HU228989B1 - Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans - Google Patents

Description

kompozíciók és módszerek spermiumok koncenirációjámak ÉS/VAGY ' t* MOZGÉKONYSÁGÁNAK FOKOZÁSÁRA EMBER ESETÉN

MEGAPÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

A találmány tárgya L-karnítin és aceti1-L-karnitin kombinációja keverék vagy külön csomagolás formájában orális vagy parenterális adagoláshoz, spermiumok koncentrációjának és mozgékonyságának fokozására emberben, továbá a kombináció vagy L-karnitin és aceti1-L-karnitin, vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sójának alkalmazása ilyen kezelésre szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.

A hímivarsejtek a herében, termelődnek, es a mel.lékherében további módosuláson mennek keresztül és szerzik meg termékeny! tőképességüket . A mellékherében nagy molekulatömegű fehérjék és olyan, kis molekulák, mint pl. a szabad karnitín, alakítják át az ivarsejteket „kompetens és funkcionáló sejtekké.

.A szabad L~karn.itin a. vérplazmából származik és a mellékhere csatornáiban koncentrálódik. A mellékherében kiválasztódó anyagok nem felesleges „hulladékok, hanem az ivarsejtek számára szükséges faktorok. A szabad karnitin a spermium plazmamembránján passzív diffúzió útján jut át. A szabad L-karnítin osak az érett spermiumokban acetílálődík. A mítokondriumokból származó fölös mennyiségű a cet.il-CoA valószínűleg acetil-Lkarnitinként tárolódik, és ily módon szabályozza a cifrátkörhöz szükséges szabad CoA mennyiségét. Az L-karnítinsavnak ez a tulajdonsága, hogy a mitokondriális mátrixban puff erőijei a CoA mennyiségét, a testi sejtekben ismert, de a hímlvarsejΗ

•.ΧίΧ*·

φ φ * te * Φ XX X * Φ 9 9

4V φφφφ X » Φ ΦΦΦΦ φφ «X Φ φφ tekben kihangsúlyozott jelentősége van, A szabad, illetve «notiiált. ka.rnitin endogén mennyisége, valamint a spermiumok mozgékonyságának javulása közötti összefüggés arra utal, hogy a karnitinsavnak fontos metabollkus funkciója van as ostormozgás vonatkozáséban, így a kezdeti potenciális spermium mobilitás, mely a mellékheréhen alakul ki, valószínűleg független a karnitin-rendszertől,· amíg az acetil-L-karnítin energiaraktározó tulajdonságainak fontos jelentősége van „energetikai krízisállapotokban. Az érett spermiumok citoplazmatikos szabad L-karnitin felvétele a sejt mítokondriális anyagcseréjének védelmi vonalaként fogható fel, mely segíti ennek az izolált sejtnek a túlélését.

Az idíopathiés asztenozoospermia, mely a spermiumok mobilitási zavara, az ezen rendszer elváltozásainak egyike. Ez a terméketlenségnek egy post-tesztikulárís oka, melynek különböző kóroka lehet, úgymint: a spermiumok ostorának veleszületett zavara, érési defektus, immunológiai betegség vagy fertőzés. Számos gyógyszer ismert az ídiopathíás asztenozoospermia kezelésére, de egyértelműen egyik som sikeres,

As antiösztrogének (úgymint olomíphene cifrát és a tamoxifen) blokkolják a nemi hormonok agyban végbemenő tüszöstimulálő hormont íFSB) és luteínizáló hormont (LB) gátló hatását. Bz emelkedett LH és FSH produkcióhoz vezet, mely azután serkenti a tesztoszteron termelését. A megemelkedett tesztoszteronszínt elősegíti a spermatogenezist, és igy növeli a spermiumok denzításáf és mobilitását. Mindemellett az Egészségügyi Világszervezet (WHO} által 190 pár bevonásával, végzett randomízált, kettős vak, multicentrikus tanulmány a

X φ· Φ ΦΦ Φ ΦΦ

ΦΦ φ Φ X φ φ φ φ * *φ φφφ * φ φφ *« Φ X Φ« « Φ Μ φ

ΦΦΦ Φ* φφ φ $ $ chlomiphen citrátot hatástalannak találta. A tamoxifen növelte a spermiumok koncentrációját, de a motilitásban nem következett be változás. Hasonlóan a clomiphenhez, a jelenlegi vizsgálatok nem ta-iálták hatékonynak.

A Testosteron Hefoound kezelés nagy adag tesztoszteron adását jelenti, mely elnyomja a beteg tobozmírigyének aktivitását. Sz viszont csökkenti a hetében a tesztoszteronszintet (a szokásos szintről az aktuális szisztémás szintre). Ekkor az androgén terápiát megszakítják, annak reményében, hogy a rendszer a visszacsapás elve alapján emelkedett spermatogenezissel reagál.

Sz a módszer nem javasolt, mivel számos, a kezelésen átesett betegnél a kezelést követően azoospermia lepett tel.

A Testoiactone egy aromatáz inhibitor, mely megakadályozza a tesztoszteron östratíioilé alakulását. A módszert idíopathlás oligospermiában szenvedő betegeknél alkalmazták, de az ellentmondásos eredmények kételyeket ébresztenek a hatékonyságot illetően.

A Mesterolone egy szintetikus androgén, melyet széles körben használnak férfi terméketlenség kezelésében. A WHO által támogatott legfrissebb tanulmány azonban a szernek semmiféle terápiás hatását nem mutatta ki.

A Humán Chorionie Gonadotropin (HCG) tapasztalat szerint adnak spermiumok szám- vagy motilitásbeli zavara esetén a herén belüli tesztoszteronszint helyreállítása érdekében. Héhány betegnél azonban a spermiumok számának csökkenését észlelték a here megemelkedett ösztrogéntermeiése következtében.

φ ΦΧ ΦΦΦ * φ χ* φ χ # ♦ Φ φ *

Φ ΧΦ φφφ Φ Φ ΦΦ * Φ φ * ΦΦΦΧ X φ * * Φ Φ* *& φ ««

A Humán Wenopsusal Gonadotropín (HMG5 hatása. a nagyjából az LK-val. és ESH-val egyezik, de használata a betegek esetében csak 50%-ban eredményezett spermiumszám emelkedést.

A kombinált FSK+HCG vagy HCG+HMG terápia sem látszik javítani az eredményeket.

A gonadetropin felszabadító hormon (GnHH) drága és az eredmények lehangolóak.

A kallikrein a spermiumazám nevelése útján javítja a motilitást is, de csak az esetek felében,

At l-karnítin és as acetiti-L~.karn.itin hatását is tanulmányozták asztenospermiában.

Vitaü G. és munkatársai j'Drugs Rxptl. Cián. Kés,, XXI. (4) : 157-158 (1993)3 vizsgálták as L-karnítin adását idíopathíás asztenospermiában szenvedő betegek csoporjtán. Kedvező hatást észleltek a spermiumok mobilitásában és 47 betegből 37 esetén gyors, egyenletes javulás következett be. Néhány eredményt Török L. is közölt íbermatöl, áíonatssch.r,. 1<8, 572-575 (1983)]Costa M. és munkatársai (Androiogía, 26:155-158 (1994)1

L-ka rn.it in beadását követően jelentős javulást mutattak ki mind a spermiumok minőségi, mind mennyiségi tulajdonságait, illetően. Úgy gondolták, a terméketlenségben szenvedő pácienseknél a defektus vagy a meliékhere funkciójában van, vagy abban, hogy a spermiumok képtelenek felvenni és hasznosítani a karnitínt (Barteiioní M, et al., Acta Lur, Ferfil. 18, 28-31, (1987)}. így a karnítin beadásával a spermiumok energiaháztartásának és mobilitásának egy járulékos anyagát juttatjuk a szervezetbe φ* φ «* φ φ φ *« * XX φ * ♦ * ♦* ΦΦΧ φ β

Φ Φ Φ χ φ χ χ φ χ

Müller-Tyl S. és .munkatársai (Fertiirtát 4, 1-4, (1988) feltételezték., hogy az L-karnitín terápia sikeres lehet infertilis betegek kezelésében. Tény, hogy az eredmények azt mutatják, hogy karnitin adását követően a spermiumokon beiül karnitin szint egyenletesen emelkedik, és egyidejűleg növekszik a számuk és javul a mortalitás,

Loumbakis P. és munkatársai [Xllth Congress of the European Association of Vrology, Paris, 11996. szeptember 1~4.)) előzetes adatokat ismertetett arról, hogy a karnitin adása pozitív hatású lehet a spermiumok minőségét illetően.

Végül Mcncada M.L. es munkatársai [Acta .Sur. Fertil. 23(5), 221-224 (1992)) idiopathíás oiigoasztenospermiában szenvedő betegeknél, észlelt minőségi változást a spermiumokban acetíl-L-karnitin adását követően. Nem volt változás a spermiumok denzitásában, de a spermiumok mobilitása jelentősen j avu11,

Tehát a találmány fő célja különféle kompozíciók és módszerek kidolgozása, melyek alkalmasak az emberi szervezetben a spe rmi ums zám emelésére.

Másik cél olyan kompozíciók és módszerek biztosítása, me 1 ye k j a v í t j á k a z embe r i h írni versetek mo fc i I í t. á s á t.

Továbbá olyan kompozíciók és módszerek biztosítása, melyek gyógyíthatják az idíophathiás asztenozoospermiát emberek esetén.

A fenti célok megvalósíthatok azon felismerés alapján, hogy mind az L-karnitin, mín<

acetiÍ-L-karnitin gyógyszerészetileg alkalmazható sóik adagolásával emberek esetén hatékonyan növelhető a spermiumok koncentrációja és mo6 » » tílitása, gyógyítva ezzel az idiopathiás asztenozoospermiában szenvedőket, azokat is, akik a fest részletezett hagyományos eljárásokra nem reagáltak.

A „gyógyszerészetileg alkalmazó sók kifejezésen olyan sókat értünk, amelyek biztonságosan alkalmazhatók élelmiszerekben és recepttel felírandó készítményekben. A kifejezést nem arra utalva alkalmazzuk, hegy a termék recepttel felírandó lenne.

Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti kompozíciók és módszerek kiválóak a spermiumok koncentrációjának és/vagy mo~ tintásának javításában, beleértve az idiopathiás asztenozoospermia kezelését ís. Az eredmények felülmúlj ék az L-karnitín, illetve acetil-L-karnitin monoterápia hatását.

Az L-karnitin és az aeetil-L-karnitín lehet bármilyen, mind orális, mind parenterális adagolásra alkalmas formában, így például gyógyszerészetileg alkalmazható so formájában. Az

L-karnitin és az acetíl-L-karnítin ·· ismert módszerek segítségével - formuláiható együtt, keverék formájában, vagy különválasztva (külön csomagolásban). Az L-karnitin és ez acetil-L-karnitín adagolható a kezelendő személynek keverék formájában vagy külön formuláit alakban.

Sokféle körülménytől, mint például ez aktív Összetevők koncentrációjától függően az L-karnitin ée az acetil~L~kar~ nitín a találmány szerint adagolható étel vagy táplálékkiegészítőként vagy gyógyszerként, szabadon kapható vagy receptre felírható készítményként.

A találmány értelmében az L-karnitín és aoetil-L-karnítín vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói különböző ♦ Φ·φ φ φφ

ΦΦ φ X X φ Φ χ φ * ♦ ♦ φ«φ φ φ φφ

ΦΦΦ « «ΦΦΦ φ φ

ΦΦ* *φ φφ > Χφ móiarányokban használhatók, így például 4:1 és 1:1,5 közötti mólarányban. Előnyös mólaránynak bizonyult a 3,2:1-től 2,8:1-ig terjedő tartomány, valamint az 1:1 körüli mólarány.

A találmány szerinti kombinált készítmény - adagolási egység formájában - 2,5-0,22 g L-karnitin ikerionos sót és 0,28-1,3 g acetil-L-karnitínt vagy annak ekvimoláris mennyiségű gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza.

A találmány szerinti kombinált készítmény egységnyi adagja előnyösen 1 g L-karnitin ikeríonos sőt és 0,5 g acetilL-karnitin ikerionos sót vagy ezek ekvimoláris mennyiségű gyógysz ertaηí1a g a1ka1ma zha t. ő s ójá t t. ar taImazz a.

Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a fent említett aktív vegyületek napi dózisa függ a páciens korától, testtömegétől, általános állapotától és a józan szakmai megítélés alapján meghatározható. Naponta általában egyszeri adagolással vagy többszöri adagolási rendben 0,8-2,5 g L-karnitint és 1-1,5 g acetil-L-karnitint, illetve ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sóit adagoljuk. Tekintve a vegyületek igen alacsony toxíoltását, nagyobb mennyiségek is biztonsággal alkalmazhatók.

Klinikai tanulmányt végeztünk annak kiértékelésére, hogy az L-karnitin ss acetil-L-karnitin kombinációs terápia hatásos-e csökkent spermium mobilitás esetén a két hatóanyagot tartalmazó monoterápiával szemben. A. tanulmányt az alábbiakban i smertétj ük,

A vizsgálatbavéteii és kizárási kritériumok alapján 30 ember t t anulmányoztun k.

Vizsgálatbavételi krltéri umok: fiatal, fertilís korban levő férfi idíopathiás asztenozoospermiával, .mely a legalább 2 idíopathiás asztenozoospermiával, .mely a φφ φ φ φ φ φ φ φ

Φ ΦΦ «ΦΦ * Φ «X φ « Φ φ ΚΦΦΦ φ χ· *'*«- Χφ ΦΦ » φφ éve fennálló terméketlenség egyetlen okának, tekinthető, továbbá legalább 2 minta alapján sz alábbi paraméterek: spermium koncentráció 10-20 M/ml, motilitás 2ö~40%/2 óra, gyors lineáris progresszió <20%/2 óra,

Kizárási .krltéri úrnők; rejtett heréjűség, III.fokú varikokele, traumás vagy fertőzéses eredetű hereatropbía, elzáródás, a genítális traktus gyulladása vagy fertőzése, bármely endokrin zavar, mely a hipotalamo-gonadalis tengelyt érinti, pubertás után lezajlott mumpsz, ismert spermiuméilenes antitestek.

Minden résztvevő beleegyezését adta ehhez a nyitott vizsgálathoz.

A spermát önkielégítés útján nyertük 4 napi abscinenoia után. A mintákat a magömlést követő egy órán belül vizsgáltuk meg a WHO által 1987-ben javasolt, standard eljárások szerint. A spermiumok mobilitását komputer analizátor segítségével mértük, legalább 2 mintából.

A sperma-analízist és mobilitási vizsgálatot 4 hónapos Lkarnítin (N~I2), acet ii-L-karnitin (N=12) vagy kombinált. (N—12) kezelést követően megismételtük.

.Az .L-karnitínt 4 hónapig napi 2 g dózisban adagoltuk (étkezések után 2x500 mg tbl.) naponta kétszer. Az acetíl-Lkarnitín napi adagja 4 hónapig 4 g volt (2x1 g tasak étkezés után) naponta kétszer,

A kombinált terápia {L-karnltín+aceti1-L-karnitin.) napi adagja 2 g volt (2x500 mg tbl., mely 220 mg 1-karnitint és 280 mg acetíi-L-karnitint tartalmazott) szintén étkezés után kellett bevenni 4 hónapon át naponta kétszer.

·*· X * * *

0·:' ♦ * 0 * *!» *00 0

Az adatpárokat Stadónt-féle 7 próba alapján értékeltük.

Változó (átlagiSö)	Alap- érték	L~karníti n	Alap- érték	AcetilL-karnitín	Alap- érték	LC-rALC
Motiiitás te)	26, 8±5,te *	33,i±4,6	24 ,9±4,5 á	3ö, 9:te, 5	26, 3±4 5 9	40,8±6,3 a b
Koncentráció (h/ste;	15,7±2,0 * *	26,012,§ b	16,?±3,0	13,1±2,0	16,2±2 4 9	30, S.é.3, 0 a te
Spermiumok gyors egyenletes emelkedéssel (%)	3, áll, 0 •fc Λ	17,0±l,5	10,3±1,l b	16,011,2	10,011 2 §	21,6±2, 3 * * b

LO A1X> L - k a r π i t i n+a o e t χ 1 - L - k a r n i te1 n * p < 0,05 versas L-karnitín # p « 0,05 versas acet.il-L-karnítin § p < 0,001 versus L-karnitin + acetil-L-kaxnitín a p < 0,01 verses L-karnítin b p < 0,001 versas acetii-L-karnitin ♦* p < Coo.l vsrsas L-karnítin

A kezelés előtt a sperma paraméterei a WHO által meghatározott normál tartomány alatt voltak, A kombinált kezelés gyorsan és egyenletesen jelentős emelkedést okozott a spermium koncentráció, a motiiitás, valamint a spermiumok százalékos * *♦ «φ » «χ

ΦΦ * Φ * > * y 9 * Φ* ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ * * x φ ΦΦφ« φ φ

Φ*Χ ΧΦ «φ * ΦΦ arányát illetően az L-karnitín és az aceti.1-.L-karnitin monoterápiáhos képest.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat 'L-karnítin ikerionos sőt és acetilL-karnitin ikerionos sőt vagy ezek gyógysserészetileg alkalmazható sót) -együtt vagy külön-külön - keverjük a készítmény formuiálásához alkalmas olyan segédanyagokkal, amelyek enteráiis (különösen orális) adagoláshoz vagy parenterálls (különösen íntramuszkuláris vagy intravénás) adagoláshoz megfelelnek, Az ilyen segédanyagok jói ismertek a területen jártas szakemberek számára.

Az előbb említett hatóanyagok gyógyszerészetileg alkalmazható sói alatt bármely gyógyszerészetileg elfogadható sőt értünk, mely L-karnítin vagy acetii-L-karaitín hozzáadásával készült, és nincsen toxikus mellékhatása, A savaddícíós sók előállítása a gyógyszerészeiben rutin eljárásnak számítanak,

Számtalan, a óéira alkalmas só létezik, úgymint klorid, jodid, aszpartát, különösen savas aszpartát, cítrát, különösen savas cítrát, tartarát, foszfát, különösen savas foszfát, fémárát, különösen savas famarát, glícerofoszfát, glükózfoszfát, iaktát, maisát, különösen savas maleát, orotái, oxalát, különösen savas oxalát, szulfát, különösen savas szulfát, triklóracetát, trifluoraeetát és metánssulfonát.

A találmány szerinti megoldás egy előnyős megvalósítási módja szerint L-karnítin savas fumarátját es aoetil-L-karnitin-hidrokloridot alkalmazunk. 1:1 mólarányban, További előnyős összetételeket foglaltunk össze az alábbi táblázatban.

1.1 φφ φ φ ««

X X φ#χ «φ

X φ φ X

Χ»Φ « Φ φφ

Φ ΦΦΦΦ φ « «Φ X ΦΦ «« *

	1.		3.	4 .
	kompozíció	kompozíció	kompozíció	kompozíció
Ace t: i 1 -1.· - k a r n i t i n i k e r i on <5 s	0, 5 0 0 q	1,000 q	1,000 g	1,500 «
só-val « kvivaiens acetil-L-	0,424 q	0,848 g	0,848 g	1,272 g
karnitín-hidrokiorid	(2,1 mmol·}	{4,2 naol}	{4,2. mmol)	{8,2 mmol)
L-karnítin ikeríorios sóval	1,725 g	3, 4 5 0 c	4,312 g	1,725 g
ekvi-valens L-karnítin-	1,000 g	2,000 g	2,500 g	1,000 g
•urna rá t	{5,2 omolj	{12,4 arról;	{15,5 mmol?	{6,2 mmol}
L-karfcínin/acetll-L-karxsi-
tin mólarány ikerionos	-3	-3	-3,7	-1
sóval sk-vivalens acetil-L-
karnítín-hidrokloríd
Fruktőz	1,000 g	2,000 g	2,000 g	2,000 g
Citromaav	0,050 g	0,050 g	0,050 g	0,050 g
Sza eh ári n-na t r i ara	0,008 g	0,008 g	0,008 g	0,008 g
Tonik Ízesítés	0,050 g	0,050 g	0, 050 g	0,050 g
D-mannitol	0,666 g	0,441 g	0,579 g	1,666 g
Kellőid szílícium-·d.j.ozíd	0,001 g	0,001 g	0,001 g	0,001 g

A tasak tartalmát legalább 120 ml vízbe vagy egyéb italba kell keverni.

A minimális napi adag 2 tasak, ajánlatos az egyiket reggel, a másikat este bevenni legalább 6 hónapon keresztül.

Claims (16)

1. Szabadalmi ifénypontok

   1, L-karnitin és acetil-L-karnitin kombinációja keverék vagy külön csomagolás formájában orális vagy psrenterális adag olás h ο z, s p ermi umo k kοηcen tráo iö j ának és mozgékonyságának fokozására emberben.
2. 2. L-karnitin és acet.il-1-karnitin 1. igénypont szerinti kombinációja orális adagoláshoz alkalmas formában.
3. 3. L-karnitin és acetil-L-karnitin 1. igénypont szerinti kombinációja parenterálís adagoláshoz alkalmas formában.
4. 4, L-karnitin és acetil-L-karnitín 1. igénypont szerinti keveréke.

   ö. L-karnitin és acetil-L-karnitin 1. igénypont szerinti, külön csomagéit formája.
5. 6. kz 1. igénypont szerinti kombináció, amely L-karnitin és acet.il-L-k.arn.it ín gyógyszerészetiieg alkalmazható sóját tartalmazza, amely só a következők közül választott: klorid-, bromid-, jodid-, aszpartát-, cifrát-, tartarát-, foszfát-, fumarát-, glicerofoszfát-, glükőzfoszfát-, laktat-, maleát-, orotát-, oxalát- szulfát-, triklóracetát-, trifluoracetát-, vagy metánszulfonát-só.
6. 7. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amely L-karnitin és acetil-L-karnitin gyógyszerészetiieg alkalmazható sóját tartalmazza, amelyben a gyógyszerészetiieg alkalmazható só savas aszpartátső, savas citrátsó, savas foszfátsó, savas fumarátsó, savas maieátsó, savas oxalátső vagy savas szülfátsó.
7. 8. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amelyben az Lkarnitin fnmarátsó, míg as acetil-L-karnitin hidrokloridsó formájában van jelen.
8. 9. A 6. igénypont szerinti kombináció, amely mind az L~karn.itint, mind az acetil-L-karnitint gyógyszerészetileg alkalmazható só formájában tartalmazza.
9. 10. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amely képes spermiumok koncentrációjának emelésére ember esetén.
10. 11. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amely képes spermiumok mozgékonyságának fokozására ember esetén.
11. 12. Az 1, igénypont szerinti kombináció, amely képes idíopátiás asztenozoospersda kezelésére ember esetén.
12. 13. L-karnítin és aceti!-L-karnitin 4. igénypont szerinti keveréke orális adagolásra alkalmas formában.
13. 14. L-karnitin és acetil-L-karnitin 4. igénypont szerinti keveréke parenterális adagolásra alkalmas formában,
14. 15. Az 1. igénypont szerinti kombináció, amely az L-karnítint és az acetil-L-karnitint 4,0:1 és 1:1,5 közötti móla r á n y ba n t a r t a ima z z a..

    lé. A 15, igénypont szerinti kombináció, amely az L-karnitint fumarátső, míg az aceti1-L-karnitint hidrokloridső formájában t a r t a .1 ma z z a .
15. 17. Az 1.. igénypont szerinti kombináció adagolási egység formájában, amely 0,22-2,5 g L-karnítin ikerionos sőt és 0,251,3 g acetíi-L-karnítin ikerionos sót vagy ezek valamely ekvimolárís mennyiségű, gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza.

    IS. L-karnitin és acetil-L-karnitin kombinációjának vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sójának alkalmazása keverék külön csomagolás formájában, emberben spermiumok koncentrációjának és/vagy mozgékonyságának fokozására szolgáló készítmény előállításéra.
16. 19, A 18, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az L~ karnitin és az acetil-L-karnitin vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói 4,0:1 és 1:1,5 közötti mólarányban vannak jelen.