[go: up one dir, main page]

HU225917B1 - Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HU225917B1
HU225917B1 HU0202795A HUP0202795A HU225917B1 HU 225917 B1 HU225917 B1 HU 225917B1 HU 0202795 A HU0202795 A HU 0202795A HU P0202795 A HUP0202795 A HU P0202795A HU 225917 B1 HU225917 B1 HU 225917B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloro
pyrimidine
group
methoxybenzylamino
Prior art date
Application number
HU0202795A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichiro Yamada
Kenji Matsuki
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26545273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225917(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUP0202795A2 publication Critical patent/HUP0202795A2/hu
Publication of HUP0202795A3 publication Critical patent/HUP0202795A3/hu
Publication of HU225917B1 publication Critical patent/HU225917B1/hu
Priority to HUS1300045C priority Critical patent/HUS1300045I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 40 oldal (ezen belül 14 lap ábra) kíléncsoport vagy egyszeres kémiai kötés) vagy
-NH-R4 általános képletű csoport (ebben a képletben R4 jelentése adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport);
R2 jelentése adott esetben helyettesített arilcsoport;
Y és Z közül valamelyik =CH- képletű csoportot és a másik =N- képletű csoportot jelent vonatkozik. Ezek a vegyületek kiváló szelektív PDE V ínhibitáló aktivitásúak, így például merevedési rendellenességek kezelésére hasznosíthatók.
HU 225 917 Β1
A találmány új, aromás, nitrogéntartalmú, 6 tagú gyűrűs vegyületekre vonatkozik, amelyek cGNP-specifikus foszfodiészteráz (PDE) inhibitáló aktivitást (röviden: PDE Vinhibitáló aktivitás) fejtenek ki, így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A találmány továbbá ezen új vegyületek előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy a cGMP, amely egy sejten belüli másodlagos közvetítőanyag, lebomlik és inaktiválódik foszfodiészteráz hatására, mely enzim széles körben eloszlik az élő szervezetben a legkülönbözőbb sejttípusokban és szövetekben, és ha ez a PDE-aktivitás inaktiválódik, akkor a sejtekben a cGNP szintje nő, aminek következtében különböző farmakológiai aktivitások, például a vaszkuláris simaizomzat elernyedése, a bronchiális simaizomzat elernyedése és a vériemezkék aggregálódásának inhibitálása lép fel.
Ráadásul az is ismertetésre került, hogy az ilyen cGMP-specifikus PDE inhibitorok, azaz a PDE V inhibitorok hasznosíthatók a cGMP által jelzett funkcionális rendellenességek következtében fellépő megbetegedések, beleértve a magas vérnyomást, az angina pectorist, miokardiális infarktust, krónikus vagy akut szívelégtelenséget és a pulmonális magas vérnyomást (lásd a WO 96/05176 számú nemzetközi közrebocsátási iratot) és a prosztatikus hyperplasiát (lásd a 9955977 számú ausztrál közrebocsátási iratot), kezelésére. Az is ismertetésre került, hogy a PDE V inhibitorok felhasználhatók nőknél szexuális diszfunkció [Vemulapalli és munkatársai: Life Sciences, 67, 23-29 (2000)], diabetikus gastroparesis [Watkins és munkatársai: J. Clin. Invest., 106, 373-384 (2000)], záróizomgörcs [Bortolotti és munkatársai: Gastroenterology; 118, 253-257 (2000)], hasmenés [Mule és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 127, 514-520 (1999)], székrekedés [Bakre és munkatársai: J. Cell. Biochem. 77, 159-167 (2000)] és asztma [Turner és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 111, 1198-1204 (1994)] kezelésére.
Az is ismertetésre került továbbá, hogy a PDE V inhibitáló aktivitással bíró 1-{4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenilszulfonil}-4-metil-piperazin, azaz nemzetközi szabad nevén sildenafil felhasználható olyan megbetegedések kezelésére, mint például a merevedési rendellenességek (kopulatív impotencia) - lásd Boolell és munkatársai: The Journal of Urology, kiegészítés, 155(5), 495-739 (1996); Terrett és munkatársai: Bioorganic & Medicinái Chemistry Letters, 6(15), 1819 (1996); valamint Ballard és munkatársai: British Journal of Pharmacology, kiegészítés, 118, 153 (1996)].
A sildenafil esetében azonban a szakirodalomban különböző mellékhatásokról, így például fejfájásról, az arcon megjelenő véraláfutásról, bélpanaszokról, nátháról, színérzékelési rendellenességekről vagy a hímtag nemkívánatosán tartós merevedéséről tesznek említést [Irwin és munkatársai: The New England Journal of Medicine, 338(20), 1397-1404 (1998); Morales és munkatársai: International Journal of Impotence Research, 10(2), 69-73 (1998); és Goldenberg: Clinical Therapeutics, 20(6), 1033-1048 (1998)].
A sildenafillal kapcsolatban az is ismertetésre került, hogy a sildenafilnak a retinaszövetek által a fényre adott válaszra kifejtett hatása, illetve PDE VI inhibitáló aktivitása korrelációban van egymással kutyákon végzett kísérletek esetében [Morales és munkatársai: International Journal of Impotence Research, 10(2), 69-73 (1998)], ugyanakkor az is ismertetésre került, hogy a PDE VI a retinán fontos szerepet játszik a fényérzékelésben [Morrales munkatársai: International Journal of Impotence Research, 10(2), 69-73 (1998); Estrade és munkatársai: European Journal of Pharmacology, 352, 157-163 (1998)].
Célul tűztük ki olyan új aromás, nitrogéntartalmú, 6 tagú gyűrűs vegyületek előállítását, amelyeknek kiváló foszfodiészteráz V (PDE V) inhibitáló aktivitásuk van, és amelyek ezért felhasználhatók kevesebb mellékhatással merevedési rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére. Célul tűztük ki továbbá az ilyen új aromás, nitrogéntartalmú, 6 tagú gyűrűs vegyületek előállítására egy eljárás kidolgozását.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű aromás, nitrogéntartalmú, 6 tagú gyűrűs vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben az A gyűrű 5-10 tagú, monociklusos vagy biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített lehet: ciano- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy pirimidinilcsoport, amely szubsztituálva van (i) halogénatommal és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-amino-csoporttal és (ii) hidroxilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-karbamoil-csoporttal;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, morfolinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—6 szénatomos)alkil-foszfino-, di(1—6 szénatomos)alkilamino-, pirimidinilszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, piridif-, piridil-amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
-NH-Q-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben Q jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy egyszeres kémiai kötés és R3 jelentése 5 vagy 6 tagú monociklusos vagy 8-10 tagú biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített lehet: ciano- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy pirimidinilcsoport,
HU 225 917 Β1 amely szubsztituálva van (i) halogénatommal és
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-amino-csoporttal és (ii) hidroxilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-karbamoil-csoporttal); vagy -NH-R4 általános képletű csoport (ebben a képletben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hídroxíl-, morfolinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—6 szénatomos)alkil-foszfino-, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-, pirimidinilszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, piridil-, piridil-amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport);
R2 jelentése 5-10 tagú mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; és
Y és Z közül az egyik =CH- képletű csoportot és a másik =N- képletű csoportot jelent a fentiekben említett hatással bírnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyieteknél az A gyűrű tehát a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport 5-10 tagú, monociklusos vagy biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, közelebbről 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú, heteromonociklusos csoport és 8-10 tagú, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, még közelebbről 5 vagy 6 tagú, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, így például pirrolidinil-, piperazinil-, piperidil- vagy morfolinocsoport;
vagy 6 tagú aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, így például imidazolil- vagy pirrolilcsoport; és nitrogéntartalmú, heterobiciklusos csoport, így például 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il-, 5,6,7,8tetrahidroimidazojl ,2-a]pirazin-7-il-, 5,6,7,8-tetrahidro1.7- naftiridin-7-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1H2.3.4.5.6.7- hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il-, 4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-cjpiridin-6-il-, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-6-il- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il-csoport lehet.
R3 jelentésében az 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy 8-10 tagú, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, például 5 vagy tagú, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, például morfolinil-, piperazinil-, piperidil-, tiadiazolil-, dihidropirimidinil- vagy dihidropirazolilcsoport; 5 vagy 6 tagú aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, például pirimidinil-, piridazinil-, piridil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil- vagy pirazinilcsoport; és 8-10 tagú nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, például benzotiazolil-, kinolil- vagy dihidrobenzoxazolilcsoport lehet.
R2 jelentésében az 5-10 tagú monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport lehet.
A leírásban a „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot értjük. A „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, proροχί-, izopropil-oxi-, butil-oxi-, izobutil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoportot értjük.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot értjük. A „rövid szénláncú alkiléncsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat, például a metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoportot értjük. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrű olyan nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely 5 vagy 6 tagú, (XL), (XLI), (XLII), (XLIII), (XLIV) vagy (XLV) képletű, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy (XLVI), (XLVII), (XLVIII), (XLIX), (L), (Ll), (Lll) vagy (Lili) képletű, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, amelynél a fentiekben említett 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport és egy 5 vagy 6 tagú gyűrűs csoport van kondenzálva, továbbá R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport valamely (XLI), (XLII), (LIV), (LV), (LVI), (LVII) vagy (LVIII) képletű, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoportot vagy (LIX), (LX), (LXI), (LXII), (LXIII), (XLIII), (LXIV), (LXV), (LXVI), (LXVII), (LXVIII), (LXIX), (LXX), (LXXI), (LXXII) vagy (LXXIII) képletű aromás, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél az A gyűrűben a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy 8-10 tagú, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, amelynek szubsztituense 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport vagy oxocsoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy morfolinilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -NH-Q-R3 vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport; R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; R2 jelentése pedig halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrűben a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport (XL), (XLI) vagy (XLV) képletű, 5 vagy 6 tagú, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy (XLVI), (XLVII) vagy (Lili) általános képletű, nitrogéntartalmú, heterociklusos csoport, amelynél az előzőekben említett 5 vagy 6 tagú, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport egy 5 vagy 6 tagú, aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoporttal van kondenzálva; és R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos
HU 225 917 Β1 csoport (XLII) vagy (LVIII) képletű, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, vagy (LIX), (LX), (LXI), (LXI), (LXII), (LXIII) vagy (LXV) képletű aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrű (LXXIV), (LXXV), (XLVI), (XLVII), (LXXVI), (LXXVII) vagy (Lili) képletű csoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, morfolinilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NH-Q-R3 általános képletű csoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXVIII), (LX), (LXII), (LXXIX), (LIX), (LX) vagy (LXXII) képletű csoport; R4 jelentése 4-hidroxi-ciklohexil- vagy 4-metoxi-ciklohexiicsoport; és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil- vagy 3-ciano-4-metoxi-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül még inkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrűben a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy 8-10 tagú, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, és a szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport vagy oxocsoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NH-Q-R3 általános képletű csoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, amely adott esetben egy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; R4 jelentése hidroxiszubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; és R2 jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrűben a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport (XL), (XLI) vagy (XLV) képletű, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoportot vagy (XLVII) vagy (Lili) képletű heterociklusos csoportot jelent; R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport (XLII) képletű, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoportot vagy (LIX), (LXI), (LXIII) vagy (LXXIII) képletű, aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoportot jelent.
Még inkább előnyösek az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében az A gyűrű (LXXIV), (XLVII), (LXXVI), (LXXVII) vagy (Lili) képletű csoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NH-Q-R3 vagy-NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXIX), (LIX), (LXIII) vagy (LXXIII) képletű csoport; R4 jelentése 4-hidroxi-ciklohexil-csoport és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül továbbá előnyös csoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében az A gyűrű esetén a nitrogéntartalmú, heterociklusos csoport 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy 8-10 tagú, nitrogéntartalmú heterobiciklusos csoport, továbbá a szubsztituens hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése NH-Q-R3 általános képletű csoport; R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport; és R2 jelentése halogénatom és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott helyettesítővei szubsztituált fenilcsoport.
Még inkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrűben a nitrogéntartalmú, heterociklusos csoport (XL), (XLI) vagy (XLV) képletű, 5 vagy 6 tagú, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy (XLII) vagy (Lili) képletű heterobiciklusos csoport; R3 jelentésében a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport (XLII) képletű, nem aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy (LIX), (LXI) vagy (LXXIII) képletű, aromás, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport.
Még inkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az A gyűrű jelentése (LXXIV), (XLVII) vagy (Lili) képletű csoport; R1 jelentése NHQ-R3 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXIX), (LIX) vagy (LXXIII) képletű csoport; és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél Y jelentése =N- képletű csoport és Z jelentése =CH- képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül gyógyászatilag különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
2-(6,7-di hidro-5H-pirrolo[3,4-bjpiridi η-6-i I )-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-metoxiciklohexil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxiciklohexil)-karbamoil]-pirimidin;
2-{6,7-dih idro-5 H-pirrolo[3,4-b]pirid in-6-il )-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
2-[(2S)-2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil]-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-[[(2R)-4-metil-2-morfolinil]metilj-karbamoilj-pirimidin;
2-[(2S)-2-hidroxi-metil-1 -pirroíidinil]-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-[[(2S)-4-metil-2-morfolinil]metilj-karbamoilj-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(4-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
HU 225 917 Β1
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)karbamoilj-pirimidin;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoil]pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxiciklohexil)-karbamoil]-pirimidin;
2-[cisz-2,5-bisz(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-acetil-pirímidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirro!idinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(4-piridazinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]pirimidin;
(S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil]pirazin;
(S)-2-(2-hídroxí-metil-1 -pírrofidinif)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-morfolino-etil)-karbonil]pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-[(4-metil-2morfolinil)-rnetil]-karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin;
2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirazin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolid inil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-metoxi-etil)-karbonil]pirimidin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
Az (I) általános képletű vegyületek közül gyógyászatilag még inkább előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(4-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)karbamoil]-pirimidin;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoil]pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-metoxi-etil)-karbonil]pirimidin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül gyógyászatilag még az előző vegyületeknél is előnyösebbek a következőkben felsorolt vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-ami no)-5-[N-(2-morfoli no-etil )karbamoilj-pirimidin;
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
(S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin;
(S)-2-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyös vegyületek a következőkben
HU 225 917 Β1 felsorolt vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
(S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin,
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
Ha valamelyik (I) általános képletű vegyületben vagy gyógyászatilag elfogadható sójában az A gyűrűnél, illetve R1 és/vagy R2 jelentésében aszimmetrikus szénatom van jelen, akkor az ilyen vegyület optikailag aktív izomer formájában lehet. A találmány oltalmi köre szakember számára érthető módon kiterjed mindezekre az optikai izomerekre, illetve az optikai izomerek keverékeire.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló szelektív PDE V inhibitáló aktivitásúak, de ugyanakkor lényegesen kevesebb mellékhatás, például színérzékelési zavar lép fel alkalmazásukkor, ezért a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók merevedési rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére.
Klinikai célokra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal képzett sókat, például hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat vagy hidrobromidokat, valamint szerves savakkal képzett sókat, például acetátokat, fumarátokat, oxalátokat, citrátokat, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat, tozilátokat vagy maleátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik oltalmi körébe tartoznak a intramolekuláris sók vagy ezek additívjai, továbbá a szolvátok vagy hidrátok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan, és ezek a gyógyászati készítmények előállíthatok szokásosan alkalmazott készítmények, így például tabletták, granulák, finom szemcsés granulák, pilulák, kapszulák, porok, injekciók, inhalálószerek, bukkális készítmények, szublingvális tabletták, szirupok, száraz szirupok, zselék, kúpok, kenőcsök, elixírek, krémek, borogatóvizek, iható készítmények, orrcseppek, perkután készítmények és a szájüregben gyorsan széteső tabletták formájában. Ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállításához a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például gyógyszer-kikészítési segédanyagokat, kötőanyagokat, nedvesítőszereket, szétesést elősegítő szereket vagy sűrítőszereket hasznosíthatunk, a gyógyászati készítményeket is a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik dózisa függ például a beadás módjától, továbbá a betegek korától, testtömegétől és állapotától. így például injekciós készítmény alkalmazásakor ez a dózis napi mintegy 0,001 mg és 100 mg, előnyösen mintegy 0,1 mg és 10 mg közötti testtömegkg-onként. Orálisan beadott készítmények esetén ugyanez a dózis napi mintegy 0,1 mg és 200 mg, előnyösen mintegy 0,1 mg és 80 mg közötti testtömeg-kgonként.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló szelektív PDE V inhibitáló aktivitásúak, felhasználhatók továbbá a c-GMP-jelzés funkcionális rendellenessége által okozott megbetegedések, például pulmonális magas vérnyomás, diabetikus gastroparesis, magas vérnyomás, angina pectoris, miokardiális infarktus, krónikus vagy akut szívelégtelenség, nőknél szexuális diszfunkció, prosztatikus hiperplázia, asztma, hasmenés, székrekedés és záróizomgörcs megelőzésére vagy kezelésére a korábbiakban említett merevedési rendellenességeken túlmenően.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő
A)-F) eljárásokban.
A) eljárás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az R1 helyén -NH-Q-R3 vagy -NH-R4 általános képletű csoportot hordozó vegyületek, azaz az (l-a) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R11 jelentése -NH-Q-R3 vagy -NH-R4 általános képletű csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben X1 jelentése halogénatom, R5 jelentése karboxivédő csoport, R9 jelentése adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport és a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk, ezután egy így kapott (V) általános képletű szulfonil- vagy szulfinilszármazékot - a képletben n értéke 1 vagy 2 és a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben az A gyűrű jelentése a korábban megadott - vagy ennek sójával reagáltatunk, egy így kapott (VII) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott karboxilcsoportjáról az R5 védőcsoportot eltávolítjuk, ezután egy így kapott (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (IX-a) általános képletű vegyülettel - a képletben R11 jelentése a korábban megadott reagáltatunk.
Az (l-a) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet halogénezésnek vetünk alá, majd egy így kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben X2 jelentése
HU 225 917 Β1 halogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - valamely (IX-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A fentiekben említett (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely (XI) általános képletű dihalogénszármazékot - a képletben X3 és X4 jelentése halogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - szén-dioxiddal kezelünk, majd egy így kapott (XII) általános képletű vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - karboxilcsoportját megvédjük, ezután egy így kapott (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és végül egy kapott (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá, majd egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - halogénezünk.
B) eljárás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az R1 helyén adott esetben helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (l-b) általános képletű vegyületek
- a képletben R12 jelentése adott esetben szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállíthatók úgy, hogy valamely (XVI) általános képletű, egy megfelelő (IV) általános képletű vegyület redukálása útján előállítható vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk, majd egy így kapott (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - további oxidálásnak vetünk alá, egy így kapott (XVIII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy így kapott (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (IX-b) általános képletű vegyület - a képletben R12 jelentése a korábban megadott - egy fémsójával reagáltatunk, végül egy így kapott (XX) általános képletű vegyületet
- a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk.
Ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek közül az R1 helyén rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált etilcsoportot, morfolinocsoporttal szubsztituált etilcsoportot, 4-(rövid szénláncú)alkil-piperazinilcsoporttal szubsztituált etilcsoportot, 3-piridil-aminocsoporttal szubsztituált etilcsoportot, 2-piridil(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal szubsztituált etilcsoportot, di(rövid szénláncú)alkil-amino-etil-csoportot vagy hidroxi-etil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (l-c) általános képletű vegyületek
- ebben a képletben R6 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, morfolinocsoport, 4-(rövid szénláncú)alkilpiperazinil-csoport, 3-piridil-amino-csoport, 2-pirimidil(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport vagy hidroxilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - úgy állíthatók elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet a (XXI) képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk, egy így kapott (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk, végül egy így kapott (XXIII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R6 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
C) eljárás
Az (l-a) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (XXV) általános képletű vegyületet - mely képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, illetve mely vegyület előállítható valamely (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportjához kapcsolódó R5 védőcsoport eltávolítása útján - valamely (IX-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott (XXVI-a) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk, végül egy így kapott (XXVII-a) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
D) eljárás
Az (l-b) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet - mely képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, illetve mely vegyületek előállíthatók a (XVII) általános képletű vegyületeknek (IX-b) általános képletű vegyületek fémsóival végzett reagáltatása útján - oxidálunk, majd egy így kapott (XXVI-b) általános képletű vegyületet további oxidálásnak vetünk alá, végül egy így kapott (XXVI l-b) általános képletű vegyületet - mely képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
E) eljárás
Az (l-b) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy valamely (XXX) általános képletű vegyületet - mely képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott, illetve mely vegyületek előállíthatók valamely (XXIX) általános képletű vegyületnek valamely (XI) általános képletű dihalogénszármazékkal való reagáltatása útján - oxidálunk, majd egy így kapott (XXXI) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ezután egy így kapott (XXXII) általános képletű vegyületet egy megfelelő (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A fentiekben említett (XXXII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (XXX) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy így kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet - a képletben a
HU 225 917 Β1 helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk.
F) eljárás
Az (l-a) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet valamely (XXXIV) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R jelentése adott esetben helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott (XXXV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott valamely (VI) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi egy sójával reagáltatunk, majd egy így kapott (XXVI) általános képletű vegyületből - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - a karboxilcsoport R5 védőcsoportját eltávolítjuk, ezt követően egy így kapott (XXXVII) általános képletű vegyületet a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (IX-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ezután egy így kapott (XXXIX) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálásnak vetünk alá egy megfelelő szulfonil- vagy szulfinilszármazék előállítása céljából, és végül az utóbbi vegyületek valamelyikét valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A fentiekben ismertetett A)-F) eljárások végrehajtása során közelebbről a következőképpen járunk el.
A) eljárás
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását oldószerben, adott esetben savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötő anyagként használhatunk például szerves bázisokat, így például N,N-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, trietil-amint vagy piridint, valamint szervetlen bázisokat, például nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem zavarja a reakciót. Példaképpen megemlíthetjük a dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt, toluolt, etil-acetátot, kloroformot, dimetoxi-etánt, xilolt vagy N,N-dimetilformamidot. A reagáltatást -10 °C és szobahőmérséklet, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Egy (IV) általános képletű vegyületnek egy megfelelő (V) általános képletű szulfinil- vagy szulfonilszármazékká történő oxidálását oxidálószer jelenlétében oldószerben hajthatjuk végre. Oxidálószerként használhatunk például persavakat, így például 3-klór-perbenzoesavat vagy perecetsavat, továbbá szervetlen oxidálószereket, például mangán-dioxidot, nátriumperjodádot, hidrogén-peroxidot, dinitrogén-tetroxidot, elemi halogéneket, hidroperoxidot, jód-benzol-acetátot, terc-butil-hipokloritot, szulfonil-kloridot vagy kálium-peroxi-monoszulfátot. Oldószerként bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem zavarja a reakciót, így például kloroformot, metilén-kloridot, diklór-etánt vagy ecetsavat. A reagáltatást -78 °C és +50 °C, előnyösen -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületeknek valamely (VI) általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi sójával való reagáltatását oldószerben, adott esetben savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötő anyagként használhatunk például szerves bázisokat, így például Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, trietil-amint vagy piridint, illetve szervetlen bázisokat, például nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. A (VI) általános képletű vegyületek sóiként előnyösen alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat használhatunk. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reagáltatást 0 °C és 150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A (VII) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjához kapcsolódó R5 védőcsoport eltávolítására, azaz a (Vili) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reagáltatást végrehajthatjuk bármely szokásos módszerrel, így például hidrolízissel vagy katalitikus redukálással, mely módszert a karboxilcsoport eltávolítandó védőcsoportjának típusától függően választjuk meg. Ha például a karboxilcsoport védőcsoportja hidrolízis útján távolítható el, akkor ezt például egy bázissal oldószerben hajthatjuk végre. Bázisként előnyösen egy alkálifém-hidroxidot, például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot, vagy pedig egy alkálifém-karbonátot, például nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot használhatunk. Oldószerként hasznosíthatjuk a vizet vagy víz és metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid elegyét. A reagáltatást 0 °C és 80 °C, előnyösen 5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A karboxilcsoport R5 szimbólummal jelölt védőcsoportja bármely hagyományos karboxivédő csoport, így például rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport lehet.
A (Vili) általános képletű vegyületek és (IX—a) általános képletű vegyületek reagáltatását végrehajthatjuk egy kondenzálószer, egy bázis vagy egy aktiválószer jelenlétében vagy távollétében egy alkalmas oldószerben. Kondenzálószerként megemlíthetjük a peptidek szintézisénél szokásosan használt diciklohexil-karbodiimidet, 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet, difenil-foszforilazidot vagy dietil-cianofoszfonátot. Bázisként használhatunk például szerves bázisokat, így például trietil-amint vagy N-metil-morfolint, míg aktiválószerként hasznosíthatunk például 1-hidroxi-benztriazolt. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, acetonitrilt, N,N-dimetilacetamidot vagy etil-acetátot használhatunk. A reagáltatást -30 °C és +50 °C, előnyösen -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (Vili) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekké - amelyek azután tovább reagáltathatók a (IX-a) általános képletű vegyületekkel - történő átalakítására alternatív módszer az, amikor elő8
HU 225 917 Β1 szőr egy (Vili) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk szokásos módon egy aktiválószer jelenlétében vagy távollétében, majd egy így kapott (X) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (IX-a) általános képletű vegyülettel. A (Vili) általános képletű vegyületek halogénezőszerekkel történő reagáltatását oldószerben hajtjuk végre. Halogénezőszerként előnyösen tionil-kloridot, oxalil-kloridot vagy foszfor-pentaklorldot használunk. Aktiválószerként előnyösen egy aminvegyületet, például N,N-dimetilformamidot használunk. Oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt vagy dioxánt. A reagáltatást -30 °C és 100 °C, előnyösen -5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az ezt követően egy (IX—a) általános képletű vegyülettel végrehajtott reagáltatást savmegkötő anyag jelenlétében, oldószerben végezzük. Savmegkötő anyagként használhatunk például szerves bázisokat, így például Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, trietil-amint, piridint vagy dimetil-amino-piridint, illetve szervetlen bázisokat, például nátrium-hidridet, nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot. Oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például tetrahidrofuránt, metilén-kloridot, kloroformot, toluolt, benzolt, dioxánt vagy etil-acetátot. A reagáltatást -30 °C és +100 °C, előnyösen -5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XI) általános képletű dihalogénszármazékok (XII) általános képletű vegyületekké való átalakítására szén-dioxiddal végzett reagáltatást egy bázis jelenlétében, oldószerben hajtjuk végre. Bázisként használhatjuk például egy szerves bázis alkálifémsóját, például lítium-diizopropil-amidot vagy lítium-2,2,6,6-tetrametilpiperididet. Oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietil-étert. A reagáltatást -100 °C és -30 °C, előnyösen -100 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XII) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjának megvédésére és így a (XIII) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciót szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy alkilezőszerrel végzünk reagáltatást bázis jelenlétében oldószerben, ha a védőcsoport egy rövid szénláncú alkilcsoport. Alkilezőszerként előnyösen rövid szénláncú alkil-halogenideket, például metil-jodidot használunk. Bázisként előnyösen alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot használunk, oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt. A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XIII) és (III) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületek előállítása céljából végzett reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását.
A (XIV) és (VI) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületek előállítása céljából végzett reagáltatását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását.
Az (V) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű vegyületekké történő hidrolízisét egy bázis jelenlétében, oldószerben hajtjuk végre. Bázisként használhatunk például alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot, illetve alkálifém-karbonátokat, például nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot. Oldószerként előnyösen vizet vagy például víz és metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetilszulfoxid elegyét használhatjuk. A reagáltatást -20 °C és 80 °C, előnyösen -5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XV) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületekké történő halogénezését ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (X) általános képletű vegyületek előállítására a (XIII) általános képletű vegyületek halogénezőszerekkel végzett reagáltatását.
B) eljárás
A (IV) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekké történő redukálását redukálószer jelenlétében, alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Redukálószerként előnyösen egy alkálifém-alumíniumhidridet, például lítium-alumínium-hidridet, illetve egy alkálifém-bór-hidridet, például lítium-bór-hidridet használunk. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilétert vagy dimetoxi-etánt használunk. A reagáltatást -78 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XVI) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű vegyületekké történő oxidálását oxidálószer jelenlétében, oldószerben hajtjuk végre. Oxidálószerként bármely olyan vegyületet használhatunk, amely képes egy alkoholt egy megfelelő karbonilvegyületté alakítani. Példaképpen megemlíthetjük a mangán-dioxidot, bárium-permanganátot, kállum-permanganátot, 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont, piridinium-klór-kromátot vagy piridinium-diklór-kromátot. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például kloroformot, toluolt, etil-acetátot, 1,2-diklóretánt, metilén-kloridot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XVII) általános képletű vegyületek (XVIII) általános képletű vegyületekké oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekké oxidálását.
A (XVIII) és (VI) általános képletű vegyületek (XIX) általános képletű vegyületekké történő átalakítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (V) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását.
A (XX) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XIX) általános képletű vegyületek (IX-b) általános képletű vegyületek fémsójával történő reagáltatá9
HU 225 917 Β1 sát egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. A (IX-b) általános képletű vegyületek fémsójaként előnyösen a Ktiumsókat használjuk. Oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például tetrahldrofuránt, dioxánt, dietil-étert vagy dimetoxietánt. A reagáltatást előnyösen -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (l-b) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XX) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XVI) általános képletű vegyületek oxidálását.
A (XIX) általános képletű vegyületeknek a Grignard-vegyülettel való reagáltatását egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert használunk. A reagáltatást előnyösen -78 °C és 60 °C, még előnyösebben -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XXIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XX) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XVI) általános képletű vegyületek oxidálását.
Az R6 helyén morfolino-, 4-(rövid szénláncú)alkilpiperazinil-, 3-piridil-amino-, 2-pirimidinil-(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportot hordozó (l-c) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy (XXIII) általános képletű vegyület és egy, R6 helyén morfolino-, 4-(rövid szénláncú)alkil-piperazinil-, 3-piridil-amino-, 2-pirimidinil-(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy di(rövid szénláncú)alkilamino-csoportot hordozó (XXIV) általános képletű vegyület reagáltatását adott esetben egy bázis jelenlétében, egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Bázisként e célra használhatunk például szerves bázisokat, így például Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, trietil-amint vagy piridint, illetve szervetlen bázisokat, például nátríum-hidroxidot, nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Oldószerként előnyösen etanolt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, tetrahldrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reagáltatást előnyösen 0 °C és 150 °C, még előnyösebben szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Másrészt az R6 helyén hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot hordozó (XXI) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy (XXIII) általános képletű vegyület és egy, R6 helyén hidroxil-, vagy rövid szénláncú alkoxicsoportot hordozó (XXIV) általános képletű vegyület reagáltatását egy sav jelenlétében, adott esetben oldószerben hajtjuk végre. Savként használhatunk például szervetlen savakat, így például kénsavat, vagy pedig szerves savakat, például metánszulfonsavat, kámforszulfonsavat, toluolszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat. Oldószerként előnyösen dietil-étert, toluolt, benzolt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A reagáltatást előnyösen 0 °C és 150 °C, még előnyösebben szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
C) eljárás
A (XXV) általános képletű vegyületek előállítása céljából egy megfelelő, a karboxilcsoporton R5 védőcsoporttal helyettesített (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoport eltávolítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (Vili) általános képletű vegyületek előállítása céljából a megfelelő (VII) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjához kapcsolódó R5 védőcsoport eltávolítását.
A (XXVI-a) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXV) és (IX-a) általános képletű vegyületek előállítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (Vili) és (IX-a) általános képletű vegyületek reagáltatását.
A (XXVII—1) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXVI-a) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (V) általános képletű vegyület előállítása céljából a (IV) általános képletű vegyületek oxidálását.
A találmány szerinti (l-a) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXVII-a) és (VI) általános képletű vegyület előállítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítását.
D) eljárás
A (XXVIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XVII) általános képletű vegyületeknek a (IX-b) általános képletű vegyületek fémsójával történő reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XIX) általános képletű vegyületek megfelelő (IX-b) általános képletű vegyületek fémsóival való reagáltatását.
A (XXVI-b) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXVIII) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XVI) általános képletű vegyületek oxidálását.
A találmány szerinti (l-b) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXVI-b) általános képletű vegyületek oxidálását (XXVII-b) általános képletű vegyületekké, majd az utóbbiak célvegyületekké történő továbbalakítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a találmány szerinti (l-a) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXVI-a) általános képletű vegyületek oxidálását, majd az így kapott (XXVII-a) általános képletű vegyületeknek a célvegyületekké történő továbbalakítását.
E) eljárás
A (XXX) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XI) és (XXIX) általános képletű vegyületek reagáltatását egy bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Bázisként használhatjuk például egy szerves bázis alkálifémsóját, például lítium-diizopropil-amidot vagy lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperididet. Oldószerként használhatunk bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, például tetrahldrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietil-étert. A reagáltatást -100 °C és -30 °C, előnyösen -100 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XXXI) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXX) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XVII) általános kép10
HU 225 917 Β1 letű vegyületek előállítása céljából a (XVI) általános képletű vegyületek oxidálását.
A (XXXII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXXI) és (III) általános képletű vegyületek előállítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását.
A találmány szerinti (l-b) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXXII) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek vagy az utóbbiak sói reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását.
Az (XXXIII) általános képletű vegyület előállítása céljából a (XXX) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását. Továbbá a (XXXII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXXIII) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (XVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XVI) általános képletű vegyületek oxidálását.
F) eljárás
A (XIII) és a (XXXIV) általános képletű vegyületek reagáltatását adott esetben egy savmegkötő anyag jelenlétében, oldószerben hajtjuk végre. Savmegkötő anyagként használhatunk például szerves bázisokat, így például Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, trietil-amint vagy piridint, vagy pedig szervetlen bázisokat, például nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, toluolt, etil-acetátot, kloroformot, dimetoxi-etánt, xilolt vagy dimetil-formamidot használhatunk. A reagáltatást -10 °C és szobahőmérséklet, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XXXV) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekkel vagy az utóbbiak sójával ugyanúgy reagáltathatjuk, mint az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekkel.
A (XXXVII) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (XXXVI) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjához kapcsolódó R5 védőcsoport eltávolítását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (Vili) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (VII) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjához kapcsolódó R5 védőcsoport eltávolítását.
A (XXXVII) és (IX-a) általános képletű vegyületek reagáltatását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a (Vili) és (IX-a) általános képletű vegyületek reagáltatását.
A (XXXIX) általános képletű vegyületek oxidálását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az (V) általános képletű vegyületek előállítása céljából a (IV) általános képletű vegyületek oxidálását. Oxidálószerként előnyösen
3-klór-perbenzoesavat használunk. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószert, így például kloroformot, metilén-kloridot, diklór-etánt vagy ecetsavat használhatunk. A reagáltatást -78 °C és 50 °C, előnyösen -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületek ezt követő reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint a (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítását.
Egy így kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon alakíthatunk gyógyászatilag elfogadható sójává.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok például a Journal of American Chemical Society, 65, 350 (1943) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításának bemutatására az alábbi, nem korlátozó jellegű példákat ismertetjük.
1. példa (1) 25,33 g 4-klór-5-etoxi-karbonil-2-metil-tiopirimidin 85 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 19,62 g 3-klór-4-metoxi-benzil-amin 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 16,7 ml trietilamin elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 940 mg 3-klór-4-metoxi-benzil-amint adunk, majd a keverést 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez további 940 mg-ot adunk az említett aminból, majd további 15 percen át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután jeges víz és citromsav elegyébe öntjük, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot egymás után 10%-os vizes citromsavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mosva 38,34 g mennyiségben a 86 °C olvadáspontú 4-(3-klór4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-2-metiltiopirimidint kapjuk.
(2) A fenti (1) pontban kapott vegyületből 5,00 g 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadjuk jeges hűtés közben 4,00 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet két órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, fgy nyers 4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-2metil-szulfinil-pirimidint kapunk.
Tömegspektrum (a továbbiakban rövidítve: MS) (m/z):
447 (MH+).
(3) A fenti (2) lépésben kapott nyersterméket feloldjuk 40 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,50 g L-prolin és 1,60 g trietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, ezt követően pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként klo11
HU 225 917 Β1 roformot használva. A terméket végül dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 4,72 g mennyiségben a 88-90 °C olvadáspontú (S)-4-(3-klór4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-pirimidint kapjuk.
MS (m/z): 421 (MH+).
(4) A fenti (3) pontban kapott vegyületből 3,4 g, 23 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 34 ml dimetilszulfoxid keverékét szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 10%-os vizes citromsavoldatba öntjük. A kivált csapadékot tetrahidrofurán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 2,52 g mennyiségben a 205-208 °C olvadáspontú (S)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-karboxi-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-pirimidint kapjuk.
MS (m/z): 391 (M-H)-.
(5) A fenti (4) pontban kapott termékből 600 mg, 217 mg 2-amino-metil-pirimidin, 323 mg 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 227 mg
1-hidroxi-benzotriazol-monohidrát és 12 ml N,N-dimetilformamid alkotta keveréket szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 610 mg mennyiségben a 160-163 °C olvadáspontú (S)-2-(2-hidroxi-metil-1pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5[N-(2-pirimidil-metil)-karbamoil]-pirimidint kapjuk.
2. példa (1) 4,15 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten egy óra leforgása alatt hozzáadjuk 38,32 g 2-metil-tio-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-etoxi-karbonil-pirimidin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 4,15 ml vizet, majd 4,15 ml 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően a reakcióelegyhez 4,15-4,15 ml vizet adunk háromszor, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután magnézium-szulfáttal kezeljük, majd a kivált szilárd csapadékot kiszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyével eldörzsöljük, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és izopropil-éterrel alaposan átmossuk. így halványsárga színű, kristályos porként 2-metil-tio-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-hidroxi-metil-pirimidint kapunk.
Első termékmennyiség: 25,10 g, olvadáspontja: 162-163 °C.
Második termékmennyiség: 2,32 g, olvadáspontja: 159-160 °C.
Ezután a fentiekben ismertetett módon kapott szilárd csapadékokat ismét izopropil-éterrel mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, színtelen kristályokat kapva. Az így kapott szilárd anyagot izopropil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot izopropil-éterrel, majd hexánnal alaposan átmossuk. így 4,26 g mennyiségben 2-metil-tio-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-hidroxi-metil-pirimidint kapunk 161-162 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
(2) A fenti (1) pontban kapott vegyületből 25,10 g 150 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 37,6 g por alakú mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napon át intenzíven keverjük. Ezután a reakcióelegyhez további 12,6 g (a kiindulási vegyületre vonatkoztatva félszeres mennyiség) por alakú mangán-dioxidot adunk, majd három napon át keverést végzünk. Az oldhatatlan anyagokat ezután Celite márkanevű szűrési segédanyaggal végzett szűrés útján gyorsan eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter elegyében szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, ezt követően pedig izopropil-éterrel és hexánnal alaposan mossuk, (gy 22,43 g mennyiségben 2-metil-tio-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-formil-plrimidint kapunk 124-125 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
(3) 2,057 g 2-metil-tio-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-formil-pirimidin 20 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,468 g 80%-os 3-klór-perbenzoesavat, majd ezt követően a reakcióelegyhez 0,901 g L-prolint és 1,33 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át reagálni hagyjuk, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és etil-acetáttal hígítjuk. Ezután a reakcióelegyet egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A kivált csapadékot szilícium-dioxidból készült szűrőrétegen végzett szűrés útján eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 1,9990 g mennyiségben színtelen, amorf anyagként (S)-2-(2-hidroxi-metil1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-formilpirimidint kapunk.
MS (m/z): 377 (MH+).
(4) -78 °C hőmérsékleten a fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 91,0 mg 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,1 ml 1,10 M, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük és ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, amikor nyers (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(hidroxi-etil)-pirimidint kapunk.
MS (m/z): 393 (MH+).
(5) A fenti (4) pontban ismertetett módon előállított nyerstermékhez szobahőmérsékleten hozzáadunk
HU 225 917 Β1
0,5 g mangán-dioxidot, majd az így kapott keveréket egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 56,7 mg mennyiségben színtelen olajként (S)(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-acetil-pirimidint kapunk.
MS (m/z): 391 (MH+).
3. példa (1) 84 mg (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-formil-pirimidin mintegy 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szárazjégből és acetonból álló hűtőfürdőben cseppenként hozzáadunk 1,0 mól mennyiségben tetrahidrofuránnal készült vinil-magnézium-bromid-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 10 percen át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten ugyancsak 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután jég és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat keverékébe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Az így kapott nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 30 mg mennyiségben színtelen olajként (S)-2(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-(1-hidroxi-2-propén-1-il)-pirimidint kapunk.
MS (m/z): 405 (MH+).
(2) 144 mg, a fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 2,5 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 432 mg mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három napon át intenzíven keverjük. Az oldhatatlan anyagokat ezután Celíte márkanevű szűrési segédanyaggal végzett szűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor 124 mg mennyiségben kapott halványsárga olajat 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva, (gy 90 mg mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-(akriloil)-pirimidint kapunk 113-115 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
MS (m/z): 403 (MH+).
(3) 72 mg, a fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított vegyület 2 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 78 μΙ morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet ugyancsak szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 91 mg mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[(2-morfolino-etil)-karbonil]-pirimidint kapunk.
Az így kapott nyersterméket feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml, metanollal készült telített sósavoldatot, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd szűrést végzünk. A kapott szilárd anyagot hexánnal mossuk. így 65 mg mennyiségben (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-morfolino-etil)-karbonil]-pirimidin-dihidrokloridot kapunk.
MS (m/z): 490 (MH+).
4. példa (1) 972 mg, az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxikarbonil-2-metil-tiopirimidin 8 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 598 mg 80%-os 3-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformmal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal hígítjuk. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 100%-os hozammal 2-metil-szulfinil-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk színtelen, karamellcukorka formájú anyagként.
MS (m/z): 384 (MH+).
(2) A fenti (1) lépésben kapott anyag teljes mennyiségének 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,32 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 8 ml tetrahidrofuránt és 6 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot adunk, majd jeges hűtés közben 30 percen át keverést végzünk. Ezután 5 ml vizet és 2 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidot adagolunk, majd jeges hűtés közben további egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 10%-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és etil-acetát 5:1, majd kloroform és izopropanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 618 mg mennyiségben 2-hidroxi-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk 195-197 ’C olvadáspontú, halványsárga színű, kristályos porként.
(3) A fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 500 mg, 2 ml dietil-amino-benzol és 4 ml foszfor-oxid-klorid keverékét 80 °C hőmérsékleten
HU 225 917 Β1 percen át, majd 100 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet szobahőmérséklet 30 percen át keverjük. Ezt követően a vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 375 mg mennyiségben 2-klór-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxikarbonil-pirimidint kapunk halványsárga színű, kristályos porként, amelynek olvadáspontja 114-115 °C.
MS (m/z): 356 (MH+).
(4) A fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 285 mg, 197 mg 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin, 0,22 ml trietil-amin és 3 ml kloroform keverékét szobahőmérsékleten 2,5 órán át, majd 60 °C hőmérsékleten ugyancsak 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás 25 tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük. így 290 mg mennyiségben 2-(5,6,7,8-tetrahidroimida- 30 zo[1,2-a]pírazin-7-il)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk 179-182 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos porként.
MS (m/z): 443 (MH+).
(5) A fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított 35 vegyületből 290 mg és 1,64 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat 5 ml dimetil-szulfoxid és 1 ml víz elegyével készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át 40 keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt oldatot vízzel hígítjuk, majd 10%-os vizes citromsavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, egymás után vízzel, metanollal és izopropil-éterrel mossuk. így 45
187 mg mennyiségben 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)5-karboxi-pirimidint kapunk 223-226 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályos por alakjában.
MS (m/z): 413 (M-H)-.
(6) A fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 60 mg, 22,7 mg 4-metil-2-amino-metilmorfolin, 30,6 g 1-(3-dimetii-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 21,6 mg 1-hidroxi-benztriazol és 3 ml 10 Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd a reakcióelegybe vizet öntünk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes 15 nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor 70,0 mg mennyiségben kapott színtelen kristályokat átkristályosítjuk kloroform és hexán elegyéből, amikor 51,7 mg mennyiségben 2-(5,6,7,8-tetrahidroimi20 dazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-karbamoil]-pirimidint kapunk 132-134 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
(MS) (m/z): 527 (MH+).
5. és 6. példa
Megfelelő kiindulási anyagokból a 4. példa (6) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon az 1. táblázatban felsorolt (I—d) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
1. táblázat
A példa sorszáma R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
5. (LXXX) képletű csoport por, MS (m/z): 506 (MH+)
6. (LXXXI) képletű csoport por, MS (m/z): 512 (MH+)
7-21. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon a
2. táblázatban felsorolt (l-e) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
2. táblázat
A példa sorsz. (LXXXVII) általános képletű csoport R° R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
7. (Lili) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 538 (MH+)
8. (XLVII) képletű csoport Cl (LXXXIV) képletű csoport amorf MS (m/z): 526 (MH+)
9. (XLVI) képletű csoport CN (LXXX) képletű csoport olvadáspont: 243-245 °C
10. (XLVI) képletű csoport CN (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 500 (MH+)
11. (XLVI) képletű csoport CN (LXXXIII) képletű csoport olvadáspont: 129-132 °C
12. (XLVII) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport olvadáspont: 150-152 °C
13. (LXXXII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 483 (MH+)
HU 225 917 Β1
2. táblázat (folytatás)
A példa sorsz. (LXXXVII) általános képletű csoport R° R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
14. (LXXXII) képletű csoport Cl (LXXXVI) képletű csoport amorf MS (m/z): 484 (MH+)
15. (LXXXII) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport karamell MS (m/z): 505 (MH+)
16. (LXXXVIII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 503 (MH+)
17. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCI) képletű csoport amorf MS (m/z): 484 (MH+)
18. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCII) képletű csoport amorf MS (m/z): 484 (MH+)
19. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 505 (MH+)
20. (LXXXIX) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport hab MS (m/z): 503 (MH+)
21. (XC) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 514 (MH+)
22. példa (1) 0,78 g diizopropil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szárazjégből és acetonból álló hűtőfürdőben 3 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 4,82 ml 1,6 M, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanebben a hűtőfürdőben 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,50 g 2,6-diklórpirazin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd egy órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután szárazjégre öntjük, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 10%-os vizes sósavoldattal hígítjuk úgy, hogy pH-értéke közel 2-re beálljon, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumot etil-acetáttal mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük kloroform és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével, amikor 234 mg mennyiségben 2-karboxi-3,5-diklórpirazint kapunk 139-141 °C olvadáspontú, enyhén barna színű, kristályos porként.
MS (m/z): 191 (M-H).
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított
2-karboxi-3,5-diklór-pirazinból 226 mg, 118 mg nátrium-hidrogén-karbonát, 0,5 ml metil-jodid és 1,8 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 10%-os vizes citromsavoldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 245 mg mennyiségben 2-metoxi-karbonil-3,5-diklór-pirazint kapunk, 60-63 °C olvadáspontú, halványbarna színű, kristályos porként.
MS (m/z): 206 (M+).
(3) A fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 234 mg, 204 mg 3-klór-4-metoxi-benzilamin, 0,17 ml trietil-amin és 3 ml vízmentes toluol keverékét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd 10%-os vizes citromsavoldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 102 mg mennyiségben 2-metoxi-karbonil-3-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-klór-pirazint kapunk 149-151 °C olvadáspontú, halványsárga színű, kristályos porként.
MS (m/z): 342 (MH+).
(4) A fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 150 mg, 88,6 mg 2-hidroxi-metil-pirrolidin és 0,12 ml trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten négy órán át keverjük, majd 50 °C hőmérsékleten két órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 44,3 mg 2-hidroxi-metilpirrolidint adunk, majd a melegítést 55 °C hőmérsékleten egy órán át keverés közben folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 123 mg mennyiségben (S)-2-metoxikarbonil-3-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-pirazint kapunk halványsárga színű porként.
MS (m/z): 407 (MH+).
(5) A fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 775 mg 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,43 ml 4 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát
HU 225 917 Β1 fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropanollal mossuk, amikor 537 mg mennyiségben (S)-2-karboxi-3-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-pirazint kapunk 169-171 °C olvadáspontú, sárga kristályok alakjában. MS (m/z): 391 (M-H)~.
(6) A fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 80 mg, 26,7 mg 2-amino-metil-pirimidin, 43 mg 1,2-diklór-etán, 30,3 mg 1-hidroxi-benztriazol és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakcióelegybe vizet öntünk és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 87,6 mg mennyiségben (S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]3-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1pirrolidinil)-pirazint kapunk.
MS (m/z): 484 (MH+).
23-24. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból a 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 3. táblázatban felsorolt (l-f) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
3. táblázat
A példa sorsz. (LXXVII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
23. (XLVII) képletű csoport (LXXX) képletű csoport amorf, MS (m/z): 506 (MH+)
24. (LXXXII) képletű csoport (LXXXIII) képletű csoport amorf, MS (m/z): 505 (MH+)
25. példa mg (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór4-metoxi-benzil-amino)-5-(akriloil)-pirimidin, 1 ml metanol és 1 csepp tömény kénsav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk. Miután a reakció teljessé vált, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pedig szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 27 mg mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[(2-metoxi-etil)-karbonil]-pirimidint kapunk színtelen olajként.
MS (m/z): 435 (MH+).
26. példa
82,48 g (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-pirimidin és 60,06 g benzolszulfonsavmonohidrát 1000 ml metanollal készült oldatát betöményítjük, majd metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így 121,8 g mennyiségben (S)-2-(2-hidroxi-metil1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-pirimidin-dibenzolszulfonátot kapunk 158,5-161,5 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
27. példa
100 mg, az 1. példa (4) lépésében ismertetett módon előállított (S)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5karboxi-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-pirimidin, 47,9 mg 4-amino-1,3,5-trimetil-pirazol, 58,7 mg
1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 41,3 mg 1-hidroxi-benztriazol-monohidrát és 3 ml Ν,Νdimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 115 mg mennyiségben (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4pirazolil)-karbamoil]-pirimidint kapunk.
MS (m/z): 500 (MH+).
28. példa (1) 5,0 g 4-klór-5-etoxi-karbonil-2-metil-tiopirimidin 20 ml szulfuril-kloriddal készült oldatát 50 ’C hőmérsékleten egy órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a koncentrátumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használva. így kvantitatív hozammal 4,87 g mennyiségben 2,4-diklór-5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk sárga olajként.
MS (m/z): 220 (1VT).
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított 2,4-diklór-5-etoxi-karbonil-pirimidinből 4,2 g és 2,30 g merkaptobenzol 40 ml toluollal készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,94 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át, 50 ’C hőmérsékleten egy órán át és 100 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegybe ezután vizet öntünk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 1:20 és 1:10 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 4,16 g mennyiségben 2-klór-4-fenil-tio-5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk színtelen kristályok alakjában.
MS (m/z): 295 (MH+).
HU 225 917 Β1 (3) A fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,05 g 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,66 g L-prolint és 2,77 g trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegybe vizet öntünk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 4,16 g mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-fenil-tio-5-etoxi-karbonil-pirimidint kapunk színtelen, viszkózus olajként.
MS (m/z): 360 (MH+).
(4) A fenti (3) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,10 g 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8,6 ml 4 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml 10%-os vizes citromsavoldatot adunk, amikor a reakcióelegy enyhén savassá válik. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,65 g mennyiségben (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-fenil-tio-5-karboxi-pirimidint kapunk színtelen kristályok alakjában.
MS (m/z): 330 (M-H).
(5) A fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,55 g, 1,09 g 2-amino-metil-pirimidin, 1,77 g 1,2-diklór-etán és 1,25 g 1-hidroxi-benztriazol 40 ml N,Ndimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 4,05 g mennyiségben halványsárga színű kristályokat kapunk, amelyeket további tisztításnak vetünk alá szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,39 g mennyiségben 2-(2-hidroxi-metil1 -pirrolidinil)-4-fenil-tio-5-[N-(2-pirimidil-metil)-karbamoil]pirimidint kapunk 154-156 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
IR (nujol): 1633 cm-1.
MS (m/z): 423 (MH+).
(6) A fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 100 mg 3 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 70,1 mg 3-klórperbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez 50,3 mg 3-klór-benzil-amint és 48,0 mg trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten 17 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegybe vizet öntünk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 169 mg mennyiségben sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként etil-acetátot használva, végül pedig etil-acetát és hexán elegyéből eldörzsölést végzünk. így 95,3 mg mennyiségben (S)2- (2-hldroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-benzil-amino)5-[N-(2-pirimidil-metil)-karbamoil]-pirimidint kapunk 153-156 °C olvadáspontú, színtelen por alakjában.
IR (nujol): 3241, 1637 cm-1.
MS (m/z): 454 (MH+).
(7) A fenti (5) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 100 mg 3 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 70,1 mg 70%-os
3- klór-perbenzoesavat, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez ugyancsak ugyanezen a hőmérsékleten 48,8 g 4-metoxi-benzil-amint és 48,0 mg trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegybe vizet öntünk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 143 mg mennyiségben kapott sárga színű olajat szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 88,2 mg mennyiségben (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pl rrol id i η i I )-4-(4-metoxibenzil-amino)-5-[N-(2-pirimidil-metil)-karbamoil]-plrimidint kapunk színtelen por alakjában.
IR (önmagában): 3296, 1633 cm-1.
MS (m/z): 450 (MH+).
29. példa (1) 10,0 mg, a 2. példa (3) lépésében ismertetett módon előállított (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-formil-pirimidin 1,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten 3 perc leforgása alatt hozzáadunk 83 μΙ 1,6 M, hexánnal készült butil-lítium-oldatot, majd ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extrahálva 13,7 mg mennyiségben olajként (S)-2-(2-hidroxi-metil-1pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(1-hldroxi-pentil)-pirimidint kapunk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet szobahőmérsékleten 25 mg mangán-dioxiddal kezeljük, majd további 100 mg mangán-dioxidot adunk hozzá kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk és ez oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, amikor 5,8 mg mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-pentanoil-pirimidint kapunk színtelen olajként. MS (m/z): 433 (MH+).
30-83. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon a
4. táblázatban felsorolt (l-e) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
HU 225 917 Β1
4. táblázat
A példa sorsz. (LXXXVII) általános képletű csoport R° R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
30. (XLVIII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport olvadáspont: 210-214 °C
31. (Lili) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 517 (MH+)
32. (XLVI) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 503 (MH+)
33. (Lili) képletű csoport Cl (XCIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 538 (MH+)
34. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCIV) képletű csoport HCI-só olvadáspont: 223-226 ’C
35. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCIV) képletű csoport amorf MS (m/z): 513 (MH+)
36. (LXXXII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 504 (MH+)
37. (XLVI) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport MS (m/z): 524 (MH+)
38. (XLVI) képletű csoport Cl (XCIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 524 (MH+)
39. (LXXXII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport hab MS (m/z): 490 (MH*)
40. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCVII) képletű csoport amorf MS (m/z): 539 (MH+)
41. (XCV) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 528 (MH+)
42. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCVI II) képletű csoport amorf MS (m/z): 500 (MH+)
43. (LXXXII) képletű csoport Cl (XCIX) képletű csoport amorf MS (m/z): 527 (MH+)
44. (LXXXII) képletű csoport Cl (C) képletű csoport amorf MS (m/z): 468 (MH+)
45. (XCVI) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport olvadáspont: 220-222 °C
46. (XLVII) képletű csoport no2 (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 523 (MH+)
47. (XLVII) képletű csoport no2 (LXXXIII) képletű csoport olvadáspont: 188-190 °C
48. (LXXXII) képletű csoport Cl (Cl) képletű csoport amorf MS (m/z): 518 (MH+)
49. (LXXXII) képletű csoport Cl (CVI) képletű csoport amorf MS (m/z): 532 (MH+)
50. (XLV) képletű csoport Cl (XCIII) képletű csoport olvadáspont: 179-183 °C
51. (LXXVI) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 518 (MH+)
52. (Cll) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 545 (MH+)
53. (XC) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 520 (MH+)
54. (Cili) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 537 (MH+)
55. (CIV) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 543 (MH+)
56. (CV) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 181-183 °C
57. (LXXVII) képletű csoport Cl (XCIII) por (HCI) MS (m/z): 496 (MH+)
58. (LXXXII) képletű csoport Cl 2-(metil-szulfonil)-etil olvadáspont: 199-200 °C
59. (LXXXII) képletű csoport no2 (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 209,5-211,5 ’C
60. (LXXVI) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport olvadáspont: 228-230,5 °C
61. (XLIX) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 524 (MH+)
62. (CIV) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 522 (MH+)
63. (CVII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport amorf MS (m/z): 563 (MH+)
64. (CVIII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 489 (MH+)
65. (CIX) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 520 (MH+)
66. (LXII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport olvadáspont: 176-180 °C
67. (CX) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 543 (MH+)
68. (XLVI) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 143-1145 °C
HU 225 917 Β1
4. táblázat (folytatás)
A példa sorsz. (LXXXVII) általános képletű csoport R° R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
69. (CXI) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 504 (MH*)
70. (CXII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 130 °C
71. (LXXXII) képletű csoport CN (LXXXV) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 474 (MH*)
72. (CXVI) képletű csoport Cl (LXXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 519 (MH*)
73. (LXXXII) képletű csoport CN (LXXXI) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 481 (MH*)
74. (XLII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 116-119 °C
75. (CXIII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 159-161 °C
76. (CXIV) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 506 (MH*)
77. (CXII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport amorf MS (m/z): 563 (MH*)
78. (CXII) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport por (HCI) MS (m/z): 497 (MH*)
79. (CXVI) képletű csoport Cl (LXXXV) képletű csoport olvadáspont: 210-214 °C
80. (CXV) képletű csoport Cl (LXXX) képletű csoport olvadáspont: 149-151,5 °C
81. (LXXXII) képletű csoport no2 (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 495 (MH*)
82. dihidroizoindolilcsoport Cl (LXXXV) képletű csoport olvadáspont: 215 °C
83. (CXII) képletű csoport Cl (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 151-152 °C
84—86. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon az 5. táblázatban felsorolt (l-g) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
5. táblázat
A példa sorszáma R® R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
84. (CXVII) képletű csoport (LXXX) képletű csoport hab MS (m/z): 470 (MH*)
85. (CXVI II) képletű csoport (LXXX) képletű csoport por MS (m/z); 478 (MH*)
86. (CXIX) képletű csoport (LXXX) képletű csoport por MS (m/z): 468 (MH*)
87. példa mg, a 22. példa (5) lépésében ismertetett módon előáll ított (S)-2-karboxi-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)5-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-pirazin, 31,9 mg
2-amino-metil-4-metil-morfolin, 43 mg 1-etil-3-(3-metil- 55 amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 30,3 mg 1-hidroxi-benztriazol és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vizet öntünk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel, telített vizes nát- 60 rium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 80,5 mg mennyiségben (S)-2-[N-(4-metil-2-morfolinil)-metil-karbamoil]-3-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidini)-piperazint kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3295, 1635 cm-1.
MS (m/e): 505 (MH+).
88-91. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon a
6. táblázatban felsorolt (l-f) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
6. táblázat
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
88. (LXXXII) képletű csoport (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 177-179 °C MS (m/z): 490 (MH*)
89. (XLVII) képletű csoport (LXXXI) képletű csoport olvadáspont: 167-169 °C MS (m/z): 512 (MH*)
HU 225 917 Β1
6. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport Rí Fiziko-kémiai tulajdonságok
90. (XLVII) képletű csoport (LXXXIII) képletű csoport olvadáspont: 140,5-141,5 °C
91. (XLVII) képletű csoport (XCIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 527 (MH+)
92-145. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon a 7. táblázatban felsorolt (I—f) általános képletű vegyület állítható elő.
7. táblázat
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
92. (XLI) képletű csoport (LXXXI) képletű csoport por MS (m/z): 475 (MH+)
93. (XLVI) képletű csoport (CXXII) képletű csoport por MS (m/z): 509 (MH+)
94. (CXX) képletű csoport (LXXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 512 (MH+)
95. (CXX) képletű csoport (LXXX) képletű csoport olvadáspont: 150-152°C
96. (CXXI) képletű csoport (LXXX) képletű csoport olvadáspont: 162-163°C
97. (LXXXII) képletű csoport (CXXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 486 (MH+)
98. (LXXXII) képletű csoport (LXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 484 (MH+)
99. (LXXXII) képletű csoport (CXXIV) képletű csoport amorf MS (m/z): 483 (MH+)
100. (LXXXII) képletű csoport (LXXXV) képletű csoport amorf MS (m/z): 497 (MH+)
101. (LXXXII) képletű csoport (CXXV) képletű csoport olvadáspont: 148-150 'C
102. (LXXXII) képletű csoport (CXXVI) képletű csoport amorf MS (m/z): 512 (MH+)
103. (LXXXII) képletű csoport (CXXIV) képletű csoport olvadáspont: 210-213°C
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
104. (LXXXII) képletű csoport (CXXVII) képletű csoport olvadáspont: 195-198 °C
105. (LXXXII) képletű csoport (CXXVIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 498 (MH+)
106. (LXXXII) képletű csoport (CXXIX) képletű csoport olvadáspont: 232-235 °C
107. (LXXXII) képletű csoport (XXVI) képletű csoport olvadáspont: 207-208 °C
108. (LXXXII) képletű csoport (CXXX) képletű csoport amorf MS (m/z): 547 (MH+)
109. (LXXXII) képletű csoport (CXXXI) képletű csoport amorf MS (m/z): 501 (MH+)
110. (LXXXII) képletű csoport (CXXXII) képletű csoport olvadáspont: 172-173°C
111. (LXXXII) képletű csoport (CXXXIII) képletű csoport olvadáspont: 145-147 °C
112. (LXXXII) képletű csoport (CXXXIV) képletű csoport amorf MS (m/z): 497 (MH+)
113. (LXXXII) képletű csoport (CXXXV) képletű csoport olvadáspont: 148-150°C
114. (LXXXII) képletű csoport (CXXXVI) képletű csoport olvadáspont: 217-219°C
115. (LXXXII) képletű csoport (CXXXVI I) képletű csoport amorf MS (m/z): 484 (MH+)
116. (LXXXII) képletű csoport (CXXXVIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 514 (MH+)
117. (LXXXII) képletű csoport (CXXXIX) képletű csoport amorf MS (m/z): 568 (MH+)
118. (LXXXII) képletű csoport (CXL) képletű csoport olvadáspont: 217-220 °C
119. (LXXXII) képletű csoport (CXLI) képletű csoport olvadáspont: 212-214 °C
120. (LXXXII) képletű csoport (CXLII) képletű csoport amorf MS (m/z): 514 (MH+)
121. (LXXXII) képletű csoport (CXLIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 488 (MH+)
HU 225 917 Β1
7. táblázat (folytatás)
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
122. (LXXXII) képletű csoport (CXLIV) képletű csoport olvadáspont: 142-144 °C
123. (LXXXII) képletű csoport (CXLV) képletű csoport amorf MS (m/z): 472 (MH+)
124. (LXXXII) képletű csoport (CXLVI) képletű csoport amorf MS (m/z): 497 (MH+)
125. (LXXXII) képletű csoport (CXLVII) képletű csoport olvadáspont: 143-146 °C
126. (LXXXII) képletű csoport (CXLVIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 514 (MH+)
127. (LXXXII) képletű csoport (CXLIX) képletű csoport amorf MS (m/z): 498 (MH+)
128. (LXXXII) képletű csoport (CL) képletű csoport amorf MS (m/z): 513 (MH+)
129. (LXXXII) képletű csoport (CLI) képletű csoport olvadáspont: 101-103°C
130. (LXXXII) képletű csoport (CLII) képletű csoport olvadáspont: 215-217°C
131. (LXXXII) képletű csoport (CLIII) képletű csoport olvadáspont: 180-183°C
132. (CLXIX) képletű csoport (CLIV) képletű csoport olaj MS (m/z): 482 (MH+)
133. (LXXXII) képletű csoport (CLV) képletű csoport olvadáspont: 176-179°C
134. (LXXXII) képletű csoport (CLVI) képletű csoport olvadáspont: 224-227 °C
135. (CLXX) képletű csoport (CLVII) képletű csoport amorf MS (m/z): 500 (MH+)
136. (LXXXII) képletű csoport (CLVI II) képletű csoport olvadáspont: 177-180°C
137. (LXXXII) képletű csoport (CLIX) képletű csoport por MS (m/z): 486 (MH+)
138. (LXXXII) képletű csoport (CLX) képletű csoport por MS (m/z): 486 (MH*)
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
139. (CLXXI) képletű csoport (CLXI) képletű csoport por MS (m/z): 500 (MH+)
140. (LXXXII) képletű csoport (CLXII) képletű csoport amorf MS (m/z): 499 (MH+)
141. (LXXXII) képletű csoport (CLXIII) képletű csoport amorf MS (m/z): 448 (MH+)
142. (LXXXII) képletű csoport (CLXIV) képletű csoport amorf MS (m/z): 503 (MH+)
143. (LXXXII) képletű csoport (CLXV) képletű csoport olvadáspont: 112-114 °C
144. (LXXXII) képletű csoport (CLXVI) képletű csoport amorf MS (m/z): 512 (MH+)
145. (LXXXII) képletű csoport (CLXVII) képletű csoport olvadáspont: 123-125°C
146. példa
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon eljárva a (CLXXI) képletű vegyület állítható elő habként.
MS (m/z): 464 (MH*)
147. példa
Megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon eljárva a (CLXXII) képletű vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 140-144 °C.
148. példa
307 mg, az 1. példa (5) lépésében ismertetett módon előállított (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidil-metil)karbamoilj-pirimidin 6 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként 300 μΙ brómbromidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten négy órán át keverjük. Ezután metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 227 mg mennyiségben halványbarna amorf anyagot kapunk, amelyet kloroformban szuszpendálunk, majd a képződött oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd ezután iminocsoportokat tartalmazó szilikagélen ugyancsak oszlopkromatográfiás tisztításnak, (gy 129 mg mennyiségben (S)-2(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4-hidroxi-benzil21
HU 225 917 Β1 amino)-5-[N-(2-pirimidil-metil)-karbamoil]-pirimidint kapunk színtelen habként.
IR (nujol): 3279, 1632, 1593, 1569, 1518, 1463 cm-1. MS (m/z): 470 (MH+).
149. példa (1) 2,00 g, az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 2-metil-tio-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-etoxi-karbonil-pirimidin 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd ezután 5 ml dimetil-szulfoxidot és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a kapott színtelen oldathoz citromsavat adunk addig, míg kémhatása savassá nem válik. Ezután az oldathoz fölöslegben vett vizet (körülbelül 50 ml) adagolunk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot egymás után izopropanollal és izopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Így 1,864 g mennyiségben 2-metil-tio-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-karboxi-pirimidint kapunk halványsárga színű, rendkívül apró por formájában, amelynek olvadáspontja 238-240 °C (bomlik).
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 200 mg 5 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 150 ml oxalil-kloridot és Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután bepároljuk. A kapott savklorid és 84,0 mg 5-amino-pirimidin 5 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 144 mg dimetil-aminopiridint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegybe vizet öntünk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük etil-acetát és n-hexán elegyében, amikor 216 mg mennyiségben 4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(5-pirimidinil-amino-karbonil)2- metil-tiopirimidint kapunk 238-240 °C hőmérsékleten, halványsárga tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (nujol): 3251, 1666 cm-1.
MS (m/z): 416 (M+).
(3) A fenti (2) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 150 mg 10 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 107 mg
3- klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán át és ezután szobahőmérsékleten ugyancsak egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten 53 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 43,7 mg L-prolinolt és 72,9 mg trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegybe vizet öntünk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor 201 mg mennyiségben kapott sárga, viszkózus olajat tisztításnak vetjük alá iminocsoportot hordozó szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot használva. Végül etil-acetát és hexán elegyével végzett mosás után 81 mg mennyiségben (S)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-(5-pirimidinil-amino-karbonil)-2-(hidroxi-metil1 -pirrolidinilj-pirimidint kapunk 192-195 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (nujol): 3279, 1669 cm-1.
MS (m/z): 470 (MH+).
150-157. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból a 149. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a 8. táblázatban felsorolt (I—f) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
8. táblázat
A példa sorszáma (XLVIII) általános képletű csoport R1 Fiziko-kémiai tulajdonságok
150. (LXXXII) képletű csoport (CLXXIII) képletű csoport por MS (m/z): 469 (MH+)
151. (LXXXII) képletű csoport (CLXXIV) képletű csoport por MS (m/z): 470 (MH+)
152. (LXXXII) képletű csoport (CLXXV) képletű csoport olvadáspont: 182-185°C
153. (LXXXII) képletű csoport (CLXXVI) képletű csoport olvadáspont: 176-178 °C
154. (LXXXII) képletű csoport (CLXXVII) képletű csoport por MS (m/z): 487 (ΜΗΓ)
155. (LXXXII) képletű csoport (CLXXVIII) képletű csoport olvadáspont: 161-163°C
156. (LXXXII) képletű csoport (CLXXIX) képletű csoport por MS (m/z): 513 (MH+)
157. (LXXXII) képletű csoport (CLXXX) képletű csoport por MS (m/z): 498 (MH+)
158. példa (1) 154,0 mg, a 149. példa (1) lépésében ismertetett módon előállított 4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5karboxi-2-metil-tiopirimidin 5 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 119 ml oxalil-kloridot, majd Ν,Ν-dimetilformamidot. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át
HU 225 917 Β1 keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Ezt követően az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékhoz 0 °C hőmérsékleten fölös mennyiségben vett diazo-metánt adunk. Az így kapott elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a reakciót metanollal leállítjuk, és a reakcióelegyet szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva, (gy 21,5 mg mennyiségben
4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(diazo-metilkarbonil)-2-metíl-tiopírimidint kapunk 162-165 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga színű szilárd anyagként.
IR-spektrum (nujol): 3277, 2115, 1607, 1567, 1461, 1377, 1357, 1141 cm-1.
MS (m/z): 364 (MH+).
(2) 16,5 g, a fenti (1) lépésben kapott vegyület 3 ml metanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 16,5 mg toluolszulfonsav-monohidrátot, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 11,0 mg mennyiségben színtelen olajként 4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(metoxi-metilkarbonil)-2-metil-tiopirimidint kapunk.
(3) 11,0 mg, a fenti (2) lépésben kapott vegyület 1 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,4 mg m-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyhez 8,3 mikroliter trietil-amint és 36 mg L-prolint adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattai mosást és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást végzünk. A kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8,5 mg mennyiségben színtelen olajként (S)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-(metoximetil-karbonil)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pi rrol id i n il )-pi ri mid i n t kapunk.
Tömegspektrum (m/z): 421 (MH+).
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló PDE V inhibitáló aktivitást fejtenek ki, így felhasználhatók például merevedési rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű aromás, nitrogéntartalmú 6 tagú gyűrűs vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben az A gyűrű 5-10 tagú, monociklusos vagy biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített lehet: ciano- vagy hídroxílcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, di(1—6 szénatomos)alkil-aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy pirimidinilcsoport, amely szubsztituálva van (i) halogénatommal és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-amino-csoporttal és (ii) hidroxilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-karbamoilcsoporttal;
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, morfolinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—6 szénatomos)alkil-foszfino-, di(1—6 szénatomos)alkilamino-, pirimidinilszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, piridil-, piridil-amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -NH-Q-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben Q jelentése 1-6 szénatomos alkíléncsoport vagy egyszeres kémiai kötés és R3 jelentése 5 vagy 6 tagú monociklusos vagy 8-10 tagú biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített lehet: ciano- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, di(1—6 szénatomos)alkil-aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy pirimidinilcsoport, amely szubsztituálva van (i) halogénatommal és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-amino-csoporttal és (ii) hidroxilcsoporttal szubsztituált cikloalkil-karbamoilcsoporttal); vagy
    -NH-R4 általános képletű csoport (ebben a képletben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, morfolinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—6 szénatomos)alkil-foszfino-, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-, pirimidinilszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, piridil-, piridil-amino-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport);
    R2 jelentése 5-10 tagú mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; és
    Y és Z közül az egyik =CH- képletű csoportot és a másik =N- képletű csoportot jelent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport vagy 8-10 tagú, nitrogéntartal23
    HU 225 917 Β1 mú heterobiciklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesítve van: hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, vagy pirimidinilcsoport, amely szubsztituálva van (I) halogénatommal és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzil-amino-csoporttal és (ii) hidroxilcsoporttal szubsztituált cikloalkilkarbamoil-csoporttal;
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, morfolinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, di(1—6 szénatomos)alkil-foszfino-, di(1—6 szénatomos)alkilamino-, pirimidinilszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, piridií-, piridil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -NH-Q-R3 általános képletű csoport (ebben a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadott és R3 jelentése 5 vagy 6 tagú nitrogéntartalmú monociklusos vagy 8-10 tagú biciklusos nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben a következő szubsztituensek valamelyikével helyettesített lehet: ciano- vagy hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, oxocsoport, aminocsoport, di(1—6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; vagy
    -NH-R4 általános képletű csoport (ebben a képletben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxilvagy pirimidinil-oxi-csoporttal adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport);
    R2 jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az A gyűrű adott esetben szubsztituált (XL), (XLI), (XLII), (XLIII), (XLIV), (XLV), (XLVI), (XLVII), (XLVIII), (XLIX), (L), (Ll), (Lll) vagy (Lili) képletű heterociklusos csoport, és R3 jelentése adott esetben szubsztituált, (XLI), (XLII), (LIV), (LV), (LVI), (LVII), (LVIII), (LIX), (LX), (LXI), (LXII), (LXIII), (XLIII), (LXIV), (LXV), (LXVI), (LXVII), (LXVIII), (LXIX), (LXX), (LXXI), (LXXII) vagy (LXXIII) képletű heterociklusos csoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrűben az adott esetben jelen lévő szubsztituens hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport vagy oxocsoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy morfolinilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -NH-Q-R3 vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport; R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport; R2 jelentése pedig halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, az A gyűrű adott esetben szubsztituált (XL), (XLI), (XLV), (XLVI), (XLVII) vagy (Lili) általános képletű heterociklusos csoport; és R3 jelentése adott esetben szubsztituált (XLII), (LVIII), (LIX), (LX), (LXI), (LXI), (LXII), (LXIII) vagy (LXV) képletű heterociklusos csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű (LXXIV), (LXXV), (XLVI), (XLVII), (LXXVI), (LXXVII) vagy (Lili) képletű csoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, morfolinilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NH-Q-R3 általános képletű csoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXVIII), (LX), (LXII), (LXXIX), (LIX), (LX) vagy (LXXII) képletű csoport; R4 jelentése 4-hidroxi-ciklohexil- vagy 4-metoxi-ciklohexil-csoport; és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil- vagy 3-ciano-4-metoxi-fenil-csoport.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NH-Q-R3 általános képletű csoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése 5 vagy 6 tagú, nitrogéntartalmú heteromonociklusos csoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; R4 jelentése hidroxiszubsztituált cikloalkilcsoport; és R2 jelentése halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű (XL), (XLI), (XLV), (XLVII) vagy (Lili) képletű heterociklusos csoport; R3 jelentése adott esetben szubsztituált (XLII), (LIX), (LXI), (LXIII) vagy (LXXIII) képletű heterociklusos csoport.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű (LXXIV), (XLVII), (LXXVI), (LXXVII) vagy (Lili) képletű csoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -NH-Q-R3 vagy -NH-R4 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXIX), (LIX), (LXIII) vagy (LXXIII) képletű csoport; R4 jelentése 4-hidroxi-ciklohexil-csoport és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenil-csoport.
  10. 10. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrűben az adott esetben jelen lévő szubsztituens hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése -NH-Q-R3 általános képletű csoport; és R2 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált (XL), (XLI), (XLV), (XLII) vagy (Lili) képletű heterociklusos csoport; és R3 jelentése adott esetben szubsztituált (XLII), (LIX), (LXI) vagy (LXXIII) képletű heterociklusos csoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése (LXXIV), (XLVII) vagy (Lili) képletű
    HU 225 917B1 csoport; R1 jelentése NHQ-R3 általános képletű csoport; R3 jelentése (XLII), (LXXIX), (LIX) vagy (LXXIII) képletű csoport; és R2 jelentése 3-klór-4-metoxi-fenilcsoport.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Y jelentése =N- képletű csoport és Z jelentése =CH- képletű csoport.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-metoxiciklohexil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxiciklohexil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4(3-ciano-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    2-[(2S)-2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil]-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-[[(2R)-4-metil-2-morfolinil]metilj-karbamoilj-pirimidin;
    2-[(2S)-2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil]-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-[[(2S)-4-metil-2-morfolinil]metilj-karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzii-amino)-5-[N-(4-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoiljpírimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxiciklohexíl)-karbamoil]-pirimidin;
    2-[cisz-2,5-bisz(hidroxi-metil)-1 -pirrolidinilj-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetilj-karbamoilj-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-acetil-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(4-piridazinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hid roxi-metil-1 -pirrolidinii)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]pirimidin;
    (S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[2-hidroxi-metil-1 -pirrolidiniljpirazin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-morfolino-etil)-karbonil]pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-[(4-metil-2morfolinil)-metil]-karbamoil]-pirimidin;
    (S)-2-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin;
    2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(5,6,7,8tetrahidroimÍdazo[1,2-a]pirazin-7-il)-pirazin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-metoxi-etil)-karbonil]pirimidin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoilj-pirimidin.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(4-pirimidini l-meti I)karbamoilj-pirimidin;
    2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxibenzil-amino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-klór-4-metoxi-benzilamino)-5-[N-(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-karbamoiljpirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-piri midini l-meti I )karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin;
    HU 225 917 Β1 (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[(2-metoxi-etil)-karbonil]pirimidin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak és ezek gyógyászatilag elfogadható sói:
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)karbamoilj-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoilj-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirímidinilmetil)-karbamoil]-pirimidin;
    2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)karbamoil]-pirimidin;
    (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(5-pirimidinil-metil)karbamoil]-pirimidin;
    (S)-2-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pírazin;
    (S)-2-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)pirazin; és (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4-(3-klór-4metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)karbamoil]-pirimidin.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az (S)-2-(2-hidroxi-metil-1 -pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-pirimidinil-metil)-karbamoil]-pirimidin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin7-il)-4-(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-pirimidin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az (S)-2-(2-hidroxi-metil-1-pirrolidinil)-4(3-klór-4-metoxi-benzil-amino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4pirazolil)-karbamoil]-pirimidin és gyógyászatilag elfogadható sói.
  20. 20. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  21. 21. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása merevedési rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  22. 22. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása diabetikus gastroparesis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  23. 23. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása pulmonális magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
HU0202795A 1999-09-16 2000-09-13 Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use HU225917B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1300045C HUS1300045I1 (hu) 1999-09-16 2013-08-23 Pirimidin- és pirazinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26185299 1999-09-16
JP2000130371 2000-04-28
PCT/JP2000/006258 WO2001019802A1 (fr) 1999-09-16 2000-09-13 Composes cycliques aromatiques azotes a six elements

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202795A2 HUP0202795A2 (hu) 2003-02-28
HUP0202795A3 HUP0202795A3 (en) 2003-03-28
HU225917B1 true HU225917B1 (en) 2007-12-28

Family

ID=26545273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202795A HU225917B1 (en) 1999-09-16 2000-09-13 Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6656935B2 (hu)
EP (1) EP1219609B1 (hu)
KR (1) KR100532546B1 (hu)
CN (2) CN102584799A (hu)
AR (1) AR025668A1 (hu)
AT (1) ATE358670T1 (hu)
AU (1) AU767558B2 (hu)
BE (1) BE2013C051I2 (hu)
BG (1) BG65453B1 (hu)
BR (1) BRPI0014526C1 (hu)
CA (1) CA2383466C (hu)
CY (2) CY1106534T1 (hu)
DE (1) DE60034239T2 (hu)
DK (1) DK1219609T3 (hu)
ES (1) ES2283315T3 (hu)
FR (1) FR13C0050I2 (hu)
HU (1) HU225917B1 (hu)
IL (2) IL148291A0 (hu)
LU (1) LU92249I2 (hu)
MY (1) MY123528A (hu)
NO (2) NO322038B1 (hu)
PT (1) PT1219609E (hu)
RU (1) RU2233273C3 (hu)
TR (1) TR200200701T2 (hu)
TW (1) TWI258471B (hu)
WO (1) WO2001019802A1 (hu)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
WO2001083460A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US7501409B2 (en) 2000-09-06 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
WO2002024681A2 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7927623B2 (en) 2001-02-15 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Tablets quickly disintegrated in oral cavity
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6936629B2 (en) * 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2003062225A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US7176310B1 (en) * 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AU2003223786A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE440827T1 (de) * 2002-12-04 2009-09-15 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
AP2006003771A0 (en) * 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
EP2366393B1 (en) 2005-04-19 2013-08-07 Takeda GmbH Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20080051413A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Kaohsiung Medical University Nitrophenylpiperazine derivative of xanthine which relaxes tracheal airway and increases respiratory performance
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200914457A (en) * 2007-05-31 2009-04-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyrimidodiazepinone derivative
WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
US8071557B2 (en) 2007-06-13 2011-12-06 Vivus, Inc. Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2202228B1 (en) * 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
WO2009117269A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
US8354593B2 (en) * 2009-07-10 2013-01-15 Nanocomp Technologies, Inc. Hybrid conductors and method of making same
GB0921481D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
EP2361911A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2556820A4 (en) 2010-04-05 2015-01-21 Sk Chemicals Co Ltd COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES
CN101798301A (zh) * 2010-04-13 2010-08-11 漆又毛 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
CN102372697A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的嘧啶类化合物
WO2013010382A1 (zh) * 2011-07-21 2013-01-24 山东亨利医药科技有限责任公司 杂环取代的嘧啶类化合物
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9359371B2 (en) 2012-08-14 2016-06-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Bicyclic substituted pyrimidine compounds
WO2014082739A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Grünenthal GmbH Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US9284286B2 (en) 2012-11-28 2016-03-15 Grünenthal GmbH Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators
CN104059025B (zh) * 2013-03-20 2017-07-04 广州朗圣药业有限公司 一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法
US9527876B2 (en) 2013-03-29 2016-12-27 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Prodrugs of bicyclic substituted pyrimidine type PDE-5 inhibitors
WO2014174529A2 (en) * 2013-04-23 2014-10-30 Hetero Research Foundation Polymorphs of avanafil
WO2014187273A1 (zh) * 2013-05-23 2014-11-27 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
CN103265534B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
CN103254180B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿伐那非的制备方法
CN103254179B (zh) * 2013-05-23 2014-09-10 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
WO2015001567A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (s)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2- (hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-n-(2-pyrimidinyl methyl-5-pyrimidine carboxamide
CN104557877B (zh) * 2013-10-28 2016-08-17 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
CN104628708A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的晶型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104628707A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的无定型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104650045B (zh) * 2013-11-19 2017-04-19 苏州旺山旺水生物医药有限公司 阿伐那非的制备方法
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN103833736A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 北京澳合药物研究院有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2015177807A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Wanbury Ltd. A process for the preparation of avanafil and its novel intermediates
CN104003981A (zh) * 2014-05-28 2014-08-27 河北康泰药业有限公司 阿伐那非的合成方法
CN104151299B (zh) * 2014-08-22 2017-03-08 北京科莱博医药开发有限责任公司 化合物、晶型化合物及其制备方法
CN104356115B (zh) * 2014-11-21 2016-08-24 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法
CN104530015B (zh) * 2014-12-10 2017-01-04 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105924402A (zh) * 2016-05-06 2016-09-07 蚌埠中实化学技术有限公司 一种2-胺基甲基嘧啶盐酸盐的制备方法
AU2017296338A1 (en) 2016-07-14 2019-01-03 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN106496201A (zh) * 2016-10-31 2017-03-15 昆药集团股份有限公司 一种阿伐那非原料药的制备方法
AU2017378409A1 (en) 2016-12-14 2019-07-04 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN107879986A (zh) * 2017-12-20 2018-04-06 重庆英斯凯化工有限公司 一种阿伐那非杂质的合成方法
CN108658872B (zh) * 2018-05-03 2021-06-22 无锡富泽药业有限公司 一种阿伐那非中间体的制备方法
KR102836746B1 (ko) 2018-08-06 2025-07-21 니콕스 에스아 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제
CN109280049B (zh) * 2018-09-25 2021-02-02 重庆奥舍生物化工有限公司 一种医药化合物阿伐那非的合成方法
CN109776505B (zh) * 2019-03-14 2021-07-27 扬州市三药制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
CN110078713B (zh) * 2019-04-10 2021-06-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 一种用于治疗男性勃起功能障碍的化合物
CN110117274A (zh) * 2019-05-08 2019-08-13 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种阿伐那非杂质的制备方法
CN117430591A (zh) * 2023-10-31 2024-01-23 康普药业股份有限公司 一种阿伐那非的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229413A (hu) * 1967-06-14 1971-04-21
JPS5481299A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Daito Koeki Kk Preparation of 2,8-disubstituted-6-formyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido 2,3-d pyrimidine derivative
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
US5234746A (en) 1990-05-16 1993-08-10 Tomoegawa Paper Co., Ltd. Conductive substrate and printing media using the same
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
SK279677B6 (sk) * 1991-08-14 1999-02-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Cyklické deriváty močoviny a farmaceutický prostri
US5252604A (en) 1992-07-10 1993-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compositions of retinoic acids and tocopherol for prevention of dermatitis
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DK0640599T3 (da) * 1993-08-26 1998-09-28 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin-derivater
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
HUT74450A (en) 1993-12-27 1996-12-30 Eisai Co Ltd Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
HU219864B (hu) 1994-08-09 2001-08-28 Eisai Co., Ltd. cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
KR100239800B1 (ko) 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2000072751A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2283315T3 (es) 2007-11-01
HUP0202795A3 (en) 2003-03-28
EP1219609A1 (en) 2002-07-03
US6797709B2 (en) 2004-09-28
TR200200701T2 (tr) 2002-06-21
KR100532546B1 (ko) 2005-12-01
BG65453B1 (bg) 2008-08-29
CA2383466A1 (en) 2001-03-22
CY2013034I1 (el) 2016-04-13
US20030229095A1 (en) 2003-12-11
WO2001019802A1 (fr) 2001-03-22
MY123528A (en) 2006-05-31
BRPI0014526B8 (pt) 2017-03-21
LU92249I9 (hu) 2019-01-03
IL148291A0 (en) 2002-09-12
CY1106534T1 (el) 2012-01-25
NO2013018I2 (no) 2015-01-12
EP1219609B1 (en) 2007-04-04
CN1374953A (zh) 2002-10-16
DK1219609T3 (da) 2007-05-21
DE60034239T2 (de) 2007-12-27
PT1219609E (pt) 2007-06-19
CN102584799A (zh) 2012-07-18
KR20020047170A (ko) 2002-06-21
LU92249I2 (fr) 2013-09-10
TWI258471B (en) 2006-07-21
NO20021308D0 (no) 2002-03-15
US6656935B2 (en) 2003-12-02
BE2013C051I2 (hu) 2019-10-16
BR0014526B1 (pt) 2013-09-10
NO20021308L (no) 2002-04-24
FR13C0050I1 (hu) 2013-09-27
CA2383466C (en) 2009-08-25
EP1219609A4 (en) 2002-11-06
HUP0202795A2 (hu) 2003-02-28
RU2233273C2 (ru) 2004-07-27
BR0014526A (pt) 2002-06-18
NO322038B1 (no) 2006-08-07
NO2013018I1 (no) 2014-06-02
AR025668A1 (es) 2002-12-11
RU2233273C3 (ru) 2019-07-17
AU767558B2 (en) 2003-11-13
BRPI0014526C1 (pt) 2021-05-25
IL148291A (en) 2006-10-05
CY2013034I2 (el) 2017-03-15
DE60034239D1 (de) 2007-05-16
AU7311800A (en) 2001-04-17
ATE358670T1 (de) 2007-04-15
BG106566A (en) 2003-02-28
FR13C0050I2 (fr) 2014-04-11
US20030032647A1 (en) 2003-02-13
HK1044535A1 (en) 2002-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225917B1 (en) Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
CN101668423B (zh) 组胺h4受体的2-氨基嘧啶调节剂
US20030229089A1 (en) Cyclic compounds
HU209586B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US20040142930A1 (en) Cyclic compounds
US20090247554A1 (en) Kinase inhibitors
CZ16796A3 (en) 2,8-disubstituted quinazolines, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use
AU2006283941A1 (en) P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
HU198481B (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0168262A2 (en) Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
EP1915377A1 (en) Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
HUT65623A (en) Process for preparing polycyclic guanine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
HU203747B (en) Process for producing new 2-amino-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
JP3140566B2 (ja) アンギオテンシンｉｉリセプタ拮抗剤である新規なトリアゾロピリミジン誘導体、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
WO2011058478A1 (en) Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors
JP2002037787A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
US10799507B2 (en) 5-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid derivatives as novel JAK kinase inhibitors
Danswan et al. Synthesis of (imidazo [1, 2‐C] pyrimidin‐2‐yl) phenylmethanones and 6‐benzoylpyrrolo [2, 3‐D] pyrimidinones
JP2002012587A (ja) 芳香族含窒素六員環化合物
PL174330B1 (pl) Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny
HK1044535B (en) Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
AU2005203687A1 (en) Cyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): TANABE SEIYAKU CO., LTD., JP

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: AVANAFIL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF; REG. NO/DATE: EU/1/13/841 20120621

Spc suppl protection certif: S1300045

Filing date: 20130823

Expiry date: 20200913

HC9A Change of name, address

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): TANABE SEIYAKU CO., LTD., JP; MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

HC9A Change of name, address

Owner name: MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): TANABE SEIYAKU CO., LTD., JP; MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP; MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION, JP

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: AVANAFIL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/13/841 20130625

Spc suppl protection certif: S1300045

Filing date: 20130823

Expiry date: 20200913

Extension date: 20250913