CZ20002332A3 - Několikavrstvová tableta pro okamžité a prodloužené uvolňování jedné nebo několika účinných látek - Google Patents

Description

Oblast_techniky

Vynález se týká několikavrstvových tablet jakožto pevných galenických forem s řízeným uvolňováním pro okamžité a pak prodloužené uvolňování jedné nebo několika látek.

Dosavadní stav techniky

Význam galenických forem s řízeným uvolňováním pro okamžité a pak prodloužené uvolňování jedné nebo několika látek je nesporný. Okamžité uvolňování účinné látky zaručí prakticky okamžitou biologickou dostupnost, která je obzvláště žádoucí v případě pacientů trpících akutními stavy.

Avšak v případě účinných látek s krátkým poločasem životnosti je terapeutická aktivita pouze dočasná. Pro účinnou terapii je často nutné kontinuální a pravidelné dodávání účinné látky. Za tímto účelem byly vyvinuty četné systémy s okamžitým a s prodlouženým uvolňováním (patentové spisy a zveřejněné Přihlášky vynálezu číslo WO 96/03111, US 4 990335, EP 352190, BE 905282, EP 106443, EP 36350, EP 615444 a EP 220670).

Avšak u systémů známých ze stavu techniky závisí kinetika uvolňování účinné látky na mnoha činitelích, jako jsou enzymatická aktivita a podmínky pH, které jsou podstatně odlišné nejen u různých jedinců avšak kolísají i u téhož jedince v závislosti na zaplnění žaludku. Kromně toho kolísají podmínky pH v celém zažívacím traktu. Je tedy obtížné přesně předpovídat in vivo profil uvolňování dané látky po podání systémů s okamžitým a s prodlouženým uvolňováním známých ze stavu techniky.

• · . · ·

7. v j

2**-* ·*·

Úkolem vynálezu je proto vývoj tablet, které uvolňují liči nné látky nezávisle na podmínkách podání in vivo.

Podstata vynálezu

Několikavrstvová tableta pro okamžité a prodloužené uvolňování jedné nebo několika účinných látek obsahující alespoň dvě překrývající se vrstevy, spočívá podle vynálezu v tom, že první vnější vrstva obsahuje směs excipientů a první okamžitě se uvolňující účinné látky, druhá vrstva, ve styku s první vrstvou, obsahuje biologicky neodbourate1nou inertní porézní polymerní matrici s dispergovanou druhou účinnou látkou.

Tablety podle vynálezu poskytují výtečnou reprodukovate1 nost výsledků a umožňují zvýšené řízení rychlosti uvolňování během fáze prodlouženého uvolňování účinné složky. Použití tablet podle vynálezu umožňuje optimalizovat dodávku účinných látek tělu při respektování jak schopnosti jedince snášet účinnou látku, tak farmakokinetických a metabolických profilů účinné látky.

Tablety podle vynálezu jsou nadto výhodné z hlediska formulování účinných složek, jelikož vhodná volba excipientů vede k tabletám s vysokou koncentrací účinných látek.

Je tedy možno vyrábět tablety s velmi vysokými dávkami, mající přijatelné rozměry pro orální podávání.

Druhá vrstva tablet, upravená ve styku s první vrstvou, je buď úplně nebo jen částečně obklopena první vrstvou.

V prvním případě jsou obě vrstvy soustředné.

Ve druhém případě je ve styku s první vrstvou pouze jeden ·* ♦••„‘., .·*..*· • · φ · · z povrchů druhé vrstvy a v následujícím textu je tento typ tablety nazýván obsahující paralelní vrstvy, přičemž tvar tablety není důležitý a je zejména oválný. Je zřejmé, že v tomto druhém případě mají obě vrstvy jeden vnější povrch, jejich druhý povrch je ve vzájemném styku.

S výhodou jsou tablety podle vynálezu dvoj vrstvové. Vynález však zahrnuje také vícevrstvové tablety, pokud mají shora definovanou kombinaci první a druhé vrstvy.

U některých účinných látek se může vyskytovat problém stálosti účinné složky začleněné do matrice s prodlouženým uvolňováním. V tom případě se dává přednost přípravě tablet se soustřednými vrstvami.

Kinetika uvolňování účinné látky závisí v každém případě na přesném složení uvažované vrstvy. Kinetika uvolňování účinné látky se může řídit volbou povahy a množství excipientů pro obě vrstvy.

Pro první vrstvu je charakteristické, že se v místě podání rychle rozpadne. Na rozdíl od toho, druhá vrstva není biologicky odbouratelná. Její matrice je inertní v tom smyslu, že nereaguje s okolním prostředím. Matrice druhé vrstvy si ponechává svou fyzikální a chemickou integritu během prodlouženého uvolňování účinné látky, nezávisle na kolísání hodnoty PH.

Okmžitý rozpad první vrstvy po styku s vodným prostředím, jako je fyziologické prostředí, vysvětluje okamžité uvolnění první účinné látky.

V případě druhé vrstvy dochází k uvolňování druhé účinné látky vyluhováním a difúzí, jelikož matrice, která ji tvoří, je inertní (neeroduje se a ve vodném prostředí nebobtná). Ob-

klopující vodné prostředí postupně proniká do inertní porézní matrice a pak progresivně toto vodné prostředí rozpouští účinnou látku, dispergovanou v inertní matrici. Ve své podstatě pomalý difusní pochod vysvětluje prodloužené uvolňování druhé účinné látky.

Zatímco mechanizmus rozpadání první vrstvy nezávisí na povaze účinné látky, nebo na ní nezávisí ve větší míře, je zřejmé, že více nebo méně hydrofilní charakter účinné látky druhé vrstvy může ovlivnit kinetiku vyluhování nebo difúze.

Vynález však není omezen povahou účinné látky. Každá vrstva může obsahovat různě aktivní složky.

Avšak podle specifického provedení vynálezu obsahují první i druhá vrstva stejnou účinnou látku.

Aktivní látky je možno volit obzvláště z následujících skupin (k označování účinných látek byly přijaty mezinárodní neobchodní názvy):

-léčiva působící na astma jako 2-ethoxymethy1 -4-(3H)pteridinon a rozšiřovače průdušek jako theofyllin a/nebo některá proti zánětlivá činidla a antihistaminika typu ketotifenu:

- léčiva účinná při léčbě cukrovky a jejích aktivních komplikací neurologického, nefrologického, okulárního nebo vaskulárního typu: příkladně se uvádějí metformin, hypolipidaemická činidla jako fenofibrát nebo pravastatin a obecně anti-atheromatozní činidla:

- léčiva aktivní při léčení alkoholismu jako acamprosát;

- priferální analgetika, například deriváty para-aminofenolu jako paracetamol, salicylované deriváty jako aspirin, diflunisal, deriváty kyseliny propionové jako ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, deriváty aminochinolinu jako floctafenin, deriváty pyrazolonu jako noramidopyrin;

- centrální analgetika jako dextropoxyfen, kodein, morfin.

• · ·· k .4 .

» · 444

4·· pethidin, dextromoramid, buprenorfin, nalbufin, pentazocin;

- antispasmodika jako tiemonium, difemerin, floroglucinol, trimebutin, pinaverium, prifinium;

- nesteroidní protizánět1 ivá činidla a například;

- deriváty ary1propionové kyseliny jako ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, alminoprofen, tiaprofenová kyselina;

- aryloctové deriváty, jako je dicklofenac, fentiazac;

- arylkarboxylové deriváty, jako fenbufen, etodolac;

- anthranilové deriváty nebo fenamáty jako kyselina niflumová a mefenamová;

- deriváty indolu jako indometacin a oxametacin;

- oxicamy jako pyroxicam, tenoxicam;

- deriváty obsahující pyrazol jako fenylbutazon;

- deriváty indenu jako sulindac;

- steroi dní protizánět 1 ivá činidla jako kortikoidy prednisonu, typu prednisolonu a methylprednisolonu;

- antibiotika typu beta-laktamu jako penicilliny, typu cefalosporinu jako cefuroxim axetil, typu beta-laktanázového inhibitoru jako je clavulanová kyselina amidoglykosidového typu jako neomycin, makrolidového typu jako spiramicin, erythromyci η, tetracyklinového typu jako minocyclin a doxycyclin, sulfamidového typu, jako sulfadiazin, chinolonového typu, jako pefloxac i n;

- protituberkulosní činidla jako isoniazid, rifampicin, ethaabutol, pyrazinamid;

- polyenová protihoubová činidla, jako amphotericin B, nystat in;

- protihoubová činidla obsahující imidazol jako mikonazol, ketoconazol, fluconazol, flucytosin, griseofulvin;

- protivirová činidla typu obsahujícího zidovudin, aciclovir, adamantan jako rimantadin, amantadin a moroxidin;

- betablokátory jako acebutolol, celiprolol, atenolol, betaxolol, metoprolol, bisoprolol, nadolol, timolol, tetratolol, sotalol, pindolol, penbutolol, carteolol, oxyprenolol, labetalol;

- nitrátové deriváty, jako isosorbid dinitrát, isosorbid mono• · · · · · · · · · · ©· · · ©4

- 6 nitrát, pentaerythri tyltetranitrát, erythrityl tetranitrát:

- antianginály typ sydnoniminu typu, jako molsidomin a linsidomin;

- kardiotonika jako orciprenalin nebo alternativně typu digitalis jako je digoxin, digitoxin;

- diuretika, jako furosemid, bumetanid, clopamíd, thiazidového typu jako hydrochlorothiasid, xipamid, typu thienilové kyseliny, indapamid, cicletanin, spironolacton, canrenon, amílorid, triamteren:

- konversní enzymové inhibitory, jako captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, guinalapri 1, ramipril, benasepril;

- inhibitory vápníku jako nifedipin, nicardipin, nitrendipin, diltiasem, verapamil, bepridil;

- antihypertensiva jako rilmenidin, clonidin, methyldopa, di hydralazin, prasozin, uradipil, minoxidil;

- antiarytmika jako quinidin, disopyramid, cibenzolin, propafenon, flecainid, aprindin, nadoxolol, mexiletin, bretylium, amiodaron;

- antiischemická činidla jako naftidrofury1, trimetazidi η, pentoxyfi 11 in, nicergolin, buflomedil, dihydroergotoxin, dihydroergocristin, dihydroergocriptin, moxisylyt, raubasin, vincamin, papaverin, kyselina nikotinová;

- venotonika, jako vitamin P;

- činidla upravující hypotensi jako heptaminol;

- hormony jako thyroidní hormony typu levothyroxinu sodného;

- léčiva stimulující motorickou gastroduodenální funkci jako cisaprid, domperidon;

- antiemetika jako metoclopramid, metopimazin, aliprasid, odansetron, scopolamin;

- protivředová činidla jako ranitidin, famotidin, nisátidin, cimetidin, omeprazol, protivředového prostaglandinového typu jako misoprostol, sucralfát, hydroxid hlinitý;

- protiprůjmová činidla jako loperamid, difenoxylát, léčiva podporující bakteriální flóru a léčiva podporující kvasinkovou floru;

-ϊ • · ý**-* ··· bromo tropatepin, sco- intestinální antiseptika jako nitrofuran;

- kontracepLiva jako estroprogestogeny;

- antianemická činidla jako železo:

- antihistárniny jako fenothiazin:

vitaminy jako thiamin, nikotinamid, pyridoxin, biotin, kyselina askorbová, kyanocobalamin, retinol, kolekalciferol;

- antiepileptika jako kyselina valprová, fenytoin, karbamazepin, ethosuximid, progabid, vigabatrin;

- antimigrénová činidla jako oxetoron, indoramin, ergotamin, ergotové žitné deriváty jako dihydroergotamin, methysergid, trickyklické deriváty, jako pizotifen;

- antikoagulanty jako činidla antivitaminu K:

-anti parkinsonika jako levodopa, selegilin, lisurid, criptin, biperiden, orfenadrin, procyklidin, polamin;

- anxiolytika odvozená z benzodiazepinú jako clotiazepam, tofisopan, oxazepam, alprazolam, lorazepam, bromazepam, praže para, buspiron, alpidem, hydroxyzin, raeprobamát, febarbamát;

- antidepresiva jako quinuprarain, desipramin, imipramin, kloní i prám i n, amitriptylin, viloxazin, amineptin, fluvoxamin, fluoxepin, tianeptin, oxaflozan, maprotilin, mianserin, trazodon, medifoxamin, toloxaton, IMAOs;

- hypnotika jako zopiclon, zolpidem a deriváty benzodiazepinú jako flunitrazepam, nitrazepam, triazolam, driváty fenotiazinu jako niaprazin, doxylamin, deriváty barbiturátu, jako butobarbital, amobarbital, fenobarbital;

- normothymika jako lithium, valpromid:

- neuroleptika jako thioxanthen, pimozid, loxapin, carpipramin, deriváty fenothiazinu jako chlorpromazin, thioridazin, flufenazin, deriváty butyrofenonu jako haloperidol, penfluridol, pipamperon, benperidol, deriváty bezamidu jako sulpirid, amisulpirid, tiaprid, sultoprid;

- antimetabolika jako methotrexát, merkaptopurin, fluorouracil, cytarabin, hydroxo-močovína, asparagináza;

- alkylační činidla, jako busulfan, pipobroman, procarbazin, »·..·♦ • ·

- δ’*deriváty niLrogenhořčičně jako chlorambuci 1 , cyclofosfamid, etramustin, melfalán, lomustin, fotemustin;

- protirakovi nové steroidy jako methoxyprogesteron, gestonoron, norethisteron, diethylstilbestrol, dienestrol;

- a obecněji peptidy s terapeutickými účinky.

Farmaceuticky přijatelné soli kterékoli sůl vytvářející shora uvedené aktivní složky mohou být použity jako aktivní složka.

Obsah aktivní složky v první vrstvě se určí podle léčené patologie.

Tento obsah může být vysoký, neboť je možné, aby účinná látka představovala až 99,0 % celkové hmotnosti první vrstvy a například hmotnostně 1 až 99,0 %, s výhodou 85 až 95 % celkové hmotnosti první vrstvy.

Druhá vrstva může obsahovat hmotnostně až 98,5 % účinné složky, například hmotnostně 1 až 95 %, lépe 60 až 80 %.

Pracovníkům v oboru jsou známy prostředky s rychlým uvolňováním a mohou se těmito svými znalostmi řídit.

Složení první vrstvy řídí pracovníci v oboru zejména tak, aby bylo zaručeno rychlé rozpadnutí ve styku s vodou nebo s fyziologickými tekutinami.

Je obzvláště známo začleňovat do vrstvy tohoto typu činidlo, jehož úlohou je způsobit rozpad tablety v přítomnosti vody nebo fyziologických kapalin.

Tato rozpadává činidla jsou normálně začleněna do vrstvy ve hmotnostním množství O až 15 X, s výhodou 2 až 5 %. Jakožto příklady takových rozpadavých činidel se uvádějí kyselina al- 9 -

99/ ·». ··	. ·· ··.·♦.	.9Φ -	/9 9
O ·.....»	...			9
9 ·	9 9 999	9 9	9	9
				9
• 9	9 9 9 9	9 9	9	9
9999 999	99 99	• 9	9 9

gová, kalciumkarboxymethylcelulóza, natriumkarboxyraethylcelulóza, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kroskarmeloza sodná, krospovidon, guarová klovatina, křemičitan hořečnatý a hlinitý, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, polakrilin draselný, celulóza, předželatinovaný škrob, alginát sodný, natři umg lýko lát škrobu, škrob a šumivé směsi, o nichž je v oboru známé jejich rozpadavé působení.

Šumivé směsi jsou součástí látek schopných způsobit rychlý rozpad první vrstvy, obzvláště ve chvíli styku s žaludečními kyselinami. Tyto směsi obsahují zpravidla uhličitany nebo hydrogenuhliči taný alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo glycinkarbonát sodný.

Do vrstvy s okažitým uvolňováním se mohou začleňovat další přísady jako ředidla, pojidla, mazadla, antioxidanty, barviva, sladidla, ochucovadla a okyselující činidla, smáčedla, hydrofilizační činidla, jako sorbitol a cyklodextriny, osmotická činidla, jako mannitol, činidla upravující a stabilizující hodnotu pH jako trehalóza a mannitol, adsorbanty, cbelatační a sequestrační činidla a gastroresistantní excipienty vytvářející film typu zahrnujícího celulózu, acetylftalát a polymethakryláty.

Příkladně se mohou používat následující ředidla nebo jejich směsi: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrin, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, celulóza, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, škroby, předželatinovaný škrob, mastek, trikalciumfosfát a laktóza.

Jako pojivá se příkladně uvádějí arabská klovatina, tragantová klovatina, guarová klovatina, kyselina alginová, alginát sodný, karboxymethylcelulóza sodná, dextrin, želatina, hydroxyethylcelulóza, hydrpxypropylcelulóza, tekutá glukóza, ····

-.92./2

9 9

9 9

9 9 ··· ·

9

999 « · ··*

9 9 9

9 9 9

9 9 9 křemičitan hořčíku a hliníku, maltodextrin, povidon, předželatinovaný škrob, škrob a zein.

Mazadly jsou kluzná činidla (jako bezvodý koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, celulóza, škrob, mastek nebo trikalciumfosfát) nebo alternativně protitřecí adhezní činidla (jako stearát vápenatý, glycerylmonostearát, g1ycery1 palmitostearát, hydrogenované rostlinné oleje, parafin, stearát hořečnatý, polyethylenglykol, benzoát sodný, 1 aury1 sulfát, kyselina fumarová, kyselina stearová nebo stearát zinečnatý a mastek).

Jakožto antioxidanty se příkladně uvádějí kyselina askorbová, askorby1palmi tát, kyselina fumarová, propylgal1át, askorbát sodný a metahydrogensiřičitan sodný, alfa-tokoferol, kyselinA jablečná, BHA a BTH.

Jakožto výhodná smáčedla se příkladně uvádějí:

- dokusát sodný a laurylsulfát sodný, což jsou aniontová povrchově aktivní činidla,

- benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetrimid, což jsou kationtová povrchově aktivní činidla,

- glycerylmonooleát, estery mastných kyselin, polyoxyethylensorbitan, poly(vinylalkohol) a sorbitany, což jsou neiontová povrchově aktivní činidla.

Jakožto regulátory hodnoty pH se příkladně uvádějí okyselující činidla typu zahrnujícího kyselinu citrónovou, chlorovodíkovou, mléčnou vinnou, stejně jako alkalizátory typu zahrnujícího monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, citrát draselný, hydrogenuhličitan sodný a dihydrát citrátu sodného.

Jakožto adsorbentů se příkladně uvádějí bentonit, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kaolin, silikáty hořčíku a hliníku, mikrokrystalická celulóza a celulóza.

·*-’· »í • 4

4 • 4

4444 444

- 11 Jako chelatační a sequestrační dějí monohydrát kyseliny citrónové, a monosodný fosfát, citrát draselný, citrátu sodného.

• 4 444 4 4« 4

44 444 44 4 • 44 4 4 44 4 • 4 44 44 44 činidla se příkladně uvákyselina edetová, disodný kyselina vinná a dihydrát

Přísady se používají v množství v oboru běžném. Obecně může na pojivo připadat hmotnostně 0,5 až 25 %, ještě lépe 2 až 5 % 2 uvedené první vrstvy jako celku.

Mazadla se s výhodou začleňují do této první vrstvy ve hmotnostním množství 0,01 až 10 %.

Gastroresistantní filmotvorné excipienty se používají ve hmotnostním množství 0,5 až 9 %.

Shora uvedené přísady, s výjimkou rozpadavých činidel, se mohou také přidávat do vrstvy s prodlouženým uvolňováním v podobných poměrech. Vrstva s prodlouženým uvolňováním muže kromě toho obsahovat ředidla volená ze souboru zahrnujícího glycerylpalmitostearát, hydrogenované rostlinné oleje, polymethakryláty, chlorid draselný a sodný.

Do vrstvy s prodlouženým uvolňováním mohou být začleněna pojivá jako karbomer, ethylcelulóza, hydrogenované oleje, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, a polymethakrylát.

Kromě toho mohou být do vrstvy s prodlouženým účinkem začleněny polymerní materiály dodávající inertní a biologicky neodbouratelný charakter. Podle vynálezu jsou příslušnými polymerní mi materiály polymery nebo kopolymery nerozpustné ve vodě (nevytvářející však gel ani po ponoření do vodného prostředí), které tělo vylučuje v nezměněném stavu.

Tyto polymery mohou být pojivý druhé vrstvy. Takovými materiály jsou zejména polyvinylchloridy, kopolymery vinylace-

··' ·^: 4·

4 4 4 ·

4 4 4

44 tát/vinylchlorid, kopolymery akry1 oni tri 1/v inylidenchlorid, polydimethy1si 1oxany a kopolymery odvozené od methakrylové kysel iny.

Jakožto kopolymery, odvozené od methakrylové kyseliny, se příkladně uvádějí kopolymery derivátů methakrylové kyseliny a derivátů akrylové kyseliny. Jako deriváty (meth)akry1ových kysel in jsou výhodné estery.

Podle výhodného provedení vynálezu se volí inertní, biologicky neodbourate1ný polymerni materiál ze souboru zahrnujícího kopolymery ethyl akry1átu a methy1methakrylátu, kopolymery ethy1amoniummethakry1átu a methy1akry1átu, kopolymery ethylamoniummethakry1átu a ethy1 akry1átu, kopolymery ethylamoniummethakrylátu a methy1metakrylátu, kopolymery ethy1amoniummethakrylátu a ethy1methakrylátu, kopolymery methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, kopolymery methakrylové kyselina a methylmethakrylátu.

Podle vynálezu se ethy1amoniem míní radikál volený ze souboru zahrnujícího skupinu amonioethy1ovou, alkylamonioethylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamonioethylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a trialkylamonioethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. S výhodou znamená ethylamonium trimethylamonioethylovou skupinu.

Takové materiály jsou obchodně dostupné (například obchodní produkt společnosti Rohm).

Příkladně se uvádějí:

- kopolymery Eudragit RL 30 D^R, Eudragit RS 30 D^R, Eudragit RL P0^R, Eudragit RS P0^R, Eudragit RL 12,5^R, Eudragit RS 12,5^R, Eudragit RL 100^R a Eudragit RS 100^R, což jsou kopolymery esterů akrylové kyseliny a esterů methakrylové kyseliny s nízkým

- 13 • · ····· · · · · ·· ·· obsahem amoniových skupin. Tyto polymery mají opakující se skupinu

CH₃ Rl ί i

... CH₂ - C - CH₂“ c ~ .

c=o c=o or₂ ch₂ i

I ch₂ ch₃ ⁺/

N |\ ch₃ ch₃

Cl kde Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R₂ je methylová nebo ethylová skupina;

- kopolymer Eudragit NE 30 D^R, který je neutrálním kopolymerem ethylakrylátu a methy1methakrylátu s opakující se skupinou vzorce

CH₃

... CH₂ - C - ch₂~ c c=o c=o i I oc₂h₅ och₃

- kopolymery Eudragit L 30 D-55^R a Eudragit L 100-55^R, což

jsou kopolymery kyseliny methakrylové a ethylakrylátu s opakující se skupinou vzorce

CH₃

CH₂ ~ C “ CH₂“ C ^_

C=0 C=0

I í

OH OC3H5

- kopolymery Eudragit L 100^R, Eudragit L 12,5^R, Eudragit S 100^R a Eudragit S 12,5^R, což jsou kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu s opakující se skupinou je vzorce

CH₃ ch₃

... CH₂ ~ C ~ CH₂~ C ”

C=0 C=0

OH OCH₃

Z těchto polymerů se obzvlášť dobře osvědčil kopolymer NE 30 D^R. Jakožto inertní matrice se obecně s výhodou se používá kopolymerů esterů methakrylové kyseliny a esterů akrylové kysel iny.

Molekulová hmotnost použitého polymerního materiálu může kolísat v širokých mezích v závislosti na povaze použitého monomeru.

V případě kopolymerů odvozených od shora zmíněné kyseliny akrylové a methakrylové, je střední molekulová hmotnost 100000 až 1 000000, s výhodou 130000 až 800000.

.·· • · · ·**· - ··

Je žádoucí, aby množství inertního polymerního materiálu nepřesáhlo 25 % celkové hmotnosti druhé vrstvy a nebylo nižší než 1 % celkové hmotnosti této vrstvy. S výhodou je hmotnostní množství polymerního materiálu 2,5 % až 12 % se zřetelem na hmotnost druhé vrstvy jako celku.

Celá tableta může být povlečena gastroreistentním nebo v gastrointestinálním traktu rozpustným filmem, takže se účinná složka uvolní až ve dvanáctémíku.

Polymerní látkou obecně používanou k výrobě gastroresistentního systému je acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimellitát celulózy nebo polymery a kopolymery (meth)akry1ových kyše lín.

Tablety podle vynálezu se obvykle připravují způsobem zahrnujícím granulaci, následovanou lisováním.

Způsob přípravy tablet spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se připravuje granule první účinné látky z práškovité směsi obsahující první účinnou látku, rozpadavé činidlo a jednu nebo několik přísad vhodných k přípravě vrstvy pro okamžité uvolnění účinné látky,

b) připravuje se granule druhé účinné látky z práškovité směsi obsahující druhou účinnou látku, alespoň jeden biologicky neodbouratelný inertní polymerní materiál a jednu nebo několik přísad vhodných pro přípravu vrstvy k prodlouženému uvolňování účinné látky,

c) spojuj í se slisováním o sobě známým způsobem oba typy granulí získaných ve stupni a) a b) za získání tablet, ve kterých první vrstva, způsobující okamžité uvolnění, získaná slisováním granulí získaných ve stupni a) je uspořádána ve styku se druhou vrstvou, získanou slisováním granulí získaných ve stupni b) .

První stupeň (a) je určena k získání granulí založených na první účinné látce, jejímž slisováním se získá první vrstva nazývané vrstva s okamžitým uvolňovíním.

Druhá vrstva (stupeň b) je určena k sískání granule založené na téže účinné látce, jejímž slisováním se síská druhá vrstva nazývané vrstva s prodlouženým uvolňováním. Složkami této druhé vrstvy jsou biologicky neodbouratelné látky inertní, shora uvedené polymerni matrice.

Stupeň c) vede k vytvarování tablety následným slisováním granulí získaných v předchozích stupních a) a b).

Stupeň a) a b) zahrnuje granulaci prášků amorfních nebo krystalických částic. Tato granulace se provádí o sobě známým způsobem například způsobem vlhké granulace.

Způsob granulace zahrnuje pět nezbytných kroků: (i) míse ní za sucha různých složek, (ii) smáčení, (iii) vlastní granulace, (iv) sušení a (v) tvarování.

Míšení za sucha znamená smísení práškovitých excipientů jakožto složek granule.

Smáčení spočívá z přidávání smáčení kapaliny do práškovité směsi různých složek, přičemž smáčecí kapalinou může být voda a alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku a vodné roztoky pojivá nebo alkoholický roztok pojivá. Podle vynálezu zahrnuje výraz a 1koho1 ický roztok pojivá jak alkoholické, tak vodno-alkoholické roztoky, ve kterých je rozpouštědlem směs jednoho nebo několika alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo směs vody a jednoho nebo několika alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodným alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku je isopropanol. Smáčení se provádí ve hnětači, planetární míchací pánvi, v mísiči vrhacího nebo vířivého typu v mísícím granulátoru rychlého typu.

	. · ·.		fcfc	··
• ··'			fc		·<,	fc·	«	•
•	•	fc	•	• ··	•	•	•	«
•								•
•	•	•	•	• ·	•	•	•	•
• fcfcfc	• · ·	• ·		• ·	• ·		• ·

Ve stupni a) je vhodnou smáčení kapalinou voda, alkanol s 1 aš 4 atomy uhlíku, vodný roztok pojivá nebo alkoholový roztok pojivá shora definovaného a v oboru obecně doporučovaného .

Ve stupni b) je mošno použít vodné disperze nebo organického roztoku biologicky neodbourate1něho polymerního materiálu jako smáčedla. Tím se dosáhne lepší homogenity rozdělení matrice. Pod pojmem organický roztok se podle vynálezu míní roztok polymerního biologicky neodbourate1ného materiálu v organickém rozpouštědle, kterým je buď směs jednoho nebo několika alkanolú s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo směs jednoho nebo několika alkylalkylketonů s 1 aš 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu a jednoho nebo několika alkanolú s 1 aš 4 atomy uhlíku. Podle vynálezu je výhodným, alkanolem s 1 aš 4 atomy uhlíku isopropanol. Podobně, když se použije směsi ketonu a alkanolu, dává se přednost směsi isopropanolu a acetonu.

Jestliže je polymerním materiálem kopolymer odvozený od akrylové a/nebo methakrylové kyseliny, má mít disperze nebo roztok s výhodou viskositu 10 aš 300 mPa.s, výhodněji 15 až 200 mPa.s.

Podle výhodného provedení vynálezu se rozměry dosáhnou průchodem síta s oky 0,5 aš 1,5 mm, s výhodou 0,8 aš 1,5 mm. Výhodnou velikostí ok síta je 1,25 mm ve stupni jak a) tak b).

Vynález se však neomezuje na provádění způsobu vlhké granulace. Pracovníkům v oboru jsou běžné i jiné existující způsoby granulace, jako je způsob suché granulace.

V posledním stupni c) se vytváří tableta. Kombinace granuli se provádí o sobě známým způsobem za použití granulí ze stupně a) a b).

V případě dvouvrstvových tablet obsahujících soustředné vrstvy, zahrnuje krok (i) slisování v první lisovací komoře veškerých granulí s prodlouženým uvolňováním, získaných ve stupni b) pro výrobu jádrové tablety; (ii) slisování ve druhé lisovací komoře části, hmotnostně s výhodou 50 % granulí s okamžitým uvolňováním, získaných ve stupni a); (iii) zavedení a umístění jádrové tablety z kroku (i) do druhé lisovací komory; (iv) aplikači mírného stlačení s vycentrování jádra ve druhé lisovací komoře; (v) přidání zbytku granulí s okamžitým uvolňováním do druhé granulační komory; a (vi) spojené nalisování granulí s okamžitým uvolňováním na tabletu vytvořenou v kroku (v).

V případě dvouvrstvových tablet obsahujících paralelní vrstvy, znamená stupeň c): (i) mírné stlačení veškerých granulí s prodlouženým uvolňováním v kompresní komoře; (i i) přísadu veškerých granulí s okamžitým uvolňováním do uvedené lisovací komory a jejich umístění na tabletu z kroku i); a (iii) konečné vylisování tablety.

Vzájemné podíly granulí s okamžitým uvolňováním a granulí s prodlouženým uvolňováním nejsou podle vynálezu rozhodující.

Tablety podle vynálezu se mohou podávat orální nebo vaginální četou. Umožňují okamžité uvolnění první účinné látky a pak uvolňování druhé účinné látky, která je případně stejná s první účinné látkou, během 2 až 12 hodin.

Vícevrstvé tablety podle vynálezu jsou obzvlášť výhodné, neboť způsob jejich přípravy je jednoduchý a excipienty, které je vytváří jsou obvyklé. Dále je možno vhodnou volbou neodbouratelných inertních polymerních materiálů, měnit rozpouštěcí profily v široké míře a s přesností odpovídající potřebám.

Podle výhodného provedení vynálezu patří polymemí mate19

riály do série Eudragitu (obchodní produkt společnosti Rohm), což jsou kopolymery odvozené od methakrylové a/nebo od akrylové kyseliny. Vzhledem k různosti vlastností těchto kopolymerů, je možno modulovat uvolňovací profil účinných složek.

Kromě toho dodávají tyto kopolymery výsledným tabletám výtečnou formulační kapacitu (možnost začlenění vysokých dávek účinných složek) a lisovací kapacitu.

Volba takových kopolymerů nabízí přídavně možnost povlékání tablet fi 1motvornými excipienty typu Eudragitu k získání gastroresistantni ho povlaku.

Na druhé straně jsou tyto kopolymery absolutně inertní vůči tělu, což zaručuje uvolňování účinné složky nezávisle na vlivu těla (a zejména kolísání hodnoty pH), a proto spolehlivost, bezpečnost, jakost, reprodukovate1nost a lepší snášenlivost účinků spojených s podáváním tablet podle vynálezu.

Vynález blíže objasňují, aniž ho jakkoli omezují následující příklady praktického provedení a připojené obrázky.

Seznam obrázků na výkresech

Na obr. 1 je závislost množství rozpuštěného produktu (v mg na ose y) na čase (v hodinách na ose x). Čára se čtverečkem je pro tabletu A, s trojúhelníčkem pro tabletu D a s kolečkem pro tabletu E.

Na obr. 2 je stejná závislost a stejně vyjadřovaná jako na obr. 1 pro tabletu B označenou čtverečkem a pro tabletu C označenou trojúhelníčkem.

Na obr. 3 je stejná závislost a stejně vyjadřovaná jako na obr. 1 pro tabletu F označenou čtverečkem.

Na obr. 4 je stejná závislost a stejně vyjadřovaná jako na obr. 1 pro tabletu G označenou čtverečkem.

Na obr. 5 je stejná závislost a stejně vyjadřovaná jako na obr. 1 pro tabletu H označenou čtverečkem.

Na obr. 6 je stejná závislost a stejně vyjadřovaná jako na obr. 1 pro tabletu Ϊ označenou čtverečkem.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

a) Příprava a formulace granule s okamžitým uvolňováním

Účinnou složkou je 2-ethoxymethyl-4-(3H)pteridinon, ozna-

čovaný nadále jako EMP. Složek k přípravě granule s okamžitým
uvolňováním, nadále označované	jako GLI-1, se použije v násle-
dujících hmotnostních poměrech:
EMP	94, 12 %
po1yv inylpyrro1 i don 30	2, 94 %
zesítěná karboxymethy1ce1ulóza	2, 94 %
celkem	100,00 %

Účinná složka, polyvinylpyrrolidon 30 a karboxymethy1celulóza se mísí v mixačním granulátoru po dobu tří minut. Smá čecí kapalina, osmozní voda, se pak zavádí do mixačního granulátoru až do vytvoření dobře tvarovaného zrna a aglomerátu. Celek se usuší (v pícce nebo ve fluidní vrstvě) a prošije se sítem o velikosti ok 1,25 mm.

b) Příprava a formulace granulí s prodlouženým uvolňováním

Účinná složka je stejná jako v příkladu 1. Použitým bio21

	9*		9*		99 -	• 9
9 »—	.....9 · ·	♦	9	9	-9		•
•	•	•	···	1	•	•	9
							•
• <··	• ··	•	• 9 99	•	9 9 9	9 9 9	•

logicky neodbouratelným materiálem je Eudragit NE 30 D^R (obchodní produkt společnosti Rohm). Složek k přípravě granule s prodlouženým uvolňováním, označených GLP-1, se použije v následujících hmotnostních poměrech:

EMP 71,70 % jemný laktózový prášek 17,20 %

Eudragit NE 30 D^R 8,80 % mastek 1,10 % stearát hořečnatý 1,20 % ce1kem 100,00 %

Účinná složka a laktóza se zavedou přímo do mixačního granul átoru a mísí se po dobu tří hodin.

Eudragit NE 30 D^R, což je vodná disperse neutrálního kopolymeru ethy1 akry1átu a methy1methakrylátu, se postupně přidává do směsi jako smáčecí kapalina. Přidá se podle potřeby vyčištěná voda k získání dobře tvarovaných granulí obsahujících aglomeráty. Granule se suší ve fluidizované vrstvě a prošijí se sítem o velkosti ok 1,25 mm. Mazadla (mastek a stearát hořečnatý) se mísí po dobu přibližně 40 minut s granulemi.

c) Příprava tablet obsahujících soustředné vrstvy a tak zvaných tablet s paralelními vrstvami

Tablety s paralelními vrstvami A až D se připraví za použití lisu s vejčitými zápustkami:

i) mírně se stlačí v lisovací komoře všechny granule s pro dlouženým uvolňováním podle příkladu lb) a i i) přidají se do téže lisovací komory všechny granule s okamžitým uvolňováním podle příkladu la) na tabletu získanou ve kroku (i) a

iii) slisují se všechny granule s okamžitým uvolňováním podle příkladu la) a tableta získaná v kroku (i).

Tableta, obsahující soustředné vrstvy E, se získá následujícím způsobem:

a) slisuje se v první lisovací komoře všechny granule s pro dlouženým uvolňováním podle příkladu lb) k výrobě jádrové tablety;

b) slisují se granule s okamžitým uvolňováním podle příkladu la) ve druhé lisovací komoře (přibližně polovina);

c) přemístí se tableta ze stupně (a) do druhé lisovací komory;

d) mírně se stlačí za centrování tableta ze stupně (a) ve druhé lisovací komoře;

e) přidají se zbylé granule s okamžitým uvolňováním podle příkladu la) do druhé lisovací komory a

f) spojí se slisováním granule s okamžitým uvolňováním podle příkladu la) a tableta ze stupně (d).

V tabulce I jsou uvedeny pro každou tabletu příslušná množství použitých granulí.

Tabulka I

Tableta Množství granulí Množství granulí Celková hmotnost (referenční) GLI (mg) GLP (mg) tablety (mg)

425, 0 531,2 318,7 318,7 531,2

558, 0

697, 5 976, 3 697, 5

558, 0

983, O

1228,7

1295, O

1016,2

1089, 2

4«.......4 4 4

44 4 4 • 4 44 ·♦ ·· • 4 4 9 4 4 4

4444 4 44 4 • 44 994 44 4

44 9 9 99 ·

9· 4· ·4 44

Příklad 2

Profily rozpouštění tablet vyrobených způsobem podle příkladu 1

Profily rozpouštění tablet vyrobených způsobem podle předchozího příkladu se zjišťují UV-spektrometrií .

Testovaná tableta se vpraví do reaktoru naplněného litrem o

osmotické vody při teplotě 37 C a opatřené termostatem a účinným míchacím systémem. Během celého pokusu se reaktor udro žuje za míchání na teplotě 37 C. V pravidelných intervalech t se vzorky z reaktoru odebírají, zfiltrují se na filtru s porozitou 0,45 /am a analyzují se UV-spekrometr i í .

Podmínky pro UV-spektrometri i

Měří se při 313 nm optická hustota odebraných vzorků, zředěných známým objemem osmosované vody. Množství q účinné látky, obsažené ve vzorku, se stanoví porovnáním s optickou hustotou kontrolního roztoku účinné látky EMP známé koncentrace. Jednoduchým výpočtem je možno nalézt celkové množství účinné látky uvolněné v reaktoru v okamžiku t.

Profil rozpouštění testované tablety se získá vynesením křivky vypočteného množství účinné složky v závislosti na čase odebrání. Na obr. 1 a 2 jsou vyneseny profily rozpouštění pro tablety A až E.

Příklad 3

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví tablety F až I, obsahující paralelní vrstvy, a mající složené uvedené v tabulce II.

A* * · φ

• ♦ΦΦ φφφ

Φ φφφ • · • Φ

Φ» φφ. φφ • Φ © • · Φ • · · • · · φφ φφ

Tabulka	II
Tableta	Typ granulí	Množství	Typ granulí	Množství granulí
	s okamžitým	granulí s	prodlouženým	s prodlouženým
	uvolňován í m	s okamž.	uvolňováním	uvolňováním
		uvolňo-		(mg)
		váním (mg)
F	GLI-2	327, 9	GLP-2	836, 8
G	GLI-2	546, 4	GLP-3	697,35
H	GLI-2	327, 9	GLP-4	697,35
I	GLI-2	437,15	GLP-4	557, 9

Složení granulí GLI-2 s okamžitým uvolňováním:

EMP 91,5% polyvinylpyrrolidon 30 4,0 % 2esítěná karboxymethy1ce1ulóza 4,O % stearát hořečnatý 0,5 % ce1kem 100,0 %

Tyto granule se připraví podle příkladu la)

Složení granulí s prodlouženým uvolňováním:

GLP-2

EMP 71,7 % jemný laktózový prášek 16,0 % Eudragit RSPO 10,0 % mastek 1,1 % stearát hořečnatý 1,2% celkem 100,0 % »

« ·«·* .: .··»<*· .·*·*·’.

• ·*..* .··* • 4 4 ·· · 4 · · · · • 4 4 4 4 · · 4 4 • 44 4« 44 ·· ··

GLP-3

EMP 71,7% jemný laktozóvý prášek 17,2 %

Eudragit RS30D 8,8 % mastek 1,1 % stearát hořečnatý 1,2% celkem 100,O %

GLP-4

EMP 71,7% jemný laktozóvý prášek 17,2 %

Eudragit RSPO 8,8 % mastek 1,1 % stearát hořečnatý 1,2 % ce1kem 100,O %

Tyto granule se připraví způsobem podle příkladu 1b).

Příklad 4

Vynesou se křivky rozpouštění pro tablety F až I způsobem podle příkladu 2. Tyto křivky jsou na obr. 3 až 6.

Průmyslová využitelnost

Složení vrstev pro výrobu několikavrstvové tablety pro okamžité a prodloužené uvolňování alespoň jedné účinné látky.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Několikavrstvová tableta pro okamžité a prodloužené uvolňování jedné nebo několika účinných látek obsahující alespoň dvě překrývající se vrstevy , vyznačující se tím, že první vnější vrstva obsahuje směs excipientů a první účinné látky okamžitě se uvolňující, druhá vrstva, ve styku s první vrstvou, obsahuje biologicky neodbourate1nou inertní porézní polymerní matrici s dispergovanou druhou účinnou látkou.
2. 2. Několikavrstvová tableta podle nároku 1, v y z n a č u jící se tím, že druhá účinná látka je stejná jako první účinná látka.
3. 3. Několikavrstvová tableta podle nároku 1 a 2, v y z n a čující se tím, že biologicky neodbourate1ná inertní polymerní matrice obsahuje alespoň jeden biologicky neodbouratelný inertní polymerní materiál ze souboru zahrnujícího polyvinylchloridy, kopolymery v iny1acetát/v iny1chlorid, kopolymery odvozené od akrylové a methakrylové kyseliny, kopolyme ry akry1 on itri 1/viny1 idenchlorid a polydimethylsiloxany.
4. 4. Několikavrstvová tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že kopolymery odvozené od akrylové a methakrylové kyseliny jsou voleny ze souboru zahrnujícího ko polymery esterů ethylakrylátu a methylmethakrylátu, kopolymery ethylamoniummethakrylátu a methylakrylátu, kopolymery ethylamoniummethakrylátu a ethyl akry1átu, kopolymery ethylamoníummethakrylátu a methy1metakrylátu, kopolymery ethylamoniummethakrylátu a ethylmethakrylátu, kopolymery methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, kopolymery methakrylové kyselina a methylmethakrylátu.

   • > · · ♦ · · · · • · · · ·· ·· ·* ·

   -•'φ-'-'-ν
5. 5. Několikavrstvová tableta podle nároku 3 a 4, vyznačující se tím, že druhá vrstva obsahuje hmotnostně 1 až 25 X biologicky neodbourate1 něho inertního polymerního mater i álu.
6. 6. Několikavrstvová tableta podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že porézní polymemí matrice obsahuje hmotnostně 1 až 95 % druhé účinné látky.
7. 7. Několikavrstvová tableta podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že první vrstva obsahuje jedno nebo několik rozpadavých činidel ze souboru zahrnujícího kyselinu a 1govou, kalc i umkarboxymethy1ce1ulózu, natr i umkarboxymethy1ce lulózu, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kroskarme1ozu sodnou, krospovidon, guarovou klovat inu, křemičitan hořečnatý a hlinitý, methylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, polakrilin draselný, celulózu, předže1atinovaný škrob, alginát sodný, natriumglykolát škrobu, škrob a šumivé směsi, o nichž je v oboru známé jejich rozpadavé působení.
8. 8. Několikavrstvová tableta podle nároku 1 až 7, vyzná čující se tím, že první vrstva obsahuje hmotnostně 1 až 99 % první účinné látky.
9. 9. Dvouvrstvová tableta podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že druhá vrstva má horní a spodní povrch, přičemž pouze jeden z těchto povrchů je ve styku s první vrstvou.
10. 10. Dvouvrstvová tableta podle nároku 1 až 8, vyzná čující se tím, že první vrstva a druhá vrstva jsou koncentr i cké.
11. 11. Způsob přípravy tablet podle nároku 1 až 10 v y z n ačující se tím, že • »· · *

    a) se připravuje granule první účinné látky z práškovité směsi obsahující první účinnou látku, rozpadavé činidlo a jednu nebo několik přísad vhodných k přípravě vrstvy pro okamžité uvolnění účinné látky,

    b) připravuje se granule druhé účinné látky z práškovité směsi obsahující druhou účinnou látku, alespoň jeden biologicky neodbouratelný inertní polymerní materiál a jednu nebo několik přísad vhodných pro přípravu vrstvy k prodlouženému uvolňování účinné látky,

    c) spojují se slisováním o sobě známým způsobem oba typy granulí získaných ve stupni a) a b) za získání tablet, ve kterých první vrstva, způsobující okamžité uvolnění, získaná slisováním granulí získaných ve stupni a) je uspořádána ve styku se druhou vrstvou, získanou slisováním granulí získaných ve stupni b) .
12. 12. Několikavrstvová tableta podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že druhá vrstva obsahuje jako účinnou látku 2-ethoxymethyl-4(3H)pteridinon.