Ismertetett módszer szerint végezzük (mofotls motánöie),
A (XIX) és (XX) éitelénos képlet elé tartozó klór-kete-észterek a kareskadelembeo beszerezhetők vagy pedig a megfelelő keimészterek klórazásával, így például szulömlkklond alkalmazásával állíthatók elő.
**** **♦··» .»'♦ ♦ * * * * c < > * * φ * * * *' *
..^ -W **·»χ
Másik megoldásként az R^ vagy Rs helyében -OR* képletö**csoportot tar talmazó (I) általános képletö vegyüietek a (XV) vagy (XVI) általános képletö vegyületből kiindulva állíthatók elő, e vegyüieteket (XXI) általános képleté vegyülettel reagáitatva dehidratolő körülmények között, így például a Mttsuoebu reakció feltételei között. Egy tipikus megoldás szerint a (XV) vagy (XVI) általános képlet alá fertőző vegyölet megfelelő oldószerrel, mint tetrahidrofuránnai készült oldatét dleÖl-azödikarboxiláttal, tnfenll-fcrfnnal és (.XXI) általános képletö vegyülettel közöljük.
Az R1 vagy R3 helyében halogénatomot tartalmazó (1) általános képletö vegyüietek előállításánál (XV) vagy (XVI) általános képletö vegyületből Indulunk ki, e vegyüieteket megfelelő haiogénező szerrel reagáitatva. Egy tipikus megoldás szerint (XV) vagy (XVI) általános képlet alá tartozó vegyüietet POCMnal kezelünk adott esetben megfelelő oldószer, mint dimefikformemid jelenlétében, így Rs vagy Rs helyében kléretomet tartalmazó (1) általános képletű vegyölethez jutunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hegy számos esetben az előállított (1) általános képletö vegyüietek átalakíthatok a funkciós csoportok módosítása révén egyéb (I) általános képletö vegyietekké. így például
a) R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyüietek R2 helyében adott esetben szubsztituélt 1-6 szénafomos alkiicsoportot tartalmazó (!) általános képletö vegyietekké alakíthatók át a kiindulási vegyöletet megfelelő alkllező szerrel reagáttatva. Egy tipikus megoldás szerint R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletö vegyület megfelelő oldószerrel, így efe» nollel vagy Ν,Ν-dÍmetihformamlbdel készük oldalát elkibbremldöal és egy bázissal, mint nétrlum-etoxiddel vagy nátrieeehldriddei kezeljük, ahol a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Egy előnyös megoldás szerint oldószerként HN-dímeÜt-formamídot, bázisként nátri23 φφ φφφφ *ί·φφ φ φ . φ φ ί φ * um~hidridei alkalmazunk, és a reakciót sz végem eiezo szerként például számításba jöhet bróm-acetonítril, eűM-klór-acefoacetái, -brőm-aeatát, valamint Idór-etii-amin^idroklorid. További alkiiezö szerek hasznák ez alábbi példákban.
(b) vagv R hs kelés csoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyöletet megfelelő redukáló szenei, így lítium-alumínlum-hidriddel redukálva R\ R2 vagy R3 helyében hldroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyülefekhez jutunk. Tipikus megoldás szerint az R\ R2 vagy R3 helyében észfercsoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyületet megfelelő oldóen, így díeűt-éferben lítlum-alumínium-hidriddel kezeljük, előnyösen az elegyet ~?8*C és CTG közötti hőmérsékletre lehűtve.
ej Azon (I) általános képletö vegyületek, ahol az R\ R2 vagy Rs helyében élte csoportok R* heterociklusos gyűrűvel vannak szubsztituálva, a szakember számára Ismert standard heterociklusos györöképzésl módszer szerint állíthatók elő (lásd például: Advanced örganic Chemistry, 3. kiadás, Gerry March vegy Comprehensive Heterocydic Chemistry, Katritzky, A. Ft, Rees, C. W., Seriven, E. F, V. 1-11. köteti fey például az R2 helyében (2“amíno-i>h.terexbpirtmlóim4-il> meöl-csöportöt tartalmazó (I) általános képletö vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy R2 helyében hlórogénetomet tartalmazó (I) általános képletü vegyütetet egymást követően kiór-aceteacefáttal, majd guanldin-hídroklorlddal reagáltatjuk. Ezen átalakítást és egyéb, heterociklusos gyűrű képzésére alkalmas reakciót ez alábbiakban bemutatott példák szemléltetik; továbbá (d) R1 vagy R3 helyében ~Cöj>R* csoportot tartalmazó (I) általános képletö vegyületeket, ahol a képletben R* jeteetéee hidrogénatomtól eltérő, hidrolízis segítségével olyan (I) általános képletö vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R1 vagy R3 jelentése ~CÖ2H, A műveletet általában megfelelő oldószerben, <&·*$ J * Φ * * Φ φ χ· » ·$ φ * * •τ *»♦* %»* '«»* »ί·« így vizes etanolban vagy vizes 1 ,4-dínxánhen végezzük egy bázis, mmt náttlum-Heteid jelenlétében. Áz így nyert eavszármezékot ammóniával reagáltatva megfelelő kapcsoló szer, mint kertxxáímid, így például cikíohexíkkarbodiimld jelenlétében primer amiddé alakíthatjuk át Az így nyert primer amid származékot ezután megfelelő dehidratáló szerrel, mint feszfenl-kiortddal kezelve nitol szárma(e) Az R- vagy Rs helyében t-S szénatomos alkilsseporfot tartalmazó (I) általános képletö vegyületek megfelelő halogánező szemel végzett hafogénezéssel olyan (i) általános képletö vegyietekké alakíthatók át, amelyek képletében R? vagy R3 jelentése haiogénatommal (mint brőmatommai) szubsztituáit 1-6 szénatomos alldlcsoport Előnyősén a möwletet egy oldószer, mint halogén-alkán (így például diklőr-metán} jelenlétében végezzük szobahőmérsékleten. Haiogénező szerként célszerűen alkalmazhatók halogének (így például bróm) vagy IM-halogén-szukclnlmldak (így például N-bróm-szukdnimid),
Az -OH, -NH- vagy -NHg csoportot tartalmazó (!) általános képletö vegyöletek előáll íthaíók a -ÖP\ -HRS vagy -NR0 csoportot hordozó, védett vegyületekből a védőcsoport eltávolításával, ahol P* jelentése megfelelő vádőcsoport A vé~ dőcsoportokra vonatkozóén a szakember a szakirodalomban számos példát leiéi (lásd például: „Rrofectlng groups In Organic Synthesis, 2, kiadás, Green, Έ W,s és Wuts, G< M., John Wíley and Sons (1996)}, Az ~ÖP\ -NP* vagy ~NHP’S csoportot hordozó vegyületek a fmttiekben ismertetett módszerekkel állíthatók elő (mutatta muta?
A (IV), (V> és (XXI) általános képletö vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vegy a szakember számára jól Ismert módszerrel állíthatók elő.
Az (I) általános képletö vegyületek beadhatók önmagukban, de általában megfelelő gyógyászatílag alkalmas segédanyagokkal, hígítószerekkeí vagy vivő<. ψψ **#$· > ·· .
< 5 S * Λ » » « « * . . * χ. * .χ && « <* ·χ Λ> ^4< y ϊ * <. ,χ, CCÖ, &&:£.>
anyagokkal elegyítve adjuk bes ahol ezen segédanyagok magváíaszfása a beadás módjával éa standard gyógyszerészad gyakorlattal van összhangban.
így például az (I) általános képletu vegyületek adhatok orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan, tabletták, kapszulák, gélek, filmek, eiixírek, oldatok vagy azuszpanzlók formájában, ezen készítmények tartalmazhatnak ízanyagoket vagy színezékeket, és készülhetnek a hatóanyagot azonnal leadó vagy késleltetett, vdösttott, tartós hatöanyagleadásü, pulzáíó vagy ss hatöanyagleadásü tonnában. Az (I) általános képíetü vegyületek adhatók gyorsan diszponálható vagy gyorsan feloldható dózlealakok formájában vagy nagy energiájú diszperziók vagy bevont részecskék alakjában.. Az (I) elta^ e Reptet vegyüieteket tartalmazó készítmények kívánt esetben készülhetnek bevont vagy nem bevont alakban.
A szilárd gyógyászati készítmények például a tabletták, tartalmazhatnak különféle segédanyagokat, mint mikrokristályos cellulózt, laktözt, nétnum-dtrétot, katöum-karbonátot, kéfbázisu kalcíum-foszfétot, glleint ée keményítőt (előnyösen kukoricakeményítöt, burgonya- vagy fáplókekeményltöt), szétesést elősegítő szereket, mint nátrium-keményítő-gíikolátot, kroszkamielléz-nétriumot, valamint szilikát komplexeket, a granulátum készítéshez megkötő szereket, mint polMnll«pirroíidoni, hídroxbpmípikmetii-ceíluiözt (HPMC), hldmxl-propibselloíózt (HPC), szacharózt, zselatint és akácáét Ezen túlmenően a készítményekhez adhatók is, Így magné2áum-sztearát, sztearinsav, glicerií-behenát és/vagy íészíttnény példs
A tabletta formájú készítmény 0,01 rng-őOO mg hatóanyagot tartalmazhat, miközben a tabletta tömege 50 mg és WÖÖ mg közötti. 10 mg-os tabella összetételére vonatkozóan mutatjuk be az alábbi példát.
2S fc fc? \fcfc? fcv<Sfc fc <· <. fcfc x fc v »·♦ M« k? *2* -«r X«
tpmeq/tpmeg%
(I) általános képletö vegyület vagy ennek sója 10,000*
laktőz 64,126
keményítő 21,375
kroszksrmehóz-nátríum 3,000
magnézinireszfearáf 1,500
* a hatóanyag mennyiségét a választott vegyület hí atáserösségével összhangban
áh hiúk b
A tablettákat standard módszerek segítségé vei állítják elő, Igy például dl·
int járunk ek A tabletta magra megfelelő bevonatot vihetőek fel
anyagként zselatin vagy HFMC kapszulákban, Ság íédanyagként erre a célra elő-
nyösen számításba jöhet laktőz, keményítő, c eIMőz, tejcukor vagy nagy
méliömegő poliatfeglikelek, A vizes szuszpenziők és/vagy ellxírek előállításánál
az (l> általános képletö vegyületeket külont: fezé édesítőszerekkel vagy
ízanyagekkai, színezékekkel vagy festékei ekei, emulgeáló- és/vagy
etanol, erelllénellkol vagy glicerin vagy ezek kombin édöla,
Intravénásén, Iníraartériásan, Intrapedb sneállssn, letratekéíísan,
infreventnkulánsen, Intraaretráíban, intraszteméte m, Inbakraniáiísan, Intramusz-
kuládsan vagy szubkután ötön vagy adhatók Infm lé formájában vagy tü nélküli
injekciós módszerrel, Ferenterélls beadásra Részi thetők elsősorban steril vizes
oldatok, amelyek egyéb anyagokat Is tartalmazhat?) ak, például sókat vagy glükózt
az oldatnék Ízoténiássá való tételére. A vizes oldás 3khoz amennyiben szükséges,
, A 4 y 4 4 * * * * V > 4 4 4 4 4
Φ 4' * X * * 4
4 X Q 4 4 4 4 Φ 4 *
^«r\>Xí w< \ax > < \< e«wv>'Kw>«< < < v>? < ? ά· < v x··*·»^.» SVWJ W?» Λ Λ \Λ·ν \ χ VfíV ' ‘,^Λ,,Χ,'ΛΛ < ϊ \Λ Λ,ί ΛΧ>\,< > ( \χί > > Χ«Χ 4.<Φ^V>4 Λ \ χφ < < ί {(οΧ «
számára jól Ismert standard gyógy szemészeti módszerek szerint
Orális és parenterális bead ás esetében a humán betegek számára szánt
mg/kg között van, előnyösen 0,01 éa 5 mg/kg közötti (ahol ezen dózist agyatlan
adagban vagy kisebb részletekre f elosztva adjuk).
ζ (I) általános képíetö vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák 1
agy alkatommal vagy kettő vagy tí 5bb alkalommal komi beadásra,. Az adott beteg
esetében a kezelőorvos állapítja r •neg esetenként a szükséges dózis nagyságát
függően. A fent magadott dózishs atárok példaként szolgálnak. Egyes esetekben
nak a betegek, azon dózisérték? ík Is a találmány oltalmi kóréba tartoznak. A
szakember számára nyilvánvaló, k íogy némely állapot kezelésénél az (1) általános
útján száraz por beléíegeztető kés szülék vagy aeroszol spray formájában nyomás
alatt álló konténerből, szivattyúba il, spray formájában, porlasztó» vagy ködképő
berendezésből, megfelelő hajtóer tyaggal vagy anélkül, ahol hajtóanyagként al-
kelmazható például díklór-dlfluoR rnetán, fnklór-duoometán, díklórAatraluonotán,
hldrofluor-alkán, mint 1,1,1,2-h 3fra?1uor~afán (HFA 134A, védjegy) vagy
1,1,1,2,3,3,3-hoptafiuor-prepán (h IFA 227EA, védjegy), szérodloxid vagy agyéh
megfelelő gázok. A nyomás alatt i álló aeroszolok esetében a leadott dözhegység
mennyiségét agy kimért adagot k *adó szelep segítségévei állítják be. A nyomás
ΦΦΧΦ X Φ Φ X « * ♦ * φ * φ
Φ # φ φ Φ «- χ χ φ « φ
Halt álló tartályok, szivattyúk, spray tartályok, porlasztó- és ködképző berendezlek a hatóanyag oldatát vagy szoszpenziéját tartalmazzák, így például oldószerként etanolt és hajtóanyagot alkalmazva, amiben jelen lehet kenőanyag Is, így például szofhítándrfoieát A belélegezfető készülékbe és az Inszufláforbe alkalmazott kapszulák és töltetek (amelyek például zselatinból készülnek), az eíporíto (1) általános képlete vegyülethől és megfelelő poralakú töltőanyagból, fpletu vegytoethoi es megtelelö pvs«s sebezem vagy seményífőből álló porelegyef tartalmaznak
Másik lehetőségként az (I) általános képletö vegyöletek adt vagy pesszánum formájában vagy pedig helyi úton vihetők fel gél, hidrogél, iemosőfolyadék, oldat, krém, kenőcs vagy por alakjában. Az (I) általános képletö találmány szerinti vegyöletek adhatók ezen kívül a bőrre felvíve vagy transzdermállsan, például bőrtópaszok formájában. A vegyöletek ezen kívül adhatók pulmonélis vagy rektális úton is.
A találmány szerinti vegyöletek a szem kezelésére te adhatók. Szemészeti óéira a találmány szennti .vegyöletekbői készíthetők mikronizéit szuszpenziók, a hatóanyagot Izotóniás, beállított pH-jö, steril sooldalban szuszpendáive vagy e nyösen készíthetők izotóniás, beállított pH-jö, steril söofoatók, amelyekhez esetben adhatók konzerváló szerek, mint benzilaíkóníum-klond is. Másik lehetőségként a készítmények kenőcs formájában is kialakíthatók, például vazelinnel.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyöleteket a bőrön történő helyi kezelésre szánjuk, úgy ezek megfelelő kanöcs formájában készíthetők el, amelyek a hatóanyagot szuszpendáive vagy feloldva tartalmazzák, például agy vagy több alábbi komponens elegyét alkalmazva: ásványolaj, folyékony paraffin, vazelin, propílénglikol, pelioxi-etiíén, poliote-própilén, emelgeálő viasz ás víz. Másik lehetőségként a készítmények kialakíthatók megfelelő lemosófolyadék vagy krém formájában, a hatóanyagot szuszpendálva vagy feloldva, például egy vagy több alábbi komponenssel elegyítve: ásványolaj, szorbitáh-monöszfearal, pohetHénghkoL folyékony paraffin, poliszorbát 60, cetiíészter, viasz, cetahl-alkohoi,
2-oktiI-dodekanoi, benzil-alkohol és víz.
Az (í) általános képletű vegyüietek alkalmazhatók ciklodextrinnei is kombinálva. Ismeretes, hogy a cikiodextrinek a különböző hatóanyag molekulákkal zárvány vagy nem zárvány komplexeket képeznek. A hatóanyag-ciklodextrin komplexek képzésével módosítható a hatóanyag oldékonysága, oldódási sebessége, biológiai hozzáférhetősége és/vagy stabilitása. A hatóanyag-ciklodextrin komplexek általában eredményesen alkalmazhatók a legtöbb dózisaink és beadási űt esetében. Másik lehetőségként a ciklodextrin szerepelhet nemcsak direkt komplexképző szerként, hanem segédanyagként is, így például vivőanyagként, hígítószerként vagy szoiubílizálő szerként. Legismertebbek az α-, β- és y~cikio~ dextnnek, ezekre megfelelő példákat a WO-A 91/11172, WÖ-A-94/02518 és a
WO-A-98/55148 számú nemzetközi körebocsálási iratban ismertetnek.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a leírásban említett kezelés egyaránt magában foglalja a gyógyító, enyhítő és profiíaktikus kezelést.
A különböző beadási módok közül az orális beadás az előnyös.
A taiálmány oltalmi körébe tartozik az az eset Is, amikor a találmány szerinti vegyületet egy vagy több további hatóanyaggal együtt adjuk be, aholis a készítmény a találmány szerinti vegyületet egy vagy több további hatóanyaggal együtt tartalmazza. Ezen kombinációs kezelés különösen eredményesen alkalmazható a HÍV- és ezzel rokon relrovírusokkal történő fertőzés megelőzésére és/vagy kezelésére, amely vírusok az egy hatóanyaggal végzett kezeléssel szemben gyorsan rezisztens törzsekké alakulnak. Másik lehetőségként célszerű lehet egy további terápiás szer alkalmazása is olyan betegségek vagy állapotok kezelésére, amelyek a találmány szerinti vegyülettel történő kezelésből adódnak vagy azt kísérik.
így például a HÍV vagy ezzel rokon retrovírus fertőzések kezelésénél kívánatos lehet a kezelt betegnél a meggyengült immunrendszer következtében fellépő fertőzéseket, neoplazmákat és egyéb állapotokat további kezelésnek alávetni.
A találmány szerinti előnyös kombinációk esetében egyidejűleg vagy egymást követően adunk be (I) általános képíetö, fentiek szerint definiált vegyületet vagy ennek gyógyászatiiag megfelelő sóját, valamint alábbiak közül választott további hatóanyagot, ahol számításba jöhet:
(a) egy vagy több reverz transzkriptáz Inhibitor, mint zldovudln, didanozín, zalcitabin, stavudín, lamivudin, abakavir és adefovír;
(b) egy vagy több nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, mint nevirapln, delavirdín és efsvirenz;
(c) egy vagy több HÍV proteáz Inhibitor, mint índanivir, ritonavir, saquínavir és nelfinavir;
(d) egy vagy több CCR5 antagonista, mint TAK-779;
(e) egy vagy több CXCR4 antagonista, mint AMD-3100;
(f) egy vagy több integráz inhibitor:
(g) egy vagy több vírus fúzió Inhibitor, mint T-20;
egy vagy több kísérleti hatóanyag, mint thzivir, KNI-272, amprenavir, GW3390S, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP-450, PNU140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 vagy TMC-125; vagy (í) egy vagy több gombaelienes vagy baktériumellenes szer, mint flukonazo^
A találmány szerinti vegyületek reverz transzkriptáz inhibitor hatását, valamint a HÍV fertőzések kezelésére való alkalmasságát az alábbi vizsgálati módszerekkel ellenőrizhetjük.
** »βχψ XXXX XX X X XX
A találmány szerinti vegyületek reverz transzkriptáz elleni hatását az alábbi vizsgálattal ellenőrizhetők. Escherichía coliban expresszált, tisztított rekombináns H1V-1 reverz transzkriptázt (RT, EC, 2.7.7.49) alkalmazónk, a vizsgálatot OSdyukú lemezrendszeren végezzük, ahol egyidejűleg nagyszámú mintát ellenőrizhetünk a poll(rA>oligo(dT) reverz transzkriptáz fHj-SPA enzim vizsgálati rendszer (Amersham NK9020) vagy a (* 1 2 3Hj enzim vizsgálati rendszer (NEN-SMP 103) és az előállító ajánlásai szerint eljárva . Á vegyületeket 100 % DMSÖ-ban feloldjuk, majd az oldatot megfelelő pufferoldattal 6 % végső DMSO koncentrációra hígítjuk. Az inhibitor hatást százalékban fejezzük ki a DMSO kontroll mintában mért adatokhoz viszonyítva. A vegyületeknek azon koncentrációját, ami a reverz transzkriptáz SÖ %-os gátlásához szükséges, lejártákkal fejezzük ki. A 7., 20, és 61. példák szerinti vegyületeket a fend. módszer szerint vizsgálva, az IC*® értéke 30000, 3200 ás 240 nmét/Fnek mutatkozott,
BlHuménfemwfe|áatí^^
A találmány szerinti vegyületek RIV-eilenes hatását az alábbi módszerrel vizsgáljuk,
1) SupT1 sejteket tenyésztünk RPMMB40 tápkezeghen, amit 10 % borjüembrtő szérummal egészítünk ki, a tenyésztést ügy fejezzük ha, hogy a vizsgálat napján a sejtek növekedési tézisben legyenek.
2) A vizsgálati vegyületeket 100 % DklSO-han feloldjuk, majd az így nyert ol· datot a fenti tápközeggei előre meghatározott koncentrációra meghígl|uk, a hígított oldatból 20 pl aiikvot részeket 9Ö lyukú mikrotiter lemezekre viszünk fel (a DfeSO végkoaceatráclőja 0,1 %>.
3) 100 pl RF vírust <TOÖ§§ 10' /ml adunk 10^ sejthez, majd az eíegyet 1 őre hosszat 37*C hőmérsékleten inkubáljuk. Az ily módon fertőzött sejteket ezután
A AA A *A A A A A A A*
A A A A A A A
A A A A A A *
A AA A ♦ Ax AA A A
A Χχ AAt ΑΆ AAAA
PBS-seí kétszer mossuk, a fenti tápközeggel újra szuszpendáiva 2,2x10* sejVml sűrűségű vizsgálati szoszpenziőt kapunk. Ezen fertőzött sejtszuszpenzióből 180 μΜ a vizsgálati vegyületeket már tartalmazó 9S nyílású lemezre viszünk feí,
4} A lemezt 37®C hőmérsékletű inkubátorban OOs atmoszférában 4 napig inkubáljuk. A sejtek túlélési arányát az előállító ajánlása szerint vizsgáljuk
96^' AQto nem-radioaktív vizsgáiabPromega (katalógus s
G543Ö), A vegyüíetek 50 %-oe vírusgátíó oitotoxikus ha felezzök ki.
A találmány az alábbi megoldásokra vonatkozik: i) (I) általános képletö vegyüíetek vagy ezek gyógyászatiiag megfelelő sói, szolvátjai vagy származékai;
(Ii) eljárás az (I) általánál felelő sóinak, szofvátfainak vagy származékainak előállítására;
ne áh (ili) gyógyászatiiag megfelelő sóját, szoiváfját vegy származékát t gyászableg megfelelő segédanyagokkal, higítószerrel vagy vivőén) ly y) általános képletű vegyük (iv) (!) általános képletö vegyüíetek vagy ezek gyógyászatiiag szolvátjai vagy ezeket tartalmazó készítmények gyógyszerkéni mázzá gyó~ iái elegyítMeló sói, (v) M áU’stssss ig megfelelő sói, szolvátjai vegy ezeket tartalmazó készítmények reverz transzkriptáz inhibitorként vagy modulátorként velő alkalmazásra;
(vl) (I) általános képletö vegyOlefek vegy ezek gyógyászatiiag megfelelő sók szolvátjai vagy ezeket tartalmazó készítmények HÍV vagy genetikailag rokon retrovírus fér származó szerzet immunbiány szindróma (Al
ΦΦ φ φ Φ *ΦΦ«Φ**Φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦΧ φ Φ Φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ * φ ΦΦ Χφ. ΦΧ φφχ.χ kezel mennyiségben (1) ál felelő sóját, szolvéfjá (x) eljárás emlő rokon retrovírus fe (víl) az (1) általános képtető vegyítetek vagy ezek gyógyászáért sóinak, szobrainak vagy ezeket tartalmazó készítményeknek alkalmazása reverz transzkríptáz inhibitor vagy modulátor hatású gyógyszerek előállítására;
sóinak, szolgainak vagy ezeket tartalmazó készítményeknek alkalmazása HÍV vagy genetikailag rokon retrovírus fertőzés vagy ebből származó szerzett immunhiány szindróma (AIDS) kezelésére;
(ix) eljárás emlősök (ideértve a humán betegeket is) reverz franszkriptáz inhi~ I történő kezelésére, amlkohs az emlősnek hatásos íépletü vegyületet vagy ennek gyógyászatiig megiy ezeket tartalmazó készítményt adunk;
I (Ideértve a humán betegeket ís) HÍV vagy genetikailag :es vagy ebből származó szerzett immunhiány szindróma re,amelynek sorén az emlősnek hatásos mennyiségben (I) általános képletö vegyületet vagy ennek gyógyászatílag megfelelő sóját, felmezó készít vagy ezeket (xi) a leírásban bemutatott új kőzber
Az (I) általános képletü vegyületeket az alábbi példák szemléltetik. A közMcek előállítását az előállítási részben, majd az ezt követő példa részA vizsgálati vegyöleteknél az rH-HMR-spektrum minden esetben össs hangban veit a feltételezett szerkezettel A jellemző kémiai eltolódást (ő) rész/mlllió értékben adjuk meg fetmmettesziíénra vonatkoztatva; a leírásban a jobb csúcsok jelzésére szokásos rövidítést alkalmazunk, így például s:
a a .<· <· χ· A A Α Φ * * •X #* *
-#·* # A
mg (0,287 mmól) 1. előállítás szánni nyeri is-dike efanollaí készölt oldatához szobahémérséklaian nlirogéngáz bevezetése és keverés közben 21,5 (0 (0,316 mmól) 2~hídroxi~etií-hídrszínl adunk, majd az így nyert narancssárga szína oldatot visszafoíyató hűtő alkalmazásával 18 éra hosszat forraljuk. Lehűtés után az elegyet eaökksntstt nyomáson betöménylQük. A maradé2,9 ml kot 20 ml dikiér-meiánban feloldjuk, 10 ml 2 normái séseveldeiiai éa 10 mí tei nátnum-klund-eldattel mossuk, magnézium-szulíaiiai szárítjuk, szögök, majd tdményítjük; így narancssárga színű vlszkézus olajhoz jutunk. A nyers áash-kromategráflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: penián/etií-aoeiél* ierfogatarányű elegy, majd diklőr-metán), így 32 mg cím szednti vegyületet púnk fehér színö porszerü termék formájában, Opz 114-115eC„
M-RWk (400 MHz, CDCb), 6: 2,08 (s, 3H>, 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H)S 4,00 4H), 8,79 (e, 2H), 7,01 (s, 1H)< LRMS (tenaosgray): m/z 301. Bemanalízla talált: C: 51,76, H: 4,84, R; 9,20 %, a C^HuChhhöz-re számított 51,85, H: 4,69, IM: 9,30 %» (m.
>· fcfc fcfcfc X· fcX Vfc fcfc •X fc fc X fcfcfc fcfcfcfc fc fc' fc fc fc fc fc fc fcfc fc fc * * fc fcfc fcfc fcfc fcfcfc*
500 mg (3,0? mmól) 2. előállítás szerint nyert klór-keton 16 ml acefonno! készölt oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése és keverés közben egymást követően 601 mg (3,0? mmél) 3,6-diklöMeneif, 46? mg (3/63 mmél) kálium-karbonátot és végöl 461 mg (3,0? mmol) nátrium-jodídot adunk» amikoris narancssárga/vörös színö szuszpenzíó képződik. Az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 22,6 éra hosszat forraljuk, ekkor sárga színű szuszpenzió keletkezlk, Lehűtés után az elegyet 10 ml vízzel megholtjuk* majd csökkentett nyomáson fölke alatt az acetont eltávolítjuk (figyelem: a maradék könnyfakasztó hatású lehet), A maradékot 2 normál sösavoldaftai meghígítjuk és 1x20 ml, majd 2x10 ml diklér-metannal extrahaljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített nátriumklond-oldatta! mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szőrve és csökkentett nyomáson betöményítve 77? mg nyers 4-(3,5-dlklor-fenexí)~3,6-beptáodíonf. kap narancssárga színö olaj femiájában, Az így nyert nyers 4-(3s6-díkk -fenoxí)-3}5-haptándlon egy adagját (250 mg, mintegy 0,865 mmél) 6,6 ml etanolban feloldjuk, az oldatot 65 μί (0,951 mmöl) 2-hídroxhetll-hldrazlnnal kezeljük. Az így nyert oldatot visszafolyatő hűtő alkalmazásával 16 éra hosszat forralva, vörös színű oldathoz jufonk. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot 20 ml díktér-metánfean feloldjuk. Az így nyert oldatot 10 ml 2 normál sősavoídattaí, 10 ml 1 normál nátrium-hidrojdd-oldattal és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szarjuk, majd csökkentett nyomáson heteményltjük; így 102 mg narancssárga színű olajhoz jutunk, A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; metenol/dlkior-metán 5:95 íérfogatarány) 23 mg cím szerinti vegyüietet kapunk narancssárga színű olaj formájában, » ΦΦ ΦΦΦΦ ->φ·ίφ φφ * φ φ « φ β φ φ φ φ * φ φ φ φφφ'φ φ » φ φ » φ φ
Φ Φφ 4Φί φΛ ΦΦ>'Α asz-szerö anyagot képez.
Ή-NMR (400 MHz, CÖCÍ3), Sí 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H>, 2,48 (q, 2H)S 3,89 (széles s, IH), 4,02 (m, 4H), 8,78 (s, 2H), 8,97 (s, IH), LRMS (t m/z g (30,8 mmól) 2. előállítás szenntl klór-keton, 5 g (30,8 mmól) 3,5~diklór~ -fenol, 10 g (30,8 mmól) cézium-karbonát és 40 mi acélon elegyét vísszafolyató hölő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a szilárd anyagot szőréssel elkülönítjük és 100 ml dlklör-meténnal mossuk.
fif’íyssste· csökkentett nyomáson betöményltjök, A nyers termákat 20 ml etanoíban feloldjuk, az oldathoz 1,5 ml (30,8 mmól) hldrogánfoldrátof adunk, majd az elegyet nitrogéngáz bevezetése közben 80°C hőmérsékleten 38 percig hőkezeljök. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve és a maradékot őash-krematogréflés művelettel tisztítva {szilikagél eluens: éter/pentán 1:1 térfogefarányú elegy) 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában, ami állas közben sárga színű termekké szil;
114-115*0, M-MMR (300 MHz, CDCI/ 8:1,18 (t, 8H), 2,48 <q, 4H), 8,78 (s, 2H), 8,98 (s, 1H). LRfoS (termospray): m/z [MH*]: 283,
Eíemanelízís táléit: C: 54,93, H: 5,05, H: 9,94 %, a CnH«CÍaR2örre számított: C: 84,75, H: 4,95, IM: 9,82 %.
let »
*·»*« *2* »L, g (10,5 mmól) 3. példa szerint előállított 4-(3,5-dlklór-1enoxl)-3t5-di8dl* -1H*plrazol 20 ml vízmentes KN-dímeÖMormamiddal készült oldatéhoz ö*C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 470 mg (11,8 mmól) nátnum-hidridat adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában). Az eiegyet 5 percig keverjük, ezen Idő alatt hidrogénfejlödés megy végbe, majd 0,81 ml (11,6 mmél) brém-acetonítrilt adunk az elegyhez. Á sárga színű oldat ekkor sötétbarna színűre változik ás csapadék képződik. További 5 ml vízmentes H,H-dlmetll· -formamid hozzáadásával az oldódást elősegítjük, majd 45 perc eltelte után a reakdóelegyet 1 ml víz hozzáadásával meghígítjuk. Az elegye! 150 ml víz és 2x1 SÖ ml dlettl-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szádjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket ffash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán) 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű por formájában. Op.: 70-72X.
’H-NMR (400 MHz, CDCb), Ő: 1,14 (m, 6H), 2,38 (g, 2H), 2,56 (g, 2H), 4,02 (s, 2H), 6,75 (a, 2H), 7,00 (a, IH). Bemanallzis talált: C: 55,43, H: 4,86, N: 12,71 %, a C^H^CbNsO-ra számított: C: 55,67, H: 4,60, M: 12,96 %.
120 mg (0,29 mmól) 3. előállítás szerint nyert észter vegyület, IS mg (0,29 mmól) hldrazln-hldrát és 5 mi etanol elegyét nitregéngáz. bevezetése közben 60i!C hőmérsékleten 2 éra hosszat keverjük. Lehűtés után az. eiegyet csökkentett nyomáson betőményífve, majd a mércékként nyert fehér színű szilárd anyagot etil-aceiáttal elkeverve éa szűréssel elkülönítve 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag tonnájában. Op.: 142»144*C.
*»»$ ··**» ζ*.
* φφ<φϊ Φ φ ν X Φ -·. χ
ΦΧ^φ Φ Φ » χ ν Φ Φ
φ.,< φφ φ£ ν#*·* ^H-NMR (400 MHz, DMSO-d8)» δ: 0,89 (t, 3R), 0,99 (t, 3H), 2,26 (q, 2H), 2,45 (q, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,21 (s, IH). LRMS (tarmospray): m/z ÍM-Rl: 379.
Elemanalízls talált C; 55,39, Η: 4J2, N: 14,89 %, a C?-.M§CbN4Oa~re számított: C: 53,56, H: 4,78, N: 14,89 %,
140 mg (0,34 mmól) 3. előállítás szerinti észter vegyüiet, 95 mg (1,0 mmól) aoefemídln-hldrokíond, 68 mg (1,0 mmól) nátnum-atoxid és 5 ml etanol elegyét nitrugéngáz bevezetése közben ?Ö*C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjök. Az így nyert olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk, az oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök; így 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerü termék formájában.
*H-NMR (300 MHz, COCI3), S: 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,48 (m, 7H), 5,08 <s, 2H), 5,72 (s, IH), 6,02 (s, 2R), 7,03 (s, 1H). LRMS (termeeprey): m/z 407.
guanklin-hidmklöíid és 73 mg (1,03 mmól) nétnom-atoxld 5 mi etanollaí készölt elegyét nítrogéngáz bevezetése közben 7CFC hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegye! csökkentett nyomáson betöményítjök, e visszameredd olajat 50 ml dlklér-maténben feloldjuk, az oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjök. Az így
-ί X Φ ί * ΐ Ϊ·χ nyert nyers terméket kromatográfiás művelttel tisztítva (szllíkagéí, eluens; $ikBr~ -mefon/metanöl/ammónia 90:10:1 térfogatarányő elegy) '30 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, Op,: 238-240*0.
(400 MHz, DMSO~ds), §: 0,91 (t, 3H>, 0,99 (t, 3H), 2,29 <q, 2H)„ 2,44 (q, 2HK 4,75 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 8,58 (széles s, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,22 ($, 1H).
ray): m/z (MHÍ; 408, g (3,1 mmél) 4. példa szerint előállított nitril vegyölet 25 ml metanollal és 10 ml vízzel készült szuszpenzlójához 1,1 g (18,8 mmól) hldroxl-amln-hidrekloridof és 2,1 g (15,2 mmól) kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napig forraljuk. Lehűtés után az elegyet 2x250 ml díklór-metánnal extraháijuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített náírium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttai szárítjuk, szögök, majd kenteit nyomáson betöményítjük; így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 123-130*01 H-NMR (300 MHz, CD3OO), §; 1,10 (m, 8H), .2,40 (q, 2H), 2,80 (q, 2H), 4,61
H), 8,90 (s, 2H), 7,10 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z 357.
2,8 g (9,12 mmól) 3. példa szerint nyert pirazol származék 23 ml vízmentes tMjN’-dimetil-formamíádal készölt oldatéhoz Ö*C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 984 pl (10 mmól) metll-bfom-acetátot, majd ezután 801 mg (20,1 mmól) nátrium-hldridet adunk (olajjal készölt 60 %~os diszperzió forrnájában). Az elegyet Ö°C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevegük, majd l<XTmrje$U víz hozzáadása után az 3x50 mi éterrel extraháltak. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szmláffel szárítva, szűrve, csökkentett nyomáson betöményítve, majd a maradékot fiash-kromatogréfiés művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: etilacetáVpentán 20:80 térfogaterényö elegy) 730 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű olaj termájában, ami állás közben részben kikristályosodik. 1 H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 1,10 (m, 8H), 2,44 (m, 4H)> 3,78 (a, 3H), 4,80 <s. 2H), 6,69 (s, 2H), 6,30 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z 367.
126 mg (0,36 mmói) 4. előállítás szerint nyert savszármazék vízmentes Ν,Ν-dimetíMormamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 71 mg (0,44 mmói) Ι,Τ-karbonihdlimidazeit adunk, majd ez elegyet 30 percig keverjük. Mintegy 0,1 ml (mintegy 1,8 mmói) koncentrált vizes ammónia oldat (d ™ 0,880 g/ml) hozzáadása után a keverést 10 percig folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-ecetét elegyévei kirázzuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél» eluens: etil-ecetét) 60 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag fcnmájéhan. Op.: 164-166*0.
? H-NMR (300 MHz, CDCb), δ: 1,15 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 4,76 (s, 2H), 5,80 (széles s, IH), 8,21 (széles s, IH), 8,73 (s, 2H), 7,04 (s, IH). LRMS (termesprey): m/z [MR*]; 342.
φφφ φφφ
780 mg (2,18 mmől) 9, példa szerint előállított észter vegyölet 25 etanolial készölt oldatához S28 μΙ (18,9 mmól) hídrazin-hldrátot adunk, majd az így nyeri elegyet visszafolyató Kötő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a csapadékot szűréssel elkülönítve és 50 ml dteW-éterre! mosva 550 g cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: > 250ÖC. HNMR (300 MHz, CD3OD), 8: 1/10 (m, 8H), 2,39 (q, 2R), 2,55 (g, 2H), 4,72 <s, 2H), 6,03 (s, 2H), 7,09 (s, 1H). LRMS (fermospray); m/z [MH*]: 357,
275 mg (0,77 mmól) 11. példa szerint előállított hldrazld és 167 mg (1,16 mmöl) 1,r-karfoonil-dlimidezoi 50 ml dloxánnal készölt oldatát visszafolyatö hötő alkalmazásával 18 éra hosszat keverés közben forraljuk. Lekötés után az elegyet juk, az oldatot 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéfonnvazuifáttal szárítva, ezt szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve, majd a maradékot flashkro~matográfiás művelettel tisztítva (ezilikegék eluens: díklóRmián/meianol 95:5 térfogatarényű elegy) 112 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 138~142*€. 'H-NMR (400 MHz, CDCb), Ö: 1/W (m, SH), 2,40 (g, 2H), 2,55 <qs 2R), 5,07 (a, 2H), 8,78 (s, 2H)S 8,88 (s, 1H), 10,45 (széles s, ÍR). LRMS (fermospray): m/z [MH*]: 383.
308 mg (1,37 mmöl) 3. példa szerint előállított pirazol és 238 mg (2,05 mmől) klör-etil-amln-hidrckloríd elegyét keverés közben 24 óra hosszat 15CHC «· * hőmérsékleten hőkezeljök. Lehűtés után az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbenát-oidat és 2x50 ml diklór-metán elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokét 30 ml telített nátrlum-klond-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárijuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson beteményítjük. Az így nyert barna színű olajat ílash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: diklór-metén/metanol 90:10 férfogatanányu elegy) 244 mg cím szerinti vegyöletet kapunk barna színű olaj
H(400 MHz, CDCb), §: 1,09 (m, 8H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (g,2H)s 3,18 (t,
2H), 4,02 (f, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,99 (s, ÍH). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 330.. Semaoalízis talált C: 62,28, H: 5,70, R: 11,75 %, a « H$0-ra szs mított: C: 52,03, H: 6,11, R: 12,14 %.
500 mg (1,39 mmöl) 8. példa szerint előállított amldoxlm vegyölet 8 ml gindinnel készült oldatához nitrogéngáz bevezetése és keverés közben ÖX hőmérsékleten 0,30 ml (3,08 mmél) klőr-hangyesav-etll-észtert adunk, majd az így nyert oldatot 10 percig keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson befőményítve, a maradékot 4 ml víz, 4 ml tefrahidrofurán és 2 mi 1 normál vizes natrium-hídroxld-oldat elegyében feloldjuk. Az elegyet vísszafolyató hűtő alkalmazáséval 1 óra hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűljük és 2 éra hosszat tovább keverjük. Az így nyeri: oldatot 20 ml 2 nemiéi vizes sösavoldattal meghígítva 2x60 ml etll-aeefáttai extraháljuk. Áz egyesített szerves fázisokat. 60 mi telített nátrium-klorid-oldettai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögök, majd csökkentett nyomáson heioményíijök; így sárga színű olajhoz jutunk, ezt fiash-kromatográtlás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: pentán/etli-acetet,. 50:50 fériégatarányu elegy) fehér színű szilárd anyagot kapunk. Az így nyert szilárd terméket 1 m tetrahldroforán és 10 ml 1 normál vizes nátrlum-hidroxid-oldat elegyében feloldjak, majd vieezefolyetö hölő alkalmazásával 24 éra hosszét forraljuk. A keletkezeti oldatot 20 ml 2 normál sósavoldattal meghígítjuk ás 2x50 ml diklór-metánnai extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített nátnum-kíohd-okk * ** **ΦΦ ΦΦΦφ Φχ * * * χ ΦΦΧ * * * * φί φ χ
Φ ΦΦ Φ φ X φ »« φ φ *χ ΦΦ φφ φ Φχ mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betörnényítve 113 mg cím szerinti vegyületet kapónk fehér színű szilárd anyag formájáén. vp,: 94-98’C ’H-NMR (400 MHz, CDCIS), δ: 1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H>, 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (e, IH). LRMS (elekfrospray): m/z [M-(H4)j: 381.
150 mg (0,420 mmól) 11. példa szennt előállított hídrazíd vegyület 30 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése ée keverés közben 49 mg (0,482 mmól) danogémbromidot adunk, majd ez így nyert oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat forraljak. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betöménylNe barna színű olajhoz jutunk. A nyers terméket Oash-kromatcgréfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklőr-metán/metanol/ammónia 98:1.75:0,25 térfogatarányú elegy) 71 mg cím szennt! vegyöletet kapunk fehér színű por formájában. Op.: 228-22FC.
Ul-NMR (400 MHz, CDCb), §: 1,00 (m, 8H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (e, 2H), S,9Ö (s, 2H), 7,07 (e, 2H), 7,24 (s, IH), LRMS felektiospray): m/z [MH4]: 382. Elemanalízis talált: C: 49,82, H: 4,52, H: 17,81 %, a Ct§H^CbHsO·?. 0,25 H2O-re számított: C: 43,89, H: 4,58, N: 18,11%.
* » «· *
X Φ V .. ***♦ ** ; * φ ν φ λ « * X X φ φ Φ X **♦'* * * X φ Φ φ φ *' * ** ΦΧ Φ Φ φ φ
14,2 μ! (0,178 mmól) matoxi-eoetsav 1 ml díkiőr-moténnaí készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 53 mg (0,151 mmól) 13. példa szerint előállított plrazaí vegyölet, 34 mg (0,178 mmól) 1-(3-(dlmetil-amino)-propll)-3~efll“karbodiímid-hídrokforid és 22 mg (0/178 mmél) 4-(dimetH-amine)-plhdln 1 ml diktőr-metánnat készült oldatét adjak, A reakelöelegyet 12 ára hosszat keverjük, majd nitrogéngázáram bevezetése közben feetöményítve sárga színö szilárd térjutunk. Á nyers terméket ftesh-kmmatográfiás művelettel tisztítva ragéi, eiuens: dlklőr-matén/rnetanol 98:2 fédbgatarányű elegy) 54 mg cím
WNMR (400 MHz, CDCI3), 8; 1„08 <f, SH), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,21 (széles s, ÍH), LRMS (etektmspmy): m/z [MH4]: 400; SOS,
Elemenalfzls talált: C: 54,09, H: 5,79, R: 10,39 %, a C^H^CfehbOrra számított C: 54,01, H: 5,78, N: 10,50 %.
A 16, példában Ismertetetett módszer szarint eljárva állítjuk elő az (1-1) általános képlet ele tartozó 17. és 18. példa szedeti vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyölet ás a 13. példa szerinti pirazol származék alkalmazásával. A17. és 18. példa szerinti vegyütetekre vonatkozó adatókat az alábbi táblázat foglalja őszsze.
rtwWWYíVt '· ¥» «· ·' W WAWM Wfc>SSv»¥W ¥ \V W λ ·Χ» V « tf*A -S VA'v ¥
ΑΥΑΆ» i·
ÍXfcfc fc nt fcfc« fc « u:
X fcfc fc fc fc ¥ fc fcfc fcfc fc í X fc fc !fc **·ΦΦ *ΧΦφ *· * ♦ >
* * φ φ
243 mg (1,50 mmól) 2. előállítás szerint nyert klór-katon-származék, 155 mg (1,66 mmól) 3-dano-fenol, 4B8 mg (1sSÖ mmól) cézium-kar aceton elegyét vlsszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hor
után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szőrletet csőié betöményítve barna színű olajhoz jutunk. Az olajat 10 ml etanolban feloldjuk, az oldathoz 114 mg (1,60 mmői) hídroxí-etíkhldrazlnt adunk, majd az elegyet SÖX hőmérsékleten 18 óra hosszat hőkezelők. Lehűtés után az elegyet csokte nyomáson hefönfenyi'tjüfe A maradéknak 10 ml dUdór-mefánnal készült oldatát 5 mi 2 normál vizes sósavoldattal és δ mi vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük; így sárga színű olajét kapunk. A nyers terméket ftesh-krornafográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etil-ecetét) 80 mg cím szerlnü vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 'H-NMR (400 MHz, CÖCI3), 6: 1,10 (m, 8H), 2,40 <q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (széles s, 1H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, IH), 7,14 (d, IH), 7,28 (cl, 2H).
IMS (elektrospray): m/z [MH'j; 286; [MNa']; 300.
A19. példában ismertetett módszer szerint eljárva és a megfelelő kiindulási fenol vegyületeket,.valamint a 2. előállítás szerint klór-ketont alkalmazva, állítjuk elő a (l-2) általános képlet alá tartozó vegyületeket A vegyületek jellemzó adatait az alábbi táblázat foglalja össze.
ί β
ί
\ \V w λ * « ν WA rf Α>·* » ,» W
Άν , \ ΜΑ\»Αν
Μ®
y
''Χ'Λ,ν,
''.•Λ.
Ο ίί (.· '' t ίίι
ί ί ΐχ ί < < ί * ,ν
«XXX X X X χ χ· * χ χ
X X X χχ- χ X X «
200 mg (0,701 mmól) 3, példa szerint előáiííttot 4«(3,5-díklér~fenoxj)-3,5~ ~díetll-1H-pirazoí és 117 mg (0,860 mmól) metoxl-efíl-bromíd 2 ml vízmentes N,H~ -dímebl-formemlddal készült oldatához nlirogéngéz bevezetése és keverés közben Ö*C hőmérsékleten 34 mg (0,850 mmól) néWum-hldridet adunk (olajjal készük 80 %-os diszperzió tormájában). Az eíegyet 0*C hőmérsékleten 45 percig keverjük, ezen idő alatt hidrogén fejlődik és a sárga színű oldat sötétbarna színűre változik. Á .reakcióelegyet 5 ml víz hozzáadásával meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményl^űk. A maradékot 20 ml etll-acetétban feloldva, az oldatot 10 ml vízzel és 10 ml telített náinum-kiorid-öidattal mosva és magnéziumszulfáttal szántva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményitve barna színű olaj mered vissza, A nyers terméket lesh-kromatogréflés művelettel tisztítjuk (sziiikagél, eluens: pentán/díetíl-éter 80:20 térfogatarányú elegy) 140 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájáben, 1H~NMR (300 MHz, CDCb), 3: 1,09-1,15 (m, SH), 2,41-2,49 (q, 2H), 2,51-2,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,16-4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H)S 7,01 (s, 1H), LRMS (termospray): m/z [ΜΗ*]: 400; [M-<H*)j: 343.
Elemanalízis talált; C: 56,25, H; 5,94, H: 7,95 %, a C^HaoCbHArre számított; C: 55,99, H; 5,87, N: 8,16 %.
A 39. példában leírtak eszerint eljárva állítjuk elő az (i-3) általános képi tartozó vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelő halogenldet éa a 3. szerint előállított plrazol vegyületet alkalmazzuk.
β
2,88 g (10,0 mmól) 8. előállítás szerint nyert enamin és 0,49 ml (10,0 mmól) hídraan-hidrát 10 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűfő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után 0,49 ml (10,0 mmöl) újabb adag hidrazfn-hídrátot adunk az elegyhez, majd ezt visszafoíyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után csökkentett nyomáson az elegye! betörnényítjük, a maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: clkiöhexán/etil-acefát 80:20 térfogatarányú elegy, majd oiklohexán/etll-acetát 60:40 térfogatarányú elegy); így 820 mg óim szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. ’H-NMR (4ÖÖ MHz, CDCIs), 8: 1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,8? (s. 2H), 7,02 (s. IH), 7,40 (s, IH). LRMS (elektrospray): m/z [MH*]: 257; [M-(H*)]:
3,00 g (9,23 mmól) 64. példa szerint előállított pirazol vegyüiet és 4,93 g (23,1 mmól) nátrium-perjodát 90 ml acetonnal és 30 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 1,00 ml, terc-butanollal készült 2,5 lőrneg/térfogat%~ös ozmium-tetroxid-oldatot csepegtetünk. 5 perc eltelte után fehér színű csapadék képződik, a szuszpenziőf további 3 öra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szörietet csökkentett nyomáson betörnényítjük. A maradékot 300 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett
A XX AAAX AX»A A*
A A ·Χ A A A A .« A X A A A A >AA« X A A A A * X nyomáson betöményítjük; így aldehid közbenső terméket kapuhk?*Az így nyert aldehid egy alikvot részét (100 mg, 0,305 mmól) 6 ml dlklőr-mefánban feloldjuk, majd 30 mg (0,344 m
17,1 μ| (0,30« zá, Az elegyet szobahőmérsékleten 3 percig keverjük, mmól) nátnum-triacetoxi-bőr-hídridet adunk hozzá egy adagban, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 20 ml diklór-metánnal meghígitjuk, majd 30 ml víz és 20 ml diklór-metán elegyével kirázzuk. A szerves fázist 10 ml 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattaf mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, A •metán/toetsnol/emménle 95:4:1 fértogeterányű elegy) 125 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (400 MHz, CÖCfe), 6: 1,í
4H), 4,04 (t, 2H), 8,73 (s, 2H), 6,95 (s, Elemanaílzis talált: C: 57,18, H: 6,31, C: 67,29, H: 8,33, H; 10,56 %,
A 43.
8H), 2,12 (m, SH), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, ^ihH^CIzNsQrre számított élem aminvegyüh rázol származó
Β
<<<>
$ ί
Μ* ί ί < ί ΗΧ n Η ί » ί < * X Μ ΐ » ί» < ί ί ί X X
ΦΦΦχ X Φ * φ φ Φ X X Φ χ φ Φ Φ -S Φ χ
Φ Φ Φ φ Φ φ Φ Φ X φ φ
Φ- &χ ΧΦ ,φχ χΦΦχ·
273 mg (0,025 mmől) 11. előállítás szerint nyert mezílátszármazék és 220 mg (0,772 mmől) 3, példa szerinti pírazol vegyölet 4 ml vízmentes N,N~dimelil~ formamiddal készült oldatához nitrogéngéz bevezetése és keverés közben (FC hőmérsékleten 37 mg (0,925 mmól) nátrium-hídrídef adunk (ola|al készült Ő0 %~ os diszperzió). Az eiegyet 3 óra hosszat 5CTC hőmérsékleten hökezeljük, ezen idő alatt a sárga színű oldat sötétbarna színűre változik.. A reakolőelegyet δ ml víz hozzáadásával meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményl'tjük. A maradék 20 mi etil-aeetáttal készült oldatát 10 ml vízzel és 10 ml telített náthum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így barna szinü olaj marad vissza. Az olajat 3 ml dlklérmetánban feloldjuk, majd 1 mi frifiuor-eeefsav hozzáadása után a reakclőelegyet szobahőmérsékleten 12 éra hosszat keverjük, Ekkor az elegye! csökkentett nyomáson betöményltve,. a maradékot 10 ml eíikacetáíban feloldjuk és 2χδ mi 1 normál vizes HCI oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat szilárd nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és 3x20 mi etil-aeetáttal extraháljuk. Az egyesített etli-aoefátos fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva,, szűrve és csökkentett nyomáson betöményltve, nyers termékhez jutunk, A nyers terméket flash-kromatogrétrás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; dlklör-rnetén/metanol/ /ammónia 95:4:1 térfogatarányö elegy) 3 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formáiéban,
» φφ Φ««Φ ΦΦΦφ φ-Φ » Φ Φ * φ Φ ♦ χ Φ Φ φ Φ φ χ
200 mg (0,702 mmől) 3, példa szerinti pirazol vegyülef és 222 mg (0,702 mmél) 1-benzhidnl-3~azattdlnil^oetánss^ifenát [A Org, Chem, 37, 3953 (1972)] 5 ml N^-dimetö-formamiddaí készült oldatához nítmgéngáz bevezetése és keverés közben G*C hőmérsékleten 30 mg (0,750 mmól) nrMnum-hidhdef adunk (ola|al készült 60 %~os diszperzió formájában). Az elegyet 4 éra hosszat 50*C hőménsékieten hőkezelők majd szobahőmérsékletre lehűtjük, A reakeiőelegyet 30 ml víz hozzáadásával meghlgítjuk, majd 2x50 mi dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel és 10 mi telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményitjük: így barna színű olajhoz jutunk. Az olajat fiash-kromategráőás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklőr-metán) 60 mg közbenső terméket kapunk sárga színű olaj formájában. Az olajat 5 mi diklór-metánban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 20 pl (0,182 mmól) klór(1 -klőr-efil>
adunk hozzá.. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtve és csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat 6 ml metanolban feloldjuk, visszafolyató hütő alkalmazásával az old^ot 1 óra hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményftjük. A nyers terméket fleeh-krematográfiás művelettel bszütva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol/ammőnía 95:4:1 térfogetarányó elegy) 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, COCb), 5: 1,08 (t 3H), 1,18 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H),
4,40 (t, 2H), δ,07 (q, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,01 (m, ΊΗ). LRMS (termospray): m/z (ΜΗή: 340,
4 4 4494x444 4 * « 4 4 4 4 4 *
4 4 4 4 4 4
99 4 4 S 44 4 4
44. 4-ν 44 4*·49
282 (0,500 mmöí) 15. előállítás szerint nyárt trillát vegyöiet, 175 μ.Ι (0,800 mmól) tributil-vinil-ón, 23 mg (0,025 mmól) palládlum-dlbenzilidén-aceton, 12 mg (0,040 mmól) trífenil-arzín és 84 mg (1,50 mmól) litíum-klorid 3 ml N,Ndimetlí-formamiddal készük elegyét nitrogéngéz bevezetése közben 12 óra bőszszel 80“C hőmérsékleten hókezeljök. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 20 ml víz és 20 ml etil-ecetét elegyével kirázzuk, A szerves fázist 10 ml telített náirium-ktorid-eldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiés művelettel tisztítva (sxiílkagál, eluens: pentán/eiil-acetát 00:10 tértegatarányű elegy) 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z pH*}: 209.
8,00 g (37,0 mmól) 3~klór~2>pentándion, 8,03 g (37,0 mmól) 3,5-diklér-fenol, 12,0 g (37,0 mmol) cézium-karbonát és 40 mi eceten elegyét visszafoíyetc hűtő alkalmazásával 18 ára hosszat forraljuk Lehűtés után a szilárd anyagot; szűréssel eltávolítjuk, majd a szörietét csökkentett nyomáson betömenyhjök. A kozfc fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fc X fc fc fc fc fc fcfcfcfc fc fc fc fcfcfcfc fc fcfc fcfc fc « ' A fcsj. fcfc fcfcfcfc benső terméket 30 ml etenolban feloldjuk, majd 1,85 g (37,0 mmól) hidrazln-hidrát hozzáadása után az eiegyet 30 percig 60*C hőmérsékleten hőkezeljük. Lehűtés után az eiegyet csökkentett nyomáson betöményltve és a flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens; etll-ao 30:70 tédbgatarányü elegy) 3,00 g cím szennti vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájában, ami állás közben megszilárdul, így sárga színű termékhez jutunk. Op.; 85-87*0. ’H-NMR (400 MHz, CDCb).- §: 2,14 (s, 6H), 5,24 (széles s, IH), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, IH). LRMS (termospray): m/z 257.
Elemanalízís talált: C: 49,58, H: 4,06, N: 11,05 %, a CnH^CI2N2O . 0,4 HgÖ-ra számított: C: 49,98, H: 4,12, N; 10,60 %.
3,00 g (9,23 mmól) 64. példa szerinti pírazol vegyület és 4,93 g (23,1 mmól) nátrium-pagodát 90 mi acetonnal és 30 ml vízzel készölt oldatához tere-butanolíel készült ozmium-tetroxid-oldatot csepegtetünk (1,00 mi, 2,5 tö~ meg/térfogat%-os). 5 perc után fehér színű csapadék válik le, a keletkezett szuszpenziót további 3 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményifjük. A maradékot 300 mi etil-acetát és 100 ml víz elegyével kírázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így aldehid közbenső termékhez jutunk. Az aldehid egy afikvot részét (250 mg, 0,766 mmól) 5 mi tetrahidröfuránban felokijuk, majd nílrogéngáz bevezetése közben tároljuk. Egy másik lombikba 0,51 ml (1,53 mmél) metil~magnéwm-bromld-oidat (éíetll-éierrei készük 3 móW kcncentrád^ű) 5 ml tetrahidrofuámnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 377 mg φ ΦΦ *ΛΦφ ,<Φ φ ψ φ Φ Α Α Φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ κ * ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ * * * .Φφ φΛφ — -.-Λ(1,53 mmól) vízmentes cérium-tríkloridot adagolunk. Az ©legyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd ex aldehid tetrahídrofuránnaí készült fenő oldatát ehhez hozzácsepegtetjük. Az elegyet 12 őre hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 1 mól/l koncentrációjú vizes ©cetsav oldattal meghígítjuk. Az elegyet 20 ml díklór-metánnal meghígí^uk, δ ml vízzel és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményltjök. A nyers terméket flash-kromalográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/eiO-acetát 70:30 tértőgatarányü elegy) 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCI/ 8; 1,05 (t,3H), 1,10 <t SH), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, IH), 3,07 (dó, IH), 4,24 (s,1H), 8,78 (s, 2H), 8,08 (s, IH). LRMS (termospmy): m/z [MH4]; 343
100 mg (0,303 mmól) 2. példa szennt: előállított pirazoí vegyület 4 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal készült oldatához 0*C hőmérsékleten nlt gáz bevezetése és (olajjal készült 60 % /érés közben 24 mg (0,600 mmól) nátnum-hidndet adunk s diszperzió formájában). Ax elegyet 0*C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 53 mg (0,458 mmól) 2-klór-etÍI-amin-hldrokloridot adunk hozzá, A rwkoíóelegyet 0eC hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakciöelegyet ezután Ö*C hőmérsékletre lehűtjük, újabb adag néfrfom-hídhóet (24 mg, 0,800 mmól, olajjá! készült 60 %-os diszperzió) ás 63 mg (0,455 mmól) 2-klőr-eW-amírvhidrokíertdot adunk hozzá, A reakciőelegyet 5 mi víz hozzáadásával megholtjuk, majd 10 ml dietii-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 30 ml 2
A X*»« só·* * X * * < *
A- A- A A ·¥ χ A >-»*'♦ * Aí * A * * *v v “ · A<A CA normái vizes sósavoldattal mossuk. A savat szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd az oldatot 3x20 ml dletlbéíenel extraháijuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, és csökkentett nyomásn betörnényírük. A nyers terméket flash-kromatográtiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlkíór-metán/metönol/ammónla 95:4:1 térfogatarányü elegy) 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (400 MHz, COCA), 5: 1S19 (m, 8H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,00 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H)f 8,78 (s,2H), 7,02 (s, IH), LRMS (termospray): m/z [ΜΗ*]: 372,
200 mg (0,531 mmél) 8. előállítás szerint nyert bromld vegyület 4 ml Izopropanollal készült oldatához szobahőmérsékleten agy adagban keverés közben 140 pl (1,50 mmél) modbllnt adunk. Az elegyet 5CTC hőmérsékleten 1 őrá hosszat hékezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betőményítiük; így sárga színű olajhoz jutunk. Az így nyert nyers terméket fiash-kromatográííás művelettel tisztítva (szlökegél, eluens: etil-aoetát) 60 mi cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (400 MHz, CÖCb), 5: 2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 676 (s, 2H), 7,02 (e, IH). LRMS (termospray): m/z (MH342.
mg (Ó.ÓÖÖ mmől) 2-metiMmídezel 5 ml N^H-dlmetlkfcrmemíddel készölt oldatához 0X hőmérsékletön nlrogéngáz bevezetése és keverés közben 32 mg jStjg fc fc* A«*fc fc-'·** fcfc fc $ fcfc fc fc fc V
gyet 10 percig keverjük, majd ÍÖÖ mg (Ö,2í 51 mmól) 8, előállítás szerint nyert
bromíd vegyűlet hozzáadásé után a keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat
gakciőelagyei 5 ml 1 normál vizes náfeum-hidroxld-oldadal meghi
-ecetéiben feloldva ée ez oldatot 10 ml vízzel ezután 10 ml telitett nátrium-klorid-
-oldattal mosva, magnézium-szulfáttal száríts a, szűrve és csökkentett nyomáson
betöményítve barna színö olajhoz jutunk. A ivers terméket űash-kromafooráfiás fc \fc
művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: ctiklör- maién/meianol/amménla 95:4,5:0,6
«ο /w> mu? r'FV'j.o χ- n -m ó» íu\ α 9« /» λ sa /» <»u\ «> 0
jaoen. rnw< muu mnz, vuwsj, o, z, m is, an/, is, onj, <s, ζπχ ο,οο
(s, 2H), 6/78 <s, 1H1 3,62 (s, IH), '7,03 {$, 1 H), LRMS (termosoray): m/z (ΜΗΊ:
•<\ fc> *$£ oo./,
5&_E«íte
2-1443, S-Oiklőr-feoozri-ö-ettl-S-mefozelH-o írazoM-lö-etaoeh........(SS) kéoletö
282 mg (0,500 mmól) 15. előállítás szg sínt nyeri irifláf vegyűlet 3 ml meia-
nollai készült oldatához szobahőmérsékleten egy adagban 13 mg (0,025 mmól)
1,1 !-bisz(difanlf-fosrf1no)-ferrooéo-paliádlum(ll >kíoridof adunk. Az; elegyet 10 óra
hosszat szén-monexld atmoszférában (346 kí fe) 5Ö*C hőmérsékleten hökezeljük.
A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson
betöményítjük: igy barna színö olajhoz jutunk. Az olajat 0,6 ml tetrahidrofurán, 1,0
ml jégeoet és 0,5 ml víz elegyében feloldjuk , majd szobahőmérsékleten 12 őre
hosszat keverjük, Az oldószert ezután nitregé ngázárem bevezetésével eltávolítja
sárga színű szilárd anyaghoz jutunk; a nyers terméket flash-tornatográitás mű-
velettel tisztítva (szlílkagél, eluens: dlklér-m eíán/aceioníirll 05:5 térfogatarányú
SS $ *4 W* .,·<· > * φ # χ * Φ <· Φ' Φ Φ *'. Α Φ Φ· AWV φ· Φ 3Φ * %Φ X * £-.· jjSfc *.*♦·* elegy, majd dlklörtmatán/aeotonlfnl 9Ö:1Ö ferfogatsrányü elegy) 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, ’H-NMR (300 MHz, CÖCbX & 1,13 (t, 3H), 2,41 (g, 2H), 3,44 (széles s, 1H), 3,94 (a, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H),
7,09 (s, 1H). LRMS (fermospray): m/z(MH*j: 331.
(1,32 mmél) 1,2,4-fhazol éa 140 mg (1,32 mmól) náfnum-kafoonáf 5 ml toluollal készült szuszpenzióját 12 óra hosszat 10ÍTC hőmérsékleten hökezeljük, A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 5 ml 1 normál nátrium» -hidroxid-oldafoí adunk hozzá. Az elegyet 3x20 ml afll-aoetáttal extrahálva, majd az egyesített szarvas fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményitve tiszta olajat kapunk. Az így nyert nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlkfor-maíán/ /metanel/ammónla 98:4,8:0,8 férfogatarényü elegy) 82 mg ölni szerinti vegyölet» hez jutunk színtelen olaj formájában, 1H»NMR (300 MHz, CDCb), 3: 2,18 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 7,04 <s, IH), 7,89 (a, IH), 8,04 (s, IH), LRMS (fermospray): m/z [MH*j: 324.
771 mg (3,14 mmól) 9. előállítás szedni nyert S-dikefon ló ml etanollaí ké szült oldatéhoz keverés köztien 183 pl (3,14 mmól) hldrazln-hidrátot adunk, majd az így nyert oldatot vísszafolyaié hütő alkalmazásával 12 öra hosszat forraljuk.. Az eíegyet ezután lehűljük és csökkentett nyomáson befoményíijOfo 4 maradékot Űash-kromatográöás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentánfotll* ♦ Φ Φ Φ φ φ φ φ χ * * Φ > φ * Φ * X .ν' <
**♦* * Φ φ X φ φ * *<“ ΦΦ ΦΦ
-acetát 76:25 térfogatarányű elegy) 712 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, Op.; 81 «M’C.
ll-NMR (400 MHz, CDCfe), 8: 1,15 <t, 6H)S 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, IH), 7,35 (t, IH), LRMS (termospray): m/z [MR*]: 242,
Elemanalízis talált C: 89,03, H: 6,43, N: 17,20 %, a CUHÍSN3O3, 0,13 H2O-ra számított: C: 89,02, H: 8,31, N: 17,25 %,
200 mg (0,829 mmól) 60, példa szerint előállított pirazol vegyölet és 144 mg '(1,24 mmól) 2-kIér~eOI-am.ln-hldroklorid elegyét 15CTC hőmérsékleten megolvasztjuk és 17 éra hosszat ezen a hőnérsékleten hőkezeljük. Lehűtés után a szilárd anyagot 16 ml telített vizes nátrlum-hldrogén-karbonét-oldatfean feloldjuk, az oldatot 2x10 ml dlkiér-n^tánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml 2 normái vizes sősavoldettal mosva, majd a vizes fázist szilárd nátriumkarbonáttal semlegesítve 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; igy narancssárga színű, gumlszerö termékhez jutunk. A nyers terméket nszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dikldr-metán/metanol 90:10, majd diklér-metán/mefanol/amménla 90:9:1 térfogatarányű elegy) 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk hatványsárga színű olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz, CÖCfe), §: 111 (m, 8H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (g,2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2R), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 <f, IH), LRMS (fermospray): m/z |MHÍ: 285,
• * áS^'·*? A . *** **« A A A e/ ». : ; ? .*» ♦ A > A A χ A A A A * - * A A v * * * * * * ** ** X ΑΑφ
v> »0 l íB o o ti οχ 11 -^-S í_0 d: |9tlb1H4>irszóbl:yH9^a^^í„ÍQI képletű w~
αν
* 75 mg (0,229 mmól) 1 hőmérsékleten kisméretű re B3, példa szerint előállított észter vegyijeihez szoba- akcléedényben 2,3 ml, metanollal készült telített am-
mánia oldatot adunk, majd s § reakcíóedényt lezárjuk és 17 óra hosszat ?5*C hő-
mérsékleten hőkezelők. Sí sobahőmérsékíetre történő lehűtés után az elegyet
csökkentett nyomáson betét ’nányítve krém színű szilárd anyaghoz jutunk. Az igy
nyert nyers terméket ttash4 iromatográáás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens:
díkíór-meián, majd diklénm etén/metanol 99:1 térfogatarányú elegy) 49 mg cím
’H-NMR (400 MHz, CQCbX δ: 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H>, 2,53 (qs 2H),
4,69 (s, 2H), 5,44 (széles s, IH), 6,22 (széles s, IH), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, IH),
7,40 (t IH), LRMS (termes pray): m/z (MH*j: 299, Eiemanallzls talált: C: 64,20,
H: 6/12, H; 16,79 %, a C^H, «NA-re számított: C: 64,41, H: 6,08, N: 18,78 %,
83, példa
:ΙΙ4443^ίοοο^ηοχΟ-3,ΟΙο9Η1Η-η1^ζομΐ40^οο<όΙ; (63) képleá
140 mg (0,871 mmőF ) 9. előállítás szenet nyert 3-díketon és 88 pl (0,828
ml) trietil-amin 1,0 ml etanc sllal készölt oldatához keverés közben 38 mg (0,871
mmél) eth-hidraztno-acetát 2 1,0 m etanollal készölt oldatát adjuk, majd az így nyert
az elegyet csökkentett nyon láson betáményítjök, majd a maradékot 20 ml díklőr'
-metán és 10 mí víz elegyáv el kirázzuk, A szerves tézist elkülönítjük, 10 ml telített
nátdum-kioríd-oidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögök, majd
csökkentett nyomáson betö ;méoyítjök. A nyers maradékot oszlopkromatográfiás
művelettel tisztítva {szilikon eluens: pentán/eöl-acetát, 75::25 térfogetarányú
elegy, majd ettl-acetát) 131 mg cím ezennű vegyűietet kapunk sárga színö olaj
«♦» » φ formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCb). δ: 1,08 (m, βΗ), 1,25 (t, 3Η>, 2,40 (m, 4Η), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, IH), 7,34 (t, IH).
RMS (fermospray): m/z [MH j; 328.
1,70 ml (19,2 mmól) aüil-bromid és 5,00 g (17,5 mmól) 3. példa szerinti pirazol vegyüiet 20 ml Ν,Ν-dímetil-formamiddal készült oldatához Ö°C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 770 mg (19,2 mmöl) nátrium-hldridet adunk (olajjal készült 30 %-os diszperzió tormájában). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmeleg itjük, majd 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 100 ml víz hozzáadásával meghigítjuk, majd 2x50 ml dietil-éterrel exíraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel és 30 mi telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük; így barna színű olaj marad vissza. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegy) 5,00 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,11 (m, 6H), 2,48 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,04 (d, IH), 5,22 (d, IH), 5,99 (m, IH), 8,79 (s, 2H), 8,93 (s, IH).
LRMS (fermospray): m/z [Mkfj: 325.
100 mg (0,285 mmól) 8. előállítás szerint nyert bromid vegyüiet 2 ml izopropanolíai készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 0,104 mi (0,800 mmől) 4-metoxl-benzil-amlnt adunk egy adagban. Az elegyet 50°C hőmérsékleten 1 óra hosszat hőkezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd * **** ** ♦ ♦ i í ,· ® »«♦»♦«« ,4. » ♦ ’ *♦ « « »i,s
3,88 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,30 (s, csökkentett nyomáson betöményítjök; így sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat 20 ml dietíl-éferrel meghígítjuk» 5 ml telített vizes náklum-hidrogén-karbonát-olda^l és S ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárijuk, szögök, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A n) tltve (szíííkegél, elegy) 50 mg cím szerinti vegyőietet kapum 'H-NMR (300 MHz, CDCb), 3: 2,13 (s, 3H)
3H), 8,83 (m, 4H), 7,03 (s, IH), 7,17 (m, 2
392, rmospray); m/z eio az aiao mutatott (í-3) általános képlet alá tartozó vegyőleteket, kiindulási megfelelő amin vegyőietet ás a 8, előállítás szerinti bromid szárma
mázzuk.
ΐ
<»φ
W
ΦφΦχΦ ϊ
m
X φφφ * < * » φφφ ♦ φ
φ φ ϊ * ♦ φ φ φ φφ ϊ * ΐφ φ ί ϊ .φ
X Z, ί
Hx ί
IMtí * > < » »S X
X #
X ÍS * x í
♦ X X s ,
5,50 g (21,9 mmól) 16. előállítás szerint nyert β-dlketon-származék 22 ml jégecettel készült oldatához keverés közben 1,10 ml (21,9 mól) hidrazin-hldrátot adunk, majd az Igy nyert oldatot szobahőmérsékleten 14 öra hosszat keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményltve és a maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán, majd diklór-metán/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegy) 4,80 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában., Op.: 13S-14G°C.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, IH), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). LRMS (eleklrospray): m/z [MH+j: 248.
Elemanaílzis talált: C: 87,91, H: 4,03, N: 18,79 %, a CMósohhOCI-re számított: C:
88,19. H; 4,07, N: 18,97 %.
300 mg (0,800 mmól) 18. előállítás szerint nyert bromid vegyületet adunk 0°C hőmérsékleten 80 ml izopropanollal készült telített ammónia oldathoz, A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó sárga olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk, A diklór-metán oldatot 20 ml 1 móí/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így 220 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű habszerű termék formájában.
Ή'-HMR (300 MHz, CDCIS), 8: 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7/ IH), 7,31 (s, 1H). LRMB (termospray): 263,
SOÖ mg (1,40 mmói) 18. előállítás szerint nyárt bromld vegyölet 20 ml izopropanollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adag» bán 1,17 g (6,30 mmól) terc-bötil-l-plpemzln-karboxilátot adunk. Az elegyet 8G*C hőmérsékleten 1 óra hosszat hőkezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson befőményí^ük; így sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat 100 ml dikíőr-metánban feloldjuk, az így nyert oldatot 20 mi 1 méi/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldattal és 20 ml telített nátrium-klork mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögök,
sárga színű, habszerü termékhez jutunk. Az igy nyert habot 10 ml di -metánban feloldjuk, az oldatot 0*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2 ml trif -ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjul gedni, ezután 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet 50 ml gítjök, 20 ml 1 rnóhl koncentrációjú vizes nátrlum-karbonát-oldattai és 20 n tett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnezsum-siwnw tisztítva
Vammönre 90:9:1 férte· gatarányü elegy) 4Ü0 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habazerö termék formájában. (308 MHz, CDCbX §» 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,08 (S, IH), 7,18 (s, IH), 7,30 (s, 1H).
* Sv • ' φ ί .
LRMS (termospray): m/z [ΜΗ*]; 332.
mg (0,430 mmól) 4-dano-benzaldehld, 120 mg (0,460 mmól) 77. példa szerinti amin vegyület, 500 mg magnézium-szulfát és 5 ml dlklór-mefán elegyét szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 3 napig keverjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítve és a nyers terméket ílash-kromaiográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: metanol/etil-acetát 5:95 térfogatarányú elegy) habszerű terméket kapunk. A habot 5 ml metanolban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten egy adagban 30 mg (1,31 mmői) nátrium-bór-hídridet adunk az elegyhez, ezután 30 percig keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, a maradékot 20 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így nyert oldatot 10 ml 1 mol/l koncentrációjú vizes náthum-karbonát-oldattal és 10 ml telített nátrium-kiohd-oldattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dikiór-metán/metanoi/ammónia 95:4:1 térfogatarányú elegy) 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDC!3), δ: 2,15 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 378.
mg (0,240 mmól) 78. példa szerinti amin vegyület és 45 μί (0,288 mmól) trietil-amin 3 ml dlklór-metánnal készült oldatához keverés és nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 19 μί (0,240 mmól) metánszulfonil-klondot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így sárga színű olajhoz jutunk. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán, majd diklór-metán/metanol/ammónía 95:4:1 térfogatarányú elegy) 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 2,14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H). LRMS (len m/zíMH+l: 410.
μί (0,480 mmól) mefoxi-ecetsav és 60 mg (0,240 mmól) 78. példa szerinti amin vegyölet 5 ml díklór-metánnal készült oldatához keverés közben egy adagban 624 mg (0,480 mmól), polimerhez kötött N-benzil-N-ciklohexilkarbodilmidet (1,3 mmól/g) adunk szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a polimerhez kötött reagenst szűréssel eltávolítjuk. A szürietet csökkentett nyomáson betöményítve és a nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; dlklórmeíán/metanol/ammónia 95:4:1 térfogatarányú elegy) 45 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű habszerű termék formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCIS), δ: 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m,
2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,26 (m, ΊΗ). LRMS (termospray):
m/z [Mhf]: 404.
mg (0,240 mmól) 78, példa szerint előállított amin vegyölet és 45 μί (0,288 mmól) trietll-amln 5 ml diktőr-matánnal készölt oldatéhoz szobah leien nltregéngáz keverés közben 19 μί (0,240 mmol) klór-hangyasav-metií-éaztert csepegtetünk. A raakdőeisgyet 90 percig keverjük, m csökkentett nyomáson foelöményítve sárga színű olajhoz jutunk. A nyers termál flash-kromstögráfláe művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: diklőr-metán, majd hlklér-metán/metanol/ammőnia 98:4:1 tédbgatarányű elegy) 55 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű habszerű termék formájában. *H~NMR (400 MHz, CÖCI3), 8: 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 3,38 (m, 6H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, IH), 7,25 (m, IH), LRMS (termospray): m/z [MH*]: 390.
gyet ?ö*C hőmérsékleten 1 őrá hasas
144 mg (0,590 mmól) 4-amlno-metil-benzolszulfonamid-hidroklorícl és 100 mg (0,270 mmól) 18. előállítás szerint nyert öromíri vegyölet 5 ml ízeprepanoílai készült szuszpenziójéhoz szobahőmérsékleten nltmgéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 12δ μ! (0,560 mmöl) trietll-amlnt adunk. A reakeióelezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítve, majd a nyers terméket fleah-kmmatográtlás művelettel tisztévé (szilíkagél, eluens: diklór-metán, majd díklőr-meián/metaneí/ammőriia 90:0:1 térfogatarényű elegy) habszerö terméket kapunk, A habot Phenomanex Luna C15 oszloppal tovább tisztítva (eluens: dletik amin/ /metanol 0,1:99,1 fáttegafarányö elegy) 8 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér *χ.« *» * <
φ Φ « színű hab formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDSOD), δ: 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s,1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z [MH4]: 432.
590 mg (1,56 mmői) 8. előállítás szerint nyert bromid vegyület 20 ml noha! és 20 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 60 mg fetrakisz(thfenli-fcszfin)~palládlumot adunk. Az elegyet szén-monoxid atmoszférában (690 kPa) 18 éra hosszat 80°C hőmérsékleten hőkezeíjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtve és csökkentett nyomáson betöményítve barna színű olaj marad vissza. Az olajat 100 ml dlklormetánban feloldjuk, az Igy nyert oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményftjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dietil-éter) 110 mg cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olaj formájában, ’H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MH'5]: 287.
1,00 g (5,68 mmól) 19, előállítás szerint nyert dión vegyület, 030 mg (5,88 mmól) 3,5-diktór-fenol, 1,85 g (5,68 mmól) cézium-karbonát és 20 ml acélon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat hőkezeíjük. Lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd a szörletet csökkentett nyomáson betoményítjűk. Az így nyert közbenső terméket 20 ml etanolban feloldjuk, majd 284 mg (5,68 mmól) hidrazín-hídrát hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat **Φ X φφ *
80’C hőmérsékleten hőkezeljük- Az eiegyet lehűtve és csökkentett nyomáson betöményltve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etíi-acetát/pentsn 25:75 térfogatarányú elegy) 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH+j: 299.
4,50 g (30,8 mmól) 50. előállítás szerint nyert dión vegyület 5,00 g (30,8 mmól) 3,5-dlklór-fenol, 10,0 g (30,8 mmöl) cézium-karbonát és 40 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat hőkezeljök. Lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betörnényífjük. A közbenső terméket 40 mi etanolban feloldjuk, majd 1,00 ml (30,8 mmől) hldrazín-hidrát hozzáadása után az eiegyet 60°C hőmérsékleten 1 éra hosszat hökezeljük. Lehűtés után az elegye! csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etil-acetát/ /pentán 20:80 térfogatarányú elegy) 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű olaj formájában, 1 H-NMR (400 MHz, CDCIS), δ: 1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 8,79 (s, 2H), 7,01 (s, IH). LRMS (termospray): m/z ]: 21
120 mg (0,440 mmól) 109. példa szerint előállított amin vegyület és 71 (0,490 mmöl) 4~ciano~benzoesav 5 ml diklór-metánnai készült oldatához szobahőmrsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 93 .ί ,·*, »»-»»<»«« ♦ . * X
X > _ ** X* * « Φ mg (0,490 mmól) 1-(3-(dimefli“aminö)-propilHHkarbödiimidet adunk. A reakcióeíegyet 20 percig keverjük, majd 10 ml normál vizes nátnum-hidroxid-oldettal, 10 ml normál vizes sósavoldattal és 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szuííáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű habszerű termékhez jutunk. A nyers terméket flaah-kromafográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: diklór-mefen/mefenol/ammőnia, 95:4:1 férfogatarányö elegy) 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerö termék formájában. (400 MHz, CDCb), 6: 2,09 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,74 (s, 2H),
6,95 (s, IH), 6,98 (d, IH), 7,66 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z ÍMHHT1; 418.
120 mg (0,440 mmól) 109. példa szerint előállított amin vegyület és 71 mg (0,490 mmól) 3-clano-benzoesav 5 mi diklór-metánnal készült oldatéhoz szobahőmérsékleten nítrogéngáz bevezetése és keverés közben agy adagban 93 mg (0,406 mmól) 1-(3-(dimetil-amrno)-propll)-3-etil-karbcdilmidet adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 10 mi normál vizes náfrrum-hrdroxid-oldattal, 10 mi normál vizes sósavoidattal és 10 ml telített nátiium-klorid-oldetfol mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrne és csökkentett nyomáson betöményitve krém színű, habszerö fennék marad vissza. A nyers terméket fiash-kromatográtiés művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: diklör-metán/metanol/ /ammónia 96:4:1 férfogeferányö elegy) 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, habszerö termék formájában. WiMMR (409 MHz, CDCIs), & 2,14 (s, 3H), 4,63 (d, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,06 (m, 2H), 7,54 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,09 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MIT]: 401.
X 4 ’ » ** ¥» γ*..
» «« * φ φ φ * * mg (0,614 mmól) 3-plndlnkarbexsíőehíd, 140 mg (0,514 mmől) 109.
Ida szerinti amin vegyület,
CUv m$ ümbkíí!
«3!! m s-szulfát és 5 ml diklő:
gyét szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 18 őre hosszat k jük, 163 mg (0,771 mmél) nátrtum-trtacetexi-bőr-hidrtd egy adagban történő hozzáadása után az elegyhez 3 csepp jégesőiét adunk. 5 perc eltolta után az elegyet leszűrjük. A szürletet 10 ml 1 móí/1 koncentrációjú vizes néthum-karbonát-oídattal, 10 ml vízzel, és 10 ml telített nátrtum-klortd-eldettal mossuk, magnézium-szulfáttal szérítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson hetöményítjük; így tiszte olajhoz jutunk. A nyers terméket fiasb-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklör-metén/mefanoi/ammónla 03:4:1 fétfegaiaranyű elegy) 60 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj fomiájában. '’H-NMR (400 MHz, COCb), 5: 2,03 (a, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (e, 2H), 6,76 (s, 2H),6,97 (s, ÍR), 7,17 (m, ÍH), 7,66 (d, IH), 3,40 (m, 2H). LRMS (iermospray); m/z(l
4'φ ζφ. ΖΦ φ\
IÖÖ mg (6,271 mmol) 16, előállítás szerint nyert bromld vegyüíet 6 ml ízopropanoilal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 104 mg (0,610 mmol) N-acedH^parassnt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat SÖ*C hőmérsékleten hökezeíve, majd szobahőmérsékletre lehűtve és csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű olajhoz jutunk. Az Így nyert nyers terméket bssh-kromatogfáőás művelettel tisztük (szíiíkegél, eluens: díkíőr-mefán/mefanol/ /ammónia 05:4:1 iértőgaiaranyú elegy) 00 mg cím azerind vegyüietet kapunk es> V.
színtelen olaj formájában. 5H-NMR (300 MHz, CDCh), 3: 2,08 (a, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H)S 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,31 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 374.
100 mg (0,271 mmói) 18. előállítás szerint nyert bromid vegyölet 5 ml Izopropanollal készült oldatához szobahőmérsékleten egy adagban 127 mg (0,870 mmói) 20. előállítás szerinti amin vegyüíetet adunk. Az elegyet 12 őrá hosszat 60*0 hőmérsékleten hőkezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betőményí^ük; igy sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat normál sósavaidéiban faioldjuk, a vizes oldatot 10 ml etii-acetáttaí mossuk. Amíg a habzás meg nem szűnik, szilárd nátrium-karbonátot adunk az elegyhez, ezután 3x20 ml etii-acetáttal extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, szögök, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: díklőr-metán/metanol/ammőnie 95:4:1 térfögaterányű elegy) 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. M-NMR (300 MHz, COCb), 5: 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z 392.
100 mg (0,271 mmél) 18. előállítás szerint nyert bromid vegyölet 5 ml izopropanollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben agy adagban 163 mg (0,870 mmőí) 21. előállítás szerinti amin vegyüíetet adunk. Az eleX fcfc Ψ Κ ψ gyet 12 óra hosszat 50*C hőmérsékleten hőkezeljök, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat 1 normál vizes nétdum-hldroxid-oldatban feloldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A vizes oldatot 3x20 ml efll-aceátáttal
eluens;
me óim szennti v««v
-kromatográfiás művelettel fis ammónia 95:4:1 színtelen olaj formájában, Ή-NMR (300 MHz, CDCb), ó; 2,14 (s, 3H)S 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, IH), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, IH), LRMS (termospr mg (0,264 mmól) 18. előállítás szennti bróm vegyület, 111 mg (1,35 mmől) 2-meW-imldazol ás 143 mg (1,38 mmól) nátrium-karbonát S ml toluollal készült szuszpenziőját 12 ára hosszat 1ÖCTC hőmérsékleten hőkezeljOk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, 6 mi 1 normál vizes nétrtum-hídmxid-oldetot adunk hozzá, majd az eiegyet 1 ára hosszat keverjük.
etil-aoetáttal extrahálva, majd az egyesített szerves iá;
-szulfáttal szárítva, szűrve ée csökkentet nyomáson betöményltve fehér színű szilárd termékhez jutunk, A nyers terméket áash-kromatográáás művelettel tisztítva (szOikagél, eluens: díkíor-meián/metanofömmőnia 95:4,5:0,6 térfogatarányű elegy) 77 mg cím szerinti vegyöietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op,: 212-214*C. 'H-NMR (300 MHz, CDCb), δ: 2,14 (s, 3H), 2,33 <a, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
♦ φ φφ * X
LRMS (fermospray): m/z [ΜΗ4]: 328.
150 mg (0,290 mmől) 22. előállítás szerinti amin vegyüiet 5 ml dlklőr-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 0,53 ml (0,580 mmól), tetrahidrofuránnal készült 1,0 mői/l koncentrációjú tetrabutll-ammönium-fluohd-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 12 óra hoszszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük, így szítaién olajhoz jutunk. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlkíőr-metán/metancl/ammőnía 95:4:1 térfogatarányú elegy) 100 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk színtelen olaj formájában. H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 2,07 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (m, IH), 7,53 (d, 1H), 8,50 (m, 2H). LRMS (fermospray): m/z
550 mg (2,04 mmól) 24, előállítás szerint nyert S-dikefon 5 ml jégecettel készült oldatához keverés közben 110 μί (2,254 mmől) hidrazín-hidrátot adunk, majd az igy nyert elegyet szobahőmérsékleten 1 őrá hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson az elegyet betöményítve és a maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegy) 350 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, Op.: 142~144°C. Ή-NMR (300 MHz, CDCI3), 5: 1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H),.2,90 (szeptett, IH), 7,40 (s, 2H), 7,80 (s, IH). LRMS (fermospray); m/z [MH*]: 267.
mg (0,140 mmöl) 25, előállítás szerint nyert plrazol vegyület 5 ml díklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 0.28 ml (0,280 mmól) tetrabutll-ammónlum-fluorid oldatát adjuk (fetrahidrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú). A reakclőelegyet 12 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; Így színtelen olajhoz jutunk. A nyers terméket flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etil-aceíát 20:80 térfogatarányü elegy) 30 mg cím szenntl vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, Ή-IMMR (400 MHz, GDCI3), δ: 1,17 (d, 8H), 2,03 (s. 3H), 2,76 (szeptett, 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [ΜΗ*]: 311. Elemanallzls talált: C: 65,44, H: 5,87, IM; 17,91 %, a CuHuN^-re számított: C: 65,79, H: 5,85, ÍM: 13,05 %.
12,3 g (24,6 mmól) 26. előállítás szerint nyert plrazol vegyület 120 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához ~78nC hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 13,0 ml lítlum-diizopropil-amld-oldatot csepegtetünk (cikíohexánnal készült 1,5 mól/l koncentrációjú, 27,0 mmól), A reakclőelegyet 14 óra hosszat keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezután óvatosan 20 ml telített vizes ammónlum-klorid-oldattai meghígítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot 2ÖQ ml dlklőr-metánban feloldjuk. .Az így nyert oldatot 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldafla! mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; Így fehér színű szilárd anyag marad vissza. Áz így nyert szilárd anyagot 100 ml diklórg cím szennti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag főm
Op.: 220-223*0.1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de)} δ; 1,08 <i, 3H), 2,44 (q, 2Ή), 3,00 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 8,15 (e, IH). LRMS (termospray):
m/z (MNHZj: 343. Elemenaitós faléit C: 51,52, H: 3,08, H: 12,74 %, a
C^H'nChhhOa-re számított: C: 51,53, H; 4,02, N: 12,88 %,
XA «Αχ
326 mg (1,00 mmól) 97. példa szerint előállítót plrazol vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés kézben 2,00 ml (2,ÖÖ mmól) borán oldatot adunk (tetrahidrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú oldat,)., A reakeiéelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat hőkezeíjök, majd újabb adag borán-oldatot (3,00 ml, 3,00 mmól, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú) adunk hozzá. A roakelóelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 14 óra hosszat forraljuk, azután újabb adag borán-oldat (2,00 ml, 2,00 mmól, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú) hozzáadása következik. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat keverjük, majd Ismét borán-oldatot adunk az elegyhez (2,00 ml, 2,00 mmól, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú). Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 10 ml 2 normál sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betörnényitjuk. A maradékot 40 ml diklór-metánban feloldjuk, 30 ml 1 normái vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magrfezium-szulíáttal szárítjuk, szögök, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket fíash-kromatográháe művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: diklór-metán/metanol 96:2 térfogatarányü elegy, majd diklór-metán/metanol 66:5 térfogatarányü elegy, majd diklör-metán/metanol/ammőnla 90:9:1 térfogatarányú elegy) 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 76-77*0. 1 H-NMR (409 MHz, CDCb), 6: 1,10 (t 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 8,95 (s, IH),
LRMS (termospray):; m/z [MH*$ 312,
Elemanalízis talált: C: 53,79, H: 4,88, N; 13/14 %, a OuH-5$CbN3Ö-ra számított: C: 03,60, H: 4,84, N: 13,48 %.
mg (0,176 mmöl) kálium-karbonát és 50 mg (0/160 mmői) 90, példa szerint előállított amin vegyület 2 ml N,N-dímetií~fermamkldal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 11 pl (0,170 mmól) metil-jcdldot- adunk, A reakeióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 20 ml eűl-acetátban feloldjuk, .20 ml 1 móí/l koncentrációjú vizes kállum-karbonét-oldattal mossuk, magnézrum-szulfáttai szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betömányítjük. terméket flash-kromategráfiás művelettel tisztítva (szllikagéi, eluens: diklór-metán/ /metanol 98:2 térfogatarányú elegy) 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.1 H-NMR (490 MHz, CDCb), 5:1,11 (t, 3H)S 2,42 (m, SH), 2,64 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (1, 2H), 6,77 (s, 2H), 8,98 (s, ΊΗ). LRMS (termospray): m/z ΙΜΗΊ: 320.
* * s* £ A * * Φ Φ **$* * * χ X φ \ Ψ* * ** ΦΦ ΧΦ' mól) 98. pót mg (0,176 mmól) kálium-karbonát és 80 mg (0,160 szerinti amin vegyület 2 ml Ν,Ν-dimettt-fermamiddaí készült oldatához szobahőmérsékleten nítrogéngáz bevezetése és keverés közben 36 mg (0,176 mmél) 4-cíano-benzil-bromidöt adunk. A reakciőelegyet 14 éra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményltjök. A maradékot 20 ml etil-acetátben feloldjuk, az így nyert oldatot 16 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-kerbonáf-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárijuk, szűrjük, majd csőkké (szilikagél, eluens: dikíór-metén/rnefanoí 98:2 térfogatarány elegy) 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd tennék formájában. Op.: 149-1SÖX. ’H-NMR (400 MHz, CDCI/ δ: 1,13 (f, 3H), 2,44 (g, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 8,74 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). LRMS (termosprey): m/z [MH*j: 427,
mg (0,176 mmol) kálium-karbonát és 80 mg (0,160 mmél) 98. példa szennt előállított amin vegyület 8 ml N,N~dímetlWormamlddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 24 pl (0,176 mmól) 4-metoxl~benzil~kioridet adunk. A reakciőelegyet 14 óra hosszat keverjük, ezután 12 mg (0,088 mrnől) kálium-karbonátot és 12 pl (0,688 mmöl) 4-mefoJd-benzil-klohdot adunk hozzá. A reakcióetegyet 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményltjök. A maradékot 20 ml etií-acetátfoan feloldjuk, az igy nyert oldatot 20 ml 1 mől/l koncentrációjú vizes kálíum-karbonát-oldattal mosΦ'
Φ £
s\' *
χχί·ψ
Φ í
**
Φ \» φ· φ.
s*
Φ* φ Φ φ
•szulfáttal szab nyomáson mén emsns:
luveiettei tisztítva (szr ol 99:1 férfogatarányü elegy) 50 mg cím szerinti ve-
készült oldatához szobahőmérsékleten nltregéngáz bevezetése és keverés kézhosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson
anyag formájában, Opz 105Ή ő, ő:
színű
1,10 (t, 3HX 2,42 (q, 2HK 2,55 (s, 2H)$ 3,13 (t, 2H), 4,13 & 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), LRMS (termospray): m/z PH*]: 330,
Eiemenehzla talált: C: 30,61, H: 5,23, N: 12,31 %, a CuHiTCbNsO^-re számított:
C: 56,92, H: 5,19, H: 12,73 %,
mg (0,130. mmól) 138. példa szerinti pirazol származék 0,5 ml dioxánna készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 0,50 ml sósavoldatot adunk (dloxánnel készült 4,0 mől/l koncentrációjú, 2,0C mmői), A reekoiőelegyet 2 napig keverjük, ezután csökkentett nyomáson betörné nyítjük. A maradékot 20 ml diklőr-meiánban feloldjuk, az oldatot 10 ml 1 mől/l koncentrációjú vizes kéiium-karbonáboldattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betőményíljök. A nyers -kromatográfiás /ammónia 99:9:
színtelen olaj forms 2H), 3,15 (t, 2H), 3?
tisztítva (szikegél, eluens: díkíérjgatarányű elegy) 32 mg cím szerinti vegyülöd m. ’H-NMR (400 MHz, CDCb), §: 1,10 (m, SH), 2,42 (gs 0 (q, 2H), 4,11 <1, 2H), 4,29 <s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 <s, IH).
A 103, példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázat mutatott <i~8> általános képlet alá tartozó vegyületeket, kiindulási anyac
Imazve.
ί
AWwwWW o VA»A.,Srt, „,
Ρ08 0ÍF35
15G mg (0,23 mméí) 139, példa szerinti pirazol vegyölet 2 ml dikíór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 1 ml triftuor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3 verjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 2(3 ml díkíór-metánben feloldjuk, a keletkezett oldatot 30 ml 1 mől/l koncentrációjú vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sslíkagéí, eluens: diklór-meten/metanol/ammónie 90:9:1 tréfogatarányű elegy) 103 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, *H-NMR (400 MHz, CDCbX & 1,11 (t„ 3H), 2,OS (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z(MH*j: 440.
verés közben 1 ml trifbor-eceisavat adunk, A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomásén betöményítjük. A maradékot S0 ml dikiór-metánban feloldjuk, az így nyert oldatot 30 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes kálium~karbonát~oldattai mossuk, magnézium-ezuifsttei szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket ttash-kromatográftás művelettel tisztítva (szifikagél, eluens: dikíőr-metán/metanol/ammónia 90:9:1 tér arányú elegy) 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. *H~
NMR (400 MHz, COCI3), δ: 1,16 <t 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H),
3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2M>, 4,15 (t, 2H), 6,31 (S, 1H), 6,81 (s, 2H),
7,02 (s, IH). LRMS (termospray): m/z(MH*]:414.
ΧΦΦΦΧΦ.Φ
Ammóniával telített 50 ml Izopropanol oldathoz G*C hőmérsékleten H 500 mg (1,38 mmól) 8. előállítás szerlntt bmmid vegyületet adag< reakcióelegyet 2 őre hosszat keverjük, majd hagyjak lassan szobahőmérsékletre felmelegedni Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot dletti-éterrel eldőrzsőlve 340 mg cím szerinti vegyüiet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
1H»NMR (400 MHz, CDCb), 3: 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH*j: 272.
150 mg (0,400 mmól) 100. példa szerint előéllhott pirazol vegyölet, 11 mg (0,080 mmól) 4~fiuer-benzaldehid és 3 csepp ecetsav 15 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nittcgéngáz bevezetése és egy adagban 38 mg (0,100 mmól) náWum-tt1acetoxi»bór4íldndef adunk. A reakdőelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A nyers terméket ttaah-kmmafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklér-meián/metanel/ammőnia 90:9:1 térfcgatarányú elegy) 8 mg cím szerinti vegyüφφφφ ΦΦ Χφ * ♦· φ φ * ίφφφφ φ φ χ*φ * φ * ♦ * Φ Φ <χφ rapunk színtelen olaj formájában. Ή-NMR (300 MHz, CDCb), 0: 2,17 (s,
3H). 3,87 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 8,81 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H). LRMS (elektronspray): m/z [MH*]: 373,
3Ö0 mg (0,880 mmól) 109. példa szerint előállított pirazol vegyölet, 111 mg (0,850 mmól) 4-ctano-benzatdehid és 3 csepp ecetsav 25 ml dlklér-motármal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 21S mg (1,09 mmól) nétrium-triacetcxi-t^r-hldridet adunk. A roakaóelogyet 14 éra hosszat kevegük, majd 2x10 ml 1 mól/l koncentrácl'őjó vizes nátrium-karbonét-oldettal és 10 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményííjük. A nyers terméket fiash-krematográfíás művelettel hsztltva (szilikagél, eluens: dlklór-meián/metanoi/ammőnia 95:4:1 térfogatarányú elegy) 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. M-HMR (300 MHz, CDCb), 8: 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 <d, .2H). LRMS (elektronspray): m/z [MH*]: 387.
100 g (3,97 mmól) 18, előállítás szerint nyert 8-dlketon 10 ml jégecettel készült oldatához keverés közben 250 mg (3,17 mól) meöl-hídrazínf adunk, majd az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az eiegyet ezzrtán csökkentett nyomáson betőményltve, majd a keletkezett narancssárga színű olajat flaah-kmmatogréllés művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: perttán/etíl-acetát 58:50 tértogatsrányú elegy) SOÖ mg cím ezerinti vegyületet képünk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 114-118*0, * H-NMR (300 MHz, CDCb), §:
1,85 (s, 3HK 187 (X 3H), 3,61 (s, 3H), 6,86 (S, 1H)S 6,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z fMW*]: 282. Elemanalizís talált: 0: 59,48, H: 4,60, N:
15,88 %, a CisH^H^OCI-re számított: C: §9,86, H; 4,82, H: 16,06 %.
m : ,♦ ζ *
ΧΦ φ Φ χ φ •φ <·»· φ«
ΦΧΦΜΧΦΜΝ*.
100 mg (0,300 mmől) 144. példa szerint előállított bromid vegyölet 10 ml izoprooanollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben eov adaqbán 155 mg (1,17 mmől) 4-clano-benzlkaminf adunk. Az elegye! 50*C hömérm 1 éra hosszat hőkezeljök, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és esőklett nyomáson betőményí^ök, így sárga színű olaja! kapunk. A nyer flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: Zmelanol/amménla 06:4:1 térfogatarányö elegy) 07 mg cím szerinti púnk színtelen olaj formájában. WhiMR (300 MHz, CDCls), 6:
<s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z
WsSfPömí f, !.
5,80 g (23,8 mmől) 16. előállítás szerint nyert Bfolketon 30 ml jégeceüel készült oldatához keverés közben 1,80 g (24,0 möl) 2-hldroxi-etií-hidmzint adunk, majd az Így nyert oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, Az eiegyet csőkít nyomáson betöményltve, majd a maradék barna színű olajat Őash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szakágéi, eluens: pentán/eöhacetát 50:50 térfogatarányú elegy) 4,80 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. Op.: 114-116’C. Ή-NMR (300 MHz, CDCI3), §: 2,04 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H). LRMS (fermospray): m/z 292.
Elemanalízis talált; C: 57,40, H: 4,86, N: 14,14 %, a CuHuN3O2CÍ-re számított:
C: 57,69, H: 4,84, N: 14,40 %.
120 mg (0,240 mmól) 30. előállítás szerint nyert pirazol származék 10 ml N-metil-pirrolidinnel készült oldatához keverés közben 131 mg (0,910 mmől) 4-ciano-benzil-amint adunk, majd az így nyert oldatot 6ÖnC hőmérsékleten 3 óra hosszat hőkezeljük, Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, majd az igy nyert barna színű olajat 10 ml ecetsavban feloldjuk és 4ö°C hőmérsékleten 6 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve és a nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; diklőr-mefán/ /'mefanol/amménia 95:4:1 térfogatarányú elegy) 5 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. 'H-NMR (300 MHz, CDCb), δ: 2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (s, IH), ‘7,11 (s, IH), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). LRMS (fermospray): m/z
100 mg (0,270 mmöl) 18, előállítás szerint nyert pirazol vegyüiet és 81 mg (0,800 mmől) trietll-amin 10 mi izopropanolíai és 5 ml Ν,Ν-dímefií-formamlddai ** φφ * * * Φ χ * * ΐ φ * ΦΦ * **«« készült oldatához keverés közben ISO mg (0,800 mmól) SS. előállítás szerint nyert amin vegyületet adunk, majd az oldatot 8G*C hőmérsékleten 3 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betőményítjök, a visszamaradó barna színű olajat 20 ml etH-acetátban feloldjuk. Az így nyert oldatot 2x10 ml 1 mói/1 koncentrációjú vizes nátrium-kartonát-oídaöaí éa 10 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögök, majd nyomáson befóménylfjük, A nyers terméket fiash-kromatográüás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuens: dlklór-metán/metanoí/ammőnla 80:9:1 térfogatarányű elegy) § mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 'H-HMR (300 MHz, CDCh), δ: 2,18 (s, 3H), 3,88 (a, 2H), 3,32 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,78 (d, 2H). LRMS (elekttonspray): m/z [MH*):
i
ί
Jí s
ί
«tt
W,«y
V *
* * * * tn f * >' «» ♦ ψ
Ϊ * ’ * í í w * (í W í $ ί í * #
fc
fcW fc ífcfc· fc í«fc fc fc fc fc fcfcfc fc. fc ¥ fc fcfc fc v κ fc t:
fc fc (
Xa.VV
W ΐ' ,\Χ ν ί
< Ψ Í5S ί
' ί < ' « < η
C ί
S» < < (ί ί #'.
120 mg (0,330 mmól) 51. példa szerinti pirazol vegyűlet 2 ml hangyasavval készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 30 mg (0,330 mmól) paraformaldehídet adunk, Az elegyet 100’C hőmérsékleten 5 óra hosszat hökezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük.. A visszamaradó színtelen olajat 50 ml eth-acetátban feloldjuk, az így nyert oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal, 20 ml vízzel és 20 mi telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: díklőr-metán/metanol/ /ammónia 95:4:4 térfogatarányú elegy) 85 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában. (300 MHz, CDCI3), δ: 1,08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H),
2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2M), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 <s, 1H). LRMS (fermospray): m/z (MHrj: 354.
1,03 g (4,00 mmól) 42. példa szerinti pirazol vegyűlet és 510 mg (4,40 mmöl) klór-etil-amln-hidroklorld elegyét 15G’C hőmérsékleten 24 óra hosszat hökezeljük. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 30 ml 1 mól/l koncentrációjú kálium-karbonát-oldat és 30 ml díklór-metán elegyével kirázzuk. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, * * * * ' 5 >· Φ * X * «*** * - « * χ ♦ ν * ...
majd csökkentett nyomáson betöményí^öL Az igy nyert barna szmCToFájat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: diklőr-metán/metanol/ /ammónia 93:6:1) térfogatarányú elegy) 768 mg cím szerinti vegyöletet kapunk a térlzomerek 88:18 arányú t, 2H), 3,19 (kisebb t z in színtelen olaj formaiéban;;
1H-NMR (408 MHz, COCb), 8: 1 , 16 (nagyobb arányú t, 3H), 116 (kisebb arányú t, 3H), 2,48 (nagyobb arányú, q 2H), 2,80 (kisebb arányú g, 2H), 3,13 (nagyobb 2M), 4,10 (nagyobb arányú t, 2H), 4,10 (kisebb arányú t, 2H), 6,88 (nagyobb arányú s, 2H), 6,88 (kisebb arányú s, 2H), 7,02 (nagyobb arányú s, 1H), 7,02 (kisebb arányú s, 1H), 7,27 (nagyobb arányú s, IH), 7,31 (kisebb arányú s, 1H),
LRMS (termosprey): m/z (MH*]: 300,
1,96 g (6,00 mmöl) 37, példa szerínfi pírazol vegyölet 80 ml koncentrált sósavval készölt oldatát visszafolyató hötö alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletté lehűtjük és csökkentett nyomáson betőményítjök. A maradékot 80 ml dioxán és 80 ml víz elegyében feloldjuk, majd 144 g (6,80 mmól) di-tero-butll~dikarbonát és 1,28 g (15,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, A reakoióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük., A maradékot 300 ml diklór-metánban feloldjuk; az oldatot 100 ml 2 normál vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítják, szűrjük, majd csökkentett nyomáson hetOményifjük, Az így nyert nyom termék 50 ml tetrahidrofuránnai készült oldatéi nitrogéngáz bevezetése közben -4CAC hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,79 ml (5,88 mmöl) trretll-amínt és 5,88 ml klór-hangyasav-izopropll-észter103 * ·.* * A A
A * ·* A * y* ** ·.'
-oldatot (toluollal készült 1 ,0 méi/l koncentrációjú, 5,88 mmól) osepegh zá< A reakdóelegyet ~40*C hőmérsékleten 40 percig keverjük, majd ö*c hőmérsékletre íeimeiegítjuk, Az elegyhez egy adagban 537 mg (14,2 mmöl) nátrium-bőr-hldrldet ée 3 csepp vizet adunk, majd a reakclőelegyet Ö*C hőmérsékleten 1 őre hosszat,. azután szobahőmérsékleten 14 éra hosszat tovább keverjük. Áz elegye! csökkentett nyomáson befőményttjöK a maradékot löö mi dlklór-metánban feloldjuk, az így nyert oldatot löö ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket Sesh-krometográtiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlkíór-metán/ /metanol 37:3 térfegetarányú elegy) 1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerö termék formájában. WhlMR (400 MHz, CDCb), ö: 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 8H)S 2,40 <q, 2H), 3,00 (s, IH), 3,58 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 <m, IH), 8,80 <s, 2H),Ss97 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z (MH4]: 430.
128 mg (0,300 mmöl) 135. példa szerinti alkohol származék 1,75 mi etil iödiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nltrngéngéz beveze rés közben agy adagban 210 mg (0,900 mmól) ezüst(l)-oxldof adunk. A reakcióelegyet 40X hőmérsékleten egy napig hőkezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, Az elegyet leszűrjük, a visszamaradó szilárd anyagot 10 ml diklör-metánnal mossuk, A szűrietet csökkentett nyomáson hetöményífjűk. A nyers terméket flash-kromafográűés művelettel tisztítva (sziiikagol, eluens: díklór-metán/metenoí 89:1 térfogatarányü elegy) SÖ mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj ferméjébeo, WMMR (400 MHz, CDCis), 8: 1,13 (m, 6H), 1,44 (s,
104 )} 2,45 (q, 2Η); 3,45 (q, 2Η), 3,S8 (m, 2Η), 4/18 (m, 2Η), 4,29 (a, 2H), 5,28 (m, ), 8,92 (s, 2H), 7,90 (s, IH), LRMS (termospray): m/z (MNa*]: 488,
820 mg <3,12 mmöl) trlfenihfesztln és 213 mg {3/12 mmöl) Imldazol 16 ml diklór-metánnal készölt oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetés és keverés közben 150 μί (3/12 mmói) brómot csepegtetünk. Ezután 1,12 g (2,80 mmél) 135, példa szerinti alkohol vegyölet 5 ml dlklór-metennal készölt oldatát adjuk a reakciőelegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 éra hosszat íA.í X ' \λϊν'\ ' ~S>SMÍSS.S.«SSÍ keverjük, 80 ml diklór-metánnal meghígítjuk, 20 ml telített nátrium-klork mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szörfök, majd csökkentett nyomáson betöményítjök, A nyom terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagék eluens: dlkfőr-metán/metenol 93:2 tértegaterányö elegy) 959 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér színű habszerö termák termájában.
H-NMR (400 MHz, COCi3), S: 1,10 (1, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4/16 <t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,98 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,00 (ss TH).
LRMS (eíektrospray): m/z PH*]: 494. Efemanalízis talált: C: 48,22, H: 4,89, N: 8,44 %, a C^H^BrChNArra számított: C: 48,27, H: 4,90, N: 8,52 %.
Ammóniával telített 25 ml ízopropenoi és 173 pl (1,00 mmöl) diizopropil-etlkemln elegyéhez szobahőmérsékleten 444 mg (0,900 mmói) 137. példa szerinti bromid vegyőietet adunk, A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. Az így nyert nyers terméket ttash-kmmatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegy) 359 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában, Op.: 1H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 6,98 (s, IH). LRMS (termospray): m/z 423.
148 mg (8,300 mmól) 137. példa szerint nyeri bromid származék és 57 μ! (0,330 mmól) diizopropll-etil-amln 2 ml N,N~dímetO-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 42 mg (0,330 mmól) N-acetil-piperazin 1 ml Ν,Ν-dimefll-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékot 30 ml díklőr-metánban feloldjuk, ez oldatot 10 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: diklör-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegy) 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
’H-HMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s,2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s,
IH), 8,78 (s, 2H), 7,02 (s, IH). LRMS (termospray): m/z[MH ]: i»*
148 mg (0,300 mmól) 137. példa szerint nyeri bromid vegyölet és 13,2 mg (0,330 mmól) nátríum-hídrid (olajjal készült 60 %-os diszperzió) 2 ml Η,Ν-dlmefil-fcrmamiddai készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 23 mg (0,330 mmól) plrazolt adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, ezután 1,00 ml vízzel meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 30 ml diklör-metánban feloldjuk, majd az így nyert oldatot 10 mi 1 mől/l koncentrációjú vizes káíium-karhonáf-oldaffal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: díkiór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegy) 125 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCb), 4: 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2.H), 5,18 (s, 2H)t 5,48 (s, 1H), 6,18 (s, IH), 8,73 (s, 2H), 7,00 (s, IH), 7,18 (s, IH), 7,45 (s, IH), LRMS (termospray): m/z (ΜΗΊ: 480.
148 mg (0,300 mmől) 137. példa szerinti bromíd vegyület és 57 μί (0,330 mmöl) díizopropií-etil-amin 2 mi izopropanolíal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 153 mg (1,50 mmól) N-acetil-etilén-diamín 1 mi izopropanolíal készült oldatát adjuk, A reakcióelegyet 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 50 ml diklör-metánban feloldva, az oldatot 20 ml 1 mől/l koncentrációjú vizes kálíum-karbonát-oldaftal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert nyers terméket flasb-kromafográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; diklór-metán/metanoí 90:10, majd diklőr/metán/metanoí/ammónia 90:2:1 térfogatarányú elegy) 122 mg dm szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), >7 <· ΑΑ ΑΑΦ χ ΑΑ Αχ χ.φ
A A Α χ Α * * A A X α ¢, Λ * »A A A ΑΑ ΑΧ φ λ Χ *♦ ·*» »Φ Α*»Α
1,94 (d, 3Η)5 2,44 (q, 2Η), 2,74 (m, 2Η), 3,35 (m, 2Η), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (e, 1HX 6,77 (s, 2H), 7,00 (a, IH), 7,65 ís, IH). LRMS (termospray): m/z ΙΜΗΊ; 514.
μί (0,380 mmól) 4-metexr-benzeidehlő és 172 mg (0,400 mmól) 1 példa szerinti amin vegyölet, valamint 200 ml magnézium-szulfát 4 ml dikiörSS,
-metánnal készölt elegyét szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. 2 szűrve és a szörietet csökkentett nyomásén betőményítve sárga színö olaj vissza. Az olajat 4 ml metanolban feloldjuk, majd erélyes keverés közben 18 m<
(0,480 mmól) nátrium-bór-hldridet adunk hozzá. Az adagolás befejezte után a reakciéelegyet 4 éra hosszat keverjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá.. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményí^ük, a maradékot 50 ml dlklör-metánban feloldjuk, Az így nyert oldatot £6 ml 1 mólé koncentrációjú vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betöményíijük, A nyers terméket ftash-kromatcgráfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dikíör-metán/metanoí 00:1 tértcgeterányú elegy, majd dlklór-metán/metanoí 95:6 térfegeferányö elegy) 142 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ’H-HMR (400 MHz, CDCIs), S: 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, OH), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, SH), 3,66 (s, £H), 3,77 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 6,11 (s, 1H>, 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, £H), 7,00 (s, IH), 7,11 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z χχ 44*4 444λ φφ * ψ * 4 ξ Φ χ *444' χ X **$« .4. φ φ 4- 4 *4 φ* * *Χ 4sx χ« .4*44 mg (0,380 mmól) 4-ciano-benzaldehid, 172 mg (0,400 mmól) 138, példa szerinti amin vegyület, 200 mg magnézaum-szuiíét és 4 ml dfklőr-metán elegyét szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. Az eiegyet leszűrve és a szőrletet csökkentett nyomáson betöményítve sárga színű olaj marad vissza. Az olajat 4 m metanolban feloldjuk, majd erélyes keverés közben 18 mg (0,480 mmól) nátrium-bór~hídridef adagolunk hozzá. Az adagolás befejeződése után a reakeióelegyet 4 nyoóra hosszat keverjük, majd 2 mi vizet adunk hozzá. Az elegye máson betöményítjük, a maradékot 50 mi diklór-metánban feloldjuk. Az így ny oldatot 28 ml 1 mél/i koncentrádöjü vizes káiium-karöonát-oídattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárijuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket fiash-krcmatográfíás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: dlklór-mefén/metencl 99:1, majd öiklör-metán/metancl 95:5 térfogetarényú elegy) 129 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (489 MHz, CDCb), 8: 1,19 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (g, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 544.
589 mg <1,90 mmól) 112. példa szerinti plrazol származék és 20 mg azobíszrizobutirenitril 10 ml szén-tebaklöriddaí készek oldatához szobahőmérsékleten nltmgéngáz bevezetése és keverés közben 349 mg (1,90 mmól) N-bróm-saikdnlmldet adunk. A reakoíőeíegyet visszafelyatő hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket riesh-kmmetegráfiáe művelettel tls:^ (szilikagél, eluens: pentán/elíl-aeelát 80:20 térfogatarányű elegy) 340 mg cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Op.: 76-78eC.
'H-NMR (300 MHz, CDCh), δ: 2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12 (s,
IH), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, IH). LRMS (termospray): m/z (MH+j: 342.
100 mg (0,41 mmől) 60. példa szerint előállított pirazol vegyület és 34 μί (0,53 mmől) metil-iodid 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához G’C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 22 mg (0,53 mmől) rsátríum-hidridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában). A reakeiőelegyet ezután hagyjuk szobahomréséklelre felmelegedni, majd 4 óra hosszat keverjük, A reakcíóelegyet ezután vízzel meghígítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist 2x10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betőményítjük, A visszamaradó olajat flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eiuálás: 100 % pentán -» 100 % etil-acetát, majd etil-aoetádmefanoi 10:1 térfogatarányű elegy) 65 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában, Ή-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,09 (t, 3H). 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,33 (m, 4H). LRMS (elektrospray): m/z (MH'5]: 256, [MNa+j: 278.
Elemanalízis talált: C: 70,15, H: 6,78, N: 16,42 %, a C^5H1SN3O . 0,08 H2O-ra számított; C; 70,17, H; 6,74, N: 16,37 %.
* * * » >
* * * * φ a <
*Φ»Χ*Φ* Φ ν * ** «χ ííj. φ φ ν
100 mg (0,41 mmól) 60. példa szerint előállított pirazol vegyület és 51 μΙ (0,54 mmól) l-bróm-S-mefoxi-efán 1,5 ml dímetil-forrnamiddaí készült oldatához ÖÖC hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 22 mg (0,54 mmői) nátnum-hidridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában). A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahomérséketre felmelegedni, majd 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, majd ez oldőszert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist 2x10 mi vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: 100 % pentán ····> IÖÖ % etii-aoetátra változik, végűi etií-aoetát/metanoí 90:10 térfogatarányú elegy) 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, ’H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 1,09 (1,3H), 1,12 (t, 3H), 2,42, (g, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H). LRMS (elekfrospray): m/z(MH+j: 300, [MNa*]: 322. Elemanaiízis talált: C: 68,21, H; 7,07, hl: 14,04 %, a CvH^NsCh-re számított: C:
67,86, H: 7,12, N: 14,09 %.
2,47 g (6,89 mmól) 60. előállítás szennt nyert enol vegyület 5 mi ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 390 μί (8,00 mmól) hidrazln-hidrátot adunk. Az elegye! 18 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjök; a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etil-acetát 70:30 ---> 50:50 térfogatarányú elegy) 5,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű olaj formájában.
111 φφ : “Ο „ * φ φ * X Λ ®* Φ» χ X
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,13 (t,3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,79 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrospray); m/z [MH*]: 364. Elemanaíízis talált; C; 66,98, H: 5,62, N: 11,25 %, a C21H20N3O2F .0,60 H2O~ra számított: C: 67,64, H: 5,68, N: 11,17 %.
φ φ
Φ φ X X « φ ' χ Λ * Φφ φ» χ χ φ φ *φφ
2,10 g (5,75 mmői) 147. példa szerinti pírazol vegyület 96 ml dlklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 9,30 g (57,5 mmól) vas(lii)~kloridöt adunk. Az elegyet 20 percig keverjük, ezután 50 ml diklör-metánnal meghígítjuk, 100 ml vízzel és 70 ml vizes nátriumelilén-diamln-tetraacetáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük, A maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol 98:2 ---> 95:5 térfogatarányú elegyek) 1,2 g cim szerinti vegyületet kapunk barna színű olaj formájában, ami állás közben megszilárdul. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (f, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, IH), 8,98 (m, 2H).LRMS (elektrospray): m/z [MH*]: 278, Elemanaíízis talált: C: 80,83, H: 5,12, N: 15,08 %, a C^H^CbNsösF-re számított: C: 61,08, H: 5,13, N: 15,26%.
mg (0,27 mmol) 148. példa szerinti alkohol származék 2 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához. CPC hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben egymást követően 49 mg (0,41 mmól) 4-hidroxi-benzönitrllf, 108 mg (0,41 * φ,.Jt ν ? « ί : .* / ’ ,» **$♦*.*'* « * X Α φ *'· »* Όβφ »«φφ mmói) trifenil-foszfint és 65 μ| (0,41 mmől) dietil-azodikarboxilátot adunk. A reakcióé legyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítve és a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuens: toluol/etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegy) 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színö olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCh), δ: 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H)S 2,98 (t, 2H), 4,2.1 (t, 2H), 6,82 (rn, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). LRMS (elektrospray): m/z (MH*]: 377.
A 149. példában ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (1-11) átalános képlet alá tartozó vegyületeket; kiindulási anyánként a megfelelő arii-alkoholt alkalmazzuk.
«,*- *<?Α
917 mg (2,40 mmól) 61. előállítás szerint nyert nyers enol vegyület 10 ml ecetsawal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 177 μ! (3,86 mmól) hidrazin-hldrátot adunk. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/cikíohexán 75:28, majd toíuol/etií-acetát 58:50 térfogatarányú elegy) a cím szerinti vegyületet kapjuk, ezt preparatív HPLC művelettel tovább tisztítjuk (Develosil combi-rp C30 50x4,6 mm, 3 pm oszlop, eluens: oldószer gradiens: 0,1 % trifiuor-eoetsav tartalmú víz/acetonitril 5:95), így 5 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,18 (f, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, IH), LRMS (eleklrospray): m/z [MH*]: 231. ÍMNa*l: 253.
mg (0,13 mmól) 153. példa szerinti plrazol vegyület 5 ml diklór-metánnai készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 217 mg (1,30 mmól) vas(lll)-kíeridot adunk. Áz elegyet 30 percig keverjük, majd 20 ml diklór-metánnai meghígitjuk, 100 ml vízzel, ezután 20 mi telített vizes nátrium-etiién-diamjn-tetraacetát-oídatial mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklőr-metán/metanol 98:2 —> 35:5 térfogatarányú elegy) 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag ♦ *< Φφφ'φ ί # Λ V * * φ S φ * * Φ Φ χ > φ φ * ** ** Ό* >#,« formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCI3)S δ: 1,19 (t, 3H), 2.51 (q, 2H), 2,69 (t 2H),
3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MH'’]: 2
100 mg (0,23 mmől) 31. előállítás szerint nyert védett alkohol származékot és 360 μ! terc-butil-ammónium-fluorid-oidatot (tetrahidrofuránnal készült 1 mól/l koncentrációjú, 0,36 mmól) 5 ml diktór-metánnaí elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítve, majd a maradékot 2 ml metanolban feloldva az így nyert oldatot BondESuf’ SCX polimerhordozós szül oszlopon tisztítjuk (mosófolyadék: 2x3 ml metanol a szennyezések eltávolítására és 2 normál vizes ammónia oldat a termék kinyerésére). E műveletet kétszer megismételve 40 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk színtelen olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDSOD), δ: 1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32. (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H). LRMS (fermospray): m/z 309, Elemanalízis talált: C: 53,32, H: 5,17, N: 18,38 %, a CuHi5CIN^O2,0,85 CH3OHra számított: C: 53,40, H: 5,55, N: 18,77 %.
800 mg (2,80 mmöl) 130, példa szerinti pirazol vegyüiet és 345 mg (2,80 mmól) ailíi-bromid 30 mi dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 120 mg nátrium-hidridet adunk (olajjal készült 80 %-os diszperzió, 3,15 mmói), majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, Az elegyet ezután 50 ml etil-acetáttal meghigítjuk, 2x50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat fiash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuensként oldószer gradiens: pentán --> etil-acetát/pentán 20:80 térfogatarányú elegy) 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, ’H-NMR (400 MHz, CDCk,), δ: 1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, IH), 5,24 (d, IH), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 322. Elemanalízis talált: C: 70,79, H: 6,29, N: 17,11 %, a C19H2oN40. 0,05 CH2Clrre számított: C: 70,48, H: 8,24, N: 17,26 %.
1,00 g (4,60 mmól) nátrium-perjodát, dat (terc-butanollai készült 1,5 %-os oldat,
190 mg ozmíum-tefroxid tartalmú ol0,02 mmól), valamint 800 mg (1,86 mmól) 156.
példa szerinti pirazoí származék 9 mi acetonnai és 3 ml vízzel készült elegyét nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, Csökkentett nyomáson ezután az acetont eltávolítjuk, a maradékot 39 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2x30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-kiorid-öldafíal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert nyers aldehidet 15 ml metanolban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten nítrogéngáz bevezetése közben kisebb adagokban 84 mg (2,22 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakciőelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot 10 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist 2x10 ml vízzel, ezután ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuensként: gradines oldószer: pentán etil-4* A»* C’ - ' gy) 250 mg cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olaj formájában. 1H~NMR (400 MHz, CDCU), δ: 1.,17 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 3,6? (s, IH), 4,04 (m, 4H), 7,36 (s, 2H), 7,54 {$, IH),
LRMS (fermospray): m/z [MH*]: 325. Elemanallzís talált: C: 64,30, H: 6,10, N:
16,35 %, a . 0,20 CR2CI3~ra számított: C: 64,04, H: 8,02, N: 18,41 %,
180 mg (0,65 mmöl) 157. példa szerinti pirazol vegyölet, 291 mg (1,10 mmöl) tníenil-foszfín és 193 mg (1,10 mmöl) dletlbazodlkaröexlléf 20 ml tetrahidrofüránnal készölt oldatához szobahőmérsékleten nifrco közben 305 mg (1,10 mmól) difeml-foszíöril-azid 5 ml tetrahiérofűránr oldatát adjuk. A reakcíőelegyet IS óra hosszat keverjük, majd .291 mg (1,10 mmól) trifenlLfoszfln hozzáadása után a reakcióelegyet további 18 óra hosszat keverjük. ISO μί (10,0 mmól) víz hozzáadása után a reakcióelegyet 64 őrá hoszszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ekávelítva, majd a fehér paszta szerű termék formájában nyert maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol/Ο,δδ ammónia 95:4,6:0,5 térfogataiényű elegy) 55 mg eím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj formájában. 'H-HblR (3Ö0 MHz, CDCb), 6:1,22 (s, SH), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, SH), 3,IS (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 <s, 2H), 7,58 (A 1H). LRMS (fermospray): m/z(MHl 324. Elemanalízis talált: C: 64,46, H: 8,46, H: 20,47 %, a CtgHsnNsO . 0,20 CH2Clrre számított: C: 64,22, H: 6,34, N: 20,56 %.
mg (0,55 mmól) 1 H[1 .,2,4jtriazol 1 ml dimeül-szulfoxlO^ál-káWClt hoz szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 179 mg (0,55 mmól) cézium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük. 210 mg (0,5 mmól) 52, előállítás szerint nyert arii-fluond 1 ml dimetil-szuifoxlddal készült oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 1öö*C hőmérsékleten 18 óra hosszat χ » <· χ
.leire lehűljük, 18 ml vízzel meghígtyuk ás 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 15 ml telített náftium-klorld-oldallal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betörnényitjuk, majd a maradékot 8ash~kromatográfíás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: oldószer gradiens: dikiőr-metán/metanoi 98:2 90:10 férfogatarényú elegy); ^9y θ7,5 rng cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Op,: 122-124*0. WhMR (405 MHz CDCb), 8: 1,10 (m, OH), 2,39 (q, 2H), 2,51 (g, 2H), 3,Öl (széles s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s5 IH), 7,52 (s, 1H), 7,80 (s, IH), 8,07 (s,1H)s 8,54 (s, IH). LRMS (termospray): m/z 383. Elemanalízís feláll; C: 80,89, H: 5,83, N: 22,98 %, a Ci8H28NöO2 . 0,08 CR2Cb~re számított: C: 80s48, H: 8,86, N: 23,40 %.
XSXW'XXXXxX'XXXXX
A 159. példában leírtak szedni eljárva állítjuk elő az (Hl 2) általános képlet alá tartozó vegyüieteket kiindulási anyagként a megfelelő heterociklusos szármarlkalmazva; a vegyüieteket az alábbi táblázs
ΦX Φ Φ * ·*
példa száma (kiindulási vs gyulei ulőál··' flltási száma.) R analitikai adatok Mamanalisia? tálált ~ számított
í i I M NMR toÖOMHz, ÜDCy: 3- 1.10 (m, SH),
ί ί <· ^ίν^<<<<<»*νΧΦ0ΦΧν^<Φ.χκκ*>Χνκκκ*>>.'Φν
kiindulási
XS-Inszöil alkalmaz!
φ χ «>·> χ *·**« * * φ χ * * * φ χ χ « <· * ί Φ χ « X* Φ Φ * * φ’ φφ φ* φτφ Φ#ΧΧ
432 mg <1,07 mmól) 64. eíéálíités szerint nyert védett alkohol vegyölet és 30,3 mg (0,11 mmól) p-toluolszulfbnsav 4 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 13 éra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 20 mi telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-eídat és 20 ml diklór-metán eiegyével kirázzuk. A vizes fázist 10 mi díklór-metánnal extraháljuk, ez egyesített szerves extraktumokat magnézlum-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; a maradék ráfiás művelettel tisztítva (szilikagél; eluensként gradíer szer: diklór-metán/metanol 109:0 -a 93:7 térfogatarányú elegy) 241 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerü termék formájában.
'H-NMR (400 MHz, CDCb), 3: 1.10 (m, 6H), 2,39 (g, 2H), 2,49 (q, 2H), 3.68 (széles s. IH), 4,04 (m, 4H), 5,69 (széles s. 1H), 5,88 (széles s, IH), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H). LRMS (termospray): m/z (MH*j: 322. Elemanalízíe talált C: 67,91, H; 6,32, N: 12,56 %. a CisH^FNA . 0,13 CHA, 6,12 H2O-ra számított: C: 57,91 H: 6,18, N: 12,66 %.
184-11
Az 183. példában ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az (i-13) általános képlet alá tartozó vegyületeket; kiindulási anyagként a megfelelő védett alkohol származékokat alkalmazzuk; az előállított vegyületeket az alábbi tábiá: mulatja be.
példa szá» | (kiindulási I veavűlefc eIdáid li'táai szám} 1 ‘XwASSWiW
184*1 xai analitikai adatok | talált ~ számított
1 A flash-kromatográfiás tisztításhoz alkalmazott eiuens: dlkíor-metán/metanol 99:1 -·> 80:20 térfogatarányú elegy, 2 A flash-kromatográfiás tisztításhoz alkalmazott eiuens: dlktör-metán/metanoi 09:1 ····> 98:2 térfogatarányú elegy.
152 mg (0,55 mmól) 129, példa szerint előállított pirazol vegyüiet 4 ml dimefikformamiddaí készült oldatához egymást követően 91 mg (0,68 mmól) káiium-karbonátot és 91 μ! (0,61 mmől) 2(2-brőm~etoxi)”tetrahidropiránt adunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 35«C hőmérsékleten 5 óra hosszat hőkezeljük. Az elegy ekkor még tartalmaz kiindulási vegyületet, így a hőmérsékletet 80*C-ra emeljük, majd az elegyet tovább 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 24 mg nátrium-hidridet (0,60 mmól, olajjal készült 80 %-os diszperzió) adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ml vízzel meghígítjuk és 2x50 mi etil-acetáttal extrabáljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményltjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, pentán/ciklohexán 75:25 férfogatarányú elegy) 239 mg terméket kapunk, ami a térizomerek elegyéből áll 239 mg (0,55 mmől) térizomer elegyet és 10 mg (0,05 mmöl) p-toíuoíszulfonsavat 5 ♦ »*« mi metanolban feloldunk, majd az oldatot nitrogéngáz bevezetése‘közben szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávozva, a maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 30 ml diklór-metán elegyével kírázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményltve, majd a maradék olajat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: toluol/etil-acetát 50:50 térfog elegy) két terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Kevébé poláris frakció ((163) képletű vegyület]: 34 ma ’H-NMR (400 MHz, CDCL), δ: 0,78 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,
2H), 3,39 (széles s, ÍH), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,58 (s, ÍH).
LRMS (elektrospray): m/z 321.
M-NMR (400 MHz, CDCL), δ: 0,62 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,48 (m, IH), 2,38 (q, 2H), 3,42 (széles s, IH), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,35 (s. 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z (MH5'}: 323, [MHj: 321.
153 mg (0,55 mmől) 131. példa szerint előállított pírazol származék 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 91 pl (0,60 mmól) 2-{2-bróm-etoxi)~teírahidropiránt adunk, majd 24 mg nátrium-hidrid (0,60 mmól, olajjal készült 50 %-os diszperzió) hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegye! 50 ml vízzel meghígítjuk és 2x50 ml etíi-aeetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumokat 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot flash-kromaΦ JÍ Φ φΛ φ * * β φ φφ ΦΧ tográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: toluol/etll-acetát 85:15 térfogatarányú elegy), igy elkülönített izomerekhez jutunk színtelen olaj formájában (83 mg 1-es Izomer, 55 mg 2-es Izomer) mg (0,20 mmól) kevésbé poláros izomer (1-es izomer) és 4 mg (0,02 mmól) p-toluoiszulfonsav 5 ml metanollal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 30 ml víz és 30 ml diklőr-metán elegyével kirázzuk. A vizes fázist 20 ml díklór-metánnal extrahálva, a szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményitve, majd a visszamaradó olajat flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél,eluens: íoluol/etll-acetál 66:34 térfogatarányú elegy) 39 mg cím szerinti vegyüietet kapunk olaj formájában, 1H-NMR (400 MHz, CDCh), δ: 1,05 (t, 3H),
1,14 (d, 6H), 2,44 (g, 2H), 2,68 (szeglett, 1H), 3,77 széles s, IH), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z (ΜΗΊ: 325.
mg (0,13 mmól) 170. példa szerinti polárosabb izomer (2-es izomer) és 3 mg (0,01 mmól) p-toluoiszulfonsav 5 mi metanollal készült oldatát nítrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiíiáljuk, a maradékot 30 ml víz és 30 ml diklór-metán elegyével kirázzuk. A vizes fázist 20 ml diklőr-metán elegyével extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betőményítjük,. majd a maradék olajat flash-kromatográflás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: toluol/etll-acetát 66:33 térfogatarányű elegy: így 39 mg cim szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag forrnáI : ,,. * · * * φ }{' Χ· * * * Λ *
Ϋ#'\# * χ χ * * -* ϊΛ $ Φφ φ·ΐ· Λ* #·*$} jában). ’H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 8H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (szeptatt, IH), 3,89 {(, 1H)? 4,06 (m, 4H)S 7,37 (a, 2H), 7,87 (s, IH).
LRMS (elektrosprey): m/z (W): 325,
100 mg (0,32 mmői) 119. példa szennt előállított alkohol vegyület 3,2 ml dikíőf-metánnal készült oldatához nitrogéngáz bevezetése közben CTC hőmérsékleten 46 μΙ (0,38 mmél) triklór-aceíil-izoclanátot adunk, 2 őrá hosszat végzett keverés után csökkentett nyomásén a díklőr-metánt eltávolítjuk,, majd 1,8 ml metanolt, 1,6 ml vizet és 134 mg (0,96 mmól) kálium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, amit további 2 óra hosszat keverünk, A metanolt azután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 3x10 ml diklór-metánnai extraháfjuk. Az egyesített szerves extrakfumokat magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményítve és a maradék szilárd anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegy) 80 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű szilárd termák formájában, (400 MHz, CDCb), 8: 1,10 (m, 8H), 2,,39 (g, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,28 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4,82 (széless, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,88 (s< IH).
LRMS (termospray): m/z (MH*): 354.
Elemanaiízis talált: C: 80,00, H: 8,55, H: 19,82 a CuH^H§Os, 0,23 EtOAo-ra számított C: 80.30, H: 5,67, N: 18,58 %.
ν Φ Φ*ΛΦ * Φ * Φ * *
Φ Φ Φ Φ *
100 mg (0,32 mmői) 127. példa szerinti amin vegyület 0,5 szült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése kézben 31 mg (O}32 mmői) szulfamídot adunk. A raekciöelegyet 18 éra hosszal 100X hőmérsékletei hökezeljük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 16 ml etil-acetát és 16 m víz eiegyéveí kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betőményítve barna színű olaj marad vissza, ezt fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél eluens: diktór-rnetán/metanol/0,88 ammónia 95:5:0,6 térfógatarányü elegy) 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. H-NMR (400 MHz, COCb), 6: 1,12 (m, 8H), 2,30 (ο, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,20 <m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,42 (s, IH), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, IH). Elemanaíízis talált: C: 50,33, H: 5,07, H: 29,80 %, a CdWÉgOsS , 0,95 HgO~ra számított: C: 50,35, H: 6,44, H: 20,72 %, μΙ (0,35 mmél) 1-melöxi-eoetsav 10 ml dlklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 100 mg (0,32 mmöl) 127. példa szerinti amin vegyöletet, 68 mg (9,35 mmői) 1-(3-dimeiíl-amino~propil}-S-eW-karbodiimíd-hídrökloridöt és 43 mg (0.35 mmél) N,N-dimeül~amfno«pihdini adunk.. A reakcióelegyet 18 óra hosszét keverjük, ezután csők betöményítjök, ez így nyert sárga színű elejei flash-kron telítve (szilikagél, eluens: dildér-matán/metenokOá^B ammónia 95:5:0,6 térfogatarányú elegy) 32 mg cím szenntl vegyöletet kapunk színtelen olaj formájában.
H-NMR (409 MHz, CDÜbi 3: 1,11 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H),
3,41 (s, 3H),3,77 (dd, 2H), 3,89 <s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (széles s, 1H), 7,40 (s,
2H), 7,59 (s, IH).. LRMS (termospray): m/zfMHl 382.
«*«< * fclemanalízis talált: C: 61,26, H: 6,18, N: 17,59 %, számított: C: 61,24, H; 8,22, N; 17,85 %.
s c20h23n*5o3l o;
;~ra
178 mg (0,42 mmöl) 89. előállítás szerint nyert védett amin származékot díoxánnal készült 4 normál sósavoldat (1 ml) és dioxán (1 ml) eiegyében feloldunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 20 mi diklór-metán és 20 ml telített vizes náfríum-hidrogén-karbonáf-oldal elegyével kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, majd flash-kromatográflás művelettel tisztítjuk (szilikagél, gradiens eluálás: diklór-metán/metanol/0,88 ammónia 100:0:0, majd 98:2:0, majd 95:5:0, majd 98:5:0,5, majd 90:10:1, majd 80:20:1 térfogatarányú elegy); igy 33 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,05 (f, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,50 (s, IH). LRMS (eleklrospray): m/z [MH*]; 322.
Elemanaílzis talált; C: 85,87, H: 5,94, N; 20,98 %, számított: C; 65,87, H: 8,07, N; 21,04 %.
a CiSH19N5O . 0,38 H2O-ra
215 mg (0,53 mmól) 7Ö. előállítás szerinti védett alkohol vegyület és 10 mg (0,05 mmól) p-toluoíszulfonsav 2 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítva, a maradékot 10 ml víz és 10 ml diklór-metán eiegyével kirázzuk, A szerves fázist magnézium-szulfáttal száWvfoéeRisékkíhtett nyomáson betöményltve 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szinü szilárd anyag formájában. Op.: 93-95*C„ 'H-NMR (400 MHz, CDCls), δ: 1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H)S 2,53 <q, 2H), 3,06 (t, IH), 3,69 « 2H), 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, IH). LRMS (elektrospray): m/z(MH*J: 325, (MNa3): 347. Elemanaltós talált: C: 60,27, H: 6,27, H: 17,00 %, a CtsHsoHíÖg-re számított: C: 66,20, H: 0,24, Ni 17,18 %.
200 mg (0,78 mmól) 122, példa szerinti pirazol származék 3 rnl dimetil· -formamiddal készült oldatához ö*C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 33 mg nátrium-hidddot adunk (0,82 mmól, olajjal készült 60 %-os diszperzió), majd sz eiegyet 10 percig keverjük, 117 mg (0,62 mmól) metiHedld hozzáadása után az eiegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat tovább keverjük, A reakcióeiegyet ekkor 0,2 mi vízzel meghígl|uk és csökkentett nyomásén betöményí|ük. A maradékot 5 ml diklór-metán és 0 ml viz eiegyével kirázzuk, a szerves fázist 5 pmél Whatman PTFE üvegszürón átszűrjük, majd csökkentet nyomáson hetöményltjök, A maradékét flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: étll-acetát/penféa 20:80 térfogatarányö elegy etihacetát/mefanol 30:10, majd dikfor-metán/metanet/0,68 ammónia 90:10:1, majd 80:20:1 térfogatarányö elegyek) 170 mg cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, 1H-HMR (400 MHz, CDCbX 8: 1,10 (m, 6H); 2,39 (g, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), LRMS (eiskiroepmy); m/z [MH4]: 281 Elemanalizís felélt: C: 68,41 H: 6,71, H: 19,93 %, a C^H-$§M<0~ra o88,55, H: 5,75, N: 19,99 %, ser szerint eljárva állítjuk elő az (M4 uiésl anyagként a megfelelő alkil
A 170. példában ismertet általános képlet alá tartozó ve ·**, hatos skat alH ilmazva; az aíőálOiatt vegyületeket az alábbi téblá | példa s sássá (kiindulási | vegyölet pé | da ssám) | 178 (122)
179^ <122)
1 A két reagenst együtt olvadék formájában 16CFC hőmérsékleten 24 óra hőkezeljök, majd a reakcióelegyet diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével kirázzuk, a szerves fázist 2 normál vizes sösavoldattal extmháljuk, a vizes fázist nátrium-karbonáttal megíúgosítjuk. Diklór-metánnal végzett extrakeló után a szerves fázist szárítva és betőményítve nyers termékhez jutunk, 2 E vegyület tisztítását flash-kromatográflás művelettel végezzük (eluens: dikíór-metán/metanol/0,88 ammónia 35:5:0,5 80:20:1 térfogatarányú elegyek).
3 E vegyület ttash-kromatográfiás tisztításához alkalmazott eluens: pentán/etö-acélát 75:25 -~> 66:34 ····> 50:50 térfogatarányú elegyek.
4 Kiindulási anyagként az aikií-haíogenid vegyület sósevas sóját alkalmazzuk.
200 mg (0,59 mmól) 180. példa szerinti
Per vegyöletet 2 mól/i koncentdcjö, metanollal készük emmőnla oldaton (5 ml) feloldunk, majd a makdóeieef nftrogéngáz bevezetése közben 75ÖC hőmérsékleten 16 óra he c Az elegyet cső vnatográíiás művelettel tisztítva (szíííkag imónia 95:5:0,5 térfc iményítve és a maradékot flash·
1, eluens: diklér-metán/rr iyj S ing cím szerinti vegyülett b), 5; 1.10 ft 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (g, 2H), 2,54 (g, 2H) í (s, 2H), 5,55 (széles s, IH), 5,22 (széles s, IH), 7,38 (c, 2H), 7,59 (a, IH).
(elektrospmy): m/z (M-H*): 322.
woalízis talált; C: 88,41, H: 5,71 H: 13,93 %, a CíeHieM^Ö-ra számi:
15, H: 5,75, N: 19,33%, .‘X·,
131
440 mg (1,65 mmói) 122, példa szerinti pirazol származék 5 ml etanoílaí készült oldatához 37 %-os vizes formaldehid oldatot (253 μί, 3,14 mmól) adunk, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat 80°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékként kapott sárga színű szilárd anyagot 15 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével kirázzuk, majd a szerves fázist eltávolítjuk. Á vizes fázist 2x15 ml etil-acetáttal mosva, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betöményítve 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCh), ó: 1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (g, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (széles s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH*}: 257.
Elemanalízis talált: C: 64,28, H: 5,52, N: 18,47 %, a CWH-Í6N4O2 . 0,15 H2O-ra számított: C: 64,27, H: 5,49, N; 18,24 %.
320 mg (0,91 mmól) 75. előállítás szerint nyert pirazol vegyületet és mg (4,81 mmól) 80. előállítás szerint kapott amin származékot 5 ml izopropanolos közegben visszafolyató hütő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forralunk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztiháiva és a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuens: díklör-metán/metanol/0,88 ammónia 05:5:0,5 térfogatarányú elegy) nyers terméket kapunk, amit preparatív HPLC művelettel tisztítunk (Develosil combí-rp C30 50x4,5 mm, 3 pm oszlop, gradiens eluáíás: 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav aeefonífhlíeí készült olda132 fr fr fr fr X χ fr fr fr fr X fr fr fr XX fr * A fr fr fr fr fr fr * *
Xfrfrfr * * X * * φ ♦ « * X fr fr frfr v fr X fr ta/aeatonltril (8-3 percig: 95:S -> 50:50; 6-7 percig: 60:50; 7-7,1 percig: 50:50 5:96; 7,1-8 percig 5:05} 38 mg cím szerinti vegyöletet kapunk.
Ή-RMR (400 MHz, GDsöD), 8: 2,14 (e, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (a, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, IH), 7,64 (t, IH), 7,54 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,97 (e, IH).. LRMS (elektrospray): m/z fMH*]: 360.
Sámánéiig talált C: 51,32, H: 3,91, H: 13,90 %, a C^H^NsOstF . 1,00 CFsCOsHí . 10 H§O~ra számított: C: 51,40, H: 4,19, H: 13,55 %..
ele tor
163. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az (MS) általános képi rt, kiindulási anyagként a megfelelő (P) pirazol szárma vöt két és (A) amin w alkalmazzék: ez eldél&tf vegyül íz aiabbi lázat mutatja be.
133
ΑΑφΑ ΛΑ*ψ
A A
ΑΑ A A A A
OS tó tiszt rvmetanóMSB
V W A * Μ V Μ -V X* X’ 3 A terméket nyom mennyiségű metanolt tartalmazó dlklőr-vhefánnal élá7>rzsölve szilárd kristályok formájában agy szennyezés válik le, Ezt szűréssel eltávolltva és a szűrletet csökkentett nyomáson betőményltve, majd a maradékot flash-kromatográüés művelettel tisztítva (eluens: diklór-metán/metanol/0,88 ammónia 90:10:1 térfogatarányű elegy) a cím szerinti vegyülethez jutunk.
4 A preparatív HFLC művelethez alkalmazott oszlop: LUNA Cl 8 10 gm 150x21,2
735 mg (2,50 mmól) 82. előállítás szerint nyert diketon 25 ml eceted készült oldatához 133 μί (2,75 mmől) hidrazin-hidrátot adunk sz· ten nitrooéngáz bevezetése közben. 84 óra hosszat vác elsőt csökkentett nyomáson bstáményitíük, a maradékot 25 ml diklór-metán se 25 mi telített vizes nátrium-hidrogén-kartxmát-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist magnézlum-szuífáttel szárítva, csökkentett nyomáson betőményltve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlklór-metán/metanol 98:2 98:4 térfogatarányű elegy) 473 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag tonnájában. Op.: 168-176*0.
Ή-NMR (4ÖÖ MHz, CDCb), δ: 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).. LRMS (termospray): m/z(MH*]: 291.
Eiemsnali'zis talált; C: 89,90, H: 4,58, N: 19/18 %, a . 10 H2O-ra számított: C: 89,90, H: 4,90, R: 19,18 %.
φ φ* Φ Χ«.Φ<% * φ φ X > Φ Φ V
diklór-metán/metanol 99:1 -~* 95:5 térfogatarányú elegy) 137 mg cím szerinti vegyöletet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, Öp<: 115-117®C.
’H-NMR (400 MHz, CDCi/ S: 0,87 <m, 2H), 0,80 <m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,5.2 (m, 2H), 3,30 (széles s? IH), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H>, 7,58 (s, IH).
Elemanalízis talált: C: 07,83, H: 6,05, N: 10,38 %, a CWH1$N4O2 .0,17 H2O-ra számított: C: 07,83, H: 5,48, N: 10,60 %.
440 mg (1,09 mrnől) 169. példa szenntl plrazcl származék ás 192 mg (1,85 mmól) 2-klöf-eth-smin-hÍdroktorid elegyét 16CTC hőmérsékleten 18 óra hosszat megőmlesztve hőkezeljük, majd a maradékot 25 ml diklór-metán és 20 ml 10 os vizes kálíum-karbonát-óldat elegyévei kírázzuk, A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentet nyomáson betöményítjük, majd a maradékot Hash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/ /metanol/8,88 ammónia 95:5:0 95:6:0,5 téffogatarányö elegy) 9,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formáiéban.
ÍR (400 MHz, COCUX 0: 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), ®έ*(ίηΓ2ΗΧ Ϊ57 (m, ,86 (m, IH), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,58 (s, IH), sXXXXXAÍAAXKA
1,00 g (4,37 mmól) 66. előállítás szerint nyert dlketon 10 ml szült oldatához nítrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 326 μί (4,80 mmól) 2«bldrcxi-etll-hldra2int adunk. Az elegyet 16 éra hossz;
csökkentett nyomáson végzett heföményítée után a maradékként nyert narancssárga színű olajat ttash-kromatográttás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: etilrtát/pentán 50:60 100:0 térfdgatarányá elegy); így két halványsárga színű olajat kapunk, \H~NMR (400 MHz, CDCb), & 0,89 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, 1H)S 2,00 (e,
3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (széles s, ÍH), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,94 (s, IH), 7,08 (s, 1Ή). LRMS (termospray): m/z 200,
Etemanalízis talált: C: 88,20, H: 6,51, N: '13,92 %, a CvHigNsÖ2-re számított: C: 68,67, H: 6,44, H: 14,13 %..
’H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 0,75 (m, 4H), 1,58 (m, ÍH), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (széles s, IH), 4,00 (m, 4H), 8,92 (s, IH), 7,00 (s, IH), 7,10 (s, IH), LRMS (temibápney): m/z 298, EtemanaMzb talált: C: 88,44, H: 6,49, N: 13,96 %, a CrrHwMsCW számított: C: 88,87, H: 8,44, N: 14,13 %.
ΦΧ φ « ί! λ
140 mg (0,47 mmól) 192. példa szerinti alkohol vegyöiet, 309 mg (1/1S mmól) trifenlMoszfin és 174 mg <1/13 mmól) ftelimid 9 ml tetrahidrofuránnal készölt oldatéhoz <T'C hőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése közben mintegy 10 perc alatt 232 μΙ (1/18 mmól) düzopropil-azodlkarboxilát 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltévolítva a maradékot 11 ml etanolban feloldjuk, majd 114 μΙ (2,35 mmól) hidrazin-hidrától adunk hozzá. A sűrű fehér színű szuszpenziót szobahőmérsékleten nit~ rogéngáz bevezetése kézben 13 óra hosszat keverjük, majd 10 ml metanol hozzáadása után az eiegyet leszűrjük, A szűrletet csökkentett nyomáson betőménylijük, a maradékot 20 ml diklér-mefénbsn feloldjuk. A szerves fázist 20 ml 2 normál vizes sósavoldattal exttaháljuk, a vizes fázist 5x10 ml diklőr-metánnal mossuk, 1 normál vizes nátdum-hidroxld-oldattal megiűgosítjuk, majd 50 ml diklőr-metánnal exttahéljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betőményítve 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. * H-NMR (4Ö0 MHz, CDCb), & 0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 <t, 2H), 6,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,05 (s, IH), LRMS (eíektrospray): m/z 297, Efemanelízis talált; C: 83,81, H: 8,51, N: 17,30 %, a C?rH^N4O 0,38 CHgCb-re számított C; 63,78, H: 8,39, N:
17.14%,
150 mq (0.55 mmól)
ben 31 μΙ (0,64 mmól) hidrazln-hidrátot adunk. 2e ómig elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot fe • M < \O<\K*í >
arányú elegy) Így 140 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. ’M-NMR (400 MHz, COCIs), 5: 0,60 (m, 4H)S 1,69 (m, 1H), 2,<
(S.
3H), 8,95 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,10 (s, IH).. LRMS (termospray): m/z [MH*]: 284. Blemanalízis telelt C: 86,35, H: 6,13, H: 15,10 %, a C^HísNsO 0,29 EtOAc-re számított: C: 68,72, H: 6,32, H: 14,86 %.
mg m mmól) 3-klór-propll-amin-hí 123, példa szerinti plrazol szár? sékleten 16 óra hosszat hőkezeljök. Lehűtés tográftás művelettel tisztijük (sziliksgéí, eluens: éikiér-metén/metanol/Ö^S ammónia 98:2:0 95:5:0,5 térfegatarányö elegy). A viszamaradt szennyező anyag eltávolítására az olajét 3 ml acetonöen feloldjuk, az oldathoz 54 mg (0,44 mmól) (L)~bórkősavat adunk, majd az elegye! oldódásig hökazaljük, ezután lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és 10 ml aoetonnal mosva, 127 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, a termák a vegyölet borkősav sójából áll (400 MHz, CDCIS), ö: 106 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 <q, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (q, 2H>, 2,99 (f, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,38 (s,
2H), 8,69 (s, IH), 7,01 (s, IH), 7,19 (e, IH). LRMS (termospray): m/z (MH*]: 313.
id és 113 mg (0,44 mmól) s iSCTC hőmér*ΧΧΛ ·»·*·*.
Elemanalízis talált: C: 56,81, H: 6,57, 67,13, H: 6,54, N: 12,11 %.
1:12,06 %, a CaW&rto sránlttott: C
266 mg (2,15 mmól) 2-metoxí-5-ciano-fenoI és 346 mg (2,15 mmól) 2. előállítás szerint nyert dión vegyölet 20 mi acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 700 mg (2,14 mmól) cézium-karbonátot adunk A reakóíöeiegyot 5ö*C hőmérsékleten 3 óra hosszat hőkozoljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az eíegyet csökkentett nyomáson batéményl^űk, a maradékot 6 ml díklór-metánban fcloídiuk, maki 5 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 5 umél/l
Whatman FTFE zsugorított szűrőn átszűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson betőményttjük. A mamdékot 5,4 ml ecetsavhan feloldjuk, ezen oldathoz nítrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 180 μί (2,16 mmől) 2-hidm>s-etil-hídrazlnt adunk. 16 óra hosszat végzett keverés után az eíegyet csökkentett nyomáson betöményitjök, a maradékként nyert narancssárga színű olajat flash-kromatográriás művelettel tisztítjuk (szíiikagél, eluens: gradiens oldószer: etil-aoetát/pentán 25:75 60:50 térfogatarányú elegy), Igy 182 mg cím szerinti vegyületet kapunk. W-HMR (400 MHz, CDCb), 6:1,10 (m, 8H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,71 (széles s, IH), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), S,89 (s, IH), 6,09 (ö, IH), 7,32 (d, IH). LRMS (termospray): m/z IMH4]: 316.
Elemanalízis talált: C: 64,57, H: 8,73, N: 13,15 %, a C^HaiNsO^-ra számított: C: 84,74, H: 6,71, M: 13,32 %,
A 197. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elé az <1-18} általános képlet Iá tartozó vegyületeket; kiindulási anyagként a 2, eléállttáe szerinti S-áíkettmt ás
Sí :b be.
mg is szerint nyert
ml diklör-metán ek vizes ml
Alár-metáonaí extrsháfuk, mejd az egyesített szerves extraktumokat magnézri om-szukattel szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjök és flash-kr gradiens eluálás: díklór-metán/r *'*í „·
X fcfc X ráfiás művelettel tisztítjuk (szilíkagél, gradiens eluálás: diklór-metán/metanoi
100:0 -> 93:7 térfogatarányú elegy), igy 58 mg cím szerinti vegyüietet kapunk t , fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 108-110°G, 1H~NMR (400 MHz, CDCL), δ: 1,11 ím, 8H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, “S ;-ζ 2H), 4.07 (t, 2H), 6.44 (s, 2H>. 7,16 <s, 2ΗΪ, 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
LRMS (elektrospray): m/z [MH*]: 393, [MNá*+: 415.
CL,
Elemanalízís talált: C: 63,62, H: 6,11, N: 21,11 %, a Ο2Ή2.,ΝδΟ2 0,06 CH2CI2-re <rrQ számított: C: 63,63, H: 6,12, N: 21.
I C % 201. példa • xxv^-.
O 243,S-DietiM-f3-fluor-5-(1H-i iM eo
Ί ö/‘ : Mr /0,
36,6 mg (0,09 mmől) 89. előállítás szerint nyert védett alkohol és 3,5 mg (0,01 mmól) p-toluolszulfcnsav 1 ml metanollal készült oldatát nitrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 4 ml 10 %-os vizes káhum-karbonát-oidat és 4 ml diklór-metán elegyével kirázzuk. A vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extrahálva, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményltve és flash-kromatoqráfiás művelettel tisztítva {szilikagél gradiens eluálás: díkiór-metán/metanol í :i · · · ·>
szi
IH).
(s,
1H). LRMS (elektrospray): m/z [MNa*]: 367. HRMS, [MH*
345,1717, a C1?H22FN4O2-re számított: 345,1722.
id«
98:2 térfogatarányú elegy) 23 mg cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű s iárd anyag formájában. Op.: 12Ö-122°C.
Ή-NMR (400 MHz, CDCL), δ: 1,14 (m, 8H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (r
2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, IH), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, IH), 7,12 (s, IH), 7,71 (
400 mg (1,00 mmől) 90. előállítás szerint nyert védett alkohol és 19 mg (0,10 mmől) pdeíuolszulfonsev 10 mi metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 18 éra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-kartxmát-oldat és 20 ml díklór-metán elegyével kirázzuk. A vizéé fázist 40 ml diklár-metáhnat eximháljük, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betőményítjük és flash~kro~ matográttás művelettel tisztjük (szílikagéi, eluens: díklór-meián/fnetanol 97:3 térfogatarányű elegy); így 174 mg cím szerinti vegyüietet kapunk olaj formájában. H-NMR (400 MHz, CDCh), δ: 1,09 (m, 6H), 2,40 (g, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 8,06 (s, IH), 8,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrospray); m/z 318. Bemanalízís táléit: C: 63,83, H: 8,76, N; 13,08 %, a ΟιγΗ^ΝΛ 0,98 CHaCfe-re számított: C: 83,80, H: 8,88, H: 13,04 %.
371 mg (1,25 mmól) 38. példa szerinti alkohol származék, 984 mg (3,75 mmól) trifenil-foszSn és 552 mg (3,75 mmól) ftalimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0*C hőmérsékleten nitrogéngéz hővezetése közben 10 perc alatt 738 pl (3,75 mmöl) dilzepröpil-azodíkarboxílát 2 ml tetrahidroforánnal készült oldatát adjuk. A reakdöetegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávozok, a maradéknak 25 ml stenollei készült eidetéhoz 303 μ| (8,25 mmöl) hldrezlmhldréfet adunk.. A szuszpenzíót nitrogéngáz bevezetése kézben 4FC hőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük, ezután csökkentett nyomáson betöményítjük/'á’fnár^déköt Metanolban feloldjuk. Az így nyert oldatot SCX oszlopon átengedjük (metanollal eíuáiva a szennyezések eltávolítására, majd 2 mól/! koncentrációjú metanoios ammónia oldattal eíuáiva a termék kinyerésére). Az igy nyert terméket flashkromatográfiás művelettel tisztítjuk (aíuminíum-oxid, eiuens: díklórmetán/metanoí/0,88 ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegy), igy 212 mg cim szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,12 (m, 6H), 2,43 (q,2 H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H). Elemanalízis talált: C: 59,78, H: 6,50, N: 14,35 %, a C15H19F2N3Ö · 0,26 Hsö-ra számított: C: 60,05. H: 6.56, N: 14,01 %.
142 mg (0,44 mmól) 163. példa szennti alkohol származék, 346 mg (1,32 mmól) trlfenil-foszfín és 194 mg (1,32 mmől) ftálimld 8 ml tetrahidroíuránnal készült. oldatához 0°C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 10 perc alatt 260 μί (1,32 mmól) diizopropil-azodikarboxilát 1 ml tetrahidroíuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 9 ml etanolban feloldjuk, az oldathoz 107 μΙ (2,2 mmól) hidrazin-hidrátot adunk. A szuszpenziót nitrogéngáz bevezetése közben 45°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson az elegyet betöményltjük, a maradékot metanolban feloldjuk. Az így nyert oldatot polimer hordozóé szulfonsav oszlopon engedjük át (eiuens: metanol a szennyezés eltávolítására, majd a termék eluálására: 2 rnól/i koncentrációjú metanoios ammónia oldat).. A terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (alumínium-oxíd, eiuens: diklór-metán/ /metanol/0,38 ammónia 90:10:1 térfogatsrányű elegy) 80 ml cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,11 (m, 6H),2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (széles s, IH), 6,25 (széles s, IH), 6,75 (d, IH), 7,16 (m, 2H). HRMS: [MH*] talált: 321,1716, a C^FN^-re szá m ított 321,1722,
544 mg (2,10 mmól) 91. előállítás szerinti diketon vegyület 10 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 100 μΙ (2,10 mmól) hidrazin-hldrátot adunk. 84 óráig végzett keverés után csökkentett nyomáson az elegyet betöményítjük, a maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: pentán/etil-aoetát 66:34 térfogatarányú elegy); Igy 308 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,11 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MH*]:
mg (0,27 mmól) 205. példa szerinti plrazol származék és 36 mg (0,33 mmól) 2-klór-etil-amln-hidroklorid elegyét 150°C hőmérsékleten ömledék formájában 13 óra hosszat hőkezeljük. A maradékot lehűtve és flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; dlklór-metán/metanol/0,88 ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegy) 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR (400 MHz, CDCÍ3), δ; 1,18 (m, 8H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m,
IH), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 8,89 (s, IH), 8,97 (s, IH), 7,12 (s, IH).
LRMS (elektrospray): m/z 300.
* φ
Standard oldatok: egymástól elkülönítve 800 mg (2,33 mmól) 4. előállítás szerinti savszármazékot, 822 mg (3,50 mmól) IH-benzotriazoM-ίΙΗΜ,Ν,Ν’,Ν-tetrametil-urönlum-hexaíiuor-foszfátot és 803 mg (4,66 mmöl) diizopropil-etll-amint külön-külön Ν,Ν-dímetll-formamidban (3x13 ml) feloldunk. 3 mg (0,029 mmól) 2-(metjl-amino)-píridint a sav és kapcsolási reagensek standard oldatával kezeljük (3x170 μί) 96 lyukú lemezen, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszat rázatjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot 500 μ! dimefil-szuííoxidhan feloldva, majd az oldatot HPLC művelettel tisztítva (Magellen Cs(2) 150x10 mm méretű oszlop; gradiens eluálás: acetonitrli/0,1 lé trifluorecetsavat tartalmazó vizes oldat 5:95 95:5 térfogatarányú cím szerinti vegyülethez jutunk. Retenoios Idő: 5,69 perc. LRMS (elektrospray): m/z [ΜΗΊ: 434.
qyület
284 mg (5,20 mmól) nátrium-cianld 10 ml vízzel készült oldatához, szobahőmérsékleten egy adagban 1,00 g (2,60 mmól) 8. előállítás szerinti pirazol származék 10 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakclőeiegyet 80°C hőmérsékleten 14 óra hosszat hőkezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó barna színű szilárd anyagot 50 mi diklór-metán és 50 ml víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítve, 50 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oidattal mosva, magnéziumΦ X χ ΛΦΦΧ ΦΦ'ΦΦ ΐ X φ φ X X Φ X X * φ X Φ X Φ * φ φ φ X X φ φ φ * V X
Φ ΧΦ ΦΧ ΦΧ ΦΦΧΧ
-szulfáttal szárítva, szűrve, majd az oldószert csökkentett nyomáson barna színű szilárd anyaghoz jutunk. A terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: penlán/etll-scétát 50:50 tárfogetarányű elegy); így 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termák formájában. Op.: 100-182*0, M-NMR (400 MHz, COCb), 3: 2,17 <s, 3H), 3,55 (s, 2H), 0,77 (s, 2H)S 7,02 (a, IH), LRMS (termospray): m/z
Ί: 232.
Standard oldatok: 080 mg (2,10 mmól) 82, előállítás szerinti savat és 781 mg (3,23 mmól) 1 H-benzotrtazoM4t>HKN\HMettamefit~urónium~hexafluör-foszfátot egymástól függetlenül kölőn-köiőn Ν,Ν-dlmeöl-aoetamid/trtetll-amín 95:4 arányó elegyében feloldunk (2x17 ml-t alkalmazva), mg (0,031 mmól) píperidfnt a fenti savszármazék és k
sek oldataival (250-250 gi) kezeljük 08 lyukú lemezen,, majd az mérsékleten 14 óra hosszat rázatjuk. Az oldószert csökkentett lltva, a maradékot 500 μι dimetil-szutfoxidhan feloldva és az oldatot HPLC művelettel tisztítva (Magellen <M2) 150x10 mm méretű oszlop (gradiens eluálás: nifnl/0,1 % trifluor-ecetsav tartalmú vizes oldat 5:95 térfogataránvű -e 95:5 térfogatarányú elegy), Retendós Idő: 4,7 perc, LRMS (elekttospray): m/z (MH* 388,
A 209. példában leírtak szerint eljárva áliitjuk ele az (1-17) általános képletö vegyüieteket; kiindulási anyagként a megfelelő amin vegyületet alkalmazzuk. Az előállított származékokat az alábbi táblázat mutatja be.
147
Standard oldatok: 850 mg (2,30 mmól) 18. előállítás szerinti bromid vegyüietet 43 ml N-metii-pírrolidinonban feloldunk.
mg (0,13 mmól) 2-klőr-benzH-amlnt 96 lyukú lemezen 500 μί 18. előállítás szerinti bróm származék fenti oldatával kezeljük, majd az elegyet 80°C hő.«♦ ** .· * ♦♦As ·.· nyomáson eitavo· mérsékleten 14 óra hosszat razatjux. az Oldószer lítva és a maradékot SOO μί dimetil-szulfoxídban feloldva és HPLC művelettel tisztítva (Magellen C8(2) 150x10 mm-es oszlop; gradiens mobil fázis: acetonitrii/8,1 % trifíuor-ecetsav tartalmú vizes oldat 5:95 95:5 térfogatarányú elegy). Retendée idő: 5/3 perc. LRMS (eíektrospray): m/z [ΜΗ*]: 386.
A 216, péidá alá tartozó vegyi alkalmazzuk; ez el sírtak sxr , kiinduló; iilított vegyül
Hjárva állítjuk elő az (1-18) általános képlet megfelelő amin származékokat az;
ts
í
— pelei a szama
I
$ í
$ §
149
ί *
151
687 mg (1,85 mmól) 93. előállítás szerinti védett alkohol származékot és 32 mg (0,17 mmól) p-toluoiszuifonsavat 18 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot nitror telte után újabb adag p-foluoíszulfonsavat (32 mg, 0,17 mmól) adónk az elegyhoz. 13 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 20 ml díklór-metán elegyévol klrázzuk. A vizes fázist 40 ml dlklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményijtük, majd Hash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: díklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegy) így 487 mg cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 727C.
’H-NMR (480 MHz, CDCÍ3), δ: 1,14 (m, 8H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1 H>, 7,00 (s, IH), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrospray): m/z [ΜΗ*]: 332.
Elemanallzís talált: C: 51,35, H: 5,43, N: 12,55 %, a Ci7H2?N3O2S-re számított: C:
81,51, H: 6,39, N: 12,68%.
-w alumínium-oxldot készítőnk 5 g Brockman i-fokozatú alumíníum-ovidhoz 1 ml vizet adva. 134 mg (Ö,4Ö mmól) 280. példa szerinti szülöd vegyölet ml diklór-metánnai készölt oldatához keverés közben a fenti nedves alumíniumezután 123 mg (0,4 mmól) Öxena® hozzáadása következik; az elegyet vlsszafolyaló hűtő alkalmazásával őrá el után újabb adag OxoneM (123 mg, 0,40 mmól) adunk az elegyhez, majd a forralást további 2 ára hosszét folytatjuk., A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehötjök, szűrjek, az így nyert szilárd anyagot 20 ml diklór-metánnai mossuk. A szőriétől betöményítve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel fisztítve (szllikagök gradiens eluálás; diklór-metán/metanol 99:1 90:10 törfogatarányó elegyek) 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
’H-NMR (400 MHz, CöC%)s Ö: 1,12 (m, 6H), 2,44 (g, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H>, 7,24 (s, IH), 7,48 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
LRMS (aiekrtrospray): m& (M*Ma*j: 370.
133 mg (0,4 mmői) 280. példa szerinti szülöd származék 2 ml dikíör-metánnal készölt oldatához keverés közben »?8*C hőmérsékleten 138 mg (0,4 mmői) meta-ldór-peroxl-beraoesav 2 ml diklőr-metánnai készült oldatát (50 térfo gat%~os) adjuk. A hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 8 mi fekteti vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghfgífjuk, majd 3x8 ml dlklőbmetánnal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményftjük, Az >»
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) vizsgálat alapján a maradék az előállítani kívánt termék és a 251. példa szerinti szulfoxíd vegyüiet eíegyéből áll. A nyers termékelegyet 2 ml diklör-metánban feloldjuk, -78°C hőmérsékletre lehűtjük, majd ezen oldathoz 138 mg (0,4 mmöl} meia-klőr-peroxi-benzoesav 2 ml diklör-metánnai készült oldatát adjuk. A hűtéshez használt fürdőt eltávolitva az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 6 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után az elegyet 3x5 ml diklör-metánnai extraháljuk. Az egyesített szerves komponenseket magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklőr-meián/metanoí 98:2 térfogatarányú elegy) a cím szerinti vegyöletet kapjuk, ami meta-kíór-peroxí-öenzoesawaí van szennyezve. Ezen nyers termék diklor-metánnal készült oldatához -78°C hőmérsékleten 30 μΙ (0,4 mmól) dimefil-szulfoxidot adunk. A hűtéshez használt fürdőt eltávolitva az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az. elegyet 10 ml 10 %-os vizes kálium-karhonát-oldat hozzáadásával meghigítjuk, majd a diklőr-metánt ledesztiiláljuk. A visszamaradó vizes elegyet 2x10 ml dietil-éterrel, majd 10 ml etil-acetáttal exíraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva és betöményítve nyers termék elegyet kapunk, ezt fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanoi 98:2 térfogatarányú elegy), így 26 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 133°C. Ή-NMR (400 MHz, CDCb,}, δ: 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H),
2,51 (q, 2H), 3,08 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, IH),
7,84 (s, IH), LRMS (elektrospray): m/z [M+Na*]: 335. HRMS: [MH*]: 384,1329, a C18H2öNsO2~re számított: 384,1328.
180 mg (0,39 mmól) 94, előállítás szennt nyert védett alkohol vegyület 4 ml metanollal készült oldatához keverés közben 89 mg (0,47 mmól) para-toluoiszul· fonsavat adunk. Az elegyet 18 óra hosszai szobahőmérsékleten tartjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 5 mi diklór-metán és 5 ml 10 %~os vizes kálíum-karbonát-oldat elegyével kirázzuk, A vizes fázist elkülönítjük, majd 3 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dikíór-metán/metanol 95:5 —> dikiőr-metán/metanol/ammőnla 80:20:1 férfogatarányú elegy) 63 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, ’H-NMR (400 MHz, CDCI3), 8: 1,13 (m, 6H), 2,43 (m, SH), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (széles s, 1H), 4,08 (m, 618),8,70 (s, 1H), 8,78 (s,1H), 8,81 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z [MH*j: 373. HRMS: [MH'5']: 373,2234, a C20H29N4Q3-ra számított: 373,2234.
A 253. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az (1-19) általános képlet alá tartozó vegyületeket; kiindulási anyagként a 95-97. előállítás szerint nyert megfelelő védett alkohol származékot (PA) alkalmazzuk; az így nyert vegyületeket az alábbi táblázat mutatja be.
Φ φφ Φφ Φ» »Φ φ fc φ φ fc $ fc s* Φ fc Φ fc' fc Φ *#*$ Φ * Φ » Λί fc- χ φ *Λ φφ <fc' fc-Χφ·»
4φ *
X A ν « * Sú « et χ 4 w » * ««Φ 4 x 4 φ 4 x » * > * «ί Φ* 4» φ8»φ
mg (0,28 mmól) 202, példa szerinti alkohol vegyület, 220 mg (0,84 mmól) trifenil-foszfin és 124 mg (0,84 mmól·) ftalimid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatéihoz nitrogéngáz bevezetése közben 0cC hőmérsékleten 165 μΙ (0,84 mmól) düzopropil-azodlkarboxilát 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 6 mi etanolban feloldjuk, majd 68 μ! (1,40 mmöl) bldrazin-hidrátof adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 48 óra hosszat nitrogéngáz bevezetése közben keverjük, ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot metanolban feloldjuk. Az oldatot ezután SCX oszlopon átengedjük (eluens: metanol a szennyezések eltávolítására, majd metanolos ammónia oldat (2. mól/l) a termék eluálására. Az így nyert anyagot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szllikagél, eluens: diklór-metán/metanol 95:5, majd diklór-rnetán/metanol/0,88 ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegy) 87 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, 'H-NMR (400 MHz, CDCIs), ó: 1,13 (m, 8H), 2,19 (széles s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, IH). LRMS (eíektrospray): m/z (MIT): 315. HRMS: [ΜΗ*]: 315,1819, a CizH-^NxíOí-re számított: 315,1816.
157 φ ϊ «φ' χ φ . -i
162 mg (0,46 mmól) 164. példa szerinti alkohol származék, 362 mg (1,38 mmól) frifenlhfoszfin és 203 mg (1,38 mmőí) ftalimíd 8 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz bevezetése közben 0°C hőmérsékleten 272 μί (1,38 mmól) díizopropíl-azo-dfkarboxííát 1 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Áz oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva a maradékot 9 ml etanolban feloldjuk, majd ezen oldathoz 112 μΙ (2,3 mmól) hidrazin-hldrátot adunk. A szuszpenzlőf szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 48 óra hosszat keverjük, ezután csökkentett nyomáson betőményítjük, majd a maradékot metanolban feloldjuk, Áz oldatot ezután 8CX oszlopon átengedjük (eluens: metanol a szennyezés eltávolítására, majd metanolos ammónia oldat (2 mól/l) a termék eluálására). A terméket ezután flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol 95:5, majd diklőr-metán/ /metanol/0,88 ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegy) 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q,
2H), 3,13 (t. 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,69 (s, IH), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, IH), 8,32 (s, 1H). LRMS (ÁPCI): m/z [MH*]: 351.
HRMS: [MH4]: 351,1929, a CJSH22N4Ö2~re számított: 351,1928.
100 mg (0,33 mmól) 92. előállítás szerint nyert savszármazék 2 ml dimeti!formamlddal készült oldatához egy adagban keverés közben 59 mg (0,36 mmól) karbonll-díimidazolt adunk. 30 perc eltelte után szobahőmérsékleten 27 mg (0,38 mmól) (IZj-N-hldroxl-efánímldamldot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Újabb adag karbonsl-diimidazol (59 mg, 0,36 mmöl) rt hozzáadása után az eiegyet 12 óra hosszat 100*0 hőmérsékleten hőkezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 30 ml vizet adunk az elegyhez, majd 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betőményltve barna színű olajhoz jutunk. A nyers terméket fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etil· acetát/pentán 30:70 térfogatarányű elegy) 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában. ‘Ή-NMR (400 MHz
2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, IH).
CDCU), δ; 2,12 (s, 3H),
LRMS (elektrospray): m/z [MH' ]: 339.
mg (0,21 mmól) 99. előállítás szerint nyert védett alkohol származék 0,5 ml metanollal készült oldatához keverés közben 4 mg (0,02 mmól) para-toluolszuífonsavat adunk. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 20 ml diklór-metánban feloldjuk, az oldatot 20 ml telített nátnum-hldrogén-karbonát-oidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etll-acetát 60:40, majd 40:60 térfogatarányű elegy) 54 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), 5: 2,19 (s, 3H), 2,45 (t,
IH), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (s, IH), 7,05 (d, 1H).
LRMS (APCI): m/z. [MH4]: 330.
Elemanalízis talált: C: 51,38, H: 3,52, N: 12,37 %, a CuHn^NsOjr-re számított;
C: 51,07, H: 3,37, N: 12,78%.
5,0 g (16,11 mmól) 119. példa szerinti alkohol származék 65 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához (PC hőmérsékleten keverés közben 2,39 ml (20,94 mmől) 2-metoxi-etoxj-metil-kloridot, majd ezután 838 mg nátrium-hidridet adunk (20,94 mmól, olajjal készült 60 %-os diszperzió). 10 perc eltelte után a reakciőelegyet 50°C hőmérsékletre felmelegítjük és 18 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után az elegyhez 3 ml vizes ammónlum-klorid-oldatot csepegtetünk, Az eiegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 250 mi diklór-metán és 2ÖÖ ml víz eiegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, majd 150 ml diklór-metánnai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán, majd diklór-metán/metenol 99:1 térfogatarányú elegy) 5,38 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,56 (s, IH). LRMS (APCI): m/z (MH3']: 399.
Elemanalizís talált: C: 62,11, H: 6,67, N: 13,51 %, a CssH26hl4O, + 0,43 H2O-ra számított: C: 62,09, H: 6,87. N: 13,79 %.
mg 100. előállítás szerint nyeri pirazol származék 4 ml diklór-metánnai készült oldatához keverés közben 134 mg (1 mmől) alumínium-tríkloridot adunk.
óra eltelte után jeget adunk az elegyhez, majd telített vizes nátrium-hidrogén* *Φ **<·» * * * * * φ .
* * * X φ φ .
**?**_.** * « * * * * φ* > * .<·.#
-karbonát-oldattal semlegesítjük, 30 ml vízzel meghígítjuk és 2x40 ml dlklór-meténnal extraháijuk. Az egyesített szerves téziseket magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betöményítve nyers termékeíegyhez jutunk, amit teh-kromsfogréfiés művelettel telítünk (szilikagél, eluens: dlklór-mefán/mefanoi 95:5 téribgatarányő elegy); így 27 mg cím szerinti vegyületet képünk színtelen üvegezem termék formájában. 'H-NMR (400 MHz, CDCb), 5: 1,10 (m, 8H), (q, 2R), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, IH), 7,60 (s, 1H),7,55 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z 329,
2,40
219 mg (0,57 mmél) 102. előállítás szerinti pirazol származék 2,5 ml tetrahídrefuránnel készölt oldatához keverés közben 0,5 ml telített vizes nátrium-hidregén-kerbonát-eldafof adunk. A reakdéeiegyei szobahőmérsékleten 4 őre hosszat keverjük, majd visszafölyató hőié alkalmazáséval 18 éra hosszét forraljuk, A reakclőeiegyet csökkentett nyomáson betöményítve a maradékot 20 ml díklőr-mefén és 20 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert nyers terméket fíeshkremetogré5és művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: diklör-metán/matanol 100:0 00:10 férfegetarényO elegy) 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
'H-HMR (400 MHz, CDChX δ: 1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (g, 2H), 4,89 (q, IH), 7,25 (s, 2H), 7,43 (a, IH). LRMS (APCI): m/z (MH3]: 283.
1S1 **.♦«· fc* * φφ >> * mg (0/19 mmól) 103. előállítás ^érinti pirazol vegyölet 1 ml metanollal készölt oldatához keverés közben 4 mg (0,02 mmól) para-toluolszulfensavat adunk. Az elegyet 5 óm hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjök, a maradékot 20 ml diklór-metán és 20 mi víz elegyével kirázzuk. A szerves tézist magnézlum-szu^ittal szárítjuk és csökkentett nyomáson betőményítjök. A nyers termék elegye! tlash-kromatográáás művelettel tisztié va (szilikagél, gradiens eluáíás: diklór-metán/metanol 100:0 -> 95:5 térfogataiényó elegy) 44 mg cím szerinti vegyöfetet kapunk fehér színű szilárd termék fór1H~NMR (400 MHz, CDCh), & 131 (U H), 1,46 <d, 3H), 2,54 <q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 <q> IH), 7,44 (e, 2H), 7,57 (s, IH). LRMS (APCI): m/z (ΜΗΊ: 327,
bt
235 mg (0,48 mmól) 105, eléállitás szerinti pirazol származék 2 mi diklór
-metánnal készölt oldatához keverés közben 373 mg (2,8 mmél) alumíníum-trikloridot adunk. A reakclóeiegyet szobahőmérsékletű 48 óra hosszat keverjük, 6 ml vízzel meghlgí^uk és 6 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist csökkented nyomáson betéményítve és áash-kromafográtlás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluáíás: dlkfer-metárWmefanol 90:1 80:20, majd diklór-matén/metenot/Ö,08 ammónia 80:20:1 térfógaferányű elegy) 44 mg, még szenynyezett olm szennti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. A terméket HPLC művelettel iíszíífjyk (Phenomenex Léna Ctg 150-21,2 mm-es oszlop, gradiens eluáíás: 0,1 % vizes trifluor-ecetsav (acetonitrillel készült) ol« dat/acetonitril 5:95 (0-1 perc 80:20; 1-7 perc 80:20 -» 0:100; 7-12 perc 0:100:12* ίφ
12,1 perc 0:100 80:20: 12,1-15 perc 80:20); igy 38 mg cl
Retenciós Idő: 5,7 teher szmu (eleictrospray): m/z (MH*): 422,
máson betöményítjük, a visszamaradó nyers termékeleqyet fia $ ve? ; «**«*****♦*}· * * * ♦ < * «4 « * * * ****** * * * * művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: díklór-metán/metanol)Ö,88 anMuónia 95:5:0,5, majd 90:10:1, majd 80:20:1 térfogatarányú elegy) még szennyezett terméket kapunk. Ezt flash-kromatográfiás művelettel ismételten tisztítva (eluens: diklór>metán/metanol/0,88 ammónia 100:0:0, majd 95:5:0,5, majd 90:10:1 térfogatarányú elegyek) 10 mg cím szedeti vegyüietet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában.
’H-NMR (400 MHz, CD30D), δ: 2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,84 (s, IH).
LRMS (APCI): m/z [M+Na*] 419. HRMS: [MH*]: 397,1173, a 0ί9Η!8ΝδΟ2€Ι-ΓΘ számított: 397,1175.
mmól) 18. előállítás szerinti pírazol származék 8 ml izopropanollal készült szuszpenziójához keverés közben 2 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, ezután csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers Iermékelegyet flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: díklór-metén/metanol/0,88 ammónia 85:15:1 térfogatarányú elegy) még szennyezést tartalmazó cím szerinti vegyölethez jutunk. A terméket HPLC művelettel tovább tisztítjuk Fhenomonex Luna C8(h) 10 p.mől/i 150x21,2 mm méretű oszlop, gradiens eluálás: 0,1 % vizes trifluorecetsav-oldat acetonitrilben 5:95/acetonítril 0-6 perc 95:5 0:100; 6-10 pere 0:100), így 65 mg cím szerinti vegyüietet kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában.
Retenciós idő: 3,40 pere. 1H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 2,14 (s, 3H), 4,21 (s,
164 - ......., ..
* * * * « „
2Η), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7Λ8 Vm/ÍHX 7>8 (m,
1H), 8,68 (d, IH). LRMS (eíektrospray): m/z (MH']: 397.
Eíemanaíízís talált: C: 44,56, H: 3,41, N: 14,07 %, a C19H17N6O2CI. 1,9CF3CO2Hra számított: C: 44,64, H: 3/11, N: 13,70 %,
5ÖÖ mg (1,60 mmói) 119. példa szerinti alkohol származék 5 ml díklór-metánnal készült odatához keverés közben 226 mg (3,20 mmói) tetrazolt, majd 1,02 ml (3,2.0 mmói) dl-terc-butil-N^-dilzoproplI-foszforamldot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, ezután 0°C hőmérsékletre lehűtve kisebb adagokban 1,0 g (3 mmói) meta-klőr-peroxibenzoesavat (50 tömeg%~os elegy) adunk hozzá (figyelem: exoterm reakció Indul el). 10 perc eltelte után az elegyet szobahőmérsékletre felmeleg kjük, majd 50 ml diklór-metánnal .meghígttjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes náthum-karbonát-oldattal mossuk, a vizes fázist elkülönítjük és ezt 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. Az igy nyert nyers terwékelegyet flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: diklór-metán/ /metanol/0,88 ammónia 100:0:0, majd 09:1:0,1, majd 98:2:0,2 térfogatarányű elegy 860 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3), ó: 1,10 (m, 8H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,65 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, IH). LRMS (eíektrospray): m/zfMH*]: 525.
Elemanalízís talált C: 57,77, H; 7,38, N: 10,33 %. a CS5H350sP +· H2O-ra számított: C: 57,83, H: 7/16, N: 10,78 %.
2^
-ecetsavat adunk. A reakdéeíegyet hagyjuk azután szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 4 óra eltelte után csökkentett nyomáson batöményitjOk:. A maradékot HPLC művelettel tisztítva (Phenomonex Luna C8(ll) 10 gmOi/l 150x21,2 mm-es oszlop, gradiens eluálás: 0,1 % vizes trifiuor-áoetaav:aoefonfo1l SiOS/ecetcnltril (0-1,9 perc 95:5; 2-10 perc 90:10 -> 30:70,' 10,0-13,8 perc 30:70; 13,8-13,S perc 30:70 95:5; 13,8-16 perc 86;S) az előállítani kívánt vegyülethez jutunk. Az így nyert terméket ecetenltrií/vízfeöí végzett átkristályosítással tisztítva a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 198-19SX, Retem dós idő: 2,31 perc. (400 MHz, CDCU), 8:1,09 (ms 8H), 2,35 (q, 2.H), 2,81 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (X IH), LRMS (APCí): m/z [MH*]; 391. Elemanallzís talált C: 50,90, H: 4,92, N: 14,06 %, a Ο^Λ(^Ρ * 0,5 H2O-m számított: C: 51,13, H: 5,05, H: 14,03 %.
200 mg (0,85 mmól) 119. példa szerinti pirazol származék 5 ml acetonnel készült oldatához keverés közben 0,32 ml <0,84 mmól) 2 mól/l koncentrációjú vizes kénsavoldatct adunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert hagyjuk elpárologni A maradékot átkrisfályosífva (toluol/aoefen) 180 mg cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színö per formájában. Op..: 105-110*. ’H-NMR (406 MHz, CDCÍ5), 8: 1,22 (m, 8H). 2,70 (m, 4H), 4,12 (széles s, 1H), 4,59 (m. 2HX 4,75 (széles s, IH), 7,68 (s, 1H). 7,89 (ni, IH), 7,72 (a. 1H), v ΑΧ X*Ae
Elemanalízis talált: C: 50,29, H: 4,90, N: 13,48 %, a C17H53N4O2 . K2SÖ4-re számított: C: 49,93, H: 4,93, N: 13,72 %, g (85 mmól) 119. példa szerinti pirazol származék 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 10,7 g (68 mmól) benzoiszulfonsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakciőelegyet csökkentett nyomáson betőményítve és a maradékot acetonból kétszer átkristályosítva 16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában. Op.; 142-144°C. ’H-NMR (400 MHz, CDGI3), δ: 1,05-1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H),
7,88 (d, 1H). Eiemanallzls talált; C: 58,88, H: 5,13, N: 11,88 %, a C^H^OsS-re számított; C: 58,98, H: 5,18, N: 11,98 %,
300 mg (1,00 mmól) 119. példa szerinti pirazol származék 2 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben 202 mg (1,10 mmól) p-toluoíszuífonsavat adunk, majd a szilárd anyag feloldódáséig az elegyet oiajfürdőn hőkezeljük. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kristályosítva (dletil-éter), szűrve és átkristályosítva (izopropil-aíkohoí) 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Op.: 120°C. ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d,6), δ: 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, SH), 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H),
8(ÖS (ss 1H)„ Elemanalízis talált: C: 59,54, H: 5,48, N számított C: 59,74, H: 5,43, H: 11,81 %.
%, a C^H^N^O^S-re
koholtat készült oldatához keverés közben 52 μί (0,91 mmól) metánszulfonsavat adunk, majd az eíegyet a szilárd anyag feloldódásáig olajfürdőn hőkezetjük. A reakoióeiegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson 1 ml térfogatra betőményítjük. Ekkor fehér színű szilárd csapadék válik le, ezt hideg izopropil-alkohöíial mosva 239 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 144-14FC. 1H-NMR (400 MHz, DMSOcfe), 5: 1,02 (m, 8H), 2,32 (g, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (ra, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2R), 7,75 (s, 2H), 8S11 (s, 1H), Elemanalízis táléit C: 53,20, H: 5,52, N: 13,68 %, a CieM^CWe számított; C: 53,19, H: 5,45, H: 13,78 %.
119 mg (0,40 mmől) 125. példa szerinti amin származók 2 ml etanolial készült oldatéhoz keverés közbon 1,00 ml (0,84 mmól) metánszuífonsav oldatot adunk (eianofel készült 0,84 mnfoH konontráciéjá). A reakelőetegyet csökkentett nyomáson txeíőményOve az etanol egy részéi eltávolítjuk, íöíellhéter és acélon ctepyének hozzáadása után fehér színű szilárd csapadék válik la, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk (díefíbétertecefon), Így 153 mg cím szánod vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában. Op.: 14ö-148<sC.
160
SS <5«S, ’H-NMR (400 MHz, CDSOD), δ: 1,09 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), .2,30 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,88 (s, 8H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (f, 2H), 6,93 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,19 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z [szabad bázis * H*j: 299.
Elemanalízis talált: C: 45,83, H: 6.12, N: 11,27 %, a 0,§Η30Ν4Ο782,0,50 H3O-ra számított: C: 45,68, H: 6,25, N: 11,21 %.
251 mg (0,34 mmől) 125. példa szerinti amin származék 6 mi etanollal készült oldatához keverés közben 63 μί (0,93 mmól) foszforsavat adónk. Az így nyert csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal, majd dletll-éterrel mossuk, szárítjuk, Így 285 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Op.: 210-211°C. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD), 8: 1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2/39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m. 2H),6,93 (s, IH), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [szabad bázis Hl]: 299.
Elemanalízis talált C: 51,28, H: 5,38, N: 14,03 %, a -re számított:
C: 51,51, H: 8,35, H: 14,14%.
580 mg (1,68 mmől) 125.. példa szerinti amin vegyölet 15 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 252. mg (1,88 mmól) (tj-bórkősavat adunk, az elegye! ezután a szilárd anyag teljes feloldódásáig olajfürdőn tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve fehér színű csapadék vélik le, ezt szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk; így 515 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színö por formájában. Op.: 159-161*0. ’H-NMR (400 MHz, CD3OD), 5: 1,05-1,10 (m,
SH), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2Η)Γ4,Ι? (m,
2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (s, 1H). LRMS (etektrospray):
m/z [szabad bázis * H'1]: 299. Eiemanaiízis talált; C; 54,80, H: 6,38, Ni 12,11 %, a C21H28N4O7.0,65 H2O-ra számított: C: 54,81, H; 6,42, Ni 12,10 %.
235 mg (0,79 mmól) 125,példa szerinti amin származék 7 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 93 mg (0,79 mmól) borostyánkősavat adunk. 2 perc eltelte után az elegyet nitrogéngáz beáramoltatásával mintegy 3 ml térfogatra betöményíjtük, ekkor fehér színű kristályok képződnek. A csapadékot szűréssel elkülönítve és acetonnal mosva 172 mg cím szennti vegyületet kapunk fehér színű kristályok formájában. Op.: 155°C. ’H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,031,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 8,95 (s, IH), 7,06 (s, 1h), 7,22 (s, IH). LRMS (eleklrospray): m/z [szabad bázis + Ef]; 299. Eiemanaiízis talált: C: 60,47, H: 6,77, N: 13,39 %, a C21H2eN4O5 -re számított: C: 60,56, H: 6,78, N: 13,45 %.
140 mg (0,47 mmól) 12.5. példa szerinti amin származék 3 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 90 mg (0,47 mmól) citromsavat adunk. Az elegye! a szilárd anyag teljes feloldódásáig keverjük. Az elegyet nitrogéngáz beáramoltatásával mintegy 1 ml térfogatra betöményítjük, majd hűtőszekrényben 1,5 óra hosszat hűljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű por formájában. Op.: 18Ö-182°C.
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 1,04-1,07 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,08 (s,
1H), 7,21 (s, 1H), LRMS (elektrospray): m/z (szabad bázis + H'j: 209. Etemanalízls talált: C: 58,19 H: 8,28, N; 11,31 %, a C23H3öN4O8 -ra számított: C: 58,32, H:
8,16, N: 11,42 %.
30,5 g (113 mmól) 45. előállítás szerint nyert diketon származék 300 ml ecetsavvai készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 8,43 ml (124 mmól) 2-hidroxíOtll-hídrazlnt csepegtetünk. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 00 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eitávolítva narancssárga színű szilárd termékhez, jutunk. Az így nyert anyagot az azonos mődon végzett megismételt reakció narancssárga színű termékével elegyítjük. Az egyesített nyers terméket flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etll-acetát/pentán 75:25 térfogatarányú elegy) a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában. Az Ή-NMR vizsgálat szerint a termék még kisebb mennyiségű szennyezést tartalmaz, így a terméket flash-kromafográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: etlhacetát/pentán 50:50 térfogatarányú elegy), Így 50 g cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 125“'C. Ή-NMR (400 MHz, CDCIS), 8: 1,13 (m, 8H), 2,40 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 7 40 (s, 2H), 7,58 (s, IH). LRMS (elektrospray): m/z (MH’j: 311. Elemanalízís talált: C; 85,62, H: 5,85, N: 18,04 %„ a Ci7H^N4O2 -re számított; C; 85,64, H: 5,34, N: 18,05 %.
171 * **
V *
103 g (4,00 mmól) 42. példa ezednö pírazol származék és 510 mg (4,40 mmól) 2-klór-etil-amln-hidreklohd elegyét 15CTC hőmérsékleten olvadék formájában 24 éra hosszat hőkezeljök,. A reakelóelegyot ezótán lehűtjük, a maradékot 100 ml dikior-melanban feloldjuk, az oldatot 50 ml 1 mél/i koncentrációjú vizes kálíum-karbonát-oldettak 50 ml telített néfhum-klorid-oldattaí mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, A nyers terméket őash-kromatogréflés művelettel tisztítva (azilikagél, eluens: diklér-metán/metanol/ammőnia 93:7:1 térfegatarányö elegy) 750 mg cím szerinti vegyölefet kapunk színtelen olaj formájában: a termék a térizomerek 85:15 arányú (kisebb arányú t, 3H), 2,47 (nagyobb arányú q, 2H), 2,50 (kisebb arányú q, 2H), 3,13 (nagyobb arányú m, 2H), 3,13 (kisebb arányú m, 2H), 4,1Ö (nagyobt m; 2H), 4/10 (kisebb arányú m, 2H), 4,24 (nagyobb arányú t, 2H), 4,24 (klse arányú t, 2H), 6,85 (nagyobb arányú s, 2H), 8,35 (kisebb arányú s, 2H), 7,02 (nagyobb arányú s, IH), 7,02 (kisebb arányú s, ΊΗ), 7,37 (nagyobb arányú s, 1H), 7,31 (kisebbarányú s, IH),
LRMS (termospray): m/z [MH*]: 300, alkalmazott közbenső termékek előállításét az alábbi óléba.
172 ; .
250 mg (1,53 mmól) 3,5-dlklóf-fenol és 233 mg (1S69 mmöl) kálium-karbonát 7,7 ml acetonnai készült szoszpenziéjáboz szobahöméméklefen nltrogéngáz bevezetése és keverés közben 183 μΙ (1,53 mmól) 3-klór-2,4-pentándlont adunk Az elegyet 30 percig keverjük, majd vfsszefolyetó hűtő alkalmazásával 3,5 éra hosszat forraljuk. Lehűtés után 230 mg (1,53 mmél) nátrlum-jodldot adunk az ©lágyhoz, majd a forralást további 3,5 éra hosszat folytatok Az elegyet lámát lehűtve 5 ml vízzel meghígítjuk majd vegyi fülke alatt csökkentett nyomáson ez acetont eitávolítva az elegyet betöményítjük (vigyázat a maradék könnyfakasztó hatású lehet), A visszamaradó veres színö vizes oldatot 5 ml 2 normál sósavaidattal meghígftjuk és 3x19 ml diklór-metánnal exkaháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített vizes náfdym-szulüt-oldalial és 19 mi telített nátdum-klodd-oldattal mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve 344 mg vörös színű olaj marad vissza, A nyers terméket Üash-kromatográSás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: pentánfoöí-acetáf 20:1 térfogatarányű elegy), így 113 mg cím szennt! vegyöletet kapunk krém színű szilárd anyag formájában. Op.: 91-92X. ’H-NMR (409 MHz, CDCb), ö: 2,04 ($, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 <s, 1H), 14,38 (széles s, IH). LRMS (termospray): m/z (MHH/j: 278. Elemanalízis: talált: C: 59,43, H: 3,84 %, a C«HwCbO4 -re számított: C: 60,80, H: 3,86 %.
(2E) éép/ete vágyéért
1,26 g (3,9 mmöl) tetrabutH-ammőnium-bromld 115 ml vízmentes acetonitriilel készölt halványsárga színű oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 29,7 ml (0,234 mól) klöntrimetlkszilént csepegtetünk. Az így nyert oldatot jégen lehűljük, ezután 10,8 ml 78,0 mmél) 3,5-heptándíont, majd 18,8 mi <0,234 möl) vízmentes dlmetil-szulfoxidot csepegtetünk hozzá 8 perc **φφ * X Φ φ ***$ * * * * ν φ* alatt, így sárga színű oldatot kapunk, ezt hagyjuk keverés közben lessen szobahőmérsékletre felmelegedni majd 4 öra hosszat tovább keverjük. Az elegye! ezután 1 liter vízzel meghígítjuk» 10 percig keverjük, majd 1x500 ml, ezután 2x250 ml életil-éterrei extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű olaj marad vissza. A nyers terméket csökkentett nyomáson végzett desztillációvaf telítjük, így 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárge színű olaj formájában; forráspont; 102-105^0/7,1x10* Pa; az eiemanaiízis eredmények alapján a termék mintegy 10 % 4,4-díkíőr»3»5~heptándiont tartalmaz, 1H~NMR (400 MHz, CDCh), & 1,12 (t, 5W), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0»BH, enoi). LRMS (termospray): m/z [MNH/j: 180 a cím szerinti veöiet, és 214 a diklór melléktermék esetében.
SÖO mg (2,51 mmöl) 3. példa szerint előállított 4-(3»5-díkiör-fenoxi)-3»S~ -díetíl-1H-pfrazoi 5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetiMormamiddal készült oldatához 0X hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 250 mg (6,17 mmól) nátrium-hídridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió). Az elegyet 5 percig keverjük, ezen idő alatt hidrcgénfejfödés tapasztalható, majd 0,42 ml (3,00 mmőí) klőr-acetoecetsav-etii-észfert adunk hozzá, 30 perc ekelte után a reakdöelegyet 0,5 mi vízzel meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A maradékot 50 ml eíií-aeetáiban feloldjuk» az oldatot 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk» majd csökkentett nyomáson betöményítjök, A nyers terméket tah-kmmaiográfiás művelettel fisz174 : .: : .· / * *·*« « φ ν „ φ Φ χ *** **** 4* Αφ títvs (szilíkagél, eluens: etll-acetát/pentán 30:70 térfogatarányü elegy) 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 82-84*0.
'H-NMR (300 MHz, CDCb), δ: 1,40 (m, 8H), 1,28 (t, 3H)S 2,44 (q, 4H), 3,47 (s,
2h), 4,22 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 8,82 (s, 2H),7,02 (s, 1H).
LRMS (termospray): m/z [MH'ji 413. Elemanalízis talált: C: 55,13, Hí 5,34, Ni 6,98 %, a C15H1SCI2N3O -ra számítolt: C: 55,22, Hí 5,37, N: 6,78 g (5,6 mmól) 9. példa szerint előállított észter vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0*0 hőmérsékleten keverés közben 6,2 mi (6,2 mmői) nátrium-hidroxid vizes oldatot csepegtetünk. 1 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd erélyes keverés közben a maradékhoz 20 ml vizes sósavoldatot adagolunk. A keletkezett fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítve, 3x30 ml dietil-éterrel mosva és vákuumban szárítva (60*0/1,3x10* Pa) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: 157-15S°C., 'H-NMR (300 MHz, CDCb), δ: 1,13 (m, 8H), 2,62 (q, 2H), 2,80 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 7,14 (s, 1H). LRMS (eíektrospray); m/z ÍM-ΗΊ: 341.
M3,S~ö/frtö, g (0,30 mól) 3,5-diklór-fenol 900 mi acetonnai készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 108 g (0,33 mól) cézium-karbonátot adunk.. Ezen szuszpenzióhoz 30,6 ml (0,30 mól) 1bröm-2~butanon 300 ml acetonnai készült oldatát csepegtetjük, majd a keletkezett szuszpenziót visszaíolyatő hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá, majd az φ «φφφ
17ί
V 9 9 * Φ φ $
Φ ** ·? φ * * Φ Φ acélont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet 2x300 ml diklör-metánnai extrahálva, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomáson betöményítve tiszta olaj marad vissza. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk {szilikagél· eluens: diklőr-meián/ /ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegy); így 65 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCÍ3), 3: 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, IH). LRMS (fermospray): m/z (MNH/j:
->í g (0,23 mól) 5. előállítás szerint nyert keton vegyüiet 75 ml (0,56 mól) Ν,Ν-6ίΓθΘΰΙ-ίο^3ηιίό-όΙηι©8Ι-οοοΐ3ΐΐ3ί készült oldatát 100*0 hőmérsékleten 10 óra hosszat Dean-Stark készülékben hőkezeljük. A reakcióelegyet ezután lehűtve és csökkentett nyomáson betöményítve barna színű olaj marad vissza, A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: pentán/etil-acetáf 90:10, majd pentán/etil-acetát 80:40 térfogatarányú elegy), így 55 g cím szerinti vegyöletet kapunk sárga színű olaj formájában, ami állás közben megszilárdul· Az igy nyeri sárga színű szilárd anyagot 100 mi pentánnal mosva, majd szárítva 28 g cím szerinti vegyűlethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. Op.: 96-97*C. 1 H-NMR (400 MHz, CDCÍ3), δ: 0,98 (t, 3H), 2,30 (széles s, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). LRMS (fermospray): m/z ÍMH'I: 288.
-Acef/M-f'3, 5-d/mef/MW»,
1,21 ml (17,1 mmől) acefll-klorid és 4,00 g (15,6 mmól) 53. példa szerinti pirazol származék 20 ml Ν,Ν-dimetll-formamiddal készült oldatához 0C hőmérsékieten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 684 mg (17,1 mmőí) nátrium~hidridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió). A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával meghígítjuk. A vizes fázist 2x50 ml dietil-éterrei extraháíjuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel és 30 mi telített nátrium-klorid-oidattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük; így sárga színű szilárd anyaghoz jutunk. A nyers terméket flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/dietil-éter 90:10 térfogatarányú elegy) 3,0 g cím szerinti vegyületet. kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Op.: < 6Ö°C. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ: 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H). LRMS (termospray): m/z[MH+]: 299.
3,00 g (10,ü mmól) 7. előállítás szerint nyert pírazol származék 40 ml 1,1,1-triklőr-etánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 2,70 g (15,0 mmöl) N-bróm-szukcinlmidet adunk. A reakciódégyet ezután 1 óra hosszat 80°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2. mg azo-bisz-izohutironitril hozzádása után további 3 óra hosszat hőkezeljük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betőményítjük, majd az sgy nyert sárga színű olajat 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acefátos oldatot 30 ml 1 mői/i koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldaftal, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük; így sárga színű szilárd anyaghoz jutunk. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etíi-acetát 90:10 térfogatarányö elegy) sárga színű szilárd anyaghoz jutunk, ezt 20 ml jéghideg díetil-étemel mosva 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színö szilárd anyagformájában. Gp<; 111-113*0.1 H-NMR (300 MHz, CDCU), δ: 2,10 (s,
3H), 2,73 <s, 3H), 4,73 (s, 2H), 8,86 (s, 2H), 7,11 (s, IH). LRMS (termospray): m/z 379..
1,79 g (11,0 mmél) 2. előállítás szerinti 6-diketon, 1,31 g <11,0 mmol) 3» -deno-fenof, 3,58 g (11,0 mmől) cézium-karbonát és 44 ml aceton elegyét vlszszafolyaté hütő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az elegye! csökkented nyomáson betöményítjük, a maradékot 50 ml diklór-metán és 25 ml víz elegyével' kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml telített náfoum-ktorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így sárga színő olajhoz jutunk. A nyers terméket oszlopkmmatográfás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etíhacBtédpentán 10:90 térfbgaíamnyú elegy) 1,10 g cím szánná vegyületet kapunk sárga színő olaj formájában. 1 H-NMR (400 MHz, CDCh), δ: 1,04 (t, 8H), 2,49 (g, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 <t, 2H), 14,51 (s, IH), LRMS (termospray): m/z (MNHZj:
1,00 g (7,63 mmól) 3-morfolínkarbonsav 50 ml tetrahldrofuránnal készült szcszpenzlőjához. szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése és keverés közben 38,1 ml borén oldatot <38,1 mmöl( 1,0 mél/í koncentrációjú) csepegtetünk. A makciőelegyet vlsszafolyaté hőié alkalmazáséval forraljuk, amíg az. elegy homo178 L* **** *»’* V ,ί»β génné nem válik, majd a hőkezelést 12 ere hosszat folytatjuk, A reakciőeiegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtve és csökkentett nyomáson betőményltve barna színű olaj marad vissza. A maradókét 1 normái vizes nátn’um-hídmxid-oldatban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 5 napig keverjük. 1,66 g (7,83 mmől) dMerc-butikíikartotát hozzáadása után a reakciőeiegyet 12 óra hosszai keverjük. Á reakcióelegyet 100 ml dieül-éterreí meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, 10 ml telített nátouneklohd-olöattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk,. szögök, majd csökkentett nyomásén betöményítjük. A nyers terméket oszíopkromatográfíás művelettel tisztítva (szOikagél, eluens: pentán/etll-acetát 50:50 térfogatarányű elegy, majd efll-acatat) 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, Ή-NMR (400 MHz, CDCU), 5: 1,48 (s, 9H>, 2,05 (s, 1H), 3,10 (széles t, 1 H), 3,47 (td, 1H), 3s50 (dd, 1H), 3,87 (m, SH), v/): m/z [MH4]: 218..
is
1,20 g (5,52 mmöl) 10. előállítás szerint nyert alkohol származék és 1,44 g (5,52 mmől) metánszulfonsav-anhidrid 50 mi diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 1,15 ml (8,29 mmől) trieiíl-amíol csepegtetünk. A reakciőeiegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 50 mi vízhez öntjük. A szoros fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket 8ash-kromefográflás művelettel tisztítva (szilikagél, pentán/etll-amtát 50:50 térfogatarányó elegy) 1,20 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
irt * φ «5 φ > S φ * Λ ν «.
* * Φ <
S φφ Λ φ * Φ *·· κΧ ’H-NMR (400 MHz, CDCb), 6:1,43 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,80 (dd, IH), 3,80 (m, 4H), 4,26 (széles s, 1H), 4,39 (m, 2H). LRMS (termospray): m/z [MNK/]: 313.
2“(3.5-D/knk5r-feno.z/)-3-o.zo--po.ntansav-mefö-észten' (12E) fcépMű vmgye/ef 25,0 g (152 mmöl) 2~klór~3~pentánsav-metíi~észter, 24,6 g (152 mmól) 3,5-dlkiőr-fenol, 54,4 g (187 mmöl) cézium-karbonát és 500 ml aceton elegyét vtszszafolyatő hűtő alkalmazásával 2 őrá hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjök; a maradékot 100 ml diklór-metán és 50 ml víz elegyével kirázzuk, A szerves fázist elkülönítjük, 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményftjük; Így narancssárga színű olajhoz jutunk. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/toiuol 90:10 térfogatarányú elegy) 40,0 g cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű olaj formájában, ’H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5: 1,18 (t, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, IH), 6,84 (s, 2H), 7,10 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MNH/J:
4-(3,ó-0/^/ór-feoo^/)'5-eí//-'2-(2-/?/drox/”ef//)-2,4-d/h/dro-3H-p/razo/-3-oo; (13E) kép/efö vegyü/ef
4,30 g (56,7 mmól) 2-hidroxi-etii-hidrazin 2,0 ml jégecettel készült oktatót keverés közben 15,0 g (51,5 mól) 12. előállítás szerinti ketoészter 100 mi jégecettel készült oldatához adagoljuk, majd az Így nyert oldatot szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betörnényitjuk, a nyers terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegy); Így 10,1 g cím szerinti vegyöletet kapunk színtelen olaj formájában. *B»NMR (400 MHz, CDCb), 6: 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 8,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termospray); m/z (MH*|: 317. Bíamanalízis felélt C: 43,88, H: 4,44, N: 9,81 %, a C^HuHaÖsCb-ra számított C: 49,23, H; 4,45, N: 8,33 %,
14,3 g (45,0 mmö!) 13. előállítás szenntí pírazol vegyölet: éa 3,98 g (53,5 mmöl) Imidazol 90 ml N,N-díme5Mormamlddaí kaszait oldatához egy adagban keverés közben 8,14 g (54,0 mmöl) fero-batlMImatlLazlllkkíandat adunk, majd az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 48 őm hosszat kevertük. Az elegyet 109 ml eél-aeeiái és 309 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézlum-szullédal szádjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményí^ük. A nyers terméket oszlapkromafográflás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: dlklén-matárt/mefanaí 93:5 térfogaíarányü elegy) 0,56 g cím szedni! vegyölethez jutunk színfalon olaj támlájában. SH49MR (408 MHz, COCb), 8: 0,18 (s,6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 8,85 (s, 2H), 8,97 (s, IH). LRMS (termospray): m/z 431.
Elemanalízis talált: C: 52,87, H: 6,52, N: 6,46 %, a C^H^HACbSi-re számított: C: 52,90, H: 6,64, H: 6,49 %.
4,19 g (9,50 mmól) 14. előállítás szerint nyert pírazol származók és 1,69 ml (11,4 mmól) tnetbemln 20 ml dlkíér-metánnal készeit oldatához szöbahőmén» sékleten nitrogéngáz bevezetés és keverés közben agy adagban 3,70 (19,5 * ρ R Μ 7 4 Α * Γ Ο V ν V > . - 1g1 mmól) feníbtníiamídoí adunk. A makdéelsgyeí .2 óra hoslzat keverek’ majd 60 ml vízhez öntjük, A szerves fázist elküfonItjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, A nyers terméket ftesh-kromatográttés művelettel tisztítva (ezilíkagét eluens; diklőr-metán) 5,10 g cím szerinti vegyületet kapunk lila színű olaj termájában, ’H-NMR (300 MHz, CDCb), S: 0,01 (s, 8H), 0,36 (s, OH), 1/17 (t, 3H), 2,45 (qí 2H), 4,01 <m, 2H>, 4,14 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 736 <s, IH). LRMS (termospray): m/z [MH4]; 563.
3,73 g (50,0 mmól) 3~Wór~2,4~pentándlön, 7,87 g (503 mmól) 36. előállítás szedni nyert fenol vegyölet, 18,0 g (55,4 mmól) cézium-karbonát és 40 ml aceton elegyét visszafoíyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. A reakdóelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 8 ml Ν,Ν-dímadi-formamidot és 30 ml acetont adunk hozzá, majd az eiegyet 7ö*C hőmérsékleten 12 éra hosszat hőkezeljük, Lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és ISO ml 1 normál vizes eesaveídathsa felöleljük. Az Igy nyert oldalét 3x100 ml díklör-metánnal extrahálva, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített náblum-klodd“Oldatteí mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomóson betőményítve 3,50 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű szilárd anyag formájában, Op,; 105-108X. ’H-NMR (300 MHz, COCM, δ: 2,04 (s, 8H), 7,13 (s, IH), 7,19 (s, IH), 7,35 (s, IH), 14,40 (s, IH), (Í7£)
1,50 ml (21,0 mmól) acetíf-kkwt és 4,80 g (10,4 mmöl) 76. példa szerinti pirazol származék 20 ml N,H-dlmefil-formamlödel készült oldatéhoz Ö*C hőmérsékleten nitrogángáz bevezetése és keverés közben 840 mg ‘<21 *Ó mmól) nátrium-hldrldet adunk, olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában. A reakcióelegyet CTC hőmérsékleten 15 perelg keverjük, majd 200 ml víz hozzáadáséval meghígítjyk. A reakeiéelegyet ekkor 3x120 ml etil-eceláttel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel és 60 ml telített nátnum-klend-eteattel mesve.
φ*ΧΦ Φφ* Φ « φ φ. φ φ
X φ Φ Φ Φ' *
φ. ΦΦ φ Φ Φ * * eezulfattal szárítva, szűrne és csökkentett nyomáson sárga színű szilárd termekhez jutunk A nyers terméket Üesh-kt vetettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán) 5,00 g cím szennti kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. öpz < 6CFC..
* H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 2,06 (s, 3H), 2t3Ó (s, 3H), 2,65 (s, 3H 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H). LRMS (termospray): m/z [MH*]: 290.
mu~
6,99 (m,
5,00 g (17,3 mmól) 17. előállítás szerint nyert plrazol származék 70 ml 1,1,1-trklér-etennaí készült és 20 mg szofoisz-izöhutlronltnil tartalmazó oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz védelme elett 4,60 g (25,8 mmól) N-bróm-szukcínlmldet adunk. A reakeiéelegyet 8ö*€ hőmérsékleten 3 őre hosszét hökezeljük, majd szobahőmérsékletre tehetjük. Második adagként .2,00 g (11,2 mmól) N-hrőm-szukcinimid hozzáadása után a reakciőslegyx sékleten további 4 őre hosszét hőkszellök. Az elegyet ezután sz<
8Ö*C hőmén re tehetjük, csökkentett nyomáson betemsnyrtjek, e ketetkezott sárga színű fesh-kronWngruftes művelettel fisztttve (szilikagél, eluens: pentárdőlklőr-mefán 25:75 téfogetarányű elegy) 2,30 g cím szennti vegyüfetet kapunk fehér színű szilárd enyag formájában. Op.: 122-123X. M-NMR (300 MHz, CDCIS), n: 2,10 (s, 3H), 2,74 (et 3H), 4,73 <s5 2H), 7,12 (s, IH), 7,22 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
ΦΦ-Χ* ♦ * # ί ΦΦ * φ * Φ Χ· >
φ * Φ
1,13 9 (3,5Ö mmói) fatrabutlLammónlum-bromld 100 ml vízmentes setenitrlllel készölt halványsárga színű oldatéhoz szobahőmérsékleten nitrogénmól) kiöMnmefíi-szü^ így nyert oldatot jéggel lehűljek, majd 5 perc alatt 10,0 g (70,4 mmél) 6,ö-dimotll~hexán~2,4-dlont és ezután 14,7 ml (0,21 mél) vízmentes dimetil-szulfoxidot ősepegtetönk; ez így nyert sárga színö oldatot hagyjuk lassan keverés közben 3 óra alatt szobehümérsékletre felmelegedni. Az elegyet ekkor 1060 ml vízzel meghl· gítjuk, 10 percig keverjük, majd 1x500 ml, ezután 2x250 mi dieflLéterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szörve és csökkentett nyomásén betöményítve sárga színű olajhoz jutunk, A nyers térméket csökkenteti nyomáson végzett desztllláolével tisztítjuk, így 10,0 g cím szerinti vegyülethez jutunk halványsárga színű olaj formájában.
225*0/3,0x10s Pa.
WNMR <400 MHz, CDCb), 5:1,25 (a, 2H), 2/32 <s, SH), 5/fÖ (s, 1H),
LRMS (termospray): m/z [MHH/j: 194.
u. 22Ö~
12$ g (92,0 mmöl) é-eieno-lmozeídehld, 60 ml metli-amln-eldel (137 mmöl ihídrofurénnal készölt 2,0 mól/l k
Wöjo} es 40 g magnozium«szult€ elegyet leszűrjük, a szőriétől csökkentett nyomáson betöményítve sárga színű olaj mered vissza. Az olajat 200 ml metanolban feloldjuk, majd óvatosan erélyes keverés közben 4,10 g (109 mmói) nálrlum-bor-bldhdet adunk hozzá. Az adagolás befejezte után e reakelöeiegyef 1 óra hosszat keverjük, majd csökkented '104 * ,», ♦»»? ’χ; ,··, ru, η betöntonyítjök, A maradékot .200 ml 1 normái vízeshiáVtom-hldroxid-oldathan feloldjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 éra hosszat keverjük. Az így nyert oldatot 2x200 ml dikíér-mafánnaí extrádéivá, majd az egyesített szerven fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményitve 13,4 g cím szerinti vegyöíetef kapunk halványsárga színű olaj formájában. 1H~NMR (300 MHz, COCb), B: 1,40 (s,1H), 2,40 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).LRMS (elektrospray): m/z (MH*]: '147.,
14,1 g (107 mmől) 4-oíano-benzaldehÍd, 8,58 g (107 mmől) etanel-amln és mi toluoi elegyét vísszatolyató hűtő alkalmazáséval Bean-Stark készülékben 14 őre hosszat forralva a vizet eltávolítjuk, A roekciöelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű olaj marad vissza. Az olejat2ÖÖ ml dlklöornetánban feloldjuk, CTG hőmérsékletre tehö^ök, majd 18,3 ml (117 mmől) triettí-amlnt és 14,9 ml (117 remét) klörArimetll-szilánt csepegtetünk, zzé. Fehér színű csapadék vétik le, ezt 1 éra hosszét végzett keverés után szűréssel alkalomé
A szürletet csökkentett to,0 g narancssárga színű szilárd anyag marad vissza. A narancssárga színű szilárd anyagot 200 ml metanolban feloldjuk, majd óvatosan erélyes keverés közben 4,S0 g (1.22 mmöl) náthuni-hör-hldddet adagolunk hozzá, Az adagolás befejeződése után a reakciéelegytti 1 óra hosszat keverjük,, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékot 2öö ml 1 normál vizes nátrium-hidroxtö-oldaíban feloldjak, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az így nyert oldatot 3x200 ml dlklér-nietánnai extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat megnézíum-szulfattei szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson hetöményítjűk, A nyers termőket flesh-kromefográSás möveletíel tisztítva (szilikagél, eluens:
$ .<· * * ·χ · dlklór-metán/metanol/ammónia 95:4:1 térfögatarányő elegy/ 12,0 g cím szerinti vegyöietet kapunk halványsárga színö olaj formájában, ami állás közben megszilárdul, így sárga színű sziláid termékhez jutunk. Op.: < 8Ö*C.
1H~MMR (300 MHzs CDCL), & W (s, 2H), 2,84 (I, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,86 <s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H). LRMS (termosprey): m/z [MH*]: 177.
íi
300 mg (0,610 mmól) 28, előállítás szerinti hromid vegyület 8 ml izoprapanollal készüli oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy adagban 327 mg (3,04 mmöl) 3~(me8l~amíno)i^ridint adunk. Az eiegyet 1 óra hosszat 5öeü hőmérsékleten hőkezelők, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így narancssárga színá olajhoz jutunk. A nyers terméket Őash-kromatográflás művelettel tisztítva (szllikagéí, eluens: díkfőr-metán/ ‘anol/ammónla 06:4:1 térfogatarányű elegy) 50 mg cím szennti vegyöietet kapunk színtelen olaj formájában. 'H-HMR (400 MHz, CDCL), 5: 0,15 (s, 5H), 0,77 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,85 <t, 2H), 4,17 <t, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,15 (dd, 1H), 7,63 (d, IH), 8,47 (m, 2H). LRMS (termospray):
m/z fi: 521
566 mg (1,63 mmól) fatrabutll-ammönium-jodld 106 ml vízmentes acélöntőinél készült halványsárga színű oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése és keverés közben 13,4 ml (165 mmöl) klór-ínmattt-szilánt csepegtetünk. Az így nyert oldatot jégen lehatjuk, ezótán 4,56 g (35,1 mmól) 5-metll-hexén-2t4dient, majd 7,47 ml (165 mmől) vízmentes dimettl-szulfoxldot őse* ··**«· X χ X «·' .V x pegtetűnk hozzá 5 perc alatt, amikoris sárga színű oldát képződik, ezt hagyjuk lassan keverés közben 1 óra atett szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy adagban ezután 568 mg (1,75 mmől) tetrabutíl-ammónium-bremidot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten 2 ára hosszat keverjük. Az eíegyet 200 ml vízzel meghígf|uk, 10 percig keverjük, majd 3x100 ml dletti-áterrei extraháijuk, Az egyesített átérés fázisokat magnézíum-azuííétteí szántva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményitve sárga színű olajhoz jutunk. A nyers terméket ftesh-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: penfán/eW-acetát 98:2 téribgaterányü elegy) 2,00 g cím szerinti vegyületet kopunk színtelen olaj formájában. WNMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,15 (d, SH), 2,29 (s, 3H), 3,25 (szpetett, 1H), 15,60 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MHH/]: 180.
24. eWftés
1,12 g <8,94 mmól) 23. előállítás szerinti dión vegyölet 1,00 g (8,94 mmól) eí sí®szerinti fenol ruíet és 2,25 g (8,94 mmól) cézium-karbonát 30 ml ecetennaí készült elegyét visszafölyaiő hűtő alkalmazásával 4 óra hosszét forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük, így haroe színű szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot 50 ml 1 normál vizes sősavoldatban feloldjuk, majd az oldatot 3x30 ml díklöí-metánnaí extraháljuk. Az egyesített szemes fázisokat 30 ml telített nátriumklorid-oidettsl mossuk, magnéziem-ezulfátteí szárítjuk, szögük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A nyers terméket fesh-kromsfográiiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens; pentáfoetll-acetát 90:10 térfogatarányú elegy) 580 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában.
M-HMR (30Ö MHz, CDCb), δ: 1,08 <d, OH), 2,02 <s, 3H), 2,24 (szeglett, 1H), 7,47 (s, 2H),7,83 (s, 1H), 14,71 (s, 1 H)> LRMS (etektospmy): m/z (M~H*j: 289.
χ φ « » « « Φ Φ * X ♦ Φ * * φ φ X Φ Φ \ φ Φ Φ X * » * * > ΦΦ X Φ ·χφ
270 mg (1,12 mmól) 2fofom-etoíd-ten>butii-dimetil-szilán és 2SÖ mg (0,930 mmól) 05. példa szerinti pirazol származék 0 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatéhoz Ö*C hőmérsékleten nltogéngéz bevezetése és keverés közben 45 mg (1,12 mmól) nébium-hidridet adunk (olajjal készült 60 %-os dlszperziő formájában), A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre feímelegítjük, majd 12 óra hosszat keverjük, 56 ml víz hozzáadáséval a reakcióelegyet meghígitva a vizes fázist 3x30 ml etii-acetáttal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat mac um-szulfáttai szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomáson betöményltvs színű olaj marad vissza. A nyers terméket fiash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/efii-acetát 30:20 féríogafarenyű elegy) 60 mg cím szerinti vegyOlefet kapunk színtelen olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCU), 0: 0,02 (s, 5H), 0,65 (s, 9R), 1,19 (d, 5H), 2,00 (s, 3H), 2,79 (szeptett, IH), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [MH*j: 425.
-d/fterc7,72 g (25,7 mmól) .263. példa szerinti amin vegyölet 128. mi acetonltrillel készült oldatához szóbabémérsékiefen nkrogéngáz bevezetése és keverés közben részletekben 14,6 g <84,2 mmél) di-tero-butll-díkerbonátot ée 530 mg (5,14 mmél) 4,4-dimeB*amine“piridlnt adunk, A reakeiéelegyet 14 éra hosszat keverjek, !ί 4
XX * * majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradéköFOöd dtl dtklőRneténban feloldjuk, az oldatot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, eluens: díktór-metán/metanol 99:1 térfogatarényú elegy) 12,3 g cím szeríntt vegyületet kapunk színtelen olaj formájában; a termék a ténzomerek 85:16 arányú elegyéből áll, 1 H-NMR (400 MHz, CDCb), §: 1,15 (nagyobb arányú t, 3H), 1,15 kisebb arányú I 3H), 1,52 (nagyobb arányú s, 13H), 1,52 (kisebb arányú s, 1BH), 2,47 (nagyobb arányú q, 2H), 2,55 (kisebb arányú q, 2H), 4,00 (nagyobb arányú t, 2H), 4,00 (kisebb arányú t, 2H), 4,24 (nagyobb arányú t, 2H), 4,24 (kisebb arányú t, 2H), 6,85 (nagyobb arányú s, 2H), 6,85 (kisebb arányú s, 2H), 7,00 (nagyobb arányú s, IH), 7,00 (kisebb arányú s, IH), 7,21 (nagyobb arányú s, IH), 7,25 (kisebb arányú s, IH). LRMS (termospray): m/z (MH*j: 500,
Semanaíízís táléit: C: 54,94, H: 6,26, H; 8,27 %, e C^CyWs-re számított: C: 55,20, H: 6,24, N: 6,40 %.
3,50 g (11,8 mmól) 1 példa szerint előállított plrezol vegyöiet és 1,03 g (15,1 mmól) Imidazoi 23 ml Ν,Ν-dlmetíl-fonnamiddal készölt oldatéhoz szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése és keverés közben egy adagban 1,93 g (12,8 mmöl) klőr-tero-butil-dímetil-s2llánt adunk, A reakdóelegyet 2 napig keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist 3x200 mi dietil-éterrel exttahéljuk, az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel és 2x50 ml telített nátrium-kierld-oldatfol mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betömény Illők, A nyers terméket fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/etíl-ac^tát 80:20 íért^atörényú elegy)
4,82 g cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olaj formájában.
’H-HMR (400 MHz, CDChX S: 0,02 (s, 3H), 0,78 (s, OH), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s,
3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H)> 6,76 <s, 2H), 8,88 (s, IH). LRMS (termospray):
m/z [ΜΗΊ: 4 *kS*sssss£s?» ί
1,00 g (2,40 mmól) 27. előállítás szerint nyert pirazol származék 15 ml szén-letrakloriddal készült és 20 ml aze~bisz-i.zebutimnit.riit tartalmazó oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és teverés közben 840 mg (8,80 mmól) N-brom-szukcinimidet adunk, A reakcióelegyet visszafolyató hötö alkalmazáséval 5 éra hosszat hökezeljök, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szögök. A szürietet csökkentett nyomáson betöményítve és az így nyert nyers terméket dash-kromafonrafiss möveiedal tisztítva (szilikagél, eluens: rilklérmrmetanet/emménle 07:2,5:0,5 térfegatarányö elegy) 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. 1 H-NMR (800 MHz, C0CI3), 8: 0,04 (s, 8H), 0,82 (s, OH), 2,02 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, IH).. LRMS (termospray): m/z ***^*·»· ***
4,89 g (16,8 mmél) 114. példa szerinti pirazol származék és 1,46 g (21,6 mmól) imidazof 30 mi Η,Η-dlmedi-fermamidéal készeit oldatához szobahőmérsékleten nlírogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 2,76 g (18,5 mmól) kiőMere-betii-élmetii-eziiánt adunk.. A reakcióelegyet 3 népig majd 20 ml vizet adunk hozzá. Á vizes fázist 3x200 ml dietil-éterfél
egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel és 2x50 mi telített nátrium-klorid··
-oldattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: díklor-metán) 5,80 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. (400 MHz, CDCI3), 6: -0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, IH), 7,24 (s,
IH), LRMS (termospray): m/z [MH+]: 408.
Etemanalízis talált: C: 58,95, H: 8,98, N: 10,22 %, a 02βΗ23Ν3Ο2018ί·νο számított:
€-: 59,13, H: 8,95, N: 10,35 %.
(3ÖE) kép/ető vegyü/ef
5,56 g (13,7 mmöl) 29. előállítás szerint nyert plrazol származék 50 ml szén-tetrakloriddal készült és 20 mg aze-blsz-ízobufironitnlt tartalmazó oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 2,44 g (13,7 mmől) N-bróm-szukeinimidet adunk. A reakeioelegyet vísszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 őrá hosszat forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentán/diklór-metán-acetát 75:25 térfogatarányú elegy) 3,00 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ’H-NMR (300
MHz, CDCIs), δ: -0,02 (s, 6H), 0,83 (s, SH), 2,04 (s, 3H), '3,97 (q, 2H), 4,25 (m,
2H), 4,43 (s, 12H), 7,09 (s, IH), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H). LRMS (termospray):
m/z (MH1: 486.
* » « ΐ φ
Ammóniával telített 50 ml Izopropanol oldathoz 0°C hőmérsékleten 1,58 g (3,26 mmól) 30. előállítás szerinti bromid vegyüíetet adunk. A reakcióelegyet 8 óra hosszat keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre felmelegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, a visszamaradó sárga olajat 50 mi diklor-metánban feloldjuk. Ezen oldatot 2x20 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldaítaí és 20 mí telített nátrium-klorid-oídatta! mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve 1,00 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDC13); 8; -0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2.H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,98 (s, IH), 7,08 (s, 1H). LRMS (fermospray): m/z ÍMHÍ;421.
1,00 g (4,77 mmől) 1-fiuor-3~k!ór~5-bróm-benzol 28 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 2,20 ml nátnum-metoxíd-Qldaföt (10,0 mmól, metanollal készült 4,5 mól/l koncentrációjú oldat) csepegtetünk- A reakcióelegyet visszafolyatö hütő alkalmazásával 3 napig forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, a keletkezett sárga színű olajat 30 ml diklör-metánban feloldjuk, Az, így nyert oldatot 2x20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkenet! nyomáson betőményítjük. A nyers terméket ílash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: ciklohexán) 302 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk színtelen olaj formájában. 'H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 37? (s,
192 «« S Φ Φ «
3Η), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, IH). Elemanaíízis Iáiéit: *C: 37M H: 2,75 %, a CrHgBrCIO-ra számított: C: 37,96, H; 2,73 %.
33. Bőá/Wtás
3-Ffoof“5-mete/-óer?zon/ér//; (33£) Fép/efü vegyöfef
1,00 g (7,10 mmól) 3,5-difluor-benzonltril 36 ml N,N-dimetil“förmamiddal készült oldatához 0°C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 1,50 ml náfrtum-metoxid-oldafot (7,10 mmői. metanollal készült 4,5 mól/l koncentrációjú) csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 14 óra hosszat keverjük. 40 ml dietil-éterrei végzett hígítás után az elegye! 3x100 ml vízzel és 100 ml telített oátriam-klorld-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A nyers terméket flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: ciklohexán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegy) 413 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárg színű olaj formájában. 'H-NMR (400 MHz, CDC13), 8: 3,84 (s, 3H), 6,32 (dd, IH), 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H). LRMS (fermospray); m/z [MNH/j: 169. Elemanalízis talált: C: 63,46, H: 3,95, N: 9,14 %, a CgH6NOE-re számított: C:
63,58, H: 4,00, N: 9,27 %.
3-F/oof~5-'ó/droxAóeozea/fn7; (34F) kép/efő vegyüfet
100 mg (0,860 mmól) 33. előállítás szerint nyert nítril vegyület és 288 mg (0,728 mmól) tefrabutil-ammőnium-jodid 3 ml dlklór-metánnal készült oldatához -78°C hőmérsékleten keverés közben 1,65 ml (1,85 mmól, diklör-metánnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú) hór-tnkiond-öidatof csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, 2 óra hosszat keverjük; ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 14 óra hosszat tovább kevertük. A reakcióelegyet ekkor 0X hőmérsékletre lehűtjük, jéggel óvatosan meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson hetőményífjök. A maradékot 40 ml őíetlT^étéfhen feloldva és ez így nyert oldatot 3x40 ml vízzel és 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve nyers termékhez jutunk. A terméket fiash-kromatngréíiés művelettel tlsztltk * fcx fcfc** .***·$ *« χ X « -X X fc Φ
Φ fc X φ * . . * . A *
X fc* fc * Φ ' (szilikagél, eiuens: oíkiohexáo/etil-aoatét 00:10 íétíogataranyö elegy) 50 mg cím szennti vegyületet kapunk fehér színö szilárd anyag formájában, öp.: 138-139*0. ’H-NMR (300 MHz, CDCh), 8: 5,81 (s, 1H), 5,80 (dds 1H), 8,94 (dd, 1H), 5,05 (s, IH). Elemanallzls téléit C: 80,99, H: 3,01, N> 10,16 %, a QH^HÖF-re számított: C: 61,32, H: 2,04, N: 10,22 %.
500 mg (2,25 mmél) 32. előállítás szerinti bröm vegyölet és 146 mg (1,24 mmél) dnk-cxanld 3 mi Ν,Ν-dímetíí-törmamlddal készült oldaléhoz szobahőmérsékleten nkrogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 174 mg (0,150 mmől) ρηΙΙόόίυηι-ΙοΙτηΙΟοζ^ΙηΙηπίΟ^ηζΟηΙ-Ι adunk. A reakelöelegyet 10ö*C hőmérsékleten 14 éra hosszat hökezeíjük, majd szobahőmérsékletre lehötjök. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve, majd a nyers terméket ílash-kromatográfíás művelettel tisztítva (sziíikagéí, eiuens: eíklöhexán/afll-aeetat 95:5 térfogatarányú elegy) 380 mg cim szerinti vegyületet kapunk sárga színö olaj formájában. ’H-NMR (300 MHz, CDCh), & 3,82 <s, 3H), 7,04 (s, IH), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, IH). Elemanallzls talált: C: 57,50, H: 3,50, N: 8,15 58, a C§H§NOCI-re számított C: 57,33, H: 3,51, R: 8,35 %.
1,60 g (10,0 mmél) 35. előállítás szerint nyert nitril vegyüiet és 4,35 g (11,0 mmél) tetrebufil-amménlum-ioőiri 50 ml diklór-metánnal készült oldatához -?8*C φ φ φφ Φ Φ .$· φ * φ' φ. * φ * * *** Χ * .S . % * **** *..* *..* χ«ζ φφ
28,0 ml bóMriklorid~öldétor<20 fftO, diklőr-metánnal készült 1,0 möi/l koncentrációié oldat) eeepegefetunk, A reakciőeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 14 őre hosszat keverjük, A reakclőelegyet 8*0 hőmérsékletre lehűljük, jéggel óvatosan meghígítjuk, majd WÖ ml dlktőr-melánl adunk hozzá.. A szerves fázist 3x40 ml vízzel és 40 mi telített nátrium-kiond-cldatfal mossuk, magneziam-szulfeffei szárítjuk, szegük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket 8ash-kromatográ8ás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: olklohexérzfeál-acetát 80:20 térfogatarányó elegy) OÖÖ mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, Ή-NMR <480 MHz, DMSO-ds), 8: 7,12 <m, 2H), 7,38 (s, IH), 10,65 (s, IH), Elemanailzls felélt: C: 54,76, H: 2,81, H; 8,54 %, a CyH^HOCi-re számított: C:
84,75, H: 2,53, H: 5,12 %,
37, SöaWfea
8,00 g (15,0 mól) 3,5-dÍhrőm-tluor-hanzol 55 mg N,N~dimetÍi-formamidda! készült oldatéhoz G*C hőmérsékleten nitregéngéz bevezetése közben 3,80 ml nétnum-metoxld-oldatat (41,0 mmől, metanollal készült 4,5 mél/l koncentrációjú) adunk, A reakciőeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 1 éra keverés után csökkentett nyomáson helöményítjuk. A maradékot dietll-étförben feloldva, ez így nyert oldatot 3x300 ml vízzel és 300 ml felitett nátrium-kiorid-oldattal mosva, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson hatóményitva 5,13 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában,. Ή-NMR (300 MHz, 00(¾ 8: 3,75 (s, 3H>, 7,00 (s, 2H>, 7,25 (s, IH).
LRMS (fermoegray): m/z jMH4); 288.
Elemanailzls talált: C: 31,56, H: 2,28 %, a C^ÖBr^-re számítolt: C: 31,52, H: 2,27 3L φ w * φ
Γ ·»»♦
ΧφφΦ Χ»*Φ φ χ φ φφφ
Φ X Φ φ φ φ * φ
XX X!» φ*ΦΦ
38sö g (143 mmól) 37. előállítás szerinti nyert bromid vegyület és 20,Ö (172 mmól) elnk-eianid 300 ml NtN»őlrnetlkformamlddal készült oldatához szobahőmérsékleten nltregéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 6,53 g (7,1 ő mmól) tnazCdlberzzilidén-acefenHipalládlemot adunk. A reakdóelegyet lÖíTC hőmérsékleten 14 óra hosszat bőkezeljük» majd szobahőmérsékletre lehötjük.. 1500 ml vizet adunk az elegyhez, majd 3x500 ml etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szűrjük, a szörletet 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulféttat szárítjuk, szögök, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. Az igy nyert oldatot 10CM> ml toluoilol ektörzsölve 18,0 g cím szedné vegyületet kapunk barnás színe szilárd anyag formájában. ’H-NMR (300 MHz, CDCb), 3,83 (s, 3H), 7,31 <s, 2H), 7,48 (s, 1H).
32,4 g (2,43 mmól) elyminlum-tdkkmd 2X4) ml dlklár-meíánna! készült szuszpenzíéjához 0X hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben kisebb adagokban 9,80 g (80,7 mmél) 38. előállítás szennt nyert nítrll vegyöletet adunk, A szuszpenziót 45*C hőmérsékletre felmelegítjak, majd 8 napig keverjük, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehötjök, majd óvatosan 450 ml jéghez öntjük, A 450 ml koncentrált sósav hozzácsepegtetése után a keletkezett szuszpenzlél szobahőmérsékleten 10 percig keverjek.. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítve, vízzel mosva, és feszfonpentcxkldei szárítva 7,83 g cím szerinti vegyöletet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában; az ’H-NMR és elemanaiízis adatok szerint a termék mintegy 11 % kiindulási vsgyaíefei tartalmaz, 1H~NMR (408 MHz, CDCb), 8: 7,30 (m, 2H), 7,58 (m, IH)..
φ χ* Φ«φ·* ***?
>- φ φ * * # *· * » * * * *< * φ »Χ φ» X Φ ΦΧΦ Φ φ Φφ ·Φφ Λ* φ«χχ·
1,50 g (10,9 mmőí) 3-metexi~5-rneiiWanol20 ml plridinnel készült oldatéh -20*C hőmérsékleten nlitegéngéz bevezetése és keverés közbon 2,02 ml (12,0 mmól) tnSuonmetenszolfonsavanhidhdet csepegtetünk. A reakclóetegyet Ö*C hőméreékiatre fetmetsgltjük, 90 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd ismét »2G*C~ra lehöőö netanszusonsevenmendet (i,ui mi, 8,00 mmél) csepegtetünk az eiegyhez. A reakdöelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 14 őrs hosszat keverjük, majd óvatosan 100 mi vízhez öntjük. A vizes fázist 150 ml dletihéterrei extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 3x75 ml vízzel, 3x75 ml 0,2 normál sésavoldattal 2x75 ml 1,0 mől/l konentráetejú vizes náteum-karbonát-oldattsl 75 mi vízzel és 75 mi telített nátnum~kiohd~oidaitei mossuk, magrfeztem-szuifáttál szériájuk, szörfök, majd csökkentett nyomáson betöményítjök; így 2,88 g cím szerinti vegyüteihez jutunk hat» vényharne színű elei formejáhen. (400 MHz, CDCb), 4:2,35 (s, 3H), 3,30 (e, 3H), 8,60 (a, IH), 8,68 (s, IH), 8,73 (s, IH).
mg (1,14 mmél) Rieke®5 cink (szállító: Aldrich Chemical Cem szuszpenzió formájában: 5 g cink/100 ml tetrehidrefurán) 4 mi acetnnltnllel készült ezuszgenziőjáhez szobahőmérsékleten keverés közben egymást kővetően rn .<'
1,94 g (7,10 mmol) 40. előállítás szerint nyert inflátot és 309 mg éibrérn-blszítnfenil-foszfinVnlkkelt. 331 mr mmél) 1,1 »biaz<difenlh «feszfim>)»ferracént és 1,33 g (21,3 mmél) kállum-elanldoí adunk. A reekdéelegyet 8 éra hosszat 7S*C hőmérsékleten hőkezeljük, majd szobahőmérsékletre lehetjük.. Az elegyet 200 ml dietikéter ós 150 mi víz elegyével kinézzük, a szerves
107
ς. χ < ♦ * * *' * * * * ** ν* ·'·*>♦ !ί * * ~ * Χ s. V V Μ . « Sf * £ tézist elkülönítjük, 2x100 ml vízzel, 75 ml telített nátnum-klbhá-oláafeT mossuk, magnézium-szulfáttal ezárlt|uks szűrjük, majd csökkenteti nyomáson betöményítjük; Így halvénybema színű olajhoz jelünk, A nyers terméket dash-kromaiográfiés művelettel tisztítva (azilikagéi, eluens: pentán/etil-aeetát 85:15 térfogatarányű elegy) 815 mg sím szerinti vsgyületet kapunk fehér szinü szilárd anyag formájá'H-NMR (400 MHz, CDCb), 8: 2,34 <s, 3H), 3,80 (s, 3H), 8,93 (s, IH), 6,94 (a, IH), 7,04 (s, IH), mőH koncentráciciű) bár-áikierid-oldatof csepegtetünk. A
885 mg (5,88 mmől) 41, előállítás szerinti nltrii vegyület és 281 g (7,05 mmél) ietrabufil-ammánlum-jedid 50 ml diklór-metánnai készült oldatához -78X hőmérsékleten keverés kézben 17,8 ml (17,6 mmél, diklőr-meíánnal készült 1,0 gyei hagyjuk szohaiiőmérsáktetra felmelegedni, majd 20 percig keverjük, Ezután 8ÖC hőmérsékletre lehűtve az eiegyet jéggel óvatosan rneghigítjuk, majd 108 ml diklór-metánt adunk hozzá, A szerves fázist elkülönítve, magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betömányitve nyers termékhez jutunk; a nyers terméket flash-kromatográSéa művelettel tisztítjuk (ezillkagál, eluens: pentén/etll-acefét 50:50 térfogatarányű elegy) 877 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színő szilárd termék termájában, ' H-NMR (400 MHz, COC13), 5: 2,32 (s, 8H), 5,85 (a, IH), 6,88 (s, IH), 8,80 (a, IH), 7,04 (s, IH), ί V
ί ψ w <
ί t > ί ϊ
1,83 g <75,0 mmól) magnézium reszelék 85 ml metanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hütö alkalmazásával keverés közben 90 percig forraljuk. Á szuszpenzfot ezután azofeahömérséklefre lehűtjük, majd 17,4 g <150,0 mmól) 3isav 15 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. A fehér színű szuszpenzióból oldódás után halványsárga színű oldat keletkezik. A reakció©!©gyet szobahőmérsékleten 1 éré hosszat keverve, majd csökkentett nyomáson betöményítve halványsárga színű szilárd termékhez jutunk, amit 50 ml N,N-dí~ meöl-formamkíban feloldunk. Egy másik lombikban 8,46 g <75,0 mmól) dkfepropánkarbonsav 150 ml Ν,Ν-dimetll-formamiddal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben kisebb adagokban 13,4 g <53,0 mmél) karboníl-diimidazoit adagolunk. A reakelóelegyet 90 percig keverjük majd a fontiek szennt előállított magnéziumsót hozzácsepegtetjük. A reakelóelegyet 3 népig keverjük, ezután 150 mi 1,0 normál sósavaidéihoz öntjük. A vizes fázist 3x200 ml dletlkétenal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson hetöményíb jük. A nyers terméket flash-kromatográfiás műveletiéi tisztítva (szilikagél, eluens: pentánfotihaeetát 90:10 iárfogatarányü elegy) 9,33 g cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. (400 MHz, CDCU), a termék kefe és enol alakok ©legyéből éli, ahol az enol alak van nagyobb arányban jelen; enol jelek 5: 1,00 (m, 7H), 1,80 (m, IH), 2,25 (m, 2H), 5,59 (a, 1H), 15,02 <s, IH). keto jelek 3; 1,00 <m, 7H), 2,01 (m, IH), 2,52 (m, 2H), 3,08 <s, 2H). LRMS (eíektrospray): m/z 139. Elemanalízis feléit; C; 60,35, H; 0,72 %, a
ܧH^Og-re számított: C: 60,56, H: 8,83 %.
»)Μ ΐ
«XX
X
SXX ί ί ί X ♦♦ΐ ♦ ♦
X * ϊ ί <
X ♦ * ΐ *
X ♦ ί ί * χ ϊ*
X X φ> X X X X X X
előállítás Kása jdike” tói eá, sz.j R R’ ................................. LRMS . “—-— analitikai adatok
49 {«, előállítás szerinti) cyctoPr β tó p+j 173. X , Λ ,L ,,,.
5§ kereskede-, leste beszereztető áíketont al- kslaazva Me δ tó íiíl s, (teraospray) ta (300MHz, CDCb): 1.19 (rn, 3H), 2.27 (s, 3H),
51 (48. előállítás szerinti iPr Β tó Rí ta (400MHz, COÖ3): 1.18 (m, SH), 2,64 (q, 2H), i
m»' ί
«Μ ί » ί * «Μ ί » « ♦ ί ί » « X * » ί » ν χ ί ί »« ' ''
XX » χ χ t t * ϊ
eos:
t w
<' » * * ί » * t
< » * ΐ
Η < ί ví X S ΐ χ * ♦
200 mg (1,5 mmól) 4-amino-metÍI)-benzonítril 20 ml 2-metll-2-propanollai készült oldatához visszafoíyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése és keverés közben egy adagban 340 mg (6 mmól) elporított kálium-hidroxidot adunk. A reakoióeiegyet visszafoíyató hűtő alkalmazásával 30 percig forraljak, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betőményítve, majd a nyers terméket flash-krcmatográéás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklőr-nietán/metanol/ammőnia 95:5:0,5 téríogatarányú elegy) 150 mg cím szerinti vegyűietet kapunk fehér színé szilárd anyag formájában, ’H-NMR (400 MHz, COCis), §: 3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), LRMS (termospray): m/z [MH*]:
300 ml vb g (0,82 mól) 3-öxo~penfánsav-meíií-és.zter 300 ml b ö*€ hőmérsékleten kisebb adí sl ás
4t g (1,35 mól) náthum-hidroxidot adagolunk., A reakciéelegyet ezután hagyjuk szobahőmérséklefre felmelegedni, majd 18 éra hosszat keverjük. Az elegyet 500 ml dletii-éterreí mossuk, a vizes fázist CTC hőmérsékleten 140 ml koncentrált sósavval 1~es pH-re savanyítjuk, A vizes fázist 2x300 ml diklór-metánnal extraháijuk, az egyesített szerves extraklumokai magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomásén betőményítve 44 g óim szednti vegyűietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. ’H-NMR (400 MHz, COCb), 3: 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,40 (s< 2H),
Φ ♦ * . .. Φ Φ ♦♦ *ί ♦ .... * ? t* * * g (278 mmől) benzll-al köbölhöz szobahőmérsékletedmtroge' zetése közben 249 mg (10,6 mmól) nátnumíémet adunk, majd a r 30 percig keverjük, 25,9 ml (259 mmől) meW-aknláf hozzácsepagtetése után a reakciőalagyet szobahőmérsékleten 18 éra hosszat keverjük. .Az elegyet 200 ml telített vizes ammőnium-kíorfd-oldattal meghigítjuk, majd 2x300 ml etil-acetáttal axtraháljuk; a egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson belőményiijűk, A maradék olajat 300 ml etanoiban feloldjuk, majd az oldathoz 300 ml óm eltelte után ez etanolt normál vizes náthum-hídrcxid-cldetot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes maradékot 200 ml mossuk. A vizes fázist ezután 150 ml 2 normál vizes sősavoldattal m< juk, 2x250 mi díklőr-metánhal extraháljuk, az egyesített szem magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson h radék olajat 300 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oídeiben feloldjuk, 3Ö0 ml díetií-éferreí mossuk, maid a vizes fázist koncentrált sósavval 1nyitjuk.
mí dí
Iva. az em tetves
Ή-NMR (300 kát magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson be 4 g cím szerinti vegyöletet kapunk színtelen olaj formájában.
>CI3), 8: 247 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (sf 2H), 7,13 (m, SH) re?; <ö«y
1,74 g (71,8 mmől) magnézium reszelék 85 ml metanollal készült szuszpenzióját visszafolyatö hötő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben 1,5 őre hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre iehöfjük, majd 16,6 g (143 mmől) 58. előállítás szerinti 6-ketoeavat adunk hozzá, A reakcióelegyet: 1,5 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikoris a * * φφ φφφφ sav magnéBumsójához jutunk fehér színű szilárd termék tórm<ábán7fddkő;
12,9 g (71,8 mmól) 57. előállítás szerinti savszármazékot 150 ml dlmetlkformarofoban feloldunk, rm sebb adagokban 12,8 g (78,8 mmél) karbonil-dlimidazolt adagolunk hozzá. Ezen elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a fontlek szerint előállított magnéziumáét SÖ ml dlmatll-formamiddal készült oldat formájában hozzáadjuk, Ekkor gézfejíődés észlelhető; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, Az elegyef csökkentett nyomáson betőményítve, majd a maradék narancssárga színű olajat 300 ml diklór-metánban feloldjuk, 18 ml metanol tartalmú, 250 ml 0,5 normál vizes sósavoldattal mossuk, a vizes fázist elkülönítjük és 2x300 ml díkiér» metánnal extraháljuk, Az egyesített szerves extraktumokai 20 ml metanol tartalmú, 380 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékként kapott narancssárga olajat Hash-kromatográftás művelettel üsztltjuk (szilíkagél, eluens: dklohexán/eWacetát 80:20 térfogatarányú elegy); így 12,0 g cím szerinti vegyöletet kapunk narancssárga színű olaj formájában,
M-NMR (400 MHz, COCb), S: 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, SH). LRMS (eíekírospray): m/z [MNa*]; 257, EíemanalíBS felált: C: 71,77, H: 7,74 %, a CuHisOs-ra számított: C: 71,76, H:
7,89 %.
4,0 g (17,1 mmól) 58. előállítás szerinti enoíszármazék 26 ml acetonitrilíel készölt oldatához nltregéngáz bevezetése közben ö’C hőmérsékleten 10 ml (51,3 mmól) trlmetlbs:zlllldderidet adunk. Ezután 3,8 ml (51,3 mmól) dimetil-szulfoxid, majd 275 mg (0,85 mmól) terc-buflbammőnfom-bremld hozzáadásé következik; a »♦ ,· ν .· x ♦··« ♦ * ,* . »
Φ * V Α- Φ * φ Φ Φ * * ......
reakcióelegyet ΟΧ hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, exuwtlöD mi vízzel meghígítjuk, 100 ml dietfl-éterrel extraháljuk, a szerves tézist 50 ml telített nátrium-klcrid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékként kapott rózsaszínű olajat fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szíkkagél, eluens: dklohexán/etlí-acefát 80:20 térfogatarányú elegy) 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk rózsaszín szlnö olaj formájában,1 H-NMR (400 MHz, CDCIS), 8; 1,17 (f, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,96 (t, 2H), 3J9 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, SH), 15,49 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z íMh
L <s£.s? s .
8,80 g (48,0 mmői) 34. előállítás szerinti fenol tetrahldrofuránnal készült oldatához, szobahőmérsékleten nftn és keverés közben 1,92 g (48,0 mmól) nátnum-hldridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában). Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 12,9 g (48,0 mmól) 59. előállítás szerinti enol származékot adunk hozzá, ezután a reak1 ás 40 ml 2 normál majd a szercíéelegyet 64 óra hosszat keverjük. Az ebgyet 200 ml ví vizes sósavoldattal megholtjuk, 2x150 ml ettl-ac vés extraktumokat 100 ml telített natrium-kluridml szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük, rancssáíga olajat fiash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: olkiohexán/ pentán 10:90 térfogatarányú elegy) 5,80 g cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű olaj formájában. * H-NMR (400 MHz, CÖCU), δ: 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,45 (a, 2H), 8,92 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 8H), 14,50 (s, IH). LRMS (elektrospray); m/z [MNa*]: 392.
mi
1,46 g (10,3 mmói) 39< élöéílllés szerinti fene tetrahidroforánnal készölt oldatához szobahőmérsékleten nitr és keverés kézben 412 mg (12,3 mmél) nátrium-hidridet adunk (olaj|al készült 80 %-os diszperzió formájában). Az eiegyét 30 porcig keverjük, majd 2,76 g (10,3 mmói) 59. előállítás szerinti anol származékot adunk hozzá, a reakcióelegyet ezután 18 éra hosszat keverjük, Óvatosan 100 ml vizet és 10 ml 2 normál vizes sósavoldatot adunk az elegyhez, majd 2x150 ml efil-aeeféttei extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 mi telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A maradékot áash-kromatogréfiáe művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: pentán/eillszínü olaj formájában. LRMS (termospray): m/z 375.
1,85 g <5,40 mmói) 117, példa szerinti alkohol származék 11 mi dimetil·· -formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngéz bevezetése közben 477 mg (7,02 mmél) imidazelt és 977 mg (6,48 mmói) tere-buíMmeiil·-sziiii-kioridol adunk, A reakcióelegyet IB őre hosszat keverjük, majd 100 ml vízzel meghígítjuk és 4x50 ml dietü-éferrei extraháljuk. Az egyesített ss faktumokat magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett és fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: dlkíérmetan/mefanol 99:1 térfogatarányű elegy) 2,12 g cím szerinti vegyüíetet kapunk *** színtelen olaj formájában. 'H-HMR (400 MHz, CDCb), δ: 0,03* (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 8H), 2,42 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 4,00 (1 2H), 4,09 (t 2H), 8.38 (d, IH), 6,96 (m, 2H). LRMS (termospray): m/z [MH*j: 419.
Elemanalízís talált; C: 62,73, H: 7,33, N: 9,76 %, a C^FNsO^í. 0,08 CH2Clr re számítod: C: 52,66, H: 7,66, H: 9,94 %.
5,04 g (16,6 mmől) 117, példa szerinti alkohol származék és 7,57 ml (83 nitrogéngáz bevezetése közben 32 mg (0,17 mmél) p-toluolszulfonsavaf adunk. A reakcióelegyet 2 éra hosszat keverjük, ekkor a kiindulási anyag egy része még nem reagált el, Igy ez elegyhez 264 mg (1,49 mmól) p~k>luoiszuiíonsav adagot adunk, majd a reakcióelegyet 1 éra hosszat tovább keverjük. A reakcléelegyat ekkor 90 ml dietilétarreí meghígítjuk, ás vegyes vizes oldattal (60 ml víz, 25 ml telített náfrlum-klorid-oldat és 25 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat) mossuk. A vizes fázist 2x80 ml dieflkáterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betömányítjOk, majd a maradékot flash-kromstográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlklór-metán/motanol 98:2 térfogatarányű elegy) 6,31 g dm szerinti vegyöietet kapunk olaj formájában. {H-NMR (405 MHz, CDCL), 3: 1,08 (m, 8H), 1,62 (m, SH), 2,39 (q, 2H), 2,54 (g, 2H), 3,45 (m, IH), 3,84 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,66 (m, IH), 4,17 (f, 2H), 4,51 (s, 1H), 8,82 (d, IH), 7,22 (m, 2H). LRMS (termospray): m/z [ΜΗ*]: 388.
* * * ..., φ **** mg (0,75 mmól) 3-metil-3-plrazolin«5-on 1 ml dimetíl-szutelddai készült mmól) cézium-karbonátot adunk, majd a reakeióetegyei 15 percig keverjük; 291 mg (0,75 mmól) 53. előállítás szerinti anldluend vegyület 1 ml dimetll-szutfoxldd:
*C hf készült oldatét adjuk a reakoióelegyhez, máj hosszat hőkezeljük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakeióelegyet 7 ml vízzel meghígífiuk és 12 ml dietil-éterrel exttahéljuk. A szerves fázist 3,5 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd >n betomenyigUk. A meredeket ttash-kremetograháe művelettel aszalva (szllikagél, gradiens eiuélás: diklór-metán/metanol 99:1 95:5 tárfogatarányö elegy) 108 mg nem vért cím szerinti vegyöietet kapunk olaj formájában.
1 H-NMR (405 MHz, CDCIs), & 1,12 (m, 8H), 1,58 (m, 8H), 2,44 (ρ, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, IH), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, IH), 4,08 <m, IH), 4,20 (t, 2H), 4,54 <s, 1H), 8,72 (cl 1H), 7,15 (m, 2H). LRMS (termospray): m/z fMH*]: 486.
Elemanallzis talált; C: 80,57, H; 8,97, H: 9,97 %, a C^H3SFHSO4.0,08 CH2Cb-ra számított: C: 80,57, H: 8,94, N: 10,05 %.
«őenzemW; ('861 á^/efé ve® származék 1 ml vízmentes dimetil-szolfoxíc (8,82 mmól) cézium-karbonátot adunk, majd a reekdéelegyef 15 percig keverjük. 291 mg (0,75 mmól) 63. előállítás szerint nyert aril-fluorid 1 ml vízmentes dimetil-szulfexlddal készült oldatának hozzáadása után az eiegyet 18 én oox
halmazunk.
Aás ízben 33 mg (0,82 %-as diszperzé formájában), majd a reakdáelagyet 10 percig kavarjak, 234 mg (0,82 mmól) 3~ ma után az
S * φ ##·** mérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakciót ezután 0,2 mi víz ftoz^áaöásával leállítjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson betőményítjük. A maradékot 5 mi diklőr-metán ás 5 ml víz elegyével kirázzuk, a szerves fázist 5
PTFE zsugorított tő szuguk, majc nyomáson lékot fiash-kromatográiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: gradiens eiuálás: atíhaeetát/pentán 20:80, majd 25:78, majd 34:88, majd 80:50, majd 75:25, majd 100:0 térfogatarányű elegy --* etií-acetát/metanol 10:1 térfogatarányú elegy, majd dlklőr-metán/metanol /0,88 ammőnia 00:10:1, majd 80:20:1 térogatarényű elegy) 189 mg cím szerinti vegyüietet kapunk halványsárga színű olaj formájában.. 1H-NMR (400 MHz, COCb), 5; 1,03-1,17 (m, 8H), 1,49 (s, OH), 2,89-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (a, 2H), 7,58 (a,
Elemanalízís talált: C: 05,08, H: 0,94, N: 18,48 %, a CasHsrNsOs . 0,18 H2O-ra számított: C: 85,04, H: 8,49, N: 18,49 %, st 3 ml din mg (0,75 mmél) 122. példa szerinti pirazol vág -formamlddal készült oldatéhoz 0X hőmérsékleten nitrogőngáz bevezetése közben 33 mg (0,82 mmól) nátrium-hídridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió), majd a reakcíóelegyet 10 percig keverjük. 184 mg (0,82 mmől) 2-(3-bróm-prepoxi>tetmhidropl?én hozzáadása után a reakcíóelegyet 18 őre hosszat szó bahőmérséklefen keverjük. A reakciót 0,2 ml viz hozzáadáséval leállítjuk, ma és 5 mi víz elegyével kirázzuk,. majd a szerves fázist 5 μΜ Whatman PTFE zsugorított tölteten átszűrjük, ezután csökkentett nyomáson hetöményítjük. A maré213
Φ «ί β*®* * * » * * Χ-Χ <Ρ * * * dékot fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (eluens: gradiens eluálás: etilacetát/pentán 20:80, majd 25:75, majd 34:66, majd 50:50, majd 75:25, majd 100:0 térfogatarányú elegy > etll-acetát/metanol 10:1, majd diklór-metán/ /mefanol/0,88 ammónia 90:10:1 majd 80:20:1 térfogatarányú elegy) 238 mg cím szennti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), 6: 1,09 (m, 6H), 147-1,63 (m, 2H), 1,66-1,88 (m,
2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H). 4,58 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H). LRMS (eleklrospray): m/z 409, (MNa+j: 421
Elemanalízis talált: C: 56,59, H: 5,91, N: 13,40 %, a C23H2gN4O3 . 0,38 H?O-ra számított; C: 66,57, H: 6,98, N: 13,50 %.
71, Hdá///dds
3«f('4“Aceb7»3J5d/meö7-dH-p/razoM-//>ox/|»6”f/oer“ber?zen/tr//; /716) képtetö
10,0 g (72,7 mmól) 34. előállítás szerinti fenol vegyület, 7,10 g (72,7 mmól) 3~ktör-2,4-pentándíon és 23,8 g (72,9 mmól) cézium-karbonát 100 ml acetonnal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával nitrogéngáz bevezetése közben 2 éra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, óvatosan 50 ml 1 normál vizes sósavoldatot adunk hozzá, majd 3x100 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betöményltve sárga színű olajhoz jutunk, ezt 100 ml metanolban feloldjuk, 5,3 ml (109 mmól) hidrazin hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot Ö*C hőmérsékleten 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk. Óvatosan 5,1 ml (72,0 mmól) acetil-kíorídot adagolunk az eiegyhez, majd kisebb adagokban 2,8 g (72,0 mmól) nátrium-hidrid ült 80 %-os tt
percig keverjük, majd 50 ml telített amménlum-kíorid-oídat hozzáadása hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az eíegyet 3x100 ml etll»a exttaháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betőményí|ök; az így nyert olajat 18 éra hosszat állni hagyjuk, a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve és SO ml diettl-éterml mosva 3,50 g cím szerintt vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, Op.: 109-111X. *H-NMR (400 MHz, CDCb), S: 2,08 (e, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 8,31 (d, IH), 8,91 (s, 1H)S 7,04 (ds IH), LRMS (termospray): m/z
273, Elemanalízis talált: C: 81,82, H: 4,44, N: 15,09 %, a OmH^NsÖsF «re számított: C: 81,53, H: 4,43, N: 15,33 %,
A 71. előállításnál Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az (1-26) általános képlet alá tartozó vegyületeket; kiindulási anyagként a megfelelő fenol származékokat alkalmazzuk; az így nyert vegyületeket az alábbi táblázz
eluens:
w.
Í7Ö
1,00 g (3,66 mmöl) 71, előállítás szerinti pirazol származék 20 ml szén-tetraklo műveletet szobebömérsékiatan 26 perag -szukoinimld, majd 30 mg 2,2’-azö~bisz4 őre hosszat 95*C bőmér
atjuk. 973 mg (5,49 mmól) N~bróm~ íronifrii hozzáadása után az elegyet jük. A reakciéeiegyet ezután szobarátias művelettel tisztítjuk (szilikagél. kegy); így 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szlnő olaj formájában,
UNMR (400 MHz, CDCb), 8: 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H)S 4,68 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, IH). LRMS {termospray); m/z [M-BrW*]: 272. Elemanalízis talált C: 45,08, H; 3,14, N: 11,44 %, a CuH^BrN3OgF , 1,03 H2O-ra számított: C: 45,31, H: 3,56, N: 11,32 %.
A 73, előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk ele az (1-27) általános képlet alá tartozó vegyOíeteket; kiindulási anyagként a megfelelő pirazol származékot alkalmazzuk, Az így nyert vegyületeket az alábbi táblázat mutatja be.
---swwAVnxiWrtΧΧ’ΧΛΜΦΛΜΛΧ'Λ^^ΦνΑΑΛί-ι^ΧΚ^ΛΛΛΧ^ΛΧΜΛν-ν-ν-νφ-ν^ΦΛΎΧΧΧΚ·.^
-banzamM* Í79£) kéjeid ve^y® g (80,3 mmól) 3-clanő-benzóil-klodd 100 ml diklór-metánnal készölt oldatához (FC hőmérsékleten nltrogánoáz bevezetése közben óvatosén 30 ml 0,88 ammónia olos után leszűrjük, a szm toíuollal ezectr rinfl veoyüleé á a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Az elegyet ezanyagot 50 ml vízzel, majd SÖ ml díetil-éterrel mossuk, ölíáclot végzőnk, majd vákuumszárítás után 9 g cím szeér színö szilárd termék formájában. ’H-NMR (4f
CD$OD), & 7,82 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,12 (m, IH), 8,18 (s, IH).
8,4 g (43,8 mmől) 79, előállítás szerint nyert nttrll vegyüiet SÖ ml ec :ölf szuszpenziójához 100 mg 10 %-os aktívszenes palládiumot akclőeiegyat szobahőmérsékleten 4/1x10® Pa hldrogánnyomásor majd 18 óra hosszat keverjük. A még jelenlévő kiindulási vegyölet elreagál re újabb ailkvot adag (800 mg) aktívszenes 10 %-os palládiumot adunk az elegya müve megismételjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, ecetsawal mossuk, a szürietet csökkentett nyomáson maradékot toluollal azeotrőp desztillálónak vetjük alá, majr művelettel tisztítjuk (sziíikagéí, eiuens: diklőr-metán/metanot/0,88 amménk
100:0:0 -> 80:10:1, majd 85:18:1,5 téribe degy), Így 5,3 o cím szerinti
H (400 MHZ, 0: 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, IH), 7,49 (d, IH), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, IH).
φφ
Φ Φ Λ >
, . .Φ Φ Φ · * *ϊί« * ϊί*«Λ αί
0,70 g (2,17 mmől) tero-feufil-ammónium-bromiö 50 ml áÓenlmehkészúlt oldatához 0*C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 16,6 ml (130 mmől) öimefil-szllil-klondof adunk. 6,62 g (43,5 mmől) 1.a-dicikfopfopíl-propán-1,3-díon (referencia: WO 98/165438) 15 ml aoetonittílíel készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, ezután 9,26 ml (130 mmél) dlmefil-szulfexld hozzáesepegfetcse következik; a reakclőelegyet 4 őre alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, Ezután az elegyet 75 ml vízzel meghígítjuk, 3x35 ml őietikéterre) extraháijuk, majd az egyesített extraktumoket magnézium-szulfáttal szárítjuk ás csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: penfán/dieiikéler 95:6 térfogatarányú elegy) 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában; a termék az enol/keto alakok 60:20 arányú elegyéből ál), M-NMR (400 MHz, C0Ci3), δ: 1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0,2H), 2,39 (m, 0,8H), 5,05 (a, 0,26)), 16,34 (s, 0,SH), Elemanalízis számított: C: 57,59, H: 5,89 %, a C§HnCIO2,0,02 CHA-r® számított: C: 57,92, H: 5,94 %.
0,865 g (6,00 mmől) 39. előállítás szerinti fenol vegyület 24 ml aoetonnal
Λ oldatához nitrogéngáz bevezetése és vísszafolyatő hűtővel történő forralás, valamint keverés közben 1,87 g (6,08 mmól) cézium-karbonátot adunk. Áz. elegyet 5 percig keverjük, majd 1,12 g (6,00 mmól) 81. előállítás szerinti dlketon vegyület 6 ml aoetonnal készült oldatát adjuk hozzá, azután a keverést 4 őrá hosszat folytatjuk, Az elegyet lehűtjük, majd 25 ml vízzel meghígltjuk, az acetonf csökkented nyomáson eltávolítjuk, A vizes fázist 2 normái vizes sósavoidaftsl megsavanyltjuk, SÖ ml drklér-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, A maradékot φ φ, φ **** * Λ X X Φ
-ΦΦ Φ. * ' * *Φ.Φ «Ζ «?
fiash-kromaiográfiás művelettel tisztítva (szilikagél.. gradiens afeéiás: pertfosWÖi-acetát 95:5 -e 90:10, majd 80:20 férfogatarányú elegy) 1,03 g cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színö szilárd anyag formájában; a termék enol fontoméiként képződik, Op.: 135-137*0. 1 H-NMR (400 MHz, CDCU), §: 0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s, IH). LRMS (elektrospray): m/z (M-H'l 293, Elemanallzís talált: C: 89,13, H: 4,82, N: 9,35 %, a ra számított: C: 89,33, H: 4,79, N: 9,52 %.
190 o (0.801 mél) 3-oxo-bufonsav-metli-észfor oldatához szobahőmérsákléten 20 perc alatt 37,9 g (0,947 mól) nátrium-hidroxid 770 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A reakcíőelegyet 18 éra hosszat kevegök. majd 700 g ammőnium-szulfát hozzáadása után óvatosan jeges hűtés közben 21,5 ml koncentrált sósav 259 ml vízzel készült oldatával msgsevanyi'fjuk. A reakcióelegyet 8x209 ml diotll-éferrei extrahálva, az egyseket! szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva ás csökkentett nyomáson betöményítve 58,2 g cím szerinti vegyüietet kapunk halványsárga szinö olaj formájában; a termák a kelo/ene! tautomerek eíegyéből áll.. *H-NMR (400 MHz, COCU), 8:2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, SHriketo), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, 1H-enol).
3,04 g (125 mmól) magnézium rsazelékef 145 ml metanolban szuszpendélünk, a szuszpenzlél visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 éra hosszat forraljuk, szobahőmérsékletre lahOijök, majd jeges hötés kézben 25,5 g (250 mmél) 83. előállítás szerinti S-kefosav 25 ml metanollal készéit oldatát csepegtetjük hozzá. A reakclőelegyof 1 óra hosszat szabahőmársáklston keverjük, majd az oldószert »· * csökkenteti nyomáson eltávolítva a aavszármazék magnézKMtáőjáhfoz^jülehk. Időközben 8,91 ml (126 mmői) clklopropánkarbonsav 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához CTC hőmérsékleten nlfregéugáz bevezetése közben részletekben 22,4 g (135 mmol) karbonil-dllmidszsit adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd a fentiek szerint előállított magnéziumsót 100 ml dimetíl-farmamiddal készült oldat formájában Ö*C hőmérsékleten hozzáadjuk, A reakclóelegyet szobahőmérsékleten 82 éra hosszat keverjük, majd OS ml 2 normál vizes sésavoldathoz öntjük, ezután 170 ml vízzel meghfgífjuk. Az elegyet 6x200 ml díetíl-áterrel extraháljuk, az egyesített szerves exfraktumekat 3x200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjök. A maradékként nyert narancssárga színű olajat riashkrematográflás művelettől tisztítva (szilikagél, eluens: pentén/díefil-éter 100:0 -> 00:10, majd 80:20 tártogatarányü elegy) 7,30 g cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCÍS), 5: 0,53-0,85 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, IH), 2,Ü0 (s, 3H), LRMS (elekfrospray): m/z [MNa*j: 140.
832 mg (2,80 mmői) terc-butil-ammónium-bromid S0 mi vízmentes acetonitríliel készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 18,0 ml (174 mmői) trimetil~sziiíí~kíondet adagolunk, ezután az elegyet CTC hőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött elegyhez 7,3 g (67,9 mmői) 84. előállítás szerint nyert dlketon vegyület 38 ml ecefonltrillsl készült oldatát adjuk, ezután 12,3 ml (174 mmői) dlmettl-szulfoxsd bozzáeaepegfefáss következik. A reakclöelsgyat CTC igák, 600 ml vízzel maghígltjuk, 2x200 ml, hőmérsékleten 1,5 éra
-átemel extraháltak, az egyesié
ΑΑ
ΑΑ φ ♦ A ν Α * * * * .·. k XX A X ·Α Α
ΑΑ *» Α*Χ* mókát magnézium-szui-fáftal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményftjük. A maradék olajat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: pentáh/diefil-éter 100:0 -a 95:5, majd 90:10 térfogatarányű elegy) 5,78 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ’H-NMR (490 MHz, CDCIs), 8: 5,99-1,03 (m, 2H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, IH). LRMS (elektrospray): m/z(M~H*J: 159,.
1,3 g (0,30 mmél) 85, előállítás szedni nyert diketon vegyölet 44 ml aoetonna! készült oldatához S9°C hőmérsékleten keverés és nitrogéngáz bevezetése közben 2,45 g (3,30 mmól) cézium-karbonátot és 1 g (7,50 mmól) 42. előállítás szednti fenol vegyőietet adunk; a reakdőelegyet 5 éra hosszat keverjük, ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, majd az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes fázist normál vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttai extraháijuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot lash-kromalcgrálás művelettel tisztítva (szilikagél eluens: pentén/etihaeeiéí 85:15 térfogaterényú elegy) 1,03 g cím szerinti vegyeletet kapunk halványverös színű szilárd anyag formájában. ’H-NMR (400 MHz, CDCIs), 5: 0,85 (m, 2H)> 1,12 (m, 2H), 1,8b (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 8,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [M~H*j: 255.
5,5 g (18,9 mmől) 38. példa szerinő alkohol származék ás 8,52 ml (94,5 mmól) díhídropiíén 75 ml diklór-metánnal készük oldatéhoz szobahőmérsékleten
X *
nitrogéngáz bevezetése közben 360 mg (1,39 mmól) p-toluolszü ή·» Χ#1** Λ ?et adunk,
A reakcióelegyet 2 őrá hosszat keverjük, löö ml dietil-éterrel meghígttjuk és egy vizes oldat eleggyel mossuk (60 ml víz, 30 ml telített nátrium-kíorid-oldat és 30 ml telített vizes nátrium-hidmgén-kerbonát-okfet). A vizes fázist 2x60 ml dietií-éterrel extrahálva, majd az egyesített szerves axttaktumokat magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményitve és a maradékot flash-kromatográáás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens: dikfor-metán/metanoí 96:2 térfogatarányú elegy) 8,31 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
^H-NMR (400 MHz, CDCb), & 1,09 (m, 8H),1,87 (m, 8H), 2,40 (q, 2H), 2,SS (g, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,73 <m, 1H), 4,05 <m, 1H), 4,18 (f, 2H), 4,50 (s, 1H), 8,39 (m, 3H). LRMS (termospnsy): m/z(MH*j; 381. Elemanalízis talált C: 82,18, H: 8,92, N: 7,18 %, a C^H^H2O3.0,09 CH2Ch-m számított: C: 82,18, H: 8,80, H: 7,22 %,
102 mg (1,50 mmól) plmzol vegyölet 2 mi vízmentes dímetll-szuífoxiddai készült oldalához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 538 mg (1,85 mmól) cézium-karbonátot adunk, majd a reakoióeiegyet 15 percig keverjük, Ezután 576 mg (1,80 mmél) 87. előállítás szattntl ahl-dlOuorld vegyölet 2 mi vízmentes dimebl-saltoxiddai készük oldatét adjuk a raakdóelegyhez, majd ezt 18 őre hosszat 100*0 hőméraéklefen hőkezelők. Szobahőmérsékletre velő lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml vízzel msghigljuk, majd 2x20 mi dietil-éterrel s χ ® *
X'««X ·* * Φ .
A ** ψ Ψ »* S1« #· * χ, φ * Φ ♦
Φ * *
X fli' XX t náírium-tóorid-oldattaí mossuk, magné5PV a
teljük. A szerves fázist zíum-sz radék még tartat
-szuífoxidban feloldjuk, ezután 51Ö mg (7,50 mmól) pitézolt, ezután 2,5 g (7,86 mmól) cé^um-karbonátot adunk hozzá, majd az elegyat 18 óra hosszat 1GÖ*C hőmérsékleten hőkezeíjök. Szobahőmérsélde&a való lehötés után az elegyet 6 ml «tett nétnum-klerid-oídattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd esők-
ciőt ismételten tlszOtjié sóé poláros termék * j*4.
HR (400 MHz, COCbX 5: 111 (m, OH), 1,50 (m, OH), 2,48 (q, 2H), 2,88 (q, 2H), 3,43 (m, 1HX 3,84 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,18 (t, 2H), 4,80 (s, IH), 8,42 (S, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,87 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
m/z ι
ÍMR!' 47 : [MH*j talált: 477,2812, a C^HssHgOrre
WMR (400 MHz, COCb), 8: 1,11 (m, 8H), 1,40 (m, OH), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q,
2H), 3,43 (m, 1H), 3,84 (m, IH), 3,75 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,17 (t, 2Η), 4,51 (s,
1H), 8,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H>, 7,80 <s, IH), 7,82 (s, IH). LRMS (ts φφφ* * * * * φφ
387 mg (1,00 mmól) 83. előállítás szerinti arii-fluerid-szárrnezék 5 ml dímetil-formamíddél készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben .230 pl (1,00 mmől) nátrium-metoxid-eldatot (1;öö mmől, metanollal készült 25 fomeg/téffogat%-os) csepegtetünk, A reakciőeiegyet 5 óra hosszat kevegük, 10 ml vízzel megholtjuk, majd 50 ml dietll-éterrai extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betőményltve és a maradékot fíash-kromatográlás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: dlklér-metán/metanol 97:3 térfogatarányó elegy) 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCIS), 8: 1,09 (m, 8H), 1,49 (m, 8H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,77 (m + s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 0,86 (s, IH), 6,63 (s, IH), 8,77 (s, 1H)XRMS (termospray): m/z |MH*j: 400, Elemanailzls talált C: 65,63, H: 7,32, N: 10,42 %, a C^H^NsOa . 0,04 CH2Clrre számított: C: 66,71, H: 7,20, N: 10,43 %.
750 mg (4,81 mmól) 25, előállítás szerinti diketon vegyület 23 ml aeetonnal készült oldatához 50®C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben 1,60 g (4,81 mmél) cézium-karbonátot és 639 mg (4,61 mmől) 42. előállítás eiegyet ezután lehűtjük, 10 ml vízzel meghígítjuk, majd csökkentett: nyomás ecetest ettávetttjük, A vizes fázist 4x28 ml diklőr-mefánnel axhahéliuk, az másén egyesített szerves extraktumckaf magnézium-ezuifáttal szárítjuk és csökkentett nyoheféményftjük. A maradékot tlesh-kmmatcgráflés művelettel tisztítva ^éi, eluens: pentan/atii-acetat 90:10 fárfcgatarányö elegy) 544 mg cím szerinti vegyölet vegyölethez jutunk. 1H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,10 (m, 6H), 2,09 (s, 3H>, 2,42 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,19 (s, IH). LRMS (termospray): m/z [MNH/j: 277.
400 mg (1,41 mmól) 208. példa szenntí pírazol származékot 20 ml koncentrált sósavban 100°C hőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávölítva sárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 50 ml diklőr-metán és 60 ml 1 normál vizes sósavaidat elegyében feloldjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist 60 ml 1 normál vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betőményítjök; így 400 mg cim szerinti vegyüietet kapunk halványsárga színű szilárd termék formájában. Op.: 158-158CC. 1H~NMR (400 MHz, CD3OD), δ: 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s,
2H), 7,02 (s, IH). LRMS (termospray): m/z (MH'j: 303. Elemanalízis talált C: 47,50, H: 3,50, N: 9,48 %, a e<2HwCl2N2O3--ra számított: C: 47,86, H: 3,35, N:
9,30 %.
774 mg (2,00 mmól) 63. előállítás szerinti arii-fluorld vegyület 10 ml dimetil-formamíddal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése és keverés közben ISO mg (2,00 mmól) nátríum-tiometoxidot adunk, A reakciőelegyet 5 óra hosszat keverjük, majd 18 óra hosszat 100°C hőmérsékleten hőkezeljük. Egy második adag nátrium-tíometoxidot (90 mg, 1 mmól) adunk a reakcióelegyhez, majd ezt további 5 óra hosszat 100°C hőmérsékleten hőkezeljük.
φ χ Φ * * * Χ .'(ί* {
Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 10 ml vízzel megholtjuk és 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szemes fázist magnézium-szulfáttal szárítva, csökkentett nyomáson betöményítve és a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, eluens; diktór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegy) 700 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk olaj formájában. ! H-NMR (400 MHz, CDCI3), S:
1,14 (m,6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, IH),
3,70 ím, 1H), 3,80 (m, IH), 4,10 (m, 1H), 4,23 ím, 2Hj, 4,55 (m, IH), 6,82 (s, IH), 7,01 (s, IH), 7,09 (s, 1H) LRMS (AFCH): m/z [MH*]: 416.
μ.1 (0,83 mmél) N,N~dlmefÍi~etanel~amln 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 36 mg nátrium-hidridet (0,90 mmói, olajjal készült 60 %-os diszperzió) adunk. 10 perc eltelte után 291 mg (0,75 mmói) 63. előállítás szerinti aril-fluorid 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk a reakciőelegyhez, majd ezt szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 12 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd 2x7 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményltjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, gradiens eluálás: dikiór-metán/metanol 99:1 --> 99:10 térfogatarányű elegy) 180 mg cím szerinti vegyüíetet kapunk olaj formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s,
6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, IH), 3,87 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m,
IH), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 8,79 (s, IH). LRMS (eíektrospray):
m/z [M.H+]: 457, HRMS: [MH*]: 457,2810, a CssH^hbCMe számított: 467,2810.
vegyim
$· Φί »-φ φ » *
-ο/; f'WE) kép/ető vegyO/ef
600 mg (2,86 mmől) 1-(2-hidroxi-etil)-5-metil-3-(trifluor~metil)-1H-pirazoi-4~oi [Kenkyu Hokoku -Asahi Garasa Kogyo Gijufsu Shoreikal 51, 139-49 (1988)] 10 mi diklőr-metánnal és 4 ml etil-acetáftal készült oldatához 27 mg (0,14 mmől) p-toluolszulfonsavat, majd ezután 340 μί (3,7 mmól) 3,4~dihidro~2H~piránt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers terméket flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; pentán/etií-acetát 80:40 térfogatarányű elegy) 580 mg cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCL), §: 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,60 (m, lh), 3,72 (m, IH), 4,04 (m, IH), 4,18 (mJH), 4,50 (széles s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z [M-H*]: 293,
214 mg (0,73 mmól) 98. előállítás szerinti pírazol származék 0,7 ml dimetll-formamiddal készült oldatához keverés közben 304 mg (2,2 mmől) 3,5-difluor-benzonitriít és 304 mg (2,2 mmól) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 7 őrá hosszat 90cC hőmérsékleten hőkezeljük. Az eiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldat hozzáadása után 20 ml etií-acetáttal extraháijuk. A szemes fázist elkülönítjük, 20 ml telített nátrlum-klodd-oídattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers termékeiegyet flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens:
pentán/etll-acetát 80:20 térfogatarányú elegy) 267 mg cím szennti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ’H-NMR (400 MHz. CDCIs), δ: 1,61 (m, 6H). 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, IH), 3,84 (m, 1H), 3,75 (m, IH), 4,30 (t, 2H), 4,50 (széles s, 1H), 6,85 (d, IH), 8,94 (s, IH), 7,05 (d, IH). LRMS (eíektrospray): m/z [M-H*]: 412.
193 mg (0,49 mmöl) 281 példa szerinti pirazoí származék 2 ml tetrahldrofuránnal készült oldatához keverés közben 8,7 μ.Ι (0,49 mmól) 2 normái vizes nát·· rium-hídroxid-oldatot adunk, majd a reakciőelegyet 65eC hőmérsékleten 24 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve egy második adag 2 normál nátrium-hídroxid-oídatot (8,7 μΙ, 0,49 mmól) adunk az elegybez, majd
65°C hőmérsékleten 24 óra hosszat hőkezeljük. 100 μΙ 6 normál vizes nátrlum-hídroxld-oidat hozzáadása után az elegyet 24 óra hosszat 65°C hőmérsékleten hökezeljük. A reakciőelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 75 ml vízzel meghígltjuk, 2 normál vizes sósavoldattal 7-es pH-ra semlegesítjük, majd 2x25 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítva és csökkentett nyomáson betöményítve nyers termékhez jutunk, ezt flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol 100:0, majd 98:2, majd 96,5:3,5, majd 95:5 térfogatarányú elegy), így 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (400 MHz, CDCfej, δ: 1,10 (m, 8H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s,
3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,30 (s,
IH), 7,59 (s, IH), 7,70 (s, 1H).
231
8-fff -A cet//-3, 1 H-pfrazo/-4-//>ox/J-fzorfa/oa/fn/;
*
gyö/eí
3,0 g (11,3 mmól) 122. példa szerinti pirazol származék 45 mi dsmetií-formamiddal készült oldatához. O'SC hőmérsékleten keverés közben 1,2 ml (17,0 mmól) acetll-kloridot, majd kisebb adagokban 878 mg nátrium-hidridet (17,0 mmól, olajjal készült 60 %-os diszperzió) adunk. A hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 percig keverjük. A reakcióelegyet 4 ml telített vizes ammóníum-klorld-oídattal rneghigítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, Igy narancssárga színű terméket kapunk. Az igy nyert anyagot 200 ml etil-acetát és 280 ml víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist 180 ml vízzel és 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert nyers terméket flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; diklór-metán/metanol 100:0, majd 99:1, majd 98:2 térfogatarányú elegy), 2,87 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szinü szilárd anyag formájában.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,81 (s, IH). LRMS (elektrospray): m/z [M+H*]: 331.
fÖ2, £/őá///fás
881 mg (2,88 mmól) 101. előállítás szerinti pirazol vegyület 12 ml szén-tefrakloriddaí készült oldatát nitrogéngáz áfáramoltafásával gázmentesítjük, a nitrogéngázt 20 percig engedve át az oldaton. 783 mg (4,28 mmól) N-brőm-szukcinimid és 30 mg AIBN hozzáadása után a reakcióelegyet 35°C hőmérsékleten 4 éra hosszat hőkezeljük. Az elegye! szobahőmérsékletre lehűtve és csökkentett nyomáson betöményltve, a maradékot flash-kromatográfíás művelettel tisztítjuk * * sx * (sziflkagél, gradiens eluálás: pentán/etil-acetát 100:0 -» 87:33 térfogatarányú elegy): így 348 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,10 (t, 3H), 2,00 (d, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 4,95 (q, IH), 7,42 (s, 2H), 7,60 (s, 1H). LRMS (elektrospray): m/z (MH4]: 283.
m eőáoás
5-({5-£b7-3-(f-h/dfrox/-eb7)-f-/'2-(7efrah/c/zO“2/7»p/r4n”2-//-ex/)-eb/J”f/7-p/zaze/-4-//}-ox7)-/zofe/oo/fr//; (f 03£) kép/e/b vegyibe/
197 mg (0,70 mmól) 283. példa szerinti pirazol származék 3 ml dimetll-formamlddal készült oldatához Ö°C hőmérsékleten keverés közben 105 μί (0,70 mmól) 2-(2-bróm-etoxi)-tetrahidro-2H-piránt, majd 31 ml (0,77 mmól) nátrlum-hidridet adunk. 15 perc eltelte után a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 80 őrá hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 0,8 ml telített vizes ammónium-klorid-oidat hozzáadásával meghígítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A nyers terméket tartalmazó elegyet fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: diklór-metán/metanol 100:0 -> 35:5 térfogatarányú elegy) 84 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerű termék formájában, ami állás közben olajjá alakul.
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,85 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, IH), 3,70 (m, IH), 3,81 (m, IH), 4,11 (m, IH), 4,25 (t, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,78 (m, IH), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, IH), LRMS (elektrospray): m/z
411,
104, Hbádbás
3-C/ano-5“f(3,5”d/ef/M“{2“f(2»mefox/”eíox/)»mefox/J-@f//}-'f/7-p/razo/«4»//)-ox/J”A/-h/c/rox/-benzo/-terba»m/rfam/rf; ff04E) kép/efű vegyb/e/
1,5 g (3,78 mmól) 261. példa szerinti pírazol származék 7,5 ml etanollaí készült oldatához keverés közben 200 mg (1,38 mmól) nátrium-karbonátot és 282
X·*· mg (3,76 mmól) hidroxii-amin-hidroklorid 7,5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk.
Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 50 ml diklór-metán és 40 ml víz eiegyével kifőzzük. A vizes fázist elkülönítjük és 30 ml diklór-metánnai extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers termék elegyet flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: diklór-metán/metanol 100.Ό 96:4 térfogatarányú elegy) 1,13 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, 'H-NMR (400 MHz, CDCb), δ: 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s,
3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (széles s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H). LRMS (elektrospray): m/z [MH*]: 432. Elemanalízís talált
C: 57,50, H: 8,71, N: 16,01 %, a C21H26N4O4 * 0,4 H2O-ra számított: C: 57,50, H:
8,85, N: 15,96%.
300 mg (0,70 mmol) 104. előállítás szerinti amidoxim vegyület 3 ml piridinnel készült oldatához keverés közben 118 μ.Ι (0,83 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 11 CTG hőmérsékleten 18 óra hosszat hőkezeljük. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítve a maradékot 6 ml 2 normál vizes HCI oldat és 6 ml diklór-metán elegyével kirázzuk, A szerves fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: dikiór-metán/metanol 100:0 90:10 térfogatarányú elegy) 259 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
(400 MHz, CDCb), δ: 1,14 (m, 6H)S 2,46 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,34 (s, 1H),7,87 (s, 1H), 8,04 (s, IH). LRMS (APCS): m/z 532.
A 105.
általános elelö savklondot és acOezőszert alkalmazzuk trifíuor-ecetsavanhídrid helyett; az így
zük, Az eleovet ezután Afbocellel*
3,0 g (17,0 mmól) S-dano-nikotinsav-etil-észter [Annáién Dér Chemie, 821, 108-136 (1959)1 200 ml etanollal készült oldatához keverés közben 3,4 ml koncentrált sósavat, majd ezután 300 mg § %»os aktívszenet adunk. A reakeióelegyet deten 3,4x10* Ra hidrogénnyomáson 18 óra hosszat hidrogénez§j£x^ <& Lr'aSítí^í'áSk.'^ OVÖFtl?
heíéményífjök. A nyers terméket lesh-krometegréáés művelettel tisztítva (szllikagél, eluens: dlkfor-metán/metanol/8,88 ammónia 95:5:0,5 -> 85:5:1,5 férfogetsrányű elegy) 2,1 g közbenső amin vegyületet kapunk sárga színű olajos szilárd anyag formájában. Az így nyert anyagot (2,1 g, 11,7 mmól) 22 ml díkiörmetánban szuszpendáljuk, majd ehhez 1,8 ml (13,0 mmól) trletil-amlnt, majd 2,84 g (13 mmól) álAerc-buflI-dikeröonátöt adunk. 48 óra eltelte után a re 50 ml dikiór-metánnal meghlgl^uk, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerv· magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson betömánylfjük, maid a m radékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szllikagél, gradiens eiuélás: dlklőf-metán/mefanöl/8,88 ammónia 100:0:0 --> 95:5:0,8 térfogatarányü elegy); Igy 2,0 g cím szerinti vegyöietet kapunk sárga színű olaj formájában.
'H-NMR (400 MHz, COCb>s §: 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (s> IH), LRMS (ARCI): m/z [M4fj: 275,
2,00 g (7,10 mmól) 109. előállítás szerinti észter vegyület 15 ml normál vizes nátnum-hldmxid-oldáftaJ (IS mmól) készük oldatához keverés közben 15 ml metanolt adunk. A reakoíőelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertük.
ή. 5ί * ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A vizes oldatot 2x25 ml dleb!-éterre! mossuk, Ö*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 7,5 ml 2 normál vizes sósavoldet hozzáadásával 7~es ρΗ-ra semlegesítjük. Az ©legyet csökkentett nyomáson betöményitve 1,5 g sárga színű olajat kapunk, Tl-HMR (400 MHz, (CD^HSO), 5: 1,37 (e, 9.H), 4,18 (d, 2H), 7,51 (m, IH), 8,07 (s, IH), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). LRMS (APCh: m/z [Μ-ΗΊ: 281
770 mg (3,10 mmől) 110. előállítás szerinti savszármazék 15 ml dimetil-formamiddeí készült oldatához keverés közben 600 mg (3,70 mmól) karbonli-dhmldazott adunk. 10 perc eltelte után az elegyhez 1 ml 0,88 ammóniát adunk. Egy további éra eltelte után a reakciéelegyet csökkentett nyomáson betöményftjük, majd a maradékot tiaeh-krematográtiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: diklár-metán/metanotfo,58 ammónia, 85:5:0,5 80:20:1 térfogatarányű elegy);
így Beo csoporttal védett közbenső termékhez jutunk. A közbenső termék 20 mi diklér-metánnal készült oldatához keverés kézben 8 ml trifiuor-ecetsavat adunk.
óra eltelte után egy második adag (6 ml) trifiuor-ecetsavat ©dunk az ol· maid a reascmelegvet szobám csökkentett nyomáson betöményitve olajos maradékot kapunk, ezt fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens; diklör-metén/metanol/0,88 ammónia, 100:0::0, majd 80:10:1, majd 80:20:1 tátfögaterányö elegy), Így 050 mg cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájában,
Ή-NMR (400 MHz, CCbjySO), 8:4,11 (s, 2H), 7,5 (széles aj, 7,89 (széles s), 8,14 (széles aj, 8,31 (m IH), 8,72 (m> IH), 8,90 (m, IH). LRMS (eiektrospray): m/z [MH4]; 152. HRMS 152,0519, a C^MÖ-rs számított: 152,0818.
Φ φ φ Χ.φφφφφφφ φ φ
Φ V ,Φ Φ φ * Φ
Φ φ X φ X Φ * ,φ Φ φ ,φ X Φ Φ Φ Φ Φ *
Φ ·* > Φ Φ ΦΦ Φ » * Φ
2,00 g (11 ,0 mmói) 2Oieno-izénikétineev-et4-és^er (d. Mad. Chem. 19,483 (1970)120 mi etanolial készült oldatához 7,5 ml 2 normál vizes sősavoldatot, majd ezután 200 ml 5 %-os akfívszanas palládiumot adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,1x10* Pa hidragénnyemásen 48 őrá hosszat hidrogénezzük.. Az elegyet ezután arboceHel ötszögök, a szödstet csökkentett nyomáson betőményítjük. Toluol alkalmazásával csökkentett nyomáson a maradékot azeotrőpos deszüllácíőval szárítjuk, 3,00 g maradék 22 ml diklör-metánnai készült oldatához keverés közben 4,8 ml (53 mmől) tdetll-amínt, majd ezután 2,82 g (12,0 mmől) diterc-butil-dlkarfocnáfct adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 őrá hosszat keverjük, majd 100 ml diklór-mefánnal meghigítjuk és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 50 ml telített néthum-klond-oidattöl mosva, magnézium-szulfáttal szárítva és α jutunk. A nyers nyomáson betöményítve barna színű olajos szilárd anyaghoz fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél.
luens: diklór-metán/metanoí/Ö.ÖS ammónia 98:2:0,2, maid 97:3:0,3 nyű elegy) 2,20 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű olaj formájában. 'H-NMR (400 MHz, CDCb), & 1,38 (t, 3H), 1,45 (S, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,80 <m, 2H), 5,50 (széles s, 1H), 7,73 (d, IH), 7,81 (s, 1H), 8,85 (d, IH), LRMS (elekíroseray): m/z I fi: 281,50 g (5,35 mmól) 112. előállítás szánná észter vegyüiet 10 ml metanollal készült oldatához keverés közben 10 ml 1 normál náfdum-hiáraxid-cidataf: adunk.
óra eltelte után a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre lehüflukr'm’ajcí^ rn1*2 normál vizes sósavoldat hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitve és a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél eluens: diklór-metán/metanol/0,88 ammónia 80:20:1 térfogatarányü elegy) 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerü termék formájában. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD), Ő: 1,43 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 7,68 (m, 1H),
7,31 (s, 1H), 3,47 (m, IH). LRMS (eiektrospray): m/z [M-H*]: 251. HRMS [MH*]: 253,1179, a C^HnN^O^re számított: 253,1183.
1,3 g (5,20 mmól) 113. előállítás szerinti savszármazék 10 ml dimetll-formamiddal készült elegyéhez keverés közben 950 mg (8,20 mmól) 1-hldroxi-feenzotriazoít, majd ezután 1,20 g (8,20 mmól) 1-(3~dimetil~amino-propil)~3-etil-karbodiimid-hidroklorldsót adunk. 1 óra eltelte után 5 ml 0,83 ammóniát adunk az eiegyhez, majd ezt szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményitve és a maradékot toluol alkalmazásával csökkentett nyomáson azeolropos desztilláclőval szárítva sárga színű félszilárd termékhez jutunk. Az így nyert nyers termékelegyet flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: diklór-metán/metanol/0,88 ammónia 95:5:0,5 térfogatarányú elegy) 1,1 g cim szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában, ami állás közben kikristályosodik. Az így nyert anyagot 10 ml dietihéterrel eldörzsölve tovább tisztítjuk, így 1,0 g megfelelő tisztaságú előállítani kívánt terméket kapunk fehér színű por formájában.
'H-NMR (400 MHz, CMSO~d6), δ: 1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, IH), 7,51 (m, 1H), 7,66 (széles s, 2H), 8,21 (széles s, IH), 8,59 (d, IH).
(elektrospray): m/z [Μ-Η*]: 250. Elemanallzls talált: C: 57,^8γΗ:'6,Μ,·Η: 16,65 %, a C^HvNgörra számított: C: 57,36, H: 8,82, N: 16,72 %.
·) ké
1,00 g (3,98 mmól) 114. előállítás szerinti piridin származék 50 ml diklór· rrés közben 15 ml trífluor-ecc
-metánnal készült al elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményltjük; a maradékot ioncserélő kromatográfiás művelettel fii (Dowex 5Ö--X8-2ÖÖ, eiuens: víz, majd 0,880 ammőnia:metanol:vlz 5:5:1 arányú elegy), igy 265 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. ’H-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ: 2,1 (széles s, IH), 3,4 (széels s, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,60 (széles s, 1H), 7,80 (m, IH), 8,16 (széles s, 1H), 8,59 (m, 1H). LRMS (APCI); m/z (ΜΗ*}: 152.
Αχ (I) általános képletű vegyüietek φφ#

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    ΦΦΧ * φ * φ φ φ * φφφ φ Φ φ X χφφφ * * vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvétjaik, ahol
    R’ bármelyikének jelentése H, 1-8 szénatómos alkil·, 3-7 szénafomos cikioaikii- vagy -OR? csoport, ahol az említett 1-8 szénatómos alkil· és 3-7 szénatómos dkloalkil-csoportok adott esetben halogénatommal, -CN, -OR’C, S(O)xR’c,-CO2R’0, ~CONRSR’8, -CONRsR’c. -NR5COjRw, -NR'VÍ -NRsCOR’a, -SOaNRSRIO.-NR^ONR^^.-NR^R10 vagy R'° csoporttal helyettesített; ás
    R2 jelentése H, 1-8 szénafomos alkil» vagy 3-8 szénafomos alkenll-csoport vagy R8, ebei az említett 1-8 szénatómos alkilcsoport adott esetben halogénatommal, -ÖR&, -OR’2, -CN, -COSR7, -OCONRSRS, ~CONR*R*, -C(*NR5)NR5OR8, -CONR5NRSRS, -NR®R*,-NR5R12, -NRSCOR5,-NR5COR8, -NRsCÖR’2, -NRsCO2Rs, -NR5CONR5R5, -SÖ2NR8R5,-NR*SG2R*, R* vagy R8;
    vagy, R’ éa R2 jelentése együtt egyenes láneú 3-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben oxocsoporttal szubsziiuáíí, ahol az említett 3-4 szénatomos alkiléncsoport egy meliíénesopetija egy oxigénatommal vagy nitrogénatommsl helyettesített, ahol az említett nitrogénatom adott esetben R’° csoporttal szubsztituált;
    R3 jelentése H vagy 1-6 szénatómos alkilcsoport, ahol az említett 1-8 szénatomos alkilcsoport adott esetben halogénatommai, -CN, -0R8, ~CÖ2Rk -CÖNR°RS, -ÖCÖNR^R8, -MRsCO2Rs, -NR®R8, -NRsCORs, -SÖ2NR*Rs, -NRsCONRsR5, -NR8SO2Rs, Rs vagy Rs csoporttal helyettesített;
    R4 jelentése fenilosoport, amely adott esetben R8 csoporttal, halogénatommai, -CN, 1-8 szénafomos alkil-, 1-6 szénatomos haiogénalkil-, 3-7 szénafomos dkloaikil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, -CONR8R8, OR’s, SoxR®, 0-(1-8 szénatomos aikilénj-CÖNFÖR8, 0-(1-8 szánatomoe alklIénpNRSFR, vagy 0-(1-6 szénafomos alkl!én)-ÖR8~osoporttal helyettesített; vagy neftílcsoport;
    Rs mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H, 1-8 szénafomos alkil· vagy 3-7 szénatomos olkioaikii-csoport vagy, amennyiben ugyanazon nitrogénafomhoz két Rs csoport kapcsolódik, azok a nitrogénstommal együtt azetidinil·, pimoiidinli-, pipendlnii-, homopípehdiníl·, plperazinll·, homoplperazinil vagy morfolinil-csoportot képeznek; ahoi az említett azetldinil-, pirrelldínil·, pipettáin!!-, homopípettdinií-, piperazinil·, bomopiperazinll és morfolínil-osoportok adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkíl-csoporttai szubsztituáitak;
    R® mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport:
    R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil· vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport;
    R® jelentése 5- vagy δ-tagú, aromás heterociklusos csoport amely (!) 1-4 nitrogén heteroatomot vagy (ii) 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot és 1 oxigén vagy 1 kén heteroatomot vagy (Ili) 1 vagy 2. oxigén vagy kén heteroatomot tartalmaz, ahoi az említett heterociklusos csoport adott esetben halogénatommal, oxo-, -CN, -COR5, -CONR®R®, -SO2NR®R®, -NRaSO2R\ -OR®, -NR®R®. -(1-6 szénatomos alkíién)~NR5R\ 1-6 szénatomos aikll·, fluor(1-6 szénatomos jalkil- vagy 3-7 szénatomos cikioalkli-csoporttal szubsztituált;
    Rs jelentése a 4-7 tagú, telített vagy részben telítetlen heterociklusos csoport, amely (!) 1 vagy 2 nitrogén heteroatomot vagy (li) 1 nitrogén heteroatomot és 1 oxigén vagy 1 kén heteroatomot vagy (Iil) 1 oxigén vagy kén heteroatomot tartalmaz, ahol az említett heterociklusos csoport adott esetben oxo-, 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatemos cikloaíkil·, ~SÖ2R®, -CONRaR®, -COOR®, -CO-(1-6 szénatomos alkiién)-ÖRs vagy -CORa csoporttal szubsztituált és adott esetben egy olyan szénatomon szubsztituált, amely nem közvetlenül a heteroatom mellett helyezkedik el, agy halogénatomrnai, -ÖR\ -NRSR®, -NR®CORS, -NRSCÖÖR®, -NRSCÖNR*R®, -NR5SO2R® vagy -CH-osoporttal szuhsztituélt;
    Rw jelentése H, R* R®, R'3, 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos cikloaíkil· vagy -(1-8 szénatomos alkíí}-(3-7 szénatomos clkloaikilj-csoport, ahol az említett 1-6 szénatomos alkilés 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben -OR®,-OR13, R®, R®, R!S vagy -Ü0R's~ csoporttal szubsztituált;
    RV1 jelentése H, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloaíkil-, ahol az említett 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikloalkü-csoportok adott esetben -OR®, -NR®R®, -NR*COR5, -CONR®Ra, R®vagy R®-c$opotttal azubsztltuéltak;
    R·2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely R®, R\ -OR®, -CONR8R®, -NR®COR® vagy -NRSR® csoporttal szubsztituált;
    R!3 jelentése fenilesoport, amely adott esetben halogénatommal, -CN, -COR5, -CONR®R®, -SÖ2NR®R®, -NR^SOgR®, -OR®, -NR®R®, -(1-6 szénatomos sikiién)~NR5Rs, 1-6 szénatemos aikll-, halogén-(l-3 szénatomos alkil)-vagy 3-7 szénatomos elkioaikil-esoportta! szubsztituált', és x jelentése 0, 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti vegyületek, ahol R! jelentése önmagában H, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkli- vagy -ÖR?-csoport, ahol az említett 1-6 ezénstomos alkilcsoport adott esetben halogénatommal, -GR13, -NR10Rn, -NRSCORW vagy R13 csoporttal szubsztituált
  3. 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti vegyületek, ahol R:< jelentése önmagában, H, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy R8 oeoport, ahol az említett 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben -ORS, -OR18, -CN, -CGSR7, -CÖNR8RS, -C^NR^NR^R8, -CONR8NRSRS, -NRsR8, -NRsR·2, -NR§CÖR8, -NRsCOR12, -NR5CO2Rs, R8 vagy R8 cs szubsztituált,
  4. 4, Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R' és Rs jelentése együtt egyenes láncú propilén-csoport ahol egy metiléncsopori egy oxigénatomra van kicserélve vagy egyenes láncú buíiléncsoport, ahol egy metíléncsoport nítrogénatomra van kicserélve, ahol az említett propilén- éa butiléncsoportok adott esetben oxooseporitei szubsztituáltak és ahol az említett nhrogénatom adott esetben R13 csoporttal szubsztituált.
    6, Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Rs jelentése H vagy 1-6 szénatomos aiki lesöpört.
    6. Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amely R8 csoporttal, halogénatommal, -CN, 1-6 szénatomos alkil-, beiogénelkíl-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -CONRSR8, OR’J, SoxR8, 0-(1-6 szénatomos eikilénj-CONRW, 0-(1-6 szénatomos alklién)-NR8R3, vagy G-(1-6 szénatomos alkilén)~ÖR8 csoporttal szubsztituált.
    1-6 szénatomos
    7. A 6, igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése fenilosoport, amely R* csoporttal, halogénatommal, -CH, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogénaikll-, 3-7 szénatomos clkloelkli- vagy 1-6 szénatomos alkcxlcsoporttai szubsztituált.
    8, A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal, -CN vagy '1-6 szénatomos aikilcsoporttal szubsztituált.
    9, Az 1-6 igénypontok bármelyike szerinti vegyületek ahol R8 jelentése pírrolii-, imidazolii-, pirazolil-, 1 ,2,3-tríazoiíi-, 1,2.,4-triazolll-, tefrazolík oxazolii-, ízoxazolií-, tlazoiii-,
    Izotlszolil-, 1,2,4-oxadiazolll-, 1,3,4-oxadiazolil-, furanil-, tlenll·, piridinü-, plridszinlk
    243 « φ » « φ φ * χ * χ «« * (k φ Φ «ΦΦΧ pirimidinil- vagy plrazinll-csoport, amelyek mindegyik® adott esetben hal·
    -COR5, -CÖNRSR5, -SO2NR*Rs, ~NRsSÖ2R5, ~ÖRs, -NR5Rs, -(1-6 szénatomos alkilén)-N'R5R\
    1-6 szénatomos alkil-, íluor(1~8 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos dkloalkii-csopörtial szubsztituált.
    10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése imldazolil-, plrazelil-, 1,2,4-triazoiil·, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxa-diazolil-, pihdinil-, pirazinil· vagy pirimidinii-csoport, amelyek mindegyike adott esetben haiogénatommal, -CN, -COR8, -CÖNR*R*, SÖ;;IMRí!Rí',-NR5SÖ£R!í , -ÖRS, -NR*R5, -<1-S szénatomos alkilén)-NRsR5, 1-6 szénatomos alkil·, fluor{1~6 szánatomos alkil) vagy 3-7 szénatomos cikloalksl-csoporttól szubsztituált.
    11 A 10. igénypont szerinti vegyületek, ahol R* jelentése imldazolil·, pirazolil-, 1,2,4-triazolil·, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4- oxadiazolii-, plridinil·, pirazinil- vagy pirimidinii-osöport, amelyek mindegyike adott esetben -ŐRT, -NR8R8 vagy 1-6 szénatomos alkiicsoporttal azubsztl· tuáit.
    12. Az 1-11. igénypontok bérmelyike szerinti vegyületek, ahol R8 jelentése azetidini!-, tetrahidropirrolii-, piperidinil·, azepinil·, oxetanil·, tetrahidrofuranil·, tetrahidropiranil-, oxepinil-, morfbiinii-, piperazinii- vagy díazepinil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben oxo-, 1-6 szénatomos alkík 3-7 szénatomos aikinaikil·, -SÖ2R5, -CÖNRSR®, -COOR8, -CÖ-(1-6 szénatomos alkiiénj-ÖR8 vagy -COR* csoporttól szubsztituált és adott esetben egy a heteroatommai nem szomszédos szénatomján haiogénatommal, -OR5, -NR8R*, -NR8COR8, ~NR8CÖÖR8, ~NR5CÖNRsR8, -NR*SÖ2R8 vagy -CN csoporttal szubsztituált.
    13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs jelentése szatidinik piperidinil-, tetrahidrofuranil·, piperazinii- vagy morfolinil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben oxo, 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos cíkíoalkii-, -SO3Rs, -CONR*RS, -COOR8, -00-(1-6 szénatomos aikilén)~ÖR8 vagy -COR5 csoporttal szubsztituált és adott heteroatommai nem szomszédos szénatomján halogénaíommaf, -ÖR*,. -NR^R8 -NR5CÖÖR5, -NRsCONRsRe, -NR8SÖ2R” vagy -CN csoporttal szubsztituált.
    egy a SCÖR8,
    14. A 13. Igénypont szerinti vegyületek ahol R8 jelentése azetidinil-, piperidinil·, tetrahidrofuranil-, piperazinii- vagy mortolinii-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil·, -SOaR0, -CONR*Re, -COOR®, -00-(1-6 szénatomos aikilén)-OR8 vagy -COR5 csoporttól szubsztituált és adott esetben agy a heteroatommai nem szomszédos szénatomján -ÖR8 vagy -NReCÖR* csoporttal szubsztituált.
    244
    X * X X * ** * * * Λ X < * **·*♦ *’>** **
    15. Az 1-14, Igénypontok bármelyike szerinti vegyöletek ebei R'§ jelentése H, R§, Rs« R?\
    1-8 eaénetomos elkll- vegy -(1-8 azénetemes eikii)-(3-'7 szénetemos oikloelkilj-oaeport, ebei ez említett 1-8 szénetemos alkilesoport adott esetben -ÖR7 -OR15, Rs, R*s R5i vagy -COR18 csoporttal szeboztitoélt.
    18, A 18. igénypont szenntl vegyöletek, ahol R!ö jelentése H, Rs, R3, R?s, 1-8 szénetomos eikil- vegy -{1-8 szénatomos aikil)-{3-7 szénatömos oiklealkiij-csopeA, ebei ez említett 1-8 szénatornos eikliosoport ebeit esetben -OR8 vegy Rn csoporttal szobsztttoéit.
    17. Az 1-18 Igénypontok bármelyike szerinti vegyöletek, ebei R” jelentése H vegy 1-8 szénatornos alkii-osoport, ahol az említett 1~8 szénatornos eikliosoport adott esetben ~GRS, -NRSRS, -NRSCORS, -GONRSR8, R* vagy R3 csoporttal szobaiéit
    18, A 17. igénypont szerinti vegyüietek, ahol R'' jelentése H vegy 1-6 szénetomos eikilosoport, ebei ez említett 1-8 azénetomes eikliosoport adott esetben «OR8 vegy -NR8C0R* csoporttal szobaztituélt
    16. Az. 1-18, igénypontok bármelyike szenntl vegyüietek ahol Rlá jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, amely R8, Rs. -OR8 -OONR^ tltoélt
    VRsCör vagy -HR8R8 csoporttal szabsz2Ü. A 18, igénypont szerinti vegyöletek ahol fV* jelentése 1-4 szénatomos stkilcsopofi, amely Rs, -OR , ~R8CGR* vagy -NR*R& csoporttal szobsztitoalt,
    21. Az 1-20, igénypontok bénmelylke szenntl vegyöletek, ahol Rí3 jelentése fenilcsoport, amely hallgatómmal, -CM, -COR8, -COHR5R®; «SO^NRW, -MRsSösRs, -GR®, -RRSRÖ, -{1-8 szénatornos alkiiénj-R^Rh 1-8 szénetemos alkik halogén-{1-8 szénatornos aikli)- vagy
    3-7 szénatomos dkiosikil-eaogorttsl szobeztitaélt.
    22, A 21. etemmel, CN igénypont szerinti vegyöletek ebei R'! 8 jelentése íenilcsoporl, amely balogén-COHR8R^ -SösRR^R vagy -0R8 csoporttal szybsztlioélt.
    23. Az 1, igénypont szenntl vegyüietek, amelyek az alábbiak:
    2-H(SIS-Pikiórténoxl)-3,8-Pin>etii-1H-pirazoí- 1-lljetanol;
    2-|4-(3,$-dildPftetoxl)-3(8~diatll«1H^imol~1-il|@^nok
    4-{3,S-diklbrfanoxÍ}-3,5-dlatii-1 B-pirazol;
    245 [4-(3,5-85kl66o5iO2Í)3,5--dlol0-19l~p9o2o91-0)ocolO4Ílr0;
  5. 5''(H-'(3.5-8iklő4ono25)-3,5-8lo891H-p9o2o91-0]55-5Olil}~1H-p’5?'azo93-oi:
    5-([4~(3,5~6ikló4eoo2s)~3<5~6io891H~p9azo91-0)molil)-2-5-nol0-4(3H)-pinrt5id55'5or5;
    2-Ao0íio-6-{(4-(3,3-8íkló5Íor5Oxi)-3,5-dlo891 H-pirazö914l]metilH(3H)~pirimldinon;
    2-(4-(3,5~8s9i84o4O2i)~3,5-8soll91H-plra2o91 -il)-4-hldro25Oióí-5ÍmidosOÍ6;
    Metil [4-(3,5-diklő4o5-5ox5)-3t5-d5o891H~p9azo91~0]ssolő1;
    2-(4-(3,5~6i9i84eoox5)~3,5-65©t59191-pÍ4a2o91-iQaceta5T55d;
    2-[4-(3,5~6i2i84ooo25)-3,S-65Ol0-'1H-pÍ5O2o9-1-il)acolohl6roz!6:
    SRH-(3,5-85918400025)-3,5-8lolO-1 H-piro2o91-11)0-5081)-1,3,4“Qxadl82OÍ-2(3H)-oo;
    2- (4-(3,5”659i65'(ooo2i)3,5-6lol0-1H“piro2Ol-1-0]ol0o5OÍn;
    3- {(4-(3,5~8l9l86ooo25)-3,5-6lolO~1 Η-ρ9θ2θ91 -Ojmolll)-1,2,4-oxadi02o9-5-ol; 54(4-(3,5»di9l84enöXí)3,S-diel0-1H~pira2o91~0]o^eiil}-1,3,4-οχο81&£ο92~05οΙ5·5; 442-(4-(3,S-diklodoj^oxlj-S.S-dielii-lkl-pirozol-l-OlolOFZ-í^oloxIooolsmid:
    4- (2-(4-(3,3-6ikló4ooox5)~3,5~61o69lH~pÍ5OOol~1~0]ol0}2-pÍ5l65okorbo2O5ol8;
    4-(2-(4-(3, S~8l9!o4onöX'5}-3,5~6l®6919l~píre2ö91-!ile8l}-2-pirezH9arboxw558;
    3- {(3,5-d5o891-(2-h565Wblii)-1H-p9o2OÍ-4-0)ox5;}bO5'5ZOorl5'0:
    4- {(3,5~65Ols91-(2-hi65’oxiOl0)-19l-p9o2o9A-0)ox1)'3I5-8ir5io8lboo2O5isl5'5l;
    3-9i8r~4-{[3,5-dlolO-1 -(2- hldroxiotl i)-1 H-pl faaoM-IQoxl)befWonit1i; 5~{[3s5“8lot591-(2-hld5O2so6i)-1H~p9azol~4~0]ox5)-2-85^orboo2.oost5li;
    2-[4-(4~kl64051025) -3, S-8íelü-199p9o2o91 -Ojolanoi;
    2-(4-(3~ki65'fooo2i)-3,3-6iolO-199p9ooo91 -Ojelaool;
    2{4-<2-kl64ooox5)-3,8~8le89199ρ9θ2θ91 -O]otonok
    2- (4(2;3~85ki84driO2Í)~3!3-6l©10~1H-pirazo9í-ó]efO5iol;
    3- (4-(2,3-85ki85'(o5'5O25)-3,8-6iol0~19l-p9o2o41-0]olaooi;
    2-(4-(2,4-5lski85ÍO5X22s)-3,3-81ol0~191-p9o2o91-0)olaool;
    2~[3,3-6iol0-4-(2fioo4O5'5Oxi)“1H-p5razo1-14i]olOí'5OÍ:
    2~(3,S-8ie6i-4“(34lí5o6'©5^öxi)-1 H-p9ezo91 -íljetaoöl;
    2»[4'(3í5-8i5OOl0looo2s)-3,3-dio8919l-p9o2o91-0)oloooi:
    2~[3,5“dlstii-4-(44loor-3-oioli9o4025)-1H-pirazol·1 -Ojelonoi;
    2-(4-(2,3-d0884o55Oxi)~3,S~6lo891 H~p9ooo91-Ojoloooí;
    2-(4'(2,S-dlkló4onoxi)~3,5~6io891 H~p9azo91 ~il}e$anel;
    2-[4-(3s4-dikió4oooxi)~3,5-6io891 H-p9ozo91-iiloloool;
    2-(4-(2,8-6i8oo4onoxi)~3,5-6io891H^p5ra2o91-5Í)otoooi;
    2-[4-(2.,5~6í8tiO5-fo55O25)~3,5-6íol0-191-p9a2OÍ-1-ií)ola!-5OÍ;
    2-(4-(3,5-6i8oo8ooo25)-3,5-diolO-199p9o2o!-1 -lljolaooi;
    4- (3,5-819005405-5021)-3,3-81081-1-(2-5-5-5010250111)-1H-psrazol;
    4-(3;5~659iŐ5feoox1)~3,S~6ioti91 -(55-5oloxÍ55-5olO)~1 H-pírazol;
    246
    ΦΧ χ* *
    χ. Φ * X X χ * ««* Φ X *
    Λ * * *
    Χ»Φ ΦΧΧΧ χχκχ »'«
    4-(3,§~dlMérfenoxl)~3,§^l^6Vmsíi61H-pira2ol;
    ^(S^lldűffenoxO-S-ety-IH-^razol;
    442-(443,5~dl1dórfo)OXÍ)»3,5-6:e8615»plröZO41-0>ÍÍI)morfo0n;
    542-(4-(3,.5-45kló4ooox5)-3,5-8io8415-p55^xo41-10o8Í)-N42-motox5o8:)oo^:o;
    14H2“H43,5’C8klórfenoxi)''3,5”dIe861H«plrazol»1«fl^6IH”píp^18ínÍI)otanon;
    5424443,5-8sk1ó4eoöX5)-3f5-8:o6415-p:rooo4160o8i)-H,N-dimotHoo'5:o;
    N42-«244-(3,5-6iklőffenöxl)-3,5-dietl41H>pirazo6'14I)©8!>amino)e8!]acetamíd;
    542-(4-(3,5-8:k165Íooox5)-3,5-8:o841 H-pirozok 1 -H)o8i)-5-rootHom:o;
    542~(4-(3,5-8:kl64ooox5)-3,5-6:o841H~p55OZo41~1)o8l)-5-(Woh58ro-2-forooÜ5T5o6:)omin; 34H-(3,5-8ΪΗ64οοοχ5)-3,5-8bt:615-pk8Zo41-6)ow6:)o-)o4o6n;
    1 -(3-oxo865nh)~4-(3; 5-65k:ó4eoox5)3,5-8ie641 H-pirazol; 7~(3,5~65504οοοχ:)-β~δ662,3-65658Γορ5Γ8ζο:ο(5,1-6)(1,3}oxazd;
    443,5~65!ο4οηοχ:)-3,S-dlroéól· 1 H-poozol:
    1 ~(4-(3sS-8:kl64ooox5)-3s§-6:o641 H-pkexd-t ~k(-2-propaool:
    242-(443,g-65kk6rfeoxo:)-3s3-65o641 H~pkoxo61-5:)otox5)et6o8o8o;
    44H-(3I5“65ki64o500x;)-3-mo6l-15“p5rozo45-5l)5no6:')mo4o:50;
    4- (3!58:k:6rfaoox5)-3-mo843((2-mo841 H-imidaaoH 4l)me6ö-1 H-pirazol;
    2- (4-(3,5-65k:64ooox5)~3-o665-oiotox61 H-pirazoM -ÍQotanal;
    ΉΗ-(3:5~6ΐ564οοοχ!)-3-ο^ο841 H-pkazol-S-lOowtlI-'l H-1,2,4-t.6szo:·,
    34(3,5-6 ie861H~pkoool~4-íl)ox5]booxonik8',
    34(1(2“As?'5Í!^oo81)~3,5-85oW-1H-p:5azo64-:5')ox5)bos^ooi66;
    244-(3-€5O!nofoooX5)-3,5-850841 H-p:'razo41-:ΐ>οο1οο·5ί6;
    oH (4~(3-da5^ofo5^oxí)-3,3-61o841 H-pkaxal-l -iOocotat;
    1 -0064-(3,5-8skl6rfooox5)-3,5-850841 H-pkozol;
    5- ((4-(3,8-65k:őffonox:)-3~?ne661H-p5rozo45~:0mo8l}~N~(4-o'?otox:bo5^5:)oo-?5o:
    5-(c:kloprop:kao80(4-(3s5-85klódooox1)-3~mo841H-p5rozo45-5:]motá5io5OÍo;
    (4-(3!5~65k:órf®oox5)-3-?no8i~1K-p5?OXo45-{:i~5,5-85í^o8:oi@tó5-5om:o;
    (4-(3, S~85k:G8@nox5}-3~5ne661H-pk'ozö4S-5:]~5~5ne8hnoté5w8n:
    '1-{(4-(3,S~65k:65'fooox5)~3-5no8:-1H-p5fOXo46~505no8:)-4-O'5o8:p:poroz.5r5,'
    14(4-(3tS-65k:6ffooox5)~3-5Oo841H“p:roxo65~505W5:)-4-p5pO5'58:nkarboxoo88;
    N-§4-(3tSMjiklárfenoxl>3-meti41H-'pimzo65-IQmeW}“2-m@toxi@tanamin;
    1-ooo6444[4-(3,5-65k165foí'5!Ox:)-3-5no86'1HP55Oxo:-55:Ímei::)p5porooío;
    5-(2-({(4~(3ί5-85Η:όΟοοοχ5)-3-?ηο8:-1Η-ρ5ΓθχοΙ-5-5φηο8ΐ}θ5θ5?'5θ)ο8:]οοο1θ5·οί6;
    N-(14(4-(3,5-6:k:ó5l:oooxi)-3-o'5ot:61H-p:raxo45:0mo8:HpiP®n6558:)ocotoo86;
    1-((4-(3,5-655ö6oooxs)-3~mo8615-p:razo4S-:0o5o8:}~4~o5Oloxip5:por5í6o;
    3- Ch:y®gyo~54(3,S-damW-l H-pfrazoM4i)oxi|benzonítnl;
    3-((54áfninometil)-3me861H-plrazoM-5QoxO-5“k:órbenzonU8l;
    24?
    ΦΦΦΦ φφ φ φ « φ φ φ* φφ* φ φ φ
    X * $ * «X* φφφφ ΦΦΧΦ **
    3-Chlvagy©-54|3-metlk5-(1-^p^azinHm8tOHH-pífszoM-IQoxl^nzoni^;
    3-Chlvsgyo-5“[(S'-S(4’CÍSR©ben20)amlno]Fnefil>»3~m©tll«1H-pteoH“il)oxOlw)zonittH;
    3~Chlvagyo~§-((3-m^i~S~n4-(m©tllS2ulfonHH~pipetWlnil]motil)-1H-piíazol-4-íl)oxl]b®nzont^l;
    3- ChlwgyoS-KS-^4-(m@toxsacaBtO)~1~pípetónll]meŐI}-3-metO-1 H-pi^2oM-ll>oxi]ben2onlfe1l; Metí 14-<4-(3«ktör-5^anof^öxl)“3-m8tik 1 H~pira2oWH]metOH -ptperazinkarboxllaie:
    4- (({(4-(3-Chlvagyo-S«danofmoxl>3»me^l-1H-pifazol-SI1]metll|amíno)mőtil]ben2oíszul1onamjd;
    4-(3,33íkiórfoooxO-S-(motoximobO-3-modl4 H-pírazot;
    3- tert-ButO~4(3,5~dlísjórf^noxi)-5-me^i~1H~f^rsxoÍ;
    4- (3,5-8lklorf onöxO-3-sW~5-moti i-1 H-pi rázol;
    4- dano-N-g4-(3!5-dlHérfwoxö~3-mo^l-1H-pl^oÍ~5-iQme8l^>enzamld;
    3~^ano-N-tt4-(3.5-dlklóffeioxö-3-motll-1H-pteol-S-ll]m©tS)feomamid:
    Η~<[4-(3>3-ύΙ^0^οχί)-3-«ϊβίΙΙ-1Η~ρΙ?8ΖθΙ~§~Ι1|^®0^~(3~ρΙη0ΙηΙΙηιοΙΙΙ)«ί«5η,>
    3~({S~((4-Ac®fik1-pl|wazinH)mefiQ-3-m^il«1H-plmok4«-ll)osö>54dárbmzonithl;
    3-klóf-5“K5-U(4“<áanolww1)(meW)amino|meOI)-3meW-1H-pirBzol«4’ll)oxObenzoníöil;
    3-klóf~5~K5-g(4~cian®lw^liK24íidroíd®tíl)amln0lmetÍ5-3^nefiHH^rssol-44l}oxgbenzonife1í,
    3-kl3r~8~«3~mötl1~H(2-modk1 H-ímíáazoM 4l)metiQ~Í H-pif3^oM-i|oxl)beftZonltO;
    2- (4-(3,5-dik1ádonoxi)-3“m8dkS-{((3-pkidinHmod0omiooJmotll}~1H~pkozö91-)0atoooi: 3“[(3-Íoopropil-5motil-1H-pirazoi-4-il)oídllzofíatenlfe1l; 5’{|1-(2-Hidroxlets1)~'34zopmpi9S-m®tH~1H-pírazoM40ox)}bokokxxtrh;
    3- (3;§<kki3?f©oóx))~2-ots98>7-dibjdmpk-azoÍo[1í5-ojphwn-4(§H}-oo;
    3- (3,5-dlldórf^oxl)-2-@fiM,SA7-^ahl4röplrazolo(1,5-a]plFaz)n;
    5- CB.S-dikloöenöxÓ^-eiH-S-moWASÁJ-feirohlöropkazolon^-aJprazln;
    4- ((3-(3,5-dík1ór1woxl)-2-atll-§J-dlhldroplíazoloÍl,S-a]pirazjn-S(4HH)maW]benzonlídl;
    3~(3, 3~ί®ξ1όη@ηοχ1Η~ο5)~3“(4-οιο1οχί5δηζΗ}-4, 5A7-Wahklroplrazolo(1,S-alpteln; [1-(2-Amlnoetil)-4-(3,S-ditdőrfenoxO-3««öl-ÍH-pírazol-S-iörnetanol;
    2-(4-(3, S-áiklőrfenoxi)-5-(etoíámetil)-3-efil-1 H-pifazoM ~il]etilamln;
    2-(4-(3(5-dlklórf^oxO-3»e^i«6-(1H-plrazoM4lmeW)-1H-pirwol-1-il>tilamfn;
    N-Q1-(2-am}noatllH’(3,5-dildórf^oxO-3-etil”lH-plíazol~S-IOmafil)«N-(4-met05dbenzll}amln;
    4-((tt1-(2-aminoaWH“(3,3-dlklőrfeno)d)-3-etil-1Hi5ir^:ol-5-lljmafil}amlno)metll]bor«íonltnl;
    2- (5-[(4«acatll-1-plportónil)m®tilH-(3,3-dlklőr^ioxl)-3-oöl-1H-pirazol-1-iQetilamln; H-(2-({[1-(2-amlnoetil)~4~(3,S~cllklórf^oxi)~3-eíil-1H~plrazol«S-lljmaílÓafnlno)oöQacetafn)á; (^(S^iklórfenoxO-S-motlI-IH-plrazol-S-igmetánamín hídrobromid;
    N-d4-(3,S-dlkfőrtenoxO-3-fnetsl-1H-psfazol-5-íöm©dll“N-(4-fiuort^zll)ar«ln;
    4“[(fí4-(3,3-dlldórfanoxl)-3-motll-1H-pirazol-5-illmetil}a?nlno}metil]benzonltnl:
    3- klór-5-{(1,3,§4dtnetíl-1 H-plrazol~4-ll)oxQbenzonlVlh
    3-Wóf-S~[(5-([(4~clanobenzil)ar«lno|metll)-1.3-dímetli-1 H~pkaxo94-3)öxObooxonk'Pk $
    242
    ΦΦΦΦ X* φφ
    3»ΗΙόΓ«5β1-(2»ΝάΓθχιοίΗ)-35ΜΙη^0'Μ H~pimzoM4l]o)d^©nzonibih φφφ φφ*
    Φ φ X ΦΦ φφφ φ φ * φφφ ΦΦΦΦ φφ
    380Γ-5-{(54((4-οίθ5Ίθ8θ5ΐζΙί)οο1ΐΊθ|5ϊ)θ1ϋ)-1-(2-5155Όχΐ850-3-?οο5118-ρ»·8Ζθ1~4-Ι0οχΊΗΐ8θΖθHUH;
    4- (({[4-(3-8όΓ-5-α1οόο1όοοχ1)-3-ίΌθ5Ι~1Η-ρ)ΓθζοΙ-5Ι1)ηιο11}θίΌΐίΐο)ο?ο11Ι^οπζοίηΙ3;
    3~43;5-dletií~1 ~(2-hidrox1ot1)-1 H-pirazoM-íöoxijHS^uorbmzonttili;
    3^3,5-dietlH ~(2~hldroxi®öl)-1H~plmoM4Qoxl}-5«meWbenzonitrll;
    5- ^3,5-dletiH~(2~hl«ífoxieW)-1H-plr^oM-ÖIoxl>teoftalonífe1l;
    3-klbr~54í3,5-dietil· 1 42-hidroxletHM H-pirazoi-44l)oxObooz.onltril;
    3-((3,5-díetlM H-pkaxol-4-ll)cxl>5~t1uorbenxo5iílríl·
    5-((3,5-díetil~1 H-pirazoM-iljoxOizoftaloníkí!:
    3~Κ3,5>άί©1ίΡ1Η-ρ3?0ΖθΜ4Ι)οχΟ~5-ιηδ^ΙΡ©ηζοηΙΗ;
    3~k)ór-5-((3s5-d)8tll-18-plrazoi-4~il)ox9benzcnitríl;
    34|1*(^8mínoeöl>3s5-dletH-1H-p{m2öM40oxi>-S-metllfeenzonÍWI;
    3-{(1-(2-8θΐ)5ΐοο11)-3,5-8ΙοΙΙ1-18-ρΙί'8ζο)-4~)0οχ1)-5-8ό?1>οθ4θθίΐΓΐ;
    54(1“(2-8θΐ1ηοο11)-3,5-8)ο5Ι-18-ρ)5'8ΖθΙ-4-Π]οχ1)ίζο68ΐοο)ΐ8);
    3- {(l-(2-aoiioool1)-3,5'8ietli-18-pir8Zol-4-)OoxO“5-5uod>e5izo?iiPil;
    5-((3-όΙ4ορΓορ1-5~ο1ί1-1Η-ρΐΓθζο1-4-5ΐ)οχΟΙζοί1οΙοηΙ1πΙ;
    5-[(3-te?t-butll~5-meti) -1 H-pimzoM-ll)ox3feoftel oollb);
    54<S-eW-34zop5'opíMH“pk8ZöM-0}ox3t£CÖelonkHI;
    4- (3,5-diklő4osxoxi)-3,5-dietii-1-(1-Piol1-3-ezotidio)0-1H-ptrexcl;
    2-(4-(3,5-diklbrfoooxl)-3-ol1-1 H-pírazoM -íQotlíamin;
    2-(4-(3,5-diklbrfoooxO-5~otit-1 H-pitaool-1 -IJollomio;
    terc-butil 2-(4-(3,5-áiklártóno3d>3«otll~5~CbídmxlmetilHH-pira2:bkl40sWkafbarnát;
    terc-butil 2~(4“(3,S-dlk1órtoooxi)-5-(etoxkOeti))~3-obl-1 H-pkazol-1 -Ijetílkorbamát;
    terc-butil 2-(5-(bróramotil)-4-(3,5-blkibrfooox))-3-elii-18-pir8xol“1-lllots)kerbamét;
    terc-butil 2-(5-(arHoome5l)~4--(3,5-d5dóri'enoxi)-'3-etil-1H“pkoxo)-1-1jolílkarbesxiót;
    terc-butil 2-(54(4-oool1-1-plporaxinii)motlll-4-(3,5-dl8ófte5ioxi)-3-ol1~1H-piraxei“1-l)]et)lkarhe~ mát;
    terc-butil 2-(4-(3,5blk)órfonoxl)-3-etli-5-(1 H-pirazoi-1 -llmetiiM H-pirazol-1 -iltilkarbemét; terc-butil 2-í5-({[2~(aeef1amioo)etí!}amlne}metiO~4-(3!Sdikib4enoxi}~3-etii“18~pkaool~14l]euikarbamát;
    lerc-butií 2-(443,5-dikió4öooxl)-3-etil-5-{((4-rootoxibeooíi)eí'ai?'5OÍ?Tietl(81H-plrexol-1~ii)olílkarbarnát;
    terc-butil 2.4S4í(4~eianobaoaü)anxnöjmetil}-4-(3,S-díkl5rfenoxl)-3-oti)-18-piraxol-1 -lOetilkorbamát;
    S-QS-Cbróí^mfötüj-'tS-dlmetlI-IH-pIraool^-lOoxO-S-klörbeíxzooitríl;
    3-((3, S-dleíll-1 -meíii-l H-plraaol-4-il)oxi)booxooltbl;
    249 φ φ φ « « φφφ φ * *
    Φ * Λ * φφφ φφχφ ΧΦφΦ **
    3{(3,5-05θΐ591-(2-θ'ίθ1οχ5θ10)-1Η-ρ5Γθχο94'Ό)οχ4^οζοο444
    3-({S-(2~(booz0ox4ót50<l~el0-1H-p5rozo94-0)ox5)-S-fkso5-bonzoo4r0;
    3-^3-EW-§-(2-hidroxietii)-1H~píra2:ol~4>il|oxi}-S~tiuorbenzoniMI·,
    5-({5-(2-(4“6ooofO5'íox1)ol0)-3-ol0-1K-píroxoí-4-0)oxí)-3-f1uo5'bonzo5iit5O;
    3((3~Eti:l-3{2-((2rootH3~pihdío0)ox0oi0}-1H-p4ozol-4-H)oxö5-fkiorbooxoo4r0;
    3-({3-EtH-5~(2~(3~piód5oHoxi)ot41-1H-piroooi-4-0}öxO“S”3uorboozoo5oh
    3[(§~{2-((2-ambo-3-pbd5oO)ox5letH}-3-elO--1Hp4oxol-4'4)oxi)-5-fk.5öfbeozon44h
    5“({5-(2-(beox0ox4ol0)~3-otH-1H~p5moM--0)ox0böflofeo4bi;
    5-{(3~61i9S-(£~bidroxset0)-1H-p5rozoÍ-4-0|ox4^öáoion4dl;
    3-{(5~(aminomeííl)-1-(2-hídfoxl^il)~3-m^l-1H-pteoM-!0öxi}-54ílórbenzonltrH;
    5-((1-Α1093-1ο?Ό-5ο10-·5-ο^1ΙΜΗ-ρ4®£θ94~0)οχφζο0οΙοο4οΙ:
    5«^3~tero-bulíl~1-(2’N4roxl®til)-5-melö~1H-p(razöl-4-ll]öxl}izoftalonlkil;
    5-{( 1-(S-osoinoobh-S-toro-bubl-S-mobí-1 H-pkozol-á-sQoxgrfoltoiooílrO;
    3-((3,5(ΐ5θ1ΐ91~(2-554ΓθΧ5θ501ΗρίΓθχρΙ·-4-4]οχ5}-3-(1Η-12,4-ΐ4οζοΜ-5Ϊ)4οί'5χοο4Γ0;
    S-fPA-dbtlM -(2-hb?öxieW}-1 Η~ρ55ΌΧθΙ~4-Η)οχ5)-3~(4~οχο~1 (4H)~p5ddioO)bo5ixoo44l; 3-((3,S-d5Oí0“1-(2“h4lroxbt0)-1H-p4oooi~4-3)oxí>-5--(1H-1!2,3-pioxo91-0)p@oxoo4dk 3-((3,5~d5OliM-(2~h5d5OX5of0)-1Hpirozol-4-0bX5>-5-(2H-1,2,34doxol~2-0)boozo5^44l;
    3-((3, S-dbtO-1 ~(2~hídrpxtetO)-i H-p4oxo94-0(ox(>-5-fl«drbeoxo5O id;
    3-((3,5-diotO-1 -(2»bídroxlotO)-1 H-p5roxoí-4-50ox5)-S-( IH-pírozoM -il)be«2smíd;
    37(3,S-d5Obl-1-(2-hídroxiol4)-1H-p4pxol--4-5|ox5}-5-(2-pxo-1(2H)-'p5ddío0)bo5X£Oíosd;
    3-([3>5-d5Obl-1-(2-4idfox.bt4)-1H-p5mol-4-0lox4-5~(3-oxo--1(5H)-p5ddoz55^0)booxao'5Íd:
    3-((3,5-diotO-1 “(2“4id5OXíOl0)-1 H~píwoi-4-0')pxl)-b~(2,3-d5?ool0~5-oxo-2,5~d5h5dro-1 H-pkaxol-1 S-{(3-C5kioprop5l-S~ol0~1(2-hidmxbl0)~1H-p5raxoi-4-5Í)ox5)íXoltoioo440
    S~{(S-o5klopropíl~3~et0-1“(2-h5dro.xbt0)~1H-píraxol-4-!l)oxQbotobo44l:
    S~((g-oti91-(2-h5droxbl0)--3-5XOprop0-1H”p5mxoi~4-4)oxi|bokofer544l;
    S4[3“alsM-(2-h5dröX5et1)»64zöp5X>ps)“1H»pífazo94~H)ox4íoöh8Íon44Í;
    2- (4-(3,S-6oboö(ooox43,5-dblO-1 H-pirozoM -0)ol0 koffeomál; M-{2-(4-(3,3-d5Cboo1ooox5)3,5-dsol0-1H-p5rozo91“0)ol0)ozo4oodd: N-{2-(4-(3!3-d5C5aoofooox5)3,5-diol0-1H-p55ozo91-0)ol0>-2-5OOlox5OCOtamsd;
    3- ((1-(3-οχο1Η5θ0)-3;δ-45θ14~1Η-ρ5Γθχο94-0)οχ5)5Ζθί1οΙοο45Ό:
    5-((3t5~d5Ot0-'1-(3-h4lr53xíprop0)~1H-pír'oxoi-4-0)oxi}5Xoftsioo5t4L
    5-((3, S~d5oíH-1-'5OOl0fH-p5rozoi“4-0)oxi]boflolOi'í44i;
    5-((3, 5-diotO-1 -(2-metoxieíil)-1 Η~ρ98χο94-Η1οχφχο2ο^η444
    5-((1-C3-amíOöpföp0)-3;3-dbt0-1H-p0azö94-01öx44mft8!O5WB: metil [4-(3.5-dícianofenoxi)-3s5-<iieíil-1H-pirasol-140acetát; 2-(4-(3;5-d5Ciaoofoooxí)-3,5-d5Ol0-1 H-piraxoí-1 -OJacotoíoíd:
    250
    X < S X ¢- x*
    XX# X # #
    X * X * <fxx x#-*x **♦* **
    5-((3,5-dlo5t-l -(hidroxlmeW>1 H-pirox.oM-ll)oxi}laoOoiooitdl;
    3- [(((4-(3-claoo~5-Ooo4aooxl)-3-?O05l-1H-plraxol-8-ii]rnaOí)arnloo)s'eo5l)bonaaoild;
    4- -((((4--(3-claoo-5-Ouor(eooxl)-3-?Oo5i-1H-pisOxoi-5-illo^aOI)o?nloo)seo5l)booaao^id',
    4-((((4-(3,5-diciooofaooxi)-3-feo5i-1H-pií-ozol-5--il]motlÍ}ofOioo)o'?otiÍ]beoaao^ld;
    3- (({(4-(3-kl5r~5-olaoofaooxl)»3-O'5o0MH-plraaoÍ-5-ií|fOOtll}oo0oo)oio0r)beoxaiOid;
    4- (({(4~(3~oiaoo-S-O'5o0heooxi)-3-motil-1H-pkaaol-5-10roa0i)ooxno)oia01)booxaoOd;
    4- ((((4-(3~ο1οοοίοοοχ1)-3-ο^ο51-1Η-ρΡ^χοΙ~5-11)?θ851}οηΟοο)ΓθθΟ1}Ρ0θΧθο55',
    5- ((3,5-dldkfepropli-1H-plraxel-4-ll)oxlliao0alooitdl;
    5-((3,5-didldopropli-1-(2hldsOxio01)-1H-plroxol4-llX>xl|ixo0aiooitol;
    5-{(1-(2-ao^looaOi)-3,S-dioikiopropil1H-pimoi-4-il)oxl)doOaiooitrli·,
    3-(P-dtóopropil“1“(2“hklfOxleÖÍ)-5”meíil-1H-pteoM-0]ox5>5^«etííben2on!Uil;
    3»g5«dklopropH-1“(2«hjdFoxletí0-3»fnetil»1H-plfa2oM-0joxi}“5«>metilb®reKonitril;
    3-[3-clklopropil-1 -(2~8mloa-a0l)~5-me0M H-pPoxol-4-iloxi]-5O^atllboooaoitdl-.
    3-ί(3-ο1^ορΓ0ρ11-δ~θΊθΟΙ~1Η-ρΐΓθζο1-4-1Ι)ο.χ1}~5-^51Ο©ηζο0ΡθΙ;.
    3-((1-(3-ao'sioopropll)-3Í5-dia0Í-1H-piraaol-4-il)oxi}-5~?Ti@0lbanxooltrll·
    3.-{(3,5-dia0l-1-C2-hld?OXÍo5i)-1H-pirazoi-4-illoxíHmaloxibaoaooitni;
    2.[3,5-bia0i-4-<1 -oafdloxlH H-pbazaM -íl}aiaooi;
    2-[3,S^{«ÖM-(2-naftIIoxj)-1 M-phazol-1-IQotonoi;
    2- (4--(3,5-Di(1H--pirozoi--1-ii)fonoxi)-3,5-dia0l-1H-plroxoi-1-ii)ataool;
    .2--(3,5-51851-4-(3-000^5-(1 H»pírozol-1-ii)?enöxiH H-plrazol-1 4i)etanol;
    S^S^-dleOU-fZ-hldfoxleÖO-IH-pteoM-illcoíll-S-ínetoxibemonifclI;
    2~(4-(3,5-DiOoo40OOxl)-3,5-dlo5i-1H-pisOzoi-'1~il(o5iaoOo;
    3- ((1-(2-80^100001)-3,5-01051-1 H-pirazoi-4-H(oxl)-5-8oorbo.ozo?nid;
    3-((3-1οορΓορϋ-5-οιοΟΙ~1ΗρΐΓθχο1-4-11)οχ1]~5-ϊηο015οοχοο11οΙ:
    3-((1-(2-8θ5ηοο0Ι)~3-1χορΓορ11-5-θ5θ0ΜΗ“ρΐΓθχο1-4-ΙΙ)οχ1)-5-Γθθ0ΐΡοοχοο11Ρ1;
    2-(4-(3,5-dlkló4aooxl)-3,6~dl®0l-1H-piraxo.l-1-ll]-N-(2-pirldldh^o5l)acetao0d,' (4-(3,6-511504000^)-3-0^051-1 H-ph'aaol-5-il)aoatonlO'il;
    1 -((4-(3, S-dlkióffenoxi)-3»mo01-1 H-plraaol-5-li)aoatll)pipaddio·, (3R)-1-((4--(3,5-dlldö4oooxl)-3“O'sa0l-1H-piraxoi-5-il)aca0i)--3-pipoddlooi;
    Ν-(2,4-Ο1ΚΙ0Γθ0θχ11)-2-(4-(3Ι5-'51Μ54οοοχ1)-3-ο^ΟΙ-1Η-ρΐΓθΖθ1-5“1Ι)8θ8ΐΒθΐ1Ρ:
    2-(4--(3,5-01150ΓίοοοχΙ)-3~?οο0Ι~1Η-ρΐΓθχο15-1Ι]-1Μ-(6-θ'5θ01-2-ρ1πΡ1οϋ)οοοίθ5Όΐ5;
    S-Í^CS.S-diklórfoooxO-S-fneOl-IH-pk'axol-S-iiJ-N-IP-prlflooro^iObooxlOaootao'Od:
    N-(3-klófbeoxil)-2-(4-(3,5-dlkló4oooxi)-3-m0OI-1H-plfaxol-5-H)ocotoo5d;
    2-(4-(3,5-dikló4aooxi)-3-mo5i-1H-pií'oool-5-il)-N-(2-(tdOoofoioOi)baoxll]oootoo4d;
    2-(4-(3,5-3Ι10ό4οοοχ1)-3-ίθθ51-1Η~ρΐΓθ?χο1-5-ΙΟ-Ν-(4-5οοΓό©οχ1Ι)οοο1θίν13·,
    Ν-Ροοχ.11-2-(4-(3,5-ΟΙ15όΓΐοοοχ1)-3·Όΐ0θΜΗ-ρΐΓ82:οΐ-5-1Ο-Ν-π'5θ5ίοοο1οοΊΐ3;
    34dór-5-{(5-{[{2«klórfeen2íí)aminöJmeti§}“3“me0MH~plrazöM4l}Gxíjfeen£öni0il;
    •XX*
    X Φ *
    X ’fc'XX $
    3-((5-((bo/iziio/ol/io)/iio8i)-3-/iio81-1Hp//OX.oi-4~li)oxi)-3kÍ8/t!0/ixo/ii8ii;
    3*((5»<Ow^il(metií)amíTOlmefil>’3^nefil-1H-plm2<M-4-íl)oxO-5~kí6rbm£onhril:
    3-Κΐ6/-5'{(5-((((84Ι6/“2-ρ1ο81/ι11)οιο811ο/ο1/ιο)ο·/ο81)-3-οιο8Ι-1Η-ρ1/οο.ο14-/1)οχ1)5ο//ζο/ι/1π1;
    3-ΗόΓ~5~[(3-^^5^(4-^ή0ίηίΙ/η^Ι)«η?Ιη<>]ί«8^ίΗΗφί?82θΙ“Φ'ΙΙ)οχΟΙ>®ηζοη^Ι:
    34l^-H(3^ne8LS^(4-m8tHbmE/l)afRlno]motíl)- Ί H-pl/Mök4-S)o)d)b^iZ6«íífíl:
    34l6/~6-((5-(|(3-oiotoxlp/bpil)ooil/ip)fOxi8Í)~3-/oo8i-1H-pi/OZOl~4-li)oxi)bOíiZOOlt/ii;
    4~(2-({(4-(3416/-5-αο/ιοίο/ιοχ1)-3--/οο8Ι~1Η-ρ1/οζο1-5-Ι0οιο81)οοι1οο)ο1Ι1)5ο//χο1θ2;ο8ο/ιο/ο18;
    3416/-5-{(3-/οο81-5-«((1 Β)-1 -foo/l80o/iiloo)motil)~1 H'-p//oool4-li)oxi)5oozo/iit/ii;
    3kl6/5((5-(((4“kl6/5onoil)o/iii/io]siio8i)-3-oiotli1H-p//aooi4-/i)oxi)bo/izooi8ii;
    3-kl6/-S-((3-/oo;81”5-((nio8l(2-feoilt8)o/oioo]oio8i)1H-pi/oxol4-ii)oxl) boooooitdl:
    3-31ό/·-5-((3-οιο81-5-(('1Η-ρ//οοο1-3-11οοι1οο)οιο81]-1Η-ρ1/οοο14-Ι1)οχ1)5οοζοο11ο1ι
    H-(2-({(4-(3-kl6/-5-áooofo/ioxl)-3?iio8i-1H-p//axol~66il/iie8l)ooiioo)o8l)oootooi/6;
    3-kÍ6/-H(MÍ(34kkbo/ixil)omÍ/io)/oo8l)-3-oio31-'1H-pi/wpi-4-li)ox5bo/4€ioit/iÍ;
    34i6/-5<5-(((3-fco/-5-(8l8uo/oio8i)bo/iz/l)ooi//io)/oo8l)~3-/oo8k1H-p//oxbl-46i)bxÍ)3ooxb/ik/ii;
    34Ι6/-5-((3-οιο855'-|(5-οιο81-2-ρ1//55ιΙΙ)ο/ιι//ιο)/ιιο81)-1Η-ρ1/οοο1-4-11)οχΙ)5ο/ιζο/ι181Ι;
    34.15/-5-((5-(((4-5i6/oxi-C>mo882-8Í8/oo1/o/l)o/o/ooloio81)-3-oio61“1H-pÍ/óoói4-li)o.xi)bó/ioooi8il;
    3-ki6/-S-((6-(((44oo/5oooil)o/o/oo)«io8i)“3Oio8i-1H“pi/oxoi4-ll)ox.l|3o/ixoo/t/ii'.
    3-166/-5-{(6-((((1Η)-2-1ι/5/οχ/-1-1θ4Ι81)ο/ο1/ιο}οιο81)-3-οιο851Η-ρ1/οχ6ΐ4-ΙΙ)οχ1)5οηχο/8ί6Ι;
    3-((5-((5ooollooi/oo)/oo8l)-3-/oo8k1M-pl/orx84ÍI')oxi)-5-ki6/tioooooit/il;
    3416/'-6-((5-(|(3-oioWi8oooil)ooiioo)/oo8l>3-/oo8l-1H-pi/oool44)oxÍ)5oooo/iÍ8il;
    3416/-5H(3-oio855-(((4-(to8oomiofil)5oooil)ooii/io)/iio8i)-1H-pi/oool4-ii)oxs)bo/ixoos1/2;
    34.16/-5-((5-((((1R)-1 -(5/5/oxl/iio8l)-2ooo61p/op/i)ooiioo}oio8i)-3-oio8i-1 H-p//ozoi4-5}oxl)booaookok
    3-ki6/-5-((5-(((2-?iiotoxl5oooiÍ)o/oi/io)//iot/i)-3-oio851H-p//aooi4-/i)oxl)5ooxb/ik/1i;
    34l5r--54P-oio8l-5'(S2-(2-tiooii)o8llooiioo)/notiÍ>-1H-pkoxok4-iiÍoxi)booxo/iitoi;
    3-ki5/-5-((3~/oo8l~5-(«3-pi/k8/i/imo81)óoii/io)/i'io8i)-lH-pl/óóol4-iÍ)ox/Íbooxo/iit/il;
    34i6/-5-((3-/oo8i~5-({(2-(tó8oo/'/oo8Í)5oooil)o/oi/io)oio6i)1Hpl/®2:oi4--iÍ)o.xÍ)feo/ióooit61;
    3-kl6/-5-((5-(((2,4-6lkl6/'5ooxii)ooilooloio80-3-/oo8i~1H-pi/OXb54~ii)o.x/)5oo?oo/i/tnÍ;
    3-k!5/5((3~/oo6l~5-{((2~pi/15l/ili?ootil)omioo)oio8i)-1H-pi/oxol4-i!)oxi)bo/ixool81l;
    3-kl6/-5-((6~(((3s4-51kl6/feooxii)aoiioo)oioth>3--/oo81-1H-pi/oobl4~il)oxi)8o/40/i/81Í;
    3-klb/“5“((3~/ooíil-S(((3-feollp/opii)o/oloo>iio8l)1H-p//oxoi4-ii)oxi)booxo/ilt/iÍ:
    3-kl6/-5-((5-{((4/ootoxl5oooH)ooiiooÍsiio8i)-3-/oo8l-1H-pi/oz.oi4-li)oxi)5onzook/li;
    3~{(3,5-5io8i~l~{2-hi5íOxio8i)-1H-pkoxoi4-il|oxi)-5-(oiodox4fooll)5o?ixooit/li;
    3-((3,5-8ÍO81- l-(2-lii8/oxio8l)“1H-pi/axol4-H)oxi)--S(oiolii02UÍ8oli)5ooxóOÍt/ÍI;.
    3-((3,6--8Í081-1 “(24i8/oxle8l)-1 H-pl/oool-b-iijoxII-S-piiolilo/uifeolpPoozook/il;
    3-((3(5-8Ιο81-1-(2-5Ι6/οχ1ο3Ι)-1Η-ρ1/οζοΙ4ΙΙ)οχΐ)-5-(2-(8Ι/οο8Ιο/τιΙπο)ο/οχΙ)5οοζοο8ο1;
    3-{(5;5-6/o8Í-1-(2-5i6/oxio81)~lH-pl/ozoi4-ll)oxl}~6~p-(mo81o/ol/io)ol:oxl)bo/ixoo30l;
    ws-w «*«* Χφ ♦ φ « φ « « φφ φ** * * 1 ««φ «ΦΦΦ «ΦΦΦ φ*
    2~(3-ciane-S«((3,5-dietiM-(2-hídn>xietlí)-1H~plrazoM4Qoxl)fenoxs)acefamká;
    3-((3,5-dio5l-1-(2-hldroxÍefil)-1H~pimzol-4-ií(oxi>5~(2-m®foxisfoxi)boozoo;fn1;
    3<<1~(2-aminoetil>345<tleilí-1H-pifazoM4íjo>d>-5“metexibenzonsfrli;
    3-g1-(2-aminoeiíl)~3,5~dietíí-1 H-pífazol-44í|exí|-S-(1H«plrazoí«14l)benzonltHI;
    ^S-dHdórfenil-S-metií-ő-p-fneSi-l <2,4-oxadlozol-3-ll)moflO-1H-pirszol-4-ll éter:
    3»Fluvagyo-5~{í1“(2“hidfoxietíl)”5-met0”3«(Wluonn8W>1H~pfrazoM-í0oxi)benzonitrií:
    5-((3.§-dtetil-1~(2-((2~motexlotoxi)niótoxi]otll}~1H-psrozol-4-li)oxs]ó;oftoisnitrir;
    S^ano-H^.S-díetil-l-CS-hldmxietiö-IH-pirszoM-iOöX^enzaínki;
    5-{(S-eili-3- (1 -hidrsxseiil)-1 H-pirazoM-ílJoxIHxotaíPní^ii;
    5-{[S-etsí-3-(1-hidrex1stil>1 -<2-hidroxíetsl)-1H-pteeH4l]oxs}szoftaionársl;
    3~^3,δ-8ίβ10~1~(2-ΝάΓθχ®0ΐ)-1Η~ρΐΓ32θΜ4Ι|οχί)-δ-(δ«^«ο?,ϊηβ0ΐ-1,2!4-οχ3άΐ32θί“3-ΙΙ)5»Γ«α·>
    nitrsl;
    3»([3?δ«0ΐβ^Ι-1-(2«ΗΙάΓθχ?β0Ι>1Η~ρΐΓ82:οΙ-4-ί00^δ^δ^®ΙΙΙΗ,2ϊ4-οχ«0ΐ«2θΙ-341)5^2οη^Ι; 3-((3,5-dtetil~1-(2-hldrox;eiiO-1H-pírazol~4-ii)oxi}-5-(5-ofiM ,2,4-exa<fiazei-3~ii)feenzonitnl; 3-((3<5~di«til1-(2~bidroxsoiil)'1H-pirazcl”4;i(oxi}-3(5-lzopropil-1;2!4-oxsólazcl~3-il}boozooífrsi; 3-[((H-(3-kÍór-5~oissotenoxi}~3-root,ll-1H~pirszsl-5~i0oiofil}amiso)rostil]nlkotlnamld;
    2- (({(4-(3-kiőr-5~ciaoofeooxi)-3-mot;i-1H~p;razsk5~ii]saotil}amlno)motjÍltz.snlkstinomid; D'i<tere»butíí) 2-(4-(3,S-dicionotenoxi}-3!5-'dlo5i-'1H-p;rozol-1inot;1 tesztét; S-H-CS^-diobnofoooxO-S.S-oloflI-l H-pirazoM -ll]otli difűdrogén foszfát;
    5-((3,S-db5l-1 -(Z-hidroxleilO-l H~plrazol~4-10oxí}izottoionkrli szulfát só;
    3- ((3,S-dlotll-1“(2-bldroxÍefil)~1H-pirazol-4-Íilöx^izo8alookrii;
    3-((3 ,5-dloilM -<2“hldroxhfií}-1 H-pir^ol-4-if|ox1}lzo4aiooftrli tozllát só;
    3-{(3; 5-dleth-1 -<2~hldroxiotil}-1 H-pi^zol-4-iQoxl}lzoftaion;tel mozliáf só;
    3-((1 -(2-smlnoeiii)-3,S-díeiil~1 K-p;razol-4-sl|oxi(~5-osstllboozookni bisz-mozilót só;
    S-{(1 -(2-sminoetil}-3,S-dlotil~1 Η-ρό'θζο1-4-;Ι]οχ1}~5-?ηοϋ1ΡοηζοηϋοΙ foszfát ss:
    3-((1 “(2-aminootli)-3,5-d;oflM H-plroxoi-4-ll}oxl>5-motliPenzon;tril (L) tortorét só; 3-((1-(2-^01100031(-3,3-01001-1 H«pirazeM4l]exl)>S-maWbenzoRs^l szukcloát só; 3-{(1-(2-soiioootll)-3,5-dlo©1H-plrozol-4-liloxi}-5“rootilósozooitriI (L) cifrái só; vagy ezek gyógyászatílag olfogsdhafó sós vagy szélvágás.
    24. A 23. igénypont osonni; vegyületek, amelyek az alábbiak;
    3-{(3,3-εΙΙοϋΙ-1 (2~h!'droxiotll)-'1 Η-ρΐΓθζο1-4-10οχΙ}~ό41οοΓΡοοζοοϋο1;
    3-((3t5-diotii-1-(2~hldroxiofii}-1H-pirazsi-4~inoxi}-5-s50tiibonzonitril;
    S-((3!5-dlotii-1-(2~hidroxlofii)-1H-pirazoi-4-li]oxi}lzoftí^ionÍiril;
    3-klóf-§~((3!5-díet!l-1-(2-hsc|iOxieíií)-1H-psrazol~4~síjoxí)benzonstni;
    5-«3,S~dioilkl H“pirszol-4-i;)oxl(lzo1faloniiól;
    3-((3,5“díetíí-1H“pirazsl-4~il)oxs]-5-metHbenzonstnl;
    253 fc.Xifcfc fc*
    3-kiór-5-((3,5~diet11-1H-pkazoi~4-li)oxijbenzonltril;
    3-((1-(2-aminoetll}-3s5-dtetiÍ-1R~pirazoÍ-A-iijoxl}-8-mefllher?zonitni;
    3-01-(2-amineatil)-3„S-diefii-1H~pirazal~4-lijoxi}-5-kiórhenzonrthl;
  6. 6-((1 -(2-emineefii}-3,5-dlefii-1 H-plFazoM40o3d>izöta1onitol;
    vagy azok gyógyászatílag elfogadható sói vagy szolvátjai,
    25, Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy ezek gyógyászatlleg elfogadható sói vagy szolvátjai ahol:
    R' jelentése H, 1-8 szénatomos alkil-, -0-(1-6 szénatomos alkil}- vagy -0-(3-7 szénatomos cikloal kíl}~esoport, ahol ez említett 1-8 azénatemos alkilcsoport adott esetben R!S csoporttal szohsztífuált
    Rs jelentése H, 1-3 szénatomos alkil-, propanil- vagy szénatomon keresztül kapcsolódó R's csoport, ahol az említett 1-3 szánatomos alkilcsoport adott esetben -OR, ~ÖCHS, <$CH2CK2NH2( -CN, -COsCHs, -CÖNR3, -C(«HH)'NH2í ~CÖNHNH2, ~NH2, -NRCHS, -N(CH3}2.. -RRCH2CHsNHCÖCHs, «NHCH2CH2OCH3> -NHCH2R-\ -NHGOR;SS ~NKCÖCH2OCHS, vagy FV* csoporttal szobsziftoált;
    FV jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése ténllcsoport, amely adott esetben halogénefommal, -CN, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos halogénaiklk 3-7 azénatomoa cikloalkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal szohsztttuélt; és
    FV5 jelentése azetidinil-, tetrehldroforeoii-, mortolinll-, piperaziníl-, plrazoilh oxadlazoiii-, pindmii- vagy pihmidlnii-esoport, amelyek mindegyike adott esetben -ÖR, -RH2, oxo- vagy 1-8 szénatomos alkil- vagy -00(1-8 szénatomos aikilj-csoporttal szobsztituéll.
    28, Gyógyászati kompozíció, amely egy (I) éltalános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatílag elfogadható sóját vagy szolvétjét tartalmazza egy vagy főbb gyógyászatílag elfogadható excipianssel, higitószenei vagy hordozóanyaggal együtt,
    27. A 26, Igénypont szehnti gyógyászati kompozíció, amely továbbá agy vagy több terápiás hatóanyagot is tartalmaz.
    2.8, Az 1-28, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képlefű vegyületek vagy ezek gyógyészatiiag elfogadható sói vagy szolvátjai vegy a 28, vagy 27, igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, gyógyszerként történő alkalmazásra.
    29, Az 1-2.5. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületek vagy ezek gyógyászatílag elfogadható söl vegy szolvátjai vagy a 26, vagy 27. igénypont szerinti gyógy254
    SS, «S*s «SS* ászát! kompozíció, reverz transzkriptáz inhibitorként vsgy modulátorként történő alkalmazás30, Az 1-26, igányponiok bármelyike szerinti (Ij éltslános képletö vegyüíetek vagy ezek gyégyészstileg alfogedhsté sói vegy szolvátjai vegy a 28. vegy 27. igénypont szerinti gyógyászati kompozíció, HÍV, genetikai eredetű retroviros fertőzés vagy szerzett autoimmun elégtelenség (AIDS) kezelésénél történő sikalmazásre,
    31, Az 1-28, Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletö vegyüíetek vegy ezek áyőgyéazailiag elfogadható sói vagy azoivéfjai vegy e 26, vegy 27. igénypont szerinti gyógyászati kompoziolé alkalmazása ravera freoezkopféz Inhibitor vagy modulátor hetessel rendelkező gyégyszerkészitntény eiőéiiliésére.
    82, Az 1-26, igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletű vegyüíetek vagy ezek gyágyészaíllag eifegeéheté ebi vegy szolvátjai vagy a 26, vagy 2.7. igénypont szerinti gyógyászáé kempozloib alkalmazása, HÍV, genetikai eredetű refroviros fertőxáa vagy szerzett autoimmun slégtelsneég (AIDS) kezelésére szolgáló gyégy^erkészitmény előállítására.
    33, Eljáróé ez 1-23. igénypontok bármelyike szerinti (ij általános képletö vagy öletek vegy sóik vagy szoivátjeik előállítására, amely eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza;
    (A) szokat az eseteket kivéve, amikor vsgy R5 vegy R'4 jelentése haiogénatom, -ORJ vagy -CM osoport, egy (llj, (Vij vegy (VII) általános képleté vegyületet sbai ülés 12, jelentése egyaránt egy megfelelő kilépő csoport, előnyösen -N(1-8 szénatomos aikii);} csoport, legelőnyösebben 4M(CH.s)sOsogori, egy (V) áltaíánoa képleté vegyülettel
    H;:HRHRS (V) vsgy ennek sójával vsgy hidrájával kondenzálunk;
    255 (Β) az x5yan (I) általános képlető vegyüietek eléálirtéséra, amelyekben R's vágy R^feálHiéXe -0Rr csoport, egy (XIII) wgy (XIV) őitakános kápfető vegyüielet ahol L3 jelentése egy megfelelő kilépő csoport csoport, előnyösen thőuomnefenszutfenái· csoport, egy (XXI) általános képioki alkobolial
    R?ÖH (XXI) reagáltatunk, megfelelő palládium katalizátor és azánmonoxlrt jelenlétében;
    (C) ez olyan (I) általános képlető vegyüietek előáilltéeére, ahol FV vagy R® jelentése -ÖfV csoport, egy (XV) vagy (XVI) általános képlető vegyüleiet, itatunk egy (XXI) általános képlető vegyülettel
    R7OH
    i) dahidretélö körülmények közért, (D) az olyan (1) általános képlető vegyöletek előállítására, ahol R1 vagy R® jelentése haló gánafem, egy (XV) vagy (XVI) általános képlető vegyületet
    256 egy heiogánazö szerrel reagáltatok; vagy (Fj valamely (I) éltslánoa képletö vagyötoíböl belső konverzióval agy mseik (I) általános képletö vegyöletet állítunk elő; vagy (Fi ez (I) általános kápletű vegyületek valamely védett származékának a védelmet felelőjük;
    éa adott esetben ez (A)~(F) eljárások bármelyike szénné (1) általános képletö vegyöletet gyógy·'· áazetllag elfogadható sóvá vagy azolvátté alakítjuk,
    34, A (XIII) vagy (XIV) általános képletö vegyöletek.
HU0303735A 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HU229025B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives
PCT/IB2002/001234 WO2002085860A1 (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303735A2 HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303735A3 HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
HU229025B1 true HU229025B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303735A HU229025B1 (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (hu)
EP (2) EP1762567B1 (hu)
JP (1) JP3806090B2 (hu)
KR (1) KR100569324B1 (hu)
CN (1) CN100408564C (hu)
AR (2) AR037319A1 (hu)
AT (2) ATE358669T1 (hu)
AU (1) AU2002242926B2 (hu)
BG (1) BG66349B1 (hu)
BR (1) BRPI0208811B8 (hu)
CA (1) CA2443449C (hu)
CR (1) CR7069A (hu)
CY (2) CY1107626T1 (hu)
CZ (1) CZ305099B6 (hu)
DE (1) DE60219292T2 (hu)
DK (2) DK1377556T3 (hu)
DO (1) DOP2002000378A (hu)
EA (1) EA007184B1 (hu)
EE (1) EE05400B1 (hu)
ES (2) ES2385659T3 (hu)
GE (1) GEP20053619B (hu)
HR (1) HRP20030783B1 (hu)
HU (1) HU229025B1 (hu)
IL (2) IL157875A0 (hu)
IS (1) IS2734B (hu)
MA (1) MA27009A1 (hu)
ME (1) ME00558A (hu)
MX (1) MXPA03009380A (hu)
MY (1) MY146669A (hu)
NO (1) NO326518B1 (hu)
NZ (1) NZ529403A (hu)
OA (1) OA12501A (hu)
PA (1) PA8543601A1 (hu)
PE (1) PE20021056A1 (hu)
PL (3) PL216985B1 (hu)
PT (2) PT1377556E (hu)
RS (1) RS51166B (hu)
SI (2) SI1377556T1 (hu)
SK (1) SK287858B6 (hu)
TW (1) TWI333488B (hu)
UY (1) UY27248A1 (hu)
WO (1) WO2002085860A1 (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0208811B8 (pt) * 2001-04-10 2021-05-25 Pfizer derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
EP1465871A1 (en) * 2001-12-28 2004-10-13 Bayer Corporation Pyrazole derivatives for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR20050119652A (ko) 2003-03-24 2005-12-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온
JP2006526017A (ja) * 2003-05-14 2006-11-16 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
JP2008536910A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 ファイザー・リミテッド プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのピラゾール誘導体
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
ATE537150T1 (de) * 2005-11-08 2011-12-15 Pfizer Ltd Zur behandlung gynäkologischer erkrankungen geeignete pyrazolderivate
EP2010493B1 (en) 2006-04-12 2016-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2008019968A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
JP2010530863A (ja) 2007-06-22 2010-09-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての尿素及びカルバマート誘導体
US20100249176A1 (en) * 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
JP5524071B2 (ja) 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
EP2225239B1 (en) 2007-12-21 2014-10-22 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
SMT201800290T1 (it) 2010-01-27 2018-07-17 Viiv Healthcare Co Terapia antivirale
CA2796269A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Sentreheart, Inc. Methods and devices for accessing and delivering devices to a heart
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
MX2013006342A (es) * 2010-12-06 2013-08-26 Glaxo Group Ltd Compuestos de pirimidinona para usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por fosfolipasa asociada con lipoproteinas a2 (lp-pla2).
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9695127B2 (en) 2012-11-08 2017-07-04 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating HIV and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
WO2015060348A1 (ja) * 2013-10-23 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 縮合ピラゾール誘導体
US20170037014A1 (en) * 2014-05-06 2017-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
EP3212636B1 (en) * 2014-10-31 2023-11-29 F. Hoffmann-La Roche AG New pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
CA3090652A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
CN112839941B (zh) * 2018-10-18 2022-06-07 南京圣和药业股份有限公司 作为TGF-βR1抑制剂的化合物及其应用
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
WO2023243678A1 (ja) 2022-06-15 2023-12-21 日産化学株式会社 ピラゾール化合物、その製造中間体、及び有害生物防除剤
JPWO2024204842A1 (hu) 2023-03-31 2024-10-03

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
PL183931B1 (pl) 1994-09-26 2002-08-30 Shionogi & Co Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
BR0111158A (pt) * 2000-05-12 2004-04-06 Genzyme Corp Composto e sais fisiológicos do mesmo, método para tratar uma condição mediana por tnf-a em um paciente
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
BRPI0208811B8 (pt) * 2001-04-10 2021-05-25 Pfizer derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
MY146669A (en) 2012-09-14
US8063044B2 (en) 2011-11-22
US7109228B2 (en) 2006-09-19
NO20034523L (no) 2003-12-09
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
PT1762567E (pt) 2012-07-16
EE200300497A (et) 2004-02-16
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
NZ529403A (en) 2005-06-24
RS51166B (sr) 2010-10-31
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
AR076259A2 (es) 2011-06-01
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
CN100408564C (zh) 2008-08-06
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
GEP20053619B (en) 2005-09-26
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
CA2443449C (en) 2008-11-04
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
YU77503A (sh) 2006-05-25
TWI333488B (en) 2010-11-21
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
AR037319A1 (es) 2004-11-03
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
PL365026A1 (en) 2004-12-27
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
OA12501A (en) 2006-05-26
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
BG108244A (bg) 2005-04-30
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
CN1514828A (zh) 2004-07-21
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
IL157875A (en) 2010-05-17
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
CR7069A (es) 2007-12-17
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
IS6939A (is) 2003-09-04
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
US7435728B2 (en) 2008-10-14
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
ME00558A (en) 2011-12-20
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
EE05400B1 (et) 2011-04-15
NO326518B1 (no) 2008-12-22
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
IL157875A0 (en) 2004-03-28
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
UY27248A1 (es) 2002-11-29
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
IS2734B (is) 2011-04-15
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
PT1377556E (pt) 2007-06-06
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
JP2004531535A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229025B1 (en) Pyrazole derivatives for treating hiv, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
CN103189361B (zh) 雌激素受体调节剂及其用途
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
TW201605831A (zh) 雜環經取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途
TWI321563B (en) Compounds useful in therapy
WO2007058392A9 (ja) ヘテロ環化合物およびその医薬用途
TW200800166A (en) Inhibitors of AKT activity
WO2005118588A1 (ja) 縮合複素環化合物
JP2015503605A (ja) 置換された縮合ピリミジンおよびトリアジン化合物ならびにその使用
UA117902C2 (uk) Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
JPWO2004093912A1 (ja) 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
EP1551828B1 (en) Pyrazole derivatives
CN105980381A (zh) 取代的尿嘧啶及其用途
MXPA06014025A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
JPH10509165A (ja) ５−ｈｔ▲下１▼受容体アゴニストとして有用なピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体
CN106459041B (zh) 嘧啶并[4,5-b]喹啉-4,5(3H,10H)-二酮衍生物
WO2004017995A1 (ja) 掻痒の予防および／または治療剤
EP3526212B1 (en) Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
JPWO2004017994A1 (ja) 喘息の予防および／または治療剤
WO2005014576A1 (ja) イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
JP2006505625A (ja) Ｈｉｖ感染症を治療するためのピラゾールアミド
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
CN103119027A (zh) 取代的苯乙酰胺和苯丙酰胺及其用途