HU227451B1 - 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány ő-merkapto-ciklödextrín-származékokra, azok hatóanyag által kiváltott neuromuszkuláris- .blokk visszafordítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazására és neuromuszkuláris blokk és annak visszafordítása biztosítására szolgáló készletre vonatkozik.

benromnszkuláris blokkoló-szereket (MA, amelyet izomi&zítőnak vagy izomre'laxánsnak is neveznek) rutinszerűen alkalmaznak érzéstelenítéskor az endotracheális- inkubáció megkönnyítése és testüregek, igy különösen a hasüreg és & mellkas akaratlagos vagy reflexszeré Í2ommoz<ásokból származó akadályoztatás nélküli sebészeti hozzáférésének lehetővé tétele érdekében. WEfá-kat alkalmaznak súlyosan beteg, intenzív terápiával kezelt páciensek ápolásakor a mechanikai, levegő-cserének való megfelelés elősegítésére, amikor a szedálás és érzéstelenítés (anaigézi-a) nem bizonyul megfelelőnek, és elektrokonvulziv terápiás kezeléssel összefüggő erőteljes izommozgások megakadályozására.

Hatásmechanizmusuk alapján az hKBA-kat két kategóriába sorolják; depoiarizálók és nem depoiarizálók. A depolarizáló neuromus-zkuiáris blokkoló-szerek a neuromusskaláris elágazásnál az endogén neurotranszmifcter (ingerület átvivő) a-cetilkolinéhoz hasonló módon nikotin acetiikoiin receptorokhoz (nAChRs) kötődnek. Serkentik az íoncsatorna kezdeti megnyílását, faseiculusként ismert koncentrációkat képezve. Azonban mivel ezen hatóanyagok az acetiikoiin észteráz.ok általi igen gyors acetiikoiin hidrolíziséhez képest a koiinészteráz enzimek által

Aktassám: 96845-760C-MQ1/Km0 'viszonylag lassan bomlanak le, azok sokkal hosszabb ideig kötődnek, mint az aeetilkolin, a véglemez folytonos depolarlzáoióját és ezáltal neuromuszkuláris blokkot okozva. A szűkeiéiIkolin {suxamethoníum) a legjobb Ismert példa a depolarizálő WBAk-ra.

A nem depolarizálő neuromuszkuláris blokkolőszerek az acetíikoiinnal versenyeznek isoxa nAChRs-hez kötésért, azonban - a depolarizálő NMBAk-töI eltérően - azok nem aktiválják a csatornát. Blokkolják a csatorna aeetilkolin. általi aktiválását, és Így megakadályozzák a sejtmembrán depolarizációt és ennek eredményeként az izom ernyedtté válik. A klinikailag alkalmazott NMBAk többsége a nem depolarizálő kategóriába tartozik. Ezek körébe tartoznak a tubocuranán, az atracurium, a (cisz)atracurium, a mivacurim, a pancuroníum, a vecuroniua, a rocuronium és a rapacuronium (Org 9487) .

A műtét vagy egy intenzív kezelési periódus végénél gyakran adják a betegnek az MfflAk egy visszafordító hatóanyagát az izomfunkció visszaállítása elősegítésére. A leggyakrabban alkalmazott visszafordító hatóanyagok az acstílkolín-észteráz (AChS) Inhibitorai, így például a neostígmin, az edropnonium és a piridostígmln.. Mivei ezen hatóanyagok hatásmechanizmusa a neuromuszkuláris elágazásnál az aeetilkolin. lebomlásának gátlásával az aeetilkolin szintjének növelése, azok nem megfelelők depolarizálő EMBAk, így például szu kelni l--kol ín határának viszszarordítására. AChE-lnhibítorok alkalmazása visssafordító hatóanyagokként szelektivitás! problémákhoz vezet, mivel valamennyi szinapszishoz (mind a szomatikushoz, mind az autonómhoz) történő íngerüietátvitelfc, amelyekben részt vesz a neuro96845-760C-MOI/KmO transzmittér acetilkoiin, esen szerek potencí.rózsák. Ezen. szelektivitás-hiány sok meilékhatáshcz vezethet a musz.ka.rin és nikotin acetílkoiín receptorok nem szelektív aktiválása miatt, ezen belül tachycardiához, alacsony vérnyomáshoz, fokozott.

választáshoz, bán	yingerhez	(nausea!, hányáshoz
khöz, hasmenéshez	és hörgőszűkülsthez. Ezért a
.en szereket csak	atropin	(v a g y gli köp i rrolát)
ragy azzal együtt	árkaimé z.	zsk az acetiikolin a
ival szemben a r	túsz kar ín	receptoroknál törté'

nista hatás kifejtésére az autonóm paraszimpatikus neuroeffékkor elágazásoknál (például, a szívnél} . Egy muszkarin acetiikolin receptor (mACnE) antagonista, így például atropin alkalmazása számos mellékhatást, igy például taohycsrtíiát, száj-kiszáradást, homályos látást, a húgyhólyag ürítése nehézségeit okozza, továbbá befolyásolhatja a szívműködést.

Az antíkoiinészteráz hatóanyagokkal további probléma, hogy maradék neuromuszkuláris aktivitásnak jelen keli lennie (10%-nái nagyobb rántást aktivitás), a neuromuszkuláris funkció gyors visszatérésének lehetővé tételéhez. Esetenként akár a páciens hiperérzékenységének, akár véletlen túladagolásnak megfelelően az WBAk adagolása a neuromuszkuláris funkció teljes és elnyújtott blokkolását okozhatja (mélyreható blokk”). Jelenleg nincs megbízható kezelés az ilyen mélyreható blokk” visszafordítására. A mélyreható blokk leküzdésére irányuló kísérletek AChE inhibitorok nagy dózisaival magukban hordozzák a kolínerg krízis” kiváltásának kockázatát, amely a nikotin és muszkarín receptorok fokozott serkentésével összefüggő tünetek széles körét eredményezik.

96845-7 6 0C-MOI/KmO

A 99 306 411 számú európai szabadalmi bejelentésben (AKZO EOBEL K.V.) kémiai kelátképzők (vagy komplexképzők) visszafordító ható-anyagokként! alkalmazását ismertették. Vendég-gazda komplex képzésére alkalmas kémiai kelátképzőket ismertettek hatóanyag által kiváltott neuromuszkniáris blokk visszafordítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállításéra. Kémiai kelátképzők,· mint visszafordító hatóanyagok alkalmazása NMBAk-ra rendelkezik azzal az előnnyel, hogy hatásosak a depóiarizáló és nem depolarizáló KHBAk hatásának visszafordításában egyaránt. Alkalmazásuk nem növeli az acetilkoiin szintjét, és ezért kevesebb mellékhatást okoznak, és egyik sem függ össze az. AChE visszafordító hatóanyagoknál látott muszkarin és .nikotin receptorok serkentésével. Továbbá, nincs szükség AChE inhibitor és mAChR antagonista (például atropin) kombinált alkalmazására, mig a kémiai kelátképzők biztonsággal tovább alkalmazhatók a mélyreható blokk” megfordítására. Ilyen kémiai. kelátképzők példáit a 99 306 411 számú európai szabadalomban ismertetettek szerint különböző, jórészt gyűrűs, szerves vegyületek, igy például gyűrűs oiigoszacharidok, ciklofánok, gyűrűs peptidek, calixarének, korona éterek és asa-korona éterek különböző csoportjaiból választották ki, amelyek azok különböző szerves vegyöletekkei vizes oldatban inklűziós komplexek képzésére irányuló képességeikről ismeretesek.

Az (A) általános képletű cíklodextrineket, hat vagy több, az 2,4 pozícióknál «-kötésekkel (mint az amilózban) kapcsolódó α-9-g.lükopiranöz egységet tartalmazó ciklikus molekulák csoportját, és azok származékait az EP 99308421 számú európai szabadalmi leírásban különösen hasznosként azonosítják sok közön96845-760C~MOI/KmO ♦ χ * * V « ♦ X « # » ♦ » * * * «» « χ ♦ * ♦♦ * A A X » ♦ « * * ♦ ♦ X

A X* ♦ »» ségesen alkalmazott neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag vagy izomlazltö, így például rocuronim, pancnronium, vacuronium, rapacuroníum, mívacurium, atracurium, (cisz)atracurium, szűkeinllkolln és tuhocurarin hatása megfordításában.

Felismertük, hogy a (I) általános képleté 6-merkapto-ciklodextrín-származékok - a képletben m

értéke 0-7 és n értéke 1-8' és mén értéke 7 vagy 8; jelentése adott esetben 1-3 OH-csoporttal helyettesített

1-6 szénatomos alkiléncsoporl vagy feni lén- (CH₂ · _P-csoport;

o és p értékel egymástól függetlenül 0-4;

X jelentése COOH-, COdHly-, NHCOR₂~, SÖ₂Öfí, POÍÖü}₂~, 0(CH₂-Ci-fe-Ö) ς-ϊί-, OH- vagy tetrazol-5-il-csoport;

Rí jelentése H-atom vagy 1-3 szénatoxaos- alkilcsoport;

Rz jelentése karboxifenilcsoport;

q értéke 1-3;

vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói különösen, aktívak in vivő neuromuszkuláris blokkolószerek hatása megfordításában<

önmagában nem kívánunk védelmet a következő 6-merkapto-cík-

odextrin-	-származék	kokra	-
6-per-	-dezoxi-6-	-per.-	(2-	-hidroxietiltío) -β-	-ciklodex.tr in és
6—per-	-dezexi-ó-	-per-	(2-	-hidroxietíItio) -γ-	- c i kiοdext r i n, ame

lyeket Láng, C. és Darcy, R. (Ji Chem. Soc, Chem Comm. 2, 203-205 (1993.)] szakirodalmi helyen ismertetnek; 6-mono-dezoxi-6-mono- (2~hítíroxietiltio) -p-cíklodextrín, amelyet Fujita, K. és munkatársai [Tetr. Letters 21, 1541-1544, (1980,)] szakiroda la? 1 helyen ismertetnek; ö-per-dezoxí-G-per-(karboxlmetí1tio)-p-ciklodextrin, amelyet Guilio, F. és munkatársai [Bull.

96845-760CléOI/KmQ

- 6 Chem. Soc. Chim. Fr. 132 (.8) , 857-866, (1995.) ] szakirodalmi helyen ismertetnek; S-mono-dezo-xi-ő-mono- (karfooximetiltio)-p~ -oikiodextrin, amelyet Akile, T, és munkatársai (Chem, Lett. 6, 1.089-1092 (1994,}j szakirodalmi helyen ismertetnek; 6A,68~

-didezoxí-6A, 6B~bísz [ (o-karboxif eníl) -t.io] -p-ciklodextrín és 6A, 6B-didezOXi-6A, 6S~bisz {karhoximeti.ltiol) -o-ciklodextrin,

amelyeke	t Tubashi,	I. és munkatársai [a,	Am. Chem. S<	;;c. 108
4514-451	8., (1986.;	] szakirodalmi helyen is:	mentetnek; és	3 6-per
-dezoxi-	o per \2 fo	-dihidrοxipropiltioj-p-ci	klódértrin,	amelve
Baer, X	H. és San	.toyo-Oonzalez, F, [Carfo,	Rés. 280, :	315-321

(1996,)1 szakirodalmi helyen ismertetnek. Ezen, a technika állásához tartózd ő-merkapto-ciklodextrin-származékokat már .különböző alkalmazásokkal össsefüggéshen valamennyi esetben ismertették ,

Azonban a fent említett technika állásához tartozó 6~merkapto~ci klodextrin-származ ékok a találmány fő tárgyához tartósnak', amely a (I) általános képletű 6-iaerkapto-cikiodextrin-származékok hatóanyag által kiváltott neuromuszkuláris blokk visszafordítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló alkalmazására vonatkozik.

A találmány egy kiviteli alakjában a (I) általános képletű 6 -mer kap t o -o i k lodextrin-sz á.rma z é ko k r a vagy a s ok győ gyes s a 111 a g elfogadható sójára vonatkozik - a képletben m értéke 0-7 és n értéke 1-8 és m+n értéke 7 vagy 8;

X jelentése COOH-, OH- vagy C0KHCH₃-c söpört;

R jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy - (6¾ } _P-csoport;

o és p értéke egymástól függetlenül 0-4 Ctb; _e-lenn. len96845-7 6 OC-MO1/XmO

- 7 a következő kémiai nevű vegyületek kivételével:

ű-per-dezoxi-6~per-(2-hídroxietiltio)-^-ciklodextrin;

-mon o - tí e κ ο χ í - 6 ~mo no - (2 - h i dr οχ í e t i 11 i ο) - β - c í ki o de x t r i n;

6- per-dezgxi-6-per-(2-feidroxi et í11 iο)-γ- ci k1odextr in? ő-per-dezoxi-ö-per·(karboximetilfcio)β-cíklodextrin;

-mono ~ de ζ οχ í - 6 -mono · ( karbox Íme t ί 11 i o} - β ~ e i k 1 odex tr in;

6A, 63-didezoxi-6A, őB-bisz [ (o-karboxifeníl) -tio] ---p—ciklodextrin; és

6Ά, 6B-dídezoxi-6A, éB-bisz (karboximetíltioi) -β-ciklodextrin. A (1} általános képlet meghatározásában alkalmazva az 1-6 szénatomos alkiléncsoport kifejezés jelentése elágazó vagy egyehesláncü kétvegyértékü szénhidrogén-csoport, amely 1-6 szénatomot tartalmas, így például métáién-, etilén- (1,2-etándííl}-, propilén- (1-metil-l,2-etándiil)

-etándiil-, 2,2-dimetí1-1,2-etándiii~, 1,3~propándiii-, -butándiíl-, 1, 5-pentándiii és 1,ó~hexándiíl~csoport.

A feniléncsoport kifejezés jelentése olyan kétvegyértékű csoport, amely szabad vegyértékei akár orto-, méta- vagy para-helyzetben pozicíonálhatók egymáshoz képest.

Az 1-3 szénatomos alkilcsoport kifejezés jelentése elágazó vagy egyenesláncú alkilcsoport, amely 1-3 szénatomot tartalmaz, azaz metil-, etil-, oropil- és izopropilcsoport.

A karboxifenilcsoport kifejezés jelentése olyan fenilcsoport, amely akár orto-, méta- vagy para-helyzetben egy karboxilcsoporttal helyettesített. Az orto-karboxifenil-csoport előnyös.

meti 1-1,29684-.5-760C-M.OI/Ksaö

- 8 ~

Αζοη (I; általános képletű vegyületek, ahol m értéke 7, a p-cíkiodextrio-származékaí, azok, ahol mén értéke 8, a y-oiklodextrinból származnak.

Előnyösek a {1} általános képletű 6~merkapto~cikXod.extrin~ -származékok, ahol X jelentése COOH csoport vagy azok gyógyászati lag elfogadható sói.

Előnyösebbek azon. {I; általános képletű 6-m.erkapto-y~ciklo~ dextrin-száriaazékok, ahol n étáké 8, R értéke 1—6 szénatomos alkiléncsoport és X jelentése COOH csoport.

Különösen előnyős találmány szerinti 6-merkapto-cíkiodextrin-szármasékok a következők:

- p e r - de ζ ο x i - 6-p s r - (2 - ka rbo χ 1 e 111) ~ 11 o - γ- ciki odex t r 1 n;

6~per-dezoxi~6-per~ (3~ka.rboxiprop.il} -tio-y-ciklodextrin;

6-per-dezoxi-6-per- (4-karboxi feni 1) - tio- 7-ciklodextrín;

€~per~dezoxi~S~per- (4-karboxifenilmetiI}-tio-y-ciklodextrin;

6~per~dezoxi~6~per~ (2~karboxipropii)-tio-y-cxklodextrin; és

6~per-dezoxí-6-per- (2-ssul.foetii) -tío-y-eikiodextrin.

A (1) általános képletű Ű-merkapto-cikiodextrin-származékok előállíthatok egy 6, szénatomon aktivált (XX) általános képletű eiklodextrin-származák, a H-S-R-X. általános képletnek megfelelő alkiltíol-, arilalkíitioi- vagy sríltioi-származékkal - a képletben R és X jelentése a korábbiakban meghatározott - egy szervetlen, vagy szerves, bázis jelenlétében tör ténő reagál tatásával .

A (II; általános képletű vegyületben m értéke 0-7, n értéke 1-8, mn értéke 7 vagy 8 és Y jelentése egy kilépőcsoport, amely lehet egy halld (Cl, Br vagy IJ , kén sav-ész tér vagy kén96845-7gOC-Műi/KmO sav-észter funkciós csoport, igy például toziiát, naftaiinszuifonát vagy triflát.

Szzei szemben a (1) általános képletű 6~merkapto-~c.ik.lodextrin-származékok előáll!thatók a (ITI) általános képletű 6-tiol-y- vagy β-cíklodextrin-származék egy alkilesőszerrel, így például az Y-X-R általános képletnek megfelelő alkil-haiiddal, a r ί 1 a 1 k i 1 - ha 1 í d da 1a1kiI-s zulfoná 11a1, a r i 1 a 1 k i 1 - s ζη 1 f o-né 1t a 1 - ahol Y, X és R jelentése a korábbiakban meghatározott vagy egy kettőskötést tartalmazó reagenssel, például vinil-alkánnai, a'krilá-ttal, stb., vagy egy epoxiddal egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében történő reagáitatásával.

A (111) általános képletben m értéke 0-7, n értéke 1-8, m-s-n értéke 7 vagy 8.

A találmány szerinti é-merkapto-cikiodextrin-származékok előállítására alternatív szintézis eljárások a szakember számára ismeretesek- A. ciklodextrinek származtatásának kémiája jói dokumentált [lásd például; Comprehensive Supramolecular Chemistry, 1-11, Atwood J. L., Davies MacNíco-1 D.D., Vőgtle F-, kiadók; Elsevier Science Ltd., Oxford, UK (1996.}}.

A (!) általános képletű 6~merfcapto~ciklodextrín~származékok gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben X jelentése CC-OH képletű karbonsav csoport, SCgöH képletű szuifonsav csoport, PO{Oü}₂ képletű foszfonsavcsoport vagy feetrazoI-5-ί1-csoport - előállíthatők a sav egy szerves bázissal vagy egy ásványi bázissal, például nátrium-, kálium- vagy iitium-hídroxiddal való kezelésével.

A 6-merk.apto-cikiod.extrín-szárm.azékok vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai a találmányban történő

68 4 S- 7 60C-MOΪ/KmO

-IQalkalmazásra parenterális adsgolásúak. As injekciós adagolási mód lehet intravénás , szubkután, intradarnál is, intramusskaláris vagy intraarteriális. Előnyös az intravénás adagolási mód. Az alkalmazandó pontos dózis szükségszerűen függ azon egyes személy igényeitől, akinek a gyógyszert adagolják, a visszaállítandó izomaktivitás fokától és az altató orvos/intenziv kezelés specialista megítélésétől. A találmány szerinti kémiai kelátképzők extrakorporális alkalmazása is a találmány körébe tartozik, például a kémiai kelátképző vérrel való kezelése dialízis vagy plazmaferézis alatt.

Egy további vonatkozásában a találmány készletre vonatkozik neuromuszkuláris blokk és annak visszafordítása biztosítására;

az említett készlet a következőkből áll: (a) neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag, és (bi a neuromuszkuláris blokkoló hatóanyaggal vendég-gazda-kompiex képzésére alkalmas, (I) általános képlet szerinti €-merkapto-oiklodextrin-származék. A. találmány szerinti készlet jelentése kiszerelés, amely elkülönített gyógyászati készítményeket, azaz a neuromuszkuláris blokkoló hatóanyagot és egy (I) általános képletű 6-mer.kapto~c.iklode.xtr.in~ -származékot, azaz egy visszafordító hatóanyagot tartalmaz. Az ilyen részekből álló készlet komponensei egymást követően alkalmazandók, azaz az ilyen kezelésre szoruló alanynak a neuromuszkuláris blokkoló hatóanyagot adagoljuk, majd annál az időpontnál, ahol as izomfunkció visszaállítása szükséges, a visszafordító hatóanyagot, azaz a találmány szerinti 6-merkapto-ciklodextr in-származékot adagoljuk.

A találmány szerinti előnyös készlet egy (1) általános képletű 6-merkapto-ci.kíodextrin-származékot és egy neu.rom.usz96845-760C-M01/Km0 kaláris blokkoló hatóanyagot tartalmas, amely rocuronium, vercnronium., pancuronlom, rapscuroniua, mivacuríum, atracurium, (cisz)atracurium, tubocurarin és suxamethonium szabadnavö hatóanyagok közül kerül kiválasztásra. A találmány szerinti különösen előnyös készlet neuromuszkuláris blokkoló hatóanyagként rocnroníumot tartalmaz.

Gyógyászatilag megfelelő- segédanyagokkal és gyógyászatilag megfelelő folyadékokkal, igy például az általános irodalomban ismertetettekkel ÍGennero és munkatársai: Remlngton’s Fharmaceuticai Sciences, 18. kiadás, Mack Publishíng Company (1990.í,

8. rész: Fharm.aceuti.cal Preparations and Theír Mannfactnre; lásd különösen a 84. fejezetet Parenteral prepar&tions·, 1545-1569. oldal; és a 85, fejezetet Intravenous admixtures”, 1570-1580, oldal] keverve a €-merkapto-cíklodextrin-sz.ármazékok alkalmazhatók oldat formájában, például injekció készítmény formájában történő alkalmazásra.

Alternatív megoldásként a gyógyászati készítmény előállítható egységdőzis vagy sokdőzisos tárolók formájában, például lezárt üvegcsék és .ampullák formájában, és tárolható fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, amely csak a steril folyékony vívőanyag, így például víz alkalmazás előtti hozzáadását kívánja meg.

A találmány tárgya továbbá az előbbiekben ismertetett gyógyászati készítmény az említett készítményhez megfelelő csomagolóanyaggal kombinálva, ahol az említett csomagolóanyag utasításokat tartalmaz a készítmény korábbiakban ismertetettek szerinti alkalmazására.

Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük.

96845-7 6 0C~MOI/KmO ♦·>

1. példa

S-Mono-dezoxi~S~mono~ (4 -karbonfenil) -tio-y-ciklodextrín nátriumáé [(21) képletű vegyület]

120 mi piridint tartalmazó g-Omblombikba nítrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 2,0 g (1,54 mmol) száraz γ-ciklodextrínt adunk. Feloldás után 1,05 g (4,-64 mmol) 20 >1 piridinben lévé 2-naf.talinszul.f-onil-klorido-t adunk hozzá, és as elegyet 24 óráig keverjük. A reakciót 50 ml vízzel leállítjuk,- és az elegyet szárazra pároljuk, így nyers S-mono-ö-(2 ’'-naftalínszulfonil)-y-ciklodextrint kapunk.

0,20 g (15,83 mmol) nátrium-hidridet szuszpendálunk 20 mi száras dimetil-formamidban. ' Ezután 0,7 g <4,55 mmol) 4-merkapto-benzossavat adunk a szuszpenzióhoz, és a keletkező elegyet 20 percig keverjük. Az elegyhez 3,2 g (2,12 mmol) y~ -ciklodextrin nőtilátót adunk, és a reakcióelegyet 100°c hőmérsékleten 90 percig melegítjük. Hűtés után acetont adunk hozzá, így szilárd anyagot csapunk ki, amelyet víz és aceton elegyéből ismételten kicsapunk. Ezután ezt 20 ml vízben feloldjuk, a kémhatást 2 N sósav hozzáadásával pH~7,0-ra állitjuk, majd Sephadex DEAE A-25 oszlopon kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat kombináljuk, díalizárjuk, majd víz és aceton elegyéből kicsapjuk, így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

³H hMR DMSO S 7,4-7,8 (ArH; , 5,0-5,2 (8 H) , 4,13 (1 H) ,

3, 7-4, 0 (29 H), 3,7-3,4 (17 H) , 3,25 (1 H) ppm, ¹³C hMR DMSO S

129,9 és 127,5 (ArC), 103,3 és 102,9 (Cl és Cl’), 85,0 (C 4‘),

81.6 (C 4), 73,8 (C 3), 73,5 (C 2), 72,2 (C 5), 70,8 (C 5’),

60.6 (C 6), 34,3 (C 6^?) ppm. Elektrospray MS [M+H]⁺-1455, 7 és [M+Nap~^:1477, 7.

96845-760C-MO1 /KmO2. példa

-Mono -de z oxi - 6-mono- (2 - k arboxi feni I} - ti ο -γ -ci k 1 odextr i n nátriumáé [(E2) képleté vegyület]

Egy részletben 0,18 g (4,5 mmol, 60% olajban képzett diszperzió) nátríum-hidrídet adunk 0,34 g (2,2 mmol) 25 mi DMF-foan lévő tioszalicílsavhoz, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ehhez adjuk a 2,5 g (1,45 mmol) 15 mi DMF-ben lévő nyers 6-ztono-O- (2 -naftaiínszuifonil) -y-cikiodextrin oldatot és 70^öC hőmérsékleten 24 óráig melegítjük. Az elegyet hűtjük és a reakciót 20 ml vízzel leállítjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. Ezután a maradékhoz vizet adunk, és a keletkező oldatot 250 isi aoetonba öntjük, igy csapadékot képzőnk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és 10 ml vízben feloldjuk, majd Sephadex DEAE A-25 oszlopon átengedjük vízzel, majd 0,2 M NaOH-dal eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és kis térfogatra pároljuk és diaiizáljuk (MWCQ 1000) a külső víz négy alkalommal történő cseréjével. A belső oldatot kis térfogatra pároljuk, és 100 mi acetonba öntjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban 70®C hőmérsékleten

.Ív	juk,	így 235 mg	cím	SXÖ £'	inti vegyületet fehér szilárd
anyag	forrnájában kapun	k. 'lH	WR	(DSG) δ 7,50-7,10 <4 H, m, Ar-
-H) , 5	,14	(8 H, m, CyD	1-H)	, 4,1	6 (I H, m, CyD 5-H), 3,98-3,85
(26 H,	m,	O- .yE 3, 5, 2, 4,	— Ι;,' ,	3,70-	3,61 (20 H, m, CyD 2,3,4,6-3),
3,15	(1 E	, rn., CyD 6-	H) p	pm; E	ílektrospray MS m/z 1477,6 az
	'-ra,	a CösHs-jNaO^p	S kép	1 orré «... V- -A.-	számított M~i455,304.

3. példa

6-per-dezoxi-6-per- (3-karboxifenil) -tio-y-ciklodextrín nátriumáé ( (E3) képletű vegyület]

96845—76 0C-MGI/KmO *« β Φ Μ >

*♦ »♦ X * * *

Φ Φ X ♦ * ·φ

ΦΦΦ

-1430,1 g (15 ekvivalens) trifenil-foszfint 160 ml száraz DMF~ -bán történő keveréssel feloldunk. Ehhez 10 perc alatt 30,5 g (15,6 ekvivalens) jódot adunk, miközben hő fejlődik. Ezután 10 g (7, 7 mmol) száras γ-eíklodextrínt adunk hozzá, és az elegyet 7O'°C hőmérsékleten 24 óráig melegítjük. As elegyet engedjük lehűlni, és nátrium-metoxidot (3,1 g nátrium 50 ml metanolban) adunk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük, majd 800 ml metanolra öntjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és 3x100 mi vízzel, majd 3x100 ml acetonnal mossuk és vákuumban 70°C hőmérsékleten szárítjuk, így 16,2 g S-per-dezoxi-ő-per-jöd-y-ciklodextrínt sárga szilárd anyag formájában kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

1,0 g (lö ekvivalens) 30 ml DMF-ban lévő 3-merkapto-benzoesav oldatához részletenként, 30 perc alatt 476 mg (22 ekvivalens) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidrádét adunk. Az elegyet lehűtjük és 1,4 g 3® mi DMF-ban lévő 6-per-dezoxi-6-per-jód-y-ciklodextrint adunk hozzá. Az elegyet 70^c'C hőmérsékleten 24 óráig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, és a reakciót 20 ml viz hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk. Az oldatot 500 ml acetonfoa öntjük, és a csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, 20 ml vízben feloldjuk és dialízárjuk (MWCO 1000} a külső víz négy alkalommal történő cseréjével. A belső oldatot kis térfogatra pároljuk, és 250 ml acetonba öntjük. A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban 70°C hőmérsékleten szárítjuk, igy 1,45 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. fflR (D₂O) δ 7.,77 (8 H, széles s, Ar-H), 7,55 (8

96845-76 0 C -MO 1/ KmÖ

15* φφ ** ΦΦΦ

H, d,	OM>,'Ö Hz, Ar		7,71 (16 ü, m, Ar-Hj , 5,16 (8	H, s, Cy
1-H) ,	4,00-3,94 (1	6 H,	m, CyD 3, 5-H) , 3, 58-3, 53 (16	H, m, Cy
4,2-H)	, '3,4 3-3,40	(y H,	m, CyD 6-H), 5,24-3,20 (8 H,	m, CyD 6·
-Ή); 5	ilektrospray	m/z 1	.190,6 az [M-6Na*6H12~ képletű	vegyület
re; a	ÜW4.ÜiQ.iNctijO/.gSg	képi	etre számított M~:2562,39.
4 .	példa

S-Per-dezoxi-ó-per- (2-karboxíefcil) -tia-y-ciklodextrin nátriumsó (<Ε4) képletű vegyület]

1,22 ml (14,0 mmol) 3-nerkapto-propíonsavat 45 mi száras DMF-ban nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten feloldunk. Ehhez az oldathoz három részletben 1,23 g (30,8 mmol, 60%) nátrium-hidrádét adunk, és az elegyet további 30 percig keverjük. Ehhez az elegyhez azután cseppenként 3,12 g (1,40 mmol.) 45 ml száraz DMF-ban lévő 6~per~dezoxí~6-per~jód~y~ciklodextrín oldatot adunk. A hozzáadás után a reakcióelegyet 70^cC hőmérsékleten 12 óráig melegítjük. Hűtés után 10 ml vizet adunk az elegyhez, és a térfogatot vákuumban 40 ml-re csökkentjük, majd ehhez 250 ml etanolt adunk, Így csapadék keletkezik. A szilárd csapadékot összegyűjtjük, és 36 óráig diaiízáljuk. A térfogatot vákuumban 20 ml-re csökkentjük. Ehhez etanolt adunk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,3 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk, hozam.: 435. *H-NMP. D₂0 δ 2,47-2,51 ím, I6.H) ; 2,84-2,83 (m, 16H); 3,00-3,02 (t, «Η; ; 3,11-3,14 (t, OH); 3,62-3,68 (m, 16H) ? 3,92-3,97 (m, 8H); 4,04-4,06 (m, 8H) ; 5,19 (m, SE) ppm, MS FIA + .iou 2024,9

6 8 4 5-7 6 0C-M01 / FmO * * χ *·* ♦ X·* ♦

X * ♦ **

-165.

S~Per~dezoxi-6~par~ (5-karboxipenti 1) -ti ο-γ-οίklodextrin náfcríumsó [(£5) képletű vagyaiétJ

A cisx szerinti vegyületet a 4. példára ismertetettel hasonló siódon állítjuk elő 1,34 g (0,90 kskoI] 6-merkapt'o~hexanoesav G-per-dezoxí-e-per-jód-y-ciklodextrínnal történő reagál tatásával. ^lH-NMR D₂OS 1,40 (s, 16H); 1,57-1,64 (m, 32H) ; 2,17-2,21 (in, 16H); 2,67-3,00 (iá, 16H); 2,65-2,90 (m, 8H) ; 3,15-3,20 (m, Síi); 3,52-3,59 (m, 8K) ; 3,60-3,63 (Kt, 8HJ ; 3,67-3,95 (a, Í6H) ; 5,16 is, 8ü) ppm, MS FIA Aionok 2362,2, 2213, 2065 és 1919 m/z értékeknél ♦

6. példa

- Per-de soxí - 6 -per- < 3- karboxipr opi 1) - tio-γ-ci k 1 odex tr in nátrinmsö [(£6) képleté vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 4. példára ismertetettel hasonló módon állítjuk elő 1,1.0 g (0, 009 mól) 4-merkapfcova.jsav 6-per-dezoxi-6-per-jód-Y~c.ikIodéXtrinnel történő reagáltatása™

val. Έ-ΝΚ	R D2O	ö 1,87-1,86	íis, 16H) ; 2,27
-2,7.1. (m,	1 6H í ;	2,98 -3,00	(κι, 8H) ; 3,13
-3,63 (m,	16H) ;	3,94-4,03 (	'η, 16H] ; 5,21
álon 2138,	8 m/z	értéknél.

3,16 (m, 6H)

7. példa

G-Per-dezoxi-S-per-karborimetíltio-y-cíkiodextrin nátriumsó [ (E7) képletű vegyület]

0,34 g (8,60 mmol, óOs-os diszperzió) nátríum-hídridet adunk 0,92 al (8,40 mmol) 20 ml DMF-ban lévé etil-2-merkapto-acetát kevert oldatához nitrogéngás atmoszférában szobahőmérsékleten. Miután a habzás megszűnt (15 perc), 2,17 g (1,0 mmol)

96845-7 S0C~MOÍ/K®0 per-6~dezoxi-per-6-jód-y-ciklodextrínt adunk a rendszerhez. További 5 perc múlva. a hőmér sékletet 70°C-ra emeljük, és a reakciót keverés mellett 17 óráig hagyjuk lejátszódni. Hűtés után a IMF-ot vákuumban, eltávolítjuk. 50 ml metanolt adunk hozzá/ és az oldatból lassan krémes fehér szilárd anyag kristályosodik ki, E.zt szívatás mellett szűrjük, metanollal mossuk és száritg 6- per -de zo χ I - 6 -per- karbox Íme tilt ίο-γ- ci kloanyag formájában kapunk. Hozam: 82%. §_H'ds~

-d.ra.so) 4,95-4,85 (8H, θ x anoiser CH) , 4,05 (1.6H, q, 8 x

CH₂CH₃), 3/85-3,75 (8H, m} , 3,60-3,50 (8H, m) , 3,40-3,20 (32H, bs, 8 x CH.SCHd, 3,20-3,10 (8H, m) , 2,95-2, 85 (8H, m) , juk, így 1,74 dextrínt e

1,20 {24H, t, 8xCH_sCH₃) .

ml nátrium-hidroxid 1 M-os oldatához 1,00 g (0,47 mmol} •6-per-dezoxi- 6-per-ka.rboximefciitio-γ-σίklodextrint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 18 óra múlva a tiszta oldatot 8 óráig dializáljuk 2 liter vízzel, amelyet 2 óránként kicserélünk. Ezután a díali.zis-csövek tartalmát egy lombikba, ürítjük, és a vizet vákuumban bepárolj ük, így 0,62 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 64%. (D₂0) 5,21 (8H, d, 8 x anomer CH), 4,18-4,05 (8H, m), 4,00 <-8H, dd},

3,78 (8H, dd) , (8H, d).

3,70 (8H, dd), 3,40 (16Ή, dd)

3,02 <8H, dd}, 8_C .(D_?.O) 178,1, 101,6, 82,8, 73,0, 72,7, 71,8,

3.9,0, 34,1 LC/MS TOF 1889 m/z..

6-Fer-dezoxí-S-per- (4-karboxifeni!} -tio-v-ciklodextrin nátriuma ó [<E8} képletű vegyület]

856 mg 4-merkapto-benzoesav 30 ml I^íF-ban képzett oldatához részletenként, 30 perc alatt 372 mg 60%-os, olajban díszpergált

96845-760C-MOl/KmO * « «4 * *44 * * *

18nátrium-hidrídet adunk. Az elegyet hütjük és egy részletben 1,0 g per-S-dezoxi-per-s-bröm-y-ciklodextrint adunk hozzá# és az elegyet 70°C hőmérsékleten 24 óráig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni# és a reakciót 20 ml viz ho-zzáadá~ savai leállítjuk, majd kis térfogatra pároljuk. Az oldatot 250 ml etanolba öntjük# és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük# 20 mi vízben feloldjuk és dialízáljuk Í.M.WCO 1000} a külső viz négy alkalommal történő kicserélésével. A belső oldatot kis térfogatra pároljuk, és 250 ml aceionba öntjük, A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban 70°C hőmérsékleten szárítjuk, így 1,2 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.· kapunk.. NMR (DíO# 343Kj δ 7# 70 (16 H, d, J=8,I Hz# Ar-h) , 7,23 <16 H, d, «7=7,3 Hz, Ar-H) # 5,15 (8 H, s# CyD l-H) # 4,00-3,36 (16 H# m# CyD 3,5-Hj# 3,55-3,53 (24 H, m, CyD 6^f, 4#2-H}, 3,15 (8 H# m# CyD 6-HÍ; MALDI-TOF m/z 2383,7 as [M-Nas+HíJ képletű vegyületre#* a. Cio«HicAKa«O^S_S: képletű vegyületre szárnitótt M~2562# 39.

9, példa

6-Per-d.esóxi -δ-per- (4 -karboximetilf enil) -tlo-y-ciklodextrin nátriumsó [(E9) képletű vegyület] ekvivalens 4-merkaptof ení lécét sav 50 ml DMF-foan képzett oldatához részletenként# 30 perc alatt 22 ekvivalens 60%-os olajban lévő nátrium-hidridet adunk. Az elegyet hűtjük és egy részletben 1,0 g per-β-desoxi-per-6~bróm-y-ciklodextr int adunk hozzá, és az elegyet 70Ό hőmérsékleten 24 óráig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni# és a reakciót 20 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet kis térfogatra pároljuk. Az oldatot azután 250 ml acetonba ontjuk, és a csa96845-7600-MOI/ KmO

Φ ‘XX

Φ * ·* χ * * ** ♦ « φ'«X »

-19padekot szűréssel összegyűjtjük, 20 ml vízben szuszpendáijak és diáidzáljuk (WOÖ 1000) ai külső viz .négy alkalommal történő cseréjével. A belső oldatot kis térfogatra pároljuk és 250 ml acetonba öntjük. A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjt jtik és vákuumban 70°C hőmérsékleten szárítjuk, igy 1,44 g cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk. ’^!H NMR (D₂0, 343K) Ó 7,15 (16 H, d, J-0,0 Hz, Ar-R), 6,99 (16 H, d,

.7-8,	0 Hz,	A:	:-H), 4,98	(8 H,
CyD	3,5~.H·		3,51-3,43	(16 H,
-Ar,	CyD	6 ’	-H), 3,15-	3,10
2495	,8 az	[M	—bae'í-Its) re	pietű
vagy	ületr^	3 S	zárni tott Μ-	*2674,

10. példa δ-Per-dezoxi-S-per (3-amidopropil} -tio—γ-ciklodextrin ((E10) képletű vegyület]

590 mg 6-per-dezoxí-6~per-tío-y~cíklodextrin (amelyet a 17. példában ismertetett módon állítunk elől és 5 mg kálium·--jodúd 10 ml DMR-ban léve elegyedsz 673 mg 4 kiőr-butamidot fFriss és munkatársai: Biochemistry, 14, 5233 (1975,)) adunk. 1,8 g cézium-karbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy éjszakán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. A keletkező elegyet aeetonba Öntjük, szűrjük, etanollal és vízzel mossak, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 118 mg, 16,2%. NMR (DMSO/D₂O) § 4,9 (1H, s) , 3,8 (ÍR, m) , 3, 6 I1H, m) 3,4 (2H, m), 3,05 Π.Η, m), 2,85 (líl, is), 2,2 (2K, m), 1,75 (2H, m), Elektrospray tömegspektrem M~H őm/'zj 21.05.

6 84 5- 7 60C ~MOI/KmÖ ·> ίΧ ’ZV

11. példa δ - Per -de ζ oxi - 6 -per <5 -h idrox - 3~csa -pent ί 1) - ti ο-γ- cí kló dexfcrín [(Eli) képletű vegyület]

1,4 g (11,6 mmol) 2-(2~mer.kaptoetoxi)-etanolt 20 ml DMF-ban feloldunk, és szobahőmérsékleten nitrogéngá.2 atmoszférában keverni kezdjük. Ezután hozzáadunk 2: g (1,12 Hanoi) per-6-brőm-y-ciklodextrint és 3,2 g (9,86 mmol) cézium-karbonátot, és a keletkező szuszpenziót 60 °C hőmérsékleten egy éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Szobahőmérsékletre hűtés után a szuszpenziót 200 ml acetonba öntjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, acetonnal. 'háromszor mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket 20 rai ionmentesitett vízben feloldjuk, és 10 óráig dializáljuk. A dialízis membrán tartalmát vá-

rényítjük, lg	y 1 g kívánt	term
íjában kapunk.	:H ΝΜ» (D?O,	4ÖÖMH:
3, 31 (d, 8H) ,	3,49 (t, 8H),	-¾ R K
89 (t, 8H>, 5	,11 (d, 8Ή) , E	SI-MS

12. példa

6-per-dazoxi~6-p®r [ (2- (2-karboxibenzoil) -amino) -etil ] ~tio~ -y-ciklodexfcrin nátriumsó [ (£12) képletű vegyület] g (0,7 mmol, lásd: 17. példa) per-7~merkapto~y~cíklo~ dextrínt 10 ml DMF-ban feloldunk, és szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverni kezdjük. 1,5? g (6,17 mmol) N-(2-brómetil)-ftálimidet és 2 g (6,17 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá, és a keletkező szuszpenziót 6Ö*C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Szobahőmérsékletre hűtés után a DMF-ot vákuumban eltávolítjuk és élénk keverés mellett 100 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot szűréssel elkülönítjük,

68 4 5-7 6 OC-MOl/Kmő ** «ΦΦ «

-21vízzei háromszor mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,6? g krémé s szilárd anyagot kapunk. Ezután 20 mi i N-os vizes nátrium-hidroxidoí adunk a 600 mg tömegű nyers termékhez, és a keletkező oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át nitrogéngáz atmoszférában keverjük. Az oldatot azután ionmentesített vízzel diai izéijuk, amíg a kémhatás állandóvá válik, és a dialízis membrán tartalmát vákuumban szárítjuk, így 500 mg kívánt terméket öveges szilárd anyag formájában kapunk. ‘h NMR (D2O, 400MHz) : δ 2,76-2,96 (m, 24H), 3,10-3,30 <m, 8H) , 3,35-3,62 (m, 32H) , 3,78-3,95 |m, 169} , 5,02 (d, 8H) , 7,30-7,62 (m_f 32«) ;

ESI-MSI 1477

13. példa

6~Per~dezoxí -6-per (2-hidroxiatil) -fcio-v-cikiodextrin [ (EI3) képletű vegyület]

10,85 g (10 ekvivalens) 2-merkaptoetanol 500 ml DMF-ban kevert oldatához részletenként, 30 perc alatt nitrogéngáz atmoszférában 11,7 g (21 ekvivalens) 60%-os olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. 25,0 g per~6-dezöxi~6~per~brőm~y~cikiodextrinfc adunk hozzá, és az elegyet 70°C hőmérsékleten 24 óráig melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, és a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet kis térfogatra pároljuk. A maradékot 100 mi vízben felvesszük és 500 ml 1:1 arányú metanol - aceton alegyre öntjük. A képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 500 ml vízben feloldjuk és dializáijuk (MWCO 1000) a külső víz négy alkalommal történő cseréjével. A belső oldatot kis térfogatra pároljuk, majd forró

96845-7 6 OC-MOX/KmO

444Λ <4 * *4 44 44 « * 4* ' ' 4 « « .

. 4 X? 4 ·. 4 4 *Χ *»♦ : ϊ

4* vízből átkristályosltjuk, igy 8,5 g cim szerinti vegyületet fehér, kereszt alakú kristályok formájában képünk.

⁵ fí NMR (áOONHz; DNSO) Ő S, SÍ (16 H, széles S, 2,3-ÖH) , 4, 52 fáj : s , i~H) , 4,71 < yüi á, 4 Hz,^: SCHRHbOH} _:,j W 75 ί 8H, t,

8,0 Hz, 3-H (vagy S-H)), 3,;

SCH₂CH,OH) , 3,30-3,30 (16H, m, 4-H,

3,50 (2 4H, m, 5-H (vagy 3-H) , 2~H), 3,0« {8.H, d, J 3,6

Hz, 6-H) , 2,82 (8Ή, dd, 3 13, 8, 6,8 Hz, 6-H) , 2,66 (16H, t, J

6,8 Hz, SCH₂CH₂OH) ; m/z (elek!.rospray) 1.775,4 az (M-HjT-ra; a CgaHjijSgOíö képletű vegyület re számított M-1776, 45.

Ezen vegyület. előállításét hasonló eljárással korábban a 31 Chem. Soc. Chem. Commun., 203 <1993..) szakirodalmi helyen ismertették.

14. példa

6- Far -dezoxi - 6 -pár - <R -me til ami dome ti 1) ~ ti ο ~γ ~ei ki odex t r i n (ÍR 14) képlefcü vegyül©t]

0, 58 g (10 ekvivalens) H-metíl-merkapto-aeetamid 30 ml DMF“ban képzett, kevert oldatához részlétenként, 30 perc alatt nitrogéngáz atmoszférában 22 g (10 ekvivalens) 60%-os olajban disspárgáit nátrlum-hídridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 1,9 g per-C-dezoxí-per-bróm-y-ciklodextrint adunk hozzá, és az elegyet 68-70^6 hőmérsékleten 48 óráig melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni, és 20 ml viz hozzáadásával a reakciót leállítjuk, majd a reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk. A maradék oldatot 100 ml etanoira öntjük. A képződött, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 200 ml vízben feloldjuk és diaiízáljukö(MHCO 1000) a külső víz négy alkalommal történő cseréjével. A. belső oldatot kis térfogatra pároljuk, és ÍOO ml etanoira öntjük.. A csapadé968 45-760C-M01/KmO «·*« «X *·»** »* » » * * «. * ϊ s λ* ** ««» « ** kot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, Így 8,55 g cím. szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapunk.

*H NMR (400MHz.; Dr	0) δ 5,29 (8tí, d., J	4,0	Al i, /	1-H), 4,10 (SH,
széles t, J 9,6 ,H	’z, 5-fíj, 4,05 (8tí,	t, J	9,8	tíz, 3-H) , 3,83
í8H, dd, J 10,0,	3,6 tíz, 2-tí), 3,74	(Stí,		J 9,2 tíz, 4-tí),
3, 58-3, 49 (16H, Al	3 rendszer, SCtí2C(ö)	NtíCH;;	I f 3	,36 (811, széles
d, J 12,8 Hz, 6-tí	), 3,07 (8tí, dd, J	á 0	8,4	Hz, 6-H), 2,94
<24.H, s, SCH2C{O)N1	9Ctí3); m/z (el.ek.tros	pray)	199	1,7 a [M-HJT-ra;

a C?₂H_:!2oN§S_sQ<.o képletű. vegyület számított M~^:1992,54.

15. példa

-per -dezoxi - S -pe r - < 2 - karboxi pr opí 1)-tio-γ-cik1 odex fcr i ή nátriumáé [ (Elé) képletű vegyület]

0,44 g nátrium-hidridet (60%~os olajban lévő vegyület) adunk 1,474 g 25 ml dimetil-formamidban lévő metil-3-merkapto-2'-metíl~propionáthoz (3, Med, Chem.,, 1159 (1994.)] .. .30 perc múlva 2,25 g, 25 ml dimetil-formamidban feloldott per-6-dezoxí~per-6~bróxa-y~cíkiodextrínt adunk hozzá. Egy kristály nátrium-jodidot. adunk hozzá, és az elegyet 7S^e'C hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az oldószert kidesztí Háljuk, és a maradékot metanolból átkristályosltjuk, így 1,3 g metil-és-ztert kapunk. Tömegspektrum (M-H) 2224; ^:ίΗ NMR (DMSÖ DJ; § 1,41 (d, 24H) , 2,68 (m, 16H), 2, 80 (m, 16H) , 3,00 (m, 8tí), 3, 61 (3, 24tí) , 3,79 <m, 8ni , 4,95 (s, 8H· .

E terméket egy éjszakán át 13 ml (Mi nátrium-hidr-oxid-oldattal keverjük. A keletkező elegyet szűrjük, semlegességig dializáljuk. és szárazra pároljuk, Így 1,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum (M-H) 2112; ^Λ'Η NMR (DjO) : § 1,-15

96845-760C-M01/Km0

Cd, 24HB 2,5 (ia, 8H} _f 2,65 (m> 8HB 2,8-3,2 Cra, 24K) 16KB 4,0 (m, 16KB 5,2 (s, 8HB •3 fi Λ / V s

16. példa

6-per-dexoxi-6~per (3~karboxiprop.il) ~tiο-β-ciklodextrin. nátriumsó [(E16) képletű vegyület]

2,25 g per-6-dezoxí	-per-ö-brám-p-ciklödextrínt, 1,7 g me-
t ί I - 4 -jse r kaptabut í r át o t	[Tetrahedron, 2652 {1998 .} B 4,24 g cé~
zium-karbonátot és 25 m!	L dimetíl-formamídot 3 napig együtt ke-
verünk és melegítünk. Ar	: elegyet hütjük, vízbe öntjük és szűr-
jük. A szilárd anyagot :	metanollal mossuk és szárítjuk. Hozam:
2,1 g. Ezt egy éjszakán	át 21 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattál
keverjük, szűrjük és a s	zűrletét semlegességig díaiizáljuk. Szt
szárazra pároljuk, így	1,7 g óira szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (M-H> 1848 ing 16H), 2,6 (m, 16Ή},

16H} 3,87 Cm, 16HB 5, 07

8. ⁴H i« (BOB δ 1,75 {m, 16KB

2,85 Cm, 8Ή) , 3,05 <ia, 8H) , 3,55 ís, 8K).

B,

S-Per-öezoxi-ü-per (2~szuifoetil} -tio-y-ciklodextrin nátrí ums 6 BEI?} képletű vegyül e t ]

A. Fer~6~dezoxi-per-6-tio-y-cikiodextrin .20 g per-O-dezoxí-per-S-bróm-y-cikiodextrínt, 13,5 g tíokarbamídot és 100 mi dimetii-formamidot 3 napig 65’C hőmérsékleten együtt melegítünk, majd 20 mi etanol-amint adunk hozzá, és a Kielégítést 2 óráig folytatják. Az elegyet tétjük, jeges vízzel hígítjuk és a terméket centrifugával elkülönítjük. A szilárd anyagot vízzel kétszer mossak és vákuumban 65°C hőmérsékleten szárítjuk, igy 7,34 g tiolt kapunk. Tömegspektrum <M~

8 4 5-7 60C-Möl/KmO χ ♦♦

-25~Η) 1424. ^:Ή NMR <dms-o Dd : δ 2,82 (m, 8H) , 3, 2-0 <d, 8Η> , 3,35 {ra, 16Η) , 6,65 (t, 88} , 7, 75 (fc, 8Ή) , 5,0 {κ, 8R) .

Β. 6-Fer~dezoxi-6~per (2-szulfoetil? -fcio-y-ciklodextrin nátriumsó

Ά fenti per-tiol 1 g mennyiségét, 1,-42 g 2-brónetán-szulfonsav-nátriumsót, 2,2 g cézium-karbonátot ás 10 ml dimetil-formamidot 64°C hőmérsékleten egy éjszakán át keverünk és melegítünk. Az oldószer többségét vákuumban bepároljuk é.s a maradékot vízben feloldjuk, 5 ml 5 törne g%-~o-s nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá, és- az oldatot vízzel háromszor dialízáljuk. E-st az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot nátrium-bikarbonát. oldatban feloldjuk, dialízáljuk és az előzőek szerint bepárol.juk. Ezt az eljárást megismételjük, a keletkező szilárd anyagot kis mennyiségű vízben- feloldjuk és a terméket metanollal kicsapjak. Ezt vízben feloldjuk és szárazra pároljuk, Így 1,18 g cím szerinti vegyületet kapunk. ⁵Ή NMR ÍD₂0) : δ 3,9 (m, 24H} , 3,2 (m, 24E), 3, 55-3, 65 (m, 16H), 3,9 Cm, SH}, 4, 05 (m, SH), 5,15 is, 8H) .

18. példa

6~p<sr-dezoxi 6-per (2,2-dí (hí drorr metil) -3~hidroxí -propil) -tio—y-oiklodextrin [(SIS) képletű vegyület]

500 mg per-Ű-dezoxí-per-ő-tio-y-cíklodextrint (17. példa), 670 mg 3~bróm~2-, 2-díhidroxi-metiipropanolt, 550 mg cézium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot 35 napig 65-°C hőmérsékleten melegítünk és keverünk, amíg az DCMS elemzés a kívánt termékké történő^ átalakulást matatja ki. Az elegyet szárazra pároljuk, vízben feloldjuk, vízzel szemben dialízáljuk., kis térfogatra pároljuk és acetonnal kicsapjuk. Vákuumban történő 9 684 5-760C-M01/ KmO

Ζ Ο-

s z á rí t ássa 1 5 5 .	0 rag cím í	S, ,y V- <	nti	vegyületet kapunk. Tömegspekt-
rum; ETA (M-H)	2 369. Űí	NMR	(D;,	0} : δ 2,84 (m, 16K}, 3,15 (m,
SH) , 3,24 (m, 85} .	8Hj , 3,69	í	64H}	, 3,85-4,19 (m, 16.H) , 5,25 ás,

Ι S. példa €~Fer~dezöxi~6~per <3- (tetrazol-5-ll>propil} ~tio-y~cíklodextrín ná trí uras 6 [(E19> képletű vegyület] g per-ö-tio-v-eiklodextrint, 1 g 4-bróm-butironítrilt, 1 g cézium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot keverünk együtt 60 °C hőmérsékletén egy hétvégén át. Az elegyet hűtjük, vizet adunk hozzá, és a csapadékot centrifugával elválasztjuk. Mosás és szárítás után 1,4 g per-butironitrilt kapunk. Ezen 1 g tömegű terméket, 1,3 g nátrium-azidot, 2,8 g trietilamín-b.i-droklori.dot és 13 ml dimet'11-fo.rmamidot keverünk és melegítünk együtt 7 napig 100°C hőmérsékleten. Az elegyet hűtjuk, vízzel hígítjuk, savanyítjuk és a csapadékot kiszűrjük. Ezt viszel mossuk, metanollal együtt ultrahang-kezeijüfc, centrifugával elválasztjuk, szárítjuk és 10 ml 1 M'-os nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, szűrjük és semlegességig díaiizáljuk, Ezt az oldatot szárazra pároljuk, igy 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.. Tömegspektrum (M-2H! 1152,8.

³H NMR (D₂0) ; $ 1,95 (m, 16H) , 2, 55 (m, 16H) , 2,85 (m, 24H) , 3, 05 <d, 85} , 3,5 {m, SH}, 3,6 {m, SH) , 3,9 {m, 165) , 5,06 (s, 8H) .

20. példa

A neuromuszkulá-ris blokk visszafordítása érzéstelenített tengerímalacokban ín vívó

68 4 5 - 7 6 ÖC -tíOl / Kmö (0,1 Hz) szünetekkel a

S88 stimulátor alkalmazáséHim Dunkin-Hartley tengerimalacokat (testtömeg: 600-900 g) érzéstelenítünk intraperitoneálís adagolásé 10 mg/kg dózisű pentobarbitonnái és 1000 mg/kg dózisú uretánnal. A tracheotomía után az. állatokat mesterségesen, lélegeztetjük Harvard kisállat lélegeztető alkalmazásával. Egy katétert helyezünk a karotid artériába az. artériás vérnyomás folyamatos követése érdekében, és vérminták vétele érdekében vérgáz analízishez. A pulzust a vérnyomás jelből származtatjuk. Az ülőideget'. (0,5 ms tartalmú négyszöges pulzusok 10 s-nél} supramaximális feszültségnél, Gras val} serkentjük, és az M. gastrocnemius kontrakciók erejét Grass FT03 erő kihelyezési átalakító alkalmazásával mérjük. A kontrakciókat, a vérnyomást és a pulzust sokcsatornás Grass 7D felvevőn rögzítjük. Katétereket helyezünk mindkét nyakí vénába. Egy katétert a. neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag folyamatos infúziójához alkalmazunk. A neuromuszkulárís blokkoló hatóanyag infúziós sebességét 85-'9ö%~os- steady-state blokk, eléréséig növeljük. A másik katétert a visszafordító hatóanyag növekvő dózisai adagolására alkalmazzuk. A neuromuszkulárís blokkoló hatóanyag folyamatos infúziója alatt növekvő koncentrációjú visszafordító hatóanyag egyszeri dózisait adjuk. A kísérlet végénél az izomkontrakció mért erejét a visszafordító hatóanyag koncentrációja függvényében ábrázoljuk, és regresszióanaiízis technikák alkalmazásával az 50%-os visszaforditási koncentrációt kiszámítjuk.

Az izomrelaxáns rocuronium-bromid (roc) által kiváltott neuromuszkulárís blokk az 1-19. példák szerinti 6-merkapto-cíklodextrin-származékok általi visszafordítása eredményeit az 1.

6 8 4 5-7 6 0C-MOx/KmO ♦ ψ* * ♦ * * ♦ * * * *»♦

táblázatban mutatjuk be, letek β-ciklodextrin és összehasonlítás céljából az alapvegyüy-ciklodextrin visszafordítási aktivitásait bemutatjuk.

1. táblázat

A ”steady State” neurömussRuláris blokk 50%-os visszafordításához szükséges dózis (ED_s<>f pmol-kg¹) érzéstelenített tengerimadacokban és a maximális visszafordításnál tapasztalt koncentráció

i Vegyület i	BDsö pmol - kg-1	í %-os maxímá- S lís vissza- 1 fordítás az | adott koncentrációnál, j i <pmol-kg 1> ΐ
γ-cíklodextrín (y-CD )	4	ΐ 104 i475 | f-------------------------ΐ

-ciklodextrin (β-CD) t 102......í 870) | 6-ιβοώο- de zox i - 6 -mono - (4 - karbox i ifen.il) -tio-y-cikloöe-xtrin, nátriíuiasó (1. példa) íé^mono - de zoxi - 6 -mono- {2 ö, 94

1, 30 (11) ~ k a rbo χ í f e.n 11) -1 i o -¥- c 1 k 1 o dex t r In Ϊ (2, példa) (ö-per-dezoxi-á-per-(3 -karboxi feni .1.) - tio-y-ci klodextri (3. példa.)

s.

jfe-per-dezoxx-6-per-(2 j~ka.rboxietil) -tio-y-cikiodextrin nátriumsó (4. példa)

6-par~dezoxi-6~per~ ( 5| - ka rbo x i pen 111} -1 i ο ~γ~ c.i.klóIdextrín. nátriumsó (5. példa)

0, 28

0, 09

102: (1,28) (0, 53)

0,74 /r |2,t)

96845-760C-HOI/KbO **φ* *' X * X *♦

Vegyület	SDso pitol-kg3	%-os maximális visszafordítás az adott koncentrációnál Cymol’kg3!
6 ~p er - de z.ox i - 6-p e r -	(3-	0, 09	103	(0,48)
“karboxípropil)-tlc	-y-cíklo-
dextrin nátriumod (	6, példa)
6“per-dezoxl-6-per-		0,21	88	(1,92)
- k ar foox í inét 111 i ο -γ-	zik.lodex.trin
nátrluaső (7. példa	)
6~per-dezox 1- 6-per-	{4“	0,10	.95	(0,48)
-karboxifenil)-tío-	γ-clkiodex t r in
nátriumáé (8, példa {	!
16 - pe r-dezoxi-6-per-	; 4 -	0, 13	100	(0,50)
-karboxi f eni imetil)	-1 io-γ-cí kló-
dext r i η n á t r i utasó (	9. példa)
6-per-dezoxí~6-per-	(3-	0, 57	94	(3 3)
: -amdopropi 1) -tio-γ-	-c i klodext r í n
|(10, példa)
í 6-pe.r~dezo.xi- 6-per~	(5~hídroxi~3-	0,4 7	92	7 Ο 1 \ J
| - ox a - p en t i 1) -1 i ο -γ- <	níklodextrin
(11< példa)				i i
6 -per- de ζ ο x í - 6 - p er -	L (2(2-		£$ s	(0,48) |
-karboxíbenzoii)-am	ino)-etil]-
-1 io-y-cíkicdexfcr in,	nátriumsó
(12. példa)		í ............................................i
6- per-de zoxí-6-pe r-	(2-	/s Z*> /' { 0, zv	96	(2,0)
-hídroxietil)-tio-γ-	ciklodextrín
(13. példa)				1
6 - pe r - de zox 1 - 6 -pe r -	(N-	1,54	102	(7,3) |
-me ti1 ami dome tí1)-1;	.o-y-ciklo-
dextrin (14. példa)

6 ί

6ÖC~WI/KmO ! X Φφ

ϊ Vegyület ί	ED20 praol - kg5·	%-os maximális vissza- í fordítás az adott koncentrációnál (pmol - kg-1)
6~per-dezoxi-O-per-(2- (-karboxi'propil) -tio—y-cí klo- dextrin nátriumsó (15. példa)	0, 10	103 (0,48)
)6“per'dezoxi-6~per~ (3-karboxípropil) -tio-p-ciklc- dextrin nátxiurasö (16. példa)	0, 5	100 (3,2)
6-per-dezoxi“6“per-(2- -ssulfoetil)-tío-y-ciklodextrln í	0, 055	106 (1,7)
nátriumsö (17. példa) Ϊ : !
i€-per.-dezoxi~6~per~ (2,2- j 2,9 )~dx (hidroximetil)~3~hídroxí~ | ( |-propil)-tlo-y-ciklodextrin (18. | példa) |	63 (. 4, S)
lő-per-dezoxi-O-per- (3~ (tetrazol- j ! í ί-5-íl)propíl) -tio-y-elklodextrin	«-< S“( ,·*·, Vf Z.Z.	109 (1,2)
.nátríumsö (19. példa) l

9684S~7 6GC~Wx/KmO

Claims (10)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (1) általános képletű 6-merkapto~cÍklodextrin~ -származékok - a. képletben m értéke 0-7 és n értéke 1-8 és a+n értéke 7 vagy 8;

   R jelentése adott esetben 1-3 OH-eseporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilén-, vagy (CH₂)₀-fenilén- (CHd...-csoport; o és p értéke egymástól függetlenül 0-4;

   X jelentése CÖQH-, CÖNHRi-, NR.CÖR₂~, SO₂Ofí-, PO(OH)-₂-, O(CH₂-CH₂-Oh_q-H-, OR- vagy tetrazol-5-il-csoport; fh jelentése H-atom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   Rj jelentése karboxifenilcsoport;

   q értéke 1-3 vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói;

   a következő vegyületek kivételével;

   6 ~ p e r - de z cx i - € - p er- (2 - h i dr ox i e t i 11 i ο) - β - c i k 1 o de x t r ί n;

   e-mono-dezoxi-e-mono- (2-hidroxietíltioj -β-ciklodextrin;

   6 - pe r - de z öx i-6-per- (2 -hidr ox i et il t ί o 5 -y- c í k 1 ode x t r ί n;

   6-per-dezoxi-6-per- (karboximetilt io} -β-ciklodext rin;

   6-mono-dez oxi - 6-mono- (ka rhox Íme ti 11 io) -β-c i fc 1 odex t r in;

   6A, 6B-didezoxÍ-6A_z 63-bisz[(o~karboxifenil)-tio]-β-ciklodextrin; 6A_f 6B--dídezöxi~6A_z SB-bisz (karboximetiltiol) -β-oiklodextrin és é-per-dezoxi-e-per- (2, 3-dihidroxipropiltio) -β-ciklodextrin.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti ö-aerkapto-ciklodextrin-származékok, ahol R, m és n jelentése az 1. igénypontban meghatározott és X jelentése COOH- vagy SQ₂ÖH-csoport; vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója,
3. 3. Az 1. igénypont szerinti 6-merkapto-ciklodextrin-száraazékck, ahol m értéke 0; n értéke 8; R jelentése 1-6 szénatomos

   968 4 5-7 6 0C-MO1Z RmO * ♦ ** » * *· V X X • 3-2alkiién- vagy (CH?) _c-fentién- (CHJ ^-csoport ? o és p értékei egymástői függetlenül 0-4? és X jelentése- COOH- vagy SO?OH-cso~ port; vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója,
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 6-merkapto-cikiodextrin-származékok közül az alábbi vegyületek::

   6-per-dezoxi-6-per- í2-karhoxietil} -tio-y-eiklodextrin;

   6-per-dezoxi-6-per- (3-karboxipropii) -tio-y-ciklodextrin;

   6 -per-de zox i- 6-pe r- (4-karboxif eniIj-1io-7-cík1odextr in;

   6 -p e r-deζοx1-6-pe r-(4 - k a rbox í f e π 1 Íme t i. I) -1 ί ο ~γ~ c í k 1 o dextrin;

   6-per-dezcxi~6-per- (2-karboxípropíi) -tlo-y-cik.iodextrín; és

   6 -per - de z ex i - 6-pe r - (2 - szül főe t i 1) -1 io -γ- c.ik 1 od ex t r in vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 6-merkapto-cíklodextrín-származék gyógyászatban történd alkalmazásra .
6. 6. Az. 1. igénypont szerinti (1) általános képletű 6-mer~ kapto-ciklodextrín-származék alkalmazása hatóanyag által kiváltott neuromuszkuláris .blokk visszafordítására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
7. 7. Készlet neuromuszkuláris blokk kiváltására és annak visszafordítására, amely a következőket tartalmazza: (a) neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag és (b) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 6-merkapto-cíklodextrin-származék.
8. 8. A 7. igénypont szerinti készlet, ahol a neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag rocuroním, vecuronium, pancuronium, rspacnroníum, mivaeurium, (cisz)atracuríum, tubocurarín vagy saxamethonium.
9. 9 6 8 45-76 ÖC—ΜOi/KmO ***« * * « . *·. *♦

   ... 9. A 7. igénypont szerinti készlet/ ahol a neuromuszkuláris blokkoló hatóanyag rocuroniw.
10. 10. Gyógyászati készítmény, amely a (1) általános képletű 6-merkapto~ciklodextrin-származékot - a képletben m értéke 0-7 és n értéke 1-3 és m+n értéke 7 vagy 8;

    R Jelentése adott esetben 1-3 OH-csoporttal. helyettesített 1-6 szénatomos alkuén-, vagy (CH_;.) _ö-feni.lén- (0¾} ^-csoport.; o és p értéke egymástól függetlenül 0-4;

    X jelentése COOH-, CORHR₃-, NHCÖR_Z-, SO_ZOH-, PO{OHh~, O(CH₂~CH₂-O} q-H-, OH- vagy tetrazol-5-il-csoport;

    Ra. jelentése K-atom vagy 1-3 szén atomos alkilcsoport;

    R₂ jelentése karboxifenilcsoport;

    g értéke 1-3;

    vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal keverve tartalmazza.

    ~H——'S-lgarés h-afeé^an-yag·—által·— neer-omn-sz-íSíí'ia'Ea^s»· blokk megfordítására egy páciensben, azza i_..._________ftTíi eme zve, hogy az említett páclensnekihatásba mennyiségű, 1. igénypont szerinti (1.1_____________általános képletö ű-merkapto-cxklodextrin^rs/zarma-zb-kob-parent-a-rá-bisan -a-dagol-un-k··A meghatalmazott:

    Danubía Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

    dr (ol náfiIstván szabadalmi ügyvivőjelölt >· k9 6.8 4 5-7 6 0C ~M01 / KmO **»·> «4