HU226793B1 - Use of nucleoside analogs and cyclosporin a in the manufacture of combined preparation against herpes simplex virus infections - Google Patents

Description

A találmány tárgya herpes simplex vírus (HSV) ellen hatékony nukleozidanalógoknak egy citotoxikus szerrel együtt történő alkalmazása kombinált gyógyszerkészítmény előállítására, mely készítmény herpes simplex vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére szolgál, ahol a citotoxikus szer cyclosporin A.

A herpes simplex vírus 1-es altípusa (HSV-1) által okozott betegség az ajakherpesz (herpes labiális, ajaksömör), míg a herpes simplex 2-es altípusa (HSV-2) a nemi szervekkel kapcsolatos herpesz (herpes genitalis) betegséget okozza.

A herpes labiális gyakori, az egész világon elterjedt betegség, amelyet legáltalánosabban az ajkakon és a száj körüli bőrön megjelenő hólyagos kiütések ismételt megjelenése jellemez. Sok beteg panaszkodik fájdalomról, duzzanatról és súlyos kozmetikai gondokról, amelyek a léziók egymást követő fekélyeivel járnak együtt. Noha ez nem súlyos betegség, az ismétlődő komoly tünetek számos betegre legyengítőleg hathatnak. A betegség immunkompetens egyénekben természetes módon önfékező, és a gyógyulási periódusok 7-10 napig tartanak.

A genitális herpesszel járó első fertőzés súlyos lehet abban az esetben (primer első epizód), ha a betegnek nem volt korábban labiális vagy genitális herpes-fertőzése, míg kevésbé súlyos betegség akkor fordul elő, ha bármilyen antitestválasz kifejlődött egy korábbi HSV-fertőzés során - nem primer első epizód. A primer genitális herpes-fertőzés leggyakoribb utóhatása, hogy visszatérő betegség. A fertőzés mértéke nagyon eltérő, de abban hasonló, hogy a betegek évente átlagosan 4-5 epizódot tapasztalnak. Ezekben az epizódokban tünetileg jellemzőek a fájdalmas léziók, amelyek a papulákból fejlődnek ki, és a hólyagokon keresztül fekélyekké és végül hegekké (pörkké) alakulnak át. A léziókat a tünetek egész sora kísérheti, melyek közé tartozik a fájdalom, érintési érzékenység, viszketés és az érintett terület megduzzadása.

Az US 3,317,384 szabadalom topikálisan alkalmazható gyulladásgátló glucocorticoidok káros hatásainak minimalizálására alkalmas eljárást ismertet. A dokumentum bizonyos vírusellenes nukleozidok (Ι-β-D-arabinofuranozil-uracil-származékok) és gyulladásgátló glucocorticoidok kombinációját írja le, mely főként herpetikus szembetegségek, továbbá vaccinia (tehénhimlő) és herpes simplex vírus okozta bőrbetegségek külsőleg történő kezelésére alkalmas.

A GB 1,099,385 szabadalom 5-metil-amino-2’dezoxiuridint tartalmazó vírusellenes készítményeket ismertet, melyek HSV-szeminfekciók kezelésére alkalmasak. A szabadalmi leírás szerint más gyógyszereket, így például gyulladásgátló szereket is tartalmazhat a készítmény.

Az EP-A 141 927 sz. európai közrebocsátási iratban (Beecham Group p.l.c.) ismertették a penciclovirt,

sóit, foszfát-észtereit és ezek acilszármazékait mint vírusellenes hatóanyagokat. A penciclovir nátriumsó-hidrátját az EP-A 216 459 sz. közrebocsátási iratban (Beecham Group p.l.c.) írták le. A penciclovirről és antivirális aktivitásáról Boyd és munkatársai is beszámoltak (Abstract P.V11-5 p.193 of „Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology”, Manchester, England 7-13 September 1986).

Az (A) képletű vegyület orálisan aktív bioprekurzorai a (B) általános képletű vegyületek,

HOCHj-CH-CHj'OH sóik és az (A) képletnél definiált származékaik; a képletben X jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport vagy hidrogénatom. Azokat a (B) képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-vagy aminocsoport, az EP-A 141 927 sz. közrebocsátási irat, míg az olyan (B) képletű vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatom, az EP-A 182 024 sz. közrebocsátási irat (Beecham Group p.l.c.) ismerteti előnyös prodrugokként. A (B) képletű vegyületek egy különösen előnyös példáját, amelyben X hidrogénatomot jelent, és a két hidroxilcsoport acetilszármazék formájában van, ismertetik az EP-A 182 024 sz. közrebocsátási irat 2. példájában, amelyre a továbbiakban famciclovirként hivatkozunk.

Azt is leírták, hogy az (A) és (B) képletű vegyületek, valamint sóik és származékaik felhasználhatók a herpeszvírusok, különösen az 1-es típusú herpes simplex és a 2-es típusú herpes simplex vírus által okozott fertőzések kezelésében. Amikora leírásban a penciclovirra/famciclovirra hivatkozunk, beleértjük a gyógyászatilag elfogadható sóikat, mint pl. hidrokloridokat, valamint szolvátjaikat, mint pl. hidrátokat.

Amikor az alábbiakban az „immunszuppresszáns” kifejezést használjuk, beleértjük a gyógyászati hatóanyagokat, mint pl. citotoxikus szereket, így a ciklofoszfamidot és ciklosporin A-t, valamint kortikoszteroidokat, mint pl. hidrokortizont és dexametazont, valamint a nemszteroid gyulladáscsökkentő szereket.

A találmány szerinti megoldás egyik előnyös megvalósítási módja szerint az immunszuppresszáns a ciklosporin A.

A nukleozidanalógok, mint pl. a penciclovir/famciclovir vagy acyclovir/valaciclovir herpes simplex vírusellenes tulajdonságai potenciálisan fokozhatok egy immunszuppresszánssal együtt történő beadás által. Azt tapasztaltuk, hogy ahhoz, hogy a herpes simplex vírussal fertőzött egerekben egy antivirális szerrel való kezeléssel elérjük a vírusmentesítést, különösen hatásos, ha az egereket ciklosporin A-val immunszuppresszáljuk.

A fentiek alapján a találmány tárgya egy gyógyászati készítmény, amely tartalmaz egy herpes simplex

HU 226 793 Β1 vírus ellen aktív nukleozidanalógot, mint pl. acyclovirt/valaciclovirt vagy penciclovirt/famciclovirt, valamint egy immunszuppresszánst, kombinált készítmény formájában, a herpes simplex vírusfertőzések kezelésében és/vagy megelőzésében történő egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásra.

A találmány tárgya továbbá eljárás herpes simplex vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére, amelynek során egy herpes simplex vírus ellen hatékony nukleozidanalógot, pl. acyclovirt/valaciclovirt vagy penciclovirt/famciclovirt, és egy immunszuppresszánst, vagy mindezek egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét adagoljuk egy humán vagy állati egyednek.

A találmány továbbá egy herpes simplex vírus ellen antivirálisan aktív nukleozidanalóg, pl. acydovir/valaciclovir vagy penciclovir/famciclovir felhasználására is vonatkozik, egy immunszuppresszánssal vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójával vagy észterével együtt történő beadásra alkalmas herpes simplex vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.

A penciclovir/famciclovir egy immunszuppresszánssal együtt történő beadása különösen a súlyos és/vagy elhúzódó herpes simplex-fertőzések kezelésére használható.

A vírusellenes anyagot, így a penciclovirt/famciclovirt és az immunszuppresszánst vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét beadhatjuk egyetlen gyógyászati kompozícióban, amely a két aktív komponens hatékony mennyiségét tartalmazza. Alternatív módon a két hatóanyag együttes beadása történhet két elkülönített gyógyszerkészítmény formájában is egyidejűleg vagy egymást követően. Normál esetben a hatóanyagokat egymástól elkülönítve a szokásos dózis és a hatóanyagokra önmagukban megadott gyógyszeradagolási terv szerint adjuk be. A beadás kezdődhet az immunszuppresszánssal vagy a vírusellenes hatóanyaggal.

A nukleozidanalóg egységdózisait például 1-4-szer adhatjuk be naponta. A pontos dózis a beadás módjától és a kezelt betegség súlyosságától függ, és szükséges, hogy rutinszerűen megváltoztassuk a dózist a beteg korától és testtömegétől függően, immunveszélyeztetett betegeknél pedig emelt dózisra is szükség lehet.

Az immunszuppresszánsokat az immunszuppresszánsoknál alkalmazott szokásos beadási módokon juttathatjuk be.

Amikor a két hatóanyagot elkülönített készítményben adjuk be, előnyösen az enterális, így pl. az orális vagy a parenterális (pl. intramuszkuláris vagy még előnyösebben az intravénás) beadási módot választhatjuk.

A találmány továbbá egy gyógyászati készítményre is vonatkozik humánterápiában vagy állatgyógyászatban történő felhasználásra, amely egy herpes simplex vírus ellen hatékony nukleozidanalógot, így pl. acyclovirt/valaciclovirt vagy penciclovirt/famciclovirt és egy immunszuppresszánst, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza.

A találmány szerinti készítményeket szokásos módon egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozó vagy kötőanyag segítségével formulázhatjuk. így például a készítményeket orális, szájra való, parenterális vagy rektális beadás céljára formulázhatjuk. Orális úton történő beadás céljára előnyös készítmények például a tabletták vagy kapszulák.

Az orális felhasználásra szolgáló készítményeket, pl. a tablettákat és kapszulákat szokásos módszerekkel gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, mint pl. kötőanyagok [pl. előzselatinezett kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz]; töltőanyagokkal (pl. laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát); síkosítóanyagokkal (pl. magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid); dezintegránsokkal (pl. burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikonát); vagy nedvesítőszerekkel (pl. nátrium-lauril-szulfát) állíthatjuk elő. A tablettákat bevonhatjuk a szakember számára jól ismert módszerekkel. Orális beadásra szánt folyékony készítményeket, pl. oldatokat, szirupokat vagy szuszpenziókat is készíthetünk, vagy azok száraz porok formájában is lehetnek, melyekből felhasználás előtt vízzel vagy egyéb alkalmas oldószerrel elkészíthetők az oldatok. Az ilyen folyékony készítményeket konvencionális módszerekkel készíthetjük el gyógyászatilag elfogadható adalék anyagok, mint pl. szuszpendálószerek (pl. lecitin vagy akácia); nemvizes hordozók (pl. mandulaolaj, olajos észterek, etil-alkohol vagy frakcionált növényi olajok); és tartósítószerek (pl. metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav) segítségével. A készítmények tartalmazhatnak puffersókat, aromaanyagokat, színezőanyagokat és alkalmas édesítőszereket stb.

A készítményeket orális beadáshoz alkalmasan formulázhatjuk úgy, hogy egyik vagy mindkét hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosítsuk.

Parenterális beadás céljára a készítmények olyan formában lehetnek, amely alkalmas egyszeri injekcióhoz vagy folyamatos infúzió céljára. Az injekciós beadásra szolgáló készítmények egységdózis formájában, pl. fecskendők, ampullák vagy többdózisú tartályok formájában lehetnek kiszerelve egy konzerválószerrel együtt.

Azok a készítmények, amelyeket olajos vagy vizes hordozókban szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában készítünk, tartalmazhatnak formulázószereket, így pl. szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Hasonlóképpen a hatóanyagok por formájában is lehetnek, melyekből egy alkalmas hordozóval, pl. steril, pirogénmentes vízzel, felhasználás előtt elkészíthetjük a gyógyszerkészítményt.

Rektális beadáshoz a készítményeket végbélkúpok vagy retenciós beöntések alakjában formulázhatjuk, amelyek pl. a szokásos kúpalapanyagokat, így kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmaznak.

A herpes labiális kezelésére előnyös a helyi alkalmazás, melyre olyan krémkészítmények alkalmasak, melyeket pl. a WO 91/11187 számon (Beecham Group p.l.c.) közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak.

HU 226 793 Β1

A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott, jól ismert technikák szerint állíthatjuk elő. így például, a penciclovirt/famciclovirt és az immunszuppresszánst összekeverhetjük, kívánt esetben alkalmas kötőanyagokkal együtt. A tablettákat példaképpen egy ilyen keverék közvetlen összenyomásával készíthetjük. A kapszulák elkészítéséhez a hatóanyagot megfelelő kötőanyagokkal együtt zselatinkapszulákba töltjük, alkalmas töltőberendezés segítségével. A szabályozott felszabadulású formákat orális és rektális beadáshoz konvencionális módon állíthatjuk elő a kontrollált felszabadítású formákkal egybekapcsolva. A krémeket és egyéb, topikális célra szolgáló készítményeket szokott módon formulázhatjuk.

A készítmények a találmány szerinti felhasználás céljára, kívánt esetben csomagok vagy automata adagolóeszközök lehetnek, amelyek egy vagy több, a hatóanyagokat tartalmazó egységdózist tartalmazhatnak. A csomagok pl. fém- vagy műanyag fóliával lehetnek bevonva, mint pl. egy bulla. A csomaghoz vagy adagolóeszközhöz csatolhatjuk a beadáshoz szükséges utasításokat. Abban az esetben, ha a penciclovirt/famciclovirt és az immunszuppresszánst két elkülönített készítmény formájában szándékozunk beadni, ezeket egy ikercsomag alakjában szerelhetjük ki.

Az is értékelhető, hogy egy alternatív herpes simplex vírus elleni nukleozidanalóggal, mint pl. a gancidovir, helyettesíthetjük az acyclovirt/famciclovirt vagy penciclovirt/famciclovirt a jelen találmányban, az aktivitásának megfelelő alkalmas dózisszinten.

Az előzőekben említett nukleozidanalógok szerkezetére és aktivitására vonatkozó információkat a jól ismert gyógyszeripari referenciákból, mint pl. „Pharmaprojects” (PJB Publications Limited, Richmond, Surrey, Nagy-Britannia) vagy az „R & Focus” (kiadó: IMS World Publications, 364 Euston Road, London NW1 3BL) szerezhetjük be.)

A herpes simplex vírus elleni nukleozidanalógokra - beleértve a fent említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeket és az itt említett speciális vegyületeket és ezek sóit - való hivatkozások magukban foglalják a szolvátokat, így pl. a hidrátokat is.

A gyógyászatilag elfogadható sókra példák találhatók a fent említett, Beecham Group p.l.c. néven bejelentett szabadalmi iratokban és az ezekben idézett cikkekben, melyek kitanítását beépítjük a jelen bejelentésbe.

A herpes simplex vírus ellenes nukleozidanalógokat standard módszerekkel azonosíthatjuk.

Az alábbi, állatkísérletekből származó eredményekkel illusztráljuk a találmányt.

Kísérletek HSV-1 vírussal fertőzött egerekben

A bőrön keresztül történő fertőzést úgy végeztük, hogy egerek fülkagylóját HSV-1 (SC16)-tal inokuláltuk, és tanulmányoztuk az orálisan beadott famciclovir és valaciclovir hatásait a latens vírusfertőzésre.

Három-négy hetes BALB/c nőstény egereket (Bantin és Kingman, Kingston, Hull, Nagy-Britannia) szereztünk be, és egy héttel később inokuláltuk őket. 10 μΙ 5*10⁴ p.f.u.-t tartalmazó vírusszuszpenzióval inokuláltuk a bal oldali fülkagyló bőrébe. A bőr vastagságát naponta megmértük minden egyes egérnél egy mérnöki csavaros kalibrált mikrométer segítségével [lásd Nash és munkatársai: J. Gén. Virol. 48, 351-357 (1980)]. Az egereket naponta leöltük és szöveteket távolítottunk el a vírus vizsgálatok céljára. A többi egeret 4 hónapos korában öltük le. A trigeminális (háromosztatú) ganglionokat és nyaki hátulsó gyökérganglionokat eltávolítottuk és együtt tenyésztettük. A vírusreplikációt mutató tenyészeteket pozitívként értékeltük.

Az első kísérletben immunkompetens egerek csoportjait nem kezeltük (kontrollcsoport) vagy a vírusellenes kezelést a fertőzés utáni (p. i.) 1., 2., 3., 4., vagy 5. napon kezdtük el és a fertőzés utáni 10. napon hagytuk abba. A vegyületeket az ivóvízzel adtuk be ad libitum 1 mg/ml mennyiségben (megközelítőleg 100 mg/kg/nap).

A második kísérletben az egereket immunszuppresszáltuk ciklosporin A-val (CyA) a -2. naptól a 10. napig (a fertőzés napját tekintjük 0. napnak). Az egerek csoportjait nem kezeltük (kontroll) vagy naponta kétszer kezeltük orálisan 50 mg/kg famciclovirral a fertőzés utáni 22. órától az 5,5. vagy 10,5. napig. Aganglionokat megvizsgáltuk a fertőző vírus reaktiválódására egy, illetve négy hónappal később.

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a famciclovirral vagy valaciclovirral történő kezelés hatása a vírusreplikációra és betegségre szignifikánsan nagyobb a második kísérletben, amikor az egereket immunszuppresszánssal is kezeltük.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Herpes simplex vírus ellen hatékony acyclovir, valacydovir, pencydovir és famcyclovir és ezek gyógyászatilag elfogadható sói közül választott nukleozidanalógnak egy citotoxikus szerrel, gyógyászatilag elfogadható sójával vagy észterével együtt történő alkalmazása kombinált gyógyszerkészítmény előállítására, mely készítmény herpes simplex vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére egyidejű, elkülönített vagy egymást követő felhasználására alkalmas, ahol a citotoxikus szer cyclosporin A.