RU2181049C2 - Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса - Google Patents
Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181049C2 RU2181049C2 RU97111796A RU97111796A RU2181049C2 RU 2181049 C2 RU2181049 C2 RU 2181049C2 RU 97111796 A RU97111796 A RU 97111796A RU 97111796 A RU97111796 A RU 97111796A RU 2181049 C2 RU2181049 C2 RU 2181049C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- formula
- prophylaxis
- infection
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 22
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 title abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 6
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 title 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 4
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 10
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N sodium (2S)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)butan-1-olate Chemical class [Na+].Nc1nc(=O)c2ncn(CC[C@H](CO)C[O-])c2[nH]1 BRPTUOYNOCSFRJ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZABNVQMPKPVMHL-UHFFFAOYSA-N CC(C1)[N]1(C)C1NC1 Chemical compound CC(C1)[N]1(C)C1NC1 ZABNVQMPKPVMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C=N*1)C(CC(*N2)NC)=C1C2=O Chemical compound CC(C=N*1)C(CC(*N2)NC)=C1C2=O 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно - к фармакологии и химиотерапии. Предложен новый способ профилактики в виде снижения развития или снижения реактивации латентной инфекции вируса герпеса введением соединения формулы (А)
или формулы (B)
.
или формулы (B)
Изобретение отличает возможность профилактики спустя 18 ч и вплоть до 4 сут после инфицирования. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Данное изобретение относится к лечению латентных инфекций, вызванных вирусами герпеса. Когда он используется здесь, термин "лечение" включает и профилактику, когда это уместно.
В ЕР-А-141927 (Beecham Group p.l.с.) раскрывается пенцикловир, соединение формулы (А):
и его соли, фосфатные эфиры и ацильные производные в качестве противовирусных соединений. Гидрат натриевой соли пенцикловира раскрыт в ЕР-А-216459 (Beecham Group p. 1.с.). Пенцикловир и его антивирусная активность описывается также в реферате Р. VII-5, p.l93 публикации "Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology", Manchester, England, 7-13 September 1986 (Boyd et al).
и его соли, фосфатные эфиры и ацильные производные в качестве противовирусных соединений. Гидрат натриевой соли пенцикловира раскрыт в ЕР-А-216459 (Beecham Group p. 1.с.). Пенцикловир и его антивирусная активность описывается также в реферате Р. VII-5, p.l93 публикации "Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology", Manchester, England, 7-13 September 1986 (Boyd et al).
Активными при пероральном приеме биопредшественниками соединения формулы (А) являются соединения формулы
и их соли и производные определенные формулой (А); в которой Х является C1-6 алкоксилом, NH2 или водородом. Соединения формулы (В), в которой Х является C1-6 алкоксилом или NH2, раскрыты в ЕР-А-141927, а соединения формулы (В), в которой Х является водородом, раскрытые в ЕР-А-182024 (Beecham Group p.1.с.), являются предпочтительными пролекарствами. Особенно предпочтительным примером соединения формулы (В) является соединение, в котором Х является водородом, и в котором две ОН-группы находятся в форме ацетильного производного, описанное в примере 2 ЕР-А-182024, здесь далее называемое фамцикловиром.
и их соли и производные определенные формулой (А); в которой Х является C1-6 алкоксилом, NH2 или водородом. Соединения формулы (В), в которой Х является C1-6 алкоксилом или NH2, раскрыты в ЕР-А-141927, а соединения формулы (В), в которой Х является водородом, раскрытые в ЕР-А-182024 (Beecham Group p.1.с.), являются предпочтительными пролекарствами. Особенно предпочтительным примером соединения формулы (В) является соединение, в котором Х является водородом, и в котором две ОН-группы находятся в форме ацетильного производного, описанное в примере 2 ЕР-А-182024, здесь далее называемое фамцикловиром.
Соединения формул (А) и (В) и их соли и производные описаны как полезные при лечении инфекций, вызываемых вирусами герпеса, такими как Herpes simplex типа 1 и Herpes simplex типа 2.
Предшествующая работа показала, что если антивирусное лечение задерживается на более, чем несколько часов после инфецирования, то устанавливается латентность. Если установилась латентность инфекции, инфекция может возобновляться.
В настоящее время показано на мышах, что лечение фамцикловиром может предотвращать установление компетентной латентности, когда лечение начинается через 18 часов (первый эксперимент) и вплоть до 4 суток (второй эксперимент) после инфицирования. В настоящее время было также показано, что латентность можно предотвратить в эксперименте на мышах с нарушенной иммунной системой. Потенциальное клиническое преимущество состоит в том, что больного в пределах 4 дней после контакта можно лечить фамцикловиром для предотвращения не только острой инфекции, но также и развития латентности и, таким образом избежать рецидивов. Кроме того, полагают, что может происходить медленная естественная потеря латентно инфецированных клеток, и может быть потребоваться повторное инфицирование для поддержания наличия латентно инфицированных клеток путем установления латентности в новых клетках. Поэтому подавляющее лечение фамцикловиром в течение продолжительного периода (до нескольких лет) может препятствовать новым клеткам становиться латентно инфицированными. Тогда результатом будет радикальное излечение, причем после этого у больного не будет рецидивов.
Соответственно, настоящее изобретение представляет способ лечения латентной инфекции, вызванной вирусом герпеса, у людей, который включает введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (А):
или его биопредшественника или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацильного производного любого из указанных ранее соединений.
или его биопредшественника или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацильного производного любого из указанных ранее соединений.
Термин "ацильное производное" используется здесь, чтобы включить любое производное соединений формулы (А), в котором присутствует одна или более ацильных групп. Такие производные включены в качестве биопредшественников соединений формулы (А) в дополнение к тем производным, которые сами по себе биологически активны.
Соединение формулы (А) может быть в одной из форм, раскрытых в ЕР-А-216459 (Beecham Group p.1.e.).
Примерами биопредшественников, фармацевтически приемлемых солей и производных являются соединения, описанные в вышеупомянутых европейских патентах, предмет которых приведен здесь для сведения.
Конкретным соединением формулы (В), представляющим интерес является 9-(4-ацетокси-3-ацетоксиметилбут-1-ил)-2-аминопу-рин, известный как фамцикловир (ФЦВ), хорошо абсорбируемая пероральная форма пенцикловира (ПЦВ).
Соединение формулы (А), биопредшественники, соли и производные могут быть получены, как описано в вышеупомянутых европейских патентах.
Соединение, в частности фамцикловир, может вводиться людям парентеральным путем и может быть преобразовано в форму сиропа, таблеток или капсул. Когда оно изготавливается в виде таблеток, может использоваться любой фармацевтический носитель, подходящий для получения таких твердых композиций, например, стеарат магния, крахмал, лактоза, глюкоза, рис, мука и мел. Соединение может быть также представлено в форме проглатываемых капсул, например из желатина, вмещающих это соединение, или в форме сиропа, раствора или суспензии. Подходящие жидкие фармацевтические носители включают этиловый спирт, глицерин, физиологический раствор и воду, к которой могут добавляться вкусовые и подкрашивающие вещества для получения сиропа. Также предусматриваются лекарственные формы с длительным выделением, например, таблетки, имеющие покрытие, растворяющееся в кишечнике.
Для парентерального введения изготавливаются жидкие лекарственные формы, в виде единичных доз, содержащие соединение и стерильный носитель. Соединение, в зависимости от носителя и концентрации, может быть или суспендировано или растворено. Парентеральные растворы обычно готовятся путем растворения соединения в носителе и фильтр-стерилизации перед заполнением или подходящего сосуда или ампулы и запечатыванием. Целесообразно, чтобы адьюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества, также растворялись в носителе. Для увеличения стабильности, композиция может вымораживаться после заполнения сосудов, а вода - удалятся под вакуумом.
Парентеральные суспензии готовят по существу таким же образом, за исключением того, что соединение суспендируется в носителе вместо растворения и стерилизуется путем воздействия этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Целесообразно, чтобы в композицию включался поверхностно-активный или смачивающий агент для облегчения равномерного распределения соединения изобретения.
Предпочтительные парентеральные лекарственные формы включают водные лекарственные формы с использованием стерильной воды или физиологического раствора с рН, равным примерно 7,4 или более, в частности, содержащие гидрат натриевой соли пенцикловира.
Как обычно принято на практике, композиции обычно сопровождаются написанными или напечатанными инструкциями по применению при соответствующем медицинском лечении.
Соответствующая единичная доза (дозированная форма) может содержать от 50 мг до 1 г активного ингредиента, например 100-500 мг. Такие дозы могут вводиться 1-4 раза в день, или более обычно, 2 или 3 раза в день. Эффективная доза соединения будет, в основном, находиться в интервале от 0,2 до 40 мг на кг веса тела в сутки или, более обычно, от 10 до 20 мг/кг в сутки. В случае фамцикловира единичная доза составляет 125 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг, предпочтительно, 125 мг или 250 мг.
Для предотвращения формирования компетентной латентности лечение предпочтительно проводится как можно скорее после контакта с вирусом, предпочтительно в пределах 18 часов, хотя приемлемо его начало в течение до 4 дней. Период лечения составляет обычно 3-14 дней, более обычно 5-10 дней, часто 7 дней,
Для лечения установленного рецидивного заболевания период лечения составляет до 5 лет, например, до 1, 2, 3, 4 и 5 лет.
Для лечения установленного рецидивного заболевания период лечения составляет до 5 лет, например, до 1, 2, 3, 4 и 5 лет.
Данное изобретение также предоставляет использование соединения формулы (А) или биопредшественника или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацильного производного любого из указанных соединений для изготовления медикамента для использования при лечении латентной инфекции, вызванной вирусами герпеса. Такое лечение может проводиться по способу, который описан здесь ранее.
Данное изобретение, кроме того, предоставляет фармацевтическую композицию для использования при лечении латентной инфекции, вызванной вирусами герпеса, которая включает эффективное количество соединения формулы (А), или биопредшестсвенника, или фармацевтически приемлемой соли, фосфатного эфира и/или ацильного производного любого из соединений, и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть изготовлены таким же образом, как описано здесь далее.
Соединение формулы (А) и его пролекарства проявляют синергетическое антивирусное действие в сочетании с интерферонами; и поэтому лечение с использованием комбинированных продуктов, включающих эти два компонента для последовательного или сопутствующего введения одним и тем же или разными путями охватывается обьемом данного изобретения.
Следующие результаты исследований на животных иллюстрируют изобретение.
Эксперименты на мышах, инфицированных вирусом HSV-1
Кожную инфекцию создавали путем инокулирования в мочку уха мышей HSV-1 (SC16) и исследовали действие фамцикловира при пероральном введении на латентную вирусную инфекцию.
Кожную инфекцию создавали путем инокулирования в мочку уха мышей HSV-1 (SC16) и исследовали действие фамцикловира при пероральном введении на латентную вирусную инфекцию.
Мышей самок BALB/c (Bantin and Kingman, Kingston, Hull, UK) закупали в 3-х-4-х недельном возрасте и заражали спустя неделю. Суспензию вируса (10 мкл), содержащую 5•104 бое, инокулировали в кожу мочки левого уха. Толщину кожи измеряли ежедневно у отдельных мышей с помощью винтового микрометра (Nash et al., 1980 J. Gen. Virol. 48, 351-357). Этих мышей содержали в течение 3 (эксперимент 1) или 4 (эксперимент 2) месяцев и затем забивали. Тройничный узел и цервикальный дорзальный корневой узел удаляли и культивировали совместно те культуры, которые показывали репликацию вируса, регистрировали как положительные.
Эксперимент 1
В первом эксперименте мышей начинали лечить в пределах 18 часов и лечение прекращали на 10 день после инфицирования.
В первом эксперименте мышей начинали лечить в пределах 18 часов и лечение прекращали на 10 день после инфицирования.
Из 24 нелеченных контрольных мышей у 12 выявлена латентная инфекция в тройничном ганглии (ТГ) и у 20 выявлена латентная инфекция в цервикальном дозральном корневом ганглии (ДКГ). У всех 24 контрольных мышей выявлена или ТГ, или ДКГ латентность. Ни у одной из мышей, которых лечили ФЦВ не выявлена какая-либо латентность.
Эксперимент 2
Во втором эксперименте противовирусное лечение начиналось на 2, 3, 4 и 5 день после инфицирования (п.и.) и прекращалось на 10 день п.и.. Соединения давались с питьевой водой без ограничений при концентрации 1 мг/мл (примерно 100 мг/кг/сутки). Результаты представлены в табл. 1.
Во втором эксперименте противовирусное лечение начиналось на 2, 3, 4 и 5 день после инфицирования (п.и.) и прекращалось на 10 день п.и.. Соединения давались с питьевой водой без ограничений при концентрации 1 мг/мл (примерно 100 мг/кг/сутки). Результаты представлены в табл. 1.
Через четыре месяца латентный вирус мог реактивироваться в эксплантах ганглиев (ипсилатеральных и контралатеральных тройничных и дорзальных корневых) от всех из 16 котрольных мышей. Латентный вирус не реактивировался из ганглиев подвергнутых лечению ФЦВ мышей, за исключением ипсилатеральных ганглиев, и только когда начало терапии откладывалось до 4 дней п.и. (2/16) или 5 дней п.и. (6/16).
Сходные результаты были получены, когда соединения вводили дважды в сутки ежедневно через зонд в количестве 50 мг/кг на дозу.
Эксперимент 3
Мышей подвергали иммуносупрессии циклоспорином А(ЦиА) со дня -2 по день = 10 (причем день 0 является днем инфицирования). Группы мышей были: нелечившимися (контрольная) или лечившимися фамцикловиром перорально в дозе 50 мг/кг дважды в день, начиная с 22 часа после инфицирования до 5,5 или 10,5 дней. Ганглии исследовали на реактивацию инфицирующего вируса через 1 или 4 месяца, и результаты показаны в табл.2.
Мышей подвергали иммуносупрессии циклоспорином А(ЦиА) со дня -2 по день = 10 (причем день 0 является днем инфицирования). Группы мышей были: нелечившимися (контрольная) или лечившимися фамцикловиром перорально в дозе 50 мг/кг дважды в день, начиная с 22 часа после инфицирования до 5,5 или 10,5 дней. Ганглии исследовали на реактивацию инфицирующего вируса через 1 или 4 месяца, и результаты показаны в табл.2.
Эксперименты на мышах, инфицированных вирусом HSV-2
Каждую инфекцию создавали путем инокуляции в мочку уха мышей HSV-2 (Вrу) и исследовали действие фамцикловира при пероральном приеме на латентную вирусную инфекцию. Лечение состояло в приеме 50 мг/кг дважды в день в течение 5 дней, начиная с 22 часа после инфекции.
Каждую инфекцию создавали путем инокуляции в мочку уха мышей HSV-2 (Вrу) и исследовали действие фамцикловира при пероральном приеме на латентную вирусную инфекцию. Лечение состояло в приеме 50 мг/кг дважды в день в течение 5 дней, начиная с 22 часа после инфекции.
В табл.3 показано число мышей/группу с положительной латентной инфекцией в тройничном или цервикальном дорзальном корневом ганглии.
Claims (4)
1. Способ снижения развития и реактивации латентной инфекции вируса герпеса у людей, отличающийся тем, что вводят эффективное количество лекарства, содержащего соединение формулы А
или его биопредшественника формулы В
или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений спустя по меньшей мере 18 ч после заражения.
или его биопредшественника формулы В
или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений спустя по меньшей мере 18 ч после заражения.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарство вводят для снижения развития и реактивации латентной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа 1.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарство вводят для снижения развития и реактивации латентной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа 2.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарство вводят в дозе 125 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1 г один, два или три раза в день.
Приоритет по пунктам:
12.12.1994 по пп. 1, 2, 4;
24.08.1995 по п. 3.
12.12.1994 по пп. 1, 2, 4;
24.08.1995 по п. 3.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9425012.3A GB9425012D0 (en) | 1994-12-12 | 1994-12-12 | Pharmaceuticals |
| GB9425012.3 | 1994-12-12 | ||
| GB9506663.5 | 1995-03-31 | ||
| GB9517308.4 | 1995-08-24 | ||
| GBGB9517308.4A GB9517308D0 (en) | 1995-08-24 | 1995-08-24 | Pharmaceuticals |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001134133/14A Division RU2293562C2 (ru) | 1994-12-12 | 2001-12-13 | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97111796A RU97111796A (ru) | 1999-07-20 |
| RU2181049C2 true RU2181049C2 (ru) | 2002-04-10 |
Family
ID=26306145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97111796A RU2181049C2 (ru) | 1994-12-12 | 1995-11-23 | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2181049C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0182024A2 (en) * | 1984-09-20 | 1986-05-28 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
-
1995
- 1995-11-23 RU RU97111796A patent/RU2181049C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0182024A2 (en) * | 1984-09-20 | 1986-05-28 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Sandra Amor et al. Prions, viruses, and antiviral drugs. The lancet 1993, v.342, № 8870, p.545. * |
| Машковский М.Д. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.391-393. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008088189A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| KR0143410B1 (ko) | B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물 | |
| RU2181049C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| CZ234098A3 (cs) | Farmaceutický výrobek | |
| RU2293562C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| JP2007297412A (ja) | ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用 | |
| CN1071572C (zh) | 使用2－氨基嘌呤衍生物治疗和预防人类疱疹病毒7感染 | |
| KR100382707B1 (ko) | 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 | |
| KR100341737B1 (ko) | 인간헤르페스바이러스6감염의치료및예방용2-아미노푸린유도체의용도 | |
| MXPA97004336A (en) | Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi | |
| HK1003259B (en) | Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections | |
| JPH10510278A (ja) | 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用 | |
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral | |
| JPH09506883A (ja) | 薬 剤 | |
| MXPA97006759A (en) | Use of penciclovir for the treatment of herpes virus 8 hum |