CN101864003B - 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，是将巯基化合物的钠盐与反应完全的卤代环糊精反应液直接缩合，一步法合成得到6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。本发明方法操作简单，设计合理，反应条件温和，有利于工业化生产。

Description

一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法。

技术背景

1980年Fujita.K.在Tetr.Lett.首次报道合成了单取代的2-羟基乙基硫代环糊精，1993年Ling.C.和Darry.R.报道合成了全取代的2-羟基乙基硫代环糊精，其结构式为：

1986年Tubashi，I.在J.A.C.S.上报道合成了邻羧基苯基硫代环糊精；1995年Guillo，F.报道合成了羧基甲基硫代环糊精；1996年Baer，H.H.和Santoyo-Gonzalez，F.制备了2，3-二羟基丙硫代环糊精。其结构式为：

B＝HOOCCH₂；PhCOOH；HOCH₂(HO)CHCH₂；

专利CN1402737报道了类似的化合物的制备，其化学结构为式(II)：

其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；

R是(C₁-C₆)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH₂)r-亚苯基-(CH₂)_t-取代；

r和t各自独立地是0至4；

X₁是COOH、CONHR₆、NHCOR₇、SO₂OH、PO(OH)₂、O(CH₂-CH₂-O)u-H、OH或四唑-5-基；

R₆是氢、(C_1-3)烷基；

R₇是羧基苯基；

u是1至3中。

专利CN101591402中报道了6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的结构及其制备方法，但该方法为先合成出卤代环糊精，然后将巯基化合物在碱存在下与卤代环糊精缩合而得到6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，通过以下步骤实现：将三苯基膦溶解在干燥的有机溶剂中，加入卤化试剂，并有热放出，然后加入干燥的环糊精，混合物加热并保持24-36小时，冷却混合物至-5℃～-10℃之间，在搅拌的条件下分批加入碱，加完后继续搅拌至不再冒泡，直接将该含有卤代环糊精(a)的反应液加入到巯基化合物(b)钠盐的反应液中，将反应液温度逐渐升至50-70℃并保持12-24小时，冷却后，加入冰醋酸调PH值为2-3，再将反应液倒入丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得目的化合物6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(I)；

反应式为：

其中m是0，1，2，3，4，5，6，7，8中的一个；

    n是1，1，2，3，4，5，6，7，8，9中的一个；

    m+n是6，7，8或9中的一个；

R₁是Cl、Br、I中的一个；

R₂是H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、(CH₂)₃CH₃、C(CH₃)₃或C₆H₅中的一个；

R₃是H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₃(CH₃)CH、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂C₆H₅、CH₃SCH₂CH₂或H₂NC(O)CH₂中的一个。

本发明还提供了巯基化合物(b)钠盐的合成方法，通过以下步骤实现：称取巯基化合物(b)，并量取干燥的有机溶剂加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠，氩气保护，搅拌，温度控制在-5℃～-10℃，加完后继续搅拌30min，再转入0-5℃左右反应至无气泡冒出，即得含有巯基化合物(b)钠盐的反应液，待用。

所述的卤化试剂选用氯素、溴素、碘；

所述的三苯基磷∶卤化试剂∶环糊精∶碱的摩尔比为1∶1.04-1.046∶0.05-0.056∶1.644-1.65；

所述的混合物加热的温度为50-70℃；

所述的碱选用氢化钠、氢化钾、氨基钠、氨基钾、醇钠或醇钾中的一种，优选氢化钠；

所述的巯基化合物(b)与氢化钠的摩尔比为1∶2-2.5。

所述的有机溶剂选用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、THF(四氢呋喃)和DMSO(二甲基亚砜)。优选DMF(N，N-二甲基甲酰胺)做为反应溶剂。

本发明应用新方法合成6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物，具有方法操作简单，反应条件温和的优点，有利于工业化生产。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。

实施例1N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠盐的合成

称取N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸26.22g(175.79mmol)，量取干燥过的DMF150ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)17.58g(439.47mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。

实施例2

将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.53g，143.8mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(10g，7.71mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.08g(226.88mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物1。

产物1在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.33(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。

实施例3N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠盐的合成

称取N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸25.6g(156.86mmol)，量取干燥过的DMF160ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)14.43g(360.79mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。

将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.32g，143mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(8.92g，6.88mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物2。

产物2在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.48(CH3，d，3H)、2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(2CH，m，2H)、3.65(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，d，2H)、4.19(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)ppm。

实施例5 N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸钠盐的合成

称取N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸38.83g(172.37mmol)，量取干燥过的DMF170ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)16.55g(413.68mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。

实施例6

将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(70ml)中.在10分钟内加入碘(36.5g，143.7mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(9.81g，7.56mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物3。

产物3在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(2CH，d，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、4.76(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)、7.06(2CH，d，2H)、7.25(CH，m，H)、7.34(2CH，t，2H)ppm。

实施例7

将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.5g，143.8mmol)并有热放出.然后加入干燥的α-环糊精(7.5g，7.71mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠(138.78mmol)的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物4。

产物4在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.33(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。

将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.36g，143.14mmol)并有热放出.然后加入干燥的β-环糊精(7.81g，6.88mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.05g(226.19mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠(137.6mmol)的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物5。

产物5在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.48(CH3，d，3H)、2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(2CH，m，2H)、3.65(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，d，2H)、4.19(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)ppm。

Claims (8)

1.一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，通过以下步骤实现：将三苯基膦溶解在干燥的有机溶剂中，加入卤化试剂，并有热放出，然后加入干燥的环糊精，混合物加热并保持24-36小时，冷却混合物至-5℃～-10℃，在搅拌的条件下分批加入碱，加完后继续搅拌至不再冒泡，直接将该含有卤代环糊精(a)的反应液加入到巯基化合物(b)钠盐的反应液中，将反应液温度逐渐升至50-70℃并保持12-24小时，冷却后，加入冰醋酸调PH值为2-3，再将反应液倒入丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得目的化合物6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(I)；

反应式为：

其中m是0，1，2，3，4，5，6，7，8中的一个；

n是1，2，3，4，5，6，7，8，9中的一个；

m+n是6，7，8或9中的一个；

R₁是Cl、Br、I中的一个；

R₂是H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、(CH₂)₃CH₃、C(CH₃)₃或C₆H₅中的一个；

R₃是H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₃(CH₃)CH、CH₂CH(CH₃)₂、CH₂C₆H₅、CH₃SCH₂CH₂或H₂NC(O)CH₂中的一个。

2.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，巯基化合物(b)钠盐的合成方法，通过以下步骤实现：称取巯基化合物(b)，并量取干燥的有机溶剂加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠，氩气保护，搅拌，温度控制在-5℃～-10℃，加完后继续搅拌30min，再转入0-5℃反应至无气泡冒出，即得含有巯基化合物(b)钠盐的反应液，待用。

3.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的卤化试剂选用氯、溴、碘。

4.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的三苯基磷∶卤化试剂∶环糊精∶碱的摩尔比为1∶1.04-1.046∶0.05-0.056∶1.644-1.65。

5.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的混合物加热的温度为50-70℃。

6.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的加入的碱选用氢化钠或钾，氨基钠或钾，醇钠或钾。

7.根据权利要求2所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的巯基化合物(b)与氢化钠的摩尔比为1∶2-2.5。

8.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。