HU228073B1

HU228073B1 - Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU228073B1
Application number: HU9801817A
Authority: HU
Inventors: Franz Emling; Andreas Haupt; Cynthia A Romerdahl
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 2012-09-28
Also published as: KR19990022582A; CN1187198A; DK0832104T3; MX9709147A; ATE223431T1; ES2188759T3; ES2186783T3; CZ376397A3; SI0871656T1; CO4700526A1; HUP9801910A2; NO975711L; DE69623472D1; EP0871656B1; HUP9801817A2; PT871656E; CA2219819A1; DE69623992D1; BG102125A; NO975710L

Description

MEGADÁS ALAPJÁUL

A találmány tárgyát dolasztatin-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek előállítására szolgáló eljárások képezik..

Ismeretes, hegy a tengeri élőlényekből izolált dolasztatin-l^:Q (US 4,816,444 számú szabadalmi irat) és dolasztstín-15 (ER-A-398553 számú szabadalmi irat) nevű peptidek potenciális sejt-növekedést (sejtosztódást) gátló hatásúak (lásd: Bíochem. Pharmaeology, 40, (8), 1851-64 (1090); J. Háti. Cancer Tnst,, 85, 483-88 (1903) és az abban idézett közleményeket), Kísérletes daganat-rendszereken nyert értékes adatok alapján jelenleg preklínikai vizsgálatok vannak folyamatban ezekkel a természetes eredetű anyagokkal, azzal a céllal, hogy daganatos betegekkel klinikai vizsgálatokat kezdhessenek.

Nagy hátránya ezeknek a természetes anyagoknak, hogy vízben, vizes oldószerekben gyengén oldódnak, továbbá előállításukhoz költséges közti termékekre van szükség.

A WO 93/23-424 számé nemzetközi közzétételi irat az rIeSs-CHX-CO-A-B- _(Dy_t;...g_Ey._;... rpo^ ÍG),_;~K (éj általános képietű d.olasztatín-származékokra vonatkozik — amely képletben

Ph jelentése alkoxi-, alkil.-,. oikloalkil-, alkiiszuifonil-, floor~aikil~, trifiuor-acetii-, amidino-, ureil-, péper i d i η o - s z u 1 £ on i I -, mo r ζ ο I i. no - s z u 1 f ο n i 1 -, b e η z i 1 - ο x i - k a r bonii-, alkoxi-karbonii- vagy adott esetben aikilcsoporttal.

helyet fesd. tett aminc-szulíonil-csoport, hidroxicsoport,

vagy adott esetben egy vagy több alkil-, -KíCHi;₂, nitro-, tri'f luor-meoí 1-esoporttai vagy halogénatommál helyettesített arilszulfonílcscport, vagy adott esetben maximum, három alkil-, alkoxi-, nitro-, trífluor-met.il-csoporttal vagy halogénatommal helyettesitett benzilesöpört, vagy Ε'Έ/Ν- általános képletű csoport, ahol R'^: és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, .cikloalkll.-, aeilesoport, vagy adott esetben maximum három alkil-·, alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-'Csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil- és benzilcsoport;

FdR^N- jelentése együtt ftálímldocsoport, adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több fenii-, benzií-, alkil-,-Ρ (0Η₃} nitro-, tíeníl-, karbamoil-, etoxi-karboní1-csoporttal helyettesített öt- vagy hattagú beterociklus;

A jelentése vaiil-, Izoleucil-, leucil-, alio-izoleucil-, c<-amino-izóbutanoi1-, 3-1 e rc-buti1-a1a nil-, 2-1 a rc-but ί1glicii-, 3-cikiohexil-alaniI-, 2,4~diamin.o-butah.ori-, ornitil-, lizíl-, 2~etil-glicil-, 2-cíkIohexil-glicil-, norleuc.il-, norvalil- vagy arginil-maradék;

B jelentése P-alkii-vaií1-, izoleucil-,. lettel 1-, 3-terc-butí i-alanil-·, 2-tarc-but íi-glicii-, 3-ci.klohexil-alanil-, feηi1-alanil- vágy 2-cik1ohexi1-g1ici1-maradók;

D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül prolii-, homo-p.roIli-, h1r οχ ί-ρrο1i1-, tia zο1i d ί n-4-ka rhoni1-, 1 -am iη ο-ρ a nti1—1— karbonii-, va 1 i 1 -, 2-t er c~b ut i 1 -g 1 ici 1 -, izo.leu.cilleucil-, 3-oikiohexil-alanil-, fenil-.alani.l-, N-metil-f e64 .Mö/srg.

nil-alani 1 tetrahídro-izokinoli 1-2-karbon! 1-, 3- tíazolil

-alanil-, 3-fcienil-aIani.l-, hiszt id.il-, l~aHiidino~indan.il-1-karbonil-, 2,4-diamiriO-bufcanoil-, arginil-, 3-pir.idil-alanii-, 3-terc-bafcil-alanil~, 2-ciklohexil-glicillizil-, norvalil-, norleucil- vagy 3-naftí1-alanil-máradék jelentése hidrogénatom, alkil-.

iohexil vagy aralkii-csoport.; továbbá együtt, F és G együtt, R'R'A-CHX-CO és A együtt, E és együtt egyenként vagy párosával, a következő csoportokat ké

CJ.

cikloalkil-, -CK2-cik

X

Q ^R1XM

N

R2

V

-co ~w

V Τ ΦΦ

X =4 amely csoportokban

Υ és 2 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkllesoport;

n értéke 1, 2 vagy 3;

V jelentése oxigén- vagy kénatom?

M jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilesoport, araikil-, oiklohexil-, -CHí-cikiohexil-osoport;

Q jelentése hidrogénatom;

R jelentése hidrogénatom, vagy kevés szénatomos alkilesoport;

vagy

R és Q együtt kötést alkot;

ü jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilesoport, fenil- vagy cikloalkilcsoport; és h jelentése hidrogénatom, kevés szénatomon alkil- vagy fenilcsoport ;

t, u, v és w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; és

K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxí- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport;

azzal, a feltétellel, hogy amikor t, a, v és w értéke 0, akkor K jelentése hidroxi-, alkoxi-, benzoxi- vagy fenoxiesoporttói eltérd; továbbá azzal a feltétellel., hogy amikor t, u és v értéke 0, akkor K jelentése hidroxi- vagy alkoxiosoporttői eltérő,

A találmány tárgyát olyan új peptidek és azok szárnazékai képezik, amelyek a daganatos betegségek kezelésében a doissztatín-lő-höt képest jobb terápiás pofenoíáiűak. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyületek a szokásos módon állíthatók elő, amint azt a következőkben ismertetjük.

S4.y?S/BEi&2 ·'»

A találmány tárgyát az általános képletü űj peptidek — amely képletben

R^z jelentése metil-, etil- vagy izcpropilcsoport;

R^z jelentése hidrogénatom, metil- vagy etiicsoport;

r!r2n·· jelentése együttesen pirroiidínocsoport lehet;

A jelentése vslrl-, izoleucil-, leocíi-, 2-terc-butii-glicil-, 2-etír-glicil···, norieucii- vagy norvalil-maradék;

jelentése k-metil-valri-, -leuoil-, -izoleucil-, -norvalil-, -nor.leuci.l-, -2-te.rc-fcu.tír-glroil-, -3-tero-butil-alaniiv a g y -2~etil~g.lie.il -maradék;

D jelentése prolii-, 3, 4-dehidroprolí1-, 4~.fluor-prol.il-, 4,4-difluor-proiil-, azetiáin~2~ksrbonil~, homoprolil-, 3-metíl-prolil-, 4-metil-prolii- 5-metii-proliI- vagy tíazolídin-4~

- ka r bo n i r-ma r a dé k;

E jelentése 3, 4-áehiároproli.l-, 4-fluor-proiil-, 3-metil-pro111-, i-metii-prolii-. azetidín-2-karbonii- vagy 4,4-dif. la o r - p r ο 1 i 1 -ma r a Pék;

F valil-, 2~tarc~butíi-glicri~, izoleucil-, leuci.1-, 2-ciklohexii-glícil-, ncrieucii-, norvslii-, neopentü-glicíl-, aianil-, β-slenii- vagy amino-izobutiríi-maradék;

X jelentése alkil- (előnyösen 2-5 szénatomos alkil-), ciklopropil- vagy ciklopentiicsoport;

t értéke 0 vagy 1; és

K jelentése alkoxi- (előnyösen. 1-4 szénatomos alkoxi-), ben64.mtep2 <Μ..·ι... ·2<;;χΉϋ β

zil-oxi- vagy egy ΰΆ'Κ- általános képletű csoport, amely képletben cl

R jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szén-atomos alkoxivagy benzll-oxi-csopcrt, (amely legfeljebb kétszeresen szubszt!teáit lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei:: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomo.s alkil-, ciano-, hidroxi-, N, b-dimetil-amino-, metoxi-karbond.I-, etoxi-karbonil--, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport, illetve haiogénatomj, továbbá fenoxicsoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztiteensekkel·; tri~ fluor-metil·-, nitro-, i-4 szénatomos alkil-szulfonil, l-i szénatomos alkoxi-, l-i szénatomos alkil-, ciano-, hidroxi-, b,b-dimetil~amíno~, metoxi-karboníl-, etoxi-karbonil-, ízopropoxi-karbonil- vagy kazbamoil-esoport, illetve halogénatom) ;

R” jelentése hidrogénatom vagy 1-12. szénatomos alkilcsoport (amely egy vagy több fluoratommal szubsztítuált lehet;, vagy ~C(ÜK_s)₂Cb, -C(CH₃)₂CCH, -C(CH₃)₂C=CH₂, -CíCHbAAOH, ~C (CHh 2CH2CH2OH vagy - (3-7 szénatomos} -cikioaikil képletű csoport (v - 0, 1 vagy z) (amely egy meti lesöpört tai szubsztítuált lehet) , vagy norefedril-, norpszeudoefedril-, kinoill-, oirazil-, adsma.nti.l~, benzímidazolii-metli-, adoma nt i1-me 111-, α-me tí1-ben z11-, α-dime fci1-be η z11-cs opo r t vagy - (CH?) y-fenil általános képletű csoport (v - 0, 1, 2 vagy 3) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet.

„cfiV/S'

7

egymástól	függetlenül, a következő szubsztituensekkel: tri-
f 1 u o x? ·~πιβ t*	„1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni!-, 1-4

továbbá c	iano-, hidroxi-, R,N-dimetii-amino-, metcx.i~ka.rbo~
nil-, eto	xi-karbonil-, izopropoxi-karboní1- vagy karbamoil-
- csoport;	vagy -íCH?) _m-naftí1 általános képletü
csoport (r	n - ö vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szabsz-

tuensekke	trifiuor-metí1-, nitro-, 1-4 szénatomos arkir-
só CA .ss sSs sC Λ X Cs- >·	1—, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogén-
atommal,	továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -amely gyű-

®ir»o-. metoxi-ksrhon11 - . erezi ~karboni.1-·. ízocroDOxi-

d st X~>MU	/ 1U<3 c- ν.Λ.,1 HO 1. _f -t'. c.cd/> ί\.«H isi 1 -Λ. ? u. <^‘cd/.
“karbon!	1- vagy karfoamoil-csoport}, vagy

25 (eme1y	legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egy-
mástól, f:	Iggeti.enul, a következő szubsztituensekkel.: trí-
fiuor-met	il-·, nítro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4

s zóna t omo	s alkilcsoporttal., amely gyűrűs rendszert képezhet,
továbbá	ciano-, hidroxi-., R/R-dimetil-amino-, metoxi-

jebb kéts	zenesen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül.
a követke	zö szubsztituensekkel:: trifluor-met.il-, nítro-, 1-4

<54.975/BK/HASi»2 ' / Λ\

HU \H

8

vagy halogénatom, továfc

bá 1-4 szénatomos alkilesoport, amely

-dimet ü-amino~, metox:	L~karbon.il-, etoxi-karbonil-, izopro-
ooxi-karbonil- vagy	karbamoii-osooort; vacv piti-

továbbá ciano-, hidrox	i-, metoxi-karbonil-, etoxi-karfconil-,
1z op ropox1-karbon!Ι-	vagy karbamoi1-csoport) vagy
οί ridi1-metil-csoport	(p i ko· r i i o s ο ρ o r t ? (a me i y legreljeb b
kétszeresen -szubsztitu	ált lehet, egymástól függetlenül, a

következő szubsztí tuensekkel.: fcri.fluor~met.il-, nitro-,

gyűrűs rendszert képez!	íet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi.-
-karbonéi-, etoxi-ka:	;bonii~, í zopropoxi-karbon.il- vagy
karbamoi1-csoport?	vagy píridil-etil-csoport (amely
legfeljebb kétszeresen	szubsztituált lehet, egymástól füg-

X Ü f r	>s alkii-szulfonil-, 1-4 szénatomos
aikoxicsoport vagy n	alogénatom, továbbá 1-4 szénatomos
alkilesoport, amely	gyűrűs rendszert képezhet, továbbá
ciano-, hidroxi-,	met oxi-karbon.! 1 -, etoxi-karbonéi-,
i z opropoxi-karbont 1-	v a ο v karba m o i 1 — csooort i v acv

Sí.S7S/SB/PA2ip2

Z“ő

.· Vs ··· t sztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztitoensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil~szül főni 1-, 1-4 szénatornos alkoxi csoport vagy halogénatom., továbbá 1-4 .szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karboni1- vagy körbamoil-csopoxt} vagy benzi zot.iazolil-csoport {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituansskkei: trifiuor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szuifon.il-, 1-4 szénatornos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, Ν,Ν-dimetil-amino-, metoxi-karbon.il-, etoxi-karbonii-, izopropoxí-karboní1- vagy kaxbamoil-csoport), vagy benzopirazolil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő s zubs2t itu.en.se kkel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-7 szénatornos alkil-szulfoníl--, 1-4 szénatornos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-., metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karboni i - vagy karbamoil-csoport) vagy benzoxazolilesepert {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituansekkel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-4 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert

képezhet, továbbá cíano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoi,1-csopo-rt} vagy - (CH2) e~íluoreni 1 általános képletű csoport (m - 0 vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoníl-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá .1-4 szénatomos alkllcsoport, amely gyűrűs .rendszert képezhet, továbbá cíano-, hidroxi-, Ν,Ν-dimetil-amino-, met oxi-karbonii -, et oxi--ka rboni 1 -, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoii-csoport} vagy pirímídíníl-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trif Iuor-met 11-, nítro-, 1.-4 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikiicsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N~dimetíl-amino~, metoxi-karbonil-, etoxi-.karbonl.l-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoil-csoport) , vagy ~ (Cim)indául1 általános képletű csoport (m - 0 vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól, függetlenül, a kővetkező szufc— sztituensekkelo trifiuor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos aikii-szulfonii-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkllcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá oiano-, hidroxi-, K,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoii-csoport! vagy -{Cn^CbzCj y-CBd általános í, S'?5/SS/RA2ij32

Ο Μ7 képletű csoport (y - ö, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy - (CHjCH^O} y-CRgCHs általános képletű csoport (y - 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy fenii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil·-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karboníl-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy N-metii-fenil-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbont 1-, etoxi-karbontI-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy benzii-smíno-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxx-karboni!-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoí1-csoport), vagy N-metil-benzii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos í4.S7S/SS/8rKÁ;s2

ciano-, hidroxi-, metoxií z ορ ropοx i-ka rbοniI- vagy alkil-szulfonil-, 1-4 szénatc<mos· alkoxi csoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilosoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá

-karb οη ί1-, eto zi- karboriI-, karbamoil-csoport vagy öttagú heteroarílesöpört [amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubszti tuensekkel: tri fluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 száratomos alkoxi-, met.11-tio·-, etil-t.io-, piridil-metil- (pikoiil) , acetil, 3-6 szénatomos eikíoaikií-, f.enil-tío, etoxi·•karboníi-mefcil-, 3-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a heterocikiássál bicikiusos rendszert képezhet, továbbá feni lesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, nitro-, trifluor-metil-, cíanovagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy haiogénatommal}, továbbá bentilesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, halogén-atommal, nitro-, trifluor-metii-, 1-4 szénatomos aikii-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos dialkll-emino-osoporttal;j vagy -CHE'-öttagű heteroaril általános képletü csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, haiogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil™, isopropoxí-karbonil-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil·-, benzil-, naftíl7 vagy 1-4 szénatomon alkii-szuiionil-esoporttai; fó jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos

05.975/SS/RASSipZ

£

ί.SS/SS *

..|·2Γ fC

64,9 '! 5 / 3£ //) ,.,-..00

-v-W ν '· ' - ·

Az R'-Rhá- általános képietö csoportot, amelyben a szubsztituense k együttesen egy gyűrűs szerkezetet képezhetnek, az alábbi gyűrűs szerkezetek közül választjuk ki.:

z~\

A találmány a vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóit is magában foglalja.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek., amelyekben az R'', A, B, D, E, X, F szubszíituensek jelentése, illetve a t inoez értéké a kővetkező:

« metii- vagy etilcsonorc;

hidrogénatom, metii- vagy étiicsoport?

valil--, ízoleucíi- vagy 2-terc-butíi-giícil-maradék; N-metil-valí1-, -izoieucil- vagy -2-terc-butil-glicil-maradék; prolii-, 3, i-dehídroproiil-, 4-ficor-prolil-, 3-meti.l-prolilvagy tiazoíidin-·4-karbonil-maradék?

3,4-dehidroprglil-., 4-fluor-prolí 1-, 3-metil-prolil- vagy azétídin-2-karbonil-maradék;

amino-izobutiril-maradék;

izopropil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoport?

értéke 0 vagy '1;

előnyös jelentései a következők:

ÖCÍCH3Í3, -HH2/ szénatomos)-alkil, ~NH~{3~8 szénSí-USZS/SB/RMipa

W/ hó 0 Híj atomos) -cikloaíkil, -NH- 13,3, ö)-bioikiookti 1 , norefadril-, norpszeudoefedril-, -NH-kinoiil, -NH-pirazil,

-NB-CH;?-benzimidazolí 1, -NH-adamantil, -NH-CHs-adamantil,

-NH-CHíCHy)-fenil, -NB-CiCHh₂-fsnil, -N(i-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil, ~N(i~4 szénatomos aikoxi) -Cih-fenil,

-N (1-4 szénatomos aikoxi)-fenil, -N {CHjlOBzl, -NH- (CHgj _v~fen.il (v - 0, 1, 2 vagy 3)^:, -NH- (CK₂)Β,-naftil (m ^:::: 0 vagy 1),

-NH-iCHy_w~benzhidril (w

0_f 1 vagy 2), -NH-bifenil,

-NH-CHj-CHj-piridil,

-- Ν Η - ρ i r i d 11, -Ν H - CH ₂-- piridil,

-NH-benztiazoül, -NR-óenziaotiazoií1, -NH-benzopirazo.lií,

-NH-óenzoxazoli1, -NB-(CHh^-fluorénál (m =~ 0 vagy 1),

-NR-pirimidínil, -NH (CHj) _m-indanil (m - 0 vagy I), -NH- (CH₂CH₂O)y-CH₃ (y - 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -NH-(CH-CHBO; _V-CH_?CH< (y ~ 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -NH-(Öttagú heteroaril) (amint az a leírás 13-15. oldalain látható), . -NH-CHFC-ottagű heteroaril <R' - hidrogénatom, egyenes vagy elágazó lánca

1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport) (amint az a leírás

13. oldalán látható); vagy jelentése az alábbi szerkezetek egyike

64.«75/BS/RSZ.ip2

jelentése előnyösebben:

~HH~CR_3f -NHC₂H_g, ~NHÍCH₂í ₂CH₃, -NH ÍCH₂; ₃CH₃, ~NH£CH₂!₄CH₃, ~NH(CH₂) ₅CB₃, -NH (CH-C ₃C-₃, ~NHíCK₂}₇CH₃, -NHCH(CH₃)₂,

-NHCH [CH₃) CH₂CH₃, -NHCH < CH₃í CH₂CK₅CH₃, -NHCH íCH₂CB₇}₂,

-NH (CK2CH2CH3) ₂, -NHC (CH;/ _3z -NHCH ÍCH₂CH₃; CH₂CE₂CH₃,

-NHCH ;CH₃j CH (CH₃) ₂, -NHCH (CH₂CH₃) CH £CH₃) _7í -NHCH {CH₃) C{CH₅) _s, -NH-ci.'klopropil, NH-cikieöntil, -NH-cikiopentíl, -NH-cíkiohexil,

-N(CH₃5OC.H(CH₃)₂,

-N [CH (CH?) ₂1 OCH₇,

-NH~ci.klohept.il, -ΝΉ-ciklookt 11, -NH-bíciklo [3,3,01 oktil, ~N(CH₃)OCH₃, -N(CH₃5OCH₂'CH₃, -b ;ch₃) och₂ch₂ch₃, ~N(CH2CH3; 0CH3, ~N (CH₂CH₃)OCH₂CH₃,

-N (CH₃ í ÖCH₃C₃H_s, ~N (GCH₃) ClbCbb,

-N(CH₃) 0C_sH_s, -NH~CH₂~C«H₅, ~NH (CH₂) sC'gHg, -NH (CH₂0 ₃C₆H₅,

-NHCH (ah) C₃H₅, -NEC (CK₃) ₂CgH₅, -NHC (CH₂) ₂CH₂CH₃, -NEC iCH₃j · CH₂€H₃; ₂,

-NHCHíCH₃)CH(OH₇C_sE₅, -NBCH₂~cíklohexil, ~NH~CR₂CF₃, -NHCH,(CH₂F) ₂,

-NHC iCH₃) ₂CE₂CR₂OH, -NH (CH₂CH₂O)₂CH₂CR₃, -NHC (CH₃i ₂CH (CH₃; ₂, »NHCiCH₃) ₂CN, -NHC(CH₃!>₂CCH, -NHC iCHb ₂C<:h·., norefedrii, norpszeudoefedril-, NH-kinolil, -NH-pírasil, ~NH(I~adsmant.il:, -NE-(2~adamantíi), -NH~CH₂-adamantíl, -NB-CH₂-naftil, ~NH~benzh.idr.il, -NB-bifenii, -NR-pítidíi, -NK~piridíi-metil, ~NH-CH₂~CH₂~piridí1, -NH-benztiazoIí1, -NH-benzizetiatoll1, ~ Ν K ·· ben ζ ο ρ i r a ζ ο 1 i 1, - Ν H- ben z oxa ζ ο 1 i 1, - NH - f 1 u o r en i 1,

-NH-pírimidil, -NH-(2~tíazolí1} , -NB-(3-izoxazoiii} ,

-NH-(2-fúrfatil), -NH-(3-metil-P-izoxazoiiI;,

-NH-(3-metiI-5-j.zűtiazolíl) , -NH-12-(tri fluor-metil)-5-tíadiazelilϊ, ~GC(CHb ₃, -NE-CH₂- (4-metiI-2-tiazolil), -NH~CH₂~ (2-tienii ),

-NH~CH₂~<5~metil-2-tlenli), -NH-(2~metil~5~tiaöiazoiii),

-NH-(2--eikiopropii~5~t ladiazolil;; vagy •3 í, 575/Ba/RA2ip2 '· V \ r ' 3

g ♦ X * fe * fe > X elenti az alábbi szerkezetű csoportokat

h₃c

emmiiven tekintetben s,zes a peiaax csupán szemléltetik, os korlátozzák a találmány oltalmi körét.

Az (I) általános képletű peptidek E-aminosavakbö aminosav is iener.

dí

Az új vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sók formájában is léteznek; ilyen savak például a sósav, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszuifonsav, ecetsav, hangyasav, maie.ln.sav, fumársav, simasav, borostyánkősav, nyálkasav.

nensav, n-grutammsav, L-aszparaginsav, piroszoiösav, benzoesav, glükuronsav, oxálsav, aszkorhinsav és az

-gn cin.

Az új vegyűieteket a peptidkémia ismert eljárásai szerint lehet előállítani. Ezért a peptldeket felépíthetjük aminosavakbői, lépésenként vagy oly módon, hogy kisebb peptid-fragmentumokat kapcsolunk össze. A szekvenáiis felépítés esetén a peptid C-termínálisátói indulva lépésenként egy-egy aminosavvai bővítjük a peptidláncot. Ha peptid-fragmentumokat kapcsolunk össze, különböző hosszúságú peptldeket lehet összekapcsolni, és ezeket a peptid-fragmentumokat is előállíthatjuk lépésenként, í4.975/8E ¢0 ί »

4t‘ *

aminosavakból vagy kisebb fragmentumok összekapcsolásával.

Akár lépésenként! felépítéssel, akár pedig fragmentumok kapcsolásával állítjuk elő az új peptideket., lényeges, hogy az egységeket amid kötéssel kapcsoljuk össze. Erre a célra az enzimatikus és kémiai eljárások egyaránt alkalmasak.

Az amid kötés kialakítására alkalmas kémiai eljárásokat részletesen tárgyalják a következő irodalmi

Müller, Methódén dér orgonistáén Chemie, xv/2, hivatkozások:

1-364, Threme

Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Youno, Soiid Phase Péptide Synthesis, 31-34, 71-82, Pieroe Chemical Company, Rockforö, 1934; Sodanszky, Kiausner, Ondetti, Pép ti de· Synthesis, 85-123, John Wiley and Sons, New York,· 1976, továbbá a peptzdkemia egyéb sztenderd müvei. Különösen előnyösen használható módszerek az azidos módszer, a szimmetrikus és vegyes anhrdrides módszer, az in situ generált illetve előre elkészített aktív észteres módszer, az aminosavak ur-etán-védett N-karboxi-anhidridjeinek felhasználása, továbbá az amid kötés kialakításához kapcsolási reagensek/aktlvátorok alkalmazása, különösen ilyenek a díciklohexii-karbodlImid (DCC), diizopropri-karbodiimid (D1C), 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2~dihidrokinolih (EEDQi, 1-etiI-3-( (3-drmetii-amrno)-propil]-karbodiimid-hidrokiorid (BDCl), propánfosztonsavanhidrid (PBA) , d, d-bisz (2-oxo-3-oxazolidin.il) -amrdo- foszforéi- ki o r iö. (30 P-Cl), brőm-1 r is z~p i r ro 1 i ο 1 no -f o s z f ő η 1 um-hexafluor-foszfát (PyBrop), dlfenii-foszforil-azid (D9PA), Castro-féle reagens (BOP, PyBOB), ö-benztriazoiii-N,(í,N',N‘-tetrametil-urőnzum~sbk (BBTüj, O-azabenztriazoliI-N,N,F’,N'~

-tetrametii-uröníum-sök (HATÓ), dietii-foszroril-cianid (DEPCN),

2, 5~difenii~2,Ü-dihiáro-Ó-oxo-é-hidrOxr-tiofén-1, I-dioxid (Steglich-féle reagens; HOTDOá és az 1,1'-karbon!1-díimídazol (CDI). A kapcsolást elősegítő reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy egyéb anyagokkal együtt, például 4-Ádimetii-amino} -piridiunel (DMA.P), d-hidroxi-benztriazollai (H03t), N~hidroxi-benetriazinnal íROOBt), azabenstriazollal (HOAt), N-hidrozí-szukci ni middel tüOSu; vagy 2~bíároxi~piridinnel .

Az enzimatikus psptid.sz Intéz lseknél normális esetben nincs szükség védőcsoportok alkalmazására; ezzel szemben a kémiai szintézisnél mindkét reagensben védeni kell a peptiökötés kialakításában részt nem vevő, reaktív csoportokat, éspedig reverzibilis módon. A kémiai szintézis tekintetében három szokásos vé~ dőcsoport technika alkalmazása előnyös: a (benzil-oxi)-karbonü

ÍZ), a terc-butoxl-karbonii) ;Boo) és a í9-fIuorenil5-metoxi“karbonü íFmoo) technikák. Az azonosítás minden esetben a láncot növelő egység alfa-aminocsoportján lévő védőcsőéért alapján történik. Az aminosavak vércsoportjairól részletes áttekintést nyújt az alábbi szakkönyv: Müller, Methoden dér organischen Chemie, XV/1, 20-906, Thieme Veriag, Stuttgart, 1974. A peptiálánc .felépítésére ajánlott egységeket reagál tathat j ák oldatban, szuszpenzióban vagy pedig a .Merrifield által leirt módon [ álerrifield, J. Amer. Chem. Soc., 85, 2149 Í1963)} . Különösen előnyösek azok a módszerek, amelyekben a peptideket a Z, Boo vagy Fmoc védőcsoport technikákat alkalmazva lépésenként vagy fragmentumok összekapcsolásával építik fel,

A Merrüield technika esetében a reaktánsok egyikét egy oldhatatlan polimer hordozóhoz ía továbbiakban ezt gyantának is *

$.

nevessük} kapcsolják. Es tipikusan ast jelenti, hogy a peptidet a polimer hordozón a Boc vagy Bmoc védöcsoport technikát alkalmazva, lépésenként építik fel; eközben a növekvő peptidlánc a C-terminálisánál fogva végig kovalens kötéssel kapcsolódik as oldhatatlan. gyantaréssecskékhez (lásd az 1, es a 2. ábrát; . Es az eljárási mód lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket szűréssel lehessen eltárolótani, esért a köztitermékek átkristályositására nincs szükség,

A védett amlnosavakat olyan megfelelő polimerekhez kapcsolhatjuk, amelyek az alkalmazott oldószerekben teljesen oldhatatlanok, és stabil fizikai formájukkal könnyűvé teszik a szűrést, A polimernek tartalmaznia kell egy olyan funkciós csoportot, amelyhez az első védett aminosavat szilárdan, kovalens kötéssel lehet hozzákapcsolna. Erre a célra számos polimer alkalmas; ilyen például a cellulóz, coll(vinil-aikchoi), polimetakrilát, szoitonáit poiisztiroi, klör-metilezett sztirol/divino. I~benzol kopolimer (Merdfieid-gyantaí; 4-metil-benzhidril-amin-gyanta (M-SHA-gyanta) , fenil-acetamido~meti.l-gya.nta (Pam-gyanta), para-(benzii-oxi)-benzil-alköhol-gyanta, benzhidril-amin-gyanta IBBá-gyanta), 4 -(hidroxi-metil?-(benzil-oxi)-metli-gyanta, a Breipohi-féle gyanta (Sreipohl et sí., Tetrahedron Letters, 28, 565 (193?) ; szállító cég: BACBEM] , 4-( (2,4-dimetoxi-fen.íi) -amino-metílj-fenoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem) vagy az o-kiór-trítii-gyanta (szállító cég: Biohellas).

A peptidek szintéziséhez megfelelőek azok az oldószerek, amelyek a reakciókörülmények között inertek; különösen alkalmasak a víz, ti, b-tíimetii-formamid. (DME), dimetii-szulfoxid (DMSO), s; oe/ss acet.rmife.ril, metilén-dikiorid (DCfHJ , 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (THF), h-metil-2-pirroiidon (NMP) és a. nevezett oldószerek keverékei . A polimer hodozón végzett peptid szintézishez minden olyan inért, szerves oldószer alkalmazható, amelyben a felhasznált aminosavszármazé'kok oldhatók.. Emellett azok az előnyös oldószerek, amelyek hatására a gyanták megduzzadnak; ilyenek az N,d~dlmeti1-formamid, me tilén-diklorid, N-metii-2-pirroiidon, aoetonitrii és a dimet .ii-szulfoxie, illetve ezen oldószerek keverékei. A szintézis befejezése után a peptides lehasltják a. polimer hordozóról. Az egyes gyantaféleségek esetében alkalmazható hasítási feltételek a szakirodalomban megtalálhatók. A leginkább használatos hasítási reakciók a savval- illetve palládiummal katalizáltak, különösen a cseppfolyós: hldrogén-flutridban, a vízmentes trifluor-metánszalfonsavanhidrídben, a hígított vagy koncentrált trifluor-ecetsavban, továbbá a tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurárs/metílén-dikiorid elegyben, palládiummal katalizált hasítás gyenge bázisok, például morfolín jelenlétében, vagy az ecetsav/metllén-díklorid/trifluor-etanoi elegyben végzett hasítás. A. választott védőcsoportoktöl függően, azok a. hasítás körülményei között is megmaradhatnak, vagy maguk is lehasadhatnak.

A peptídekről a védőcsoportok részleges eltávolítására akkor van szükség, ha különböző származékképzési reakciókat kívánunk végezni a pepiiddel. Az h-termínáííson például a következő módokon végezhetünk díaikilezést: a) a megfelelő N,h-díalkíi-amrnosavat kapcsoljuk a pepiidhez oldatban vagy polimer hordozón; b) a gyantához kötött peptidet reduktív módon alkilezzük N,N~ -dimetil-formamid/1% ecetsav oldatban, a megfelelő aldehiddel s<;. í>?5.

* * vagy ketonnal és nátriumf ciano-trihidro-borát (Ili) j '-reagenssel; c) a pepiidet oldatban, aldehid vagy keton és Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezek.

Az alkalmazott, nem-természetes aminosavakat vagy kereskedelmi forgalomban szereztük be, vagy a kereskedelemben kapható anyagokból az ismert módszerekkel állítottuk elő. Az azetidin-2- karbonsavat, 3-metii-L-prolínt, S-metil-L-proIint, továbbá a Boc- vagy Fmoc-védett 3,4-dehír.oprolint a kereskedelemben szereztük be (cégek: ACHOS, kOVASIOCRSM, BACHEMi . A. cisz- és a transz-4-.fluo.r-prolint a Panasik és munkatársai által leirt eljárással [H. Panasik, £.S. Sberhardt, A.S. Edison, D.R, Powell,

R.T. Raines, Int. Jd Peptide Protein Rés., 41, 262-269· (1994)] hidrox.i-proiinból állítottuk elő.

A találmány szerinti, vegyületeket felhasználhatjuk kemény tumorok (például tüdő-.,· mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyagvagy végbe l.rák_;, vagy endometriális (méhnyáifcahártya) daganatok gátlására vagy kezelésére, továbbá rosszindulatú hematológiai betegségek (például leukémiák, limfómák) kezelésére akkor, ha ezeket a vegyületeket emlősöknek adjuk.

Az űj vegyűietek különleges előnye, hogy a dolasztutin-bűnöz viszonyítva sokkal ellenállóbbak az enzimes lebontással szemben,

As adagolásuk a gyógyszerekre, különösen az onkológiai hatóanyagokra szokásos módon történhet, ideértve az orális vagy parenterális adagolást, amely történhet szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és intraperitoneálisan.

A vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy olyan gyógyu r zíío ’ ^; .Öd ·7 ** szerkészítmény formájában, amely egy (X) általános képleté vegyületet egy gyógyszerészetíieg elfogadható vívőanyaggal együtt tartalmas, és amely megfelel a választott adagolási módnak. Az ilyen gyógyszerkészítmények kombinációs készítmények is lehetnek, azaz egyéb, terápiásán aktív komponenseket is tartalmazhatnak .

Az emlősöknek adott dózis a hatóanyag hatékony daganatgátlö mennyiségét tartalmazza, amely olyan szokásos tényezőktől függ, mint például az ajánlott speciális vegyület biológiai hatékonysága, az alkalmazás (adagolás) módja, a páciens kora, egészségi állapota és testtömege, a tünetek természete és mértéke, a kezelés gyakorisága, az egyéb terápiás szerek adása, és az elérni kívánt hatás. A jellemző napi adag orális adás esetén 0,.5--50 mg/testtömeg-kg, parenteráíis adás esetében pedig 0,05-20 mg/teszt ömeg-kg.

Az új vegyűieteket adhatjuk a szokásos szilárd vagy folyékony győgyszerformákban, például bevonat nélküli vagy (film)-bevonatos tabletták, kapszulák, porok, granulák, kúpok vagy oldatok formájában. Ezeket a szokásos módon lehet előállítani. A hatóanyagokat erre a célra a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például kötő-, töltő-, konzerváló-, tabletta szétesést elősegítő anyagokkal, foiyékonyság-szabályozökkai, lágyítókkal, nedvesítő-, diszpergáloszerekkel, emulgeátorokkai, oldószerekkel, szabályozott hatóanyagleadást biztosító készítményekkel, antiozidánsokkal és/vagy haj főgázokkal együtt dolgozzák fel készítményekké (lásd: H. Suoker et al., Pharmazeutisohe Technológia, Thieme-verlag, Stuttgart, 1978) . Az. ilyen módon

u. suns:

gt

A* * * 'Va··· -u /...sC 3 '.-As előállított .adagolási formák normális cserben 1-30 tdmegi hatóanyagot tartalmasnak.

A következő példák célja a találmány bemutatása. A proteinalkotó aminosavakat a példákban az ismert hárombetűs kóddal rövidítve jelezzük. Az egyéb, alkalmazott rövidítések: MegVal - N,N-dimetil-vaiin, MeVal ~ N-metii~vaiin, 2 ~ (benzii-oxi;-karbonéi.

A. Általános eljárások

I. Az 1. igénypontban igényeit peptideket vagy a klasszikus, oldatban végrehajtott, a sztenderd 2- és Boc—módszereket felhasználó szintézissel, a fentebb leírtak szerint, vagy a szíiárdfázisü szintézis sztenderd módszereivel, a Boc és Fmoc védöcsoport technikákat alkalmazva állítjuk elő.

a; Szintézis-ciklus a Fmoc védöcsoport technika esetében

1. Mosás N,H-cimetr1-fbrmamiddai 1x1 perc

2. 20% piperidin N,N-dimetii-formamidban 1x4 perc

3. 20% piperidin N,H-dimetii-formamidban 1x18 perc

4. Mosás N,N-dumetil-formamiddal 5x1 perc

5. Az elcaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens TBTU ás 5 ekvivalens DIPEA hozzáadásával történik K,N-dímetíI-formamídban;;

pépfid-kapcsolás 1x61 nerc

6. Mosás N,N-dimetii-fcrmamiddai 5x1 perc

7. Ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5 ..-bez)

8. Mosás N, N-dimetil~formamidtí.al 3x1 perc

..'CB::

..249 . v issza a 2.-hoz

Az N-metil-aminosavakat követően az aminosav kapcsolásához SO.P-C1 és PyBrop kapcsoló reagenseket alkalmazunk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük, különösen a kettős kapcsolások esetében. Oldatban végzett szintézis esetében az ilyen típusú kapcsolásokhoz legelőnyösebb, ha vagy Boo-védett aminosav NCA-t (b-karboxi-anhíöridet) vagy C-védett aminosav NCA-t (N-karfcoxi-anhidridet) vagy pivaloí1-kloridot használunk kondenzáζ o ágé ns kén t.

II. Ar iV-terminális reduktív aikllezése

Az Alá szerint előállított peptíd-gyantát az N-terminálisán védőcsoport-mentesítjük (az Aia 2-4. lépései}, azután 3-szoros moláris föiöslegő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk N,N~ dimetil-formamid/1% ecetsavas oldatban, 3 ekvivalens nátriumf oiano-trihidrido-borát(111)] reagens jelenlétében. A reakció befejeződése után (negatív Kaíser teszt) a gyantát néhányszor mossuk viszel, izopropil-aikohoilal, N,N-dimet11-formamiddel és metilén-diklőriddal,

A reduktív alkilezést oldatban például úgy végezhetjük, hogy az N-terminálisán szabad pepiidet, peptid-fragmentumot, vagy aminosavat a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltadjuk nátrium[ ciano-trihidrído-horátíllli] vagy Pd/C katalizátor és hidrogéngáz jerőnlétében.

III. Ar Ib és II reakcióiepésekben kapott psprld-gyanták feldolgozása

A peptid—gyantát csökkentett nyomáson megszáritjuk, azután trífluor-ecetsav/viz (95:5) arányú eleggyel· kezeljük 1,5 órán kefe . w®

ΙΑresztül (Wade, Tregear, Hoxard Fiorey Fmoc Workshop Manuai, Melbourne, 1985). Ezután a gyantát leszűrjük, trifluor-ecetsavval és metilén-áikloriddal mossuk, a szörletet és a mosóéolvadékot egyesítés után betöményítjük, és a peptidet dietii-éterrei kicsapjuk, Lehűtjük jeges fürdővel, majd a csapadékot szűrjük, feloldjuk 30 %-os ecetsavban, és az oldatot liofii.i táljuk.

IV. ha egy o-klör-tritil-gyantát (szárító cég; B-iohellas) használunk, akkor a peptid-gyantát eoetsav/trif luor-etanol/metilén-dí klorid (1:1::3) eíegyben keverjük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. Azután a gyantát szívatással, szűrjük, és alaposan kimossuk a hasító oldattal. Az egyesített szürletet csökkentett nyomáson be tömény it jük, majd diétái -éterrel kezeljük·. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük vagy centrifugáljuk, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszáritjuk,

V, A peptidek tiszti fása és azonosítása

A tisztítást gél-kromstográfiával (SSPHABEX G-10, G-15/10% ecetsav, SEFXADEX LH20/MeOH) és/vagy közepes .nyomású kromatográfiával (stacioner fázis: HD-S1L C-8, 20-15 mikron, 1 x 10“^^1J m ·- 100 ángström; mozgó fázis: grádiens, A = 0,1% TFA/viz, B ~ = 0,1% TFA/iheOH); vagy preparatív HPLC-vel (álló fázis: Naters Delta-Fak C-18, 15 mikron, 1 x Iö^aO - 100 Ángström.; mozgó fázis: grádiens, A ^::: 0,1% TFA/viz és B ^:::: 0,1% TFA/MeOH-val) végezzük.

A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel (álló fázis: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 3 χ ΙΟ'Άν _m - gcg Ángström; mozgó fázis: acetonitrii/viz grádiens, amelyet 0,1% TFA™val pufleróttunk, 4ö°C) határozzuk meg.

Ö4 . ÍVS/iiS **

Λ' ϊ

ΦΧ- V

♦.* * * « ♦ *

,.)Μ φ·*

Az azonosítást gyors atomos· bombázással végzett tömegspekrroszkópiával és -H-NMR spektroszkópiával végezzük.

1. oélda: íi. számú szekvencia)

Me^ Val—Val—-Me Val—Pro—£ -ars tidínil ~2 -karboxazsid

0,53 g Fmoc-RINK-gyantát (a helyettesítés mértéke 0,4-6 romol/g), amely 0,25 mmol mennyiségnek felel meg, az Aia szerint reagáltatunk az alábbi reagensek 0,4 - 0,4 mól-nyi mennyiségével: Fmoc-ü-azetidin-2-karbonsav,

Fmoc-Pro—OH,

Fmoe -Me Va 1 -Ο H ,

Fraoc-Val-OB,

Fmoc-Val-OH.

Az N-meti 1 -aminosavat követő aminosav kapcsolásánál, kapcsoló reagensként Py&rop-t alkalmazunk és kettős kapcsolást végzünk. Amint az ismétlődő szintetikus ciklusok befejeződtek, a peptid-gyantáról az N-terminális védőcsoportot iehasitjuk (az Aia 2-4 lépései), majd az Ali szerint vizes formaldehid-oldattal reagáltatjuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott gyantát trifiucr-eoetsavas hasításnak vetjük, alá az Alll-ban leírtak szerint. A nyersterméket preparatív közepes nyomású kromatográfiával tisztítva 5 mg tiszta, kívánt összetételű pepti.det kapunk (10-40% A 10'-ben, 40-90% A 200 '~ ben). A vegyületet tovább vizsgáljuk és jellemezzük gyors atomokkal végzett .bombázásós tőmegspektroszkőpiávai.

CM+H) ⁺' - 537,37.

6·;:, s~ s/sz ·«: * ♦ κ* **<

* * χ*

Ο.·>· a számú szekvencia)

MagVal-Val-MeVal-Pro-S, á-dehiároproliX-benril -amid aj P-MeVal-Pro-öMe

66,25 g (250 mól) S-íüeVal-OK-t feloldunk 250 ml vízmentes metiién-díkioridban, hozzáadunk 36,41 ml (262,5 mmol) trístii-amint, és az elegyet lehűtjük -25 °C-ra. üzen a. hőmérsékleten 12,27 mi (262,5 mmol) pívaioil-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük. Hozzáadjuk 41,89 g (250 mmol) H-Pro~0Me x SCI 250 mi metilén-dikloriddal készített oldatát, 0 °C-on semlegesítjük 36,41 mi (262,5 mmol) trietilaminnaí, majd a keverést még két órán keresztül végezzük, kezdetben -25 ’C-on, végül szobahőmérsékleten. A. reakcióelegyeí metilén-dikio-riddal hígítjuk, majd alaposan kimossuk; telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os cítromsaooldattai háromszor, és telített nátriumklorid-oldattal is mossuk, majd a szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztíliál j-ok, a maradékot (91,24 g) éjjelen keresztül keverjük petroiéterrel, és a szilárd anyagot szűrjük. Kapunk 62,3 g cím szerinti terméket.

h J M-Me Vád -Pro -OMe

48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-CMe-t feloldunk 490 ml metanolban, hozzáadunk 10,9 mi koncentrált sősavoidatot és 2,43 g IQ %-os Pd/C katalizátort, és a reakciőelegyet hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer teljes iedesztillálása után 36,43 g terméket kapunk.

ej Z- Val -MeVal -Pro-ŐMe

13,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-Ode-t, 21,6 g í78 mmol) C-Vainoo/s ϊ Λ *

Φ φ.·φ

ΦΦ >·»'· »*♦* ~N~karboxianhídridet, és 22,8 ml (130 mmoi) diizoprop.il-etil-amint 110 mi N/N-dimetii~formamiddal keverünk 40 °c-on két napon keresztül. Az N,N~dímetíi-iormami.dot ledesztilláljuk, a maradékhoz metiién-dikloridot adunk, és a szerves fázist, telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os citromsavol.dat.tal háromszor, és végül telített nát~ ríum-klorid—0-ld.attal mossuk. Nátrium-szulfáton megszáritva a szerves fázist, és az oldószert teljesen ledesztilláivá 28, 3 g terméket kapunk viszkózus olaj formájában.

dj H-Val-MeVal-Pro-OMe

29,3 g (61,1 mmoi) Z-Val-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk 238 ml metanolban, és hozzáadva 1,15 g IQ %-os Pd/C katalizátort a reakcióelegyet hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer iedesztíiláiása után 21,96 g terméket kapunk,

e.) Z - tál -Val -Me Vei -Pro-Oáfe

15,23 g (61 miről) ü-val-OH-t és 21,96 g (61 mmoi) ü-Nai-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk 618 mi metilén-dikloridban, és az oldatot lehűtjük 8 °C-ra. Hozzáadunk 3,16 ml (73,2 mmoi) N-metil-morfolint, 2,77 g (20,3 mmoi) HOSt-t, és 11,74 g (61 mmoi) SDCT-t, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap metilén-dikloriddal hígítjuk, és az elegyet alaposan kimossuk; telített, vizes nátrinm-hidrogén-karoonát-olöattai háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os oitromsavoldsttal háromszor, végül telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert teljesen iedeszfóliáivá 31,96 g terméket kapunk.

r; Z- Val“Val-Me Val-Pro-OH φ φ ·> φ φ φ * »

31,96 g (57 mmol) l-Val-Vai-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk. 250 ml metanolban, és hozzáadunk 102,6 ml (102,6 mmol} 1 M iítium-hidroxrd vizes' oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd vizet adunk hozzá, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztílláijuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a vizes oldatot 4 °'C-on pH 2-ig megsavanyitjuk, és etil-acetáttal ismét háromszor extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, Iedesztilláljuk. Kapunk 30,6 g fehér, szilárd terméket.

gj Me,Vá.I - Vél-MeVal-Rro-OK

Az H,N-dimetilezett tetrapeptid-savat a Z~védett tetrapeptid-savbői nyerjük úgy, hogy a 2 védőcsoportot hidrogénezéssel .lehasítjuk, majd a hidrogénezési elegyhez vizes formaldehidoldatot adunk. A kívánt terméket közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.

h) Metál -Mehval - Val -MeVál -Pro-3, 4 -dehí droprol inát

3,3-8 g (7.,27 mmoli ífe₂Val-Val~Me’/ai-Pro-OH-t és 0,925 g (7,27 mmol) metál-3,4~dehidrGproiínát~hidrokÍoridot feloldunk 75 ml. vízmentes metilén-dikloridban, Hozzáadunk. 0,975 mi (8,72 mmol) N-metií-morfolint, 0,332 g (2,43 mmol) HOBt-t és 1,4 g (7,27 mmol) EDCI-t 4 °'C-on. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, azután metilén-diklóridőt adunk hozzá, és a szerves fázist telített nátriura-hídrogén-karbonát-oidattal háromszor, vízzel pedig egyszer mossuk. A szerves réteget 5 %-os vizes citromsavoidattal extraháijuk. A vizes-savas réteg pH-ját

-M nátrium-hldroxid-oidatíal 8-ra állítjuk be, és metilén-di64. V? 5 /isi

X.

Μ’ klóriddal négyszer extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszáritjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson íeöesztiliáijuk. A pentapeptid-metii-észter kitermelése 2,82 g.

kJ M%F&1 -Fal -MeVái -?ro-34 -dehrdroprol ín-bennil -amid 2,0 g fenti, dehidroprolint tartalmazó pentapeptid-metiiésztért 20 ml metanollal készített oldatban 4,6 ml 1 M iitíum-hidroxid-oldattai reagáitatunk szobahőmérsékleten. Miután a reakció teljesen végbement (ellenőrzés vékonyréteg-kromatográfiával} , vizet adunk hozzá, a metanolt ledesztílláijuk, ás a vizes oldatot iiofriizáijuk, A kapott fehér port feloldjuk 36 ml metiién-dikioridban, és 0,383 mi (3,55 mmol) benzil-amznt adunk hozzá. Továbbá hozzáadunk még az eiegyhez 4 °C~on 0,476 ml (4,26 mmol) K-metil-morfolint, 0,153: g (1,13 mmol) Hö3t-t és 0,684 g (3,53 mmol) E'DCl-t, és a reakeióeíegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap metilén-dikioridot adunk hozzá, és a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai háromszor, és viszel egyszer mossuk. A szerves réteget 5 %-os vizes citromsavoldattai kétszer extraháijuk. A savas-vizes réteget 5 M nátrium-hidroxid-oidattal pH 9-ig raeglúgosítjuk, és metzién-dikloriddal négyszer extraháijuk. A. szerves extraktumot nátrium-szulfáton rnegszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk, 000 mg nyers peptapeptíd-benzil-amidot kapunk, amelyet közepes nyomású foiyadékkromatográfiával tiszítunk (0-10% A 5' -ben, 10-2:5% A 10^f -ben, 25-90% A45Í2 -ben) , ekkor 92 mg anaiitikaiiag tiszta végterméket kapuk. Gyors atomokkal végzett tömegspektroszkópiávai meghatározva a molekulatömegre a következő érték adódik: (hl-bk}⁺ - 639, 4.

ea rm/as

Az 1. és 2. oé.l dákban leírtak szerint a Követrezo vegyü te'•Γ'/?

7 5 — . 1. .1. .fc	tottu)	c ele	\ ·« y »
3«	Xaa	Val	Xab	Pro	Xao
4.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xad.
5.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xaa
δ -	Xaa	Val	Xab	Pro	Xaf
7.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xag
8.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xah
9,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xal
XO.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xak
11.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xal
12.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xam
13 .	Xaa	Val	Xab	Pro	Xaa
14 .	Xaa	Val	Xab	Pro	Xao
15.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xap
18.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xag
17.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xar
18.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xaa
19.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xat
20.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xao
>3	Xaa	Val	Xab	Pro	Xav
22.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xaw
23,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xax
24.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xay
25.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xas
2S.	Xaa	V &x	Xab	Pro	Xba
27,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbb
28.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbo
29,	Xbd	Val	Xab	Pro	Xar
30.	Xbe	V &X	Xab	Pro	Xar
31.	xaa	Val	Xab	Pro	Xcx
32,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcy
33.	Xaa	lle	Xab	Pro	Xar
34 ,	Xaa	Xbh	Xab	Pro	Xar
35.	Xaa	Val	Xbf	Pro	Xar
35.	Xaa	Val	Xbg	Pro	Xar
37,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbi
38.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbk
39.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbl
4Ö.	Xaa	Val	Xab	pro	Xbm
41.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xba
42.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbo
43,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbp
44 ,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbq
45.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbr
45.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbs

*

7-0** ♦ < « fe

47.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbb
48.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbu
43.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbv
50.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbw
51.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbx
52,	Xaa	Val	Xab	Pro	xby
53,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xbr
54.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xoa
55.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcb
56.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xoo
57.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcd
58,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xoa
59,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xof
60.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xog
61,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xch
62.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcl
63.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xok
64.	Xaa	Val	Xab	Xoa	Xoo
65.	Xaa	Val	Xab	Xca	Xak

86. Xaa Val Xab Xco Xaq

67, Xaa Val Xab Xoa Xar

68. Xaa Val Xab Xca Xav

71. Xcv Val Xab Xcp Xar

72. Xcx Val Xab Xcp Xay

73. Xaa Val Xab Pro Xoo Xor

74. Xaa Val Xab Pro Xca Xcs

75. Xaa Val Xab Pro Xco Xcb 75, Xaa Val Xab Pro Xoa Xoa 77. Xaa Val Xab Pro Xoa Xov

78.	Xaa	Val	Xab Pro Xcq Xor
73.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcq	Xoa
80.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xeq	Xcb
81.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcq	Xoa
82. '	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcq	Xev
83.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcw	Xcr
84.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcw	Xoa
85,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcw	Xcb
86.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcw	Xoa
87.	Xaa	Val	Xab	p'-Wk feu W	Xow	Xov
88,	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcw	OCX₃
83.	Xaa	Val	Xab	Pro	Xcl
30.	Xaa	Val	Xab	Pro	X.C233,
91.	Xaa	Val	Xab	Pro	XC2
92.	Xaa	Val	Xab		Xda

XX φ φ

...Ή

Példák a szintetizált űj vegyületek tömegspektroszkópiával történd jellemzésére az alábbi táblázat szerint:

a oeias szám

Tömegspektrometriás analízis gyors atomokkal végzett bombázással (a mért moiekulatömeo értéi b> /

546

1, táblázat

Az 1. és 2. példák szerint előállított vegyületek szekvencia azonosxtása

A vegvüiet íak). száma(i)

S z e kv e nc i a s z ama

rá a ζ x a a s

Xaa

Xab simbolomok összegezve a következő jelentésnek'

N~raetil~valin ♦ φ ί

J4-

/ί’

Xbm;

φφ

9 *’ * φ φ φ Φ * * φ * Φ Φ

Φ> **

# X ί

£ * -» *»♦ Χ»χ

Φ φ φ «φ φ *

X X β * * φ ♦ Φ X ** ♦

X * φ φ φ * y

Af

Φ.ΦV Φ s/δε

; »*

Φ » Φ χ χ

ΦΦΧ ** ♦·>·

..4-2 * φ » X * Φ φ φ * *·»

4Χ Φ Φ χ V Φ « <_ν. φφφ φ * φ φφφ

χ<

Xcm

, 4-dehidrορηοi in

3^:, 4-dehidroproiin-amid ~p . +·· > gc z·,, : ·ί ,·4 j --ί^ξ^:· Τ'jy’Ο ν':

4-riuor-orolin ch. 77' r:

Φ V ««« φ

Jt φ * φ φ φφ φ

Xcx;

.44'·

Jl·

ΧνΦ

A találmány szerinti vegyüietek daganatellenes hatását a szokásos eljárásokkal vizsgálhattuk, például az alább ismertetett módszerrel.

A. In vitro módszer

A seattoxicltást a tapadó sejtvonalakra kidolgozott sztenderd módszerek valamelyikével , például a muksókul túra rstrazóizem próbával (angol nyelvű rövidítése: MT?) határozzuk meg. A próba leírása, a szakirodalomból ismert : Alley, M.C. et al., Cancer Research, £8, 589-601 (I9S8M . A méréshez szükséges mikrotitráió lemez kultúrához exponenciálisan növekvő daganatos sejteket, pólósul HT-29 vastagbél kareínóms vagy LX-1 túdödaganat sejteket használunk. A 96 mintaheiyes mikrctitrálő lemez

Ő 4 , A? ti * * .45' ág' mindegyik mintaheiyébe 5.000-20·.000: sejtet helyezünk 150 pi tápfolyadékban, és éjjelen áz növesztjük a sejteket 37 ⁴C-on. A vizsgálandó vegyületeket tízszeres hígításban, 1ö~4_xq~íö mennyiségben adjuk a mintahelyekhez, majd a sejteket 4 8 órán keresztül inkubáljuk. Az élő sejtek számának meghatározása céljából mindegyik mintahelyhez tlTT festéket adunk í a 2,ő-difenil-o- (4, 5--dimetii~tíazol~2-~ii) -tetrazőlíum-bromid fiziológiás nátriam-klorid-oidattal. készített, 3 mg/ml koncentrációjú oldatából 50 ul-t] . Az elegyet 37 ^aC-on 5 órán keresztül inkubáljuk, majd mindegyik mintahelynez 50 pi 25 %-os 2-es pH-jó nátrium-iaurii-szuifát-oldatot adunk. Éjjelen át tartó inkubálás után a mintahelyek abszorbanciáját ELiSA leolvasóval határozzuk meg 550 ómnál. Az osztódott sejteket tartalmazó mintahelyek adatainak átlagát és a +-/- hibát az alábbi képletet felhasználva számítjuk ki, ahol a T/C % - a kezeit álo sejtek/kontroll sejtek %-a;

a kezelt sejtek optikai sűrűsége

................... _x jog _{::: T}/_c y a kontroll sejtek optikai sűrűsége

A vizsgált vegyületeknek az a koncentrációja, amelyik a sejtek növekedését 50 %-ban gátolja, az úgynevezett ICjq érték.

A vizsgáit vagyaiét példájának száma --0/3 mól:

1.	5	X	10~-
b, <	1	;z	«1
51.	•-γ eb	X	vy
54.	··).	X	10 ~s
38 .	4	X	10
89,	5	X	10

.46' vd

B. In vivő módszer

A találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonyságát olyan preklinikai vizsgáló módszerekkel vizsgáljuk, amelyek adatai alapján következtetni, lehet azok klinikai felhasználhatóságára. A vizsgálatokat olyan meztelen egereken végezzük, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be (ezek az ügynevezett xe nograf t állatok); ez az eljárás jól ismert ezen a hatásterületen. A vizsgálandó vegyület daganatéilenes hatékonyságát úgy értékeljük, hogy ilyen xenografbot-hordozó állatokat kezelnek velük.

Részletezve a fentebb mondottakat, timuszuktői. megfosztott meztelen egerekben növesztett humán mellrák (MX-'1> daganatos szövetből mintegy 50 mg tömegű darabot ültetünk be egy üj recrpiens egérbe. A. beültetés napját a 0-ik napnak tekintjük,. Hat-tíz nappal később az egereket a vizsgálandó vegyüiertei, intravénás injekció formájában, dó zásonként 5~10^: állatból álló csoportokat kezelünk. A vegyületeket 3 héten keresztül másodnaponként adagoljuk; a dózisok i-lűö mg/testtömeg kg közöttiek. A daganat átmérőjét és az állatok testtömegét hetente két alkalommal mérjük meg. A daganat térfogatát a Vernier mérőkörzővel mért daganat átmérők alapján, a következő képlettel számítjuk ki.:

(hosszúság x szélességi] ^::: a daganat térfogata mmv~ben

Mindegyik kezelt állatcsoportban kiszámítjuk a daganat térfogatot és a T/C értéket a kezeletlen csoport daganataihoz vi•S sony2.tV3. „

Az új vegyületek jő dagsnstgátió hatást mutatnak.

Α Φ

Jf (>

Szekvenciák jegyzék® (1) Az 1. számú szekvencia adatai:

(i)	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hossz: 5 aminosav
	(S) Típus: aminosav
	(D) Topológia; lineáris
(il)	Moiekulatipus: peptid
ί;-:.!)	Az 1. számú szekvencia leírása
Xaa Val. X	a a Pro Xaa
(2) A 2,	számú szekvencia adatai:
ÍÜ	A szekvencia jellemzői:
	(A) Hossz: S aminosav
	(B) Típus: aminosav
	(D) Topológia: lineáris
ί ü)	Moiekulatipus: peptid
(xi)	A 2, számú szekvencia leírása:

Xaa Ile Xaa Pro Xáa

A 3. számú szekvencia adatai:

(il A szekvencia jellemzői:

(A) Hossz: 5 aminosav (3) Típus: aminosav (Dl Topológia: lineáris (ϋί Molekulátípus : peptid (xi) A 3. számú szekvencia leírása

Xaa Xaa Xaa Pro Xaa.

(4) A 4, számú szekvencia adatai:

(i) A szekvencia jellemzői:

(A) Hossz: 5 aminosav ÍB) Típus: aminosav (D) Topológia: lineáris (ϋί Molekulatípus: peptid (xí> A 4. számú szekvencia leírása:

Xaa Val Xaa Xaa Xaa

64. '·>i‘/3S x «-<;* ♦>»

/•B < y (5) A 5. számú szekvencia adatai:

A szekvencia jellemzői:

(A) Hossz: € aminosav

(B) Típus: aminosav

(D) Topológia: lineáris

Molekalatinus: peotid

A 5. számú szekvencia is

aa Pro kaa Xaa

V # φ'» φ ♦ φ

SZABADALMI ISÉHÍPÖHTOK

általános képletű peptidek ....... amely képletben

R^x jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;

R^z jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

P/R'-N- általános képletű csoportban a szubsztituensek a nitrogénatommal együtt párrólidingyűrűt alkotnak;

A jelentése valil-, izo2.euoi.i-, leucil.-, 2-tero-butii-glici 1-, 2-etil-gi.ic.il-, norleacii- vagy norvaiii-maradék;

B jelentése G~mezii~vsiíl~, -leveli-, -ízoleucil-, -norvaiii-, -norleucil- , -2- tere-bor i 1-giicii-, -3-tere·-.out íl-aiánál vagy -2-etli-giioii-maradék;

D jelentése prolii-, 3,4-dehidroprolil-, 4-fluo-r-pro! 11-, 4,4-difiuor-proiii-, azstidin~2~kacbomi1-, homoproiil-, 3-metil~proi.il~, 4--metil-proiii- S-metil-proiii- vagy - tíazoiidin-4-ka r feoni1-ma radák;

E jelentése 3,4-dehrdroprol.ii-, 4-fluor-prolii-, 3-metil~pro~ ül-, 4-metil-prolii-, azetidin~2~karbonii~. vagy 4,4-dífluo r -p r o.l i 1 -ma radé k;

F jelentése valil.-, 2-tsro-butii-giicí1-, Ízoleucil-, leucil-, 2-oikiohexn.l-giicíi-, sor 1 euci 1. -, norvaiii-, neopentil-giícil~, aianil-, S-aianii- vagy amino-izooutirii-oarsdék;

X jelentése alkil- (előnyösen 2-S szénatomos alkil-}, cikiopropil·-- vagy oikiopentilosoport;

t értéke ö vagy 1; és ma? simán «« «

K jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy R'R*N~ általános képlett aminocsoport, amely képletben

R⁵ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxivagy benzll-oxi-csoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel:: trifIuor-metí 1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-1 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, hidroxi-, N,h-dimstii-amino-, metoxi-karbon11-, etoxi-kar bórái-, izopropoxi-karborái- vagy ka rbarnot Ιο söpört, illetve haiogénatom), továbbá fenoxi-csoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástői függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trííluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni1-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkii-, ciano-, hidroxi-, N,N-di-metil-amino-, metcxi-karoonil-, etoxí-karbonil-, izo-propoxi-karborál- vagy karbamoílesöpört, illetve haiogénatom);

R” jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos aikilcsoport (amely egy vagy több fiuoratommal szubsztituált lehet), vagy -CiCRpHM, -CÍCimhCCH, -C (ÜRP H-CR,, ~C (Cih ' PhhOH,

-ü (üHu) HibCirhOh vagy -(CB2}r-{3-7 szénatomos)-clkioalkri képlete csoport (v — 0, 1 vagy 2), (amely egy metilcsoporttai szubsztituált lehet) vagy notefedril-, noreszeudoeíedril-, kinolii-, pirazii-, sőamantii-, benzimidazoiil-metii-, odament i i-metί1 - , α-metr1-benzi1-, α-őimetii-benzi1-csoport vagy - ÍCHi)_v-feniI általános képletü csoport (v - ö< 1, 2 vagy 3), (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a kővetkező szubsztituensekkel: triΟ 9ΖνΒΟρ2 «0 00 * » » «

A* «00 00 ,54 fluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, továbbá I~4 szénatomos a'lkiicsopo-rttal, amely gyűrűs rendszert képezhet,· továbbá ciano-, hidroxi-, N,.M-dimetíi-amíno·-., metcxi-karbonil~, etoxi-karbonil-, izopropoxí-karbonil™ vagy karbamoílcsooort) vagy -(CH?) _m-naftíl általános képiotű csoport (m-Q vagy 1), {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkei: triflucr-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos aikoxi-csoporttal vagy haiogénatommal,· továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N, N-dimeti l~and.no-, metoxi-karbon.il-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-· vagy karbamoílesöpört;, vagy -(CH₂)_w-ben2hidril általános képletű csoport (w - 0, 1 vagy 2) , (amely legfeljebb kétszeresen .szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkeií trif luor-metil.-, nitro™, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halógénatómmal, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano™, hidroxi-, N,N~di~ metil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoílesöpört), vagy bifenilesöpört, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkei: trífluor-metil-,· nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil™, .1-4 szénatomos aikoxbesöpört vagy naiocera zen, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá (V ν'5·'3ί·_;γθ •4 * * Φ κ « « «

Μ φ * ** » * φ φ φ φ ♦ ί» «& ΦΦ Φ Φ *Φ ciano-, hidroxi-, b, h-dimetil-amíno-, matoxi-karbonil-, etoxi-'karbonil-> izopropoxi-karbonil- vagy karbamciicsoport: vagy piridiicsoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs.ztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, '1-4 szénatomos alkil-szulfonil”, 1-4 szénatomon alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet., továbbá ciano-, hidroxi-, metoxí-karbonil-, etoxz-karbonil-, izopropoxi-karboní.l- vagy karbamoilcsoport: vagy piridil-metí1-csoport (pikoliicsoport h, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trífluor-meti1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, met.oxi-karbon.il-, etoxi-karbonil-, ízepropoxi-karbon.il- vagy karbamoilcsoport) vagy piridil-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifiuor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénát omo-s alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii'-.

izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy benztiazolílcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel trifiuor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, i-4

♦ ♦ óö fe szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hídroxi-, N,b-dimeti.i-amino-, metoxi-karhonil-, etoxi-karbonil™, ízopropoxí-karbonil·- vagy karbamoilesoport) vagy benzizotiazoiiiosoport (amely legfeljebb kétszeresen sznbsztítuáít lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs.ztituensekfcel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-4 szénatomos .alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiosoport vagy halogénatom, továbbá 1-1 szénatomos alkilesöpört, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hídroxi-, N,N-diw2t.il-amino-, metoxí-karbonil, etoxi-karbonil-, izopropoxí-karboníl- vagy karbamoilesoport;, vagy benzoprrazoliicsopori (amely legfeljebb kétszeresen szuhsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szuhsztifuensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-7 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos •alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano™, hidroxl-, N ,N™áimetí Ι-amino-, metoxi-karboní 1-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbon.il·- vagy karbamoilesöpört) vagy benzoxazoiílesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szuhsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs2ti.tueuYsekfc.eI: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szultonii-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport. vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsooort, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,H-dimetii-aminő-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil™, izopropoxi-karbon il™ vagy karbamoilesoport) vagy - (C;-b )_fR~f loorenil általa nos képletű csoport <m - 0= vagy 1} (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő .szubsztituensek'kel: trifluor-metii-, nitro-, 1-4 szénat.osos sikil-szulfoníi-, 1-4 .szénatomos alkoxicsoport vagy halogéné tóm, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karhcnii-, etoxi-karbcn.il-, izopropoxi-karbonzl- vagy karbamoi lesöpör t) vagy pirimidinilesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekke.l: trifluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos .aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos aikoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N, h-dimetzl-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karfoonil-, i zopropoxi-karbonü- vagy karbamo.ilcsoportj, vagy - (CHi;).s,-.indaniI általános képletű csoport ím~0 vagy 15 (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trífluor-metii-, rdtro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatoxmos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, S, M-dimetil-amino·-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, A. zo-propoxi-karbcnil- vagy karbamoilcsoport) vagy - (ürbüibö)_y-C'h₂ általános képletű csoport (y=0, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy - (Ci-gCíbO; _V-CR₂CH< általános képleté cccpo-rt íy - 0, 1, z, 3, 4 vagy 5; vagy lenii~arnino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól

64.975/8 tip

ΑΑΑΧ * *♦**

X- χ·«· A

A A *** A A * «« A« A AAA «·*· • 58 függetlenül, $ következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy haiogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikilesoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, izopropoxi-karboniIvagy karbamoilcsoport; vagy N-metil -N-fenil-aizino-esoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól, függetlenül, a kővetkező szubsztituensekkel:: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 ssénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy haiogénatom, továbbá 1-4 szénatomos a 1 ki. 1 csoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, etoxi-karbonil-, ize— propoxi-karbont1- vagy karbamoilcsoport) vagy benzil-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metii-, nitro···, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatoaos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá cia.no-, hidroxi-, metoxikarboníl-, etoxi-karbonil-, izopr opoxi ·· tar bon: 1 - vagy karbamoilcsoport.) , vagy N-metii-N-benzii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karba4 ,59 mollcsoport) vagy öttagú heteroarilosoport {amely legfeljebb kétszeresen szabsztifssIfc Ízhez, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trif iu.or-ms.til-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metiltio~, etü-tio-, pirídii-metii- (pikolil), acetil, 3-5 szénatomos cikioaikil·-, fenil-tio, etoxi-karbonii-metil-, 3-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a heterociklussal biciklusos rendszert képezhet, továbbá fenilesoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, nitro-, trífluor-metíl-, ciano- vagy 1-4 szénatomos a;kiscsoporttal vagy hsiogénutommai), továbbá benzilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, nalogénatommai, nitro-, trifluor-metil-, i-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos dialkii-amino-csoporttal)j vagy -CHR -(öttagú heteroaril) általános képletű csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, haiogénatommai, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karboniI-, etoxi-karbonilizopropoxi-karbonil-, karbamoil·-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfőni!-csoporttal; R' jelentése hidrogéné tóm, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport), amely --CHR7-(öttagú heteroaril) általános képletű csoport például a következő képletű csoportok egyike lehet:

Claims

vagy

Rábk- általános képletü csoportban a szabsztitueosek a nitregénatommal együtt a következe gyűrűket képeznetek:

64.7’· t;B6>pk és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik,
2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyülő tok amelyek képletében né jelentése metél- vagy etrlosoportí

R^á jelentőse hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

A jelentése valil™, izoleucil- vagy 2-tero-butil-gÍicil-ma radék;
3 jelentőse Ν-metii-vaIiI-, -ízoieucíl- vagy --z-terc-óutí 1-gÍÍ cíi-maradék;

D jelentése prolii-, 3,i-dehidroprolil-, 4-1luor-proiil-, 3-rae til-prolii- vagy tiatolldin-«-karbonéi-maradék;

E jelentése 3,4-dehidroprolii-, 4-fluor-proiil-, 3-metii-pro ül- vagy asetrdin-2-karbonu.I-maradék;

F jelentése D-val 11-, é-terc-butil-gircii--, D-izoieuc.il-, D-leteli- vagy a mino-i zofo at iri1-ma r a dék;

X jelentése izoprop.il-, terc-butil- vagy szek-butíi-osoport; t értéke 0 vagy 1,.

3- ke 1. vagy 2. igénypont szerinti (1; általános képlet vegyületek - amelyek képletében , >» *9 ,ϊ ··* jelentése -OCÍCH?)?, “KB?, ~BH~(I~Í2 szénatomos)-alkil,

-NH-(3-8 szénatomos)-cikloalkil, -NB- (3,3,0]-bioikiooktii, norefedril-, norpszeudoefedri1-, -BH-kinolil, -NB-pirazi.i, ·- Ν H - CH 2 - be η ζ 1 m i da ζ ο 1 í 1, ~ Β B - a barna n 1i1, -KB ~ C H ? - a daman tál,

-BB-CH (CB?')-fenil, -NH-C(CB? ) ?~fenil, -Ni i-4 szénatomos alkomé;-1-4 széna bemos aikii, —£4(1-4 szénatomos alkoxi) -CHj-zenil,

-B(i~4 szénatomos .alkoxi)-feni 1., -NÍCHCGBzl, -NR- (CB?) _v~feni 1 iv - 0, .1, 2 vagy 3), -BB-( CB?) „-naftái Ím ~ 0 vagy 1),

-BB-(CB?) ,,-benzhidri 1 (v - oo | vagy 2), -BK-bif oni 1, -BH~ -pirid.il, ~NH~CH?~pírIbii, -BH-CH?~CB?~piridiÍ, -BB-benztiazolíi, -NH-benzízotaazolii, -BB-benzopirazoül, -HH-bsnzoxazol.il, -BB-(CB?)_R-f1ooreni 1 (m - 0 vagy 1), -NH-pi remid il, -CB (GB?) -.-indánál (m - 0 vagy 1), -BH-(CB?CB?O) _y-CH?

(yü, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -RB- (CB?CB?O) y-CHaCH? (y ™ 0, 1, 2, 3,
4 vagy ö) , ~BB~(öttagú heteroaril), -NB-CHB'- (öttagú heteroaril) (R^; ~ hidrogénatom, egyenes vagy elágazd láncú

1-5 szénatomos alkil- vagy benzi(csoport); vagy jelentése az alábbi szerkezetek egyike « Λ***· X ·**· φφ * φφ φ

Φ * χ >»<

*χ ' * *Υ( * 4$ * **

6:

4. Az 1-3.. igénypontok bármelyike szerinti {1} általános képletű vegyületek ···· amelyek képletében

K jelentése -NH-CH_3f -NHCCN, -NH (CH₂j ₃CH₃, -NHÍCHyoJH;,

-NHÍC&h'Ob, -NH .CH/ glrü, ~NH1CR₂} <CH_;f ~NH(CH₂KCH_3f -NHCH(CH₃k_2f

-NHCH (CH₃) CfbCLh, -NHCH t CH₃ i CH₂CH₂CK₃, -NHCH <CH₂CH₃ í ₂, -NH (CH₂CH₂CH₃ > ₂, ~NHC(CH₃) -_if -NHCH CCbCKCCH₂CH₂CH_3; -NHCH (CH-J CH (CH₃.) ₂,

-NHCH (CH₂CH₃) CHÍCH₂}₂, -NBCHíCH₃)C(CH_3:b, -NH-Cikiopropii, NR~cikiO~ bntll, -NH-cikiopentil, -NH-ciklobexii, -NH-cikloheptil, -NH-ciklooktii, “NH~bioikloí3, 3, öjoktii, -NíCHCCCH;, -N (CH₃.) OCH₂CH₃,

-N (CHH OCH₃CH₃CH_{3 f} ~N i CH,) OCH 0¾) ₂, -N (77.777;OCH₃, ·· N f CR₂CH₃ i OCH₂CH₃,

-N [CH (CHy ₂1OCH₃, ~N CHy XOHHy, -N (OCH₃ ? CiHCCk, -N (QH > O7CH, ~NH~CH₂~QH_S, -NHHlmbCgé, -NH(CHj) OCt, -NHCH(CH₃1C_ÖH_S, -NHC1CH₃5₂C&H_3? ~NHCíCH7₂CR_:<lb, -NHCíCHn (€H₂CH₃) ₂, -NHCH (CBN CH (OH) C/H, -NHCH₂-ciklohexi'l, ~NH~CB₂CF₃, ~NHCH;CHH'_3í -NHC (CH₃)₂CH?.CH₂OH,

-NH(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₃, -NHC: (CHS) ₃CH (CH₃; 2, -NHC (CH.7 ?CN, -NHC (CH₃j ,CCH,

-NHC0CH₃) ₂C-CH₂z norefedril, norpszeudoefedril-, NH—kinolil, •-NH-pirazil, -NH-U-adamantilj, -NH- (2-adamantii), ~NH-CH₂- a dana n t ί .1-NH-CH₂ -ne éti 1, -NH -be n 2 H tár i 1, ~ N H-b 1 fenil,

-NH-plridil, -NH-01 tidii-meCii, ~NH~CB₂~CH₂~pirídi1, -NH-bonétiasoiil, -NH-bensit0tia20l.il, -NH-benzopirazolil, -NH-bentoxazelii, ~NH~fluorenil, -NH-pirimidil, -N«~(2-tiazo-Iíi), -NH-; 3-itexazoii1) , -NH-(2-furfer11), -NH-(3-metil-5-Í2Oxazoiil), -NH- (3-metil-5“ixotiazolll;, -NH-[(2-tnifloör-metii) -5-tiadiazoiil], -OC(CH₃)_3#. -NH-CH₂- (4-metil-2:-tiazolil:),

-NH-CH?-(2-rieníi ) , -NH-CH?-(3-rnetil~2-tíenil), -NK-(2~metil~S—tiadiazol.il), -NH-(2-oiklopropi1-5-tíadiato1ί1); vagy

K jelentése egy kővetkező szerkezetű csoport:
5·, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietö vegyületek gyógyászati felhasználásra, különösen· .onkológiai megbetegedések gyógyítására.
6. Gyógyászati készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagot és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (II általános képietö vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.

'
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietö vegyületek alkalmazása emlősökben daganat kezelésére szolgáló· gyógyszerkészítmények előállítására.
8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (J| általános képietö vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat a peptidkémia ismert módszerei vei állítjuk elé,