HU226069B1

HU226069B1 - Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances

Info

Publication number: HU226069B1
Application number: HU0100406A
Authority: HU
Inventors: Olivier Saslawski; Laurence Orlando
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2008-04-28
Also published as: KR20010033532A; FR2772615A1; FR2772615B1; ATE223207T1; BR9814345A; EP1041972B1; CA2316277C; AU2160699A; CZ291884B6; AR017897A1; SK9322000A3; EP1041972A1; JP4451563B2; SK283236B6; CZ20002332A3; HUP0100406A2; NO20003289D0; ID26313A; PT1041972E; CN1283110A

Description

A találmány tárgya szabályozott felszabadulást biztosító tablettatípus szilárd galenusi formája egy vagy több hatóanyag azonnali, majd tartós felszabadulásának céljára.

Az ilyen galenusi készítmények vitathatatlanul fontosak. Egy hatóanyag azonnali felszabadulása biztosítja annak gyakorlatilag azonnali biológiai hasznosíthatóságát, ami különösen kívánatos akut elváltozásokban szenvedő páciensek esetén.

A rövid felezési idejű hatóanyagok esetében azonban a terápiás hatás csak időleges. A hatóanyaggal való folyamatos és szabályozott ellátás gyakran szükséges a hatékony kezeléshez. E célból számos azonnal ható és tartós felszabadulást biztosító rendszert fejlesztettek ki.

Referenciaként szolgálhatnak például a következő szakterülethez tartozó szabadalmi bejelentések és leírások: WO 96/03111, US 4 990 335, EP 352 190, BE 905 282, EP 106 443, EP 36 350, EP 615 444 és EP 220 670.

Az ismert ilyen jellegű rendszerekben azonban a hatóanyag felszabadulásának kinetikája számos tényező függvénye, mint például az enzimatikus aktivitás és a pH-viszonyok, amelyek lényegesen különböznek az egyes egyéneknél, és azonos személyen belül függnek a gyomor teltségi állapotától. Ezen túlmenően a pH-viszonyok a gyomor-bél rendszerben folyamatosan változnak. így körülményes annak pontos meghatározása élőben, hogy a beadott anyag milyen profil szerint szabadul majd fel, ha a korábban szokásos azonnali vagy tartós felszabadulású rendszert alkalmaztuk.

A jelen találmány célja ennek a problémának a kiküszöbölése olyan tabletta szolgáltatásával, amely megőrzi a hatóanyag felszabadulásának jellemzőit az in vivő adagolás körülményeitől függetlenül.

A találmány szerinti tablettáknál az eredmények kiválóan reprodukálhatóak, miközben a tabletta a felszabadulás mértékének fokozottabb szabályozását teszi lehetővé a hatóanyag tartós felszabadulásának időtartama alatt.

A találmány szerinti tabletták alkalmazásával lehetővé válik a hatóanyaggal való ellátottság optimalizálása a szervezetben, miközben számításba vesszük mind a páciens hatóanyag-toleranciáját, mind a hatóanyag farmakokinetikai és metabolikus profilját.

A találmány szerinti tabletták ezenfelül előnyösek a hatóanyag-készítmények előállítása szempontjából, minthogy az adalék anyagok célszerű megválasztása a hatóanyagot magas koncentrációban tartalmazó tablettákhoz vezet.

így lehetővé válik orális adagolásra alkalmas méretű, igen nagy adagokat tartalmazó tabletták előállítása.

Részletesebben, a találmány többrétegű tablettákat foglal magában a hatóanyag azonnali majd tartós felszabadítására, amelyek legalább két, egymáson elhelyezkedő réteget tartalmaznak oly módon, hogy

- egy első külső réteget képezünk adalék anyagok és az első hatóanyag keverékéből, és ez az első réteg lehetővé teszi az első hatóanyag azonnali felszabadulását;

- egy második réteget is alkalmazunk, ami az említett első réteggel kontaktusban helyezkedik el, biológiailag nem lebontható, inért porózus polimer mátrixból áll, amelyben egy második hatóanyag van diszpergálva.

A második réteget - ami érintkezik az első réteggel - vagy teljesen befedi az első réteg, vagy csak részlegesen fedi.

Az első esetben a két réteg koncentrikusan helyezkedik el.

A második esetben a második rétegnek csak az egyik felszíne érintkezik az első réteggel: a következő szövegrészben az ilyen típusú tablettát „párhuzamos rétegeket tartalmazó-nak nevezzük, és a tabletta alakja lényegtelen, például ovális. Világosan kell látni, hogy ebben az esetben a rétegeknek csak egy-egy külső felszíne van, másik felszínükkel egymással érnek össze.

A találmány szerinti tabletták előnyösen kétrétegűek. A találmány tárgykörébe tartoznak azonban többrétegű tabletták is, amennyiben tartalmazzák a fentiekben definiált első és második rétegek kombinációját.

Egyes hatóanyagok esetében a tartós felszabadulású mátrixban elhelyezkedő hatóanyag stabilitásával kapcsolatos problémák állhatnak fenn. Ebben az esetben célszerű a koncentrikus rétegeket tartalmazó tabletták előállítását választani.

A hatóanyag-felszabadulás kinetikája minden esetben az adott réteg pontos előállításától függ. A két réteget alkotó adalék anyagok természetének és mennyiségének adaptálása révén módosítható a felszabadulás kinetikája.

Az első réteg egyik jellegzetessége, hogy az alkalmazás helyén gyorsan lebontódik. A második réteg ezzel szemben biológiailag nem lebontható. Mátrixa inért abban az értelemben, hogy nem lép reakcióba a környező közeggel. A második réteg mátrixa megtartja fizikai és kémiai integritását a hatóanyag tartós felszabadulása során, tekintet nélkül a pH-változásokra.

Minthogy az első réteg vizes közeggel - mint egy élettani közeggel - érintkezve azonnal felbomlik, könnyen érthető, hogy az első hatóanyag miért szabadul fel azonnal.

A második réteg esetében, minthogy az alkotó mátrix inért (nem erodálódik és nem duzzad meg vizes közegben) a második hatóanyag felszabadulása kilúgozódással és diffúzióval jön létre. A környező vizes közeg fokozatosan beáramlik az inért porózus mátrixba, majd ez a vizes közeg fokozatosan kioldja az inért mátrixban diszpergált hatóanyagot. Minthogy a diffúzió mechanizmusa lényegében lassú, érthető, hogy a hatóanyag felszabadulása ebben az esetben elhúzódó (tartós) lesz.

Míg az első réteg lebomlási mechanizmusa nem vagy nem nagymértékben függ a hatóanyag természetétől, világos, hogy a második réteg hatóanyagának többé-kevésbé hidrofil karaktere befolyásolhatja a kilúgozódás/diffúzió kinetikáját.

A találmányt azonban nem korlátozza a hatóanyagok természete. Mindegyik réteg tartalmazhat különböző hatóanyagot.

HU 226 069 Β1

A találmány egy speciális megvalósulási formájának megfelelően azonban az első és második réteg ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza.

A hatóanyag elsősorban az alábbi csoportok egyikéből választható (a hatóanyag megjelölésére a nemzetközi szabadnevet alkalmaztuk):

- asztmában ható gyógyszerek, mint a 2-etoxi-metil-4(3H)-pteridinon, és bronchodilatátorok, mint a teofillin és/vagy néhány gyulladásgátló szer vagy ketotifen típusú antihisztamin;

- diabéteszben és a vele kapcsolatban fellépő neurológiai, nephrológiai, szemészeti vagy vasculáris típusú szövődmény kezelésében hatékony gyógyszerek. Példaként említhető a metformin, vérzsírcsökkentő szerek, mint a fenofibrát vagy ptarastatin, és az atheroma ellenes szerek általában;

- alkoholizmus kezelésében hatékony gyógyszerek, mint az acamprosate;

- perifériás fájdalomcsillapítók, például para-amino-fenol-származékok, mint a paracetamol, szalicilszármazékok, mint az aszpirin, diflunisal, propionsavszármazékok, mint az ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, amino-kvinolin-származékok, mint a floctafenin, pirazolonszármazékok, mint a noramidopyrin,

- centrális fájdalomcsillapítók, mint a dextropoxyphene, codein, morphin, pethidin, dextromoramid, buprenarphin, nalbuphin, pentazocin;

- görcsoldók, mint a tiemonium, difemerin, phloroglucinol, trimebutin, pinaverium, prifinium;

- nem szteroid gyulladásgátló szerek, és például:

- aril-proplonsav-származékok, mint a ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, alminoprofen, tiaprofénsav,

- aril-ecetsav-származékok, mint a diclofenac, fentiazac,

- aril-karbonsav-származékok, mint a fenbufen és etodolac,

- antranilsavszármazékok vagy fenamátok, mint a nifluminsav és mefenaminsav,

- indolszármazékok, mint az indometacin és oxametacin,

- oxicamszármazékok, mint a piroxicam, tenoxicam,

- pirazoltartalmú származékok, mint a fenil-butanon,

- indénszármazékok, mint a sulindac;

- szteroid gyulladásgátló szerek, mint a prednizon, prednizolon és metil-prednizolon típusú kortikoidok;

- béta-laktám típusú antibiotikumok, mint a penicillinek, cephalosporin típusúak, mint a cefur-oximaxetil, béta-laktamáz-inhibitor típusúak, mint a klavulánsav, amino-glikozid típusúak, mint a neomycin, macrolid típusúak, mint a spiramycin, erythromycin,

- tetraciklin típusúak, mint a minocyclin és doxycyclin, szulfamid típusúak, mint a szulfadiazin, kinolon típusúak, mint a perfloxacin;

- antituberkulotikumok, mint az isoniazid, rifampicln, ethambutol, pyrazinamid;

- polién típusú gombaellenes szerek, mint az amphotericin B, nystatin;

- imidazoltartalmú gombaellenes szerek, mint a miconazol, ketoconazol, fluconazol, flucytosin, griseofulvin;

- antivirális szerek alábbi típusai: zidovudin, aciclovir, adamantán típusúak, mint például rimantadin, amantadin és moroxydin;

- béta-blokkolók, mint acebutolol, celiprolol, atenolol, betaxolol, metoprolol, bisoprolol, propranolol, nadolol, timolol, tertatolol, sotalol, pindolol, penbutalol, carteolol, oxyprenolol, labetalol;

- nitrátéit származékok, mint izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-mononitrát, pentaeritritil-tetranitrát, eritritil-tetranitrát;

- sydnonimin típusú antianginás szerek, mint a molsidomin és linsidomin;

- cardiotonikumok, mint az orciprenalin, vagy alternatívaként a digitalin típusok, mint a digoxin, digitoxin;

- dluretikumok, mint a furosemid, bumetanid, clopamid, a tiazid típusból hidrokloro-tiazid, xipamid, a tienilsav típusból indapamid, cicletanin, spironolakton, canrenon, amilorid, triamteren;

- konverziós enzimgátlók, mint a captopril, enalapril, lizinopril, perindopril, quinalapril, ramipril, benazepríl;

- kalciuminhibitorok, mint nifedipin, nicardipin, nitrendipin, diltiazem, verapamil, bepridil;

- antihipertenzívumok, mint rilmenidin, clonidin, metildopa, díhidralazin, prasozín, uradipil, minoxidil;

- antiaritmiás szerek, mint quinidin, disopyramid, cibenzolin, propafenon, flecainid, aprindin, nadoxolol, mexil-etin, bretilium, amiodaron;

- antiischaemiás szerek, mint naftidrofuril, trimetazidin, pentoxifillin, nicergolin, buflomedil, dihidroergotoxin, dihidroergokrisztin, dihidroergokriptin, moxisilit, raubasin, vinkamin, papaverin, nikotinsav;

- vénatonizálók, mint a P-vitamin;

- hipotenziókorrektorok, mint a heptaminol;

- hormonok, mint levothyroxin-nátrium típusú pajzsmirigyhormonok;

- a gasztroduodenális motoros funkciót stimuláló gyógyszerek, mint a cisaprid, domperidon;

- hányáscsillapítók, mint ametoclopramid, metopimazin, aliprazid, odansetron, scopolamin;

- fekélyellenes szerek, mint a ranitidin, famotidin, nozatidin, cimetidin, omeprazol, a fekélyellenes prosztaglandin típusúak közül a misoprostol, sucralfate, alumínium-hidroxid;

- diarrhoeaellenes szerek, mint a loperamid, diphenoxilát, a baktériumflóra és az élesztőgomba-flóra kialakulását segítő gyógyszerek;

- bélfertőtlenítők, mint a nitrofurán;

- fogamzásgátlók, mint az ösztro-progesztagének;

HU 226 069 Β1

- antianémiás szerek, mint a vas;

- antihisztaminok, mint a phenotiazin;

- vitaminok, mint a thiamin, nicothiamin, pyrodoxin, biotin, aszkorbinsav, cyanocobalamin, retinol, kolekalciferol;

- antiepileptikumok, mint valproinsav, phenytoin, carbamazepin, ethosuximid, progabid, vigabatrin;

- migrénellenes szerek, mint az oxetoron, indoramin, ergotamin, rozsergot-származékok, mint dihidroergotamin, methysergid, triciklikus származékok, mint a pizotifen;

- antíkoagulánsok, mint az anti-K-vitamin szerek;

- antiparkinsonos szerek, mint a levodopa, selegilin, lisurid, bromokriptin, biperiden, orphenadrin, procyclidin, tropatepin, scopolamin;

- benzodiazepinszármazék anxiolytikumok, mint clotiazepam, tofisopam, oxazepam, alprazolam, lorazepam, bromazepam, prazepam, buspiron, alpidem, hidroxizin, meprobamát, febarbamát;

- antidepresszánsok, mint quinupramin, dezipramin, imipramin, clomipramin, amitriptilin, viloxazin, amineptin, fluvoxamin, fluoxetin, tianeptin, oxaflozán, maprotilin, mianserin, trazodon, medifoxamin, toloxaton, IMAO-k;

- altatók, mint zopiclon, zolpidem, és benzodiazepinszármazékok, mint flunitrazepam, nitrazepam, triazolam, fenotiazinszármazékok, mint niaprazin, doxil-amin, barbiturátszármazékok, mint butobarbital, amobarbital, fenobarbital;

- hangulatjavítók, mint lítium, valpromid;

- neuroleptikumok, mint tioxanthen, pimozid, loxapin, carpipramin, fenotiazinszármazékok, mint klór-promazin, tioridazin, flufenazin, butirofenonszármazékok, mint haloperidol, penfluridol, pipamperon, benperidol, benzamidszármazékok, mint szulpirid, amiszulpirid, tiaprid, sultoprid;

- antimetabolitok, mint metotrexát, merkaptopurin, fluor-uracil, cytorabin, hidroxo-karbamid, aszparagináz;

- alkilezőszerek, mint buszulfán, pipobromán, procarbazin, mustár-nitrogén származékok, mint klór-ambucin, ciklofoszfamid, estramustin, melphalan, lomustin, fotemustin;

- karcinomaellenes szteroidok, mint metoxi-progeszteron, gestonoron, noretiszteron, dietil-stilbösztrol, dién-ösztrol;

- és még általánosabban a terápiás hatással rendelkező fehérjék.

A fent felsorolt sóvá alakítható hatóanyagok bármelyikének gyógyászatilag alkalmazható sója ugyancsak választható hatóanyagként.

Az első réteg hatóanyag-tartalma a kezelendő betegségnek megfelelően határozandó meg.

Ez a tartalom lehet magas is, a hatóanyag jelentheti az első réteg össztömegének 99,0%-át is, lehet például 1-99,0 tömeg%, előnyösen az első réteg össztömegének 85-95%-a.

A második réteg a hatóanyagot 98,5 tömeg%-ig tartalmazhatja, lehet például 1-95 tömeg%, előnyösen inkább 60-80 tömeg% közötti.

Számos azonnali felszabadulású készítmény ismert a szakterületen, így az e téren képzettek szabadon dönthetnek az első réteg előállításáról.

Az e téren képzettek az első réteg alkotóit elsősorban úgy fogják megválasztani, hogy azok gyors szétesése vízzel vagy élettani folyadékokkal érintkezve biztosítva legyen.

Különösen ismert egy dezintegrálószer belefoglalása az ilyen típusú rétegbe, aminek az a szerepe, hogy előidézze a tabletta szétesését víz vagy élettani folyadékok jelenlétében.

Ezek a dezintegráló szerek szokásosan az említett rétegben 0-15 tömeg% mennyiségben vannak jelen, előnyösen 2-5 tömeg%-ban. Ilyen dezintegráló szerekre példák: alginsav, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, vízmentes kolloidális szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, guargumi, magnézium- és alumínium-szilikát, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, kálium-polakrilin, cellulóz, előgélesített keményítő, nátrium-alginát, keményítő-nátrium-glikolát, keményítő és a szakterületen dezintegráló hatásukról ismert habzó keverékek.

A habzó keverékek részét képezik az első réteg gyors szétesését előidézni képes anyagoknak, különösen, ha az később a gyomorsavakkal kerül érintkezésbe. Ezek a keverékek általában alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -bikarbónátokat vagy nátrium-glicin-karbonátot tartalmaznak.

További adalék anyagokat is beépíthetünk az azonnali felszabadulású rétegbe, mint hígítószereket, kötőanyagokat, síkosítóanyagokat, antioxidánsokat, színezőszereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat és savanyítóanyagokat, nedvesítőszereket, hidrofilizálószereket, mint a szorbit és ciklodextrinek, ozmotikus szereket mint a mannit, pH-szabályozókat, stabilizálószereket, mint a trehalóz és mannit, adszorbenseket, kelátképző és szekveszteráló szereket, és cellulóz-acetilftalátot, és polimetakrilátokat tartalmazó, gyomorban nem oldódó filmbevonat típusú adalék anyagokat.

Például a következő hígítószerek vagy azok kombinációi alkalmazhatók: kalcium-karbonát, kalcium-szulfát, szukróz, dextrátok, dextrin, dextróz, dikalcium-foszfát-dihidrát, kaolin, magnézium-karbonát, magnéziumoxid, maltodextrin, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, szorbit, keményítők, előgélesített keményítő, talkum, trikalcium-foszfát és laktóz.

A kötőanyagok közül említhetők: gumiarábikum, tragantmézga, guargumi, alginsav, nátrium-alginát, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, dextrin, zselatin, hidroxietil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, folyékony glukóz, magnézium- és alumínium-szilikát, maltodextrin, povidon, előgélesített keményítő, keményítő és zein.

A síkosítószerek lehetnek csúsztatóanyagok (mint a vízmentes kolloidális szilícium-dioxid, magnéziumtriszilikát, magnézium-szilikát, cellulóz, keményítő, talkum, vagy trikalcium-foszfát) vagy választhatók tapadó súrlódást csökkentő szerek (mint a kalcium-sztearát, gliceril-monosztearát, gliceril-palmitosztearát, hidrogénezett növényi olajok, paraffin, magnézium-sztearát, polietilénglikol, nátrium-benzoát, nátrium-lauril4

HU 226 069 Β1 szulfát, fumársav, sztearinsav vagy cink-sztearát és talkum).

Antioxidánsokra példaként az e téren képzettek az alábbi vegyületek bármelyikét választhatják: aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, fumársav, propil-gallát, nátriumaszkorbát és nátrium-metabiszulfit, alfa-tokoferol, malinsav, BHA és BTH.

Előnyös nedvesítőanyagok a következők:

- nátrium-dokozát és nátrium-lauril-szulfát, melyek anionos felületaktív anyagok;

- gliceril-monooleát, poli(oxi-etilén)-szorbitán, poli(vinil-alkohol) és szorbitánok zsírsav-észterei, amelyek nem ionos felületaktív anyagok.

A pH-szabályozó szerek között vannak savas típusúak, példaként említjük a citromsavat, sósavat, tejsavat, borkősavat, és vannak lúgos típusúak, példaként említjük a monoetanol-amint, dietanol-amint és trietanol-amint, kálium-citrátot, nátrium-bikarbonátot, nátrium-citrát-dihidrátot.

Adszorbensekre példák a bentonit, vízmentes kolloidális szilícium-dioxid, kaolin, magnézium- és alumínium-szilikát, mikrokristályos cellulóz és cellulóz.

Kelátképző és szekveszteráló szerként használható a citromsavmonohidrát, edetinsav, dinátrium-foszfát, mononátrium-foszfát, kálium-citrát, borkősav és nátrium-citrát-dihidrát.

Ezen adalék anyagok mennyisége megfelel a területen használatosnak. Általában a kötőanyag 0,5-25 tömeg%-ot tesz ki, előnyösen inkább az említett első réteg 2-5 tömeg%-át.

A síkosítóanyag előnyösen 0,01-10 tömeg% mennyiségben vesz részt az első rétegben.

A gyomorrezisztens fiimbevonó adalék anyag mennyisége hozzávetőlegesen 0,5-9 tömeg% között változik.

Megjegyezzük, hogy valamennyi, fent említett adalék anyag - a dezintegráló szerek kivételével - hasonló mennyiségben hozzáadható a tartós felszabadulású réteghez. A tartós felszabadulású réteg tartalmazhatja továbbá az alábbi hígítószerek valamelyikét: glicerilpalmitosztearát, hidrogénezett növényi olajok, polimetakrilátok, kálium-klorid és nátrium-klorid.

Ezenfelül kötőanyagot - mint karbomer, etil-cellulóz, hidrogénezett növényi olajok, hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-cellulóz és polimetakrilátok - tartalmazhat a tartós felszabadulású réteg.

Az elengedhetetlen résztvevői a második, tartós felszabadulású rétegnek azonban a polimer anyagok, amelyek az ínért és biológiailag nem bontható tulajdonságokat biztosítják. A találmány szerint a kérdéses polimer anyagok vízben nem oldódó polimerek vagy kopolimerek (amelyek vizes közegbe áztatva sem képeznek gélt), és változatlanul távoznak a szervezetből.

Ezek a polimerek kötőanyagként is szerepet játszhatnak a készítmény második rétegében.

Ilyen anyagok elsősorban a poli(vinil-kloridok), vinilacetát/vinil-klorid kopolimerek, akrilonitril/vinilidén-klorid kopolimerek, poli(dimetil-sziloxán)-ok és a (met)akrilsavszármazék kopolimerek.

A (met)akrilsavakból származó kopolimerek metakrilsavszármazék kopolimereket, akrilsavszármazék kopolimereket és metakrilsavszármazékokat tartalmaznak. A (met)akrilsavszármazékok közül előnyösek az észterek.

A találmány előnyös megvalósulási formájának megfelelően a biológiailag nem lebontható inért polimer anyag az alábbiakat tartalmazó csoportokból választható: etil-akrilát és metil-metakrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és metil-akrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és etil-akrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és metil-metakrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és etil-metakrilát kopolimerek, metakrilsav és etil-akrilát kopolimerek, metakrilsav és metil-metakrilát kopolimerek.

A találmány szerint az „etil-ammónium” kifejezés alatt az alábbi csoportokból választott gyököt értjük: ammónio-etil-, (Cq-Cq-alkilj-ammónio-etil-, dijC^—C₄alkil)-ammónio-etil- és tri(C₁-C₄-alkil)-ammónio-etilcsoport. Előnyösen az etil-ammónium egy trimetilammónio-etil-gyököt jelöl.

Ezek az anyagok a kereskedelmi forgalomban elérhetők, például a Rohm cégtől szerezhetők be.

Kizárólag tájékoztatásképp a következőket említjük:

1. Eudragit RL 30 D®, Eudragit RS 30 D®, Eudragit RL PO® és Eudragit RS PO D®, Eudragit RL 12,5®, Eudragit RS 12,5®, Eudragit RL 100® és Eudragit RS 100® kopolimerek, amelyek akrilsav-észterek és metakrilsav-észterek kopolimerjei, és kis mennyiségben tartalmaznak ammóniumcsoportokat. Ezek a polimerek az (a) általános képletű ismétlődő egységgel rendelkeznek, amelyben R₁ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R₂ jelentése metil- vagy etilcsoport;

2. Az Eudragit NE 30 D® kopolimer, amely az etilakrilát és metil-metakrilát egy neutrális kopolimerje, amelyben az ismétlődő egység a (b) képlettel jellemezhető;

3. Az Eudragit L30 D-55® és Eudragit L100-55® kopolimerek, amelyek a metakrilsav és etil-akrilát kopolimerjei, és amelyekben az ismétlődő egység a (c) képlettel jellemezhető.

4. Az Eudragit L100®, Eudragit L12,5®, Eudragit S100® és Eudragit S12,5® kopolimerek, amelyek a metakrilsav és metil-metakrilát kopolimerjei, és amelyekben az ismétlődő egység a (d) képlettel jellemezhető.

Ezek közül a polimerek közül az NE 30D® kopolimer bizonyult különösen előnyösnek. Általánosságban a metakrilsav-észterek és az akrilsav-észterek kopolimerjeinek alkalmazása előnyt élvez bármely más típusú inért mátrixszal szemben.

Az alkalmazott polimer anyag molekulatömege - az anyagot alkotó monomerek természetétől függően nagymértékben változó lehet.

A fent említett akril- és/vagy metakrilsavból származó kopolimerek esetén az átlagos molekulatömeg 100 000 és 1 000 000 között van, előnyösen 130 000 és 800 000 között.

Kívánatos, hogy az inért polimer anyagok mennyisége ne haladja meg a második réteg össztömegének

HU 226 069 Β1

25%-át, és ne legyen kevesebb, mint e réteg össztömegének 1 %-a. A polimer anyag mennyisége előnyösen a második réteg össztömegének 2,5%-a és 12%-a között változik.

Az egész tabletta bevonható egy gyomorrezisztens vagy bélben oldódó polimer filmmel úgy, hogy a hatóanyag csak a duodenumban szabadul fel.

A gyomorrezisztens rendszerek előállításában általában alkalmazott polimer anyagok a cellulóz-acetofltalát, cellulóz-aceto-propionát, cellulóz-trimellitát vagy (met)akrilsavak polimerjei és kopolimerjei.

A találmány szerinti tablettákat konvencionálisán granulálást és ezt követően préselést magában foglaló módszerrel állítjuk elő.

Részletesebben; az előállítás módja - ami szintén a találmány tárgyát képezi - az alábbi lépésekből áll:

a) az első hatóanyagot tartalmazó granulátum előállítása az alábbiakat tartalmazó porított keverékből: az említett első hatóanyag, egy dezintegráló szer és egy vagy több, az említett első hatóanyag azonnali felszabadítására szolgáló réteg előállítására alkalmas adalék anyag;

b) a második hatóanyagot tartalmazó granulátum előállítása az alábbiakat tartalmazó porított keverékből: az említett második hatóanyag egy vagy több biológiailag nem lebontható inért polimer anyag és egy vagy több, az említett hatóanyag tartós felszabadulására szolgáló réteg előállítására alkalmas adalék anyag;

c) a fenti a) lépésben és b) lépésben nyert két típusú granulátum kombinálása préseléssel önmagában ismert módon úgy, hogy olyan tablettát nyerjünk, amelyben az első azonnali felszabadulású réteg, amit az a) lépésből származó granulátum préselésével kaptunk, és a második réteg, amit a b) lépésben nyert tartós felszabadulású granulátum préselésével kaptunk, érintkeznek egymással.

Az első lépés [a) lépés] arra vonatkozik, hogy egy az első hatóanyagon alapuló - granulátumot szolgáltatunk, ami préselés folytán az első réteget eredményezi, amit azonnali felszabadulású rétegnek nevezünk.

A második lépés [b) lépés] arra vonatkozik, hogy egy azonos vagy eltérő hatóanyagon alapuló granulátumot szolgáltatunk, ami préselés folytán a második réteget eredményezi, amit tartós felszabadulású rétegnek nevezünk. E réteg alkotórésze a fentiekben definiált biológiailag nem lebontható, inért polimer mátrix.

A c) lépés a tabletta előállítását eredményezi, a megelőző a) és b) lépésben nyert granulátumok egymáshoz préselésével.

Az a) és b) lépés magában foglalja az amorf vagy kristályosított részecskékből álló por granulálását. Ezt a granulálási önmagában ismert módon hajtjuk végre, például nedves granulációs eljárással.

A granulálási eljárás öt alapvető lépést tartalmaz: (i) a különböző résztvevők szárazon való keverését (ii) nedvesítést, (iii) magát a granulálási (iv) szárítást, majd (v) a méretezést.

A szárazon való keverés a granulátumkészítménybe bekerülő porított adalék anyagok összekeveréséből áll.

A nedvesítés a porított keverékhez a különböző résztvevők hozzáadását tartalmazza, így a folyékony nedvesítőszerét, ami lehet víz, egy Ci~C₄-alkanol, kötőanyag vizes oldata vagy kötőanyag alkoholos oldata. A találmány szerint a „kötőanyag alkoholos oldata kifejezés mind az alkoholos, mind a vizes-alkoholos oldatokat magában foglalja, amelyekben az oldószer egy vagy több C₁-C₄-alkanol keveréke, vagy víz és egy vagy több C₁-C₄-alkanol keveréke. Egy előnyös C₁-C₄-alkanol az izopropanol. A nedvesítést végezhetjük gyúróedényben, bolygós keverőben vagy egyéb keverőedényben, keverőlapátos vagy forgódobos keverőgépben vagy gyors típusú mixergranulátorban.

Az a) lépésben a megfelelő nedvesítő folyadék a víz, C^C^alkanol, kötőanyag vizes oldata vagy kötőanyag alkoholos oldata a fent ismertetetteknek megfelelően és a szakterületen általában ajánlott módon.

A b) lépésben lehetőség van a biológiailag nem lebontható polimer anyag(ok) vizes diszpergátumának vagy szerves oldatának nedvesítő folyadékként való alkalmazására. A mátrix homogénebb eloszlása érhető így el. A „szerves oldat alatt a találmány szerint a biológiailag nem lebontható polimer anyag(ok) olyan szerves oldószeres oldata értendő, ami vagy egy vagy több C.|-C₄-alkanol keveréke, vagy egy vagy több Ci-C₄-alkanol keveréke vagy egy vagy több (C₃-C₄-alkil)(C₁-C₄-alkil)-ketonok és egy vagy több C₁-C₄-alkanol keveréke. A találmány szerint az előnyös Ci-C₄-alkanol az izopropanol. Hasonló módon, ha keton(ok) és alkanol(ok) keverékét alkalmazzuk, az izopropanol és aceton keveréke előnyös.

Ha a polimer anyag akril- és/vagy metakrilsavból származó kopolimer, a diszpergált oldat viszkozitása előnyösen 10 és 300 mPa-s közötti, méginkább 15 és 200 mPa-s közötti.

A találmány egy előnyös megvalósulási formájának megfelelően a méretezést 0,5 és 1,5 mm közötti, előnyösen 0,8 és 1,5 mm közötti nyílású szűrőn való átpréseléssel végezzük.

A szűrő lyukátmérőjének értéke mind az a) mind a b) lépések esetén előnyösen 1,25 mm.

A találmány azonban nem korlátozódik a nedvesgranulálási módszer végzésére. így az e téren képzett személyek alkalmazhatnak más létező granulálási eljárásokat is, mint a szárazgranulálási eljárást.

Az utolsó lépés [a c) lépés] vezet a tabletta megformálásához. A granulátumok kombinálása a szokásos módon végezhető az a) lépésben és a b) lépésben nyert granulátumok felhasználásával.

Koncentrikus rétegeket tartalmazók kétrétegű tabletta esetén ez a lépés az alábbiakat foglalja magában:

(i) egy első kompressziós tartályban a b) lépésben nyert tartós felszabadulású granulátum préselése a tabletta magjának előállítására; (ii) egy második kompressziós tartályban a fenti a) lépésben nyert azonnali felszabadulású granulátum egy részének, előnyösen 50 tömeg%-ának préselése; (iii) a fenti (i) lépésben kapott tablettamag bevitele és elhelyezése az említett második kompressziós tartályba; (iv) a magra irányított enyhe nyomás alkalmazása az említett második komp6

HU 226 069 Β1

A következő szövegrészben GLI-1 -ként jelölt azonnali felszabadulású granulátum előállítására szolgáló résztvevőket az alábbi tömegarányban alkalmaztuk:

ressziós tartályban; (v) az azonnali felszabadulású granulátum fennmaradt részének hozzáadása az említett második granulálótartály tartalmához; és (vi) az azonnali felszabadulású granulátum egyesítésére szolgáló nyomás alkalmazása a fenti (iv) lépésben képzett tablettára.

A párhuzamos rétegeket tartalmazó kétrétegű tabletták esetében a c) lépés az alábbiakat foglalja magában: (i) az egész tartós felszabadulású granulátum enyhe préselése a kompressziós tartályban; majd az (ii) az azonnali felszabadulású granulátum teljes mennyiségének hozzáadása a kompressziós tartályhoz és elhelyezése a fenti (i) lépésben nyert tablettán; és (iii) a tabletta végső összepréselése.

Az azonnali felszabadulású és tartós felszabadulású granulátumok mennyisége nem játszik lényeges szerepet a találmány szempontjából.

A találmány szerinti tabletták orálisan vagy vaginálisan alkalmazhatók. Lehetővé teszik az első hatóanyag azonnali felszabadulását, majd 2-12 órás időtartamban a második hatóanyag felszabadulását, ami adott esetben azonos lehet az elsővel.

A találmány szerinti többrétegű tabletták különösen előnyösek, minthogy előállítási módjuk egyszerű, és a részt vevő adalék anyagok a szokásosak. Lehetséges továbbá a biológiailag nem lebontható inért polimer anyagok megfelelő szelektálásával az oldékonysági profil igen nagy mértékű, igényektől függő, pontos változtatása.

A találmány előnyös megvalósulási formájában a polimer anyagok az Eudragit sorozatba tartozóak, amit a Rohm Company forgalmaz, és amely kopolimerek metakril és/vagy akrilsav származékai. Ezen kopolimerek eltérő tulajdonságai folytán lehetővé válik a hatóanyagok felszabadulási profiljának módosítása.

Ezen túlmenően ezek a kopolimerek a létrehozott tablettának kiváló formulálási kapacitást (azaz a hatóanyagok nagy mennyiségben való alkalmazhatóságát a tablettában) és kompressziós kapacitást biztosítanak.

Ezen Eudragit típusú kopolimerek választásának előnye továbbá a tabletták olyan filmbevonattal való ellátásának lehetősége, melyek gasztrorezisztens bevonatot képeznek.

Másrészt ezek a kopolimerek teljesen inertek a szervezetben, ami a hatóanyag szervezettől (és különösen a pH-tól) független felszabadulását biztosítja, és ezáltal a találmány szerinti tabletták adagolásával járó hatások megbízhatóságát, biztonságosságát, minőségét, reprodukálhatóságát és jobb tolerálhatóságát szolgáltatja.

A leírásban szereplő következő példák a találmányt még érthetőbben illusztrálják. Hivatkozunk továbbá a következő 1. és 2. ábrára.

1. példa

a) Az azonnali felszabadulású granulátum előállítása és formulálása

A hatóanyag a 2-etoxi-metil-4(3H)-pteridinon, amit a következőkben EMP-nek jelölünk.

EMP	94,12%
Poli(vinil-pirrolidon) 30	2,94%
Keresztkötésű karboxi-metilcellulóz	2,94%
Összesen	100,00%

A hatóanyagot, a poli(vinil-pirrolidon) 30-at és a karboxi-metil-cellulózt 3 percig tartó keverésre mixergranulátorba helyeztük.

A nedvesítő folyadékot, az ozmatikusan beállított vizet ezután a mixergranulátorba juttattuk, amíg jól formált szemcséket és agglomerátumokat kaptunk. A következő lépésben az egészet megszárítottuk (kályhában vagy fluidizációs légágyban) és egy 1,25 mm-es lyukátmérőjű szűrőn átszitálva méreteztük.

b) A tartós felszabadulású granulátum előállítása és formulálása

A hatóanyag az 1. példában használttal azonos.

Az alkalmazott biológiailag nem lebontható polimer anyag a Rohm Company által forgalmazott Eudragit NE 30 D®.

A következő szövegrészben GLP-1-gyel jelölt tartós felszabadulású granulátum előállításához használt résztvevőket az alábbi tömegarányban alkalmaztuk:

EMP	71,70%
Finom laktózpor	17,20%
Eudragit NE 30 D®	8,80%
Talkum	1,10%
Magnézium-sztearát	1,20%
összesen	100,00%

A hatóanyagot és a laktózt 3 percig tartó keverésre egy mixergranulátorba helyeztük.

Az Eudragit NE 30 D®-t - ami etil-akrilátból és metil-metakrilátból álló neutrális kopolimer vizes diszperziója - fokozatosan adtuk hozzá a keverékhez, mint nedvesítő folyadékot. Szükség szerint tisztított vizet adtunk hozzá, hogy agglomerátumokat tartalmazó jól formált granulátumokat nyerjünk. Ezt követően a granulátumot fluidizációs légágyban szárítottuk és 1,25 mm lyukátmérőjű szűrőn átszitálva méreteztük. A kenőanyagokat (talkum és magnézium-sztearát) ezután a fent kapott granulátummal 40 másodpercig kevertük.

c) Koncentrikus rétegeket tartalmazó és úgynevezett párhuzamos rétegeket tartalmazó tabletták előállítása

A következő párhuzamos rétegeket tartalmazó A-D jelű tablettákhoz jutunk az alábbi lépések alkalmazásával ovális alakot biztosító présgép használatával:

i) az 1b) példabeli azonnali felszabadulású granulátum-összmennyiség enyhe préselése egy kompressziós tartályban; és

HU 226 069 Β1 (ii) ugyanezen kompressziós tartályban az (i) lépésben kapott tablettára az 1a) példabeli azonnali felszabadulású granulátum egészének adagolása; és (iii) az 1a) példabeli azonnali felszabadulású granulátum és a fenti (i) lépésben kapott tabletta teljes tartalmának ezt követő préselése.

A következő, koncentrikus rétegeket tartalmazó E jelű tablettát az alábbi lépések végrehajtásával kaptuk:

a) az 1b) példabeli tartós felszabadulású granulátum összmennyiségének préselése egy első kompressziós tartályban tablettamag előállítása céljából;

b) az 1a) példabeli azonnali felszabadulású granulátum egy részének (körülbelül felének) préselése egy második kompressziós tartályban;

c) az a) lépésben kapott tabletta áthelyezése a második kompressziós tartályba;

d) az a) lépésben kapott tablettára centrált enyhe nyomás gyakorlása az említett második kompressziós tartályban;

e) az 1a) példabeli azonnali felszabadulású granulátum fennmaradt részének hozzáadása a második kompressziós tartály tartalmához, és

f) az 1a) példabeli azonnali felszabadulású granulátum és a fenti d) lépésben kapott tabletta összepréselése.

Az alábbi 1. táblázat minden egyes tabletta esetén bemutatja az alkalmazott granulátumok megfelelő mennyiségeit.

Tabletta (referencia)	A GLI-granulátum mennyisége (mg)	A GLP-granulátum mennyiségei (mg)	Tabletta egységnyi tömege (mg)
A	425,0	558,0	983,0
B	531,2	697,5	1228,7
C	318,7	976,3	1295,0
D	318,7	697,5	1016,2
E	531,2	558,0	1089,2

2. példa

Az 1. példa eljárásának megfelelően előállított tabletták oldékonysági profiljai A megelőző példában előállított tabletták oldékonysági profiljait UV-spektrometriával határoztuk meg.

A vizsgálandó tablettát egy előzetesen 1 liter ozmatikusan beállított vízzel megtöltött hőmérséklet-szabályzó rendszerrel és hatékony keverőrendszemel ellátott reaktorba helyeztük 37 °C-on. A kísérlet teljes ideje alatt a reaktorban 37 °C-on folyt a keverés.

A t idő szabályos intervallumaiban a reaktorban levő közegből mintákat gyűjtöttünk, 0,45 pm porozitású szűrőn átszűrtük és UV-spektrometriával analizáltuk őket.

Az UV-spektrometria-analízis körülményei

Az összegyűjtött és ozmatikusan beállított víz ismert térfogatában oldott minták optikai denzitását 313 nm-nél mértük.

A mintában jelen lévő q hatóanyag mennyiségét ismert koncentrációjú hatóanyagot - EMP-t - tartalmazó kontrolloldat optikai sűrűségéhez viszonyítva határoztuk meg. Egy egyszerű számítás lehetővé teszi a reaktorban egy adott t időpontban felszabadult hatóanyag összmennyiségének meghatározását.

A vizsgált tabletta oldékonysági profilját görbén való ábrázolással kapjuk meg, és a hatóanyag számított mennyiségeit ábrázoljuk az anyaggyűjtés időpontjának függvényében.

Az idetartozó 1. és 2. ábra mutatja az ábrázolt oldékonysági profilokat a fenti A és E tabletták esetében.

3. példa

Az 1. példában ismertetett eljárási protokollt követve a 2. táblázatban bemutatásra kerülő, párhuzamos rétegeket tartalmazó F-l jelű tablettákat állítottunk elő.

2. táblázat

Tabletta	Az azonnali felszabadulású granulátum típusa	Az azonnali felszabadulású granulátum mennyisége (mg)	A tartós felszabadulású granulátum típusa	A tartós felszabadulású granulátum mennyi- sége (mg)
F	GLI-2	327,9	GLP-2	836,8
G	GLI-2	546,4	GLP-3	697,35
H	GLI-2	327,9	GLP—4	697,35
I	GLI-2	437,15	GLP-4	557,9

A GLI-2 azonnali felszabadulású granulátumkészítményt az alábbiakban ismertetjük:

EMP	91,5%
Poli(vinil-pirrolidon) 30	4,0%
Keresztkötésű karboxi-metilcellulóz	4,0%
Magnézium-sztearát	0,5%
Összesen	100,0%

Ezeket a granulátumokat az 1a) példa előállítási protokolljának alkalmazásával állítottuk elő.

A tartós felszabadulású granulátumkészítményeket az alábbiakban ismertetjük:

GLP-2

EMP	71,7%
Finom laktózpor	16%
Eudragit NE RSPO	10%
Talkum	1,1%
Magnézium-sztearát	1,2%
Összesen	100,0%

GLP-3

EMP	71,7%
Finom laktózpor	17,2%

HU 226 069 Β1

Táblázat (folytatás)

Eudragit NE RS30D	8,8%
Talkum	1,1%
Magnézium-sztearát	1,2%
Összesen	100,0%

GLP-4

EMP	71,7%
Finom laktózpor	17,2%
Eudragit RSPO	8,8%
Talkum	1,1%
Magnézium-sztearát	1,2%
összesen	100,0%

Ezeket a granulátumokat az 1 b) példa szerinti előállítási protokoll alkalmazásával állítottuk elő.

4. példa

Az F-l tabletták oldékonysági görbéit a 2. példában ismertetett előállítási protokoll alkalmazásával ábrázoltuk.

Ezeket a görbéket a 3-6. ábrákban közöljük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Többrétegű tabletta, amely a hatóanyagok azonnali, majd tartós felszabadulását biztosítja, és amely legalább két, egymáson elhelyezkedő réteget tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az alábbiakat tartalmazza:

- egy első külső réteg, ami adalék anyagok és egy első hatóanyag keverékéből áll, ahol az említett első réteg lehetővé teszi az említett első hatóanyag azonnali felszabadulását;

- egy második réteg, ami érintkezik az említett első réteggel, és egy biológiailag nem lebontható inért porózus polimer mátrixból áll, amiben egy második hatóanyag van diszpergálva.
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a második hatóanyag megegyezik az első hatóanyaggal.
3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a biológiailag nem lebontható inért polimer mátrix az alábbiak közül választott egy vagy több biológiailag nem lebontható inért polimer anyagot tartalmaz: poli(vinil-klorid)-ok, vinil-acetát/vinilklorid polimerek, akril- és/vagy metakrilsavakból származó kopolimerek, akrilonitril/vinllidén-klorid kopolimerek és poli(dimetil-sziloxán)-ok.
4. A 3. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a metakril és/vagy akrilsavakból származó kopolimerek az alábbi csoportból választottak: etil-akrilát és metil-metakrilát észtereinek kopolimerjei, etil-ammónium-metakrilát és metil-akrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és etil-akrilát kopolimerek, etil-ammónium-metákrilát és metil-metakrilát kopolimerek, etil-ammónium-metakrilát és etil-metakrilát kopolimerek, metakrilsav és etil-akrilát kopolimerek, metakrilsav és metil-metakrilát kopolimerek.
5. A 3. és 4 igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a biológiailag nem lebontható inért polimer anyagok az említett második rétegben 1-25 tömeg% mennyiségben vannak jelen.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy a porózus polimer mátrix az említett második hatóanyagot 1-95 tömeg%-ban tartalmazza.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az említett első réteg egy vagy több dezintegráló szert tartalmaz az alábbiak közül: alginsav, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, karboximetil-cellulóz-nátrium, vízmentes kolloidális szilíciumdioxid, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, guargumi, magnézium- és alumínium-szilikát, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, kálium-polakrilin, cellulóz, előgélesített keményítő, nátrium-alginát, keményítő-nátrium-glikolát, keményítő és a szakterületen dezintegráló hatásukról ismert habzó keverékek.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az említett első réteg az első hatóanyagot 1-99,0 tömeg%-ban tartalmazza.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kétrétegű tabletta, azzal jellemezve, hogy az említett második rétegnek van egy felső és egy alsó felszíne, és ezen felszínek közül csak az egyik érintkezik az említett első réteggel.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kétrétegű tabletta, azzal jellemezve, hogy az említett első és második réteg koncentrikus.
11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) előállítjuk az első hatóanyag-granulátumot az említett első hatóanyag, egy dezintegráló szer és egy vagy több, az említett hatóanyag azonnali felszabadítására szolgáló réteg előállítására alkalmas adalék anyag porított keverékéből;

b) előállítjuk a második hatóanyag-granulátumot az említett második hatóanyag, egy vagy több biológiailag nem lebontható inért polimer anyag és egy vagy több, az említett hatóanyag tartós felszabadítására szolgáló réteg előállítására alkalmas adalék anyag porított keverékéből;

c) a fenti a) lépésben és b) lépésben kapott kétféle típusú granulátumot önmagában ismert módon préseléssel egyesítjük úgy, hogy olyan tablettát nyerjünk, amelyben az azonnali felszabadulást biztosító első réteg, ami az a) lépésben kapott granulátum préseléséből származik, és van egy, az első réteggel érintkező második rétege, amely második réteg a b) lépésben kapott granulátum préseléséből származik.
12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy az említett második réteg hatóanyagként 2-etoxi-metil-4(3H)-pteridinont tartalmaz.