CN111019016B - 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及已知化合物的新合成方法技术领域，具体公开了一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，本方法以摩尔比为1：（3.5‑4.5）：（7.5‑8.5）的八‑(6‑溴‑6‑脱氧)‑γ‑环糊精、3‑巯基丙酸与碱在40‑50℃反应14‑20h，再经过浆洗、重结晶等精制处理，得到舒更葡糖钠杂质。本方法所制得的舒更葡糖钠杂质纯度达99％以上，可作为对照品用于质量研究。
Description
技术领域
本发明涉及已知化合物的新合成方法技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠杂质的合成方法。
背景技术
舒更葡糖钠：化学名：八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文：Suγdex，商品名：Bridion，舒更葡糖钠最早由Organon Biosciences公司发现，2007年Organon公司被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购。2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。
2008年FDA担心可能引发过敏反应，驳回先灵葆雅公司的舒更葡糖钠上市申请；2009年底，舒更葡糖钠在欧洲获批上市；很快默克公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动舒更葡糖钠在中国的三期临床研究。舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant binding agent，SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。
舒更葡糖钠肌松拮抗的机理在于：舒更葡糖钠在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。舒更葡糖钠对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药(如阿曲库铵等)及去极化肌松药(琥珀胆碱)无拮抗作用。
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，分子式为C72H104Na8O48S8,美国化学文摘登记号CAS：343306-71-8，结构式为：
原研专利US6670340B1公开了舒更葡糖钠的制备方法，该专利以6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸在氢化钠和DMF存在下反应，得到舒更萄糖钠，其中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、3-巯基丙酸和氢化钠的摩尔比为1：10：22。
由于舒更葡糖钠分子结构上存在硫醚键，导致该化合物对氧不稳定，在纯化过程中易被氧化形成亚砜、砜、二硫醚等一系列的氧化杂质和二硫杂质，在合成舒更葡糖钠反应过程中还会产生不同取代的产物，若八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精中8个位点的溴被完全取代则是产品舒更葡糖钠，若八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精中7个位点的溴被取代的物质是本发明要研究的杂质，原研专利提到了7个位点的碘被取代的物质，但该杂质含量极低，公开文献中也没有该杂质的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的技术空白，本发明的目的在于提供了一种结构式如下分子式为：C69H100BrNa7O46S7的舒更葡糖钠杂质的制备方法。
本发明的舒更葡糖钠杂质的反应路线如下：
具体地，一种舒更葡糖钠杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)舒更葡糖钠杂质粗品的制备：
室温，氮气保护下，往反应容器中加入溶剂A，再加入3-巯基丙酸，再分批加入碱，滴加八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与溶剂A的混合物，所述八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精、3-巯基丙酸和碱的摩尔比为1：(3.5-4.5)：(7.5-8.5)，优选比例为1：4：8，滴完后升温至40-50℃反应14-20h，反应完毕后降温至0-10℃抽滤，得到杂质粗品；
优选的，所述溶剂A选自二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环和甲苯中的一种或多种。
优选的，所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
(2)精制
将杂质粗品用无水乙醇打浆，过滤，滤饼再用纯化水溶解，滴加溶剂B，析晶，抽滤，再重复重结晶至少一次，干燥，得到白色粉末，即舒更葡糖钠杂质。
进一步，每次重结晶步骤所选溶剂B相同或不同。
优选的，所述溶剂B选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种。
优选的，所述杂质粗品与无水乙醇的比例为1g：(5-10)mL。
优选的，所述滤饼与纯化水的比例为1g：(1-10)mL，更优选的，比例为1g：3mL；纯化水：溶剂B的体积比为1：(1-10)，更优选的，体积比为1：3。
优选的，所述重结晶次数共为2-5次。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
首次提供一种舒更葡糖钠杂质的制备方法,本制备方法所得舒更葡糖钠杂质的纯度达99％以上，可作为对照品用于质量研究。
附图说明
图1为实施例4的舒更葡糖钠杂质的HPLC图；
图2为实施例4的舒更葡糖钠杂质的1HNMR的图；
图3为实施例4的舒更葡糖钠杂质的13CNMR的图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的合成方法做进一步的详细说明，但应理解，以下实施例仅用于阐述本发明，而不是用于限制本发明权利要求书请求保护的范围。
以下实施例中，八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精参考文献《SupramolecularChemistrym,2000,12,P221-224》制备，其他试剂均为常见市售商品。
实施例1：一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，其步骤如下：
(1)取代
室温，氮气保护下，往250mL三口瓶中加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入1.2g3-巯基丙酸，再分四批加入0.89g 60％氢化钠固体，滴加5g八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与50mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物，滴完后升温至40-50℃反应16小时，反应完毕后降温至0-10℃抽滤，得到白色固体21.3g，为杂质粗品。
(2)精制
将杂质粗品用128mL无水乙醇(无水乙醇体积：杂质粗品重量＝6mL：1g)打浆2h，过滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加N,N-二甲基甲酰胺(体积：滤饼重量＝9mL：1g)，20-30℃析晶，抽滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加无水甲醇(体积：滤饼重量＝9mL：1g)，20-30℃析晶，过滤，于90℃热风循环烘箱中干燥12h，得到白色粉末2.8g，纯度99.2％，收率47％。
实施例2：一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，其步骤如下：
(1)取代
室温，氮气保护下，往250mL三口瓶中加入50mL二甲基亚砜中，再加入1.2g3-巯基丙酸，再分四批加入0.89g 60％氢化钠固体，滴加5g八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与50mL二甲基亚砜的混合溶液，滴完后升温至40-50℃反应16小时，反应完毕后降温至0-10℃抽滤，得到白色固体22.4g。
(2)精制
将杂质粗品用用134mL无水乙醇(无水乙醇体积：杂质粗品重量＝6mL：1g)打浆2h，过滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加N,N-二甲基甲酰胺(体积：滤饼重量＝12mL：1g)，20-30℃析晶，抽滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加无水甲醇(体积：滤饼重量＝12mL：1g)，20-30℃析晶，过滤，于90℃热风循环烘箱中干燥12h，得到白色粉末3.2g，纯度98.4％，收率54％。
实施例3：一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，其步骤如下：
(1)取代
室温，氮气保护下，往250mL三口瓶中加入50mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入1.2g3-巯基丙酸，再逐滴加入4g 30wt％甲醇钠溶液，滴加5g八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与50mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴完后升温至40-50℃反应16小时，反应完毕后降温至0-10℃抽滤，得到白色固体20.2g。
(2)精制
将杂质粗品用用121mL无水乙醇(无水乙醇体积：杂质粗品重量＝6mL：1g)打浆2h，过滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加二甲基亚砜(体积：滤饼重量＝6mL：1g)，20-30℃析晶，抽滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加无水甲醇(体积：滤饼重量＝6mL：1g)，20-30℃析晶，过滤，于90℃热风循环烘箱中干燥12h，得到白色粉末2.6g，纯度99.3％，收率44％。
实施例4：一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，其步骤如下：
(1)取代
室温，氮气保护下，往250mL三口瓶中加入50mLN,N-二甲基甲酰胺中，再加入1.2g3-巯基丙酸，再分四批加入0.89g 60％氢化钠固体，滴加5g八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与50mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴完后升温至60-70℃反应16小时，反应完毕后降温至10-20℃抽滤，得到白色固体21.8g。
(2)精制
将杂质粗品用用131mL无水乙醇(无水乙醇体积：杂质粗品重量＝6mL：1g)打浆2h，过滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加甲醇(体积：滤饼重量＝9mL：1g)，20-30℃析晶，抽滤，滤饼再用纯化水(体积：滤饼重量＝3mL：1g)溶解，滴加丙酮(体积：滤饼重量＝9mL：1g)，降温至0-10℃析晶，过滤，于90℃热风循环烘箱中干燥12h，得到白色粉末3.0g，纯度98.8％，收率51％。
Claims (4)
1.一种舒更葡糖钠杂质的合成方法，所述舒更葡糖钠杂质的分子式为C69H100BrNa7O46S7，结构式为
其特征在于，其合成方法步骤如下：
(1)舒更葡糖钠杂质粗品的制备：
室温，氮气保护下，往反应容器中加入溶剂，再加入3-巯基丙酸，再分批加入碱，滴加八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精与溶剂的混合物，所述八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精、3-巯基丙酸和碱的摩尔比为1：(3.5-4.5)：(7.5-8.5)，滴完后升温至40-50℃反应14-20h，反应完毕后降温至0-10℃抽滤，得到杂质粗品；步骤(1)中所述溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环和甲苯中的一种或多种；所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；
(2)精制
将杂质粗品用无水乙醇打浆，过滤，滤饼再用纯化水溶解，滴加溶剂，析晶，抽滤，再重复重结晶至少一次，干燥，得到白色粉末，即舒更葡糖钠杂质；步骤(2)中：所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述杂质粗品与无水乙醇的比例为1g：(5-10)mL；所述滤饼与纯化水的比例为1g：(1-10)mL；所述纯化水：溶剂的体积比为1：(1-10)。
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠杂质的合成方法，其特征在于，所述八-(6-溴-6-脱氧)-γ-环糊精、3-巯基丙酸和碱的摩尔比为1：4：8。
3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中：所述滤饼与纯化水的比例为1g：3mL；所述纯化水：溶剂的体积比为1：3。
4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠杂质的合成方法，其特征在于，所述重结晶次数共为2-5次。
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