HU228570B1

HU228570B1 - Benzothiepine-1,1-dioxide derivatives, method for producing them, medicaments containing these compounds and their use

Info

Publication number: HU228570B1
Application number: HU0102554A
Authority: HU
Inventors: Wendelin Dr Frick; Alfons Dr Enhsen; Heiner Dr Glombik; Hubert Dr Heuer
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-05-29
Publication date: 2013-04-29
Also published as: CA2334775A1; HUP0102554A3; ES2182535T3; WO1999064409A3; US6387944B1; PL196074B1; CA2334773C; HK1039490A1; ATE259372T1; JP2002517491A; CZ20004591A3; IL140078A0; KR100562184B1; PL345901A1; AU4503199A; PT1086113E; JP2002517490A; HK1036799A1; CN1305487A; EP1086092B1

Description

A találmány tárgyát képezik szubsztítuált ben.zotlepln-1,1-dioxíd-származékok, ezek gyógyászatllag elfogadható sói és gyógyászatilag aktív származékai.

Benzoltiepln-II,1 -dioxid-származékok, valamint ezek alkalmazása hiperlipidémia, valamint érelmeszesedés és biperköteszterloémla kezelésére ismert (lásd: PCT/US97/04076 számú szabadalmi bejelentés, közzétételi szám: WO 97/33882).

A találmány feladatául tűztük ki további, terápiásán értékes hipoilpidémíás hatással rendelkező vegyüietek biztosítását. A találmány fő feladata olyan új vegyüietek megtalálása volt, amelyek a technika állásában ismertetett vegyüietekkel szemben már alacsonyabb adagolásnál is magasabb íekállás epesav kiválasztást okoznak. Különösen kívánatos volt az EÖ2oo érték legalább ötödrészére csökkentése a technika állásában leírt vegyületekhez képest.

A találmány tárgya tehát egy (I) általános képietü vegyület, ahol

R' jelentése metil-, etil-, propll-, betűcsoport;

R² jelentése H, OH, NH-a, NB~(1-8 szénatomos aikííj-csoport;

R³ jelentése szacharldmaradék, diszacharíd-maradék, trlszacharid-maradék, teiraszseharid-maradék, ahol a sza eh a rid ma rád ék, diszacharid-msradék, trlszacharidmaradék vagy teíraszaeharid-maradek adott esetben egyW irox; Η·.. , k $<*>*'*·

W' > O «ti A'ÍM f SM '•«—C

SM κ

Aktaszám: 93483-9449 Rl/KmO szeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet cukor-védóesoporttal;

R⁴ jelentése mell· etil·, propil-, butíícsoport;

R^s jelentése metil·, etil-, propil·,. foutilcsopo-rt;

jelentése ~(C~ö)_n-(0~15 szénatomos alkii)-, -(0-0),-,-(0-16 szénatomos aíkii)-ÍMH-, -(0-0),,-(0-16 szénatomos aík;1}-0-, szénatomos aíkií)-(C~O),_r csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke δ vagy 1;

m értéke 0 vagy 1;

valamint ezek gyógyászatílag elfogadható sói és fiziológiailag aktív származékai.

Előnyösek az olyan (I) általános képletö vegyűletek, ahol a képletben

R¹ jelentése etil·, propil-, butdcsoporf;

R² jelentése H, OH, NH,>, NH-(1~6 szénatomos aíkiíl-csoport:

R'³ jelentése szacbaridmaradék vagy diszacharld-maradék, ahol a szaeharíd-maradék vagy diszacharld-maradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, helyettesítve lehet egy cukor-védő c s ο ρ o r 11 a I;

R⁴ jelentése metil·, etil·, propil·, bufílcsoport;

R° jelentése metil-, etil·, propil·, betűcsoport;

Z jelentése ~(C-O)_n-(Ö~18 szénatomos aikil)-, ~(C«O)_n~<G-1 8 szénatomos alkííj-NK-, -(0-0),-,-(0-18 szénatomos alkiÍ)-O~, --(0-0),-,-(1-16 szénatomos alkil)-(C-O)_m csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke 8 vagy 1;

m értéke 0 vagy 1;

ί-ί* « valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyösek azok az <l) éhalános képletű vegyüiet, ahol a képletben

R^: jelentése etil- vagy butilcsoport; jelentése OH;

FV jelentése szacharidmaradék, ahol a szaoharidmaradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet cukor-védöcsoporftah

R⁴ jelentése metílcsoport;

R³ jelentése metílcsoport;

Z jelentése -(C~Q)-(G-4 szénatomos aíkll)-csoport vagy egy kovalens kötés, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A gyógyászatilag elfogadható sók a kiindulási- illetve alapvegyületeknél jóval nagyobb vizoldhatóságuknak köszönhetően különösen alkalmasak orvosi alkalmazásra. Ezeknek a sóknak egy gyógyászatilag elfogadható anionnal vagy kationnal kell rendelkezniük. A találmány szerinti vegyületek alkalmas, győgyászafhag elfogadható savaddíciós sói a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, metaíoszforsav, salétromsav, szulfonsav és kénsav, valamint a szerves savak, például ecetsav, benzolszolfonsav, benzoesav, citromsav, etánszulfonsav, íumársav, giükonsav, gbkolsav. izotlonsav, tejsav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszuífonsav, borostyánkősav, para-toiuoi-szuífonsav, borkösav és trifluoreeetsav sói. Orvosi célokra különösen előnyös a kloridsó alkalmazása. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható bázikus sók az ammónium* * ♦ * f .*♦ ♦* * ♦ *» ♦ * sók, alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók} és az alkáliföldfém sók (például magnézium- és kaleiumsők).

A gyógyászatilag nem elfogadható anionnal rendelkező sók a gyógyászatilag elfogadható sók tisztításában vagy előállításában használhatók köztitermékként és/vagy a nem gyógyászati, például ín vifro felhasználásban alkalmazhatók, így azok szintén a találmány tárgyát képezik.

Az itt alkalmazott gyógyászatilag hatásos származék a találmány szerinti vegyület összes gyógyászatilag elfogadható származékára vonatkozik, például egy észterre, amely emlősöknek, például embernek történő adagolás esetén képes (közvetlenül vagy közvetve) egy ilyen vegyületet vagy ennek egy aktív mefaböiltját képezni,

A találmány második tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületek prödrugMermál. Ilyen prodrug formák /n v/vo a találmány szerinti vegyüietekké metafeölizáiodhatnak. Ezek a prodrug formák lehetnek önmagukban is hatásosak vagy hatástalanok.

A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf formákban fordulhatnak elő, például amorf vagy kristályos polimorf formában. A találmány szerinti vegyületek minden polimorf formája is a találmány tárgykörébe tartozik, és a találmány egy további tárgyát képezi,

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak megelőzésre is, például epekő kezelésére.

A továbbiakban minden (1) általános képietü vegyület kifejezés az előbbiekben ismertetett (I) általános képletű vegyü« ♦* * * ♦ * * » * ♦ » Jr ♦ ♦ ♦ * «« « letre, valamint ezek sóira, szoivátjaira és fiziológiailag aktív s z á r m a z é k a i r a νο n a t k oz 1 k.

Az (!) általános képletö vegyületnek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége egy sor különböző faktortól, például a kiválasztott specifikus vegyüleftöi, a tervezett felhasználástól, a adagolás módjától és a betegek klinikai állapotától függ. A napi dózis általában 0,1 - 100 mg {jellemzően 0,1 - 50 mg) naponta és testsúly kg-onként, azaz a dózis például 0,1 - 10 mg/kg/nap. A tabletták vagy kapszulák például 0,01 - 100 mg, jellemzően 0,02 - 50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászatilag elfogadható sók esetében a fent megnevezett tömeg mennyiségek a sóból levezethető benzotiepin-ionok tömegére vonatkoznak. A feni megnevezett állapotok megelőzésére vagy kezelésére az (I) általános képletü vegyületek önmagukban ís alkalmazhatók, előnyösen mégis egy gyógyászati készítmény formájában egy elfogadható hordozóban felvéve fordulnak elő. A hordozónak természetesen elfogadhatónak kell lennie abban az értelemben, hogy az a készítmény további alkotórészeivel kompatibilis legyen, és a betegekre ne legyen egészségkárosító hatással. A hordozó lehet szilárd anyag vagy folyadék vagy mindkettő, és a vegyülettei előnyösen egyszeri dózisként alakítjuk ki, például tablettaként, amely 0,05 - 95 tömegé hatóanyagot tartalmazhat További gyógyászatilag aktív anyagok ís jelen lehetnek, beleértve további (I) általános képletü vegyüieteket is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert gyógyszerészeti módszerekkel állíthatjuk elő, amelyek lényege abban áll, hogy az alkotórészeket gyógyá.♦'* φ * *ί.

szatil-ag elfogadható hordozókkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük..

A találmány szerinti gyógyszer-készítmények olyanok, hogy azok orális vagy perorális (például szubiinguálls) adagolásra alkalmasak, bár a legalkalmasabb adagolási mód minden egyes egyedi esetben a kezelendő- állapot súlyosságától és jellegétől, valamint az alkalmazott fi) általános képletű vegyület típusától függ. A drazsé készítmények és a drazsé retard készítmények is a találmány tárgykörébe tartoznak... Előnyösek a sav- és gyomornedv-álló készítmények. Alkalmas gyomornedv-álló- bevonatok például a celíulóz-acetát-ftalát, polivmií-acetát-fta-tát. hídΓοχΐρΓορϋ-ηιβΙίΙοοΙίοΙόζ-ίΙδΙόΙ és a metakrilsav és a metíí-metakriíát anion os poii mérjél.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati vegyületek külön egységek formájában lehetnek, mint például kapszulák, -ostyatokok, szopogatós tabletták vagy tabletták, amelyek meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyűletet tartalmaznak; porok vagy granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók egy vizes vagy nemvizes oldatban; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-oiajban emulziók. Ezeket a készítményeket, mint már említettük, bármilyen alkalmas gyógyszerészeti eljárással el lehet készíteni, melynek egyik lépésében a hatóanyagot és a hordozót (amely egy vagy több további alkotóból is állhat) érinfkeztetjük. Általában a készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyadékkal és/vagy finom eloszlású szilárd hordozóanyaggal egyenletesen és homogénen elkeverjük, ezután a terméket, amennyiben szükséges, formázzuk. így például tablettákat állíthatunk elő, a porított vagy granulált vegyűletet adott esetben egy vagy több további alkotóval együtt préselve vegy másképp formázva. A préselt tablettákat a szabadon folyó formában levő, például por vagy granulátum formájú, adott esetben egy kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígílőszerrel és/vagy egy (vagy több) felületaktív anyaggal/diszpergálóanyaggal összekevert vegyüietből egy alkalmas gépen állíthatjuk elő. A formázott tablettákat a por formájú, inért folyékony hígítószerrel nedvesített vegyület alkalmas gépben történő formázásával állíthatjuk elő.

Peroráils (szubhnguáhs) adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények a szopogatós tabletták, amelyek az (I) általános képletű vegyület mellett egy ízesítőanyagot, általában szacharózt és gumíarábíkumof vagy tragant gumit tartalmaznak, és a pasztillák, amelyek a vegyűletet egy inért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikomban t a rt a lm ázzék„

A találmány tárgya az (!) általános képletű Izomer keverékek, az (I) általános képletű tiszta sztereolzomerek, továbbá az (!) általános képletű díasztereomer keverékek és a tiszta diasztereomerek. A keverékek elválasztása kromatográfiával történik.

Előnyösek az (I) általános képletű, és (la) illetve (Ib) szerkezeti képlettel rendelkező racém vagy enaniiomer tisztaságú vegyületek.

Szacharidmaradék alatt olyan vegyületeket értünk, amelyeket 3-7 szénatomos aldőzokból vagy ketózokbói vezethetünk le, és amelyek a Ö~ vagy L~sorboz tartozhatnak; Ida tartoznak az aminocukrok, cukoralkoholok és a cukorsavak. Példaszerűen megemlítjük a glükózt, mannőzl, fruktózt, galaktőzt, ribózt, erítrózt, gHcerinatdehldet, szedoheptulózt, glükózamínt, galaktózamlnt, glükuronsavat, galakturonsavat, glükonsavat, gafaktonsavaí, mannonsavat, glükamlnt, 3-amino-1,2-propándlolt, glükársavat és galsktársavaí.

Előnyösek az (a), (b), (c), (d) képletű szachand-maraóékok.

Különösen előnyösek az (aj, (b) képletű szacharidm aradé kok,

Oiszacharídok alatt olyan szacharídokat értünk, amelyek két szach a rid egységből állnak.

A dí-, tri-, vagy teiraszacharidok kettő vagy több cukorból acetál-szerű kötődéssel keletkeznek, A kötések a- vagy β-formában jöhetnek létre. Példaszerűen megemlítjük a laktózt, maítozt és a celloblózt.

Amennyiben a cukor helyettesítve van, a helyettesítés előnyösen a cukor egyik OH-csoportján lévő hidrogénatomon történik.

A cukor hldroxlcsopertja esetében lényegében a következő védöcsoportok jöhetnek szóba: benzil-, acetil-, benzol!-, pivalol!-, trltll-, (terc-butl!)dímeb!szhll·, benzllidén-, ciklohexllldén- vagy Izopropilídén-védöcsoport.

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű benzotiepín-l ,1-dioxld-származékok elöáíHtására szolgáló eljárás a 4, reakeióvázlat szerint.

Az (I) általános képletű vegyület előállításának érdekében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű amint, ahol R\ R²,

R* és R⁵ jelentése az (I) általános képletben megadottakkal

X* ♦ ♦ φφ

> >

azonos, egy (Hl) általános képletö vegyülettel, ahol és 2 Jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos víz lehasadás közben reagáltatunk, és a kapott (I) általános- képletö vegyületet adott esetben egy fiziológiailag elfogadható sóvá vagy egy fiziológiailag hatásos származékká alakítjuk. Amennyiben FV egy monoszacharid-maradék, ezt adott esetben még a (11) általános képletö amlnra kötés után több lépcsőben dí szaeharid-maradékká, triszacharíd-maradékká vagy tetraszachand-maradékká alakíthatjuk,

Az (I) általános képletö vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és gyógyászatilag hatásos származékai a lipid anyagcserezavarok, főként híperlipidémía. kezelésére ideális gyógyszerek. Az (I) általános képletü vegyületek alkalmasak a szérum koleszterinszint befolyásolására és érelmeszesed-ésí· tünetek megelőzésére és kezelésére is. A vegyületek adott esetben statínokkah például símvastatlnnal, fluvastatinnal, pravastatlnnaf, eerivasfatlnnal, lovastatínnal vagy atorvastínnal kombinálva is adhatók., A következő tények bizonyítják a találmány szennti vegyületek gyógyászati hatékonyságát.

A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálata az kiválás nyomon követésével történt. Ezen vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek az ileumfean, az epesav transzportra és az epesav fekális kiválására gyakorolt hatását vizsgálja patkányoknál naponta kétszer történő orális adagolásnál. A vegyületek diasztereomer keverékeit vizsgáltuk,

A tesztet az alábbiak szerint végeztük:

φ*« X φ φ *

1, A teszt- és

A vizes oldat készítéséhez az alábbi recepturát használtuk fel.: az anyagokat megfelelő- térfogatú Sol utóit (poHetilén-gilkol 6ÖŐ hidroxísztearát; gyártó: BASF, Ludwigshafen, Németország; sarzs szám: 1783} tartalmazó vizes oldatban oldjuk ügy, hogy a Solut-ol végső koncentrációja a vizes oldatban 5 % legyen. Az oidatot/szuszpenziói 5 ml/kg adagban adtuk be orálisan.

2. Kísérleti körülmények

Hím Wistar patkányokat (Kasíengrund, Hoecbst AG_; testtömeg: körülbelül 260-350 g) 8-tagú csoportokban a kezelés megkezdése előtt (1. nap) 10 nappal fordított nappab/sstl ritmusban (4^öt} - 18^δδ sötét, 1S⁹⁰ - 4^qö világos) tartunk és egy standard takarmánnyal {Altromín, Lege, Németország} etetünk. 3 nappal a kísérlet megkezdése előtt (0 nap) az állatokat 4-tagú csoportokba osztjuk.

Az áltatok beosztása a kezelési csoportokba:

4. dózis ¹ Oldva/szuszpendálva 5 % Solutol HS 15/0,4 % keményítőben.

Patkányonként δ uCí ^MC-taufökalát intravénásán vagy szubkután történő adagolása után (0. nap) a hordozó- vagy tesztanyagokat a kővetkező napon (1. nap) 7^ü0 - 8^ύυ és 15°° · - 16°'°' óra között adjuk be (1 napos kezelés).

A C-taurokolát analízishez. ürülékmintákat veszünk .minden órában, közvetlenül a reggeli dózis adagolása után. Az ürüléket lemérjük, -18 *€-ο·η tároljuk és később löö ml ionmentes vízben szuszpendáljuk és homogenizáljuk (Ultra Turrax,. Janka & Kunkel., IKA-Werk). Alikvot részeket mérünk la (0,5 g) és izzítótégelyben (Gombostű Cones, Canberra Packard) egy izzító berendezésben (Tri Garfe® 307 eombuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Németország) elégetjük. A keletkezett ^uCO₂-t Canbo-Sorb^-tölteten (Canberra Packard) abszorbeáljuk. Ezután szcintíllátort (Perma-Fluor complete sóintillatíon cocktail Mr, 6013187, Packard) adunk a mintához és a ^UC radioaktivitást folyékony szcíntíHácíős számláló (LSC) segítségévei mérjük. A ¹⁴C-tauro.kolsav fekálls kiválását kumulatív és/vagy százalékos maradék radioaktivitásként is kiszámoljuk (lásd lejjebb).

A 24 órás intervallumokban vett ürülékmínták elégetett alikvot részeiben a ¹⁴C-TCA fekálls kiválását meghatározzuk, a szervezetbe juttatott aktivitás '‘kumulatív százalékos arányaként kiszámítjuk és a maradék aktivitás (a maradék aktivitás a bejuttatott aktivitás és a már kivált aktivitás különbsége) szá*0

Zalákéban kifejezzük. A dózis - hatásosság görbék kiszámításához a ''⁴C-ta.urokolsav kiválását a kontroll csoport megfelelő· értékelnek (hordozóanyaggal kezelt), százalékában fejezzük ki. Az

EÖ2oo~aí, azaz azt a dózist, amely a kontroll csoport ¹⁴C-taurokolsav fekálls -kiválását 200 %-ra növeli, egy szigmoíd vagy lineáris dózis-hatásosság görbe interpolálásával számítjuk ki, A számított ED2ö.o olyan dózisnak felel meg, ami az epesav fekálls kiválását megkétszerezi.

Az 1. táblázat az EDs-oo kiválás mért értékeit mutatja be.

1. táblázat

6. Értékelés

A mérési adatokból leolvas ható., hogy az (I) általános képletö találmány szerinti vegyületek a technika állásában ismertetett vegyületekhez képest 2Ö-1 GO-szoros hatással rendelkeznek.

A következe példák a találmány további megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt a példákban Ismertetett termékekre vagy kiviteli formákra korlátoznánk.

1. példa (4a) és (4b) képletű vegyületek

C30H44.N3G.sS (808,78), MS (M+Hj* = 609.3

2. példa (3a) és (3b) képletö vegyületek (818,40), MS (M + H)* 819,3.

3. példa (11a) és <11 fe) képletű vegyületek

C.sHssNyOgS (893,91), MS (M + H)* 694,4.

4. példa (20a) és (20b) képletű vegyületek

C37H53N3Ö5S (721,96), MS (M + H)* = 722,3.

5. példa (15a) és (15b) képletű vegyületek

C^HssNsCAsS (792,05), MS (M+H)* ~ 792,5. δ, példa (Ss) és (Sb) képletű vegyületek

C^HssNsO^S (848,97), MS (M+Hj* ~ 847,4.

7. példa (7a) és (7fo) képletű vegyületek

CszbhsNsÖsS (838,80), MS (M + Kf 637.4.

8. példa (Sa) és (8b) képletű vegyületek €·4δΗδ₃Ν₃Ο_1δ3 (918,68).. MS (M+Hf = 918,8.

9. példa (17a) és (17b) képletű vegyületek CssHs^ÖteS (707,88), MS (M*Hf * 708,4.

10. példa (19a) és (10 b) képletű vegyületek C*₇H₆₇M₃Gi_SS (946,12), MS (M + H)* = 946,6.

A WO 87/33882 számú Irat szerinti összehasonlító példák:

1. összebasenlítő példa (1a) és (íb) képletű vegyölet

2, összehasonlító példa (9a) és (9b) képletű vegyület

3« összehasonlító példa (22a) és (22b) képletű vegyölet

A minta illetve összehasonlító minta anyagokat az 1-3, re~ akcíóvázlatban feltüntetettek szerint állítottuk elő (az ábrákon csak az a-diasztereomerek szintézisét mutatjuk be).

- 15 A (3) képletű vegyület diasztereomer elegyként történő előállítása

300 mg (0,89 mmol) (ta/b) képletű vegyületet (előállítás a WO 97/33882 számú irattal analóg módon) és 700 mg (1,7 mmol) penfa-O-acetíi-D-gíükonsavat (Org. Synth., 5. kötet 887) 10 ml DMF-ben (dímetllformamld) oldunk. Egymás után 700 mg <2,1 mmol) TOTU-t (Fluka), 250 mg (1,7 mmol) oxim-ot (hidroxiimino-oíánecetsav-efilészter: Fiuké) és 0.,7 ml (5,5 mmol) NEM-et (4-etílmorfo11n) adunk hozzá... 1 óra szobahőmérsékleten történő állás után 100 ml etllacetátíaí felhígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot Oash-kromatográfiával (eíll-aeetát/n-hepfán 2:1) tisztítjuk, és így 802 mg (88 %) (3a/b) képletű vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában.

VRK (etil-aoetát/n-heptán 2:1) R? ~ 0,3.

A (3a/b) képletü termék retencíéj'a az (1a/bj képletű kiindulási anyaggal azonos, ugyanakkor 2 M kénsavval különböző módon szlnezödik el.

(818,40), MS (M+H)

819.3.

(4) képletü vegyület diasztereomer eíegyként történő előállítása

455 mg (0,55 mmol) (3a/b) képletü vegyületet 20 ml metanolban oldunk. 0,3 ml metanolos 1 mol/1 nátrium-metanolét oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután metanolos HCholdattal semlegesítjük és bepároljuk. A. maradékot fíash-krómBiográfiával (metllén-kloríd/metanol/cc. ammóniaoldat 30:5:1) tisztítjuk, és igy 280 mg. (83 %) (4a/b) képletű vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.

- 16 VRK (metilén-kíoríd/metanol/cc. ammónia-oldat 30/5/1} R? 0,2.

C₃₀H44N₂OgS (608,76), MS (M+Hf 609,3.

(11) képletű vegyület díasztereomer elegyként történő előállítása mg (0,013 mmol) (9a/b) képletű vegyületet (előállítás a WO 97/33882 számú irattal analóg módon) 4 ml DME-hen ol· dónk. 150 mg (0,062 mmol) (16) képletű vegyület (glükamin, Fluka) hozzáadása után 2 órán át 80 “C-on melegítjük. Ezután 50 mi etil-acetáttal felhígítjuk es háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ás b-epárotíuk. A maradékot fiash-kromafográfiával (metiíén-kioríd/metanol/cc. ammóniaoldat 30:5:1} tisztítjuk, és így 55 mg (61 %) (11a/b) képletű vegyületet kapunk .amorf szilárd anyag formájában.

VRK (metilén-klorid/metanol/cc. ammónia oldat 3075/1), R_f = 0,3, C3.5H.5.5N3O9S (693,91}, MS (M+Hf ~ 694,4,

8,0 g (18_S8 mmol) (12) képletű vegyületet (penta-O-acetil-D-gíükönsav-klöfíd; Org. Synth, 5. kötet, 887} adunk 8,0 g (40 mmol) (13) képletű vegyület (Fluka) 150 ml vízmentes DMF-ben felvett szuszpenziójához. Ezt a szuszpenzíót 20 órán áí szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezt követően 500 ml etll-acetátof és 200 ml vizet adunk hozzá, A vizes fázist még egyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szol· faion szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

Hozam: 9,5 g (85 %) (14) képletű színtelen olaj.

♦» φ *

VRK (metíién-klorid/metanoycc. ammónia oldat 30/10/3), 0,8.

C₂?H43HO_n (589,64), MS (M+R)* « 590,4.

200 mg (0,34 mmol) (14) képletü vegyületet, 78 mg (0,18 mmol) (1a/b) képletü vegyülettel, 240 mg TOTU-val, 80 mg oxlmmal és 0,3 ml MEM-met 4 ml DMF-ben a (4) vegyület előállítási eljárásával analóg módon reagáltatunk. A flash-kromatográfia után (metdén~kiorid/metanol/cc. ammónia oldat

30/5/1) 47 mg (33 %, két tépésben) (ISa/b) képletü vegyület* kapunk amorf szilárd anyag formájában.

VRK (metílén-kiorld/metanol/cc. ammónia oldat 30/571),

R_f 0,2.

C^HssWOisS (792,05), MS (I ^r92,5.

« * 444 4 :« < ♦ ♦ *

Ο ··

Φ χ*« >«s<

Claims

Szabadalmi igénypontok

1:. (I) általános képietü vegyület.

ahol

R¹ jelentése metil·, etil”, propil· vagy hutiícsoporí;

R jelentése H, OH, NH?, HH-(1-8 szénatomos alkll)-csoport:

R^- jelentése szaoharidmaradék, diszacharid-maradék, triszaehartd-marsdék vagy tetraszacbarid-maradék, ahol a szaehandmaradék, áiszachand-maradék, iriszaeharidmaradék vagy tetraszacharid-maradék adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van egy cukor-védőcsoporttal;

FT jelentése metil·, etil·, propil- vagy betűcsoport;

R⁶ jelentése metil-, etil-, propil- vagy betűcsoport:

Z jelentése ~(C~0)_f<-(ő~16 szénatomos alkil}-, -{C«O)_n~(ö-16 szénatomos alkH)-NH~, -(0=0),,-(0-18 szénatomos alkiij-O-, -(0=0)^-(1-18 szénatomos alkü}-(C=O)ni csoport vagy egy kovalens kötés, n értéke 0 vagy 1;

m értéke G vagy 1;

valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiailag hatásos származékai,
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyület, ahol a képletben

R^:i jelentése etil·, propil-, betűcsoport;

R^A jelentése H, OH, NHs, HH-(1-8 szénatomos alkii)-csoport;

R° jelentése szaeharídmaradék, diszacharid-maradék, ahol a szaoharidmaradék vagy diszacharid-maradék adott esetben ♦ ♦♦ 0 * «

0 0 « ..JX X

R⁴

R^s egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve Lehet egy cukor-védőcsoporttal;

jelentése metU-, etil·, propil·, betűcsoport;

jelentése metll·, etil·, propil·, butUcscport;

jelentése ~(C~Q)_;5~fO-16 szénatomos alkil)-, -(C-O)_n-(Ö-18 szénatomos alkU)-HH-, -(C~O)_f5-(Ö-16 szénatomos aíkilj-Ö-, -(C-O)n-(l-16 szénatomos alkílj-fC-ÖM; csoport vagy egy kovalens kötés n értéke 0 vagy 1;

m értéke 0 vagy 1;

valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
3. Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti (í) általános képletö vegyület, ahol a képletben

R' jelentése etil·, betűcsoport;

R² jelentése OH;

FV jelentése szaebaridrnaradék, ahol a szacharídmaradé'k adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van cukor-védöcsoporttaf;

R⁴ jelentése metilcsoport;

R³ jelentése metilcsoport;

2 jelentése -(00)-(0-4 szénatomos alk!Í)-csoport, vagy egy kovalens kötés, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amely (Haj szerkezettel jellemezhető, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói.

- 20 .ί.

X φ· φφ *<ScA
5. Αζ 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletö vegyület. amely (2Öa) szerkezettel jellemezhető, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói.
6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képlete vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű amint, ahol R·, R·², R⁴ és R® jelentése az (1) általános képletben megadottakkal azonos, egy (IH) általános képletű vegyülettel, ahol R³ és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos víz lehasadás közben reagáitatunk, és a kapott (I) általános képletö vegyületet adott esetben egy fiziológiailag elfogadható sóvá vagy egy fiziológiailag hatásos származékká alakítjuk.
7. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyületet tartalmaz.

S, Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyületet és egy vagy több statint tartalmaz.
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület lipid anyagcsere zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalma zásra.
10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek epekő megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
11. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy főbb vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatílag alkalmas hordozóval elkeverjük, és ezt a keveréket egy adagolásra alkalmas formára hozzuk,

21
12. Az 1-5., Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkaímazása hiperilpidémia kezelésére alkalmas győgyszerkészít menyek előállítására.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a szérum koleszterin színt befolyásolására alkalmas gyógyszerkészítmények eloáHitására.
14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása érelmeszesedésí tünetek megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása epekő megelőzésére vagy kezelésére alkalmas győgyszerkészítmények elöáHitására,