[go: up one dir, main page]

HU226860B1 - New delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkane-carboxylic-acid-amides, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

New delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkane-carboxylic-acid-amides, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU226860B1
HU226860B1 HU9501076A HU9501076A HU226860B1 HU 226860 B1 HU226860 B1 HU 226860B1 HU 9501076 A HU9501076 A HU 9501076A HU 9501076 A HU9501076 A HU 9501076A HU 226860 B1 HU226860 B1 HU 226860B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
alkoxy
methoxy
isopropyl
Prior art date
Application number
HU9501076A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501076D0 (en
HUT74074A (en
Inventor
Nissim Claude Dr Cohen
Richard Dr Goeschke
Peter Dr Herold
Juergen Klaus Dr Maibaum
Pascal Dr Rigollier
Walter Dr Schilling
Stefan Stutz
Yasuchika Dr Yamaguchi
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4204102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226860(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HU9501076D0 publication Critical patent/HU9501076D0/hu
Publication of HUT74074A publication Critical patent/HUT74074A/hu
Publication of HU226860B1 publication Critical patent/HU226860B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletű, új δ-βιτιίηο-γhidroxi-omega-aril-alkánsavamidok - mely (I) általános képletben R1 hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-csoport,
R2 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, hidroxicsoport, halogénezett vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonilezett hidroxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-csoport, oxo(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-,
2-7 szénatomos alkenil-oxi-, 1-7 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(2-7 szénatomos)-alkenil-oxi-, adott esetben S-oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio(hidroxi)-(l—7 szénatomos)-alkoxi-csoport, adott esetben —NO2 vagy -NH2 helyettesített fenil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport, adott esetben N-oxidált piridil(1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport, karbamoil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkilkarbamoil-(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy karboxi(1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, ciano-(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(2-7 szénatomos)-alkenil-oxi-csoport;
R3 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, hidroxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-csoport, fenil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, polihalo-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-, amino-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino(1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, polihalo- (1-7 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-csoport;
R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal együtt egy 1-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot vagy egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
X metilén vagy hidroxi-metilén-csoport;
R5 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R@ aminocsoport;
R7 1-7 szénatomos alkilcsoport és
Rg 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-, dikarbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoilamino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, adott esetben hidroxilezett vagy (1-7 szénatomos)-alkoxilezett piperidino-(1 —7 szénatomos)-alkil-, adott esetben 1-7 szénatomos alkilezett morfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, adott esetben S-oxidált tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, karbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, N-mono- vagy N,N-di-(1—7 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, dikarbamoil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-hidroxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-csoport, 5 vagy 6 tagú karboxi-cikloalkil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, ciano(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, mono- vagy di-(1—7 szénatomos)-alkil-szulfamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, imidazolil-(1 -7 szénatomos)-alkil-, piridil(1-7 szénatomos)-alkil-, adott esetben 1-7 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített piperidil(1-7 szénatomos)-alkil-, oxo-pirrolidinil-(1 —7 szénatomos)-alkil- vagy morfolino-karbonil-(1-7 szénatomos)alkil-csoport;
vagy R8 jelentése 3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil- vagy
3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-propil-csoport, ha
R-i hidrogénatom, R2 3-metoxi-propil-oxi-, R3 metoxi-, R5 izopropil- és R7 metilcsoport, vagy R8 jelentése 2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil- vagy 2-(morfolin-4-il-szulfonil)-etil-csoport, ha
R1 hidrogénatom, R2 3-metoxi-propil-oxi-, R3 metoxi-, R5 és R7 izopropilcsoport és sóik képezik. A találmány tárgyát alkotják továbbá a következők: eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Amennyiben aszimmetrikus szénatomok fordulnak elő, a találmány szerinti vegyületek izomerelegyek, speciálisan racemátok vagy tiszta izomerek, speciálisan optikai antipódok alakjában állíthatók elő.
A sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói főként savaddíciós sók vagy bázisokkal alkotott sók. Több sóképző csoport előfordulása esetén a találmány szerinti vegyületek vegyes vagy belső sókat is alkothatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként elsősorban a gyógyászatilag elfogadható vagy a nem toxikus sók említésre méltóak.
Ilyen sókat például a savas csoportot, például karboxi- vagy szulfocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek képeznek és ezek például a megfelelő bázisokkal alkotott, például nem toxikus, a periódusos rendszer la, Ib, Ha és llb csoportjához tartozó fémekből levezethető fémsók, például alkálifém-, főként lítium-, nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfém-, például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá cinksók vagy ammóniumsók, melyeket az (I) általános képletű vegyületek adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált mono-, di- vagy trialkil-aminokkal, főként mono-, di- vagy tri-/rövid szénláncú/-alkil-aminokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal, például metil-, etil-, dietil- vagy trietil-aminnal, mono-, bisz- vagy trisz-(2-hidroxi-/rövid szénláncú/-alkil)-aminokkal, például etanol-, dietanolvagy trietanol-aminnal, trisz-(hidroxi-metil)-aminnal, vagy 2-hidroxi-terc-butil-aminal, N,N-di-/rövid szénláncú/-alkil-N-(hidroxi-/rövid szénláncú/-alkil-aminokkal, például N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal, vagy kvaterner ammónium-hidroxidokkal, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal képeznek. A bázisos csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek például megfelelő szervetlen savakkal, például halogén-hidrogénsavakkal, például sósav2
HU 226 860 Β1 val, bróm-hidrogénnel, kénsavval - egy vagy két proton helyettesítése közben -, foszforsavval, például ortofoszforsavval vagy metafoszforsavval - egy vagy több proton helyettesítése közben - vagy pirofoszforsawal - egy vagy több proton helyettesítése közben - vagy szerves karbon-, szulfon-, szulfo- vagy foszfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal, így például ecetsavval, propion-, glikol-, borostyánkő-, malein-, hidroxi-malein-, metil-malein-, fumár-, alma-, borkő-, glükon-, glükuron-, citrom-, benzoe-, fahéj-, mandula-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, 2-fenoxi-benzoe-, 2-acetoxibenzoe-, embon-, nikotin-, izonikotinsavval, továbbá aminosavakkal, például az továbbiakban említett α-aminosavakkal, valamint metánszulfonsawal, etánszulfon-, benzolszulfon-, 4-toluolszulfon-, naftalin-2szulfonsavval, 2- vagy 3-foszfogliceráttal, glükóz-6foszfáttal, N-ciklohexil-szulfaminsavval (ciklamátok képződése közben) vagy egyéb savas tulajdonságú szerves vegyülettel, például aszkorbinsavval savaddíciós sókat képezhetnek. A savas és bázisos csoportot egyaránt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sókat is alkothatnak.
A termékek elkülönítésénél és tisztításánál a gyógyászatilag nem elfogadható sók is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek enzimgátló hatásúak. így ezek különösen a természetes renin enzimet gátolják. Ez az enzim a vesékből a véráramba jut és ott az angiotenzinogén hasadását befolyásolja, melynek során az angiotenzin I dekapeptid szabadul fel, mely azután a tüdőben, vesékben és más szervekben az angiotenzinogén II oktapeptiddé hasad. Az oktapeptid mind közvetlenül, az artéria szűkítésén keresztül, mind közvetetten, a nátriumionokat visszatartó aldoszteron hormonnak a mellékvesékből történő felszabadításával növeli a vérnyomást, mely az extracelluláris folyadéktérfogat növekedésével van kapcsolatban. Ez a növekedés az angiotenzin II hatására vezethető vissza. A renin enzimaktivitásának gátlói az angiotenzin I keletkezését csökkentik. Ennek eredményeképpen kisebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptidhormon csökkent koncentrációja közvetlen oka a reningátlók vérnyomáscsökkentő hatásának.
A reningátlók hatását többek között in vitro kísérletekkel mutathatjuk ki, ahol az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin és szintetikus vagy természetes reninszubsztrát) mérjük. Többek között a következő in vitro rendszert alkalmaztuk:
Veséből extrahált humán renint [0,5 mGU (milliGold-blatt-egység)/ml] egy órán át 37 °C hőmérsékleten, pH=7,2 értéken 1m vizes 2-N-(trisz-hidroxi-metilmetil)-amino-etánszulfonsav pufferoldatban 23 pg/ml szintetikus reninszubsztráttal, a H-Asp-Arg-Val-Tyr-lleHis-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH-val inkubáltunk. A keletkezett angiotenzin I mennyiségét radioimmunoesszével határoztuk meg. A találmány szerinti gátlóanyagokat az inkubációs elegyhez különböző koncentrációkban adtuk. IC50-értéknek azt a gátlóanyag-koncentrációt tekintettük, mely az angiotenzin I képződését 50%-kal csökkentette. A találmány szerinti vegyületek a fenti in vitro rendszerben körülbelül 10—6—10-7 mol/l minimális koncentrációban mutattak gátlóhatást.
Sóhiányos állatokban a reningátlók vérnyomáscsökkenést okoznak. Az emberi renin különbözik más fajok reninjétől. A humán renin vizsgálatához főemlősöket (Marmoset, Callithrix jacchus) használtunk, mert az emberi és főemlősreninek az enzimaktivitási tartományban messzemenően homológok. Többek között a következő in vivő kísérletet végeztük: A vegyületeket normális vérnyomású, körülbelül 350 g-os Marmosetmajmoknak adagoltuk (mindkét nembeli állatot alkalmaztunk), melyek tudatuknál voltak, szabad mozgástérrel rendelkeztek, és normál ketrecekben voltak tartva. A vérnyomást és szívfrekvenciát az aorta descendensbe vezetett katéteren mértük, és radiometriásan ellenőriztük. A renin endogén felszabadulását egy egyhetes sószegény diéta és egy egyszeri intramuszkuláris Furosemid, 5-(-amino-szulfonil)-4-klór-2-[(2-furanilmetil)-amino]-benzoesav (5 mg/kg) kombinálásával váltottuk ki. 16 órával a Furosemid-injekció után a vizsgálandó anyagokat vagy közvetlenül, injekciós tű segítségével a felső combi artériába, vagy szuszpenzió vagy oldat formában szondán keresztül az állatok gyomrába adagoltuk, és kiértékeltük azok hatását a vérnyomásra és szívfrekvenciára. A találmány szerinti vegyületek a fenti in vivő vizsgálatban körülbelül 0,003-0,3 mg/kg. iv. és 0,31-30 mg/kg po. dózisban vérnyomáscsökkentő hatást mutattak.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül a szem belső nyomásának szabályozására, elsősorban csökkentésére is képesek.
A szem belső nyomásának csökkentését az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménynek valamely állatnak, például nyúlnak vagy majomnak történő adagolásával mértük. Az alábbiakban két jellemző kísérleti módszert írunk le, a találmány szemléltetésére, anélkül azonban, hogy azt bármilyen mértékben korlátoznánk.
A „Fauve de Bourgogne” nyulakon végzett in vivő vizsgálatban helyileg adagolt készítmények belső szemnyomást csökkentő hatását például a következőképpen határoztuk meg: A belső szemnyomást (AID) kiegyenlítő nyomásmérővel a kísérlet előtt, és szabályos időközönként mértük. A megfelelően formált vizsgálati anyagot helyi érzéstelenítés után helyileg, pontosan meghatározott koncentrációban (kb. 0,000 001-5 tömeg%) az állat egyik szemére vittük fel. A másik szemet például fiziológiás sóoldattal kezeltük. Az így mért értékeket statisztikusan kiértékeltük.
A majmokon végzett in vivő kísérletben a Macaca fascicularist használtuk, a helyileg adagolt készítmények belső szemnyomást csökkentő hatását például a következőképpen határoztuk meg: a megfelelően formált vizsgálati anyagot helyileg, pontosan meghatározott koncentrációban (kb. 0,000 001-5 tömeg%) az állat egyik szemére vittük fel. A másik szemet például fiziológiás sóoldattal kezeltük. A kísérlet előtt az állatokat például ketamin intramuszkuláris injektálásával érzéstelenítettük. Meghatározott időközönként mértük a
HU 226 860 Β1 belső szemnyomást. Az így mért értékeket statisztikusan kiértékeltük, az úgynevezett „good laboratory practice” (GLP) szabályai szerint.
A találmány szerinti vegyületek magas vérnyomás (hypertenzió), szívelégtelenség (Congestive Heart Failure), szívnagyobbodás (Cardiac Hypertrophy), szívfibrózis (Cardiac Fibrosis), infarktussal összefüggő szívizomgyengeség (Cardimyopathy postinfarction), diabetesből eredő szövődmények, például nephropathia, vasculopathia és neuropathia, szívkoszorúér-betegségek, angioplastia után fellépő restenosis, magas belső szemnyomás, glaukóma, rendellenes érfejlődés, hyperaldosteroizmus, félelmi állapotok és kognitív zavarok kezelésére alkalmazhatók.
A renin peptidomimetikus és nempeptid inhibitorait a következő helyeken tárgyalják: Bioorg. Med. Chem. Letters 3, p. 2119-2124, 1993. és 4, p. 1697-1702, 1994.
A következőkben említett vegyületcsoportok nem tekintendők zárt egységeknek, hanem ésszerű módon, például az általános definíciók speciálissal történő helyettesítése céljából, ezeknek a vegyületcsoportoknak a részeit egymással vagy a megadott definíciókkal kicserélhetjük vagy elhagyhatjuk.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, mely képletben R1 hidrogénatom;
R2 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1-7 szénatomosj-alkoxi(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituálatlan vagy nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil(1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, adott esetben N-oxidált piridil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio-(1 —7 szénatomos)alkoxi-, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-, ciano-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, karbamoil-(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-karbamoil-(1— 7 szénatomos)-alkoxi-csoport;
R3 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-, (1-7 szénatomos)alkoxi- vagy polihalogén-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport, vagy az R4 csoporttal egy együtt egy 1-7 alkiléndioxi-csoportot alkot;
R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal együtt egy 1-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot;
X metilén- vagy hidroxi-metilén-csoport;
R5 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R6 aminocsoport;
R7 1-7 szénatomos alkilcsoport és
R8 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, N-monovagy N,N-di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, piperidino-(1—7 szénatomos)-alkil-, hidroxi-piperidino-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-piperidino-( 1 —7 szénatomos)-alkil-, morfolino(1-7 szénatomos)-alkil-, dimetil-morfolino-(1 —7 szénatomos)-alkil-, tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-, S,Sdioxo-tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-, karboxi(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1—7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, N-mono- vagy N,N-di-(1—7 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(hidroxi)-(1—7 szénatomos)-alkil-, 5 vagy 6 tagú karboxicikloalkil- (1-7 szénatomos)-alkil-, ciano-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfamoil(1-7 szénatomos)-alkil- vagy di-(1—7 szénatomos)-alkilszulfamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, imidazolil(1-7 szénatomos)-alkil-, oxo-pirrolidinil-(1—7 szénatomos )-alkil-, oxadiazoli 1-(1-7 szénatomos)-alkil- vagy piridil-(1—7 szénatomos)-alkil.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol Rí és R4 hidrogénatom;
R2 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkoxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport;
R3 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 aminocsoport;
X metiléncsoport;
R5 és R7 elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R8 karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, N-(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, N,N-di(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)alkil-, morfolino-(1-4 szénatomos)-alkil-, tiomorfolino(1-4 szénatomos)-alkil- vagy 2-oxo-pirrolidinil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport.
Különösen hatásosak az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyeknél a főlánc legalább egy, például egy, két vagy előnyösen mind a négy aszimmetrikus szénatomja az (la) általános képletben vázolt sztereokémiái konfigurációval rendelkezik, és ahol R-), R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és X az előzőekben megadott jelentésű.
A találmány tárgyát kiváltképp az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol a főlánc legalább egy, például egy, két vagy előnyösen mind a négy aszimmetrikus szénatomja az (la) általános képletben vázolt sztereokémiái konfigurációval rendelkezik.
A találmány tárgyát különösen az olyan az előzőekben definiált és előnyösnek említett (I) és (la) általános képletű vegyületek képezik, ahol X metiléncsoportot jelent.
A találmány tárgyát nevezetesen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
XI amino-védőcsoport;
X2 hidrogénatom vagy az X3 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot jelent;
HU 226 860 Β1
X3 hidrogénatom, hidroxi-védőcsoport vagy az X2 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot, illetve a X4 csoporttal együtt egy közvetlen kötést jelent;
X4 adott esetben reakcióképes éterezett vagy észterezett hidroxicsoport, vagy az X3 csoporttal együtt egy közvetlen kötést jelent; és
Rh R2, R3, R4, X, R5 és R7 az (I) általános képletnél megadott jelentésű olyan (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, amidkötés kialakítása mellett, ahol R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, majd a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű karbonsavamidban - ahol Rí, R2, R3, R4, X, R5, R6 és R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű és
R’7 az R7 1-7 szénatomos alkilcsoportnak megfelelő 1-7 szénatomos alkilidéncsoport vagy alkil-(1 —7 szénatomos)-alkilidén-csoport és a szabad funkciós csoportok kívánt esetben védett alakban fordulnak elő - vagy egy ilyen vegyület valamely sójában az R’7 csoportot egy hidrogénezőszerrel kezelve R7 csoporttá redukáljuk és az adott esetben jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R6 aminocsoport, egy (V) általános képletű 5-azido-karbonsav-származékban - ahol
Rh R2, R3, R4, R5i R7 és R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű,
X’ metiléncsoport vagy adott esetben észterezett vagy éterezett hidroxi-metilén-csoport és a szabad funkciós csoportok kívánt esetben védett alakban fordulnak elő - vagy egy ilyen vegyület valamely sójában az azidocsoportot, kívánt esetben az X hidroxi-metil-csoport felszabadítása vagy az X’ csoport X metiléncsoporttá történő redukálása mellett, aminocsoporttá redukáljuk és a jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben egy, az előző a)-c) eljárás bármelyike szerint kapott (I) általános képletű, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy az adott esetben keletkezett izomerelegyeket szétválasztjuk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
A kiindulási anyagokban az olyan funkciós csoportok, melyek reakcióját el kell kerülnünk, főként a karboxi-, amino-, hidroxi- és merkaptocsoportok olyan szokásos védőcsoportokkal lehetnek védettek, melyek a peptidvegyületek szintézisénél szokásosak, de olyanok is lehetnek, melyek a cefalosporinok és penicillinek, valamint a nukleinsavszármazékok és cukrok szintézisénél használatosak. Ezek a védőcsoportok már eredetileg is jelen lehetnek és az illető funkciós csoportokat a nemkívánatos mellékreakciókkal, például acilezéssel, éterezéssel, észterezéssel, oxidációval, szolvolízissei és más hasonlókkal szemben védik. Ezenkívül bizonyos esetekben a védőcsoportok szelektív, például sztereoszelektív módon befolyásolhatják a reakciófolyamatokat. A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen azaz nemkívánatos mellékreakciók nélkül hasíthatok, mely hasítás például szolvol ízissei, redukcióval, fotolízissel vagy akár enzimatikus, például fiziológiás körülmények közt történhet. A védőcsoportok előfordulhatnak a végtermékekben is. A védett funkciós csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nagyobb metabolikus stabilitással vagy jobb farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a megfelelő szabad funkciós csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
A funkciós csoportok ilyen védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint hasítási reakcióikat például a következő alapművekben ismertetik:
J. F. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York 1973;
Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981;
„The Peptides”, 3. kötet (E. Gross és J. Meienhofer, kiadók), Academic Press, London és New York 1981; „Methoden dér organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1 kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke és H-Jescheit, „Aminosáuren, Peptide, Proteiné”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach és Basel 1982; és
Jochen Lehmann „Chemie dér Kohlenhydrate: „Monosaccharide und Derivate” Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
A következőkben a „rövid szénláncú” jelölés 1-7, különösen 1-4 szénatomos csoportokra vonatkozik.
a) eljárás (amidkötés kialakítása)
X! amino-védőcsoportok például rövid szénláncú alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű acilcsoportok, továbbá aril-metil-, rövid szénláncú alkil-tio-, 2-acil-/rövid szénláncú/-alk-1-eniI- vagy szililcsoportok. Az X-|—N(X2)— általános képletű csoport azidocsoport alakjában is előfordulhat.
Rövid szénlácú alkanoilcsoporttól eltérő jelentésű acilcsoportok például a halogén-/rövid szénláncú/-alkanoil-csoportok, mint például egy 2-halogén-acetil-, például a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy a 2,2,2-triklór-acetil-csoport, adott esetben például halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például a benzoilcsoport, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy a 4-nitrobenzoilcsoport, vagy a rövid szénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú, vagy 1- vagy 2-helyzetében megfelelően szubsztituált rövid szénláncú alkoxikarbonil-, például egy terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például terc-butil-oxi-karbonil-csoport, egy egy vagy két arilcsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonilcsoport, mely arilcsoport(ok) adott esetben rövid szénláncú alkil-, például egy terc-/rövid szénláncú/-alkil-, például terc-butil-, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxi-csoporttal, halogén-, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono- vagy poliszubsztituált fenilcsoportot jelent(enek), ilyen például a benzil-oxi-karbonil-csoport, egy, adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, például a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, a fluorenil-me5
HU 226 860 Β1 toxi-karbonil- vagy egy szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-, például a di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport, egy aroil-metoxi-karbonil-csoport, ahol az aroilcsoport például halogén-, például brómatommal szubsztituált benzoilcsoport, például fenacil-oxi-karbonil-csoport, egy 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxikarbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, egy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2-trimetil-szilil-etoxikarbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonilcsoport, vagy egy triaril-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxikarbonil-, például a 2- trifenil-szilil-etoxi-karbonil-csoport.
Valamely amino-védöcsoportként alkalmazott 2-acil-/rövid szénláncú/-alk-1-enil-csoportban az acilcsoport, például egy megfelelő rövid szénláncú alkánkarbonsav, egy adott esetben például rövid szénláncú alkil-, például metil- vagy terc-butil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy főként egy szénsav-félészter, például egy szénsav-/rövid szénláncú/-alkilfélészter megfelelő acilcsoportja. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az 1-/rövid szénláncú/-alkanoil-prop1-en-2-il-csoportok, például az 1 -acetil-prop-1 -en-2-il-, vagy egy rövid szénláncú alkoxi-karbonilprop-1-en-2ÍI-, például az 1-etoxi-karbonil-prop-1-en-2-il-csoport.
Egy szilil-amino-csoport, például egy tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil-amino-, például a trimetil-szilil-aminocsoport. A szilil-amino-csoport szilíciumatomja csakis két rövid szénláncú alkil-, például metilcsoporttal, és egy második (I) általános képletű molekula aminovagy karboxilcsoportjával lehet szubsztituált. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületeket szililezőszerként például dimetil-klór-szilánt alkalmazva állíthatjuk elő.
Egy aminocsoportot protonált formába átalakítva is védhetünk; megfelelő anionokként elsősorban erős szervetlen savak, például a kénsav, foszforsav vagy a halogénsavak anionjai, például a klór- vagy brómanion, továbbá szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav, anionjai jönnek számításba.
Előnyös X! amino-védőcsoportok például a szénsav-félészterek acilcsoportjai, például egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, főként a terc-butoxi-karbonilvagy a fluorenil-metoxi-karbonil-csoport, adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált a-fenilvagy a,a-difenil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonilvagy difenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy egy 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2,2,2triklór-etoxi- karbonil-, továbbá a tritil- vagy a formilcsoport.
Az X3 hidroxi-védőcsoportok például acilcsoportok, például halogén-, például klóratommal szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoportok, mint például a 2,2-diklór-acetil-csoport, vagy a hidroxicsoport főként egy, az amino-védőcsoportoknál említett szénsav-félészteracilcsoporttal védett. Egy előnyös hidroxi-védőcsoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxikarbonil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy a tritilcsoport. További X3 hidroxi-védőcsoportokként például tri/rövid szénláncú/-alkil-szililcsoportok, például a trimetil-szilil-, triizopropil-szilil- vagy a dimetil-terc-butil-szilil-csoport, könnyen lehasítható éterező csoportok, például egy alkil-, például terc-/rövid szénláncú/-alkil-, például a tercbutil-csoport, oxa- vagy tia-alifás- vagy -cikloalifás, főként 2-oxa- vagy 2-tia-al ifás- vagy -cikloalifáscsoportok, például egy 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil- vagy egy 1-/rövid szénláncú/-alkil-tio-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, például a metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, metil-tio-metil-, 1 -metil-tio-etilvagy az 1 -etil-tio-etil-csoport, vagy 5-7 gyűrűatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-csoportok, például a 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranilcsoport, vagy a megfelelő tiaanalógok, valamint egy 1 -fenil-/rövid szénláncú/alkil-, például a benzil-, difenil-metil-vagy a tritilcsoport - ahol a fenilcsoportok adott esetben halogénatommal, például klóratommal, rövid szénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehetnek szubsztituáltak - jönnek számításba.
Az X2 és X3 védőcsoportok által képzett kétértékű védőcsoportok egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportok, jelentésük ennek megfelelően szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilidén-, például egy rövid szénláncú alkilidéncsoport, mint például izopropilidéncsoport, egy cikloalkilidén-, például a ciklohexilidéncsoport, továbbá a karbonil- vagy a benzilidéncsoport.
Amennyiben az X4 reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxicsoport a végállású -(=O)-X4 általános képletű csoport egy reakcióképes funkciósán kialakított karbonsavcsoport és például aktív észter vagy anhidrid alakban fordul elő. A reakcióképes savszármazékok in situ is előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületek ilyen jellegű aktív észterei, főként az észterezőcsoport kapcsolódó szénatomjánál telítetlen észterek, például vinil-észter típusúak, mint például a vinil-észter (egy megfelelő észtert vinil-acetáttal reagáltatva nyerhetők; aktív vinil-észter módszer), karbamoil-észterek (a megfelelő savat egy izoxazoliumreagenssel kezelve nyerhetők; 1,2-oxazolium-vagy Woodward-módszer), vagy 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-vinil-észterek (a megfelelő savat egy rövid szénláncú alkoxi-acetilénnel kezelve nyerhetők; etoxiacetilén módszer), vagy amidino-típusú észterek, például Ν,Ν’-diszubsztituált- amidino-észterek (a megfelelő savat egy megfelelő Ν,Ν’-diszubsztituált karbodiimiddel, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve nyerhetők; karbodiimid módszer), vagy N,N-diszubsztituált amidino-észterek (a megfelelő savat egy Ν,Ν-diszubsztituált ciánamiddal kezelve nyerhetők; ciánamid módszer), megfelelő aril-észterek, főként elektronvonzó szubsztituensekkel megfelelően szubsztituált fenil-észterek (a megfelelő savat megfelelően szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metilszulfonil-fenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5-penta6
HU 226 860 Β1 klór-fenollal vagy 4-fenil-diazo-fenollal, egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve nyerhetők; aktív aril-észter módszer), cián-metil-észterek (a megfelelő savat klór-acetonitrillel egy bázis jelenlétében kezelve nyerhetők; cián-metilészter módszer), tio-észterek, főként adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált fenil-tio-észterek (a megfelelő savat adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált tio-fenolokkal, többek között az anhidrid vagy a karbodiimid módszer szerint kezelve nyerhetők; aktív tiol-észter módszer), vagy főként amino- vagy amido-észterek (a megfelelő savat egy N-hidroxi-amino-, illetve N-hidroxi-amido-vegyülettel, például N-hidroxi-szukcinimiddel, 1 -hidroxi-benztriazollal vagy 3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazin-4-onnal, például az anhidrid vagy a karbodiimid módszer szerint kezelve nyerhetők; aktív N-hidroxi-észter módszer). A (II) általános képletű vegyületek aktív észtereiként a belső észterek, például a γ-laktonok is alkalmazhatók.
A (II) általános képletű savak anhidridjei ezeknek a savaknak szimmetrikus vagy vegyes anhidridjei, például szervetlen savakkal alkotott anhidridek, például savhalogenidek, főként savkloridok (a megfelelő savakat például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriddal kezelve nyerhetők; savklorid módszer), azidok (a megfelelő savészterekből a megfelelő hidrazidokon keresztül, az utóbbiakat salétromossavval kezelve nyerhetők; azid módszer), szénsav-félészterekkel, például szénsav-/rövid szénláncú/-alkil-félészterekkel alkotott anhidridek (a megfelelő savat klór-hangyasav-/rövid szénláncú/-alkil-észterekkel vagy egy 1-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-2-/rövid szénláncú/-alkoxi-1,2-dihidrokinolinnal kezelve nyerhetők; vegyes O-alkil-szénsavanhidrid módszer), dihalogénezett, főként diklórozott foszforsavakkal alkotott anhidridek (a megfelelő savat foszfor-oxi-kloriddal kezelve nyerhetők; foszfor-oxi-klorid módszer), egyéb foszforsavszármazékokkal alkotott anhidridek (olyanok, melyek fenil-N-fenil-foszfor-amidokloridáttal nyerhetők) vagy a foszforossavszármazékokkal alkotott anhidridek, vagy a szerves savakkal alkotott anhidridek, például karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridek (a megfelelő savat egy adott esetben rövid szénláncú alkán- vagy fenil-/rövid szénláncú/alkánkarbonsav-halogeniddel, például fenil-ecetsav-, pivalinsav- vagy trifluor-ecetsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes karbonsavanhidrid módszer), továbbá szerves szulfonsavakkal alkotott anhidridek (a megfelelő sav valamely sóját, például alkálifémsóját egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például egy rövid szénláncú alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsav-kloriddal kezelve nyerhetők; vegyes szulfonsavanhidrid módszer), valamint a szimmetrikus anhidridek (a megfelelő sav egy karbodiimid vagy 1-dietil-aminopropin jelenlétében végzett kondenzációjával nyerhetők; szimmetrikus anhidrid módszer).
A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül a (Ha), (llb) és (llc) általános képletűek előnyösek, ahol X! egy amino-védőcsoport, főként terc-butoxi-karbonilcsoport, X2 az X3 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot, főként egy rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoportot alkot és X3 a (Ha) általános képletű vegyületben hidrogénatom vagy tri/rövid szénláncú/-alkil-szilil-, főként terc-butil-dimetil-szilil-csoport, illetve a (llb) általános képletben az X2 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot, főként rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoportot alkot és X4 hidroxicsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, vagy halogén-, például klóratom.
Mint említettük, az acilezőszerként alkalmazott karbonsavszármazékokat in situ is előállíthatjuk. így például egy Ν,Ν’-diszubsztituált-amidino-észtert in situ úgy állítunk elő, hogy az acilezőszerként alkalmazott sav és a (Ili) általános képletű kiindulási anyag keverékét egy megfelelő N,N’-diszubsztituált-karbodiimid, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá az acilezőszerként alkalmazott sav amino- vagy amido-észterét az acilezendő (Ili) általános képletű kiindulási anyag jelenlétében úgy képezhetjük, hogy a megfelelő sav és az amino-kiindulási anyag keverékét egy N,N’-diszubsztituált-karbodiimid, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és egy N-hidroxiamin- vagy N-hidroxi-amid, például N-hidroxi-szukcinimid és adott esetben egy megfelelő bázis, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk.
Egy amidkötés kialakításához a kondenzációt az önmagában ismert módon, például a következő standard művekben leírtak szerint végezhetjük: „Houben-Weyl, Methoden dér Organische Chemie”, 4. kiadás, 15/11 kötet (1974), IX kötet (1955), E 11 kötet (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart;
„The Peptides” (E. Gross és J. Meienhofer, Hg.) 1. és 2. kötet, Academie Press, London és New York, 1979/1980, vagy
M. Bodansky, „Principles of Peptide Dynthesis”, Springer-Verlag, Berlin (1984).
Egy szabad karbonsav megfelelő aminnal történő kondenzációját előnyösen egy szokásos kondenzálószerjelenlétében végezzük. Szokásos kondenzálószerek, például a karbodiimidek, például a dietil-, dipropil-, N-etil-N’-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy főként a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelő karbonilvegyületek, például a karbonil-diimidazol, 1,2-oxazolium-vegyületek, például a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium-3’-szulfonát és a 2-terc-butil-5-metil-izoxazoliumperklorát, vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például a 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidro-kinolin, továbbá aktív foszforsavszármazékok, például a difenilfoszforil-azid, dietil-foszforilcianid, fenil-N-fenil-foszforo-amido-kloridát, bisz-(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid vagy az 1 -benztriazolil-oxi-trisz-(dimetilamino)-foszfónium-hexafluor-foszfát.
Kívánt esetben a kondenzációt egy szerves bázis például nagy kiterjedésű csoportokat tartalmazó tri-/rövid szénláncú/-alkil-amin-, például etil-diizopropil-amin és/vagy egy heterociklusos bázis, például piridin, N-metil-morfolin vagy előnyösen 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása közben végezzük.
Az aktív észtereknek, reakcióképes anhidrideknek vagy reakcióképes ciklusos amidoknak a megfelelő
HU 226 860 Β1 aminokkal történő kondenzációját a szokásos módon szerves bázis, például egy egyszerű tri-/rövid szénláncú/-alkil-amin, például trietil-amin vagy tributil-amin, vagy egy az előzőekben említett szerves bázis jelenlétében végezzük. Ezenkívül kívánt esetben még egy olyan kondenzálószert is alkalmazhatunk, melyet a szabad karbonsavak kondenzációjánál írtunk le.
A savanhidrideket aminokkal például szervetlen karbonátok, például ammónium- vagy alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok (szokásos módon egy szulfáttal együtt alkalmazva) jelenlétében kondenzálhatjuk.
A karbonsav-kloridokat, például a (II) általános képletű savakból levezethető klór-szénsav-származékokat a megfelelő aminokkal előnyösen egy szerves amin, például egy az előzőekben említett tri-/rövid szénláncú/-alkil-amin vagy egy heterociklusos bázis, és adott esetben egy hidrogén-szulfát, jelenlétében kondenzáljuk.
A kondenzációt előnyösen egy inért, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük. Ilyenekként karbonsavamidok, például a formamid vagy a dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, szén-tetraklorid vagy a klór-benzol, ketonok, például az aceton, ciklusos éterek, például a tetrahidrofurán, észterek, például az ecetsav-etil-észter, vagy nitrilek, például az acetonitril vagy ezen oldószerek elegyei jönnek számításba. A kondenzáció során adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40 °C és körülbelül +100 °C, előnyösen körülbelül -10 °C és körülbelül +50 °C, aril-szulfonil-észterek reagáltatása esetén körülbelül +100 °C és +200 °C közti hőmérsékleten, és adott esetben inertgáz-, például nitrogén- vagy argonatmoszférában dolgozunk.
Oldószerekként vizes, például alkoholos - mint például az etanol - vagy aromás oldószerek - például a benzol és toluol - is megfelelőek. Amennyiben bázisként egy alkálifém-hidroxidot használunk, a reakcióelegyhez adott esetben acetont is adagolhatunk.
A kondenzációt a szilárd fázisú szintézisekként ismert módszerek szerint is végezhetjük, melyek az R. Merrifield-módszerre vezethetők vissza és melyeket például a következő irodalmi helyeken ismertetnek: Angew. Chem. 97, 801-812 (1985);
Naturwissenschaften, 71, 252-258 (1984); vagy
R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).
Ennek az eljárásnak egy különösen előnyös kiviteli módja azzal jellemezhető, hogy aktív észterként egy (I) általános képletű karbonsavból levezethető (llc) általános képletű belső észtert (γ-lakton)- ahol X metiléncsoport - reagáltatunk a (III) általános képletű vegyülettel, miközben a reakciókomponensekben előforduló szabad funkciós csoportok, a reakcióban részt vevő csoportok kivételével, adott esetben például a fent megadottak szerint, védett alakban vannak jelen, majd a védőcsoportokat például az előzőekben leírtak szerint hasítjuk. A laktongyűrű nyitása amidképződés közben, az előzőekben leírt körülmények között, adott esetben egy megfelelő katalizátor jelenlétében megy végbe. Egy (llc) általános képletű γ-laktont egy (III) általános képletű primer aminnal főként oldószer nélkül, vagy egy poláros oldószer jelenlétében, például egy rövid szénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, egy poláros éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, egy nitrilben, például acetonitrilben, egy amidban, például dimetil-formamidban, N,Ndimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, egy karbamidban, például N,N’-dimetil-N,N’-propilén-karbamidban, egy rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkanolban, például dietilénglikol-monometil-éterben, dimetilszulfoxidban vagy az említett oldószerek elegyében vagy egy vagy több említett oldószer vízzel alkotott elegyében, szobahőmérséklet és 150 °C, előnyösen körülbelül 20 °C és 100 °C közti hőmérsékleten, egy katalizátor, például 2-hidroxi-piridin és/vagy trietil-amin jelenlétében reagáltathatunk. A védőcsoportokat illetően az előzőekben megadottak érvényesek.
Ennek az eljárásnak egy további előnyös változata szerint egy olyan (llb) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol X metiléncsoportot jelent, és ezt egy ciano-foszfonsav-diészter, például ciano-foszfonsav-dietilészter és egy tercier szerves amin, például tri-/rövid szénláncú/-alkil-amin, például trimetil-amin jelenlétében, egy poláros oldószerben, például egy nitrilben, például acetonitrilben, egy amidban, például dimetilformamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N-metilpirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, egy karbamidban, például N,N’-dimetil-N,N’-propilénkarbamidban, egy rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkanolban, például dietilénglikol-monometiléterben, dimetil-szulfoxidban vagy az említett oldószerek elegyében vagy egy vagy több említett oldószer vízzel alkotott elegyében -30 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű reakciókomponenssel. A védőcsoportokat illetően az előzőekben említettek érvényesek.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol X5 adott esetben reakcióképes, észterezett hidroxicsoport, főként halogénatom, például brómatom - egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a keletkezett (Vili) általános képletű vegyületben a 4-benzil-2-oxo-oxazolidin-1-il-karbonil-csoportot, például lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid rendszer segítségével szelektív módon karboxicsoporttá oxidáljuk, a karboxicsoportot például nátrium-bór-hidrid/jód rendszer segítségével tetrahidrofuránban hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, a hidroxi-metilcsoportot például N-bróm-szukcinimid/trifenil-foszfin rendszerrel diklór-metános közegben halogénezzük, és az így keletkezett (IX) általános képletű reakcióterméket - ahol X12 halogén-metil-csoport - egy (X) általános képletű vegyülettel - ahol R10 és R^ azonos vagy egymástól eltérő jelentésű rövid szénláncú alkoxicsoport - reagáltatjuk, majd a keletkezett (XI) általános képletű vegyületet - ahol Rh R2, R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű és R10 és R^ azonos vagy egymástól eltérő jelentésű rövid szénláncú alkoxi8
HU 226 860 Β1 csoport - hidrolizáljuk. Az így nyert (XII) általános képletű vegyületet az aminocsoportnál egy Xi anino-védőcsoporttal védjük, és kívánt esetben a kapott (XIII) általános képletű vegyületet - ahol Rg formilcsoport - egy olyan (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol M egy fémet, főként alkáliföldfémet tartalmazó, így például egy —Mg(Hal) általános képletű csoport (Hal=halogénatom, főként brómatom). A reakciót a szokásos módon, például egy éterjellegű oldószerben, például tetrahidrofuránban, hűtés közben, például körülbelül -80 °C és 0 °C közti hőmérsékleten végezzük. A keletkezett (XV) általános képletű vegyületet kívánt esetben például egy rövid szénláncú alkánsavanhidriddel, főként izovajsavanhidriddel, dimetil-amino-piridin jelenlétében, diklór-metánban reagáltatva a hidroxicsoportnál átmenetileg védjük. Az így nyert (XVI) általános képletű vegyületben - ahol R hidrogénatom vagy egy hidroxi-védőcsoport, például főként izobutirilcsoport az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel palládium/szén katalizátort alkalmazva, miközben az -OR csoportot kívánt esetben reduktív úton hidrogénatommal helyettesíthetjük, és adott esetben az X1 védőcsoportot vezetjük be.
A (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (llc) általános képletű vegyületet a szokásos módon a laktongyűrű felnyitása közben hidrolizálunk. A hidrolízist például Iítium-hidroxiddal egy vizet tartalmazó oldószerben, például DME/víz elegyben kezelve végezzük; adott esetben bevezetjük az X3 hidroxi-védőcsoportot és a terminális karboxiesoportot kívánt esetben reakcióképes csoporttá alakítjuk.
A (llb) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Rg formilcsoport, egy (XVII) általános képletű vegyülettel - ahol Y-| egy fémet, főként alkáliföldfémet tartalmazó, például -MgHal általános képletű csoport, ahol Hal bróm-, klór- vagy jódatomot jelent, és OR éterezett hidroxicsoport, például adott esetben szubsztituált benzil-oxi-csoport - a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ezt az aminoés a hidroxicsoportnál például egy kétértékű -X2-X3- általános képletű védőcsoporttal, például rövid szénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoporttal védjük, majd az így nyert (XIX) általános képletű védett vegyületben a terminális hidroxicsoportot reduktív úton felszabadítjuk és a terminális hidroxi-metilcsoportot, például N-metilmorfolin-N-oxiddal és tetrabutil-ammónium-perrutenáttal kloroformban kezelve formilcsoporttá alakítjuk, és az így nyert aldehidet szokásos módon, például kálium-permanganáttal kezelve savvá oxidáljuk, illetve a keletkezett terminális alkoholt megfelelő körülmények között, például nátrium-jodát/ruténium-klorid rendszerrel kezelve közvetlenül oxidáljuk a savvá, majd kívánt esetben a karboxiesoportot reakcióképes csoporttá alakítjuk.
b) eljárás (Az R’7 rövid szénláncú alkilidéncsoport
R7 rövid szénláncú alkilcsoporttá történő redukálása)
Egy (IV) általános képletű kiindulási anyagban az olyan funkciós csoportok, melyek a reakcióban nem vesznek részt, megfelelő az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoportokkal védettek.
Az olefines kettős kötés hidrogénezésére olyan hidrogénezőszerek alkalmasak, melyek az eljárás reakciókörülményei közt a kettős kötést szelektíven vagy gyorsabban redukálják, mint a (IV) általános képletű vegyületekben előforduló amidkötéseket.
Különösen alkalmas ilyen hidrogénezőszer a hidrogén, megfelelő katalizátorok jelenlétében.
A hidrogénezésnél megfelelő katalizátorok a fémek, például a nikkel, vas, kobalt vagy a ruténium, vagy a nemesfémek, illetve ezek oxidjai, például a palládium vagy a rádium, illetve ezek oxidjai, adott esetben megfelelő hordozóanyagon, például bárium-szulfáton, alumínium-oxidon vagy aktív szénen eloszlatva, vagy a vázkatalizátorok, mint például a Raney-nikkel, főként azonban a homogén vagy a heterogén fém- vagy nemesfém-ligand-komplexek, mindenekelőtt olyanok, melyek az R4 csoporttal kapcsolódó szénatomnál minden esetben a kívánt konfigurációt eredményezik.
Ilyen katalizátorok főként a ruténium vagy a ruténiumsók, például a Ru-ll-halogenidek, mint például a RuCI2, RU2CI2, adott esetben halogénezett Ru-ll-/rövid szénláncú/-alkanoilátok, például a Ru(OAc)2 vagy a Ru(OOC-CF3)2 (S)-bisz-(2,2’-difenil-foszfino)-1,1’-binaftillal (S-BINAP) vagy származékaival - melyek a fenilcsoport helyett szubsztituált fenilcsoportot, például p-tolil- vagy p-metoxi-fenil-csoportot tartalmaznak - alkotott komplexei, ugyanúgy, mintáz (S)-bisz-(2,2’-difenil-foszfino)-5,5’-dimetil-difenillel és más hasonlókkal alkotott ruténium komplexek. Az ilyen jellegű komplexekkel végzett hidrogénezés során előnyösen alkoholos közegben, például rövid szénláncú alkanolokban, vagy alkil-halogenidekben, például metilén-kloridban 1-100, előnyösen 20-30 bar nyomáson és körülbelül 10 °C és 80 °C, előnyösen 15 és 25 °C közti hőmérsékleti értéknél dolgozunk.
A katalitikus hidrogénezésnél oldószerekként a szokásos szerves vagy szervetlen oldószereket, például vizet, alkoholokat észtereket, dioxánt, jégecetet vagy ezen oldószerek elegyeit használhatjuk. A hidrogénezést 0 °C és 250 °C, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közti hőfokon és 1-200 bar hidrogénnyomáson végezzük. Hidrogénezési eljárásokat például az „Organikum, organische-chemisches Grundpraktikum”, 17. átdolgozott kiadásában ismertetnek, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin 1988.
A (IV) általános képletű karbonsavamidokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű aldehidet, ahol Rg formilcsoportot jelent, a szokásos módon kondenzálunk egy megfelelő fémezett amidvegyülettel. Ez utóbbi például úgy nyerhető, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet butil-lítiummal és klór-titán-triizopropil-oxiddal reagáltatunk.
c) eljárás (Az azidocsoport redukciója)
Egy (V) általános képletű kiindulási anyagban az olyan funkciós csoportok, melyek a reakcióban nem vesznek részt, megfelelő, az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoportokkal védettek.
HU 226 860 Β1
Az azidocsoport redukálásánál olyan redukálószerek megfelelőek, melyek az eljárás reakciókörülményei között egy adott esetben funkciósán kialakított hidroxivagy azidocsoportot szelektíven vagy gyorsabban redukálnak, mint az (I) általános képletű vegyületekben előforduló amincsoportokat.
A redukciót előnyösen hidrogénnel végezzük, egy megfelelő nehézfém-katalizátor, például Raney-nikkel vagy platina- vagy palládiumkatalizátor, például platina- vagy palládium-aktívszén-katalizátor jelenlétében.
Az (V) általános képletű közbenső termékeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az E-1,4-dibróm-but-2-ént először egy (VII) általános képletű vegyülettel, majd egy (XXI) általános képletű vegyülettel a megfelelő (XXII) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, ezt például egy szokásos halogénezöszerrel, például elemi halogénnel, főként brómmal vagy jóddal, vagy előnyösen egy N-halogén-szukcinimiddel, főként N-brómszukcinimiddel 1,2-dimetoxi-etánban kezelve a megfelelő (XXIII) általános képletű - ahol Hal halogénatomot jelent-vegyületté alakítjuk, az R5, illetve R7 csoportokra vonatkoztatva a kívánt izomer vegyületet elkülönítjük, és ebben a halogénatomot, például tetrabenzil-ammónium-aziddal toluolban kezelve azidocsoporttal helyettesítjük és a keletkezett (XXIV) általános képletű vegyületben, ahol R5 és R7 az előzőekben megadott jelentésű és Bz benzilcsoportot jelent, a 4-benzil-2oxo-oxazolidin-1-il-karbonil-csoportot szelektív módon karboxicsoporttá hidrolizáljuk, például egy alkálifémhidroxiddal egy bázisos hidrolizálószer jelenlétében, főként lítium-hidroxiddal hidrogén-peroxid jelenlétében kezelve; az e művelet során adott esetben felnyílt laktongyűrűt savas katalizátort alkalmazva ismét zárjuk, a kapott (XXV) általános képletű vegyületben, ahol Rg karboxicsoport, a karboxicsoportot például oxalil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, majd a klór-karbonil-csoportot például nátrium-tritercier-butil-oxi-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban redukálva formilcsoporttá alakítjuk. Az így nyert (XXV) általános képletű vegyületet, ahol Rg formilcsoport, egy (XIV) általános képletű vegyülettel, ahol M egy fémet, főként alkáliföldfémet tartalmazó, például egy Mg-Hal általános képletű csoport (Hal=halogénatom, főként brómatom), a szokásos módon reagáltatjuk, például egy éterjellegű oldószerben, például tetrahidrofuránban, hűtés közben, például körülbelül -80 °C és 0 °C közti hőmérsékleti tartományban. A keletkezett (XV) általános képletű vegyületet kívánt esetben a hidroxicsoportnál végzett éterezéssel vagy főként észterezéssel, ez például egy rövid szénláncú alkánsavanhidriddel, így izovajsavanhidriddel dimetilamino-piridin jelenlétében diklór-metánban reagáltatva történik, átmenetileg védjük, az így nyert (XVI) általános képletű vegyületet, ahol az -OR csoport egy adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxicsoport, ahol R előnyösen egy hidroxi-védőcsoport, így főként izobutirilcsoport, a szokásos módon, például az a) eljárásváltozatnál megadottak szerint egy (Ili) általános képletű aminnal, ahol R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, reagáltatjuk és kívánt esetben az -OR általános képletű csoportból hidroxi-metil-csoportot szabadítunk fel vagy az -OR csoportot redukcióval hidrogénatomra cseréljük.
Az előzőekben leírt eljárások során a védőcsoportok - melyek nem a kívánt végtermék alkotórészei például a karboxi-, -amino-, hidroxi- és/vagy merkaptovédőcsoportok hasítását az önmagában ismert módon, például szolvolitikusan, főként hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, vagy redukció segítségével, főként hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, valamint fotolízissel, fokozatosan vagy egyidejűleg végezhetjük, de enzimatikus módszereket is alkalmazhatunk. A védőcsoportok hasítását például az előzőekben a „Védőcsoportok’’ résznél említett alapművekben ismertetik.
így például egy védett karboxicsoportot, például egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, 2-helyzetben egy triszubsztituált szililcsoporttal vagy 1-helyzetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben egy szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportot, egy megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben egy nukleofil vegyület, például fenol vagy anizol hozzáadása közben kezelve alakíthatunk szabad karboxicsoporttá. Egy adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportot például hidrogenolízissel, például hidrogénnel egy fémes hidrogénező katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve szabadíthatunk fel. Továbbá egy megfelelően szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoportból, például a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportból a karboxicsoportot redukcióval, például egy alkálifémditionittal, például nátrium-ditionittal, vagy egy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, vagy redukáló tulajdonságú fémsóval, például egy króm-ll-sóval, például króm-ll-kloriddal, szokásos módon egy hidrogént leadó szer - mely a fémmel együtt naszcens hidrogént fejleszthet - például egy sav, elsősorban egy megfelelő karbonsav, például egy adott esetben például hidroxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkánkarbonsav, például ecetsav, hangyasav, glikolsav, difenilglikolsav, tejsav, mandulasav, 4-klór-mandulasav vagy borkősav jelenlétében, vagy egy alkohol vagy tiol melyhez előnyösen vizet is adunk - jelenlétében kezelve is felszabadíthatjuk. Az előzőekben említett redukáló tulajdonságú fémekkel vagy fémsókkal kezelve a 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportok (adott esetben egy 2-bróm/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoport 2-jód-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttá történő átalakítása után) vagy az aroil-metoxi-karbonil-csoportok is szabad karboxicsoporttá alakíthatók. Az aroil-metoxi-csoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal kezelve is hasíthatjuk. 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportokat, például 2-tri-/rövid szénláncú/-alkilszilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoportokat úgy is szabad karboxicsoporttá alakíthatunk, hogy a kezelést a fluor-hidrogén egy fluoridaniont szolgáltató sójával, például egy alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, adott esetben egy makrociklusos poli10
HU 226 860 Β1 éter („koronaéter”) jelenlétében vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjával, például egy tetra/rövid szénláncú/-alkil-ammónium-fluoriddal, például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal egy aprotikus, poláros oldószer, például dimetilszulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. Egy szerves szilil-oxi-karbonil-, például tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil-oxi-karbonil-, például trimetilszilil-oxi-karbonil-csoport alakjában védett karboxicsoportot a szokásos módon, például szolvolitikusan, például vízzel, egy alkohollal vagy egy savval, ezenkívül például az előzőekben említett fluoridok egyikével kezelve alakíthatunk szabad karboxiesoporttá. Az észterezett alakban védett karboxicsoportokat enzimatikus úton is felszabadíthatjuk; ezt a műveletet például a megfelelő észterázokkal vagy peptidázokkal végezzük.
Egy védett aminocsoportot az önmagában ismert módon és a védőcsoportok jellegétől függően különböző módszerekkel, előnyösen szolvolízissei vagy redukcióval szabadíthatunk fel. A 2-halogén-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-csoportokat adott esetben egy 2-bróm-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport 2-jód-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoporttá történő átalakítása után), aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportokat vagy a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot például egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel, megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében kezelve hasíthatjuk. Az aroil-metoxi-karbonil-amino-csoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoportot egy alkálifém-ditionittal, például nátrium-ditionittal kezelve is felszabadíthatjuk. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, mint például a 2-tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-csoportokat egy megfelelő savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsawal, az adott esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoportokat például hidrogenolízissel, például hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében, az adott esetben szubsztituált triaril-metilamino- vagy formil-amino-csoportokat például egy savval, például ásványi savval, például sósavval, vagy egy szerves savval, például hangya-, ecet- vagy trifluorecetsawal, adott esetben víz jelenlétében kezelve hasíthatjuk és egy szilil-amino-csoport alakjában védett aminocsoportot például hidrolízissel vagy alkoholízissel szabadíthatunk fel. Egy 2-halogén-acetil-, például 2-klór-acetil-csoporttal védett aminocsoportot tiokarbamiddal egy bázis jelenlétében, vagy egy tiolátsóval, például a tiokarbamid egy alkálifém-tiolátjával kezelve, majd a keletkezett kondenzációs terméket szolvolizálva - ez történhet alkohol ízissei vagy hidrolízissel - alakíthatunk szabad aminocsoporttá. Egy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-, például egy 2-tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil-/rövid szénláncú/-alkoxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot a fluor-hidrogén egy fluoridaniont szolgáltató sójával például az előzőekben egy megfelelően védett karboxicsoporttal kapcsolatban megadottak szerint - is felszabadíthatunk. Fluoridionok segítségével hasíthatjuk a közvetlenül egy heteroatomhoz, például a nitrogénatomhoz kapcsolódó szililcsoportokat, így például a trimetil-szilil-csoportot, is.
Egy azidocsoport alakjában védett aminocsoportot például redukcióval alakíthatunk szabad aminocsoporttá. A redukciót végezhetjük például katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, például platina-oxid, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, továbbá merkaptovegyületek segítségével, például ditiotreitollal vagy merkaptoetanollal, vagy akár cinkkel, egy sav, például ecetsav jelenlétében kezelve. A katalitikus hidrogénezés során előnyösen inért oldószert, például egy halogénezett szénhidrogént, például metilénkloridot alkalmazunk, de történhet a redukció vízben vagy a víz és egy szerves oldószer, például egy alkohol vagy dioxán elegyében is, körülbelül 20 °C és 25 °C közti hőmérsékleten, vagy hűtés vagy melegítés közben.
Egy megfelelő acilcsoporttal, például egy tri-/rövid szénláncú/-alkil-szilil- vagy egy adott esetben szubsztituált 1 -fenil-/rövid szénláncú/-alkil-csoporttal védett hidroxi- vagy merkaptocsoportot ugyanúgy szabadítunk fel, mint egy hasonlóan védett aminocsoportot. Egy 2,2-diklór-acetil-csoporttal védett hidroxi-, illetve merkaptocsoportot például bázikus hidrolízissel, egy terc-/rövid szénláncú/-alkil- vagy egy 2-oxa- vagy 2-tiaalifás vagy -cikloalifás szénhidrogén-csoporttal védett hidroxi-, illetve merkaptocsoportot például acidolízissel, például egy ásványi savval vagy egy erős karbonsavval, például trifluor-ecetsawal kezelve szabadíthatunk fel. A piridil-difenil-metil-csoporttal védett merkaptocsoportot például higany-ll-sókkal, 2 és 6 közti pH-értéknél, vagy cink/ecetsav rendszerrel kezelve vagy elektrolitikus redukcióval szabadíthatjuk fel, az acetamido-metil- és izobutiril-amido-metil-csoportot higany-ll-sókkal 2 és 6 közti pH-értéknél reagáltatva, a 2-klór-acetamido-metil-csoport, például 1-piperidinotiokarboxamiddal, az S-etil-tio-, S-terc-butil-tio- és az S-szulfocsoportot például tiofenollal, tioglikolsavval, nátrium-tiofenoláttal vagy 1,4-ditiotreitollal végzett tiolízissel hasíthatjuk. Két hidroxiesoportot vagy egy egymással szomszédos amino- és hidroxiesoportot, melyek együtt egy kétértékű védőcsoporttal, előnyösen például egy alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált metiléncsoporttal, például egy rövid szénláncú alkilidén, például izopropilidén-, cikloalkilidén-, például ciklohexilidén- vagy benzilidéncsoporttal védettek, savas hidrolízissel, főként egy ásványi sav vagy egy erős szerves sav jelenlétében végzett hidrolízissel szabadíthatunk fel. A 2-halogén-/rövid szénláncú/alkoxi-karbonil-csoportokat a fent említett redukálószerekkel, például redukáló tulajdonságú fémekkel, például cinkkel, redukáló fémsókkal, például króm-llsókkal, vagy kénvegyületekkel, például nátrium-ditionittal vagy előnyösen nátrium-szulfiddal és szén-diszuIfiddal kezelve is eltávolíthatjuk.
Amennyiben több védett funkciós csoport fordul elő kívánt esetben a védőcsoportokat úgy választhatjuk
HU 226 860 Β1 meg, hogy egyidejűleg egynél több csoportot hasíthassunk le, például acidolízissei, például trifluorecetsawal, vagy hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, például palládium-szén-katalizátor jelenlétében kezelve. Megfordítva a csoportokat úgy is megválaszthatjuk hogy azok ne egyidejűleg, hanem kívánt sorrendben vagy csak egy részük legyen hasítható.
Minden egyes előzőekben említett eljárás során a kiindulási anyagokat - amennyiben a reakciókörülmények ezt megengedik - sóik alakjában is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók át más (I) általános képletű vegyületekké.
így például egy találmány szerinti eljárás során nyert (I) általános képletű vegyületben az X hidroxi-metilén-csoportot redukcióval, például palládium-szén-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel metilcsoporttá alakíthatjuk.
Egy találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületben egy észterezett karboxicsoportot ammóniával vagy egy primer vagy szekunder aminnal, adott esetben egy megfelelő kondenzálószer vagy katalizátor jelenlétében, végzett aminolízissel egy adott esetben szubsztituált karboxamidcsoporttá alakíthatunk. Az aminolízist az Organikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (Őst) 1976 helyen, az ilyen jellegű reakcióknál említett reakciókörülmények között végezhetjük.
Egy találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületben egy jelen levő szabad aminocsoportot acilezhetünk vagy alkilezhetünk. Az acilezést és az alkilezést egy, a védőcsoportoknál említett módszerrel vagy egy, az Organikum, 17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (Őst) 1988 helyen ismertetett eljárás szerint végezhetjük.
Továbbá egy találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületben egy jelen levő hidroxicsoportot, például mint az R8 csoport alkotórészét, acilezhetünk. Az acilezés acilező reagensekkel, egy a védőcsoportoknál említett módszerrel vagy egy, az Organikum, 17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (Őst) 1988 helyen ismertetett eljárás szerint történhet.
Egy találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületben az említetteken kívül egy szulfidból a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont képezhetjük, azaz egy tiocsoportot szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá, illetve egy szulfinilcsoportot szulfonilcsoporttá, és ugyanígy egy tiomorfolinocsoportot S-oxi- vagy S,Sdioxi-tiomorfolino-csoporttá oxidálhatunk.
A szulfonná történő oxidációt a leginkább szokásos oxidálószerekkel végezhetjük. Különösen előnyösek az olyan oxidálószerek, melyek a tiocsoportot vagy a szulfidként szelektíven oxidálják a mindenkori (I) általános képletű vegyület más funkciós csoportjainak, például amino- vagy hidroxicsoportjainak, jelenlétében. Ilyenek például az aromás vagy alifás peroxi-karbonsavak, például a peroxi-benzoesav, monoperftálsav, m-klórperbenzoesav, perecetsav, perhangyasav vagy a trifluorperecetsav. Peroxi-karbonsavakkal az oxidációt a szokásos, e célra alkalmas oldószerekben, például klórszénhidrogénekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietil-éterben, észterekben, például etil-acetátban vagy más hasonlókban, -78 °C és szobahőmérséklet, például -20 °C és +10 °C közti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on végezzük. A peroxi-karbonsavakat in situ is képezhetjük, például hidrogén-peroxiddal ecetsavban vagy hangyasavban, mely adott esetben ecetsavanhidridet is tartalmaz, így például 30%-os vagy 90%-os hidrogén-peroxiddal ecetsav/ecetsavanhidrid közegben végezzük a műveletet. Oxidációra egyéb peroxovegyületek is alkalmasak, mint például a kálium-peroxo-monoszulfát rövid szénláncú alkanol/víz, például metanol/víz vagy etanol/víz elegyben, vagy vizes ecetsavban -70 °C és +30 °C, például -20 °C és szobahőmérséklet közti hőfokon, ezenkívül megfelelő például a nátrium-perjodát metanolban vagy metanol/víz elegyben 0 °C és 50 °C közti hőmérsékleten, például szobahőfokon. Az említett oxidálószereket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazva a megfelelő szulfoxidokat is előállíthatjuk.
Kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy szulfonilcsoport vagy egy szulfoncsoport redukciójával a megfelelő tiovegyületet vagy a megfelelő szulfidot nyerjük. A redukciót például diizobutil-alumínium-hidriddel, oldószerként étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazva végezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületekben továbbá az Rh R2 és/vagy R3 hidroxicsoportot szokásos módon egy az (I) általános képletű vegyületeknél említett éterezett hidroxicsoportra cserélhetjük, például úgy hogy egy bázisos kondenzálószer jelenlétében a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R1( R2, és/vagy R3 hidroxicsoport, egy R^-Y, R’2-Y, R’3-Y és/vagy R’4-Y általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R’i rövid szénláncú alkil- vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövid szénláncú/-alkilcsoport, R’2 rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-, cikloalkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, adott esetben rövid szénláncú alkanoilezett, halogénezett vagy szulfonilezett hidroxi-/rövid szénláncú/-alkil-, oxo-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, cikloalkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkeniloxi-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkanoiloxi-/rövid szénláncú/-alkil-, adott esetben S-oxidált rövid szénláncú alkil-tio-/rövid szénláncú/-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(hidroxi)-/rövid szénláncú/-alkil-, aril-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, adott esetben hidrogénezett heteroaril-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, adott esetben hidrogénezett heteroariltio-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, ciano-/rövid szénláncú/-alkilcsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövid szénláncú/-alkil-csoport, R’3 rövid szénláncú-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-/rövid szénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövid szénláncú/-alkil-, aril-/rövid szénláncú/-alkil-, halogénezett rövid szénláncú alkil-, ciano-/rövid szénláncú/-alkil- vagy adott esetben észt12
HU 226 860 Β1 erezett vagy amidéit karboxi-/rövid szénláncú/-alkilcsoport és R’4 rövid szénláncú alkilcsoport és Y reakcióképes észterezett, főként egy ásványi savval, például kénsavval vagy egy szerves szulfonsavval észterezett hidroxicsoport, például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, egy O-SO2-O-R’A általános képletű csoport, vagy rövid szénláncú alkánvagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfonil-oxicsoport, főként metán, etán-, benzol-, p-toluol- vagy p-bróm-benzol-szulfonil-oxi-csoport. A reakciót, mint említettük, előnyösen bázisos kondenzálószer, például egy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, például egy rövid szénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban, butanolban, terc-butanolban vagy főként amil-alkoholban, előnyösen emelt hőmérsékleten, például 40 °C és 140 °C közti hőmérsékleten, szükség esetén, például azeotrop módon, a képződött reakcióvíz ledesztillálása közben végezzük.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek találmány szerint nyert sóit önmagában ismert módon alakíthatjuk a szabad vegyületekké. Ez történhet például egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, egy fém-karbonáttal vagy fém-hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával, vagy egyéb a bevezetőben említett sóképző bázissal, illetve egy savval, például ásványi savval, például sósavval, vagy egy más, a bevezetőben említett sóképző savval végzett kezeléssel.
A keletkezett sókat önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká; a savaddíciós sókat például úgy, hogy azokat egy másik sav egy megfelelő fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával kezeljük, egy olyan megfelelő oldószerben, melyben a képződött szervetlen só oldhatatlan és ezért a reakcióelegyből kiválik. A bázisos sókat úgy alakíthatjuk más sókká, hogy belőlük a savat felszabadítjuk, majd ismételten sót képzünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításukhoz használt oldószert magukba zárt alakban is nyerhetjük.
Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében, az előzőekben és ezután következőkben a szabad vegyület és sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.
A sztereoizomer keverékek, tehát a diasztereomerek és/vagy enantiomerek keverékei, mint például a racém elegyek, az önmagában ismert módon, megfelelő elválasztási eljárásokkal a megfelelő izomerekre választhatók szét. így például a diasztereomer keverékek frakcionált kristályosítással, kromatografálással, oldószer-megoszlatásos módszerrel és más hasonló eljárásokkal választhatók szét az egyes diasztereomerekre. A racemátokat az optikai antipódok diasztereomerekké történő átalakítása után választhatjuk el egymástól. Ezt az átalakítást például optikailag aktív vegyületekkel, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal reagáltatva, optikailag aktív anyaggal töltött oszlopon kromatografálva vagy enzimatikus módszerekkel, például a két enantiomer közül szelektíven csak az egyiket reagáltatva végezzük. Az elválasztás történhet a kiindulási anyagoknál, de maguknál az (I) általános képletű vegyieteknél is.
Az (I) általános képletű vegyületekben az egyes királis centrumoknál a konfiguráció iránya megfordítható. így például az aszimmetrikus szénatomok - melyekhez nukleofil szubsztituensek, például amino- vagy hidroxicsoportok kapcsolódnak - konfigurációját úgy fordíthatjuk meg, hogy adott esetben a kapcsolódó nukleofil szubsztituenseknek egy megfelelő nukleofug leváló csoportra történő átalakítása után az eredeti szubsztituensek bevezetésére alkalmas reagenssel reagáltatunk vagy például a hidroxicsoportokkal kapcsolódó szénatomok konfigurációját úgy változtathatjuk meg, hogy oxidálunk és redukálunk, az EP-A-0236 734 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonlóan.
Előnyös az is, hogy a hidroxicsoport reakcióképes funkciós csoporttá történő átalakítása, majd ennek hidroxicsoporttal történő helyettesítése konfigurációváltozás közben megy végbe. Ehhez az (I) általános képletben bejelölt amino- és hidroxicsoportot egy kétértékű csoporttal, főként karbonilcsoporttal áthidaljuk, így egy (XXVI) általános képletű vegyületet nyerünk, melyet tionil-kloriddal a konfiguráció megfordulása közben kezelve, ismét hasíthatunk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást egy tetszőleges lépésénél megszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagot a reakció körülményei közt képzünk vagy valamely reakcióképes származéka vagy sója alakjában alkalmazunk, vagy egy találmány szerinti eljárás során nyert vegyületet az eljárás körülményei közt előállítunk és in situ reagáltatunk tovább. Az eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen előnyösnek vagy egész különösen előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány szerint nyert gyógyászatilag elfogadható (I) általános képletű vegyületek alkalmasak például gyógyászati készítmények előállítására, melyek a hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szignifikáns mennyiségével együtt vagy azokkal keverve tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények meleg vérűeknek (embereknek és állatoknak) enterális, például nazális, rektális vagy orális, vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmasak, és a gyógyászati hatóanyag egy meghatározott mennyiségét egymagában, vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag szignifikáns mennyiségével együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a meleg vérű fajától, testsúlyától, korától és egyé13
HU 226 860 Β1 ni állapotától, egyéni farmakokinetikus adottságaitól, a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától.
A gyógyászati készítmények körülbelül 1-95%, előnyösen körülbelül 20-90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például ampulla, fiola, kúp, drazsé, tabletta vagy kapszula alakúak lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az önmagában ismert módon, például a szokásos oldó-, liofilizáló-, keverő-, granuláló- vagy drazsírozóeljárásokkal állíthatók elő.
Előnyösen a hatóanyag oldatait használjuk; használhatjuk emellett a hatóanyag szuszpenzióit is, mégpedig főként izotonikus vizes oldatokat és szuszpenziókat, ahol ezek, például főként liofilizált készítmények esetén - melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák - közvetlen a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak és az önmagában ismert módon, például szokásos oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. Az említett oldatok és szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, dextránt, poli(vinil-pirrolidőn)-t vagy zselatint tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziók olajos komponensekként az injekciós célra szokásos növényi, szintetikus vagy félszintetikus olajokat tartalmazhatnak. Ilyenekként főként a folyékony zsírsav-észterek említendők, melyek savkomponensként egy hosszúláncú, 8-22, főként 12-22 szénatomos zsírsavat, például laurinsavat, tridecilsavat, mirisztin-, pentadecil-, palmitin-, margarin-, sztearin-, arakidin-, brazidin- vagy linolsavat tartalmaznak, adott esetben antioxidánsok, mint például E-vitamin, β-karotin vagy 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-toluol hozzáadása közben. A zsírsav-észterek alkoholkomponense legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz és egy- vagy többértékű, például egy-, két- vagy háromértékű alkohol, mint például a metanol, etanol, propanol, butanol, penntanol vagy ezek izomerjei, mindenekelőtt azonban a glikol és a glicerin említendő. Ennek megfelelően zsírsav-észterekként például a következők jönnek számításba: etil-oleát, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, „Labrafil M 2375” (polioxi-etilén-glicerin-trioleát, Firma Gattefossé, Párizs); „Myglyol 812” (8-12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridje, Firma Chemische Werke, Witten/Ruhr, Németország), különösen előnyösek azonban a növényi olajok, mint például a gyapotmagolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, szójababolaj és mindenekelőtt a földimogyoró-olaj.
Az injekciós készítmények előállítása a szokásos módon steril körülmények között történik, és szintén steril körülmények között végezzük ampullák vagy fiolák megtöltését, valamint ezek lezárását is.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így nyert keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta, drazsémag vagy kapszula alakúra dolgozzuk fel. Emellett műanyag hordozókba is beépíthetjük őket, melyek a hatóanyagot adagolva adják le vagy diffundáltatják.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalciumhidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítőcsirizek, zselatin, tragant, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például a nátrium-malginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például a magnézium- vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő adott esetben gyomornedvrezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyeknél többek között tömény cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy titán-oxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel készült lakkoldatokat használunk, vagy a gyomornedvrezisztens bevonatok előállításánál megfelelő cellulózkészítmények, például az etil-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulózftalát oldatait alkalmazzuk. A kapszulák zselatinból készült csappantós kapszulák, valamint puha, zselatinból egy lágyítóanyaggal, például glicerinnel vagy szorbittal készült zárt kapszulák. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazhatják. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő olajos segédanyagokban, például zsíros olajokban, például paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált alakú, és ezekhez oldatokhoz vagy szuszpenziókhoz szintén adagolhatunk stabilizátorokat és/vagy antibakteriális anyagokat. A tabletták és drazsémagbevonatok, valamint a kapszulaburkok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak, például az azonosítás vagy a különböző hatóanyag mennyiséget tartalmazó készítmények könnyebb felismerése céljából.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a reningátlással összefüggő betegségek, különösen a fent már említettek, elsősorban magas vérnyomás és/vagy glaukóma kezelésére.
Meleg vérűeknél, például embereknél, például körülbelül 70 kg testsúly esetén, az adagolandó mennyi14
HU 226 860 Β1 ség, főként a renin gátlására a vérnyomás csökkentése vagy glaukómaszimptóma javítása céljából a hatásos dózis körülbelül 3 mg és 3 g, előnyösen körülbelül 10 mg és 1 g, például körülbelül 20 mg és 200 mg közt lehet személyenként és naponta, mely mennyiséget előnyösen 1-4 részletben adagolunk, és az egyes dózisok például azonos nagyságúak lehetnek. A gyermekek napi adagja szokásosan a felnőttek dózisának a fele. Az egyénileg szükséges adagolást például a hatóanyag szérumkoncentrációjának mérésével ellenőrizhetjük és optimálisra állíthatjuk.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt; a hőmérsékleti értékeket °C-ban, a nyomásértékeket mbar-ban (1 mbar=102 Pa) adtuk meg. HPLC-oszlopméret: 250x4,6 mm
HPLC-oszloptöltet: NucleosilR5C18
HPLC-eluálószerek: A)víz+0,1 térfogat% trifluor-ecetsav B) acetonitril+0,1 % trifluor-ecetsav
HPLC-gradiens 0: 20-100% B 20 perc+8 perc
100% B HPLC-gradiens
I: Lineáris 60 percben térfogat% B+70 térfogat% A-90 térfogat% B+10 térfogat% A
Az ,,Rf(A)” rövidítés jelentése például, hogy az Rf értéket az A jelű futtató rendszerben vizsgáltuk. Az oldószerek egymáshoz viszonyított mennyiségét minden esetben térfogategységekben adtuk meg.
A flash-kromatografálásnál és a közepes nyomású kromatografálásnál a futtató rendszer jelölésénél a fentihez hasonló rövidítéseket használtunk.
A tömegspektoszkópia során mért értékeket vagy a szokásos MS vagy a „Fást Atom Bombardment” (FAB-MS) módszerrel nyertük. A mérési adatok első esetben a nem protonált molekulaionra (M)+ vagy a protonált molekulaionra (M+H)+ vonatkoznak.
Az alkalmazott rövid jelölések és rövidítések a következő jelentésűek:
C18-NucleosilR a HPLC vizsgálatnál alkalmazott oktadecilcsoportokkal telített reverz fázis oszloptöltet kereskedelmi elnevezése (Nucleosil R5C18, Macherey & Nagel, Németország)
pFAB-MS „Fast-Atom-Bombardment Mass Spectroscopy”
FC „Flash-Chromatographie”
HPLC Nagyteljesítményű folyadékkromatográfia
HyfloR Szűrő segédanyag kereskedelmi elnevezése (Fluka, Buchs, Svájc)
IR Infravörösspektroszkópia
MS T ömegspektroszkópia
Rf Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál a a vizsgált anyag és a futtatószer által a kiindulási ponttól megtett szakasz aránya
Rt HPLC vizsgálatnál a retenciós idő (perc).
1. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(p-terc-butil-fenil)-oktánsav(N-butil)-amid-hidroklorid
111 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(p-terc-buti l-fenil)oktánsav-(N-butil)-amidot oldunk 2 ml dioxánnal készített 4 n sósavban 0 °C-on és 60 percen át keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot FC-val (50 g szilikagél, diklórmetán—metanol=9:1) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük diasztereomerelegy alakjában. Rf (diklórmetán—metanol=9:1 )=0,20; R, (1)=36,6 és 37,5 perc; FAB-MS (M+H)+=419.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(p-terc-butil-fenil)oktánsav-(N-butil)-amid
150 mg N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(p-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid (diasztereomer I) 150 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2 ml tetrahidrofuránban 2 órán keresztül hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (50 g szilikagél, diklórmetán—dietil-éter=8:2) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük diasztereomerelegy alakjában. Rf (diklór-metán—dietil-éter=8:2)=0,18.
b) N-terc-Butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(p-terc-butil-fenil)oktánsav-(N-butil)-amid
695 mg metakrilsav-butilamidot oldunk 30 ml tetrahidrofuránban és -75 °C-on 6,2 ml hexánnal készített
1,6 mólos butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0 °C-on és ezután -75 °C-on 9,8 ml hexánnal készített 1 mólos klór-titántriizopropoxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük tovább -75 °C-on és ezután ugyanezen a hőmérsékleten 924 mg 2(S)-terc-butoxikarbonil-amino-4(S)-izopropil-5-(p-terc-butil-fenil)-pentanal 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át -75 °C-on és 70 percen át 0 °C-on keverjük tovább, majd egymást követően 15 ml 10%-os, vízzel készített citromsavoldatot, vizet és dietil-étert adunk hozzá. A terméket dietiléterrel végzett többszöri extrahálással különítjük el. A diasztereomerelegyet FC-val (700 g szilikagél, futtatószer diklór-metán—dietil-éter=9:1) választjuk szét. így a cím szerinti vegyületet nyerjük: diasztereomer I: Rf (diklór-metán—dietil-éter=9:1 )=0,21; diasztereomer II: Rf (d i ki ór-m etá n—d i éti I-é ter=9:1 )=0,14.
c) 2(S)-Tercier-butoxi-karbonil-amino-4(S)izopropil-5-(p-tercier-butil-fenil)-pentanal g 2(S)-tercier-butoxi-karbonil-amino-4(S)-izopropil-5(p-tercier-butil-fenil)-pentánsav-metil-észter 20 ml toiuollal készített oldatához -75 °C hőmérsékleten lassan 4,2 ml 1,2 M toluolos diizopropil-alumínium-hidrid15
HU 226 860 Β1 oldatot csepegtetünk. Az elegyet még további 30 percen át keverjük -70 °C-on, majd 10 ml metanolt adunk hozzá, jég és 10 ml 1 N sósav elegyére öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk; Rf (dikiór-metán)=0,35.
d) 2(S)-tercier-Butoxi-karbonil-amino-4(S)izopropil-5-(p-tercier-butil-fenil)-pentánsav-metilészter
2,6 g 2(S)-amino-4(S)-izopropil-5-(p-tercier-butil-fenil)-pentánsav-metil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 2 ml etil-diizopropil-amint majd 2,4 g di-tercier-butil-dikarbonát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. FC módszerrel (240 g szilikagél, futtatószer diklór-metán) a cím szerinti vegyületet kapjuk: Rf (diklórmetán)^,50.
e) 2(S)-Amino-4(S)-izopropil-5-(p-tercier-butil-fenil)pentánsav-metil-észter
3,55 g 2(R)-izopropil-5(S)-[2(S)-izopropil-3-(p-tercier-butil-fenil)-propil]-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-pirazin 36 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 36 ml 1 N sósavat adunk, majd a keverést 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióoldatot 45 ml telített NaHCO3-oldat és jég elegyére öntjük, és a szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A bepárolt extraktumokat FC módszerrel (700 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-metanol-NH3=200:10:1) tisztítjuk, és így nyerjük a cím szerinti terméket. Rf: (diklór-metán-metanol-NH3=200:10:1 ) 0,70.
f) 2(R)-lzopropil-5(S)-[2(S)-izopropil-3-(p-tercierbutil-fenil)-propil-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-pirazin
2,6 ml 2(R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-izopropil-pirazin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -70 °C hőmérsékleten 8,2 ml 1,6 M butil-lítium-oldatot, majd további 15 perces keverés után
2,8 g 1 -bróm-2(R)-izopropil-3-(p-tercier-butil-fenil)-propán 10 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át -70 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd további 3 órán át -25 °C-on keverjük, végül 20 órán át-10 °C-on állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékhoz telített ammónium-klorid-oldatot és vizet adunk, és dietil-éterrel extraháljuk. A bepárolt extraktumokat FC eljárással (200 g szilikagél, futtatószer diklórmetán—hexán=1:1) tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük: Rf(diklór-metán-hexán=1:1)=0,30.
g) 1-Bróm-2(R)-izopropil-3-(p-terc-butil-fenil)propán
2,3 g 2(R)-izopropil-3-(p-terc-butil-fenil)-propanol 50 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 0 °C-on 3,15 g trifenil-foszfint, majd részletenként 2,14 g N-bróm-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet ezután 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékból FC-val végzett tisztítás (100 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-hexán=1:1) nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (hexán)=0,49.
h) 2(R)-lzopropil-3-(p-terc-butil-fenil)-propanol
2,41 g lítium-alumínium-hidrid 160 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on 8,63 g 3-[2(R)-izopropil-3-(p-terc-butil-fenil)propanoil]-4(R)-benzil-oxazolidin-2-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 0 °C-on, majd egymást követően 5 ml etil-acetátot, 30 ml tetrahidrofurán-víz (1:1) elegyet, majd 80 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. A szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk és a bepárolt extraktumot FC-val (700 g szilikagél, futtatószer diklórmetán) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán)=0,34; olvadáspont=49-51 °C.
i) 3-[2(R)-lzopropil-3-(p-terc-butil-fenil)-propionil]4(R)-benzil-oxazolidin-2-on ml 1 mólos lítium-hexametil-diszilazid-oldathoz 30 ml tetrahidrofuránt adunk és -70 °C-on keverjük. Ezután 20 ml tetrahidrofuránnal készített 3-izovaleroil4(R)-benzil-oxazolidin-2-on-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, melyet további egy órán át keverünk -70 °C-on. Ezt követően 9,6 g p-terc-butil-benzil-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd további egy órán át -25 °C-on és 4 órán át 0 °C-on keverjük. Ezt követően 6 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, a tetrahidrofuránt bepárlással eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlási maradékából FC-val (700 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-hexán 1:1) végzett tisztítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-hexán 1:1)=0,30, olvadáspont=123,5-124,5 °C.
2. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-etil-8-(p-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-etil-8-(p-terc-butil-fenil)-oktánsav(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (20 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-metanol=95:5) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=95:5)=0,09; Rt (1)=43,31 perc; FAB-MS (M+H)+=405.
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az i) lépésben a 3-izovaleroil-4(R)-benzil-oxazolidin-2-on helyett 3-butiroil-4(R)-benzil-oxazolidin-2-ont reagáltatunk.
3. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-metil-8-bifenil-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 100 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-metil-8-bifenil-oktánsav-(N-butil)amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (50 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-metanol=9:1) tisztítunk. A tiszta cím szerinti vegyület Rf értéke (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,11; Rt (l)=29 perc; FAB-MS (M+H)+=411.
HU 226 860 Β1
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az i) lépésben a 3-izovaleroil-4(R)-benzil-oxazolidin-2-on helyett 3-propionil-4(R)-benzil-oxazolidin-2-ont és a p-terc-butil-benzil-bromid helyett p-fenil-benzil-bromidot reagáltatunk.
4. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-etil-8-(4-propil-oxi-metil-naft-2-il)-oktánsav(N-butil)-amid-hidrOklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 51 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-etil-8-(4-propil-oxi-metil-naft-2-il)oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (15 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-metanol=8:2) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,48; FAB-MS (M+H)+=471.
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel hogy az i) lépésben a következők szerint járunk el:
3-[2(S)-Etil-3-(4-propil-oxi-metil-naft-2-il)-propionil]4(R)-benzil-oxazolidin-2-on ml 1 mólos lítium-hexametil-diszilazid-oldathoz -75 °C-on történő keverés közben először 30 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk, majd 2,97 g 3-butiroil-4(R)benzil-oxazolidin-2-on 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szintén csepegtetve adjuk a reakcióelegyhez. -75 °C-on, egy órán át tartó keverés után 3,52 g 4-propoxi-metil-2-bróm-metil-naftalin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd további egy órán át -30 °C-on és 3 órán át 0 °C-on keverjük. 2,7 ml telített ammónium-klorid-oldat 0 °C-on történő hozzácsepegtetése után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázis bepárlási maradékából FC-val (1 kg szilikagél, futtatószer diklór-metán-hexán=3:1) történő tisztítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-hexán=3:1)=0,24; FAB-MS (M+Na)+=482.
5. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan kezelünk 0,6 ml, dioxánnal készített 4 n sósavval és a terméket FC-val (15 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,17; R, (1)=28,54 perc; FAB-MS (M+H)+=435.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amid
860 mg N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot 860 mg 50%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 3 ml metanolban 3 órán át hidrogénezünk, szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (100 mg szilikagél, diklór-metán—etilacetát=9:1) a diasztereomerek elválasztása közben tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán-etil-acetát=8:2)=0,23.
A nem elválasztott N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid diasztereomerelegy Rf értéke (etil-acetát-hexán=1:1)=0,38.
a’) Az N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot a következőképpen is előállíthatjuk:
175 mg N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot 12 mg [Ru2CI4(SBinap)2]-(NEt3) jelenlétében 30 ml metanolban hidrogénezünk 20 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd FC-val (hexán-etil-acetát=1:1) tisztítjuk. Az így nyert vegyületet [Rf (hexán/etil-acetát=1:1 )=0,15] 90 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 10 ml metanolban, szobahőmérsékleten és normálnyomáson végzett hidrogénezéssel N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amiddá alakítjuk.
A kiindulási anyagok előállítása a továbbiakban az 1. példa b)-g) lépései szerint történik. A g) lépésnél reagáltatott 2(S)-izopropil-3-(3-benzil-oxi-4-terc-butilfenil)-propanolt a következőképpen állítjuk elő:
h) 2(S)-lzopropil-3-(3-benzil-oxi-4-terc-butil-fenil)propanol
5,65 g 2(S)-izopropil-3-(3-benzil-oxi-4-terc-butil-fenil)-propanol 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 11 g cézium-karbonátot adunk, majd 3,2 ml benzil-bromid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisok bepárlási maradékát FC-val (90 g szilikagél, diklór-metán-hexán=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület Rf értéke (diklór-metán-hexán=9:1 )=0,44.
i) 2(R)-lzopropil-3-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)propanol
12,3 ml benzil-merkaptán 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 49 ml,
1,6 mólos hexánnal készített butil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd 15 percen át, 0 °C-on végzett keverés után 12,1 g 3-[2(R)-izopropil-3-(3-acetoxi-4-terc-butilfenil)-propanoil]-4(R)-benzil-oxazolidin-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Ezt aztán 90 percen át keverjük 0 °C-on, majd 4,9 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük.
HU 226 860 Β1
A reakcióelegyet 150 percen át keverjük tovább 0 °C-on, majd egymást követően 26,8 ml etil-acetátot, 100 ml tetrahidrofurán-víz (1:1) elegyet és 400 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. A tetrahidrofuránt forgóbepárlóban eltávolítjuk és a visszamaradt szuszpenziót dietil-éter és víz közt oszlatjuk meg. A szerves fázisok bepárlási maradékából FC-val (300 g szilikagél, diklórmetán—etil-acetát=9:1 és 200 g szilikagél etil-acetát—hexán= 1 :2) történő tisztítás után a nyert cím szerinti vegyület 0,43 Rf értéket mutat (etil-acetát—hexán=1:2).
k) 3-[2(R)-lzopropil-3-(3-acetoxi-4-terc-butH-fenil)propanoil]-4(R)-benzil-oxazolidin-2-on
Az 1i) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, kiindulási anyagként 3-acetoxi-4-terc-butil-benzil-bromidot használva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely FC-val (szilikagél, diklór-metán-hexán=7:3) végzett tisztítás után 0,29 Rf értéket mutat (diklór-metán-hexán=8:2).
l) 3-Acetoxi-4-terc-butil-benzil-bromid g 3-acetoxi-4-terc-butil-toluol 900 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához, 70 °C-on végzett keverés közben egymást követőn 14,4 g N-bróm-szukcinimidet, 1 g α,α’-azo-izobutironitrilt és 1 g dibenzoil-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 3 és fél órán át forraljuk keverés és visszafolyatás, valamint UV-besugárzás közben, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot FC-val (900 g szilikagél, hexán-etil-acetát=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület Rf értéke=0,40 (hexán-etil-acetát=95:5).
6. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(2-hidroxi-4-terc-butil-fenil)oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(2-hidroxi-4-terc-butil-fenil)oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva az N-terc-butil-oxikarbonil-csoport dioxános közegben, 4 n sósavval végzett hasításával a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (8 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,50; Rt (I) 28,47, 28,99 perc; FAB-MS (M+H)+=435.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R, S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(2-hidroxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amid
A cím szerinti vegyületet az 5a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(2-benzil-oxi4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva állítjuk elő. FC-val (szilikagél, hexán-etil-acetát=2:1, etil-acetát) végzett tisztítás után a termék 0,36 Rf értéket mutat (hexán—etil-acetát=1:1).
Ezt a kiindulási anyagot az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük, míg a k) lépésben reagáltatott
2-benzil-oxi-4-terc-butil-benzil-bromidot a következőképp állítjuk elő:
l) 2-Benzil-oxi-4-terc-butil-benzil-bromid g 2-benzil-oxi-4-terc-butil-benzil-alkohol 100 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten történő keverés közben 2,9 ml trimetil-szilil-bromidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd triklór-metán és víz közt megoszlatjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf=0,95 (diklór-metán-hexán=8:2).
m) 2-Benzil-oxi-4-terc-butil-benzil-alkohol
0,47 g lítium-alumínium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten történő keverés közben lassan, 6,44 g 2-benzil-oxi4-terc-butil-benzoesav-benzil-észter 10 ml tetrahidorfuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd egymást követően 0,96 ml etil-aceátot, 6,4 ml tetrahidrofurán-víz (1:1) elegyet és 2 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót etil-acetát és víz/telített nátrium-klorid-oldat elegy között oszlatjuk meg. A szerves fázisokat bepároljuk, a maradékot FC-val (150 g szilikagél, diklór-metán-hexán=6:4) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,24 Rf értéket mutat (diklórmetán—hexán=8:2).
n) 2-Benzil-oxi-4-terc-butil-benzoesav-benzil-észter g 2-hidroxi-4-terc-butil-benzoesavat, 9,1 ml benzil-bromidot, 17 g cézium-karbonátot, 0,3 g nátrium-jodidot és 500 ml acetont 20 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot FC-val (1000 g szilikagél, diklór-metán-hexán=1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,47 Rf értéket mutat (diklór-metán-hexán=1:1).
7. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 62 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-etoxi-karbonil-metoxi4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (20 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,33; Rt (1)=34,57 és 34,8 perc; FAB-MS (M+H)+=521.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidmxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-etoxi-karbonilmetoxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid 52 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot /5a) példa/, 47,5 mg cé18
HU 226 860 Β1 zium-karbonátot, 0,012 ml jód-ecetsav-etil-észtert és 5 ml acetont 3 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz közt megoszlatjuk. A egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. így a nyers állapotú cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 0,28 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietil-éter=8:2).
8. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopmpil-8-(3-alliloxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 45 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-allil-oxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (20 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,20; FAB-MS (M+H)+=475.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, allil-jodid alkalmazása közben állítjuk elő.
9. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8(3-metoxi-karbonil-allil-oxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid-hidrOklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 100 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-allil-oxi-4terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,36; R, (1)=25,32 és 25,8 perc; FAB-MS (M+H)+=533.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 4-bróm-2buténsav-metil-észter felhasználásával állítjuk elő.
10. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-metoxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 91 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-metoxi-4terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva diasztereomer elegy alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (15 g szilikagél, etil-acetát—metanol=8:2) tisztítunk. Rf (etil-acetát-metanol=8:2)=0,45; R, (1)=32,5 és 33,0 perc; FAB-MS (M+H)+=507.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és bróm-ecetsavmetil-észter felhasználásával állítjuk elő.
11. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(3-karbamoil-metoxi-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 59 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-(3-karboxamido-metoxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Ezt FC-val (20 g szilikagél, diklór-metán-metanol/tömény ammónia=140:10:1 elegy) tisztítjuk. Rf (diklór-metán-metanol/tömény ammónia=140:10:1 )=0,23 és 0,32; R, (1)=25,08 és 25,59 perc; FAB-MS (M+H)+=492.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és jód-acetamid felhasználásával állítjuk elő.
12. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(pirid-2-il-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 40 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(pirid-2-il-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,32; Rt(l)=24,52 és 25,19 perc; FAB-MS (M+H)+=526.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 2-pikolil-kloridhidroklorid felhasználásával állítjuk elő.
13. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(pirid-4-il-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 46 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(pirid-4-il-metoxi)-4-terc-butilfenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,17; R, (1)=20,27 és 20,52 perc; FAB-MS (M+H)+=526.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 4-pikolil-kloridhidroklorid felhasználásával állítjuk elő.
14. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(N-oxido-pirid-2-il-metoxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 35 mg
N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(N-oxido-pirid-2-il-metoxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,14; R, (1)=31,06 és 31,6 perc; FAB-MS (M+H)+=542.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 2-pikolil-klorid-Noxid felhasználásával állítjuk elő.
HU 226 860 Β1
15. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(2-etoxi-karbonil-allil-oxi)-4-tercbutil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 30 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-etoxi-karbonil-allil-oxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,28; Rt (1)=39,3 és 39,8 perc; FAB-MS (M+H)+=547.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és bróm-metilakrilsav-etil-észter felhasználásával állítjuk elő.
16. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(2-etoxi-karbonil-propil-oxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 9 mg
N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-etoxi-karbonil-propil-oxi)4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,25; Rt (l)=38,5; 39,0; 39,6 és 40,2 perc; FAB-MS (M+H)+=549.
A kiindulási anyagot N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8[3-(2-etoxi-karbonil-allil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav(N-butil)-amid (15. példa) Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten és 2 bar hidrogénnyomáson végzett hidrogénezésével állítjuk elő. Rf (etil-acetát-hexán=1:2)=0,16.
17. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(metil-tio-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 10 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-tio-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,2; Rt (1)=29,32 és 29,56 perc; FAB-MS (M+H)+=495.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R, S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-tio-metoxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid
7,6 mg 65%-os NaH-diszperzió 3 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten történő keverés közben 100 mg N-terc-butoxikarbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid [5a) példa] 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd 0,017 ml klór-dimetil-szulfid 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd további 24 órán át keverjük szobahőfokon. Ezután bepároljuk és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisok bepárlási maradékából FC-val (12 g szilikagél, diklórmetán—dietil-éter=2:1) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,33 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietil-éter=1:1).
18. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(metil-szulfonil-metoxi)-4-tercbutil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 15 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-szulfonil-metoxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,75; Rt (1)=28,3 és 28,76 perc; FAB-MS (M+H)+=527.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-szulfonilmetoxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid 74 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-tio-metoxi)4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid 0,5 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 115 mg kálium-monoperszulfát-háromszoros só 0,5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk. A maradékot FC-val (11 g szilikagél, etil-acetát—hexán=1:1) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-hexán=1:1)=0,26; FAB-MS (M+H)+=627.
19. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(karboxi-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 28 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(karboxi-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,26; Rt (1)=26,1 és 28,0 perc; FAB-MS (M+H)+=493.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és bróm-ecetsavbenzil-észtert reagáltatva, majd a benzilcsoportot hidrogénezéssel (Pd/C-etanol) hasítva állítjuk elő.
20. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil-oxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidmklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 42 mg
N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil-oxi)4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában
HU 226 860 Β1 nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,3; Rt(l)=37,3 és 37,8 perc; FAB-MS (M+H)+=533.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 1-bróm-pinakolin felhasználásával állítjuk elő.
21. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(2-nitm-benzil-oxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 53 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-nitro-benzil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,35; R, (1)=52,0 és
52,4 perc; FAB-MS (M+H)+=570.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és 2-nitro-benzilklorid felhasználásával állítjuk elő.
22. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(2-amino-benzil-oxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 35 mg 2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-nitro-benzil-oxi)-4terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid (21. példa) Pt/C katalizátor jelenlétében, tetrahidrofurános közegben, szobahőmérsékleten és normálnyomáson végzett hidrogénezésével diasztereomerelegy alakjában nyerjük. A terméket FC-val (10 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,27; Rt (1)=30,5 és 31,3 perc; FAB-MS (M+H)+=539.
23. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(3-klór-2(R,S)-hidroxi-propil-oxi)4-terc-butil-fenil]-oktán- sav-(N-butil)-amidhidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 31 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-4-tercbutil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,18; R, (1)=31,9 és 32,3 perc; FAB-MS (M+H)+=527.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és epibrómhidrin felhasználásával állítjuk elő.
24. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-tio-2(S,R)-hidroxi-propiloxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 15 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)am ino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-tio-2(S,R)-hidroxipropil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,32; Rt (1)=32,6 és 32,9 perc; FAB-MS (M+H)+=539.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-tio-2(S,R)hidroxi-pmpil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav(N-butil)-amid
150 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2,3-epoxi-propiloxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid 10 ml metanollal készített oldatához 18 mg nátrium-metán-tiolátot adunk és 7 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk, a maradékot FC-val (20 g szilikagél, diklór-metán—dietil-éter=1:1) tisztítjuk. Igya cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán—dietil-éter=1:1)=0,33; FAB-MS (M+H)+=639.
25. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amlno7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-szulfonil-2(S,R)-hidroxipropil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 14 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-szulfonil-2(S, R)-hidroxi-propil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)amidból kiindulva a cím szerinti vegyületet diasztereomerelegy alakjában nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,16; R, (1)=26,3 és 26,8 perc; FAB-MS (M+H)+=571.
A kiindulási anyagot a 18a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 62 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)meti I-4(S )-h id roxi-5 (S )-ami n o-7 (S)-izopropi I-8[3-(3-metil-tio-2(S,R)-hidroxi-propil-oxi)-4-terc-butil-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid felhasználásával állítjuk elő. Rf (etil-acetát)=0,60; FAB-MS (M+H)+=671.
26. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(3-metil-szulfonil-metoxi)-4-terc-butilfenil]-oktánsav-(N-3-morfolino-propil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 18 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-szulfonil-metoxi)-4-tercbutil-fenil]-oktánsav-(N-3-morfolino-propil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,16; Rt (1)=17,61 perc; FAB-MS (M+H)+=598.
A kiindulási anyagot a 17a) és 18a) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R)metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-3-morfolino-propil)amid és klór-dimetil-szulfid felhasználásával állítjuk elő.
Az N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-terc-butil-fe21
HU 226 860 Β1 nil)-oktánsav-(N-3-morfolino-propil)-amidot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy az 1b) lépésben metakrilsav-butilamid helyett metakrilsav-(N-3morfolino-propil)-amidot reagáltatunk.
27. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-metoxi-fenil)oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 12 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-metoxi-karbonil-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,18; Rt (1)=21,74 perc; FAB-MS (M+H)+=451.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és bróm-ecetsav-metil-észter felhasználásával állítjuk elő.
Az N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-fenil)-oktánsav(N-butil)-amidot az 5a)-5l) példában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy a k) lépésben 3-acetoxi-4-terc-butilbenzil-bromid helyett 3-benzil-oxi-benzil-bromidot reagáltatunk, így az i) lépésben közvetlenül a 2(R)-izopropil-3-(3-benzil-oxi-fenil)-propanolt nyerjük. Rf (diklórmetán—hexán = 1:1 )=0,19.
28. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(3-metoxi-karbonil-metoxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-3-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 15 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metoxi-karbonil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=9:1 )=0,16; R, (1)=19,33 perc; FAB-MS (M+H)+=481.
A kiindulási anyagot 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan, N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid és bróm-ecetsav-metilészter felhasználásával állítjuk elő.
Az N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)oktánsav-(N-butil)-amidot a következőképpen állítjuk elő:
a1) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-metoxifenil)-oktánsav-(N-butil)-amid
3,5 g N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)oktánsav-(N-butil)-amidot 30 ml vízmentes metanolban 20 mg [Ru2CI4((S)-Binap)2]-NEt3 jelenlétében, szobahőmérsékleten és 25 bar nyomáson 5 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot FC-val (200 g szilikagél, hexán—etil-acetát=1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,16 Rf értéket mutat (hexán—etil-acetát=1:1). FAB-MS (M+H)+=599.
a2) N-terc-Butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-oktánsav-(N-butil)-amid
4,7 g N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot 60 ml metanolban 2,35 g 10%-os Pd/C jelenlétében, szobahőmérsékleten és normálnyomáson 1 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet nagyvákuumban bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,15 Rf értéket mutat (hexán—etil-acetát=1:1). FAB-MS (M+H)+=509.
Az N-terc-butoxi-karbonil-2-metilén-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot az 1 b)—1 i) példákban leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy az i) lépésben a p-terc-butil-benzil-bromid helyett 3-benzil-oxi-4-metoxibenzil-bromidot reagáltatunk.
29. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(N-metil-karbamoil-metoxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 18 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(N-metil-karbamoil-metoxi)-4metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=9:1 )=0,21; R,(l)=15,54 perc; FAB-MS (M+H)+=480.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(N-metoxi-karbonilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot (32. példa), 6 ml dimetil-formamidot és 1 ml metil-amint 60 órán át hagyunk állni egy bombacsőben, szobahőmérsékleten. Bepáriás és a maradék FC-val (5 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) történő tisztítása után a cím szerinti vegyület 0,55 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
30. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(3-metil-szulfonil-propil-oxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 30 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metil-szulfonil-propil-oxi)-4metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rfjdiklór-metán-metanol=9:1 )=0,29; Rt (1)=17,83 perc; FAB-MS (M+H)+=529.
A kiindulási anyagot a 17a) és 18a) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-metil-tio-propil-jodidot reagáltatunk, és az itt kapott terméket szulfonná oxidáljuk.
31. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(metil-szulfonil-metoxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 100 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-ami22
HU 226 860 Β1 no-7(S)-izopropil-8-[3-(metil-szulfonil-metoxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=8:2)=0,5; R, (1)=18,0 perc; FAB-MS (M+H)+=501.
A kiindulási anyagot a 17a) és 18a) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és klór-dimetil-szulfidot reagáltatunk, és a itt kapott terméket szulfonná oxidáljuk.
32. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metoxi-propiloxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 27 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(metoxi-propil-oxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (2 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,15; Rt(l)=21,9 perc; FAB-MS (M+H)+=481.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-metoxi-propil-jodidot reagáltatunk.
33. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopmpil-8-[3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 68 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-metoxi-etoxi)-4-metoxi-feniljoktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,32; R, (1)=19,84 perc; FAB-MS (M+H)+=467.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-metoxi-etil-jodidot reagáltatunk.
34. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-hidroxi-propiloxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 93 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-hidroxi-propil-oxi)-4-metoxifenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,24; R, (1)=16,13 perc; FAB-MS (M+H)+=467.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-jód-propanolt reagáltatunk.
35. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(karbamoil-metoxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 3 9 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(karbamoil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,38; R, (1)=13,86 perc; FAB-MS (M+H)+=466.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és jód-acetamidot reagáltatunk.
36. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-ciánmetoxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav(N-butil)-amid mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-cián-metoxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid 1 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 1,5 ml trifluor-ecetsav-diklór-metán (1:3) elegyet adunk. 3 órán át keverjük tovább 0 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot FC-val (5 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,19 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1). Rt (1)=19,59 perc; FAB-MS (M+H)+=448.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és jód-acetonitrilt reagáltatunk.
37. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(4-metoxibutoxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 24 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(4-metoxi-butoxi)-4-metoxi-feniljoktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=9:1)=0,29; Rt (1)=22,51 perc; FAB-MS (M+H)+=495.
Akiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljárásokhoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 4-metoxi-propil-jodidot reagáltatunk.
38. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 24 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(2-etoxi-etoxi)-4-metoxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,26; Rt (1)=21,32 perc; FAB-MS (M+H)+=481.
HU 226 860 Β1
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-h idroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 2-jód-dietil-étert reagáltatunk.
39. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-4-metoxifenil}-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 27 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-{3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=1:1)=0,19; Rt (1)=18,93 perc; FAB-MS (M+H)+=511.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-h idroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 1 jód-2-(2-metoxi-etoxi)-etánt reagáltatunk.
40. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-pentoxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav(N-butil)-amid-hidrOklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 53 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-pentoxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,25; Rt (1)=32,01 perc; FAB-MS (M+H)+=479.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-h idroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és jód-pentánt reagáltatunk.
41. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 100 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-benzil-oxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,31; Rt (1)=44,21 perc; FAB-MS (M+H)+=499.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljárásokhoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil8-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és benzil-bromidot reagáltatunk.
42. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(3-etoxi-propil-oxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 113 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-etoxi-propil-oxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,30; Rt (1)=23,11 perc; FAB-MS (M+H) +=495.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 1 -etoxi-3-jód-propánt reagáltatunk.
43. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)izopropil-8-[3-(pirid-4-il-metoxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 71 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-[3-(pirid-4-il-metoxi)-4-metoxi-fenil]oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=9:1)=0,19; Rt(l)=32,95; FAB-MS (M+H)+=500.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 4-pikolil-kloridot reagáltatunk.
44. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino7(S)-izopropil-8-(2-etoxi-karbonil-metoxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 67 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-(2-etoxi-karbonil-metoxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva diasztereomerelegy alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,19; Rt (1)=35,7 és
36,5 perc; FAB-MS (M+H)+=521.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot [6a) példa] és jód-ecetsav-etil-észtert reagáltatunk.
45. példa: 2(R,S)-Metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(2-etoxikarbonil-4-terc-butil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 80 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-(2-etoxi-karbonil-metoxi-4-tercbutil-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva diasztereomerelegy alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,21; Rt(l)=27,8 és 28,39 perc; FAB-MS (M+H)+=492.
A kiindulási anyagot a 7a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil2(R,S)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot [6a) példa] és jód-acetamidot reagáltatunk.
46. példa: 2(R)-Metil-4(S)-hidmxi-5(S)amino-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5etilén-dioxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 43 mg N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-ami24
HU 226 860 Β1 no-7(S)-izopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5-etiléndioxi-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,16; R, (1)=21,83 perc; FAB-MS (M+H)+=509.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi-5(S)-amino-7(S)-izopropil-8(3-hidroxi-4,5-etilén-dioxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-metoxi-propil-jodidot reagáltatunk.
A N-terc-butoxi-karbonil-2(R)-metil-4(S)-hidroxi5(S)-amino-7(S)-izopropil-8-(3-hidroxi-4,5-etilén-dioxifenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot a 28. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő úgy, hogy az i) lépésben 3-benzil-oxi-4-metoxi-benzil-bromid helyett 3-benziloxi-4,5-etilén-dioxi-benzil-bromidot reagáltatunk. Ezt a következőképpen állítjuk elő:
a) 5-Hidroxi-1,4-benzo-dioxán-7-karbonsav-etilészter g galluszsav-etil-észter és 6,5 g cézium-karbonát 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 100 °C-on történő keverés közben 2 órás időközönként négy alkalommal csepegtetjük 0,2 ml 1,2-diklórmetán 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet a hozzáadásokat követően további 2 órán át keverjük 100 °C-on, majd bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból FC-val (50 g szilikagél, metilén-klorid—metanol=8:2) végzett tisztítás után a nyert cím szerinti vegyület 0,39 Rf értéket (metilénklorid-metanol=8:2) mutat.
b) 5-Benzil-oxi-1,4-benzo-dioxán-7-karbonsav-etilészter
900 ml aceton, 17,4 g hidroxi-1,4-benzo-dioxán-7karbonsav-etil-észter, 37,9 g cézium-karbonát, 11 ml benzil-bromid és 7,7 g nátrium-jodid keverékét 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (90 g szilikagél, hexán-etil-acetát=1:1) történő tisztítás után a nyert cím szerinti vegyület 0,36 Rf értéket (hexán-etil-acetát=1:1) mutat.
c) 5-Benzil-oxi-7-hidroxi-metil-1,4-benzodioxán
110 mg lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,28 g 5-benzil-oxi-1,4-benzo-dioxán-7-karbonsav-etil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük és 30 percen át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Ezután egymást követően 0,22 ml etil-acetátot, 1,5 ml tetrahidrofuránvíz (1:1) elegyet és végül 2,25 ml 2 n kénsavat csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd dietil-éter és víz közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék FC-val (240 g szilikagél, etil-acetát-hexán=1:2) történő tisztítása után a nyert cím szerinti vegyület 0,18 Rf értéket (etil-acetát-hexán=1:2) mutat.
d) 3-Benzil-oxi-4,5-dietilén-oxi-benzil-bromid
0,1 g 5-benzil-oxi-7-hidroxi-metil-1,4-benzo-dioxán 5 ml kloroformmal készített oldatához 0,07 ml trimetilszilil-bromidot adunk, 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot azonnal oldjuk etil-acetátban, ezután azonos térfogatú hexánt adunk hozzá és 15 g szilikagélen keresztül szűrjük, majd hexán-etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepárolva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,48 Rf értéket (hexán-etil-acetát=3:1) mutat.
47. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil2,2-dimetil-etil)]-amid-hidrokloridot is.
48. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-izopropil-3-(3-metoxi-propi l-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-d imetiletil)]-amid-hidrokloridot is.
49. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propi l-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-d imetiletil)]-amid-hidrokloridot is.
50. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-(3-metil-szulfonil-propiloxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-2-morfolino-etil)-amid-dihidrokloridot is.
51. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-(3-metil-szulfonil-propiloxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dietil-etil)]-amid-hidrokloridot is.
52. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3,4-di-(3-hidroxi-propil-oxi)fen il]-oktánsav-(N-2-morfolino-etil)-amid-dihidrokloridot is.
53. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidro25
HU 226 860 Β1 xi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3,4-di-(3-hidroxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dietil-etil)]-amidhidrokloridot is.
54. példa
Az 1—46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S), 7(S)-di izop ropil-8-[4-(3-N-meti l-karbamoilpropil)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-2morfolino-etil)-amid-dihidrokloridot is.
55. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-(2-morfolinoetoxi )-3-( 3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2-karbamoi I-2,2-dieti l-eti I )]-am id-d i h id rokloridot is.
56. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5etilén-dioxi-fenil]-oktánsav-(N-2-morfolino-etil)-amid-dihidrokloridot is.
57. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5etilén-dioxi-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dietiletil)]-amid-hidrokloridot is.
58. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5metilén-dioxi-fenil]-oktánsav-(N-2-morfolino-etil)-amiddihidrokloridot is.
59. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5metilén-dioxi-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dietiletil)]-amid-hidrokloridot is.
60. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-etilén-etil )]amid-hidrokloridot is.
61. példa
Az 1-46. vagy a 62-180. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő az 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(3(S)-2-oxo-pirrolidin-3-il-metil)jamid-hidrokloridot is.
62. példa: 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-[8-4-metoxi-3-(4-metoxi-but-2-énoxi)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 66 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-but-2-én-oxi)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet FC-val (szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítunk. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,26; HPLC R, (1)=40,4 perc; FAB-MS (M+H)+=493.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-oktánsav-(N-butil)-amidot (28. példa) és 4-metoxi-but-2-én-jodidot reagáltatunk.
63. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 20 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=9:1)=0,05; HPLC R, (1)=36,22 perc; FAB-MS (M+H)+=467.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-hidroxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid
1,34 g 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-benzil-oxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot 400 mg 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 50 ml metanolban 10 percen át hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (50 g szilikagél, hexán—etilacetát=1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,16 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=1:1). HPLC Rt=17,42 perc; FAB-MS (M+H)+=567.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5(S)-terc-butoxikarbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav(N-butil)-amidot a 28a1) és az 1b)-1g) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő úgy, hogy a g) lépésben alkalmazott 2(S)-izopropil-3-(p-terc-butil-fenil)propanol helyett 2(S)-izopropil-3-[4-benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propanolt reagáltatunk. Ezt a 124i)-124m) példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő, úgy hogy az m) lépésben a 4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-benzil-alkohol helyett 4-benzil-oxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzil-alkoholt reagáltatunk, melyet az alábbiak szerint állítunk elő:
b) 4-Benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzaldehid
5,54 g NaH (60%-os ásványi olajjal készített diszperzió) 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 28,8 g 4-benzil-oxi-3-hidroxi-benzaldehid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát cse26
HU 226 860 Β1 pegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 29 g 3-metoxi-bróm-propán 120 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést további 4 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot FC-val (100 g szilikagél, diklór-metán) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,44 Rf értéket mutat (diklórmetán-dietil-éter).
c) 4-Benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzilalkohol
11,74 g nátrium-boranát 530 ml etanol-víz (8:2) eleggyel készített szuszpenziójához 0 °C-on történő keverés közben 31 g 4-benzil-oxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-benzaldehid 530 ml etanol-víz (8:2) eleggyel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 0 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd FC-val (100 g szilikagél, diklór-metán/dietiléter=1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,43 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietil-éter=1:1).
64. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 60 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-benzil-oxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=95:5)=0,08; HPLC R, (1)=45,47 perc; FAB-MS (M+H)+=557.
65. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[3,4-di-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 66 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[3,4-di-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,21; FAB-MS (M+H)+=539.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-metoxi-bróm-propánt reagáltatunk.
66. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 14 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,31; HPLC Rt (1)=28,7 perc; FAB-MS (M+H)+=549.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 2,2,2-trifluor-etil-jodidot reagáltatunk.
67. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 20 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,09; HPLC Rt=11,03 perc; FAB-MS (M+H)+=525.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 3-jód-propanolt reagáltatunk.
68. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(2-amino-etoxi)-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 7,5 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(2-amino-etoxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol/tömény ammónia=100:50:1 )=0,28; HPLC Rt=6,77 perc; FAB-MS (M+H)+=510.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és jód-acetonitrilt reagáltatunk, majd az így nyert termékben a nitrilcsoportot Raney-nikkel jelenlétében, normálnyomáson és 40 °C-on, 4% ammóniát tartalmazó etanolban végzett hidrogénezéssel aminocsoporttá redukáljuk.
69. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(5-amino-pentil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 22 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(5-amino-pentil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol/tömény ammónia=100:50:1)=0,11; HPLC Rt=7,46 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 5-jód-valeriánsav-nitrilt reagáltatunk, majd az így nyert termékben a nitrilcsoportot Raney27
HU 226 860 Β1 nikkel jelenlétében, normálnyomáson és 40 °C-on, 4% ammóniát tartalmazó etanolban végzett hidrogénezéssel aminocsoporttá redukáljuk.
70. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(4-amino-butil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 36 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-amino-butil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol/tömény ammónia=100:50:1)=0,15; HPLC Rt (1)=33,3 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonilamino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 4-jód-butironitrilt reagáltatunk, majd az így nyert termékben a nitrilcsoportot Raney-nikkel jelenlétében, normálnyomáson és 40 °C-on, 4% ammóniát tartalmazó etanolban végzett hidrogénezéssel aminocsoporttá redukáljuk. így az 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-amino-butiloxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol/tömény ammónia^ 00:50:1 )=0,15; HPLC R,=13,55 perc.
71. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(4-N,N-dimetil-amino-butil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 30 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-N,N-dimetil-amino-butil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán-metanol/tömény ammónia=100:50:1)=0,21; HPLC Rt=9,7 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 80 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-amino-butil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot (70. példa) oldunk 6 ml metanolban és 25 ml 35%-os formaldehidoldat, valamint 3 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük szobahőmérsékleten és normálnyomáson. Az így nyert termék FC-val (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=3 50:50:1) történő tisztítás után 0,21 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=350:50:1); HPLC Rt=14,18 perc, FAB-MS (M+H)+=666.
72. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-{4-[4-N-(trifluor-metánszulfonil-aminobutil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]}-oktánsav(N-butil)-amid-hidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 27 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-{4-[4-N-(trifluor-metánszulfonilamino-butil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]}-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,27; HPLC Rt=14,67 perc; FAB-MS (M+H)+=670.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil8-{4-[4-N-(trifluor-metánszulfonil-aminobutil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]}-oktánsav(N-butil)-amid mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-amino-butil-oxi )-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot oldunk 4 ml diklór-metánban és 0 °C-on 23 ml trietilamint és 13 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd diklór-metán (3x) és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (1x) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (15 g szilikagél, hexán—etil-acetát=1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,26 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=1:1). HPLC Rt=20,02 perc.
73. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-karboxi-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 70 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-karboxi-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklór-metán-metanol=7:3)=0,35; HPLC Rt(l)=37,18 perc; FAB-MS (M+H)+=525.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butiI)-amidőt és bróm-ecetsav-benzil-észtert reagáltatunk, és az így nyert terméket etanolban, 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és normálnyomáson végzett hidrogénezéssel debenzilezzük.
74. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(3-etoxi-karbonil-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 27 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(3-etoxi-karbonil-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklórmetán-metanol=9:1)=0,24; HPLC Rt=18,18 perc; FAB-MS (M+H)+=581.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 4-jód-vajsav-etil-észtert reagáltatunk.
HU 226 860 Β1
75. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(3-karboxi-propil-oxi)3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)amid-hidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 41 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(3-karboxi-karbonil-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklórmetán-metanol=9:1)=0,20; HPLC Rt(l)=37,65 perc; FAB-MS (M+H)+=553.
A kiindulási anyagot 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(3-etoxikarbonil-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból (74. példa) az észtercsoport hidrolízisével nyerjük. A hidrolízist metanolos oldatban 2 egyenértéknyi mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal 24 órán át, szobahőmérsékleten történő keveréssel végezzük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradék vízzel készített oldatának pH-értékét 4-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert terméket FC-val (diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Rf (diklórmetán—metanol=95:5)=0,41 .
76. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-(4-metoxi-karbonil-butil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidrokloríd
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 29 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-metoxi-karbonil-butil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diklórmetán-metanol=9:1)=0,24; HPLC Rt(l)=42,55 perc; FAB-MS (M+H)+=581.
A kiindulási anyagot a 17a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük úgy, hogy 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-hidroxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot és 4-jód-valeriánsav-metil-észtert reagáltatunk.
77. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-karboxi-butil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhidroklorid
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 10 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-karboxi-butil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,34; HPLC Rt=9,92 perc; FAB-MS (M+H)+=567.
A kiindulási anyagot 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-(4-metoxi-karbonilbutil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidból (76. példa) az észtercsoport hidrolízisével nyerjük. A hidrolízist metanolos oldatban 2 egyenértéknyi mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal 24 órán át, szobahőmérsékleten történő keveréssel végezzük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradék vízzel készített oldatának pH-értékét 4-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból FC-val (szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) történő tisztítással nyert termék 0,14 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=350:50:1).
78. példa
Az 1-46. vagy 62-180. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(3(R)-2-oxo-pirrolidin-3-il-metil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-{3(S)-2-oxo-piperidin-3-il-metil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-{3(R)-2-oxo-piperidin-3-il-metil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(3-karbamoil-3,3-dimetil-propil)]-amid-hidroklorid, (S)-ami no-4( S)-h id roxi-2( S) ,7 (S)-d i i zopropi I-8[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]-oktánsav-[N-(5(S)-2pirrolidinon-5-il-metil)]-amid-hidroklorid, (S)-ami no-4( S)-h id roxi-2( S) ,7 (S)-d i i zopropi I-8[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]-oktánsav-[N-(5(R)-2pirrolidinon-5-il-metil)]-amid-hidroklorid, (S)-ami no-4( S)-h id roxi-2( S) ,7 (S)-d i i zopropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(6(S)-2-oxo-piperidin-6-il-metil)]-amid-hidroklorid, (S)-ami no-4( S)-h id roxi-2( S) ,7 (S)-d i i zopropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(6(R)-2-oxo-piperidin-6-il-metil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2-tiazol-2-il-etil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(4(S)-2-oxazolidinon-4-il-metil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(4(R)-2-oxazolidinon-4-il-metil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[ N-(3(S)-2,5-di oxo-p Írről idin-3-il-metil )]-am i d hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(3(R)-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)]-amidhidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2,6-dioxo-piperidin-4-il-metil)]-amid-hid roklorid, vagy
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(4(S)-oxotiazolidin-4-il-metil)]-amid-hidroklorid.
HU 226 860 Β1
79. példa
Az 1—46. vagy 62-180. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[3-(3-metoxi-propil-oxi)-4,5-etilén-dioxi-fenil]-oktánsavN-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amid, 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(4(R)-2-oxatiazolidin-4-il-metil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(tetrahidro-2-pirimidon-5-il-metil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(N-acetil-2-amino-2-metil-propil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(N-formil-2-amino-2-metil-propil)]-amid-hidroklorid, 5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(4-acetil-piperazinil-etil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2,4-imidazolidindion-5-il-metil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]-oktánsav[N-(2-hidroxi-piridin-6-il-metil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2,2-dimetil-2-szulfamoil-etil)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2,2-dimetil-2-(N ,N-dimetil)-szulfamoil-etil)]-amidhidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2-oxo-piperidin-3(R)-il)]-amid-hidroklorid,
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2-oxo-piperidin-3(S)-il)]-amid-hidroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(2-oxo-piperidin-4-il)]-amid-hidroklorid,
5(S)-am i no-4(S)-h id roxi-2( S) ,7( S)-d i i zop ropi I-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(N-acetil-piperidin-4-il)]-amid-hidroklorid, vagy
5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(4-metoxi-but-1-enil)-fenil]-oktánsav[N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)]-amid-hidroklorid.
80. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-(N-butil)-amid-hidroklorid mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-{4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]}-oktánsav-(N-butil)-amidból kiindulva az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,32; HPLC R, (1)=42,32 perc; FAB-MS (M+H)+=509.
A kiindulási anyagot a 206a) és 200b) példákban leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2dimetil-1,3-oxazolidinből (200c) példa] és N-butil-aminból állítjuk elő.
81. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid mg 5(S)-azido-4(S)-hidroxi-8(R,S)-izobutiroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxietil)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot 10 ml metanolban 50 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (2 g szilikagél, diklór-metán/metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület Rf értéke (diklórmetán-metanol=9:1) 0,19; HPLC Rt=13,42 perc; FAB-MS (M+H)+=509.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-(2-Hidroxi-etil)-anizol g 2-(2-hidroxi-fenil)-etanol 200 ml acetonnal készített oldatát 35,3 g Cs2CO3-tal, majd 6,5 ml metiljodid 40 ml acetonnal készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 50 percen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot FC-val (diklór-metán—dietiléter=97:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,34 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietil-éter=97:3); HPLC Rt=9,31 perc.
b) 4-Bróm-2-(2-hidroxi-etil)-anizol
10,7 g 2-(2-hidroxi-fenil)-etanol 195 ml diklór-metán és 130 ml metanol elegyével készített oldatához részletenként, összesen 35,72 tetrabutil-ammónium-tribromidot adunk. A reakcióelegyet 150 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot FC-val (diklór-metán) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,26 Rf értéket mutat (diklór-metán); HPLC Rt=13,04 perc.
c) 4-Bróm-2-(2-metoxi-metoxi-etil)-anizol
948 mg 4-bróm-2-(2-hidroxi-etil)-anizol 30 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,48 g N-etil-diizopropil-amint és 0,49 g klór-dimetilétert adunk. A reakcióelegyet 200 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 ml vizet és 1 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kétfázisú reakcióelegyet további 15 percen át erősen keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból FC-val (hexán/diklór-metán=1:1) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,6 Rf értéket mutat (diklór-metán); HPLCRt=17,33 perc.
HU 226 860 Β1
d) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-izopropil4(R,S)-hidroxi-4-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
763 mg magnéziumforgács 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához néhány szem jódkristályt adunk és 30 percen át aktiváljuk ultrahangfürdőben. Ezután 4 csepp 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá, majd 8,64 g 4-bróm-2-(2-metoxi-metoxi-etil)-anizol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük oly módon a reakcióelegyhez, hogy az visszafolyatás közben forrjon. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 45 perc alatt 2,85 g 3(S)-izopropil-5(S)[1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4-oxo-butil]-tetrahidrofurán2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített és -75 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük keverés közben. Ezután még 150 percen át keverjük -75 °C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,4 ml jégecet 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd 25 ml telített ammónium-klorid-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő melegítés után 60 ml vízre öntjük és háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (400 g szilikagél, hexán/etil-acetát=8:2) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,25 Rf értéket mutat (hexán—etilacetát=7:3); HPLC Rt=48,10 és 50,29 perc (diasztereomerelegy).
e) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-izopropil4(R,S)-izobutiril-oxi-4-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
300 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,S)-hidroxi-4-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 3,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,25 ml piridint, 0,31 ml izovajsavanhidridet és 15 mg dimetil-amino-piridint adunk és 80 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet diklór-metán (3*), víz (1*) és telített nátrium-klorid-oldat (2*) közt oszlatjuk meg. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, ezután bepároljuk és a maradékot FC-val tisztítjuk (30 g szilikagél, hexán-etil-acetát=8:2). Az így nyert cím szerinti vegyület 0,26 Rf értéket mutat (hexán—etilacetát=8:2); HPLC Rt=21,38 és 21,76 perc (diasztereomerelegy).
f) 5(S)-Azido-4(S)-hidroxi-2(S), 7(S)-diizopropil8(R,S)-izobutiril-oxi-8-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid
170 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,S)-izobutiril-oxi-4-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 1,4 ml butil-aminnal készített oldatát 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot FC-val (hexán-etil-acetát=7:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,25 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=7:3); HPLC Rt=20,38 és 20,8 perc (diasztereomerelegy).
A d) lépésben reagáltatott 3(S)-izopropil-5(S)-[1 (S)azido-3(S)-izopropil-4-oxo-butil]-tetrahidrofurán-2-ont a következőképpen állítjuk elő:
g) 2(S), 7(S)-Diizopropil-okt-4-én-dikarbonsav-{bisz[4(S)-benzil-oxazolidin-2-on]}-amid
11,5 g 4(S)-benzil-3-izovaleroil-oxazolidin-2-on 32 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, -75 °C-on 48 ml 1,0 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-hexametil-diszilazid-oldatot csepegtetünk egy óra alatt. A reakcióelegyet további egy órán át -75 °C-on, majd 20 percen át -20 °C-on keverjük. Ezután 10 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidont (DMPU) és 45 perc alatt 4,28 g 1,4-dibróm-2butén 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük tovább -20 °C-on, majd egy óra alatt 0 °C-ra, ezt követően pedig 15 perc alatt szoba-hőmérsékletűre melegítjük, végül diklór-metán és telített nátrium-klorid-oldat/víz (1:1) elegy között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot FC-val (hexán/etil-acetát=4:2) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat (hexán—etil-acetát=4:1); HPLC Rt=21,6 perc; FAB-MS (M+H)+=575; olvadáspont: 110-111 °C (etil-acetát-hexán elegyből kristályosítva).
h) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(R)-bróm-4-metil-3(S)[/4(S)-benzil-oxazolidin-2-on-3-il/-karbonil]-pentil}tetrahidrofurán-2-on g 2(S),7(S)-diizopropil-okt-4-én-dikarbonsav{bisz-[4(S)-benzil-oxazolidin-2-on]}-amid 360 ml tetrahidrofurán és 120 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben 10,5 g N-bróm-szukcinimidet adunk, miközben a hőmérsékletet jégfürdő segítségével szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd forgóbepárlóban a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A vizes maradékot dietil-éter (2*200 ml), víz (2*50 ml) és telített nátriumklorid-oldat (1*50 ml) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (90 g szilikagél, hexán/etil-acetát=3:1) tisztítjuk. Az így nyerstermékként kapott cím szerinti vegyületet diizopropil-éterből kristályosítjuk ki. A tiszta vegyület olvadáspontja: 91-92 °C; Rt=0,30 (hexán-etil-acetát=8:2); HPLC Rt=19,53 perc; FAB-MS (M+H)+=494.
i) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-4-metil-3(S)[/4(S)-benzil-oxazolidin-2-on-3-il/-karbonil]-pentil}tetrahidrofurán-2-on
17,8 g 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (R)-bróm-4-metil-3(S)[/4(S)-benzil-oxazolidin-2-on-3-il/-karbonil]-pentil}-tetrahidrofurán-2-on 180 ml toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 13,6 g frissen szárított tetrabutil-ammónium-azidot adunk, 160 órán át keverjük szobahőmérsékleten, miközben további 10 g azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután etilacetát és víz (2*) és telített nátrium-klorid-oldat (1*) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük,
HU 226 860 Β1 nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékból FC-val (hexán-etil-acetát=8:2) és dietiléter—hexán elegyből történő kristályosítással végzett tisztítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 102-103 °C; Rf=0,2 (hexán-etil-acetát=8:2); HPLC Rt=18,55 perc; FAB-MS (M+H)+=457.
k) 3(S)-lzopropil-5(S)-[1(S)-azido-3(S)-karboxi-4metil-pentil]-tetrahidrofurán-2-on
55,3 g 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-4-metil-3(S)[/4(S)-benzil-oxazolidin-2-on-3-il/-karbonil]-pentil}-tetrahidrofurán-2-on 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -5 °C-on, keverés közben egymást követően, lassan 175 ml vizet, 74 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot és 5,9 g lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át 5 °C-on és 150 percen át szobahőmérsékleten keverjük tovább, majd 3 °C-on 30 perc alatt 750 ml 1 mólos, vízzel készített nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá, végül 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyből a tetrahidrofuránt lepároljuk és a visszamaradó vizes oldatot háromszor mossuk 1200-1200 ml etil-acetáttal, miközben a szerves extraktumokat háromszor 100-100 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal visszaextraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját körülbelül 200 ml 4 n sósav hozzáadásával 1-2 értékre állítjuk és háromszor extraháljuk 12001200 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyerstermékként kapott nyitott lakton gyűrűzárását úgy végezzük, hogy a nyersterméket 500 ml toluolban oldjuk és körülbelül 1 g molekulaszűrővel és körülbelül 1 g p-toluolszulfonsavval 2 órán át keverjük 50 °C-on. A maradékból FC-val (hexán-etil-acetát-jégecet=30:60:1) nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely spontán kristályosodik. Olvadáspontja: 56-58 °C; Rf=0,2 (hexán-etil-acetát-jégecet=30:60:1); HPLC Rt=14,46 perc; FAB-MS (M+H)+=298.
l) 3(S)-lzopropil-5(S)-[1(S)-azido-3(S)-izopropil-4oxo-butil]-tetrahidrofurán-2-on
1,7 g 3(S)-izopropil-5(S)-[1 (S)-azido-3(S)-karboxi4-metil-pentil]-tetrahidrofurán-2-on 20 ml toluollal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 1,45 ml oxalil-kloridot csepegtetünk 10 perc alatt. Ezután még 0,03 ml dimetil-formamidot adunk hozzá és a hőmérsékletet 30 perc alatt 37 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és csökkentett nyomáson, 30 °C-on fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot még kétszer oldjuk 10-10 ml toluolban és az imént említett módon ismételten bepároljuk. A keletkezett nyers savkloridot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és -75 °C-on 16 ml, 0,34 mólos, diglimmel készített NaALH(O-terc-Bu)3 oldatot [H. C. Brown és munkatársai, J. Org. Chem. (1992) 58.472] adunk hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet 70 percen át keverjük tovább -75 °C-on, majd szintén -75 °C-on 0,385 ml jégecet 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 2,1 ml telített ammónium-klorid-oldatot és végül 20 ml dietilétert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy hőfokát szoba-hőmérsékletűre emeljük és ezután dietil-éter és víz/telített nátrium-klorid-oldat elegy között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (hexán-etil-acetát=95:5) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,55 Rf értéket mutat (hexán—etilacetát=2:1); HPLC Rt=16,41 perc.
82. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amidhidroklorid mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S) ,7(S)-d i izopropi l-8-[4-(3-h id roxi-propil-oxi )-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-morfolinoetiI)-amidőt 1,5 ml 0 °C-ra hűtött 4 n, dioxánnal készített sósavoldatban oldunk és 10 percen át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékból FC-val (5 g szilikagél, diklór-metán-metanol=98:2) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,20 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=8:2); HPLC R,=10,43 perc; FAB-MS (M+H)+=610.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-(3-Metoxi-propil-oxi)-fenol
8,4 g NaH (60%-os diszperzió, ásványi olajban) 300 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 30 perc alatt 22 g brenzkatekin 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és egy órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Ezt követően 49,3 g 3-bróm-propil-metil-éter 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 80 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 30 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (100 g szilikagél, hexán—diklórmetán=5:95) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,35 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietiléter=96:4); HPLC R,=11,2 perc.
b) 4-Bróm-2-(3-metoxi-propil-oxi)-fenol
2,6 g 2-(3-metoxi-propil-oxi)-fenol 60 ml diklór-metán és 40 ml metanol elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, részletenként 6,9 g tetrabutil-ammónium-tribromidot adunk és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (700 g szilikagél, diklór-metán—dietil-éter=95:5) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,50 Rf értéket mutat (diklór-metán—dietiléter=97:3); HPLC Rt=14,32 perc; FAB-MS (M+H)+=262.
c) 4-(3-Benzil-oxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)bróm-benzol g 4-bróm-2-(3-metoxi-propil-oxi)-fenolt, 2,3 g kálium-karbonátot, 3,8 g benzil-(3-bróm-propil)-étert, egy spatulahegynyi nátrium-jodidot és 15 ml acetonitrilt
HU 226 860 Β1 percen át keverünk, forralás és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (hexán-etil-acetát=95:5) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,15 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=9:1); HPLC Rt=20,66 perc.
d) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-izopropil4(R,S)-hidroxi-4-[4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 500 mg 4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil- -75 °C-on, keverés közben lassan 1,3 ml, 0,9 mólos, hexánnal készített butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük tovább -75 °C-on, majd 44,5 mg magnéziumporból és 0,158 ml 1,2-dibróm-etánból 3 ml tetrahidrofurános közegben frissen előállított magnézium-bromid-szuszpenziót csepegtetünk hozzá. Ezután 30 percen át keverjük -75 °C-on, majd 172 mg 3(S)-izopropil-5(S)[1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4-oxo-butil]-tetrahidrofurán2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. További 30 percen át, -75 °C-on végzett keverés után 1,2 ml telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá szintén -75 °C-on. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szoba-hőmérsékletűre emeljük, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, egyesítjük, végül bepároljuk. A maradékból FC-val (2^30 g szilikagél, hexán/etil-acetát=6:2) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,23 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=2:1); HPLC Rt=20,27 és 21,07 perc (diasztereomerelegy); FAB-MS M+=611.
e) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-izopropil4(R,S)-acetoxi-4-[4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 144 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,S)-hidroxi-4-[4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propiI-oxi)-feniI]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 1,8 ml ecetsavanhidrid és 0,057 ml piridinnel készített oldatát 30 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán (3x) és víz/telített nátrium-klorid-oldat elegy (3x) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból FC-val (hexán-etil-acetát=4:1) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,38 és 0,33 Rf értéket mutat (hexán-etil-acetát=2:1); HPLC Rt=21,76 és 21,82 perc (diasztereomerelegy); FAB-MS M+=676.
f) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-izopropil-4[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
151 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,S)-acetoxi-4-[4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 10 ml etanollal készített oldatát normálnyomáson és szobahőmérsékleten, 70 mg PdO jelenlétében 170 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük majd bepároljuk, a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és még egyszer hidrogénezzük. Ezt a műveletet 140 mg PdO jelenlétében végezzük normálnyomáson és szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. így nyers állapotban nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,32 Rf értéket mutat (diklór-metán/metanol); HPLC R,=11,72; FAB-MS (M+H)+=480. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
g) 3(S)-/zopropil-5(S)-{1 (S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-izopropil-4-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2on
106 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-izopropil-4-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 4,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 0,07 ml N-etil-diizopropil-amin 0,1 ml diklór-metánnal, majd 77 mg di-terc-butil-dikarbonát 0,4 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőfokra emeljük, majd 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, végül szárazra pároljuk. A maradékból FC-val (50 g szilikagél, diklór-metán-metanol=98:2) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,34 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5); HPLC Rt=19,07 perc; FAB-MS M+=579; (M+Na)+=602.
h) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-(N-2-morfolinoetil)-amid mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-(3-hidroxi-propil-oxi)-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-ont, 0,6 ml 4-(2-amino-etil)-morfolint és 0,025 ml jégecetet 16 órán át szobahőmérsékleten és 6 órán át 45 °C-on keverünk, majd a reakcióelegyet dietil-éter (2χ) és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (1x) és víz (2x) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (5 g szilikagél, diklór-metán-metanol=98:2) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,16 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5); HPLC Rt=14,49 perc; FAB-MS (M+H)+=710.
83. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidszemifumarát
2,34 g 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavN-(2-karbamoiI-2,2-dimetiI-étiI)-amid-hidroklorid (137. példa) 20 ml vízzel készített oldatához egymást köve33
HU 226 860 Β1 tőén 20 g jeget és 12 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet háromszor extraháljuk 50-50 ml terc-butil-metil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 25 ml metanolos közegben 0,232 g fumársavat adunk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg tiszta oldatot nem nyerünk, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonitril/etanol (95:5) elegyből kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és 60 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet így fehér por alakjában nyerjük, mely 95-104 °C-on olvad.
84. példa: 5(S)-Amino-2(S),7(S)-diizopropil-4(S)hidroxi-8-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-morfolino-etil]-amid-dihidroklorid 768 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-morfolin-4-il)-etil]-amidhoz 0-5 °C-on 20 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatot adunk és egy órán át keverjük. Az oldószert ezután nagyvákuumban liofilizálással távolítjuk el, a maradékot vízmentes diklór-metánban oldjuk, vattán keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet így amorf, fehér színű szilárd anyag alakjában nyerjük. A termék 0,23 Rf értéket mutat (diklór-metán/metanol/tömény ammónia=9:1:0,1); HPLC Rt=14,5 perc; FAB-MS (M+H)+=592.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-terc-butil-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-morfolin-4-il)-etil]amid
756 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 4 ml 4-(2-aminoetil)-morfolin és 0,23 ml jégecet elegyével készített oldatát 4 órán át keverjük 65 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter (30 ml) és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (10 ml) között megoszlatjuk és a vizes fázist kétszer 30-30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (70 g szilikagél, diklór-metán/metanol/tömény ammónia=98:2:1 ->96:4:1) történő tisztítás után fehér hab alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,43 Rf értéket mutat (diklór-metán/metanol/tömény ammónia=9:1:0,1); HPLC Rt=19,8 perc.
b) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-terc-butoxi-karbonilamino-3(S)-izopropil-4-[4-terc-butil-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
1,24 g 3(S)-izopropil-5(S)-{4(R,S)-acetoxi-1(S)-azido-3(S)-izopropil-4( R,S)-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on 25 ml etanollal készített oldatát 2,4 g 5%-os PdO/C katalizátor (Engelhardt) jelenlétében szobahőmérsékleten és normálnyomáson 28 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet „Celit 545”-ön keresztül szűrjük, etanollal utánamossuk. Bepárlás után a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Az így kapott terméket (843 mg) 20 ml diklór-metánban oldjuk és 0-5 °C-on egymást követően 0,58 ml N-diizopropil-etil-amint és 638 mg di-terc-butil-dikarbonátot tartalmazó, 5 ml diklór-metánnal készített oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot FC-val (60 g szilikagél, hexán/etil-acetát/tömény ammónia=80:20:1) tisztítjuk. így színtelen olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,90 Rf értéket mutat (hexán/etil-acetát/tömény ammónia=50:50:1); HPLC Rt=26,2 perc.
c) 3(S)-lzopropil-5(S)-{4(R, S)-acetoxi1(S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,5)-[4-tercbutil-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}tetrahidrofurán-2-on
1,15 g 3(S)-izopropil-5(S)-{4(R,S)-hidroxi-1 (S)-azido-3(S)-izopropil-4(R,S)-[4-terc-butil-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-ont, 11 ml ecetsavanhidridet és 0,55 ml piridint keverünk egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 100 ml diklór-metán és 20 ml víz között megoszlatjuk. Az extrahálással kapott nyersterméket FC-val (80 g szilikagél, hexán/etil-acetát=2:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület sárga olajos anyag, melynek Rf értéke 0,66 (hexán/etil-acetát=2:1).
d) 3(S)-lzopropil-5(S)-{4(R,S)-hidroxi-1(S)-azido3(S)-izopropil-4(R,S)-[4-terc-butil-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
A 185c) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk 2,35 g 4-terc-butil-3-(3-metoxi-propoxi)-bróm-benzol 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 4,86 ml 1 n, hexánnal készített butil-lítium-oldattal, majd 20 ml tetrahidrofuránnal készített magnézium-bromid szuszpenzióval (380 mg magnéziumporból és 1,35 ml 1,2-dibróm-etánból állítjuk elő). A keletkezett szuszpenzióhoz 1,46 g 3(S)-izopropil-5(S)-[1(S)-azido-3(S)-izopropil-4-oxo-butil]-tetrahidrofurán-2-on 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük -70 °C-on, 20 perc alatt, majd egy órán át keverjük. Az extrahálással kapott nyersterméket FC-val (300 g szilikagél, hexán/etil-acetát=5:1 ->3:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület halványsárga olajos anyag, mely 0,57 Rf értéket mutat (hexán/etil-acetát=2:1); HPLC Rt=22,9 és 24,1 perc (diasztereomerelegy).
e) 4-terc-Butil-3-(3-metoxi-propoxi)bróm-benzol
2,60 g 5-bróm-2-terc-butil-fenol, 4,34 g 3-metoxipropil-bromid és 5,55 g cézium-karbonát 40 ml acetonnal készített szuszpenzióját egy éjszakán át keverjük 60 °C-on. A reakcióelegyet szoba-hőmérsékletűre hűtjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott nyersterméket FC-val (80 g szilikagél, hexán/etil-acetát=98:2) tisztítjuk. így olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,56 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát=9:1).
HU 226 860 Β1
85. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amiddihidroklorid
100 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(4-hidroxi-pi perid in1-il)-etil]-amidot 3 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatban oldunk 0 °C-on és két órán át keverjük szintén 0 °C-on. A reakcióelegyet liofilizálva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,08; HPLC Rt=8,85 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(4-hidroxi-piperidin1-il)-etil]-amid
102 mg 2-{1(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 0,5 g N-(2-amino-etil)-4-hidroxi-piperidint 2 órán át keverünk 80 °C-on. A reakcióelegyet FC-val (60 g szilikagél, diklór-metán-metanol=4:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,16 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=4:1).
86. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2,2-dimetil-2-morfolino-etil)-amiddihidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 120 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2,2-dimetil-2-morfolino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=9:1 )=0,07; HPLC Rt=9,22 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 4-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
87. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(transz-2,6-dimetil-morfolino)-etil]amid-dihidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 102 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi-fenil]-oktánsav-N-[2-(transz-2,6-dimetil-morfolino)-etil]amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,27; HPLC Rt=9,56 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{ 1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és
4-(2-amino-etil)-transz-2,6-dimetil-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
a) 4-(2-Amino-etil)-2,6-(transz)-dimetilmorfolin
8,20 g 4-(2-ftaloil-amino-etil)-transz-2,6-dimetilmorfolint 250 ml etil-alkoholban 2,76 ml hidrazinhidráttal 2 órán át forralunk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepárolva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=40:10:1 )=0,21.
b) 4-(2-Ftaloil-amino-etil)-transz-2,6-dimetilmorfolin
10,16 g N-(2-bróm-etil)-ftálimidet és 11,50 g transz2.6- dimetil-morfolint 30 percen át keverünk 130 °C-on. A reakcióelegyet ezután jeges víz és etil-acetát közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk és FC-val (240 g szilikagél, etil-acetát-hexán=1:2) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,3 9 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:2).
88. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(cisz-2,6-dimetil-morfolino)-etil]amid-dihidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 97 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-feni l]-oktánsav-N-[2-(cisz-2,6-dimeti l-morfolino)-eti I]amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,21; HPLC Rt=9,38 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 4-(2-amino—etil)-cisz-2,6-dimetil-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
A 4-(2-amino-etil)-cisz-2,6-dimetil-morfolint cisz2.6- dimetil-morfolinból kiindulva a 87a) és 87b) példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
89. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-piperidino-etil)-amiddihidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 74 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-piperidino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,09; HPLC Rt=9,55 perc; FAB-MS (M+H)+=536.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és N-(2-piperidino-etil)-amint reagáltatva állítjuk elő.
HU 226 860 Β1
90. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(4-metoxi-piperidino)-etil]-amiddihidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 74 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(4-metoxi-piperidino)-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=8:2)=0,12; HPLC Rt=9,39 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 1-(2-amino-etil)-4-metoxi-piperidint reagáltatva állítjuk elő.
Az 1-(2-amino-etil)-4-metoxi-piperidint 4-metoxi-piperidinből kiindulva a 87a) és 87b) példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
91. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-tiomorfolino-etil)-amid-dihidroklorid A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-tiomorfolino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,17; HPLC Rt=9,53 perc; FAB-MS (M+H)+=554.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és N-(2-tiomorfolino-etil)-amint reagáltatva állítjuk elő.
92. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-hidroxi-propil)]-amid-hidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-hidroxi-propil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,07; HPLC Rt=9,65 perc; FAB-MS (M+H)+=483.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 3-amino-1-propanolt reagáltatva állítjuk elő.
93. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(4-hidroxi-butil)]-amid-hidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 112 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(4-hidroxi-butil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,07; HPLC Rt=9,83 perc; FAB-MS (M+H)+=497.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 4-amino-1-butanolt reagáltatva állítjuk elő.
94. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(4-acetoxi-butil)]-amid-hidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 27 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(4-acetoxi-butil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,16; HPLC Rt=11,53 perc; FAB-MS (M+H)+=539.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(4-acetoxi-butil)]-amid 116 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(4-hidroxi-butil)]-amidhoz (93. példa) 5 ml tetrahidrofurános közegben 0 °C-on 30 ml trietil-amint, 2 mg 4-(N,N’-dimetil-amino)-piridint (DMAP) és 20 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióoldatot 18 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Ezután dietil-éter és víz-telített nátrium-klorid-oldat elegy között megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk, majd FC-val (40 g szilikagél, futtatószer diklórmetán—metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,60 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
95. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-ciano-propil)]-amid-hidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 107 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-ciano-propil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,07; HPLC Rt=10,76 perc; FAB-MS (M+H)+=492.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont (105e példa) és 4-amino-butironitrilt reagáltatva állítjuk elő.
96. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-metoxi-propil)]-amid-hidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 107 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fe36
HU 226 860 Β1 nil]-oktánsav-[N-(3-metoxi-propil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,34; HPLC Rt=10,70 perc; FAB-MS (M+H)+=497.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 3-metoxi-propil-amint reagáltatva állítjuk elő.
97. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-acetil-amino-etil)]-amidhidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 82 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-acetil-amino-etil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,17; HPLC Rt=9,54 perc; FAB-MS (M+H)+=510.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és N-acetil-etilén-diamint reagáltatva állítjuk elő.
98. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(2-piridil)-etil]}-amid-dihidrokloríd
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 118 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-[2-piridil)-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,09; HPLC Rt=9,55 perc; FAB-MS (M+H)+=530.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 2-(2-amino-etil)-piridint reagáltatva állítjuk elő.
99. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(N’-oxomorfolino)-etil]-amidhidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 82 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-N’-oxo-morfolino)-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,07; HPLC Rt=9,04 perc; FAB-MS (M+H)+=554.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 4-(2-amino-etil)-N-oxo-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Amino-etil)-N-oxo-morfolin
2,8 g 4-(2-benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-N-oxomorfolint 0,3 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 10 ml metanolban, szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. így a nyers cím szerinti vegyületet nyerjük.
1 H-NMR (CD3OD), δ (ppm)=4,90 (2H, s); 4,20 (1H, m); 3,87-2,80 (10H,m); 2,50(1 H, m).
b) 4-(2-Benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-N-oxomorfolin
10,6 g 4-(2-benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-N-morfolin 12 ml metanollal készített oldatához 60 °C-on keverés közben, 12 óránként hat alkalommal adunk 1,48-1,48 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A lehűtött reakcióelegyhez ezután óvatosan addig adunk telített nátrium-szulfit-oldatot, míg a peroxidfelesleget meg nem semmisítjük. A metanolt lepároljuk és az így nyert szuszpenziót etil-acetát-metanol elegyében (99:1) felvesszük. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyület etil-acetátból történő átkristályosítás után 163 °C-on olvad. Rf=0,17(diklór-metán-metanol=8:2).
100. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(terc-butil-szulfonil)-propil]}-amidhidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-(terc-butil-szulfonil)-propil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,45; HPLC R,=11,27 perc; FAB-MS (M+H)+=587.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e)j és 3-amino-1-(terc-butil-szulfonil)-propánt reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Amino-1-(terc-butil-szulfonil)propán
1,0 g 3-amino-propil-(terc-butil-szulfonil)-propánt 0 °C-on oldunk 30 ml vízben. Ezután egymást követően 2,14 g kálium-permanganátot és 30 ml vízben ml 4 n sósavat adunk hozzá, majd egy éjszakán át keverjük 0 °C-on. A sötét színű szuszpenziót szűrjük és 100 ml forró vízzel utánamossuk. A szűrlethez 50 ml toluolt adunk és bepároljuk. A kiváló fehér, kristályos anyagot FC-val (10 g szilikagél, etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,20 Rf értéket mutat (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5).
HU 226 860 Β1
101. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(etil-szulfonil)-propil]}-amidhidrokloríd
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 44 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-(etil-szulfonil)-propil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,26; HPLC Rt=10,40 perc; FAB-MS (M+H)+=559.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e)j és 3-amino-1(etil-szulfonil)-propánt reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 3-Amino-1-(etil-szulfonil)-propán
1,0 g 3-amino-propil-(terc-butil-szulfonil)-propánt helyezünk 0 °C-on 3 5 ml metanolba. 3 5 ml vízben 15,5 g oxont adunk hozzá és 4 órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk és háromszor 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk és FC-val (10 g szilikagél, etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,15 Rf értéket mutat (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5).
102. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(etil-szulfonil)-etil]}-amid-hidroklorid A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 90 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(etil-szulfonil)-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,39; HPLC R,=10,50 perc; FAB-MS (M+H)+=545.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e)j és 2-amino-1(etil-szulfonil)-etánt reagáltatva állítjuk elő.
103. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N-butil-amino-szulfonil)-etil]}-amidhidroklorid
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 67 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2(N-butil-amino-szulfonil)-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etilacetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,41; HPLC Rt=12,52 perc; FAB-MS (M+H)+=588.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e)] és 2-amino-etil1 -(N-butil)-szulfonamidot reagáltatva állítjuk elő.
104. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N,N-dimetil-szulfonil)-etil]}-amidhidrokloríd
A 85. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 120 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(N,N-dimetil-szulfonil-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,43; HPLC Rt=11,03 perc; FAB-MS (M+H)+=560.
A kiindulási anyagot a 85a) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-5-ont [105e) példa] és 2-amino-etil-(N,N-dimetil)-szulfonamidot reagáltatva állítjuk elő.
105. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-karbamoil-propil)]-amid-hidrOklorid 84 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-karbamoil-propil)]-amidot oldunk 0 °C-on 3 ml 4 n, dioxánnal készített sósavban és 2 órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet liofilizálva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,04; HPLC Rt=9,44 perc; HR FAB-MS (M+H)+=510.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-karbamoil-propil)]amid
115 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-tercbutil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-karbamoil-propil)]-amidhoz 4 ml dimetil-formamidban 0 °C-on 50 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet még 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (18 g szilikagél, diklórmetán—metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,24 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
b) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-terc-butildimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav[N-(3-karbamoil-propil)]-amid
128 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-tercbutil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-me38
HU 226 860 Β1 toxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavhoz 8 ml dimetil-formamidban 0 °C-on egymást követően 67 μΙ trietil-amint, 34 mg 4-amino-vajsavamid-hidrokloridot és 38 μΙ cián-foszfonsav-dietil-étert adunk.
A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékhoz 20 ml 10%-os citromsavoldatot és jeget adunk. Ezután többször extraháljuk etil-acetáttal és a szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot FC-val (70 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,38 Rf értéket mutat.
c) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav
4,45 g 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavhoz (nyers) 45 ml dimetilformamidban 2,36 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 2,03 g imidazolt adunk és 6 napon át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a bepárlási maradékot 10%-os citromsavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml tetrahidrofurán, 8 ml víz és 20 ml ecetsav elegyében 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A bepárlási maradékhoz jég/víz keveréket adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokból FC-val (260 g szilikagél, etil-acetát—hexán=1:1) végzett tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,32 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:1).
d) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav
3.6 g 2-{1(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}4(R)-metil-tetrahidrofurán-2-onhoz 210 ml 1,2-dimetoxi-etán/víz (2:1) elegyben, szobahőmérsékleten 28,5 ml 1 n lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A bepárlási maradékot jég és 10%-os, vízzel készített citromsavoldat között megoszlatjuk. Kloroformmal végzett többszöri extrahálással a nyers, cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (etil-acetát-hexán=1:1)=0,05; HPLC Rt=16,41 perc.
e) 2-{1 (S)-terc-Butoxi-karbonilamino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-butil}-4(R)-metil-tetrahidrofurán-2on
5.6 g 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidhoz (32. példa) 240 ml kloroformban, szobahőmérsékleten 2,02 g p-toluolszulfonsavat (monohidrát) adunk és még 18 órán át keverjük szobahőfokon. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és 0,1 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot FC-val (160 g szilikagél, futtatószer etil-acetát-hexán 1:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,47 Rf értéket mutat (etil-acetát—hexán=2:1). A termék olvadáspontja 86-87 °C.
106. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propil]}-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 47 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-( 1 H-tetrazol-5-il)-propil]}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,46; HPLC Rt=9,97 perc; FAB-MS (M+H)+=535.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-(1H-tetrazol-5-il)-propil-amint reagáltatva állítjuk elő.
107. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(1H-imidazol-5-il)-propil]}-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 43 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-( 1 H-imidazol-5-il)-propil]}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,13; HPLC Rt=8,83 perc; FAB-MS (M+H) +=533.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-(1 H-imidazol-5-il)-propil-amint reagáltatva állítjuk elő.
108. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]}-amid-hidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 140 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)-propil]}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,12; HPLC Rt=11,05 perc; FAB-MS (M+H)+=54 9.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-propil-amint reagáltatva állítjuk elő.
HU 226 860 Β1
a) 3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-propil-amin
272 mg 3-metil-5-[3-(N-ftaloil-amino)-propil]-1,2,4oxadiazolt 10 ml etanolban 146 ml hidrazinhidráttal órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk, mely 0,37 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol—tömény ammónia=40:10:1).
b) 3-Metil-5-[3-(N-ftaloil-amino)-pmpil]-1,2,4oxadiazol
2,08 g acetamid-oximhoz 200 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 0,84 g nátrium-hidrid-diszperziót (80%) adunk és két órán át keverjük 60- °C-on. Ezt követően 2,47 g 4-(N-ftaloil-amino)-vajsav-metilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és további 3 órán át keverjük 60 °C-on. A reakcióelegyet 1 n sósav/jég keverékre öntjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 60 ml xilollal órán át forraljuk vízleválasztó alkalmazása közben. Az oldószert lepároljuk és a maradékot FC-val (40 g szilikagél, etil-acetát-hexán=1:1) nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf=(etil-acetát-hexán=1:1)=0,26.
109. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-amino-propil]-amid-dihidrokloríd
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 125 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-terc-butoxi-karbonil-amino)-propil)]amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=40:10:1)=0,08; HPLC Rt=6,48 perc; FAB-MS (M+H)+=482.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szi lil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-terc-butoxi-karbonil-amino-propilamint reagáltatva állítjuk elő.
110. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-dimetil-amino-etil)]-amiddihidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 38 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-dimetil-amino-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán-metanol-tömény ammónia=350:50:1)=0,03; HPLC Rt=8,61 perc; FAB-MS (M+H)+=4 96.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szi lil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 2-dimetil-amino-etil-amint reagáltatva állítjuk elő.
111. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amid-dihidrokloríd
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 70 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán-metanol-tömény ammónia=350:50:1)=0,15; HPLC Rt=8,74 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-propilamint reagáltatva állítjuk elő.
112. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(3-morfolino-propil)-amid-dihidroklorid A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 37 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-morfolino-propil)-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=350:50:1 )=0,11; HPLC Rt=8,68 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 4-(3-amino-propil)-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
113. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-( 1,1-dioxotiomorfolino)-etil]-amiddihidrokloríd
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 100 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(1,1 -dioxo-tiomorfolino)-etil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,30; HPLC Rt=9,29 perc; FAB-MS (M+H)+=586.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 2-(1,1-dioxo-tiomorfolino)-etil-amint reagáltatva állítjuk elő.
114. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-etoxi-karbonil-etil)-amid-hidrOkloríd A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 32 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-etoxi-karbonil-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór40
HU 226 860 Β1 metán-metanol=9:1)=0,17; HPLC Rt=11,31 perc; FAB-MS (M+H)+=525.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és S-alanin-etil-észter-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
115. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karboxi-etil)]-amid-hidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 60 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karboxi-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán-metanol=8:2)=0,28; HPLC Rt=9,74 perc; FAB-MS (M+H)+=497.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karboxi-etil)]-amid 70 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-etil-oxi-karbonil-etil)]-amidot 2 ml metanolban 224 μ11 n nátrium-hidroxiddal keverünk 18 órán át szobahőmérsékleten. A metanol lepárlása után 250 μΙ 1 n sósavat adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot FC-val (10 g szilikagél, futtatószer diklór-metán-metanol=8:2) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,12.
116. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-metoxi-karbonil-etil)]-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 90 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-metoxi-karbonil-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,13; HPLC Rt=10,80 perc; FAB-MS (M+H)+=525.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 4-amino-vajsav-metil-észterhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
117. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(3-karboxi-propil)]-amid-hidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 38 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-karboxi-propil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,55; HPLC Rt=9,85 perc; FAB-MS (M+H)+=511.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-[N-(3-karboxi-propil)]-amid
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-[N-(3-metil-oxi-karbonil-propil)]-amidból (116. példa) kiindulva a 115a) példában leírtakhoz hasonlóan nyerjük a cím szerinti vegyületet.
118. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karbamoil-etil)]-amid-hidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 93 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-2-karbamoil-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,15; HPLC Rt=9,33 perc; FAB-MS (M+H)+=496.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-amino-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
119. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karbamoil-butil)]-amid-hidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 85 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(4-karbamoil-butil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,20; HPLC Rt=9,72 perc; FAB-MS (M+H)+=524.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 5-amino-pentánsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
120. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[3-(N-metil-karbamoil)-propil]-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 89 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[3-(N-metil-karbamoil)-propil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,04; HPLC Rt=9,74 perc; FAB-MS (M+H)+=524.
HU 226 860 Β1
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 4-amino-N-metil-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
727. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-prOpil}amid-hidrokloríd
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 92 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-propil}amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,28; HPLC Rt=10,14 perc; FAB-MS (M+H)+=568.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 4-amino-vajsav-N-(2-metoxi-etil)amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Amino-vajsav-N-(2-metoxi-etil)-amidhidrokloríd
2,95 g 4-benzil-oxi-karbonil-amino-vajsav-N-(2-metoxi-etil)-amidot 0,24 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 150 ml metanol és 100 ml 0,1 n sósav elegyében 2 órán át hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR (CD3OD), δ (ppm)=4,92 (4H, s); 3,53-3,20 (4H, m); 3,34 (3H, s); 2,96 (2H, t, J=12 Hz); 2,37 (2H, t, J=12 Hz); 1,93 (2H, m).
b) 4-Benzil-oxi-karbonil-amino-vajsav-N-(2-metoxietil)-amid
5,02 g 4-benzil-oxi-karbonil-amino-vajsav-metilésztert 35 ml etanolban 15 ml 2 metoxi-etil-aminnal 5 napon átforraljuk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot FC-val (240 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,33 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5).
122. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(4-morfolino-4-oxo-butil)-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(4-morfolino-4-oxo-butil)-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1)=0,06; HPLC Rt=10,17 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 4-amino-vajsav-N’-(4-morfolino)-amidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
123. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-7(S)-izopropil2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)]-amidhidroklorid
A 105. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 66 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-7(S)izopropil-2(R)-metil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,27; HPLC R,=12,10 perc; FAB-MS (M+H)+=524.
A kiindulási anyagot a 105a) és a 105b) példákban leírtak szerint, 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7(S)-izopropil-2(R)-metil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavat [105c) példa] és 3-amino-2,2-dimetil-propionsavamidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
124. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amid-dihidroklorid 3,09 g 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amidot 40 ml 4 n, dioxánnal készített sósavban 0 °C-on oldunk és két órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet liofilizálva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,27 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=8:2). HPLC Rt=9,52 perc; HR FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amid
4,18 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-morfoli no-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S)-{2(S)izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 160 ml metanolban 0 °C-on 1,30 g p-toluolszulfonsavval (monohidrát) reagáltatunk. A reakcióoldatot 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz 200 ml 0,1 n nátrium-hidroxidot adunk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk és a maradékot FC-val (230 g szilikagél, diklórmetán/metanol =95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,55 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
b) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin
3,88 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-meto42
HU 226 860 Β1 xi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidinhez 190 ml dimetil-formamidban 0 °C-on egymást követően 1,09 ml trietil-amint, 1,02 ml 4-(2-amino-etil)-morfolint és 1,19 ml cián-foszfonsav-dietil-észtert adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot FC-val (230 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,25 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol=95:5).
c) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3-metilbutil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin 53 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-formil-3-metilbutil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint oldunk 470 ml toluolban és 0 °C-on egymást követően 470 ml vizet, 79,1 g kálium-permanganátot és 9,7 g tetrabutilammónium-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük 0-5 °C-on, majd 10 °C-on 1,2 liter 10%-os nátrium-szulfit-oldatot, majd további 30 percen át tartó keverés után 1,95 liter 10%-os citromsavoldatot és 1,2 liter vizet adunk hozzá. A terméket etil-acetáttal végzett többszöri extrahálással különítjük el. Az extraktumokat bepároljuk és a maradékot FC-val (2,3 kg szilikagél, etil-acetát-hexán=3:7) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,21 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:2).
d) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-formil-3-metilbutil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin 53 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[3-hidroxi-2(S)izopropil-propil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidinhoz 1,8 liter diklór-metánban, szobahőmérsékleten 100 g molekulaszűrőt (0,3 nm) és 16,6 g N-metilmorfolin-N-oxidot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 1,60 g tetrapropil-ammónium-perruterátot adunk hozzá. További 30 percen át tartó keverés után szűrjük, majd a szűrletet diklór-metánnal hígítjuk és egymást követően 2 mólos nátrium-szulfit-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal és 1 mólos réz-ll-szulfátoldattal mossuk. A szerves fázist bepárolva jutunk a nyers cím szerinti vegyülethez, mely 0,43 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:2).
e) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-[3-hidroxi-2(S)izopropil-propil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3oxazolidin
3,7 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[3-benzil-oxi2(S)izopropil-propil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 1,0 g 5%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 50 ml tetrahidrofuránban 15 percen át hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (140 szilikagél, etil-acetát/hexán=1:2) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,28 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:2).
f) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-[3-benzil-oxi-2(S)izopropil-propil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3oxazolidin (A) és
3-terc-butoxi-karbonil-5(R)-[3-benzil-oxi-2(S)izopropil-propil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3oxazolidin (B)
7,0 g 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(R,S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktil-benzil-étert 1,86 liter diklór-metánban, szobahőmérsékleten 10,9 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 10 mg p-toluolszulfonsavval (monohidrát) reagáltatunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot FC-val (1 kg szilikagél, diklór-metán/dietil-éter=96:4) tisztítjuk. Az így nyert (A) cím szerinti vegyület Rf értéke 0,36 (diklór-metán/terc-butil-metil-éter) és a (B) cím szerinti vegyület Rf értéke pedig 0,44 (diklór-metán/terc-butil-metil-éter).
g) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(R,S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktil-benzil-éter
1,4 liter tetrahidrofuránba 55 °C-on 51,1 g magnéziumforgácsot helyezünk. 30 perc alatt 380 g 2(S)bróm-metil-3-metil-butil-benzil-éterből, 30,2 ml 1,2-dibróm-etánból és 0,8 liter tetrahidrofuránból készített oldatot csepegtetünk hozzá, 55 °C-on. A reakcióelegyet még 20 percen át keverjük 55 °C-on, majd 5 °C-ra hűtjük le. Ezután 190 g 2(S)-terc-butoxi-karbonil-amino4(S)-izopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]pentanal 0,7 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet még 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot FC-val (szilikagél, etil-acetát-hexán=1:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület diasztereomerelegy, mely 0,26 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=1:2); HPLC Rt=22,67 és 22,81 (40:60).
h) 2(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-izopropil-5[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-pentanal
A cím szerinti vegyületet az 1 c)—1 g) példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, úgy hogy az 1g) példában alkalmazott 2(S)-izopropil-3-(p-terc-butil-fenil)-propanol helyett 2(R)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-propanolt reagáltatunk. Ezt a következőképpen állítjuk elő:
i) 2(R)-lzopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propanol
186 g 2(R)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-propionsavat csepegtetünk 27,2 g nátriumbór-hidrid 1,5 liter tetrahidrofuránnal készített keveré43
HU 226 860 Β1 kéhez szobahőmérsékleten, keverés közben. 45 perc múlva 76,2 g jód 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 napon át keverjük majd óvatosan 1 liter metanolt csepegtetünk hozzá. Az oldószer lepárlása után a maradékot 2 liter n sósavban felvesszük és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat egymást követően vízzel, telített nátrium-tioszulfát-oldattal, víz/telített nátrium-klorid-oldat eleggyel (1:1), 0,1 n nátrium-hidroxidoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumokat bepároljuk, és a maradékot FC-val (2,4 kg szilikagél, etil-acetát—hexán=1:4) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,28 Rf értéket mutat (etil-acetát/hexán=1:1).
k) 2(R)-lzopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-prOpionsav
300 g 4(R)-benzil-3-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi )-fenil]-propionil}-oxazolidin-2-onhoz 4,8 liter tetrahidrofurán/víz (3:1) elegyben 0 °C-on lassan 0,434 liter 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. 31,2 g lítium-hidroxid hozzáadása után még órán át keverjük 0-20 °C-on. A reakcióelegyhez végül 0-15 °C-on 2,55 liter 1,5 mólos nátrium-szulfit-oldatot adunk és további 30 percen át keverjük. Ezután 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és a tetrahidrofuránt lepároljuk. A vizes oldatot diklór-metánnal többször mossuk, majd a pH-t 2 n sósav hozzáadásával 3,0 értékre állítjuk. Ezután diklórmetánnal extrahálunk. Az oldószer lepárlása után nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat (etil-acetáthexán=2:1); olvadáspontja 43,5-44 °C.
l) 4(R)-Benzil-3-{2(R)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propionil}-oxazolidin-2on
600 ml 1 mólos lítium-hexametil-diszilazid-oldathoz 600 ml tetrahidrofuránt adunk és -70 °C-on keverjük. Ezután 156,6 g 4(R)-benzil-3-izovaleroil-oxazolidin2- on 500 ml tetrahidorfuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 75 percen át keverjük tovább -70 °C-on. Ezt követően 145 g 4-metoxi3- (3-metoxi-propil-oxi)-benzil-bromid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd két óra alatt hagyjuk a reakcióelegyet -70 °C-ról 0 °C-ra melegedni. Ezután 18 órán át hagyjuk állni 4 °C-on, végül keverés közben 250 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumok maradékából FC-val (2,4 kg szilikagél, etil-acetát/hexán=1:1) történő tisztítás után nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat etil-acetát-hexán=1:2). Olvadáspont: 55-56 °C.
m) 4-Metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzil-bromid
113,1 g 4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzil-alkoholhoz 1,31 liter kloroformban, keverés közben szobahőmérsékleten 97 ml trimetil-bróm-szilánt adunk. 10 perc múlva az oldószert lepároljuk és a maradékot azonnal tisztítjuk. A tisztítást FC-val (900 g szilikagél, futtatószer etil-acetát—hexán=1:3) végezzük. Az így nyert cím szerint vegyület 0,34 Rf értéket mutat (etilacetát- hexán=1:2). Olvadáspont: 50-51 °C.
n) 4-Metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-benzil-alkohol
7,7 g 3-hidroxi-4-metoxi-benzil-alkoholt, 10,35 g kálium-karbonátot és 12,1 g 1-bróm-3-metoxi-propánt 150 ml acetonban 3 napon át forralunk, keverés és visszafolyatás közben. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokból az oldószer lepárlása és a maradék FC-val (240 g szilikagél, diklór-metán-metanol=96:4) végzett tisztítása után nyert cím szerinti vegyület 0,31 Rf értéket mutat (etil-acetát-hexán=2:1).
125. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(3-morfolino-propil)-amid-dihidroklorid A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 120 mg
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-morfolino-propil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol-tömény ammónia=350:50:1)=0,12; HPLC Rt=9,64 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 124a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propi l-oxi )-fen i l]-propi I}-1,2-dimeti I-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-(3-amino-propil)-morfolint reagáltatva állítjuk elő.
126. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2,2-dimetil-2-morfolino-etil)-amiddihidroklorid
A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2,2-dimetil-2-morfolino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,05; HPLC Rt=10,35 perc; FAB-MS (M+H)+=594.
A kiindulási anyagot a 124a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-(2-amino-1,1 -dimetil-etil)morfolint reagáltatva állítjuk elő.
a) 4-(2-Amino-1,1 -dimetil-etil)-morfolin
3,33 g lítium-alumínium-hidridhez 85 ml tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, lassan 8,33 g 2-metil2-morfolino-propionsavamid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután még két órán átforraljuk keverés és visszafolyatás közben, majd lehűtés után egymást követően 5 ml vízzel, 6,67 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd mégegyszer 5 ml vízzel mossuk. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így a nyers cím szerinti vegyületet
HU 226 860 Β1 kapjuk. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm)=3,67 (4H, m), 2,52 (2H, s), 2,48 (4H, m), 1,37 (2H, bs), 0,92 (6H, s).
b) 2-Metil-2-morfolino-propionsavamid
272 ml tömény kénsavhoz keverés közben, lassan
57,9 g 2-metil-2-morfolino-propionitrilt adunk (exoterm reakció). A reakcióelegyet 43 ml víz hozzáadása után 2 órán át keverjük 100-110 °C-on. Ezután 50 °C-ra hűtjük le, és 0 °C-on 846 ml 20%-os ammónia 242 ml vízzel készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal többször extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers cím szerinti vegyülethez jutunk. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm)=7,08 (1H, bs), 5,38 (1H, bs), 3,72 (4H, m), 2,53 (4H, m), 1,22 (6H, s).
127. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2,2-dimetil-2-morfolino-etil)-amiddihidrokloríd
A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-tiomorfolino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,33; HPLC Rt=10,39 perc; FAB-MS (M+H)+=582.
A kiindulási anyagot a 124a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-(2-amino-etil)-tiomorfolint reagáltatva állítjuk elő.
128. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-( 1,1-dimetil-2-morfolino-etil)-amiddihidrokloríd
A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 95 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(1,1 -dimetil-2-morfolino-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,42; HPLC Rt=10,37 perc; FAB-MS (M+H)+=594.
A kiindulási anyagot a 124a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-(2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-(2-amino-2,2-dimetil-etil)morfolint reagáltatva állítjuk elő.
129. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[ 1(R, S)-metil-2-morfolino-etil)-amiddihidroklorid
A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 73 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1 (R,S)-métiI-2-morfolino-etiI]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,43; HPLC Rt=9,98/10,58 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 124a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-[2-amino-2(R,S)-metil-etil]morfolint reagáltatva állítjuk elő.
130. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-( 1 -karbamoil-1 -metil-etil)]-amidhidroklorid mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-[N-(1 -karbamoil-1 -metil-etil)]-amidhoz 1,5 ml diklór-metánban 0 °C-on 1,5 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0 °C-on. Ezután lehűtött 1 n nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és a terméket diklór-metánnal végzett többszöri extrahálással különítjük el. A szerves fázisokat szárítjuk, majd éterrel készített sósavoldattal reagáltatjuk. A bepáriás után nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=8:2); HPLC R,=11,25 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidrOxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-[N-(1 -karbamoil-1 -metil-etil)]amid mg 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2-[N-(1-karbamoil]-metil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S){2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 5 ml metanolban, 0 °C-on 5 mg p-toluolszulfonsavval (monohidrát) reagáltatunk. A reakcióoldatot 18 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz 2 0 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk és a maradékot FC-val (35 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,47 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
b) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2-[N-(1 -karbamoil-1 metil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S)-{2(S)izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin
119 mg 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidinhez [124c) példa] 8 ml dimetil-formamidban, egymást követően 106 μΙ 4-metil-morfolint, 66 mg 2-amino-vajsavamid-hidrokloridot és 91 mg O-benztriazol-1il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HBTU) adunk. A reakcióelegyet 8 napon át keverjük
HU 226 860 Β1 °C-on. Ezután bepároljuk, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot FC-val (60 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5).
131. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(N-metil-karbamoil)-propil]}-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 101 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-(N-metil-karbamoil)-propil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,32; HPLC Rt=10,11 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-amino-N-metil-vajsavamidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
132. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[3-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]}amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 91 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[3-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=8:2)=0,36; HPLC Rt=10,38 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-amino-N,N-dimetilvajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
133. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 87 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,38; HPLC Rt=10,31 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-N,N-dimetilpropionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
134. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(1-karbamoil-metil)]-amid-hidroklorid A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 84 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(1-karbamoil-metil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,02; HPLC Rt=9,73 perc; FAB-MS (M+H)+=510.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és glicinamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
135. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-2-karbamoil)-etil)]-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 78 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoiletil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,24; HPLC Rt=9,87 perc; FAB-MS (M+H)+=524.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
136. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-karbamoil-propil)-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 74 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-karbamoilpropil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=9:1 )=0,06; HPLC Rt=10,27 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-amino-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
137. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 94 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidból kiindul46
HU 226 860 Β1 va nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,33; HPLC Rt=11,26 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)[2(S)-karboxi-3-meti l-buti l]-4(S)-{2(S)-izopropil-3[4-metoxi-3-(3-metoxi-propi l-oxi )-feni l]-propil}-2,2dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2,2dimetil-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
138. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-2,2-dimetil-2-(N-metil-karbamoil)-etil]amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 87 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-2,2-dimetil-2-(N-metil-karbamoil)-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,40; HPLC Rt=11,69 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)[2(S)-karboxi-3-meti l-buti l]-4(S)-{2(S)-izopropil-3[4-metoxi-3-(3-metoxi-propi l-oxi )-feni l]-propil}-2,2dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2,2dimetil-N-metil-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
a) 3-Amino-2,2-dimetil-N-metil-propionsavamidhidroklorid
A 121a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-benziloxi-karbonil-amino-2,2-dimetil-N-metilpropionsavamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
b) 3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2,2-dimetil-N-metilpropionsavamid
4,19 g 3-benzil-oxi-karbonil-amino-2,2-dimetilpropionsav-etil-észtert és 50 ml metil-amint (33%-os, etanolban) 8 napon át keverünk bombacsőben, 60 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot FC-val (220 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,51 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=9:1).
c) 3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2,2-dimetilpropionsav-etil-észter
29,04 g 3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etilészterhez 500 ml etil-acetát és 250 ml 1 mólos nátriumhidrogén-karbonát-oldat elegyében 0-5 °C-on, lassan 31 ml 90%-os klór-hangyasav-benzil-észtert adunk. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük 0-5 °C-on, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és végül bepároljuk. A bepárlási maradékot FC-val (1 kg szilikagél, futtatószer etil-acetát—hexán=1:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,28 Rf értéket mutat (etil-acetát—hexán=1:3).
139. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(N-metil-karbamoil)-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 92 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(N-metil-karbamoil)-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,24; HPLC Rt=10,40 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-N-metil-propionsavamidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
140. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(3-morfolino-3-oxo-propil)-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 99 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-morfolino-3-oxo-propil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,51; HPLC Rt=11,35 perc; FAB-MS (M+H)+=594.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-propionsav-morfolidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
141. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-karbamoil-1(R,S)-metil-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 86 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-1 (R, S)-meti l-eti l]-am id ból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,24; HPLC Rt=10,43/11,16 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R,S)-amino-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
142. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N-metil-karbamoil)-1(R,S)-metiletil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 95 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-di47
HU 226 860 Β1 izopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(N-metil-karbamoil)-1(R,S)-metil-etil]}amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,33; HPLC
Rt=10,78/11,45 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R,S)-amino-N-metilvajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
143. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-1(R,S)metil-etil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 95 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-1(R,S)-metiletil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,39; HPLC R,=11,44/12,04 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R,S)-amino-N,N-dimetilvajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
144. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidrOxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karbamoil-1(R)-izopropil-etil)]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 71 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karbamoil-1 (R)-izopropil-etiI)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,27; HPLC Rt=10,64 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(S)-amino-4-metil-pentánsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
a) 3(S)-Amino-4-metil-pentánsavamid-hidroklorid
A 121a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3(R)benzil-oxi-karbonil-amino-4-metil-pentánsavamidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
b) 3(S)-Benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsavamid
2,23 g 3(S)-benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsav-etil-észtert és 50 ml 6 n ammóniát (metanolban) 6 napon át keverünk bombacsőben, 75 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk ki. Az így nyert cím szerinti vegyület
0,20 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5); olvadáspont: 171-172°C.
145. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N-metil-karbamoil)-1(R)-izopropiletil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 81 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(N-metil-karbamoil)-1 (R)-izopropil-etil]amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,37 HPLC Rt=10,96 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R)-amino-4-metil-pentánsavN-(metil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
a) 3(R)-Amino-4-metil-pentánsav-N-(metil)-amidhidroklorid
A 121a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3(R)benzil-oxi-karbonil-amino-4-metil-pentánsav-N-(metil)amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
b) 3(R)-Benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsav-N-(metil)-amid
2,23 g 3(R)-benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsav-etil-észtert és 50 ml metil-amint (33%-os, etanolban) 48 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk ki. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,24 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5); olvadáspont: 190-191 °C.
146. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-1(R)izopropil-etil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 72 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(N, N-dimetil-karbamoil)-1 (R)-izopropiletil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,45; HPLC R,=11,76 perc; FAB-MS (M+H)+=594.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R)-amino-4-metil-pentánsav-N,Ndimetil-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
a) 3(R)-Amino-4-metil-pentánsav-N, N-dimetil-amidhidroklorid
A 121a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3(R)benzil-oxi-karbonil-amino-4-metil-pentánsav-N,N-dimetil-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
HU 226 860 Β1
b) 3(R)-Benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsav-N, N-dimetil-amid
2,23 g 3(R)-benzil-oxi-karbonil-amino-4-metilpentánsav-etil-észtert és 50 ml dimetil-amint (30%-os, etanolban) 6 napon át keverünk bombacsőben 75 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot FC-val (diklór-metán-metanol=97:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,40 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol=95:5).
147. példa: 5(S)-Amino-4(S)hidroxi-2(S), 7(S)-diizopropil-8-[4metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav{N-[1(S)-karbamoil-2-hidroxi-etil]}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 82 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[1 (S)-karbamoiI)-2-hidroxi-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,16; HPLC Rt=10,09 perc; FAB-MS (M+H)+=540.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és L-szerinamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
148. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[ 1(S), 2-dikarbamoil-etil]}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 68 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[1(S),2-dikarbamoil-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,12; HPLC Rt=9,54 perc; FAB-MS (M+H)+=567.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és L-aszparaginsavdiamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
149. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[ 1(S), 3-dikarbamoil-propil]}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 83 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[1 (S) ,3-dikarbamoi l-propi l]}-am id ból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,13; HPLC Rt=9,50 perc; FAB-MS (M+H)+=581.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és L-glutársavdiamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
150. példa: 5(S)-Amino-4(S)hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[1(S)-karbamoilpropil]}-amidhidrokloríd
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 90 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-(N-[1 (S)-karbamoil-propil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,30; HPLC Rt=10,73 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
151. példa: 5(S)-Amino-4(S)hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav{N-[1(S)-karbamoil-2(S)-metil-butil]}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 73 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[1 (S)-karbamoil-2(S)-metil-butil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,36; HPLC Rt=11,59 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és L-izoleucinamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
152. példa: 5(S)-Amino-4(S)hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N[2(R, S)-karbamoil-2(R, S)-metil-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 93 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(R,S)-karbamoil-2(R,S)-metil-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=8:2)=0,28; HPLC R,=10,19/10,31 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)[2(S)-karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropi I-3[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-feni l]-propi l}-2,2dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino49
HU 226 860 Β1
2(R,S)-metil-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
153. példa: 5(S)-Amino-4(S)hidroxi-2(S), 7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(R,S)(N-metil-karbamoil)-2(R,S)-metil-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 93 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavN-[2(R,S)-(N-metil-karbamoil)-2(R,S)-metil-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,31; HPLC Rt=10,76/10,81 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2(R,S)-metilpropionsav-N-metil-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
a) 3(R)-Amino-2(R, S)-metil-propionsav-N-metilamid-hidrokloríd
A 121a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-benziloxi-karbonil-amino-2(R,S)-metil-propionsav-N-(metil)amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
b) 3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2(R, S)-metilpropionsav-N-metil- amid
2,52 g 3-benzil-oxi-karbonil-amino-2(R,S)-metilpropionsav-metil-észtert és 50 ml metil-amint (33%-os, etanolban) 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk ki. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,42 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5); olvadáspont: 128-129 °C.
c) 3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2(R, S)-metilpropionsav-metil-észter
22,6 g 3-benzil-oxi-karbonil-amino-2(R,S)-metilpropionsavhoz, 230 ml metanolos közegben, néhány csepp tömény kénsavat adunk és 24 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot FC-val (220 g szilikagél, diklór-metán) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,60 Rf értéket mutat (diklór-metán-metanol=95:5).
d) 3-Benzil-oxi-karbonil-amino-2(R,S)-metilpropionsav g 3-amino-2(R,S)-metil-propionsavhoz 533 ml 1 n nátrium-hidroxidban, 0 °C-on 41,7 ml toluollal készített klór-hangyasav-benzil-észter-oldatot (90%-os) adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük tovább 0 °C-on. 400 ml dietil-éter hozzáadása után a vizes fázist elválasztjuk és 140 ml 4 n sósavat adunk hozzá. Dietil-éterrel végzett extrahálás után a szerves fázisból különítjük el a nyers cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=8:2)=0,41 .
154. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-karbamoil-1(S)-metil-etil]}-amidhidrokloríd
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 445 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-karbamoil-1 (S)-metil-etil]}-am id bői kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,24; HPLC Rt=10,27 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(S)-amino-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
155. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-karbamoil-1(R)-metil-etil]}-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 110 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-karbamoil-1 (R)-metil-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,24; HPLC Rt=10,92 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3(R)-amino-vajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
156. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2(S)-karbamoil-2(S)-metil-etil]}-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 350 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(S)-karbamoil-2(S)-metil-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(diasztereomer A)=0,19 (diklór-metán-metanol=8:2); HPLC R,=10,50 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(S)-karbamoil-2(S)-metiletil]}-amid (diasztereomer A) és
5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(S)-karbamoil-2(R)-metiletil]}-amid (diasztereomer B)
1,29 g 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2-[N-(2-karbamoil-2(R,S)-metil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}50
HU 226 860 Β1
4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidinhoz 50 ml metanolban, 0 °C-on 40 mg p-toluolszulfonsavat (monohidrát) adunk. A reakcióoldatot 18 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után a maradékhoz 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és a maradékot FC-val (5*60 g szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületeket nyerjük melyek Rf értéke (diklór-metán-metanol=95:5): 0,19 (diasztereomer A) és 0,14 (diasztereomer B).
A kiindulási anyagot a 124b) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2(R,S)-metil-propionsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
157. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2(R)-karbamoil-2(R)-metil-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 370 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(R)-karbamoil-2(R)-metil-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet {diasztereomer B [156a) példa]}. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,19; HPLC Rt=10,39 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
158. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2(R)-(N-metil-karbamoil)-2(R)-metiletil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 60 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2(R)-(N-metil-karbamoil)-2(R)-metil-etil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,31; HPLC Rt=10,33 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2-{N-[2(R)(N-metil-karbamoil)-2(R)-metil-etil]-karbamoil}-2(S)izopropil-etil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint alkalmazva állítjuk elő.
a) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2-{N-[2(R)-(N-metilkarbamoil)2(R)-metil-etil]-karbamoil}-2(S)-izopropiletil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin 120 mg 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S){N-[2(R)metoxi-karbonil)-2(R)-metil-etil]-karbamoil}2(S)-izopropiletil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 5 ml metil-amin-oldatban (33%-os, etanolban) 48 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot FC-val (30 g szilikagél, diklór-metán-metanol=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,30 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol=95:5).
b) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-{N-[2(R)metoxi-karbonil)2(R)-metil-etil]-karbamoil}-2(S)izopropil-etil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3oxazolidin
A 124b) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3-metil-butil ]-4(S){2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2(R)-metil-propionsav-metil-észterhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
c) 3-Amino-2(R)-metil-propionsav-metil-észterhidroklorid
2,7 g 3-azido-2(R)-metil-propionsav-metil-észtert 1,4 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 50 ml tetrahidrofuránban 4 órán át hidrogénezünk, szobahőmérsékleten és 6,0 pH-értéknél (2 n sósav). Az izopropanol—dietil-éter elegyből történő kristályosítás után nyert cím szerinti vegyület 122-125 °C-on olvad. 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm)=7,95 (H, bs); 3,65 (3H, s); 3, 12-2, 78 (3H, m); 1,15 (3H,d).
159. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2(S)-(N-metil-karbamoil)-2(S)-metiletil]}-amid-hidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 81 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2(S)-(N-metil-karbamoil)-2(S)-metil-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán—metanol=8:2)=0,31; HPLC Rt=10,50 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 158a)-158c) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2(S)-metilpropionsav-metil-észter-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
160. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karboxi-2,2-dimetil-etil)]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 71 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karboxi-2,2-dimetil-etil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,52; HPLC R.=10,95 perc; FAB-MS (M+H)+=553.
A kiindulási anyagot a 130a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-kar51
HU 226 860 Β1 boxi-2,2-dimetil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint reagáltatva állítjuk elő.
a) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboxi2.2- dimetil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S){2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin mg 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-etiloxi-karbonil-2,2-dimetil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropiletil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 1 ml etanol és 0,1 ml 2 n kálium-hidroxid elegyében 24 órán át keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, majd 0,1 ml 2 n sósav hozzáadása után többször extraháljuk dietil-éterrel. A bepárolt extraktumot FC-val (szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,45 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a 124b) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2,2-dimetil-propionsav-etilésztert reagáltatva állítjuk elő.
161. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(2-karboxi-2,2-dietil-etil)]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 136 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(2-karboxi-2,2-dietil-etil)]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,26; HPLC Rt=12,53 perc; FAB-MS (M+H)+=581.
A kiindulási anyagot a 130a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboxi-2,2-dietil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S){2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint reagáltatva állítjuk elő.
a) 3-terc-Butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-karboxi2.2- dietiletil)-karbamoil]-2(S)-izopropil-etil}-4(S){2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin
258 mg 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-{2(S)-[N-(2-etiloxi-karbonil-2,2-dietil-etil)-karbamoil]-2(S)-izopropiletil}-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint 6 ml etanol és 0,69 ml 2 n kálium-hidroxid elegyében 24 órán át keverünk 80 °C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, majd 0,69 ml 2 n sósav hozzáadása után többször extraháljuk dietil-éterrel. A bepárolt extraktumot FC-val (35 g, szilikagél, diklór-metán-metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,50 Rf értéket mutat (diklórmetán—metanol=9:1).
A kiindulási anyagot a 124b) példában leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)-karboxi-3metil-butil]-4(S)-(2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 3-amino-2,2-dietil-propionsav-etil-észtert reagáltatva állítjuk elő.
162. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-(1-karboxiciklopentil)-metil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 142 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-(1 -karboxi-ciklopentil)-metil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,26; HPLC Rt=12,18 perc; FAB-MS (M+H)+=579.
A kiindulási anyagot a 130a), 161a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil5(S)-[2(S)-karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 1-(amino-metil)-ciklopentán-1-karbonsav-etil-észtert reagáltatva állítjuk elő.
163. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]}-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 100 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil]}-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,19; HPLC Rt=12,30 perc; FAB-MS (M+H)+=549.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2-(1H-tetrazol-5-il)-etil-amint reagáltatva állítjuk elő.
164. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[{1(S)-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-metil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 100 mg 5(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[(1-karboxi-ciklopentil)-metil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,27; HPLC Rt=12,55 perc; FAB-MS (M+H)+=550.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-(2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 5(S)-(amino-metil)-2-pirrolidont reagáltatva állítjuk elő.
HU 226 860 Β1
165. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[ 1(R)-(5-oxopirrolidin-2-il)-metil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 95 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1 (R)-(5-oxopirrolidin-2-il)-metil]-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán-metanol=8:2)=0,31; HPLC Rt=12,24 perc; FAB-MS (M+H)+=550.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 5(R)-(amino-metil)-2-pirrolidont reagáltatva állítjuk elő.
166. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-{N-[(N,N-dimetil)-karbamoil-metil]}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 56 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-{N-[(N,N-dimetil)-karbamoil-metil]}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,42; HPLC Rt=11,82 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-ecetsav-(N,Ndimetil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
167. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[N-(morfolin-4-il)-karbamoil-metil]amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 76 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[N-(morfolin-4-il)-karbamoil-metil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,43; HPLC Rt=10,66 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-(2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3- (3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2-amino-ecetsav-N-(morfolin4- il)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
168. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-[N-{1(S)-karbamoiletil)]-amid-hidroklorid A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 64 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-[N-{1(S)-karbamoil-etil)]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etilacetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,42; HPLC Rt=10,48 perc; FAB-MS (M+H)+=524.
A kiindulási anyagot a 130a) és 130b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-propionsavamidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
169. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{1(S)-[(N-metil)karbamoil]-etil}-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 31 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{1 (S)-[(N-metil)-karbamoil]-etil}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etilacetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,38; HPLC R,=11,08 perc; FAB-MS (M+H)+=538.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-propionsav-(N-metil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
170. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{ 1(S)-[(N, N-dimetil)-karbamoil]-etil}amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 86 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{1 (S)-[(N,N-dimetil)-karbamoil]-etil}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,50; HPLC R,=11,53 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-propionsav-(N,Ndimetil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
171. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{1(S)-N-[(morfolin-4-il)-karbamoil]-etil}amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 51 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{1 (S)-N-[(morfolin-4-il)-karbamoil]-etil}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,51; HPLC Rt=11,29 perc; FAB-MS (M+H)+=594.
HU 226 860 Β1
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-propionsav-N(morfolin-4-il)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
172. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[1(S)-karbamoilbutil]-amid-hidroklorid A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 49 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1(S)-karbamoil-butil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát)=0,38; HPLC Rt=10,67 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 130b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-pentánsavamidhidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
173. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[1(S)-karbamoil-2-metil-propil]-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 65 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1 (S)-karbamoi l-2-meti l-propi l]-am id ból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etilacetát—metanol—tömény ammónia=80:15:5)=0,47; HPLC Rt=11,22 perc; FAB-MS (M+H)+=552.
A kiindulási anyagot a 130a) és 130b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-3-metilvajsavamid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
174. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[1(S)-(N-metil-karbamoil)-2-metilpropil]-amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 58 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1(S)-(N-metil-karbamoil)-2-metil-propiljamidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,51 HPLC Rt=11,87 perc; FAB-MS (M+H)+=566.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2-amino-3-metil-vajsav-(N-metil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
175. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[ 1(S)-(N, N-di-metil-karbamoil)-2-metilpropil]-amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 80 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[1(S)-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-metil-propiljamidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,62; HPLC Rt=12,36 perc; FAB-MS (M+H)+=580.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-3-metilvajsav-(N,N-dimetil)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 2(S)-Amino-3-metil-vajsav-(N,N-dimetil)-amidhidroklorid
0,85 g 2(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-butánsav-(N,N-dimetil)-amidot 10 ml 4 n, dioxánnal készített sósavban oldunk 0 °C-on és 7 órán át keverjük ugyancsak 0 °C-on. A reakcióelegyet liofilizálva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,23 Rf értéket mutat (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5).
176. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{1(S)-[N-(morfolin-4-il)-karbamoil]-2metil-propil}-amid-hidrokloríd
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 74 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{1 (S)-[N-(morfolin-4-il)-karbamoil]-2-metilpropilj-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,59; HPLC R,=11,81 perc; FAB-MS (M+H)+=622.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi-3(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2(S)-amino-3-metil-butánsav-N(morfolin-4-il)-amid-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
177. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(N-metil-szulfonil)-etil]-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 90 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[2-(N-metil-szulfonil)-etil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,52 HPLC R,=11,50 perc; FAB-MS (M+H)+=574.
HU 226 860 Β1
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2-amino-etil-(N-metil)-szulfonamidot reagáltatva állítjuk elő.
178. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{2-[N-(morfolin-4-il)-szulfonil]-etil}amid-hidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 98 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{2-[N-(morfolin-4-il)-szulfonil]-etil}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,53; HPLC R,=11,63 perc; FAB-MS (M+H)+=630.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 2-amino-etil-N-(morfolin-4-il)szulfonamidot reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-Amino-etil-N-(morfolin-4-il)-szulfonamid
3,0 g 2-ftaloil-amino-etil-N-(morfolin-4-il)-szulfonamidot 20 ml metanolban 20 ml hidrazin-hidráttal 2 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük és 1,0 ml tömény sósavat, majd 15 ml metanolt adunk hozzá. Ezután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 10 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után, diklór-metánnal végzett többszöri extrahálással különítjük el a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát—metanol—tömény ammónia=80:15:5)=0,26.
b) 2-Ftaloil-amino-etil-N-(morfolin-4-il)-szulfonamid
5,0 g 2-ftaloil-amino-etil-szulfonil-kloridhoz 40 ml diklór-metános közegben, -12 °C-on 4,77 ml morfolint adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0 °C-on, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,68.
179. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-{2-[(N-acetil)-piperidin-4-il]-etil}-amidhidroklorid
A 124. példában leírtakhoz hasonlóan, 42 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-{2-[(N-acetil)-piperidin-4-il]-etil}-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etilacetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,51; HPLC Rt=12,06 perc; FAB-MS (M+H)+=606.
A kiindulási anyagot a 130a) és 124b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-(2-amino-etil)-(N-acetil)-piperidin-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-(2-Amino-etil)-(N-acetil)-piperidin-hidroklorid
A 175a) példában leírtakhoz hasonlóan 4-(2-tercbutoxi-karbonil-amino-etil)-(N-acetil)-piperidinből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
b) 4-(2-terc-Butoxi-karbonil-amino-etil)-(N-acetil)piperidin
0,5 g 4-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-piperidint és 0,61 ml trietil-amint oldunk 5 ml diklór-metánban és 0 °C-on 0,22 ml acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot FC-val (10 g szilikagél, etil-acetát/metanol=9:1) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,39 Rf értéket mutat (etil-acetát-metanol=9:1).
180. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[(N-acetil-piperidin-4-il)-metil]-amidhidroklorid
A 130. példában leírtakhoz hasonlóan, 71 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N-[(N-acetil-piperidin-4-il)-metil]-amidból kiindulva, liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát-metanol-tömény ammónia=80:15:5)=0,44; HPLC Rt=12,83 perc; FAB-MS (M+H)+=629.
A kiindulási anyagot a 130a) és 130b) példákban leírtakhoz hasonlóan, 3-terc-butoxi-karbonil-5(S)-[2(S)karboxi-3-metil-butil]-4(S)-{2(S)-izopropil-3-[4-metoxi3- (3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-propil}-2,2-dimetil-1,3-oxazolidint [124c) példa] és 4-amino-metil-(N-acetil)-piperidin-hidrokloridot reagáltatva állítjuk elő.
181. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidhidroklorid
A 105. példában leírtakhoz hasonlóan, 25 mg 5(S)terc-butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]-oktánsav-N(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán/metanol/tömény ammónia=350:50:1 )=0,30; HPLC Rt=13,31 perc; FAB-MS (M+H)+=550.
A kiindulási anyagot a 82d), 82e), 83. és 105. példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő úgy, hogy mikor a 82d) példa szerint járunk el, a 4-(3-benzil-oxi-propil-oxi)-3-(3-metoxi-propil-oxi)-bróm-benzol helyett
4- metoxi-3-(4-metoxi-butil)-bróm-benzolt reagáltatunk.
Ez utóbbi a következőképpen állítjuk elő:
a) 4-Metoxi-3-(4-metoxi-butil)-bróm-benzol g 4-metoxi-3-(4-metoxi-2-butenil)-bróm-benzolt 700 ml tetrahidrofuránban normálnyomáson és szoba55
HU 226 860 Β1 hőmérsékleten hidrogénezünk 2,5 g, 5%-os Pt/C katalizátor jelenlétében 2 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot FC-val (1,6 kg szilikagél, hexán/etil-acetát=20:1) tisztítjuk. Nagyvákuumban végzett desztillálással nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (hexán/etil-acetát=10:1)=0,34; HPLC R =19,92 perc; FAB-MS (M+H)+=273.
b) 4-Metoxi-3-(4-metoxi-2-butenil)-bróm-benzol
110,8 g nátrium-bisz-(trimetil-szilil)-amid 1200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 °C-on, keverés közben 251,1 g 3-metoxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot adunk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük 0 °C-on, majd 100 g 5-bróm-o-ánizsaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük 0 °C-on, majd szintén 0 °C-on 1 liter telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. Bepáriás után a maradékot négyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (500 g szilikagél, hexán-etil-acetát=5:1) tisztítjuk. Nagyvákuumban történő desztillálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (hexán—etilacetát=4:1 )=0,61.
182. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-[2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil]-amidnátrium-hidrogén-citrát
768 mg 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsavN-[2-(N, N-dimetil-karbamoil)-etil]-amid-hidrokloridot 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal keverünk össze és többször extraháljuk diklór-metánnal. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk.
Az oldathoz keverés közben 274 mg citromsav-monohidrátot, 50 ml vizet és 1,30 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. Az oldatot végül szárazra pároljuk, majd a maradékot 100 ml vízben felvesszük és liofilizáljuk. A liofilizátumot metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér, amorf szilárd anyag alakjában. A termék 80 °C-on olvad.
183. példa: 5(S)-Amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]oktánsav-N-(2-morfolino-etil)-amid-dihidroklorid
A 124. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 100 mg 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)-fenil]-oktánsav-N-[2-(4-morfolino)-etil]-amidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán/metanol=10:1)=0,21; HPLC R =12,69 perc; FAB-MS (M+H)+=564.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-terc-Butoxi-karbonil-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)fenil]-oktánsav-N-[2-(4-morfolino)-etil]-amid
100 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1 (S)-terc-butoxi-karbonil-amino-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(4-metoxi-butil)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on (előállításátlásd a 181. példában) 2 ml 4-(2-amino-etil)-morfolinnal készített oldatához 10 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 39 órán át keverjük 80 °C-on, majd forgóbepárlóban pároljuk be. A maradékból FC-val (diklór-metán-metanol=10:1) végzett tisztítás után nyers állapotban kapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítunk. A termék 94-96 °C-on olvad. Rf (diklór-metán/metanol=10:1)=0,35; HPLC R,=17,42 perc; FAB-MS (M+H)+=664.
184. példa: 5(S)-Amino-4(S),8(R,S)-dihidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid mg 5(S)-azido-4(S),8(R,S)-dihidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)-fenil]-oktánsav-(N-butil)-amidot 10 ml metanol-ecetsav elegyben (9:1) 20 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (2,4 g szilikagél, diklór-metán/metanol=9:1) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán/metanol=9:1)=0,17; HPLC R.=11,44 és 12,63 perc (diasztereomerelegy); FAB-MS (M+H)+=525.
a) 5(S)-Azido-4(S), 8(R, S)-dihidroxi-2(S), 7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-oktánsav-(N-butil)-amid
400 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(R,S)-hidroxi-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on [81d) példa] 3,8 ml n-butil-aminnal készített oldatát 16 órán át keverjük 50 °C-on, majd bepároljuk. A maradékból FC-val (50 g szilikagél, hexán/etil-acetát=1:1) történő tisztítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklór-metán/metanol=9:1 )=0,44; HPLC Rt=16,13 és 17,03 perc (diasztereomerelegy).
185. példa: 5(S)-Amino-4(S),8(S vagy R)-dihidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)amid-hidroklorid mg 5(S)-azido-4(S),8(S vagy R)-dihidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidot és 6 ml etanol-amint 8 ml etanolban 120 mg 5%-os PdO/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normálnyomáson, 2 órán át. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 0,5 ml dioxánban oldjuk és 23 μΙ, 4 n, dioxánnal készített sósavat adunk hozzá. Liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. HPLC Rt=10,74 perc; FAB-MS (M+H)+=568.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 5(S)-Azido-4(S),8(S vagy R)-dihidroxi-2(S),7(S)diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amid 150 mg 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(S vagy
R)-hidroxi-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-ont [185b)] példa,
HU 226 860 Β1 diasztereomer B] és 109 mg 3-amino-2,2-dimetilpropionsavamidot 3 ml trietil-aminban 30 mg 2-hidroxipiridinnel 24 órán át forralunk, keverés és visszafolyatás közben, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel többször mossuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot FC-val (10 g szilikagél, diklór-metán/metanol=95:5) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf (diklór-metán/metanol=95:5)=0,22; HPLC Rt=14,88 perc.
b) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(S vagy
R)-hidroxi-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on (A) és
3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(S vagy R)-hidroxi3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on (B)
0,5 g 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(R,S)-hidroxi3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]butil}-tetrahidrofurán-2-ont (diasztereomerelegy) választunk az egyes diasztereomerekre preparatív HPLC segítségével [Kromasil 7 C18 (EKA-Nobel, A. B. Svédország); mobil fázis: A) víz B) acetonitril gradiens: 20-80% B 40 percben]. így a két tiszta diasztereomert nyerjük (először az A izomert eluáljuk). Az eluátumok bepárlásával nyert vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületeket nyerjük. HPLC Rt: diasztereomer A:18,53 perc; diasztereomer B: 19,49 perc.
c) 3(S)-lzopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(R,S)-hidroxi3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-on
12,1 g 4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-bróm-benzol és 9,7 ml 4-metil-morfolin 75 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez -75 °C-on 45, 1 ml 1 n, hexánnal készített n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet még 20 percen át keverjük -75 °C-on, majd -75 °C és -60 °C közti hőmérsékleten tetrahidrofuránnal készített magnézium-bromid-szuszpenziót (1,6 g magnéziumporból és 5,7 ml 1,2-dibróm-metánból 15 0 ml tetrahidrofuránban frissen állítjuk elő) adunk hozzá. Ezután további 30 percen át keverjük, majd -75 °C-on 8,84 g 3(S)-izopropil-5(S)-[1 (S)-azido-3(S)izopropil-4-oxo-butil]-tetrahidrofurán-2-on 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet még 15 percen át keverjük -75 °C-on és ezután 70 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, végül 180 ml telített nátrium-klorid-oldat—víz (1:1) elegyre öntjük és kétszer extraháljuk 360-360 ml etilacetáttal. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (240 g szilikagél, etil-acetát/hexán=1:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (etil-acetát/hexán=1:2)=0,16; HPLC Rt=18,53 és 19,49 perc (diasztereomerelegy).
d) 4-Metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-bróm-benzol
64,6 g 5-bróm-2-metoxi-fenol 350 ml acetonitrillel készített oldatához 66,0 g kálium-karbonátot és 3-metoxi-1-bróm-propánt adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 14 órán átforraljuk keverés és visszafolyatás közben. Az oldószer lepárlása után a maradékot 1200 ml jég-víz keverékre öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nagyvákuumban történő desztillálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 1,4 mbar nyomáson 126-129 °C-on forr. Rf (hexán/etil-acetát=4:1)=0,33; HPLC Rt=16,38 perc; MS (M+)=274, 276.
186. példa: 5(S)-Amino-4(S),8(R vagy S)-dihidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)amid-hidroklorid
A 185. példában leírtakhoz hasonlóan, 5(S)-azido4(S),8(R vagy S)-dihidroxi-2(S),7(S)-diizopropil-8[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-oktánsav-N(2-karbamoil-2,2-dimetil-etil)-amidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. HPLC Rt=10,68; FAB-MS 4(M+H)+=568.
A kiindulási anyagot a 185 a) példában leírtakhoz hasonlóan, 3(S)-izopropil-5(S)-{1(S)-azido-4(R vagy S)-hidroxi-3(S)-izopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propil-oxi)-fenil]-butil}-tetrahidrofurán-2-ont [185b) példa, diasztereomer A] reagáltatva állítjuk elő.
187. példa: Zselatinoldat
Az előző példákban leírtak szerint nyert valamely (I) általános képletű vegyület mint hatóanyag, sterilen szűrt, oldódást elősegítő anyagként 20% ciklodextrint tartalmazó vízzel készített oldatát melegítés közben egy steril zselatinoldattal - mely konzerválószerként fenolt tartalmaz - aszeptikus körülmények között úgy keverünk össze, hogy az oldat 1 ml-e a következő összetételű legyen:
Hatóanyag 3,0 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Desztillált víz 1,0 ml
20% ciklodextrinnel (oldódást elősegítő anyag)
188. példa: Injekció készítésére alkalmas steril szárazanyag mg, az előző példákban leírtak szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot, oldunk 1 ml, 20 mg mannitot és 20% ciklodextrint mint oldódást elősegítő anyagot tartalmazó, vízzel készített oldatban. Az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikus körülmények között egy 2 ml-es ampullába töltjük, mélyhűtjük és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben vagy 1 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Ezt a készítményt kétkamrás injekciós ampullákba is tölthetjük.
189. példa: Orrspay
3,5 ml „Myglyol 812” és 0,08 g benzil-alkohol keverékében hatóanyagként 500 mg finomra őrölt
HU 226 860 Β1 (<5,0 pm), az előző példákban leírtak szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót egy adagolószeleppel ellátott tartályba töltjük. 5,0 g „Freon 12”-t nyomás közben a szelepen keresztül a tartályba töltünk és a „Freon”-t a Myglyol-benzil-alkohol keverékben rázogatással feloldjuk. Ez a spay-tartály körülbelül 100 dózist tartalmaz, melyeket egyenként adagolhatunk.
190. példa: Lakktabletták
000, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállításához a következő alkotórészeket dolgozzuk fel:
Hatóanyag 1000 g
Kukoricakeményítő 680 g
Kolloidális kovasav 200 g
Magnézium-sztearát 20 g
Sztearinsav 50 g
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 250 g
Víz szükség szerint
Az előző példákban leírtak szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot, 50 g kukoricakeményítőt és a kolloidális kovasavat 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg ionmentesített vízből készített keményítőcsirizzel nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük és 45 °C-on 30 percen át szárítjuk egy rázótálcás szárítóberendezésben. A szárított granulátumot egy 1 mm lyukméretű szitán törjük át és 330 g kukoricakeményítő, a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a nátriumkarboxi-metil-keményítő egy 1 mm lyukméretű szitán előzőleg átszitált keverékével történő összekeverés után enyhén ívelt tablettákká préseljük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, 5-amino-Y-hidroxi-omegaaril-alkánsavamidok vagy sóik, amely képletben Rí hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(1-7 szénatomosj-alkoxi-csoport,
    R2 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkoxi-(1— 7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, hidroxicsoport, halogénezett vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonilezett hidroxi-(1—7 szénatomosj-alkoxi-csoport, oxo(1-7 szénatomosj-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkenil-oxi-, 1-7 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomosj-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi(1-7 szénatomos)-alkoxi-(1-7 szénatomosj-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(2-7 szénatomos)-alkenil-oxi-, adott esetben S-oxidált 1-7 szénatomos alkil-tio(1-7 szénatomosj-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio(hidroxi)-(l—7 szénatomosj-alkoxi-csoport, adott esetben -NO2 vagy -NH2 helyettesített fenil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport, adott esetben N-oxidált piridil(1-7 szénatomosj-alkoxi-csoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1 —7 szénatomosj-alkoxi-csoport, karbamoil-(1—7 szénatomosj-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkilkarbamoil-(1-7 szénatomosj-alkoxi- vagy karboxi(1-7 szénatomosj-alkoxi-csoport, ciano-(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(2-7 szénatomos)-alkenil-oxi-csoport;
    R3 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, fenil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomosj-alkoxi-, hidroxi-(1—7 szénatomos)alkoxi-csoport, fenil-(1 —7 szénatomosj-alkoxi-, polihalo(1-7 szénatomosj-alkoxi-, amino-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkoxi-csoport, polihalo-(1 —7 szénatomosj-alkilszulfonil-amino-(1-7 szénatomosj-alkoxi-, karboxi(1-7 szénatomosj-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport;
    R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal együtt egy 1-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot vagy egy kondenzált benzolgyűrűt alkot;
    X metilén vagy hidroxi-metilén-csoport;
    R5 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R6 aminocsoport;
    R7 1-7 szénatomos alkilcsoport és
    R8 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-, dikarbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoilamino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, adott esetben hidroxilezett vagy (1-7 szénatomosj-alkoxilezett piperidino-(1—7 szénatomos)-alkil-, adott esetben 1-7 szénatomos alkilezett morfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, adott esetben S-oxidált tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, karbamoil-(1-7 szénatomosj-alkil-csoport, N-mono- vagy N,N-di-(1— 7 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-7 szénatomos)-alkilcsoport, dikarbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-hidroxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-csoport, 5 vagy 6 tagú karboxi-cikloalkil-(1—7 szénatomos)-alkil-, ciano(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, mono- vagy di-(1—7 szénatomos)-alkil-szulfamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, imidazolil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, adott esetben (1-7 szénatomosj-alkilezett oxadiazolil(1-7 szénatomos)-alkil-, piridil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, adott esetben 1-7 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített piperidil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, oxo-pirrolidinil-(1—7 szénatomos)-alkil- vagy morfolino-karbonil(1-7 szénatomosj-alkil-csoport;
    vagy R8 jelentése 3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil- vagy 3-[N-(2-metoxi-etil)-karbamoil]-propil-csoport, ha
    R·! hidrogénatom, R2 3-metoxi-propil-oxi-, R3 metoxi-, R5 izopropil- és R7 metilcsoport, vagy R8 jelentése 2-(1 H-tetrazol-5-il)-etil- vagy 2-(morfolin-4-il-szulfonil)-etil-csoport, ha
    R-i hidrogénatom, R2 3-metoxi-propil-oxi-, R3 metoxi-, R5 és R7 izopropilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol R-i hidrogénatom;
    HU 226 860 Β1
    R2 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkoxi(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, szubsztituálatlan vagy nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-( 1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport, adott esetben N-oxidált piridil(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-tio(1-7 szénatomos)alkoxi-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil(1-7 szénatomos)-alkoxi-, ciano-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-, karbamoil(1-7 szénatomos)-alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkilkarbamoil-(1-7 szénatomos )-alkoxi-csoport;
    R3 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-, (1-7 szénatomos)alkoxi- vagy polihalogén-(1 —7 szénatomos)-alkoxi-csoport;
    R4 hidrogénatom vagy az R3 csoporttal együtt egy 1-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot alkot; X metilén- vagy hidroxi-metilén-csoport;
    R5 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R6 aminocsoport;
    R7 1-7 szénatomos alkilcsoport és
    R8 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-(1 —7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(1—7 szénatomos)-alkil-, amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, di-(1—7 szénatomos)-alkil-amino-(1-7 szénatomos)-alkil-, piperidino-(1—7 szénatomos)-alkil-, hidroxi-piperidino-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-piperidino-(1—7 szénatomos)-alkil-, morfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-, dimetil-morfolino-(1—7 szénatomos)-alkil-, tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-, S,S-dioxo-tiomorfolino-(1-7 szénatomos)-alkil-, karboxi-(1-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(1-7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(1-7 szénatomos)alkil-, N-mono- vagy N,N-di-(1—7 szénatomos)-alkilkarbamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(hidroxi)(1-7 szénatomos)-alkil-, 5 vagy 6 tagú karboxi-cikloalkil-(1—7 szénatomos)-alkil-, ciano-(1-7 szénatomos)alkil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfamoil-(1 —7 szénatomos)-alkil- vagy di-(1— 7 szénatomos)-alkilszulfamoil-(1-7 szénatomos)-alkil-csoport, imidazolil(1-7 szénatomos)-alkil-, oxo-pirrolidinil-(1 —7 szénatomos)-alkil-, oxadiazolil-(1—7 szénatomos)-alkil-, piridil(1-7 szénatomos)-alkil- vagy 1-(1-7 szénatomos)-alkanoil-piperidin-4-il-(1 —7 szénatomos)-alkil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol Rf és R4 hidrogénatom;
    R2 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkoxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport;
    R3 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R6 aminocsoport;
    X metiléncsoport;
    R5 és R7 elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R8 karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, N-(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, N,N-di(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)alkil-, morfolino-(1-4 szénatomos)-alkil-, tiomorfolino(1-4 szénatomos)-alkil-, 4-(1-/1-4 szénatomos/-alkanoil-piperidil)-(1 -4 szénatomos)-alkil- vagy 2-oxo-pirrolidinil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben a főlánc legalább egy aszimmetrikus szénatomja az (la) általános képletben bemutatott sztereokémiái konfigurációval rendelkezik, és X, valamint Rf-R8 az 1. igénypontban megadott jelentésű.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, melyekben X metiléncsoportot jelent és az R-|-R8 csoport jelentése az 1. igénypont szerinti.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti 5(S)-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-N-(3-morfolino-propil)-amid vagy sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti 5(S)-amino-4(S)-hidroxi2(S),7(S)-diizopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-oktánsav-{N-[2-(karbamoil)-2,2-dimetil-etil]}amid vagy sója.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely a szokásos gyógyászati segédanyagok mellett gyógyászati hatóanyagként egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk alakjában.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Xf amino-védőcsoport;
    X2 hidrogénatom vagy az X3 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot jelent;
    X3 hidrogénatom, hidroxi-védőcsoport vagy az X2 csoporttal együtt egy kétértékű védőcsoportot, illetve az X4 csoporttal együtt egy közvetlen kötést jelent;
    X4 adott esetben éterezett vagy észterezett reakcióképes hidroxicsoport, vagy az X3 csoporttal együtt egy közvetlen kötést jelent; és
    Rf, R2, R3, R4, X, R5 és R7 az (I) általános képletnél megadott jelentésű egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, amidkötés kialakítása mellett, ahol R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, majd a jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű karbonsavamidban - ahol Rf, R2, R3, R4, X, R5, R6 és R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű és
    R’7 az előbbiekben meghatározott R7 1-7 szénatomos alkilcsoportnak megfelelő 1-7 szénatomos alkilidéncsoport vagy alkil-(1—7 szénatomos)-alkilidén-csoport és a jelentkező szabad funkciós csoportok kívánt esetben védett alakban fordulnak elő - vagy egy ilyen vegyület sójában az R’7 csoportot egy hidrogénezőszerrel kezelve R7 csoporttá redukáljuk és az adott esetben a jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy
    HU 226 860 Β1
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R6 jelentése aminocsoport, egy (V) általános képletű 5-azido-karbonsav-származékban - ahol R-ι, R2, R3, R4, R5, R7 és R8 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, 5
    X’ metiléncsoport vagy adott esetben észterezett vagy éterezett hidroxi-metilén-csoport és a jelen levő szabad funkciós csoportok kívánt esetben védett alakban fordulnak elő - vagy egy ilyen vegyület sójában az azidocsoportot, kívánt esetben az X hidroxi-metilén-csoport felszabadítása vagy az X’ csoport X metiléncsoporttá történő redukálása mellett, aminocsoporttá redukáljuk és a jelen levő védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben egy, az előző a)-c) eljárás bármelyike szerint kapott (I) általános képletű, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy az adott esetben keletkezett izomerelegyeket szétválasztjuk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
HU9501076A 1994-04-18 1995-04-14 New delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkane-carboxylic-acid-amides, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them HU226860B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH116994 1994-04-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501076D0 HU9501076D0 (en) 1995-06-28
HUT74074A HUT74074A (en) 1996-10-28
HU226860B1 true HU226860B1 (en) 2009-12-28

Family

ID=4204102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501078A HUT71701A (en) 1994-04-18 1995-04-14 Alpha-aminoalkanoicacids and reductionsproduct
HU9501076A HU226860B1 (en) 1994-04-18 1995-04-14 New delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkane-carboxylic-acid-amides, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501078A HUT71701A (en) 1994-04-18 1995-04-14 Alpha-aminoalkanoicacids and reductionsproduct

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5559111A (hu)
EP (1) EP0678503B1 (hu)
JP (1) JP3240322B2 (hu)
KR (1) KR100353779B1 (hu)
CN (2) CN1266118C (hu)
AT (1) ATE183997T1 (hu)
AU (1) AU699616B2 (hu)
BR (1) BR1100656A (hu)
CA (1) CA2147056C (hu)
CY (4) CY2208B1 (hu)
CZ (1) CZ287935B6 (hu)
DE (4) DE59506707D1 (hu)
DK (1) DK0678503T3 (hu)
ES (1) ES2137478T3 (hu)
FI (1) FI118336B (hu)
GR (1) GR3031997T3 (hu)
HU (2) HUT71701A (hu)
IL (1) IL113403A (hu)
LU (2) LU91373I2 (hu)
MY (1) MY119161A (hu)
NL (2) NL300296I2 (hu)
NO (4) NO310410B1 (hu)
NZ (1) NZ270936A (hu)
RU (1) RU95105970A (hu)
TW (2) TW366341B (hu)
ZA (3) ZA953052B (hu)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
HUP0100472A3 (en) * 1997-12-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Novel amines as pharmaceutical agents
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
PT1200384E (pt) 1999-07-29 2004-09-30 Speedel Pharma Ag Acidos 2-alquil-5-halogeneo-pent-4-enocarboxilicos e sua producao
DE60116874T2 (de) * 2000-07-03 2006-11-02 Speedel Pharma Ag Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen
HU228526B1 (hu) * 2000-07-05 2013-03-28 Speedel Pharma Ag Eljárás szubsztituált oktanoil-amid-származékok elõállítására, valamint az elõállításhoz alkalmazott közbensõ termékek
US6800769B2 (en) * 2000-07-25 2004-10-05 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
PT1215201E (pt) 2000-12-14 2007-02-28 Speedel Pharma Ag Processo para a preparação de ariloctanoil amidas
JP3440082B2 (ja) 2001-02-19 2003-08-25 科学技術振興事業団 電気自動車用インホイールモーター
CN1279178C (zh) 2001-05-15 2006-10-11 斯皮德尔药品公司 通过酶水解制备取代羧酸酯的方法
EP1406862A1 (en) * 2001-06-11 2004-04-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminoalcohols useful in treatment of alzheimer's disease
WO2003035046A2 (en) * 2001-10-18 2003-05-01 Novartis Ag Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
WO2003097098A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
AU2003237546A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ALZHEIMER'S DISEASE USING AROMATICALLY SUBSTITUTED Omega-AMINO-ALKANOIC ACID AMIDES AND ALKANOIC ACID DIAMIDES
CA2496164C (en) * 2002-08-23 2010-11-09 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7049469B2 (en) 2002-10-24 2006-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing (R)-salbutamol
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20040266743A1 (en) * 2003-05-09 2004-12-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
EP1660488A1 (en) * 2003-08-25 2006-05-31 Warner-Lambert Company LLC Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
CA2600973C (en) 2003-11-26 2012-08-07 Novartis Ag .delta.-amino-.gamma.-hydroxy-.omega.-aryl-alkanoic acid
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
PE20050596A1 (es) * 2003-12-19 2005-10-18 Novartis Ag Microemulsion que comprende un inhibidor renina
US20080234285A1 (en) * 2004-01-22 2008-09-25 David Louis Feldman Combination of Organic Compounds
CN1910135A (zh) * 2004-01-23 2007-02-07 斯皮德尔实验股份公司 氨基醇衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的活性
EP1735270B1 (en) * 2004-01-23 2010-06-30 Novartis Ag Diamino alcohols and their use as renin inhibitors
US20070191487A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
KR20070006774A (ko) 2004-03-17 2007-01-11 노파르티스 아게 치료에서 레닌 억제제의 용도
MY144477A (en) * 2004-03-17 2011-09-30 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
EP1725530A1 (en) * 2004-03-19 2006-11-29 Speedel Experimenta AG Organic compounds
JP2007529474A (ja) * 2004-03-19 2007-10-25 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 高血圧の処置のためのレニン阻害剤としての５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−（１ｈ−インドールメチル）−８−メチルノンアミド誘導体
WO2005095876A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Cucumber Limited Delivery and storage of goods
PE20060416A1 (es) * 2004-08-03 2006-06-09 Novartis Ag Composicion de inhibidores de renina e inhibidores de proteinas de efusion
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
ES2384637T3 (es) 2004-10-08 2012-07-10 Novartis Ag Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica
TW200631929A (en) * 2004-12-10 2006-09-16 Speedel Experimenta Ag ω -phenyloctanamides
TW200633983A (en) * 2004-12-10 2006-10-01 Speedel Experimenta Ag 5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methyl-nonanamides
EP1844002A1 (en) * 2005-02-02 2007-10-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1-acylamino-2-hydroxy-3-amino-w-arylalkanes as renin inhibitors
JP2008532983A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー レニン阻害剤として有用な複素環置換アルカンアミド
CN101171230A (zh) * 2005-03-11 2008-04-30 斯皮德尔实验股份公司 用作肾素抑制剂的杂环取代的链烷酰胺
PL1861352T3 (pl) * 2005-03-17 2010-05-31 Basf Se Sposób wytwarzania optycznie czynnych pochodnych kwasu 3-fenylopropionowego i otrzymywane z nich produkty
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
JP5123178B2 (ja) * 2005-07-11 2013-01-16 ノバルティス アーゲー 新規ピロカテキン誘導体
EP1745778A3 (en) 2005-07-20 2007-03-07 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols as therapeutic compounds
WO2007009250A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
EP1764098A1 (en) * 2005-09-17 2007-03-21 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohols derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
PL1937248T3 (pl) * 2005-09-17 2010-11-30 Novartis Ag Amidy kwasów alkanowych podstawione nasyconymi grupami O-heterocyklicznymi
DE602006007481D1 (de) * 2005-09-17 2009-08-06 Novartis Ag 5-amino-4-hydroxy-7-(imidazo ä1,2-aü pyridin-6-ylmethyl)-8-methylnonamidderivate und verwandte verbindungen als renininhibitoren zur behandlung von bluthochdruck
GB0519764D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2009514809A (ja) * 2005-10-18 2009-04-09 ニコックス エス エイ レニン阻害剤のニトロ誘導体
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431645A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431648A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431646A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431642A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
US20100298328A1 (en) * 2006-03-31 2010-11-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc 1-Heterocyclylamino-2-Hydroxy-3-Amino-Omega-Arylalkanes
US8084485B2 (en) * 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
EP2004167A1 (en) * 2006-04-03 2008-12-24 Novartis AG Renin inhibitors for the treatment of hypertension
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EA015664B1 (ru) * 2006-06-23 2011-10-31 Дайити Санкио Компани, Лимитед Циклическое соединение амина
TW200815324A (en) * 2006-06-23 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Straight chain amine compound
JP5042311B2 (ja) 2006-07-20 2012-10-03 ノバルティス アーゲー Ｃｅｔｐ阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体
EP1911762A1 (en) 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Amino alcohols and their use as renin inhibitors
CN101594857B (zh) * 2006-11-07 2012-10-31 诺瓦提斯公司 阿利吉仑半富马酸盐的晶形
JP2010509254A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ノバルティス アーゲー アリスキレンとオロチン酸の塩
EP1938812A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
AR065792A1 (es) * 2007-03-21 2009-07-01 Speedel Experimenta Ag Proceso para preparar (r o s) -5- (1 -azido-3-(6-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi) -piridin-3-ilmetil) -4-metil- pentil) -3-alquil-dihidro-furan-2-ona
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2008234834B2 (en) * 2007-04-03 2012-01-19 Novartis Ag New methods
CN101801903A (zh) * 2007-07-11 2010-08-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 饱和醛的制备
US20090076062A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
US20090082458A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched aliskiren
EP2205232A2 (en) 2007-09-28 2010-07-14 Novartis Ag Galenical formulations of aliskiren
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
AR069165A1 (es) 2007-11-05 2010-01-06 Novartis Ag Derivados de 4-bencilamino-1-carboxacilpiperidina como inhibidores de cetp utiles para el tratamiento de hiperlipidemia
WO2009064479A1 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
WO2009071509A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2075244A1 (en) 2007-12-24 2009-07-01 DSMIP Assets B.V. New route to building block for making renin inhibitors
EP2255796A2 (en) 2008-02-22 2010-12-01 HanAll Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation
WO2009125981A2 (ko) 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
JP2011520984A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アリスキレンモノフマル酸塩及びその製造方法
KR20100135970A (ko) * 2008-06-06 2010-12-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 알리스키렌 유리 염기의 고체 상태
EP2143425A1 (de) 2008-07-11 2010-01-13 Ratiopharm GmbH Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
EP2189442B1 (en) 2008-11-20 2014-10-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
WO2010086312A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
CA2724152A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of aliskiren compounds
EP2393489B1 (en) 2009-02-05 2014-10-08 Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
WO2010107971A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Novartis Ag Galenical formulations of a fixed dose combination of valsartan and aliskiren
AR075881A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Novartis Ag Composicion farmaceutica.metodo de preparacion
WO2010112482A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Lek Pharmaceuticals D.D. A process for dimethylation of active methylene groups
KR101755052B1 (ko) * 2009-08-11 2017-07-06 노파르티스 아게 락톤 및 락탐의 개환
WO2011028919A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
WO2011048523A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure aryloctanoic acids as aliskiren
US8203005B2 (en) * 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
EP2499120A4 (en) * 2009-11-09 2013-06-26 Medivir Ab NEW 1,3-OXAZOLIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS RENIN HEMMER
US20110113995A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Lindsay Corporation Method and apparatus for planting and irrigation
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102140068B (zh) * 2010-01-30 2015-03-11 浙江华海药业股份有限公司 阿利吉仑中间体3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的制备方法
EP2523934A1 (en) * 2010-02-10 2012-11-21 Ratiopharm GmbH Salts of aliskiren
WO2011116115A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Novartis Ag Aliskiren composition comprising a medium chain fatty acid, their process of manufacturing
TR201002256A1 (tr) 2010-03-24 2011-10-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Stabil aliskiren formülasyonları
EP2382967A1 (de) 2010-04-21 2011-11-02 ratiopharm GmbH Aliskiren in Form einer festen Dispersion
US20110268797A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Sanovel IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Multicoated aliskiren formulations
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
IT1400961B1 (it) * 2010-06-04 2013-07-05 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
TW201202178A (en) 2010-06-04 2012-01-16 Chemo Iberica Sa Process for producing Aliskiren
IT1402925B1 (it) * 2010-12-10 2013-09-27 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di aliskiren
CN101913998A (zh) * 2010-07-06 2010-12-15 上海朴颐化学科技有限公司 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
DK2630118T3 (en) 2010-10-19 2015-02-09 Mylan Lab Ltd SYNTHESIS OF aliskiren
CN102001920B (zh) 2010-11-09 2013-05-15 常州制药厂有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN102161627A (zh) * 2011-02-24 2011-08-24 中国药科大学 ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
CN102942477B (zh) * 2011-08-14 2015-12-02 浙江华海药业股份有限公司 辛烯酸衍生物及其制备方法
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
US8703976B2 (en) * 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
WO2013061224A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013118138A1 (en) 2011-12-13 2013-08-15 Laboratories Ltd Mylan Novel process for the preparation of renin inhibitors
CN103172533B (zh) * 2011-12-20 2016-05-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种阿利克仑半富马酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CN103204834A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 南京欧信医药技术有限公司 阿利克伦中间体及其制备方法和应用
US9090537B2 (en) 2012-02-17 2015-07-28 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of aliskiren
WO2013124868A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Mylan Laboratories Limited Solid form of aliskiren intermediate
ITMI20120354A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Friulchem Spa Processo per la produzione di aliskirene
WO2013144979A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Maylan Laboratories Ltd Process for the preparation of aliskiren
ES2577383T3 (es) 2012-05-11 2016-07-14 Novartis Ag Dispositivo dispensador
WO2013171767A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of aliskiren
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
AU2014300955B2 (en) * 2013-06-27 2019-08-22 Patheon Austria Gmbh & Co Kg Preparation of Grignard reagents using a fluidized bed
JP2021528735A (ja) 2018-06-14 2021-10-21 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ アンジオテンシンｉｉ受容体遮断薬医薬組成物による高血圧症の治療方法
CN112679448B (zh) * 2020-12-31 2022-08-19 苏州昊帆生物股份有限公司 N-(2-氨基乙基)吗啉的制备方法
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337207A (en) * 1980-09-04 1982-06-29 Regents Of The University Of California Biologically active catecholamine derivatives
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
JPH02124884A (ja) * 1988-07-08 1990-05-14 Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo Ｎ―置換アミド誘導体
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities

Also Published As

Publication number Publication date
ZA953051B (en) 1995-10-18
CA2147056C (en) 2005-10-25
US5627182A (en) 1997-05-06
CY2009006I1 (el) 2010-07-28
US5646143A (en) 1997-07-08
NO2009011I1 (no) 2009-06-02
JPH0881430A (ja) 1996-03-26
HU9501076D0 (en) 1995-06-28
US5559111A (en) 1996-09-24
CZ97695A3 (en) 1995-11-15
DE122007000071I2 (de) 2009-01-02
EP0678503A1 (de) 1995-10-25
DK0678503T3 (da) 2000-03-20
US5705658A (en) 1998-01-06
ES2137478T3 (es) 1999-12-16
CY2208B1 (en) 2002-11-08
CN1153759C (zh) 2004-06-16
FI951771A0 (fi) 1995-04-12
EP0678503B1 (de) 1999-09-01
NO2007011I2 (hu) 2011-07-25
NO2009011I2 (no) 2010-11-22
CY2009006I2 (el) 2010-07-28
FI118336B (fi) 2007-10-15
CA2147056A1 (en) 1995-10-19
MY119161A (en) 2005-04-30
ZA953050B (en) 1995-11-08
NL300386I1 (nl) 2009-07-01
LU91564I2 (fr) 2009-07-06
DE59506707D1 (de) 1999-10-07
CY2007027I2 (el) 2009-11-04
CN1550491A (zh) 2004-12-01
TW366341B (en) 1999-08-11
NZ270936A (en) 1997-06-24
IL113403A (en) 2001-07-24
CZ287935B6 (cs) 2001-03-14
CY2007027I1 (el) 2009-11-04
NL300296I2 (nl) 2008-02-01
IL113403A0 (en) 1995-07-31
HUT74074A (en) 1996-10-28
CN1117960A (zh) 1996-03-06
HUT71701A (en) 1996-01-29
NO951441L (no) 1995-10-19
ZA953052B (en) 1995-10-18
BR1100656A (pt) 2000-06-06
GR3031997T3 (en) 2000-03-31
LU91373I2 (fr) 2007-12-31
KR100353779B1 (ko) 2003-01-08
CY2011015I1 (el) 2014-04-09
NO951441D0 (no) 1995-04-12
NO2011020I1 (no) 2011-09-26
JP3240322B2 (ja) 2001-12-17
RU95105970A (ru) 1997-01-10
FI951771A7 (fi) 1995-10-19
AU699616B2 (en) 1998-12-10
ATE183997T1 (de) 1999-09-15
NO310410B1 (no) 2001-07-02
DE122009000020I1 (de) 2009-08-06
NL300296I1 (nl) 2007-12-03
DE122007000071I1 (de) 2008-01-31
US5654445A (en) 1997-08-05
HK1070881A1 (en) 2005-06-30
CN1266118C (zh) 2006-07-26
HU9501078D0 (en) 1995-06-28
DE122011100052I1 (de) 2012-01-19
KR950032037A (ko) 1995-12-20
AU1642195A (en) 1995-10-26
TW402582B (en) 2000-08-21
CY2011015I2 (el) 2014-04-09
NO2007011I1 (no) 2007-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226860B1 (en) New delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkane-carboxylic-acid-amides, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them
AU707283B2 (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
RU2413716C2 (ru) АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ
US4727060A (en) Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US5641778A (en) Aromatically substituted ω-amino-alkanoic acid amides and alkanoic acid diamides
US20060154926A1 (en) Methods of treating alzheimer&#39;s disease using aryl alkanoic acid amides
JP3187535B2 (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
EP0337714A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH05230095A (ja) 治療薬としての新規５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸誘導体
JPH08176087A (ja) ２，９−ジアミノ−及び２−アミノ−８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−アルカノン酸アミド誘導体
NZ231750A (en) Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
WO2003103652A1 (en) METHODS OF TREATING ALZHEIMER’S DISEASE USING AROMATICALLY SUBSTITUTED ω-AMINO-ALKANOIC ACID AMIDES AND ALKANOIC ACID DIAMIDES
HK1070881B (en) Novel delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides
MXPA06006037A (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ALISKIREN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/07/405/001-020 20070822

Spc suppl protection certif: S1000003

Filing date: 20100309

Expiry date: 20150414

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ALISKIREN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AMLODIPINE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/11/686/001-056 20110414

Spc suppl protection certif: S1100019

Filing date: 20110920

Expiry date: 20150414

Free format text: PRODUCT NAME: ALISKIREN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AMLODIPINE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTAB ; REG. NO/DATE: EU/1/11/686/001-056 20110414

Spc suppl protection certif: S1100019

Filing date: 20110920

Expiry date: 20150414

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ALISKIREN AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/07/405/001-020 20070822

Spc suppl protection certif: S1000003

Filing date: 20100309

Expiry date: 20150414

Extension date: 20200414