[go: up one dir, main page]

HU227806B1 - 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. the said compds. - Google Patents

2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HU227806B1
HU227806B1 HU9900351A HUP9900351A HU227806B1 HU 227806 B1 HU227806 B1 HU 227806B1 HU 9900351 A HU9900351 A HU 9900351A HU P9900351 A HUP9900351 A HU P9900351A HU 227806 B1 HU227806 B1 HU 227806B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
HU9900351A
Other languages
English (en)
Inventor
Raffaella Amici
Alberto Bonsignori
Paolo Pevarello
Patricia Salvati
Mario Varasi
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10778352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227806(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of HUP9900351A2 publication Critical patent/HUP9900351A2/hu
Publication of HUP9900351A3 publication Critical patent/HUP9900351A3/hu
Publication of HU227806B1 publication Critical patent/HU227806B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát űj 2-(4-helyehesitett)-benzilammo-2-metil~propánamidok, azok terápiás célú hatóanyagokként történő felhasználása, valamint az azok előállítására szolgáló eljárás és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A WO 90/14334 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a központi idegrendszerre ható N-helyettesítert a-amlno-karboxamid. származékokat ismertet.
Azt találtuk, hogy az új 2-(4~helyettesített}~benzilamino~2-metil-propánaniid származékok a jelen leírásban delmiálíak szerint értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, fóként antiepíleptikus hatásúak, Parkmson kórral szemben eredményesek, idegvédő hatásúak, antldepresszánsok, görcsoldók és/vagy altatószerek.
.4440 m Ri
A GB 44-04749 sz. szabadalmi leírás hasonló kémiai szerkezetű vegyületekre vonatkozik, melyek leírt terápiái aktivitása aieroszklerózis kezelése és gyulladásgátló hatás.
A GB 44-04349 sz. szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez képest a ta-
lálmány szerinti vegyületek újak.
A jelen találmány tárgyát az I általános képletü új vegyületek képezik, amely képletben n értéke 1, 2 vagy 3;
X jelentése -0-, -S-, -CíG- vagy -NH-;
R és R] csoport mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halögénatom, hidroxi csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy Crifíuor-mciilesoport;
R?, IB és Rt csoport mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-ó szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloaikilesoport;
valamint azok. gyógyszerészetileg elfogadott sói, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése -S-, és R, Rí, .R.2, Rs és R4 hidrogénatom, n értéke 1-től eltér.
65.2I7/DE 1 ” *’
Ρ9900351
2ŐQ9. julius
A. I általános képletü vegyületek győgyszerészetileg elfogadott sói sorába tartoznak a szervetlen savakkal például a hldrogénkloriddal, hidrogénhromiddal, kénssvval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval propionsavval, laktámsavval, oxálsavvai, maionsavval maiemsavval, borkösavval, cifromsavval benzoesavval mandulasawal 1-4 szénatomos alkiíszolfonsavval szalicilsawaí és foraársavval, képezed sók.
Az I általános képiéin vegyületek, azok győgyszerészetileg elfogadott sói olyan győgyszerészetileg elfogadható szolvátokaf is képezhetnek, mint a. mono, di- vagy trihidrátok, és ezek ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezik.
Az alkil és aikoxi csoportok elágazó vagy egyenes szénláncúak lehetnek.
Áz 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, különösen rnetiiesoport, etilcsoport, n- és izopropil csoport, η-, íze-, sec- és tere-hutil csoport, még előnyösebben metílcsoport vagy etilcsoport
Az 1-4 szénatomos aikoxi csoportok jellegzetes képviselői közé tartozik a metoxicsoport vagv az etoxícsoport.
Malogénatomok lehetnek például a klóratom, a fíuoratom vagy a brömatom
A 3-7 szénatomos cikioalkil csoport, például ciklopropil, eiklohexil vagy ciklobeptil csoport, főként ciklopropil csoport.
Ezen túlmenően a jelen találmány oltalmi köre magában foglalja az 1 általános képletü vegyületek összes lehetséges izomerjéi és azok elegyelt éppúgy, mint az I általános képletü vegyületek metabolitjait és győgyszerészetileg elfogadott bioprekurzorait (ezek más néven elö-gyögyszcrként ismertek).
A jelen, találmány előnyös vegyülctei azok az 1 általános képletü vegyületek.
π értéke 1 vagy 2;
X jelentése -0-, -S- vagy -HH-;
R. jelentése hidrogénatom;
Ri jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
65.2Γ7®Ε P99ÖG3 51 200$. jüikís
R2, R3 és R4 csoportok .nűndegyike egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport;
valamint azok gyógyszerészetiieg elfogadott soka fenti megkötéssel,
A jelen találmány még előnyösebb vegyületet azok az I általános képletű vegyültek, ahol néneke 1;
X jelentése -Ö-, -S- vagy -MI-;
Rs jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R, Uj, R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
valamint annak gyögyszerészetileg elfogadott sói, ugyancsak a fenil megkötéssel.
A találmány szerinti vegyületek speciális képviselői például a
2-(4~(3-tlnor~benzik?xi)-benzüainino]-2-metil-propánamid;
2-[4(3-kÍ0r-henzÍfoxi)~beüzilammö]~2~metil~propánamid;
2~(4-(4~klőr-benzÍloxi)-benziiaminoj-2-metil~propánamid;
2-|4-{3~öróm-benzIfoxi)-benzilammo]~2-meul~pmpánamíd;
2-(4-(4~íhR'>r-benzíloxi)-benziiamino]-2~metil-propánamid;
2-{4~(2~ílnor-benzíloxi)-benzilamino]-2~metil~propánamid;
2-[4~(3~fíuor~benzÍhmino)-benxiiamino!-2~metii-píöpánamid;
2~{(4~í'3~fiuor-benziloxi)-benzil]-amino|-2-nieííi-N~m.etil-propxánamid;
2-Í(4~(3-klör-benzlloxí)~benzil]-metilmnmo}~2-metil-propánamid; és
2-{(4-(3-bröm-benziioxÍ}~benzílj-metilaminö}-2-meíÍl-propánanüd3 valamint a fenti vegyületek gyógyászatllag elfogadható sói.
Az (I) általános képlett vegyületek, kivéve azt a vegyületet. amelyben X jelentése -S~. R, Rj, R.2, R-a és R4 hidrogénatom, és n értéke I, újak.
Az az (1) általános képietü vegyület, amelyben X jelentése -S-, R, Rb R2, R3 és R4 hidrogénatom, és n értéke 1, és e vegyület előállítása le van írva a következő irodalmi helyen; MR. Euerby et al., Journal of Chemical Research (Μ), N. 9, 1982, 24172461). Terápiái aktivitása az említett vegyületnek azonban nincsen leírva a hivatkozott irodalmi helyen.
*· ♦· * ·» *♦·*' φ ** xíw *«♦* ♦'·*·» **·* ·*'*
65.2I7/DE 5
Ρ990035i 2öö9. július
Ezért a találmány további tárgya az (I) általános képletű vegyület - ahol
X jelentése ~O~, -S-, -CHr vagy -NI1-;
R és csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkílesoport, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport vagy trifiuormetíl csoport;
I<2, Rí és R4 csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyászati hatóanyagokként.
A találmány szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetíleg elfogadható· sói az alábbi reakció lépésekből álló eljárással állíthatók elő:
a) a II általános képletű vegyületet, amely képletben n értéke, valamint R, R; és X jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, a ΪΪΙ általános- képletű vegyűíettel reagáltatjuk. amely képletben R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal; ily módon olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése hidrogénatom;
V&&V
X
b) a IV általános képletö vegyületet, amely képletben R, R.b R3, R*, n és X jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, a V vagy VI általános képletű vegyülettel reagálahol Wjelentése fealogénatnm; RA jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport és R-’2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos aikilcsoport' és Ily módon olyan találmány szerinti I általános vegyülethez jutunk. amely képletben R2. jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport; és kívánt esetben a találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületet győgyszerészetileg elfogadható sóvá és/vagy a találmány szerinti vegyület sóját szabad vegyületté alakítjuk.
Valamennyi a lentiekben ismertetett eljárás egymás analógja és a szerves kémiában jól ismert eljárásotok megfelelően hajható végre.
ΛIV-általános képletö vegyületek olyan I általános képletö vegyületeknek felelnek meg. amelyekben R2 jelentése hidrogénatom.
Az: I vagy IV általános képletű vegyületek előállítása a II általános képletű vegy öleteknek a Hí általános képletö vegyületekkei történő reagáltatásával egy reduktív aminálásl reakció, amely jól ismert eljárások szerint' hajtható végre. A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint ez végrehajtható nitrogén gáz atmoszférában, egy olyan megfelelő szerves oldószerben, mint az alkohol, például kis szénatomszámú alkohol főként metanol vagy acélomtól, 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérséklet tartományban, valamely redukálőszer jelenlétében, erre a célra leginkább megfelelő a nátrmm-cianoborohidrid, A reakció elősegítése érdekében -a reakclóelegyhez alkalmanként molekula szitákat is hozzáadhatunk.
Az V általános képletö vegyületek esetében a W jelentése előnyösen jód. A IV általános képletű vegyületek V általános képletö vegyülettel történő alkiiezésí reakciója egy olyan megfelelő szerves oldószerben, mint az alkohol, például metanol, etanol «» ·«** *« ν 4 » .♦ · *
4« ♦»* »** +
Ű. ·..* “ « κ
vagy izopropanok tóként etanol, hajtható végre Ö °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet tartomány han,
A IV általános képletű vegyületeknek valamely VI általános képletű aldehidekkel végzett alküezésí reakciója olyan megfelelő oldószerben, mint az alkohol, például metánok elánok illetve az .acélomtól és egy olyan megfelelő redukálószer jelenlétében, mint a nátrium-clanoborohidríd 0 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérséklet tartományban.
A jelen taláhnány szerinti vegyületek, amint azt a fentiekben ís említettük, ismert eljárásokkal egyéb, a találmány tárgyát képező vegyületekké alakíthatók. A fenti b) eljárásváltozat a találmány szerinti vegyületek egy más találmány szerinti vegyületté történő tetszőleges konverziójának egy példájaként tekinthető.
A találmány szerinti vegyületekből történő tetszőleges sőképzés is éppúgy, mint a só szabad vegyületté történő alakítása a hagyományos eljárásokkal hajtható végre,
A (I), (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Amikor a jelen találmány szerinti vegyüleíekben és azok köáítermékerben olyan csoportok vannak jelen, amelyeket le kell védeni mielőtt kitesszük azokat a fentiekben szemléltetett reakcióknak, a reakciót megelőzően Ievédbetők, majd azt kővetően a szerves kémiában jól ismert eljárásokkal ezek a védöcsoportok eltávolithatók.
A. találmány szerinti vegyületek fermakoíőgíai tulajdonságai az alábbiak, szerint foglalhatók össze.
A találmány tárgyát képező vegyületek a központi idegrendszerre gyakorolnak hatást (CNS- Central nerveous System) és annak kezelésében használhatók fel, például antieplleptikumként, a Parklnson betegség kezelésében és idegvédő szerekként, például olyan idegi károsodással járó betegségek megelőzésében vagy kezelésében, mint a síroké, a hypoxla, rschemh, CNS trauma, hypoglycaemía vagy sebészeti beavatkozás, valamint olyan neurodegeneratív betegségek, mint. az Alzheimer kór, az amyotrophiás lateral selerosis, Down kór, Hunímgton kór, a szerzett immunbiány szindróma (AIDS) által okozott szellemi leépülés, az Infarktust kővető demencia és az agyi fertőzések χ
vagy gyulladások esetében; azok alkalmazásra kerülhetnek antidepressónsokként,. altatókként és görcsellenes szerekként, továbbá szemkárosodások kezelésében, és retinopátia esetében,
A találmány szerinti vegyületek központi idegrendszerre gyakorolt hatását olyan fnnnakológiai eljárásokra támaszkodva határoztuk meg, amikor például vizsgáltuk az antagonisztikus hatást bieuculline Intravénás adagolásával kiváltott görcsös rosszallót és a halálozási arány esetében egerekben (Ántiepileptic Drugs, D.M. Woodbnry et al. eds>, 2ϊ!ίί edition, Raven Press, New York, 1982), vagy maximális elektrosokk alkalmazása esetében bekövetkező agyvérzésnél (MES) (Woodbniy, L. A, and Davenport, V, D,, Arca, Int, Pharmacodyn, Tber. 92; 97-104, 1952),
Az 1. számú táblázatban foglaltuk össze a találmány szerinti vegyületek képviselőinek egy csoportja esetében a MES vizsgálat során kapott aktivitási adatokat a WO 90/14334 közzétételi számú szabadalmi bejelentésből ismert megfelelő 2-desz-metil vegyületekkel összevetve, A táblázatban csillaggal (*) jelöljük a WO 90/14334 közzétételi számú szabadalmi bejelentésből ismert a technika állását jelentő 2-desz-metil vegyüieteket.
Az ED53 szájon át történő adagolását követően a kezelt állatok 50 %~ánál hatásos dózis értéket jelenti.
tv (a)
FCE 26743A*
FCE
2908SA
MES-EDsö (szájon ál) mg/kg
8.2 (7.2-9.4)
4.4 (2.8-6.3)
12,72
26727A* (9.19-17,62) «« »««» 99 9» * φ X * *
í'J χ ΦΦ Χ*φ *** < φ » « X « ♦ ♦♦ * * '
(ά) FCE 3.12
29482A (2.28-4.27)
(e) FCE 7.13
26742A* (5.70-8.91)
ÍO FCE 3.10
29484A (2,25-4.28)
(g) FCE 9.41
26193Á* (7,12-12.4)
(fo) FCE 3.88
29644A (2.90-5.19)
m
26998A* (7.18-37.12)
© FCE 6.58
29645A (4.02-16.97)
(fo) FCE 9.35
2865 7A* (4.34-13.11)
© FCE 4.34
2964/A (3.28-5.75)
(b) FCE 4.4
29088A (2.8-ÓJ
(b) FCE 4.4
29088A (2.8-6,3
(b) FCE 4.4
29O88A íb) (b)
40 b A φ Φ * * * .♦«, ”ϊ. % * A » <♦ * * V
FCE 4.4
29088A (2.8-63
FCE 4.4
29Ö88A <2,8-63
FCE 4,4
29Ö88A (2.8-63
A táblázaton belül alkalmazott kódszámok jelentései a következők:
FCE 29088A jelentése 2~(4’-(34'luor-benziloxi>benziIammo)-2-metil-propón.amM!, metánszulfonát
FCE 26743A* jelentése (8)-2“(4~(3-fíuot-benzdoxi)-benzilannno}-pn)pá.namid? metánszulfonát;
FCE 29482A jelentése 2-(4~benzíbzulfenil)“benzibmino)-2-metil-propán<tmid, metánszulfonát;
FCE 2672 7Á * jelentése (S)“2-(4-benzHszulíánít)-benzilaniino)-prQpánam.i d, metánszulfonát;
FCE 29484.A metánszulfonát;
be 2-(4~fíuorbenzifoxi)-feenzlbniino}-2->metü-propánamid,
26742A^ jelentése (S)-2^4-(2~fl.«or-benziloxi)»benziIíunino)-propánamidf metánszulfonát;
FCE 29644A jelentése 2-(4-(3-klór“benziloxl)“benzilanuno)~2-metll-propánamid, metánszulfonát;
FCE 26193A* jelentése (S)“2“(4~(3~klőt-benzíloxi}-benzilantino)~p?'opánamid, metánszulfonát;
FCE 29645A jelentése 2-(4-(4~Suor-benzlloxi)-benzilamÍno)-2-metll-propánnmid.
metánszulfonát;
dd
FCE 269Ε8Α* jelentése (S)~2-(4-(4~flnor-benziloxi>benziíamino)“propánamid, meíánszulfonát;
FCE 29647A jelentése d-Cd^o-Onor-benziloxIj-benzilmninoAl-metil-N -metil pröpánamid, metfetsznifonát;
FCE 28Ő57/V jelentése (S)-2-(4(3-fittor-benziloxi)“benziÍamino)-W-metil'propánamid, metánszullonát;
A vizsgáim eredményeként kapott és a mellékelt táblázatban megadott», áZ egyes vegyületek hatásának összehasonlítására szolgáló adatok azt. mutatják, hogy a jelen találmány tárgyát képező öj vegyületek 2 - 4-szer olyan hatásosak, mbt az azokkal közeli viszony ban álló technika állását jelentő vegyületek,
X ,<x
X jelen találmány szerinCbeteget oly módon kezeljük, hogy a betegnek az egyik találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek, kezelésére használhatók. mint például az epilepszia vagy a Parkinson kór; vagy idegvédő szerekként, antídepresszánsokként, altatókként vagy görcsellenes szerekként alkalmazhatók. A beteg. állapota ily módon javítható.
A találmány szerinti, vegyületek számos különböző kiszerelt dózis 'tonnában beadhatók», például szájon át, tabletták, kapszulák, cukor vagy fdmbevonatú tabletták formájában, folyékony oldatok vagy szaszpenzíók alakjában; végbélen keresztül kúpok alakjában, parenterálisan például Izomba vagy intravénásán adagolható injekciók vagv infúziós oldatok alakjában.
A mindenkori alkalmazott dózis függ. a beteg korától, testsúlyától és állapotától, valamim a beadás módjától; az adagolás például felnőtt embereknek szájon át - például a találmány szerinti vegy ületek képviselői közül kiragadott 2-(4-(3-fiuor~benziÍoxi)btmzÍianiinoj-2-ínetíl-propánamid adagolása - körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti dózisokban, naponta 1 - 5 alkalommal történik,
A jelen találmány magában foglalja aktív hatóanyagként a. találmány szerinti vegyüieteket valamely gyógy szerészefileg elfogadott kötőanyaghoz kapcsolva (amely lehet hordozóanyag vagy oldószer) tartalmazó gyógyszerkészítményeket is.
/ / ' A,
A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket gyógyszerészetileg megfelelő tanában általában a következőkben ismertetett hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és adagoljuk be.
Például a szilárd szájon át adható kiszerelési tormák az aktiv hatóanyaggal, együtt oldószereket,, például laktózt, desttózí, szacharózt, cellulózt, gabona keményítőt vagy burgonya keményítőt; síkosíiószereket, például szilieiumdioxidot, talkumot, szíearinsavat magnézium- vagy kaielum-sztearátot; és/vagy polietílénglikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, arab mézgát (gumi arábikumot), zselatint, metileellulózt, karboximeiilceilulózí vagy poiivíuil-pírrolidont, bomlást elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, algíuátokat vagy .nátriuni-keményítő-glikolátot; pezsgést előidéző elegyeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; olyan .nedvesítőszereket, mint a lecítin, a pntiszorbátök, a lanrilszulfátok; valamint általában- a gyógyszerkészítményekben használt nem mérgező és fármakológiaiíag inaktív anyagokat tartalmazhatnak. Az említett gyógyszerkészítmények önmagukban ismert módon gyárthatók, például keverési, granulálási és íábtettázási eljárásokkal, cukorbevonat felvitelével vagy filmhevonaí készítésével
A szájon keresztüli adagolásra szolgáló folyékony diszperziók lehetnek például szrrnpok, emulziók es szuszpenziők.
A szirupok hordozóanyagokként tartalmazhatnak például szacharózt vagy glicerinnel és/vagy rnannitollal és/vagy szorhitollal elegyített szacharózt.
A szuszpenzió és az emulzió hordozóanyagként például természetes gumit, agart, náttium-algmátot, pektint, metileellulózt, karboximetilceilulózí vagy polivinílalkohok tartalmazhat.
Az izomba adható injekciók céljára szolgáló szuszpenziők vagy oldatok az aktív hatóanyaggal együtt valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olíva olajat, etil-oleátot, glikolokat, például poheíilénglikoh és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidocain-hídrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekciók vagy infúziók céljára készült oldatok hordozóanyaként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen lehetnek steril, vizes, izotöniás salina oldatok. Is.
A kúpok az aktív hatóanyag mellett valamely győgyszerészetileg elfogadható hordozót például kakaóvajat, pohetílénglikolf poüoxietilén-szorbítán-zsirsav észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
Az alábbiakban ismertetésre kerülő kiviteli példák az oltalmi kör korlátozása nélkül a találmány szemléltetésére szolgáinak.
2-f4-(3-6uor-benziioxt)-benzilaminoj-2-metil~propánaniid5 metánszúlfonát (FCE 29088A)
7.01 gramm (0,051 mo.l) 2~amino-2-m^ilpropánamid-hidrökloridot 160 ml vízmentes metanolban. oldottunk fel Az oldathoz állandó keverés közben nitrogén gáz atmoszféra alatt 7.6 gramm 3 Á° méretű molekula szitákat adtunk, majd egy részletben 2/31 gramm (0,037 mól) NaBH5CN-ot, majd lö pere elteltével 140 ml vízmentes metanolban oldott 10,6 gramm (0.646 mól) 4-(3-tluor“benziioxÍ)~benzaidehidet adtunk hozzá. 24 óra elteltével, miután a reakció teljesen végbement az eiegyet leszűrtök, az oldatot bepároltuk és az így kapott maradékot közvetlenül ezután gyors 'kromatográfiás úton, sziiikagélen tisztítottak (elnálószer: CH.€!3 98 ; CIEOH 2 : 36 % NEU 0.15). Az eljárás eredményeként 6.2 gramm fehér színű szilárd anyagot kaptunk. Áz ily módon előállított szabad bázist sztöehiontetríaí mennyiségű metánszuifonsawal kezeltük és a cím szerinti vegyülethez jutottunk (o.p.,; 209-213 ftC).
Az alábbiakban felsorolt termékeket analóg módon kaphatjuk meg a megfelelő aldehidből és egy arra alkalmas amidből kiindulva:
2~|4~(3-klőr~benzáloxí)-benzhamírso]“2~metil~propámmüd, metán szolrónát, o.p.; 202206 °C (FCE 29644A);
2~(4~(3-hrömbenziloxl)-beazilamíno]-2-metíi-propánamíd? metánszulfonát, o.p.; 197262 °C ÍFCE 29494AE
2-[4-(4-fluor-benzdoxi)-benzilaminoj“2-metil~propáiiamíd, metáaszulfonát, o.p.: 233 °C(FCE 29645 A);
2-(4-(2»noof-bőnziloxi)benzilammo]-2-metíl-propánamid, metánszuifbnát, o.p.: 215-220 °C (FCE 29484A);
2-(4~(3~l]uor-ben2damíno)-beuzdamíno j-2-metd-propáaamid, ddűdroklorid, o.p.: kb. 165 °C (bomlás) (FCE 29822Á);
2-[(4~beuzil-szullanii)-benzdamino|-2~metd-propáuamid? metánszullbnát, o.p.: 214-215 °C (FCE29482A);
2-(4“(3-flut'>r-ben2Íloxi)-benzilamííio]-2-metil~N-medi~propánamíd, metánszulfonát, o.p.: 213-218 CC (FCE 29647A): és
2-(4-(4-klór-benzÍloxi)-bonzÍlamino]“2-metiI~propánamid, o.p.; 226-227 °C (F
294S5Á1;
2~{ {4~(3~fíuor~benzduxi)~beozil j-metiiamino) -2-metil-propánamíd (FCE 29486) gramm (0.00316 mól) 2~[(4~(3-fíuor-benziloxi.)-benzi'Íamino3-2-metil~ propánamidot 50 ml acetonitrilhen oldottunk fel nitrogéngáz áramban. Ehhez az elegyhez 3.16 ml (0.0389 mól) 37 % tömeg formaldehidet és 0.29 gramm (0.00460 mól) nátnum-ciauoborohídrídet adtunk szobahőmérsékleten, 20 pere elteltével az oldathoz a semleges kémhatás eléréséig jégeeetet csepegtettünk. Az elegyet 40 percen keresztül kevertettük, majd száradásig betároltok. A at maradékhoz
2N-os hídroxid oldatot adtunk. Miután etilaeetáttal extraháltuk, 2N-os kálinmhidroxid oldattal, majd vízzel es sóoidattal mostuk, a szerves fázist nátrium-szuiíut fölött megszári» toltok, ezután leszűrtük és bepótoltuk, a kapott maradékot gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítotok (elttálószer; CíIClj 200 : CH3OH 3 : 30% MH4OH 0.2), ily módon Ö.75 gramm (72 %-os kitermelés) fehér szinö szilárd anyaghoz jutottunk (o.p.: 121-123 °C1
Μ'
Μ
χ. * * *
V φ « X « « » *
Az alábbiakban felsorolt termékeket analóg módon a megfeleld szekunder amino: kiindulva i
L{|4«<3~kIór-ben2áloxi)-’benzO|~metilamÍRö}~2-meiil-propánamíd; és
2-{[4-(3 -brőm-benzí loxi }“benzii]:-metilamínoi -2~metil-propánamid.
A gyógyszeriparban szokásos technológiai ntóciszerekkol kapssxüázott gyógyszerkészítmény a következő összetevőkből állítható elő:
2-{4~{3-fluor-benziloxi)-benzila .mmol-2-meth-propánamld, 50 ni
metánszul fonál:
Talkum 2 mg
Keményítő 2 mg
Mikrokristályos cellulóz 6 mg
Magnéziurn-sztearűt 1 mg
652J7/DE 9990935 ί 2009. jiiíís.;·;

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (1) általános képletű vegyüiet, amely képletben n értéke 1,2 vagy 3;
    .X jelentése -Ö-, -S-, -Cíí2- vagy -NH-;
    R és R{ csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiicsoport, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluormetil csoport;
    R2, R3 és R4 csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkiicsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója; azzal a megkötéssel, hogy ha'
    X jelentése -S-, és R, Rh R>, R3 és R4 hidrogénatom, n értéke 1-től eltér.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint (I) általános képletű vegyületek azzal jeli em e ζ v e, hogy a képletben n értéke 1 vagy 2;
    X jelentése -O-. -S- vagy -NH~;
    R jelentése hidrogénatom;
    Rj jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    Rx, R3 és R4 csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkiicsoport;
    vagy annak győgyszerészetiieg elfogadható sója; azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése -S-, és R, Rn R.2, R3 és Rí hidrogénatom, n értéke 1-től eltér.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint (!) általános képletű vegyületek azzal j e 11 em e ζ v e, hogy a képletben n értéke 1;
    X jelentése ~O~, ~S~ vagy -NH-;
    Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    ♦ · <55.2I7/DE P99CO351 20(59. jötuss χ 4> · ♦ > X « ♦ * » ♦ ♦ * Φ X χ *« ♦ »«
    R, R2. R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
    vagy annak gyógyszerészetíleg elfogadható sója; azzal a megkötéssel, hogy ha.
    X jelentése -S-, és R, .R{, R2, R3; és R4 hidrogénatom, n értéke 1-től eltér.
  4. 4, Az alábbi csoportba tartozó vegyületek valamelyike 2-[4-(3-flnor~ben2ÖÍoxi)-benzihnnino}-2-metil-propánamid; 2-[4-(3~klör-beíiziloxi)-benzilamtnoj“2-metíl-propáíiamíd; 2-[4-H~klór-benziioxi)~benzílamíno]-2-metiÍ~propánamíd; 2~[4-(3~brőm-benzho.xi)-benzilamíno]-2-metil-pröpánan'n'd; 2-{4-(4-flnor-benziloxi)-ber!zilamíno]~2-.metíl~propáftamíd;
    2-[4-(2-íluor-benzi loxí}-benzilamino]~2-mehi-propánamid;
    2-{4-(3~fiuor-benzíiamino)-benzilamino]-2-meth-propánamíd;
    2~[4~(3-fomr-ben2Íioxi)~benzítemíno]“2“metO~N-metíl~propánamid;
    2- {{4-{3-kiör“benziloxÍ)~benzílj~metiiamtno}-2-metll-propánamíd; és 2- {[4-(3-bróm-feenzÍÍoxi)benzíl3~nietilantíno}-2-metil-pröpánamid; továbbá ezek gyógyszerészetlíeg elfogadott sói.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetíleg elfogadott sőí előállítására - ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3;
    X jelentése -O~, -S-, -CH-?- vagy -NH-:
    R és Ri csoportok mindegyikének jelentése egymástól foggetlenül hidrogénatom, l-ó szénatomos alkílesoport, halogénatom, hidroxicsoport 1-4 szénatomos alkcxicsoport vagy írítlnonnetil csoport,
    R2 hidrogénatom vagy 1 ~6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos csikloalkllesoport azzal jellemezve, hogy az alábbi reakció lépésekből áll:
    P99Ö0351 .2009, j/úius
    a) a (II) általános képletű vegyületet, amely képletben π értéke, valamint R, R{ és X jelentése azonos a fentiekben deílniálíakkal,. a (Ifí) általános képletű vegyüiettel redukálószer jelenlétében reagáltál]oL; a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, ily módon olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ife jelentése hidrogénatom; vagy
    b) a IV általános képletű vegyületet, amely képletben R, Rf, R^ R*, n és X jelentése azonos az 1. igénypontban definiáltakkal, a (V) vagy (VI) általános képletű vegyüiettel reagálta!juk, utóbbi esetben redukálószer jelenlétében,
    RyW (V) R/SCHO (VI) az (V) és (Ví) általános képletekben W jelentése halogénatoni; R’2 jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport és R”-2 jelentése hidrogénatom vagy 1~5 szénatomos aikilcsoport és ily módon olyan találmány szerinti (1) általános vegyüiethez jutunk, amely képletben Ri jelentése l-ő szénatomos aikilcsoport; és kívánt esetben, ha a találmány szerinti vegyületet szabad formában kapjuk, azt gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, és ha a találmány szerinti vegyületet só formában kapjuk, kívánt esetben ezt szabad vegy illetté alakítjuk.
  6. 6. Az (!) általános képletű vegyületek vagy .azok gyógyszerészetileg elfogadott sói - ahol a képletben n értéke L 2 vagy 3;
    X jelentése -0-, -S-, -CH?- vagy -NH-;.
    R és Rj csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkílesoport, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagyr tri íluormefilesoport;
    R2, R2 és R4 csoportok mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos aikilcsoport vagy 3-7 szénatomos clkloalkilesoport;
    vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója gyógyszerként történő alkalmazásra,
    65.2Π/0Ε P99ÖÖ35Í 2Gi>9. július
    99 9
    9 * X * « »
    X » ♦ ♦ *
  7. 7. A 6, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüleíek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói gyógyszerként.antíepileptikumként vagy Parkinson kór kezelésében; vagy ídegvédo szerekként és neurodegenetaíív betegségek kezelésében és megelőzésében történő alkalmazásra.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy· azok gvógyszerészeli ieg elfogadható sói gyógyszerként szemkárosodások kezelésében és retinopátia esetében történő alkalmazásra..
  9. 9. A ő. igénypont szerinti (1) általános képietö vegyületek vagy azok gyögyszerészetdeg elfogadható sói gyógyszerként antidepresszánsokként, altatókként vagy göresellenes szerekként történő alkalmazásra.
    lö. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy megfelelő hordozóanyag és/vagy hlgitószer mellek aktív hatóanyagként valamely, a ő. igénypont szerinti (I) általános képietö vegyűletet vagy annak sóját tartalmazza.
HU9900351A 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. the said compds. HU227806B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9515412.6A GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-07-27 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
PCT/EP1996/002961 WO1997005102A1 (en) 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900351A2 HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
HUP9900351A3 HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
HU227806B1 true HU227806B1 (en) 2012-03-28

Family

ID=10778352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900351A HU227806B1 (en) 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. the said compds.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5945454A (hu)
EP (1) EP0842143B3 (hu)
JP (1) JP4040089B2 (hu)
KR (1) KR100412747B1 (hu)
CN (1) CN1085659C (hu)
AR (1) AR003469A1 (hu)
AT (1) ATE202078T1 (hu)
AU (1) AU711309B2 (hu)
BR (1) BR9609849B1 (hu)
CA (1) CA2226894C (hu)
DE (2) DE69613377D1 (hu)
DK (1) DK0842143T5 (hu)
EA (1) EA001322B1 (hu)
ES (1) ES2159749T7 (hu)
GB (1) GB9515412D0 (hu)
GR (1) GR3036559T3 (hu)
HU (1) HU227806B1 (hu)
IL (1) IL122705A (hu)
MX (1) MX9800718A (hu)
NO (1) NO324273B1 (hu)
NZ (1) NZ313185A (hu)
PL (1) PL184302B1 (hu)
PT (1) PT842143E (hu)
SI (1) SI0842143T1 (hu)
UA (1) UA44331C2 (hu)
WO (1) WO1997005102A1 (hu)
ZA (1) ZA965998B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO1999026614A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
EP1169060B1 (en) 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
US6335354B2 (en) 2000-03-31 2002-01-01 Cocensys Inc. Aminopyridines and methods of using thereof
WO2003020273A2 (en) * 2001-09-03 2003-03-13 Newron Pharmaceuticals Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an $g(a)-aminoamide and its analgesic use
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1680127B1 (en) 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
BRPI0515154A (pt) * 2004-09-10 2008-07-08 Newron Pharm Spa uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica
KR20080066821A (ko) * 2005-10-26 2008-07-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제
PL1963280T3 (pl) 2005-12-22 2016-04-29 Newron Pharm Spa Pochodne 2-fenyloetyloaminowe jako modulatory kanału wapniowego i/lub sodowego
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
MX2009000792A (es) * 2006-07-28 2009-02-03 Alcon Res Ltd Inhibidores de monoamina oxidasa utiles para tratar trastornos de la retina externa.
RS56780B1 (sr) 2007-06-15 2018-04-30 Newron Pharm Spa Substituisani derivati 2-[2-(fenil) etilamino]alkanamida i njihova upotreba kao modulatora kanala za natrijum i/ili kalcijum
US9505708B2 (en) * 2010-04-27 2016-11-29 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide salts substantially free from impurities having genotoxic effects
CN107709314A (zh) 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990035843A (ko) 1999-05-25
KR100412747B1 (ko) 2004-04-28
CN1192199A (zh) 1998-09-02
US5945454A (en) 1999-08-31
EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
GR3036559T3 (en) 2001-12-31
AU6418796A (en) 1997-02-26
NO980290D0 (no) 1998-01-22
MX9800718A (es) 1998-04-30
HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
NZ313185A (en) 2000-05-26
AU711309C (en) 1997-02-26
IL122705A (en) 2001-01-28
EA001322B1 (ru) 2001-02-26
EP0842143B3 (en) 2009-02-18
PL184302B1 (pl) 2002-09-30
IL122705A0 (en) 1998-08-16
DE69613377D1 (de) 2001-07-19
AR003469A1 (es) 1998-08-05
AU711309B2 (en) 1999-10-07
CA2226894A1 (en) 1997-02-13
ZA965998B (en) 1997-01-31
NO980290L (no) 1998-01-22
CN1085659C (zh) 2002-05-29
JP4040089B2 (ja) 2008-01-30
ATE202078T1 (de) 2001-06-15
NO324273B1 (no) 2007-09-17
PT842143E (pt) 2001-10-30
DK0842143T3 (da) 2001-07-23
JP2000500732A (ja) 2000-01-25
SI0842143T1 (hu) 2001-08-31
BR9609849A (pt) 1999-03-16
EP0842143B1 (en) 2001-06-13
HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
DE69613377T2 (de) 2001-09-20
BR9609849B1 (pt) 2010-05-18
DE69613377T4 (de) 2009-08-13
CA2226894C (en) 2009-03-31
UA44331C2 (uk) 2002-02-15
PL324639A1 (en) 1998-06-08
ES2159749T3 (es) 2001-10-16
ES2159749T7 (es) 2009-06-18
GB9515412D0 (en) 1995-09-27
EP0842143A1 (en) 1998-05-20
WO1997005102A1 (en) 1997-02-13
DK0842143T5 (da) 2009-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227806B1 (en) 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
LU85856A1 (fr) Composes de phenethanolamine
FR2538386A1 (fr) Nouveaux amides et imides carboxyliques procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
MXPA98000718A (en) Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam
HUP0401694A2 (hu) Egy hidroxinorefedrin-származék hidrokloridjának kristályalakjai, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
LU86002A1 (fr) Composes d&#39;aminophenol
HUT57717A (en) Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0461986A1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2479815A1 (fr) Derives du cyclohexene
JPH08504828A (ja) 置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド誘導体及びその製造方法
EP0397556A1 (fr) N-Phényl amides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2610932A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique, sa preparation et son utilisation comme medicament
HUT62285A (en) Process for producing dithianes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CH669787A5 (hu)
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
MC2105A1 (fr) Derives de tetrahydronaphtalene
WO1995029154A1 (fr) Nouveaux derives de benzylamines, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2002544186A (ja) 芳香族アミド
EP1453796B1 (fr) Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et composition pharmaceutiques en contenant
FR2548180A1 (fr) Amides d&#39;acides carboxyliques et leurs derives, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH06100509A (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
FR2695642A1 (fr) Dérivé d&#39;uréido-acétamide optiquement actif, sa préparation et les médicaments les contenant.
JPH04282314A (ja) 脳機能改善薬

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A., IT; PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., IT