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TWI258471B - Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds and pharmaceutical composition having phosphodiesterase V inhibitory activity - Google Patents

Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds and pharmaceutical composition having phosphodiesterase V inhibitory activity Download PDF

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Publication number
TWI258471B
TWI258471B TW089118673A TW89118673A TWI258471B TW I258471 B TWI258471 B TW I258471B TW 089118673 A TW089118673 A TW 089118673A TW 89118673 A TW89118673 A TW 89118673A TW I258471 B TWI258471 B TW I258471B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
nitrogen
formula
substituted
Prior art date
Application number
TW089118673A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichiro Yamada
Kenji Matsuki
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26545273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI258471(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Application granted granted Critical
Publication of TWI258471B publication Critical patent/TWI258471B/zh

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Description

A7
^258471 五、發明說明（i ) [技術領域] 本發明係有關一種呈現CGMP特定磷酸二酯酶（PDE) 抑制活性（PDE V抑制活性）且可使用作為醫藥之新穎芳族 含氮6員環狀化合物，及其製備方法。 [背景技藝] 通常，已知為細胞内第二信使之cGMP會因廣泛地分 佈於活體之許多細胞型態及組織中之磷酸二酯酶而分解及 去活化，且當該PDE活性被去活化時，細胞中之cGMP量 增加，結果，呈現各種藥理活性，例如，脈管平滑肌鬆弛， 支氣管平滑肌鬆弛，及血小板聚集抑制。 而且，已報導該種cGMP特定PDE抑制劑（即PDE V 抑制劑）可使用於治療由cGMP-信號通知的機能失調所引 起的疾病’包含高血壓、狹心症、心肌梗塞、慢性或急性 心臟失調、肺高血壓等（參考PCT專利公報WO96/05176 等）’及攝護腺肥大（澳洲專利公報第9955977號）。亦已報 導PDE V抑制劑可使用於治療女性的性官能障礙（Veinula palli等人，生命科學，67，23-29(2000))，糖尿病性胃輕 癱（Watkins 等人 ’ J· Clin· Invest· 106 : 373-384(2000))， 弛緩不能（Bortolotti 等人，Gastroenterology、1 18 : 253- 7(2000))，痢疾（Mule 等人，Br· j· Pharmac〇1，127, 514-20(1999)，便秘（Bakre 等人，j· Cell Bi〇chem π : 159_ 67(2000))及氣喘（Turnei* 等人，Br. J. Pharmacol.，111， 1198-204(1994)) 〇 再者，亦已有報導具有PDE V抑制活性之ιμ-乙氧 ------------裝-----^----訂---------線 HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1 311803 1258471 A7
五、發明說明（2 ) 基- 3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1Η-Π比哇并[4,3-d]喷 咬-5-基）苯基磺醯基]-4-甲基哌嗪[俗名：sildenafil]可用於 治療如陰莖勃起官能障礙（陽萎）等疾病（參考Boolell等 人，Journal of Urology，增補版第 55 冊第 5 期第 495A739 頁（1996) ; Terrett 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第 6 冊第 15 期第 1819 頁（1996);及 Ballard 等人， British Journal of Pharmacology，續行增補版，第 118 冊， 第 153 頁（1996))。 然而，已有報導sildenafil具有副作用如頭痛，臉部 漲紅’内臟失調，鼻炎，顏色感覺失調，陰莖勃起持續等 (Irwin 等人，The New England Journal of Medicine，第 338 冊，第 20 期，第 1397-1404 頁（1998) ; Morales 等人， International Journal of Impotence Research，第 10 冊，第 2 期’第 69-73 頁（1998);及 Goldenberg，Clinical Therapeutics，第 20 冊，第 6 期，第 1033-1048 號（1998))。 此外，亦有報導在狗的實驗上，Sildenafil對視網膜組 織之光感應效應與其PDE VI抑制活性彼此有關（Morales 等人，International Journal of Impotence Research，第 1 〇 冊，第2期，第69-73頁（1998))，同時報導PDE VI對於 視網膜在感知光上扮演重要角色（Morrales等人， International Journal of Impotence Research，第 10 冊，第 2 期，第 69-73 頁（1998); Estrade 等人，European Journal of Pharmacology，第 352 冊，第 157-163 頁（1998))。 [發明揭示] ------------«裳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 311803 1258471 A7 五、發明說明（ 本發明之目的係提供一 v(PDEV)抑制活性，且；::,優異之磷酸二醋酶 陰莖勃起官能障礙之醫筚之新二：副作用作為預防或治療 物。本發明之另曰 新㈣族含氮6員環狀化合 6員環狀化合物之方法。、製備該種新穎芳族含氮 本發明係有關一種式⑴^ 其藥理學上可接受之鹽： & U 6員環狀化合物或 ，Yn<s-nh.ch2.r2 頁 Y、
Z
(D 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 311803 [工’環A為取代或未取代之含氮雜環基；取代或 未取代之低級院基、式：_脉Q_R3(其中R3為取代或未取 代之含氮雜環基，及Q為低級伸烷基或單鍵）之基團或式： -NH-R4(其中R4為取代或未取代之環烷基）之基團為取 代或未取代之芳基；丫及z之一為式：=ch之基團，另一 個為式：==N-之基團]。 本發明之化合物（1)中，環A之“取代或未取代之含氮 雜衣基之3氮雜$衣基為5 -至10·貝單環或雙環含氮雜環 基’更特別是5-或6-員含氮雜單環基及8_至1〇_員含氮雜 雙環基’最特別是5_或6_員非芳族含氮雜單環基如吡咯烷 基、哌嗪基、哌啶基、嗎琳基等，5-或6-員芳族含氮雜單 環基如咪唑基，吡啶基等，及含氮雜雙環基如6,7-二氫-5H-D比嘻并[3,4-b]n比唆-6-基，5,6,7,8-四氫咪嗤并[i，2-a]-n比嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（4 7 •7-基，5,6,7,8_四氫-1，7-萘啶-7-基，i，2,3,4-四氫-2-異喹啉 基 ’ lH-2,3,4,5,6,7-六氫哦唑并[4,3-c]唯咬-5-基，4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]0比啶-6-基，5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3-d] ’咬-6-基，4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]唯啶-3-基等。 R3之“取代或未取代之含氮雜環基，，之含氮雜環基 為5_或6_員含氮雜單環基或8_至1〇_1〇員含氮雜雙環基， 例如’ 5_或6-員非芳族含氮雜單環基如嗎啉基、呢嗪基、 呢咬基、噻二唑基、二氳嘧啶基、二氫吡唑基、5_或6_員 芳族含氮雜單環基如嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡唑基、 咪唾基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、及8-至1〇_員含氮雜 雙環基如苯并噻唑基、喹啉基、二氫苯并噁嗪基等。 環A及R3之“取代或未取代之含氮雜環基，，之取代 基為’例如，（1)低級烷基，（2)經羥基取代之低級烷基，（3) 甲醯基，（4)氧代基，（5)胺基，（6)二-(低級烷基）胺基，（7) 經基，（8)低級烷氧基，（9)低級烷氧羰基，（1〇)經低級烷氧 基取代之低級烷醯基，（11)低級烷醯基，（12)經氰基取代之 低級烷基，（13)經（i)經鹵素原子及低級烷氧基取代之苯甲 基胺基及（ii)經羥基取代之環烷基胺基甲醯基所取代之癌 啶基等。 R2之“取代或未取代之芳基”之芳基為，例如，5-至 10-員單環或雙環芳族烴基如苯基，萘基等。 R2之“取代或未取代之芳基”的取代基為，例如，低 級烧乳基、豳素原子、氰基、瑣基、經基、低級燒基等。 R1之“取代或未取代之低級烧基”的取代基及R4 I-------^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（5 ) 取代或未取代之ί哀烧基 的取代基為’例如，低級烧氧 基、羥基、嗎啉基、低級烷基磺醯基，二_(低級烷基）膦醯 基、低級烷胺基、二-(低級烷基）胺基、經嘧啶基取代之烷 胺基、吡啶基、吡啶基胺基、經低級烷基取代之哌嗪基、 嘴咬氧基等。 本發明整個說明及申請專利範圍中，“低級烷基，，係 指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基等。“低級烷氧 基”係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基' 第三丁氧基等。 “環烷基”係指具有3至8個碳原子之環烷基，如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。“低級伸烷 基”係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基，如亞 甲基、伸乙基、三亞甲基等。 鹵素原子”係指氟原子、氣原子、溴原子、或碘原 子。 本發明之化合物（I)中，較佳化合物為下列之式⑴化合 物·其中％ Α之“取代或未取代之含氮雜環基，，之含氮雜 環基為5-或6_員含氮雜單環基或8_至1〇_員含氮雜雙環 基，且上述“取代或未取代之含氮雜環基，，的取代基係選 自下述組群·（1)低級烷基，（2)經羥基取代之低級烷基，㈠） 甲醯基’（4)氧代基，（5)胺基，（6)羥基，（？）低級烷氧基羰 基’（8)經（1)經鹵素原子及低級烷氧基取代之苯甲基胺基及 1 本紙張ϋ過用^國國家標準（CNS)A4規^7210 X 297公釐）〜--------- 5 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) |裝-----^---訂---------線一 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 311803 1258471 Α7 Β7 五、發明說明（6 ) (ii)經羥基取代之環烷基胺基甲醯基所取代之嘧啶基，R1 為可選擇性地由選自下述組群之基團予以取代之低級烷 基：低級烷氧基、羥基、嗎啉基、低級烷基磺醯基、二-(低 級烷基）膦醯基，二-(低級烷基）胺基、經嘧啶基取代之低級 烷胺基、吡啶基、吡啶基胺基，及經低級烷基取代之哌嗪 基，式：-NH-Q-R3之基團，或式：-NH-R4之基團，R3之 “取代或未取代之含氮雜環基”為5-或6-員含氮雜單環基 或8-至10-員含氮雜雙環基，且上述“取代或未取代之含 氮雜環基”的取代基係選自下述組群：低級烷基、經羥基 取代之低級烷基、氧代基、胺基、二-(低級烷基）胺基、低 級烷醯基及經氰基取代之烷基、R4為經選自下述組群之基 團所取代之環烷基：羥基、低級烷氧基及嘧啶氧基、R2為 經選自下述組群之基團所取代之苯基：低級烷氧基、鹵素 原子、氰基、頌基、經基及低級烧基。 尤其，本發明之較佳化合物為下列之式（I)化合物：其 中環A之“取代或未取代之含氮雜環基”的含氮雜環基為 下式之5-或6-員非芳族含氮雜單環基： Ο-，ΤΧ，Ο1' ν:ν' Ο*-或 〇ι- , 或其中上述之5-或6-員含氮雜單環基與5-或6-員環狀基稠 合之下式含氮雜雙環基： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311803 1258471 i、發明說明（ A7 B7 〇>，
ton.
1— 或 ，Hh&0， ζχ> R3之“取代或未取你 ^ ^ 取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為 式之非芳基含氮雜 早環基： Q、" 或下式之芳族含氮雜環基：
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π讀先閲讀背面Μ浲意事頊再^寫水貢) d Cl, ο. t， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,α,，cx，α，々，0>r^ . α; 本發明之化合物(Ι)中，其他較佳之化合物為下述之 (I)化合物·其中環Α之“取代或未取代之含氮雜環基 含氮雜環基為5-或6 -員含氮雜單環基或8_至1〇 -員含氮: 雙環基’且上述取代或未取代之含氮雜環基，，的取代 係選自由低級烷基，經羥基取代之低級烷基，甲醯基及
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 7 311803 ----^----1Τ---------線 n n ϋ 1258471 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 代基所組成之組群者，R1為可選擇性地由選自由低級燒氧 基及嗎啉基所組成組群之基團予以取代之低級烷基，式： NH-Q-R3之基團，或式：_NH-R4之基團，R3之“取代或 未取代之含氮雜環基”為可選擇性地由低級烷基取代之5_ 或6-員含氮雜單環基，R4為由選自由羥基及低級烷氧基所 組成組群之基團予以取代之環烷基，R2為由選自由低級烷 氧基，i素原子及氰基所組成組群之基團予以取代之笨 基。 尤其’本發明之較佳化合物為下列之式⑴化合物：其 中％人之取代或未取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為 下式之5-或6·員非芳族含氮雜單環基：
On' 一 * 或其中上述之5-或6-員非芳族含氮雜單環基與5-或6-員芳 族含氮雜單環基稠合之下式含氮雜雙環基：
尺之取代或未取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為下 式之非芳族含氮雜單環基： Q、，Λ 或下式之芳族含氮雜單環基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
8 311803 1258471
、發明說明（ v , Cl, H<^, Cl , ^ , Cx . 尤其，本發明之較佳化合物為下列之式（I)化合物 中環A為下式之基團：
OH 其
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
H3C0—, OHCQ一 或
N- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為低級燒基’經低級烷氧基取代之低級烷基，經嗎啉基 取代之低級烷基，式：-NH-Q-R3之基團，或式：-NH-R4 之基團’R3為下式之基團：a d. a, ci.yζχ，& R4為下式之基團： 及R2為下式之基團
och3 Cl -0H 或 〇 och3 或
och3 CN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 9 311803 1258471
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物（I)中，更佳之化合物為下列之式（1) 化合物，其中環A之“取代或未取代之含氮雜環基，，的含 氮雜環基為5-或6-員含氮雜單環基或8•至ι〇_員含氮雜雙 J衣基，且上述取代或未取代之含氮雜環基，，的取代基為 選自由低級燒基’經羥基取代之低級烷基，甲醯基及氧代 基所組成組群之基團，R1為經低級烷氧基取代之低級烷 基’式：_NH-Q-R3之基團，或式：_NH_R4之基團，r3之 “取代或未取代之含氮雜環基，，為可選擇性地由低級烷基 予以取代之5 -或6 -員含氮雜單環基，r4為經輕基取代之環 燒基，及R2為由選自由低級烷氧基及鹵素原子所組成組群 之基團予以取代之苯基。 尤其，本發明之更佳化合物為下列之式（1)化合物，其 中環A之“取代或未取代之含氮雜環基”的含氮雜環基為 下式之5-或6-員非芳族含氮雜單環基： 〇-·Ηα , 或下式之基團： ζ)3-, R3之“取代或未取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為下 式之非芳族含氮雜單環基： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1 ϋ· ϋ 1· w I ϋ ϋ tmmm eame I— I a— I - 兮0 矣一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 10 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（ 11 或 Q' 下式之芳族含氮雜單環基： cn ζχ “α. 尤其，本發明之更佳化合物為下列之式（1)化合物，其 中環Α為下式之基團：
0H d Cq 一 > 9 H3CnA, 〇HCN^\ d-，或 ζΧ> R1為經低級烷氧基取代之低級烷基，式\NH_Q_R3之基 團’或式·· -NH-R4之基團，R3為下式之基團·· |^裝·----r---訂---------線m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α
h3c :C义氣Οι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο
V0CH3 R為下式之基團：一，及R2為下式之基團 本發明之化合物（I)中，更佳之化合物為下列之式（1) 化a物，其中環A之取代或未取代之含氮雜環基，，的含 氮雜環基為5-或6-員含氮雜單環基或8_至1〇_員含氮雜雙 環基，且上述“取代或未取代之含氮雜環基，，的取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 311803 A7 B7
五、發明說明（12 ) 1258471 經經基取代之低級烧基’ R為式：_NH-Q-R3之基團，R3 之“取代或未取代之含氮雜環基，，為可選擇性地由低級炫 基予以取代之5-或6-員含氮雜單環基，及R2為由選自由 低級烧氧基及画素原子所組成組群之基團予以取代之笨 基。 尤其，本發明之更佳化合物為下列之式（I)化合物，其 中環A之“取代或未取代之含氮雜瓖基 的含氮雜環基 下式之5·或6-員非芳族含氮雜單環基： 〇-. Ηα , 〇-,, 下式之基團： CQ一或 〇〇' R3之“取代或未取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為下 式之非芳族含氮雜單環基： •-----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 下式之芳族含氮雜單環基
Cd Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 3U8〇3 1258471 A7 五、發明說明（13 尤其，本發明之更佳化合物為下列之式（I)化合物 中環A為下列之基團： 其
0H 或 〇〇- R1為式· -NH-Q_R3之基團，R3為下式之基團： Q、，H V3 h3c 及R2為下式之基團··
och3 Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物⑴中，最佳化合物為下述之式（i)化名 物’其中Y為式：=N-之基團，及z為式：=CH_之基團。 本發明之化合物⑴中，藥理學上較佳之化合物為弯 下列基團之化合物或其藥理學上可接受之鹽。 ^ (s)-2-(2·經基甲基小哦洛烧基）_4_(3_氯_4_^氣基3 甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶；土本 2-(6,7-二氫-5Η-Π比咯并[3,4_bM^_6•基）_4_(3、氛式 4-甲氧基苯甲基胺基基甲基）胺基甲蟪雙口定， 2-(5,6,7,8_ 四氫咪唑并 n，2-a]吡嗪 _7_基）_4_(3-氯 j 氧基苯甲基胺基)_5-[Ν_(^·4·甲氧基環己基)胺基甲驗基甲 本紙張尺度3用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)-- ° 311803 ------------裝—r—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 1258471 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) 嘧啶； 2-(6,7-二氬-5H-CI比咯并[3,4-b]B比啶-6-基）-4-(3_氰基-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基] 嘧啶； 2-(6,7-二氫-5Η-Π比咯并[354_b]U比啶 _6_基）-4-(3-氰基-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧 咬； (S)-2-(2 -經基甲基-1-Π比洛烧基）-4-(3 -氯-4 -甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-[(2S)-2-經基曱基_1-D比洛烧基）-4-(3 -氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-[[(2R)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]胺基甲醯基] 嘧啶； 2-[(2S)-2·羥基甲基-1_口比咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-[[(2S)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]胺基甲醯基] (S)-2-(2 -經基甲基- l-Dft11 各烧基）-4-(3 -氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(4-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(4-甲基-3-氧代_1_哌嗦基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基 胺基）-5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(4-甲醯基-1-暖嗪基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺 基）-5-[N-(反- 4-¾基ί哀己基）胺基甲酿基]嘴咬， 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1，24]哦嗉-7-基）-4-(3-氯-4-甲 氧基苯甲基胺基）-5-[Ν-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧 啶； ------------#裝-----1---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 311803 1258471 Α7 Β7 五、發明說明（15 ) 2-[順-2，5-雙（經基甲基）-1 _Π比洛烧基]-4-(3 -氣-4 -甲氧 基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶，· 2-(5,6,758-四氫咪唑并[1524]口比嗦-7-基）-4-(3-氣-4_甲 氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧 啶； 2_(556,7,8 -四氮口米嗤并[l，2-a] 口比嗦-7-基）-4-(3 -氯甲 氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2_嗎啉代乙基）胺基甲醯基]嘧 啶； 2-(5,6,7,8-四氫-1，7-蔡口定-7-基）-4-(3_氣-4-甲氧基笨甲 基胺基）-5-[Ν-(2·嗎琳基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基笨 曱基胺基）-5-乙醯基嘧啶； (S)-2-(2 -經基甲基- 各烧基）-4-(3 -氣-4-甲氧基笨 甲基胺基）-5-[N-(4-噠嗦基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氯-4·甲氧基笨 甲基胺基）-5-[N-(5-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(2-吡啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基卜3-(3-氯-4-甲氧 基苯甲基胺基）-5-[2-羥基甲基-l-批咯烷基]吼嗉； (S)-2-(2-羥基甲基-1-哦咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[(2-嗎琳代乙基）羰基]嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]口比嗪-7-基）-4-(3-氯·4·甲 氧基苯甲基胺基）-5-[Ν-[(4-甲基-2_嗎啉基）甲基]胺基甲醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} · -------訂·--------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 基]σ密咬； (S)-2-[N-(2-嗎琳基乙基）胺基甲醯基]·3-(3-氣-4-甲氧 基笨甲基胺基）-5-(2-羥基甲基_1-口比咯烷基）¾嗪； 2-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基卜3-(3-氯-4_曱氧基苯 甲基胺基）-5-(5,6,7,8-四氫喃嗤并[1，2-8]〇比嗪-7-基）11比嗪； (S)-2-(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[(2 -甲氧基乙基）幾基]嘴咬； (S)_2-(2-羥基甲基-l-哦咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[Ν-(1，3,5-三甲基-4-批唑基）胺基甲醯基]嘧 啶，或其藥理學上可接受之鹽。 本發明之化合物（I)中，藥理學上更佳之化合物為選自 下列組群之化合物或其藥理學上可接受之鹽： (S)-2-(2-羥基曱基-1-Π比咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基-l-哦咯烷基）·4-(3•氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-[Ν-(4-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗉基）-4-(3-氣_4_甲氧基苯甲基 胺基）-5-[N-(反-4-經基環己基）胺基甲醯基]哺it定； 2-(4-甲醯基-1-哌嗪基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺 基）_5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]啦嗪-7-基）-4-(3-氣-4-甲 氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧 啶； 2_(5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2^]哦嗪-7-基）-4-(3-氣-4-甲 ------------裝-----Γ---訂---------線‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 16 311803 1258471 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（17 ) 氧基苯甲基胺基）-5-[N_(2-嗎琳代乙基）胺基甲醯基]嘧 啶； 2-(5,6,7,8_四氫-1，7_萘啶_7_基）-4_(3-氣-4_甲氧基苯甲 基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2·羥基甲基-；^吼咯烷基）_4-(3_氯_4-甲氧基笨 甲基胺基）-5-[N-(5-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]_3_(3_氯_4_甲氧 基苯甲基胺基）-5_(2_羥基甲基-卜啦咯烷基）吼嗪； (S)-2-(2-羥基甲基-:^哦咯烷基>4-(3_氯_4-甲氧基笨 甲基胺基）-5-[(2-甲氧基乙基）羰基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基口比咯烷基）_4_(3_氯_4_甲氧基笨 甲基胺基）-5-[Ν-(1，3,5-三甲基-4-唯唑基）胺基甲醯基]嘧 啶，或其藥理學上可接受之鹽。 本發明之化合物（I)中，藥理學上較佳之其他化合物為 選自下述組群之化合物或其藥理學上可接受之鹽。 (S)-2_(2-羥基甲基-咯烷基）_4_(3_氯_4_甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基_：u哦咯烷基）_4_(3_氯_4_甲氧基笨 甲基胺基）-5-[N-(2-嗎琳基乙基）胺基甲酿基]嘴咬； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[nap比嗪_7_基）_4_(3_氯_4_甲 氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧 啶； 2·(5,6,7,8-四氫-1J-萘啶基）_4_(3_氣_4_甲氧基笨甲 基胺基）-5-[Ν-(2-嗎琳基乙基）胺基甲醯基]喷咬； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 311803 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁；> 丨線； 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _一 - ......... - B7 五、發明說明（18 ) ^^- (s)-2-(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氡基笨 甲基胺基）-5-[N-(5-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2_[N-(2·-密啶基甲基）胺基甲醯基]_3_(3_氯甲氣 基笨甲基胺基）-5-(2-羥基甲基—^唯咯烷基）π比嗦； (S)-2-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]_3_(3_氣+甲氣 基苯甲基胺基）-5-(2-羥基甲基_；μ哦咯烷基）吼嗪； (S)-2-(2-羥基甲基_1_哦咯烷基）_4_(3_氯-4-甲氧基笨 甲基胺基）-5·[Ν-(1，3,5-三甲基_4_p比唑基）胺基甲醯基]嘧 啶，或其藥理學上可接受之鹽。 本發明之化合物（I)中，藥理學上特佳之化合物為選自 下述組群之化合物或其藥理學上可接受之鹽。 (S)-2-(2-羥基曱基比咯烷基）_4_(3_氣_4_甲氧基笨 曱基胺基）-5-[Ν-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶，或其藥 理學上可接受之鹽，2-[5,6,7,8·四氫-1，7_萘啶-7_基]_4 = 3樂 氣-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_[Ν_(2_嗎啉基乙基）胺基甲醯基] 嘧啶，或其藥理學上可接受之鹽；以及0)_2_(2_羥基甲基 •1-吡咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_[ν_(1，3,5_ 一甲基-4 -Π比嗤基）胺基甲醯基]哺咬，或其藥理學上可接受 之鹽。 當本發明之化合物⑴或其藥理學上可接受之鹽於環 八^/或❹有不對稱碳原子時’由於其該不對稱; 原子而可以其光學活性異構物的形式存在’本發明亦包含 這些光學異構物及其混合物。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線i 本發明之化合物⑴或#藥理學上可接受之鹽呈現優
18 311803
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1258471 五、發明說明（19 / 異之選擇性PDEV抑制活性但實質上顯示極少之如顏色感 知失肩之田1J作用，因此能用於預防或治療陰莖勃起官能障 礙。 本化η物（I)在臨床上能以游離形式或其藥理學上可 接受之鹽的形式使用。化合物⑴之藥理學上可接受之鹽包 含與無機酸之鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或氮漠酸鹽， 或與有機酸之鹽如醋酸鹽、反丁稀二酸鹽、草酸鹽'棒樣 酸鹽、甲績酸鹽、苯續酸鹽、甲苯石黃酸鹽、或順丁稀二酸 鹽。 本化合物（I)或其鹽包含分子内鹽或其加成物，以及其 溶劑化物或水合物。 本化合物（I)或其藥理學上可接受之鹽能以經口或非 經腸道予以給藥，且能調配成傳統醫藥製劑如錠劑、粒劑、 細粒劑、丸粒劑、膠囊、粉末、注射劑、吸入劑、口腔製 劑、舌下錠劑、糖敷、乾糖製、來劑、检藥、軟膏、浸藥 液、擦劑、洗劑、飲劑、鼻滴齊,】、經皮製劑，及經口腔之 快速-崩散錠劑等。這些醫藥製劑可利用習知方法藉由與藥 理學上可接受之添加劑如賦形劑'黏結劑、潤濕劑、崩散 劑、增稠劑等調配而製備。 本發明化合物（I)或纟藥理學上可接受之鹽的劑量可 依據給藥途徑，及病人的年齡，冑重及病況而變。例如， 當以注射製劑給藥時，通常為約0 001至100mg/kg/天，較 佳為約0.1至lOmg/kg/天。當以口服製劑給藥時，通常為 約 0.1 至 200mg/kg/天’較 約 0.1 至 80mg/kg/天 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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&、發明說明ς ) 附隨地，由於本發明仆 „ . ^ w |月化合物（I)或其藥理學上可接受之 孤呈現優異之選擇性PDE v 官 抑制活性，故除了上述之勃起
At 了貝防或治療由cGMP_信號通知的機 ::調所引起的疾冑，如肺高血壓、糖尿病性胃輕癱、高 —、狹〜症、心肌梗塞、慢性或急性心臟麻痒、女性性 g月匕障礙、攝護腺肥大、翕 乳喘、痢疾、便秘及弛緩不能。 [實施本發明之最佳模式]
本發明之化合物⑴可藉由下列方法…製備之。 方法A 本發明之化合物（I)中，其中R1為式：_NH Q R3或 -R4之基團之式⑴化合物，亦即，式（1_化合物：
[式中，R11為式· -NH_Q-R3或_NH-R4之基團，其他符號定 義如上]之製備可藉由使式（Π)化合物與式（Η〗）化合物反 應· r9s [式中，X1為鹵素原子’ R5為羧基的保護基，r9為取代或 未取代之低級烧基或者取代或未取代之芳基，其他符號定 義如上]， {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
l·---訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 311803 1258471 Α7 Β7 21 五、發明說明（ R2-CH2-NH2 (III) [式中符號定義如上]， 使所得式（IV)化合物氧化： R9S丫 N^NH-CHrR2 丫、Z^COOR5 (IV) [式中，符號定義如上]， 得到式（V)之磺醯基（或亞磺醯基）化合物： R9SOn N,. NH-CH2-R2 [式中，n為1或2，其他符號定義如上]， 使化合物（V)與式（VI)化合物或其鹽反應
A Η—Η (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (νπ) [式中，符號定義如上]，得到式（VII)化合物 (A N\^N_^NH-CH2-R2 Y、Z^COOR5 [式中，符號定義如上]， 移除化合物（VII)之羧基保護基R5，得到式（VIII)化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 311803 1258471
五、發明說明（ 22
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，符號定義如上]，以及 接著使化合物（VIII)與式（IX-a)化合物反應：
Rn-H (IX-a) [式中，符號定義如上]。 化合物（I-a)亦能藉由使化合物（VIII)進行鹵化反應，得 到式（X)之化合物：
(X) [式中’ X2為鹵素原子，其他符號定義如上]，接著使化人 物（X)與化合物（IX_a)反應而製備之。 此外，上述化合物（VII)亦能藉由以二氧化碳處理式 (XI)之二鹵素化合物： (XI) [式中’ X3及X4為鹵素原子，其他符號定義如上]， 保護所得式（XII)之化合物的羧基： --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
Z 'COOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q x 2g7公釐） 22 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（23 ) [式中，符號定義如上]， 得到式（XIII)之化合物：
Z^'COOR3 (ΧΠΙ) [式中，符號定義如上]， 使化合物（XIII)與化合物（III)反應得到式（XIV)之化合 物： 3丫 N^NH-CHrR2 丫、Z人 COOR5 (XIV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，符號定義如上]，以及 接著使化合物（XIV)與化合物（VI)反應而製備之。 再者，上述化合物（XIV)亦能藉由對化合物（V)施加水 解作用，接著鹵化所得之式（XV)化合物而製備之： H0丫 Ν γ NH_CHr R2J J (xv) Y、z八 COOR5 [式中，符號定義如上]。 方法B 本發明之化合物（I)中，其中R1為取代或未取代之低 級烷基之式⑴化合物，亦即，式（I-b)化合物：
l·---訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 311803 1258471 A7 B7 (XVI) 五、發明說明（24 )
(1七） R1 [式中，R12為取代或未取代之低級烷基，其他符號定義如 上]可藉由 氧化式（XVI)化合物：
R9s丫 Ν γ NH-CHr R2 γ、ζ人 CH2OH
[式中，符號定義如上](其係藉由化合物（IV)的還原作用而 獲得），得到式（XVII)化合物： (XVII): R9Sv^ N NH-CH2-R2 I X (χνπ)
丫、Ζ 人 CHO
[式中，符號定義如上]， 進一步氧化化合物（XVII)，得到式（XVIII)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R9S〇n γΝ. NH.CH2-R2 Ynvz^cho (XVffl) [式中，符號定義如上]，使化合物（XVII)與化合物（VI)反應，得到式（XIX)化 合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 311803 1258471
△NvYN<TNH-CHrR2 Y、Z^CHO (XD〇 [式中，符號定義如上]， 使化合物（XIX)與式（1叫之化合物的金屬鹽反應 R12，H (ΐχ-b) [式中，R12定義如上]，得到式（χχ)化合物：
(XX) 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，符號定義如上]， 接著氧化化合物（XX)而製儀之。 此外，本發明之化合物（I)中，其中基 燒氧基取代之乙基，經嗎啉基取狀乙基，經4_低級烧基 哌嗪基取代之乙基，經3-吡啶基胺基取代之乙基，經2_ 吡啶基-低級烷基胺基取代之乙基，二_低級烷基胺基乙基 或基乙基之式（I)化合物，亦即，式（Ne)之化合物：
I I I I I η i I I 團R1為經低級 a-c) [式中，R6為低級烷氧基、嗎啉基、4_低級烷基哌嗪基、3_ 吡啶基胺基、2-嘧啶基-低級烷基胺基、二低級烷基胺基或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經基，其他符號定義如上]， 能藉由使化合物（XIX)與式：CH2 = CHMgBr之格里納化合 物反應，得到式（XXII)之化合物： N. NH-CH2-R2 ,ΟΗ ζ
(ΧΧΠ) [式中，符號定義如上]、 氧化化合物（XXII)，得到式（XXIII)化合物
Gv. - ζ
NH-CH2-R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，符號定義如上]， 接著使化合物（XXIII)與式（XXIV)化合物反應而製備 之： R6-H (XXIV) [式中，R6定義如上]。 方法C 化合物（I-a)能藉由： 使式（XXV)化合物：
R9S>^ N NH.CHrR2 丫、Z^COOH (XXV) I— in mammBm mmmmmm ^ I ^^1 1_1 ϋ 1_ ^^1 —.^i I -V-口 惠 l 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（27 ) [式中，符號定義如上](其係藉由移除化合物（IV)之羧基保 護基R5而獲得），與化合物（ΙΧ-a)反應，得到式（XXVI-a)化 合物：
(XXVI-a) [式中，符號定義如上]， 氧化化合物（XXVI-a)，得到式（XXVII_a)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(ΧΧΥΠ^) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
[式中，符號定義如上]，接著使化合物（XXVII_a)與化合物（VI)反應而製備 之。 方法D 化合物（I-b)能藉由： 氧化式（XXVIII)化合物： R9s NH^CH2-R2 r [式中，符號定義如上](其係藉由使化合物（XVII)與化合物 (IX_b)之金屬鹽反應所獲得者），得到式（XXVI-b)化合物： 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規_^⑵Q x 297公复T 27 311803 訂---------線 « 1258471 A7 B7 五、發明說明（ 28 r9S^ NH-CH2-R2
(XXVI-b) [式中，符號定義如上]， 進一步氧化化合物（XXVI-b)，得到式（XXVII-b)化合 物： R9S〇n ^ nh-ch2-r2
(ΧΧΥΠ-b) [式中，符號定義如上]， 接著使化合物（XXVII-b)與化合物（VI)反應而製備 之。 方法E 化合物（I-b)能藉由： 氧化式（XXX)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----1---訂---------線, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(XXX) [式中，符號定義如上](其係藉由使， (XXIX)化合物反應而獲得）： R12-CHO (XXIX) [式中，R12定義如上]，得到式（XXXI)化合物： 鹵素化合物（XI)與式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（ 29
[式中，符號定義如上]， 使化合物（XXXI)與化合物（III)反應，得到式（XXXII) 化合物：
NH-CHrR2 [式中，符號定義如上]， 接著使化合物（XXXII)與化合物（VI)反應而製備。 上述化合物（XXXII)亦能藉由使化合物（XXX)與化合 物（III)反應，得到式（XXXIII)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(ΧΧΧΠΙ) [式中，符號定義如上]， 接著氧化化合物（XXXIII)而製備。 方法F 化合物（I-a)能藉由： 使化合物（XIII)與式（XXXIV)化合物反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（30 ) RSH (XXXIV) [式中，R為取代或未取代之低級烷基或取代或未取代之芳 基]，得到式（XXXV)化合物：
Z 人 COOR5 (XXXV) [式中，符號定義如上]， 使化合物（XXXV)與化合物（VI)或其鹽反應，得到式 (XXXVI)化合物：
(XXXVI) COOPT [式中，符號定義如上]， 移除化合物（XXX VI)之羧基保護基R5，得到式 (XXXVII)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A WSR Y^Z^COOH [式中，符號定義如上]， 使化合物（XXXVII)與化合物（IX-a)反應，得到式 (XXXIX)化合物： Y^Z^COR11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (XXXVII) (XXXIX) 30 311803 1258471
‘發明說明（31 ) [式中，符號定義如上]， 對化合物（XXXIX)施加氧化反應，得 醯基化合物， 私基或亞碩 接著使所得之化合物與化合物（III)反應而製備之。 上述方法A至F能如下進行之。 化合物（II)與化合物（111)的反應係於溶劑中在 劑的存在或不存在下進行。酸清除劑包含，例如，有機_ 如N，N-二異丙基乙胺，N_甲基嗎啉，三乙胺，吡啶等，石 無機鹼如氫化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等。溶劑巧 為不會干擾反應之任何溶劑，例如，N，N•二甲基甲醯胺， 四氫呋喃，甲苯，醋酸乙酯，氣仿，二甲氧乙烷，二甲苯， 二甲亞楓等。此反應係於_1(rc至室溫之溫度，較佳為 至室溫之溫度進行。 氧化化合物（IV)得到磺醯基（或亞磺醯基）化合物（v)2 反應係於溶劑中在氧化劑存在下進行。氧化劑包含，例如， 過氧酸如m-氣過氧苯甲酸，過醋酸等，及無機氧化劑如二 氧化錳，過碘酸鈉，過氧化氫，四氧化二氮，幽素，氫站 氧化物，醋酸碘代苯酯，次氯酸第三丁酯，硫醯氣，過章 單硫酸鉀等。溶劑可為不會干擾反應的任何溶劑，例如， 乳仿’一氣甲烧，二氯乙烧，醋酸等。此反應係於_78。^^ 5 0°C之溫度，較佳為-i〇°c至10°c之溫度進行。 化合物（V)與化合物（VI)或其鹽的反應能於溶劑中在 酸清除劑存在或不存在下進行。酸清除劑包含，例如，^ -----------#裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（32 ) 機鹼如N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，三乙胺，吡啶等， 及無機鹼如氳化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氧鈉等。化合 物（VI)的鹽較佳為鹼金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等。溶劑可為不u 會干擾反應之任何溶劑，例如，N，N_二甲基甲醯銨，四氫 呋喃，一甲氧乙烷，二甲亞碾等。此反應係於至 °c之溫度，較佳為室溫至6{rc之溫度進。 移除化合物（YU)之羧基保護基R5以得到化合物am) 的反應能藉由習知方法如水解作用，催化還原作用等進行 之，其係依據欲移除之羧基保護基的種類選擇之。當藉由 水解作用移除綾基的保護基時，水解作用係，例如，於溶 劑中在鹼存在下進行之。此鹼較佳為，例如，鹼金屬氫氧 化物如氫氧化納，氫氧化钟，氫氧以链等，或驗金屬碳酸 鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等。溶劑可為水或水與甲醇，乙醇， 線 四氫咲喃，二噁烷，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，二甲亞楓等之混 合物。此反應係於〇t至8(rc之溫度，較佳為5艺至6〇艺 之溫度進行之。以R5表示之羧基保護基可為羧基的任何習 知保護基，如低級烷基，苯甲基等。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 化合物（VIII)與化合物（〇^)的反應係於適當溶劑中 在縮合劑，鹼或活化劑的存在或不存在下進行。縮合劑包 含，例如，二環己基碳化二醯亞胺，丨_乙基_3_(3_二甲基胺 基丙基）碳化二醯亞胺，二苯基磷醯基疊氮化物，二乙基氰 基麟酸鹽等，其通常係使用於胜肽合成。鹼包含，例=， 有機鹼如三乙胺，N-甲基嗎啉等，而活化劑包含，例如， ,1-羥基苯井三唑等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 32 311803 1258471 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 33 五、發明說明（33 ) 例如，二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲醯胺，乙腈， N，N-二甲基乙醯胺，醋酸乙酯等。此反應係於_3(rc至5〇 °C之溫度，較佳為-10°C至l〇°C之溫度進行之。 將化合物（VIII)轉化成化合物（V)的另一方法（其係與 化合物（IX-a)進一步反應）能藉由首先利用習知方法在活化 劑存在或不存在下使化合物（VIII)與鹵化劑反應，再使所 得之化合物（X)與化合物（IX-a)反應而進行。化合物（yin) 與鹵化劑的反應係於溶劑中進行。函化劑較佳為亞硫醯 氣’草醯氯，五氯化構等。活化劑較佳為醯胺化合物如N，N_ 二甲基甲醯胺等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例 如，二氣甲烷，氣仿，四氫咲喃，苯，甲苯，二噁烷等。 此反應係於·30°(：至lOOt之溫度，較佳為-5^至1(rc之溫 度進行之。 與化合物（IX-a)之後續反應係於溶劑中在酸清除劑存 在下進行之。酸清除劑包含，例如，有機鹼如N，N_二異丙 基乙胺，N-甲基嗎啉，三乙胺，吡啶，二甲基胺吡啶等， 及無機鹼如氫化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氳鈉等。溶劑 可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，四氫呋喃，二氯甲 烷，氣仿，甲苯，苯，二噁烷，醋酸乙酯等。此反應係於 -30°C至100°C之溫度，較佳為_5〇它至1(rc之溫度進行之。 利用二氧化碳處理二鹵基化合物（χι)以得到化合物 (XI)的反應能於溶劑中在鹼的存在下進行之。鹼包含，例 如，有機鹼之鹼金屬鹽如二異丙基醯胺鋰，2,2,6,6_四甲基 哌。疋鋰等。》谷劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，四 本紐尺度_中關家鮮（CNS)A4 311803 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 氫呋喃，1，2-二甲氧乙烷，二乙醚等。此反應係於_1〇(rc 至-30°C之溫度，較佳為-i〇〇t：至-70°C之溫度進行之。 保護化合物（XII)之羧基以得到化合物（ΧΠΙ)的反應能 藉由習知方法，例如，當保護基為低級烷基時，藉由於溶 劑中在鹼的存在下與烷化劑反應而進行。烷化劑較佳為低 級烷基i化物如甲基碘。鹼較佳為鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸 氳鈉，及溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，N，N_ 二甲基甲醯胺，四氫呋喃等。此反應係於〇°c至l〇(rc之溫 度，較佳為室溫至70°C之溫度進行之。 得到化合物（XIV)之化合物（XIII)與化合物（111)的反應 能以與化合物（II)與化合物（III)之反應相同的方式進行 之。 得到化合物（VII)之化合物（XIV)與化合物（VI)的反應 能以與化合物（V)與化合物（VI)之反應相同的方式進行 之。 得到化合物（XV)之化合物（V)的水解反應能於溶劑中 在鹼的存在下進行之。驗包含，例如，驗金屬氫氧化物如 氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等，及鹼金屬碳酸鹽如碳 酸鈉，碳酸鉀等。溶劑較佳為水，或水與甲醇，乙醇，四 氫呋喃，二噁烷，n，n-二甲基甲醯胺，二甲亞楓等之混合 物。此反應係於-2(TC至80°c之溫度，較佳為-5°C至60°C 之溫度進行之。 鹵化化合物（XV)得到化合物（χΐν)的反應能以與藉由 鹵化劑齒化化合物（XIII)獲得化合物（X)之反應相同的方式 ------------裂-----1—訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 311803 1258471 A7 ------------ B7 ____ 五、發明說明（35 ) 進行。
方法B 得到化合物（XVI)之化合物（1”的還原反應能於適當 溶劑中在還原劑存在下進行之。還原劑較佳為鹼金屬鋁氫 化物如氫化銘鐘，及鹼金屬硼氫化物如硼氫化鋰等。溶劑 可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，四氫呋喃，二噁烷， 二乙醚’二甲氧乙烷等。此反應係於-78°C至所使用之溶劑 的沸點之溫度’較佳為_ i t至室溫之溫度進行之。 得到化合物（XVII)之化合物（XVI)的氧化反應能於溶 劑中在氧化劑存在下進行。氧化劑可為能將醇轉化成羰基 化合物之任一者，例如，二氧化錳，高錳酸鋇，高錳酸鉀， 2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4-苯輥，氣鉻酸吡啶鎗鹽，二氣鉻 酸喵咬鎗鹽等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例如， 亂仿’甲本’醋酸乙酯，-二氣乙烧，二氣甲燒，四氫 呋喃等。此反應係於至l〇〇°c之溫度，較佳為室溫至 70°C之溫度進行之。 得到化合物（XVIII)之化合物（XVII)的氧化反應係以 與藉由氧化化合物（IV)獲得化合物（V)之反應的相同方式 進行之。 得到化合物（XIX)之化合物（XVIII)與化合物（VI)的反 應係以與化合物（V)與化合物（IV)之反應的相同方式進行 之。 得到化合物（XX)之化合物（XIX)與化合物（IX_b)之金 屬鹽的反應可於適當溶劑中進行之。化合物（IX-b)之金屬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 鹽較佳為裡鹽等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例 如，四氫咲喃，二嘴烧，二乙醚，二甲氧乙烧等。此反應 較佳可於-78°C至室溫之溫度進行之。 得到化合物（I-b)之化合物（XX)的氧化反應可以與藉 由氧化化合物（XVI)獲得化合物（χνπ)之反應的相同方式 進行之。 化合物（XIX)與格里納化合物的反應能於適當溶劑中 進行之。溶劑較佳為四氫呋喃，二Ρ惡烧，二乙醚等。此反 應較佳可於-7 8°c至601：之溫度，較佳為-7 8。(：至室溫之溫 度進行之。 得到化合物（XXIII)之化合物（χΧΙΙ)的氧化反應係以 與藉由氧化化合物（XVI)獲得化合物（χνιι)之反應的相同 方式進行之。 得到化合物（I-c)(其中R6為嗎琳基，4_低級烷基哌嗪 基，3-吡啶基胺基，2-嘧啶基_低級烷基胺基，或二低級烷 基胺基）之化合物（XXIII)與化合物（χχΐν)(其中R6為嗎啉 基，4_低級烷基哌嗪基，3-吡啶基胺基，2-嘧啶基-低級烷 基胺基，或二低級烷基胺基）的反應能於適當溶劑中在鹼的 存在或不存在下進行之。鹼包含，例如，有機鹼如ν,ν-一異丙基乙胺’Ν-甲基嗎啉，三乙胺，α比咬等，及無機驗 如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氧鈉等。溶劑較佳可 為乙醇’ Ν，Ν-二甲基甲醯胺，四氫咲α南，二甲氧乙燒，二 甲亞碉等。此反應較佳可於〇°c至150°c之溫度，較佳為室 溫至60°C之溫度進行之。 -----—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（37 ) 另一方面，得到化合物（XXI)(其中R6為羥基或低級烧 氧基）之化合物（XXIII)與化合物（XXIV)(其中R6為羥基或 低級烧氧基）的反應能於溶劑或無溶劑中在酸的存在下進 行之。酸包含，例如，無機酸如硫酸等，或有機酸如甲磺 酸，樟腦磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸等。溶劑較佳可為二乙 醚，甲苯，苯，N，N-二甲基甲醯胺，二甲氧乙烷，二甲亞 楓等。此反應較佳可於〇°C至150°C之溫度，較佳為室溫至 60°C之溫度進行之。
方法C 移除化合物（IV)之羧基保護基R5得到化合物（XXV)的 反應能以與藉由自化合物（VII)的羧基移除保護基R5獲得 化合物（VHI)之反應的相同方式進行之。 得到化合物（XXVI-a)之化合物（XXV)與化合物（IX-a) 的反應能以與化合物（VIII)與化合物（IX-a)之反應的相同 方式進行之。 氧化化合物（XXVI-a)得到化合物（XXVII-1)的反應能 以與藉由氧化上述化合物（IV)獲得化合物（V)之反應的相 同方式進行之。 得到本發明化合物（I-a)之化合物（XXVII-a)與化合物 (VI)的反應能以與化合物（V)與化合物（VI)之反應的相同方 式進行之。
方法D 得到化合物（XXVIII)之化合物（XVII)與化合物（IX-b) 的反應能以與化合物（XIX)與化合物（IX-b)之金屬鹽之反 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----1---訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 311803 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1258471 A7 ___B7_ 五、發明說明（38 ) 應的相同方式進行。 氧化化合物（XXVIII)得到化合物（XXvi-b)的反應能以 與藉由氧化化合物（XVI)獲得化合物（XVII)之反應的相同 方式進行。 氧化化合物（XX νΐ-b)得到化合物（XX νπ-b)，再進一步 將其轉化成本發明化合物（I-b)之方法能以與氧化化合物 (XXVI-a)得到化合物（ΧΧΥΠ-a)，再進一步將其轉化成本發 明化合物（I-a)之方法的相同方式進行。
方法E 得到化合物（XXX)之化合物（XI)與化合物（XXIX)的反 應係於適當溶劑中在驗的存在下進行。驗包含，例如，有 機鹼的鹼金屬鹽如二異丙基醯胺鋰，2,2,6,6-四甲基哌啶鋰 等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，四氫呋喃， 1，2-二甲氧乙烷，二乙醚等。此反應係於-100°C至-30°C之 溫度，較佳為-100X：至-70°C之溫度進行。 氧化化合物（XXX)得到化合物（XXXI)的反應能以與氧 化化合物（XVI)得到化合物（XVII)之反應相同方式進行。 得到化合物（XXXII)之化合物（XXXI)與化合物（III)的 反應能以與化合物（II)與化合物（III)之反應相同方式進 行。 得到本發明化合物（I-b)之化合物（XXXII)與化合物（VI) 或其鹽的反應能以與化合物（V)與化合物（VI)之反應相同 方式進行。 得到化合物（XXXIII)之化合物（XXX)與化合物（III)的 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（39 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應能以與化合物（II)與化合物（III)之反應的相同方式進 行。此外，氧化化合物（XXXIII)得到化合物（XXXII)的反應 能以與氧化化合物（XVI)得到化合物（XVIII)之反應相同方 式進行。
方法 F 化合物（XIII)與化合物（XXXIV)的反應能於溶劑中在 酸清除劑存在或不存在下進行。酸清除劑包含，例如，有 機鹼如N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，三乙胺，吡啶等， 或無機鹼如氳化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等。溶劑 可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，N，N-二甲基甲醯 胺，四氫呋喃，甲苯，醋酸乙酯，氯仿，二甲氧乙烷，二 甲苯，二甲基甲醯胺等。此反應係於-10°C至室溫之溫度， 較佳為〇°C至室溫之溫度進行。 化合物（XXXV)與化合物（VI)或其鹽的反應能以與化 合物（V)與化合物（VI)之反應相同方式進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 移除化合物（XXX VI)之羧基保護基R5得到化合物 (XXXVII)的反應能以與移除化合物（VII)之羧基保護基R5 得到化合物（VIII)之反應相同方式進行。 化合物（XXXVII)與化合物（IX_a)的反應能以與化合物 (VIII)與化合物（IX-a)之反應相同方式進行。 化合物（XXXIX)的氧化反應能以與得到化合物（V)之 化合物（IV)之反應相同方式進行。氧化劑較佳為m-氯過氧 苯甲酸等。溶劑可為不會干擾反應之任何溶劑，例如，氯 仿，二氯甲烷，二氯乙烷，醋酸等。此反應係於-78°C至50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) °C之溫度，較佳為- l〇°C至10X：之溫度進行。 與化合物（III)之後續反應能以與化合物（11)與化合物 (III)之反應相同方式進行。 由此獲得之化合物（I)能轉化成其藥理學上可接受之 鹽。 起始化合物（II)能，例如，依據美國化學會諸第3 50 頁，第65冊，1943年揭示之方法製備。 能藉由上述示例之方法予以製備之本發明化合物（工） 的實例說明如下，但本發明並不侷限於此。 實施例1 (1) 在冰冷卻下將於N，N_二甲基甲醯胺（15ml)及三乙 胺（16.7ml)中之3-氯-4-甲氧基苯甲基胺（I9.62g)的溶液添 加至於N，N-二甲基甲醯胺（85ml)中之4_氯_5-乙氧基羰基_ 2-曱基硫代嘧啶（25.33g)的溶液中。於室溫攪拌此混合物 20分鐘，再將3_氣-4-甲氧基苯甲基胺（940mg)添加至其 中，進一步攪拌此混合物1 5分鐘。對此混合物進一步添加 該胺（940mg)，再攪拌此混合物丨5分鐘。將反應混合物倒 入冰水與檸檬酸之混合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合 物。以10%檸檬酸水溶液，水及鹽水依序沖洗萃取液，再 以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸發溶劑，以正-己烷沖洗殘留 物’得到4_(3_氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（38.34g)，m.p. 86°C。 (2) 在冰冷卻下將於氣仿（50ml)中之m_氯過氧苯甲酸 (4.00g)的溶液添加至於氣仿（50πιΐ)之上述（1)所獲得之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^裝-----r---訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（41 ) 合物（5· OOg)的溶液中，攪拌此混合物2小時。以碳酸氧鈉 飽和水溶液及鹽水沖洗反應混合物，再以無水硫酸鈉乾燥 有機層，減壓下蒸發溶劑，得到粗4-(3-氯-4-甲氧基苯甲 基胺基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亞磺醯基嘧啶，MS(m/z): 447 (MH+)。 (3) 將上述（2)中獲得之粗產物溶解於四氫呋喃（4〇ml) 中，在室溫下對其添加於四氫呋喃（10ml)中之L-脯氨醇 (1.50g)及三乙胺（1 60g)的溶液。授拌此混合物整夜，以醋 酸乙酯稀釋此反應混合物，再以碳酸氫鈉水溶液及鹽水沖 洗。以無水硫酸鈉乾燥有機層，再在減壓下蒸發溶劑。藉 由石夕膠管柱層析術（溶劑；氯仿）純化殘留物，再自乙醚與 正-己烷之混合物予以結晶，得到（S)-4_(3-氯-4-甲氧基苯甲 基胺基）-5 -乙氧基魏基- 2-(2•經基甲基-1-B比嘻烧基）癌咬 (4.72g)，m.p. 88-9(TC，MS(m/z) : 421(MH+)。 (4) 於室溫攪拌上述（3)獲得之化合物（3.4g)、10%氫氧 化納水溶液（23ml)及二甲亞碾（34ml)的混合物1 5小時。將 反應混合物倒入1 0%檸檬酸水溶液中，再自四氫咲喃與乙 醚之混合物結晶沈殿物，得到（S)-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基 胺基）-5-羧基-2-(2-羥基甲基-1-Π比咯烷基）嘧啶（2.52g)，m.p. 205-208〇C，MS(m/z) : 391(M_H)·。 (5) 於至溫擾摔上述（4)獲得之化合物（6〇〇m g)、2-胺基 甲基嘧啶（21 7mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳化二醯 亞胺鹽酸鹽（323mg)、1-羥基苯并三唑單水合物（227mg)及 N，N-二甲基甲醯胺（12ml)之混合物8小時，再將此反應混 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 41 311803 1258471 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 , 合物倒入碳酸氫鈉水溶液中。以醋酸乙酯萃取此混合物， 以鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，再藉由 石夕膠管柱層析術（溶劑；氣仿：甲醇=5〇 :丨）純化殘留物， 得到（S)-2_(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）_4-(3•氣-4_甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶 (61〇mg)，Π1.Ρ· 160_163〇C 〇 f施例2 (1)在於5 C至1 〇 C冰冷卻下歷經1小時將於四氫咲喃 (l〇〇ml)中之2-甲硫基·4-(3-氣-4·甲氧基苯甲基胺基）_5-乙 氧基羰基喷咬（38.32 g)之溶液添加至於四氫咲喃（1 5〇mi)中 之氫化銘鋰（4· 15g)的懸浮液中。添加後，移除冰浴，在室 溫下攪拌此反應混合物1小時。在冰冷卻下對此反應混合 物添加水（4.15ml)，再進一步對其添加31^氫氧化鈉水溶液 (4_15ml)，對此混合物添加三次水15ml)，在室溫下擾拌 此混合物1小時。以硫酸鎂處理反應混合物，過濾所獲得 之固體沈澱物。以四氳呋喃沖洗沈澱物。合併濾液及洗液， 在減壓下濃縮，再以醋酸乙酯及異丙醚的混合物予以分 散。過丨慮所付之結晶’以異丙鱗良好地沖洗之，得到2 -甲 硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基羥基甲基嘧啶淡黃 色結晶粉末。 第一次製造：產量；25.10g，m.p· 162-163。(：第二次製造··產量；2.32g，m.p. 159_16〇。(： 此外’以異丙醚再次沖洗上述之固體沈澱物，在減壓 下濃縮濾液，得到無色結晶。使所得之固體懸浮於異丙醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐厂 42 311803 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^---訂---------線 « 1258471
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 ) 中’過濾’再以異丙醚及己燒良好地沖洗沈殿物，得到2 -甲硫基-4-(3 -氣-4 -甲氧基苯甲基胺基）-5 -經基甲基嘴咬 (4.26g)無色結晶，m.p· 161-162°C。 (2) 將二氧化猛粉末（37.6g)添加至於氣仿中之 上述（1)所獲得之2 -甲硫基_4-(3-氯-4 -甲氧基苯甲基胺基）_ 5-經基甲基，咬（2 5 · 10g)的懸浮液中，在室溫下劇烈地挽拌 此混合物一天。對此混合物進一步添加二氧化鐘粉末 (12.6g，起始化合物的0.5倍量），再攪拌此混合物三天。 藉由在矽藻土上快速過濾移除不溶物質，在減壓下濃縮濾 液。使殘留物懸浮於醋酸乙酯及異丙醚之混合物中。過濾 沈殿物，以異丙醚及己烧連續地沖洗之，得到2 ·甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-甲醯基嘧啶（22.43 g)無色 結晶，m.p. 124-125°C。 (3) 於0°C以m-氯過氧苯甲酸（80%，1.468g)處理於氣 仿（20ml)中之2-甲硫基-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-甲醯基嘧啶（2· 057g)的溶液30分鐘。對此反應混合物添加 L-脯氨醇（0.901 g)，然後添加三乙胺（1.33ml)，使此混合物 於〇°C反應1小時。將此反應混合物溫熱至室溫，再以醋 酸乙酯稀釋。以碳酸氳鈉飽和水溶液、水及氯化鈉飽和溶 液依序沖洗此混合物，以無水硫酸鈉乾燥。經由二氧化矽 塞管藉由過濾移除沈澱物。在減壓下濃縮濾液，得到（S)-2-(2-羥基甲基-1-哦咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺 基）-5-甲醯基嘧啶（1.9990g)無色非晶形物，MS(m/z): 377(MH+)。 ------------裝--------訂---------線 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 311803 1258471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 ) (4) 於-78 °C將於乙醚（1.1 ml)中之1. i〇jy[甲基鋰溶液添 加至於四氫呋喃（20ml)中之（S)_2-(2·羥基甲基唯咯烷 基）·4_(3 -乳-4-甲氧基本甲基胺基）-5·甲酿基續咬（91.〇mg) 的溶液中’使此混合物反應1 〇分鐘，再對其添加碳酸氫鈉 水溶液。以醋酸乙酯萃取反應混合物，得到粗（s)_2_(2_羥 基甲基-14比咯烷基）_4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5-(1-羥基乙基）嘧啶，MS(m/z) : 393(MH+)。 (5) 在室溫下以二氧化錳（〇·5g)處理上述（4)所獲得之 粗產物，攪拌此混合物整夜。在迴流下加熱此反應混合物 5小時’再藉由過濾移除不溶物質。在減壓下濃縮濾液， 再藉由矽膠管柱層析術（溶劑；氯仿··醋酸乙酯=3 :丨）純化， 得到（S)-(2-羥基甲基_i_ti比咯烷基）_4_(3-氯-4 -甲氧基苯甲 基胺基）-5-乙醯基嘧啶（56.7mg)無色油狀物，MS(m/z) : 391 (MH + ) 〇 實施例3 (1)在乾冰-丙酮浴中將於四氫呋喃中之1 〇M乙烯基溴 化鎂溶液滴加至於四氫呋喃（約lml)中之（s)_2_(2_羥基甲 基- l-哦略烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5 -甲醯基嘧 咬（84mg)的溶液中。於_78它攪拌此反應混合物分鐘， 再於室溫攪拌1 〇分鐘。將此反應混合物倒入冰與碳酸氫鈉 飽和水溶液之混合物中，以醋酸乙酯萃取此混合物。以水 及鹽水依序沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。 所獲得之粗產物進行製備性薄層層析術(溶劑；醋酸乙 醋：甲醇=20: 1)，得到（S)-2兴2_羥基甲基·μ比咯烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·' 裝-----1---訂----------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 311803 1258471 A7
五、發明說明（45 ) 氣-4-甲氧基苯甲基胺基）_5仆經基_2_丙稀基㈣啶 (3 Omg)無色油狀物，MS(m/z) : 405(MH + )。 (2) 將二氧化錳（432mg)添加至於氯仿p 5以）中之（s)_ 2-(2-羥基甲基_；!_吡咯烷基）_4_(3_氣_4_甲氧基苯甲基胺基） -5-(1-¾基-2-丙烯-1-基）嘧啶（144mg)的溶液中，在室溫下 f烈授拌此混合物三天。在石夕藻土上藉由過㈣除不溶物 質，在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油狀物（124mg)。藉由 矽膠官柱層析術（矽膠2〇g，溶劑；氯仿：醋酸乙酯=2 : j) 純化所得之粗產物，得到（S)_2_(2_羥基甲咯烷基）_ 4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_(丙烯醯基）嘧啶（9〇mg)無 色結晶，m.p. 113-115°C，MS(m/z) : 403(MII+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 在室溫下將嗎琳（78//1)添加至於乙醇（2 ml)中之 (S)-2-(2-羥基甲基—I批咯烷基）_4_(3_氣_4_甲氧基苯甲基 胺基）-5-(丙烯醯基）嘧啶（72nig)的溶液中，於室溫攪拌此混 合物40分鐘。在減壓下濃縮此反應混合物，將殘留物倒入 水中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以水及鹽水依續沖洗 有機層，以無水硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮至乾燥，得 到（S)-2-(2-羥基甲基_1_吼咯烷基;)-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲 基胺基）-5-[(2-嗎啉基乙基）羰基]嘧啶（91 (mg)。 將所獲得之粗產物溶解於醋酸乙酯（l〇ml)中，以於甲 醇（5ml)中之鹽酸飽和溶液處理此溶液，減壓濃縮。對此殘 留物添加醋酸乙酯，過濾此混合物。以己烷良好地沖洗所 得之固體，得到（S)-2-(2-羥基甲基-1-D比咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[(2_嗎琳基乙基）羰基]嘧啶二鹽酸鹽 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格⑽x视綠） Μ 3 1258471
五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (65mg)，MS(m/z) : 490(MH + ) ° 實施例4 (1) 在冰冷卻下歷經30分鐘將於氣仿（1〇ml)中之…氯 過氧苯甲酸（80〇/〇, 598mg)之溶液添加至於氣仿（8ml)中之上 述實施例1-(1)中所獲得之4_(3_氯_4_甲氧基苯甲基胺基> 5 -乙氧基羰基_2_甲硫基嘧啶（972mg)的溶液中。在冰冷卻 下攪拌此反應混合物1小時。以碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋 此反應混合物，收集氯仿層，以碳酸氫鈉飽和水溶液，水 及氯化鈉飽和水溶液依序沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，滅壓 濃縮’以定量地得到2-甲基-亞磺醯基-4-(3-氯-4-甲氧基苯 甲基胺基）-5-乙氧基羰基嘧啶無色焦狀物，MS(m/z) : 384 (MH+)。 (2) 在冰冷卻下歷時2分鐘將2N氫氧化鈉水溶液 (1.32ml)滴加至於四氫呋喃（6πιι)中之上述（1)所獲得之2-甲基亞磺醯基-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-乙氧基羰 基嘧啶（全量）的溶液中。在冰冷卻下攪拌此反應混合物30 分鐘’再對其添加四氫咲喃（8ml)及N，N-二甲基乙醯胺 (6ml)。在冰冷卻下攪拌此反應混合物30分鐘，再對其添 加水（5 ml)及N，N-二甲基乙醯胺（2 ml)，在冰冷卻下攪拌1 小時。以10%擰檬酸水溶液酸化此反應混合物，以水稀釋， 再以醋酸乙酯萃取兩次。合併萃取物，以水及氣化鈉飽和 水溶液沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由矽膠管 柱層析術（矽膠：2〇g，溶劑；氯仿··醋酸乙酯=5 : 1—氯仿： 異丙醇=30 : 1)，得到2-羥基-4_(3-氯-4 -甲氧基苯甲基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 46 311803 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) « 裝-----1---訂---------線 ·:! 1258471
五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-5-乙氧基羰基嘧啶（61 8mg)淺黃色結晶粉末，mp 195-197〇C。 (3) 於8(TC攪拌上述（2)所獲得之2_羥基_4_(3_氣_4_甲 氧基本甲基胺基）-5 -乙氧基幾基喊σ定（5〇〇mg)、二乙基胺某 苯（2ml)及鱗醯氯（4ml)的混合物30分鐘，再於i〇〇t授摔5 小時。冷卻後’將反應溶液倒入冰水中，於室溫擾摔此混 合物3 0分鐘。以醋酸乙酯萃取所得之混合物，再以水及氯 化鈉飽和水溶液沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃 縮。藉由矽膠管柱層析術（矽膠：7g，溶劑；氣仿）純化殘 留物’得到2 -氣-4-(3 -氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5 -乙氧基羰 基嘧啶（375mg)淺黃色結晶粉末，m.p. 114-11 5°C， MS(m/z) : 356(MH+) 〇 (4) 在室溫下攪拌上述（3)所獲得之2-氯-4-(3-氯-4-甲 氧基苯甲基胺基）-5·乙氧基羰基嘧啶（28511^)、5,6,7,8-四氫 咪唑并[l，2-a]吡嗪（197mg)、三乙胺（0.22ml)及氣仿（3ml) 的混合物2 · 5小時，再於6 0 °C擾拌2 · 5小時。以醋酸乙酯 稀釋反應混合物，再以水沖洗之。以醋酸乙酯萃取水層， 再以水及氣化鈉飽和水溶液沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾 燥，減壓濃縮之。藉由矽膠管柱層析術（矽膠：1 〇g，溶劑； 氯仿：甲醇=50 : 1)純化殘留物，減壓濃縮。以異丙醚分散 所得物，得到2-(5,6,7,8·四氫咪唑并[l，2_a]fl比嗪-7-基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-乙氧基羰基嘧啶（290mg)無 色結晶粉末，m.p. 179-182°C，MS(m/z) : 443 (MH+)。 (5) 在室溫下攪拌於二甲亞碾（5ml)及水（lml)之混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線』 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 311803 1258471
五、發明說明（48 ) 中之上述（4)所獲得之2-(5,657,8_四氫咪唑并[i，2-a]0比嗦_ 7-基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_乙氧基羰基嘧啶 (29〇11^)及21^氫氧化鈉水溶液（1641111)的懸浮液1小時。 對此混合物添加四氫呋喃（5ml)，再於室溫攪拌此混合物u 小時。在減壓下蒸發四氫呋喃，以水稀釋所得之溶液，再 以10%檸檬酸水溶液中和之。藉由過濾收集沈澱物，以水， 甲醇及異丙醚沖洗之，得到2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a] 口比嗪-7-基）-4_(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_羧基嘧啶 (18711^)無色結晶粉末，111.?.223-226。(：（分解），]^18(111/2): 413(M-H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 (6)在室溫下攪拌2·(5,657,8_四氫咪唑并π，2_α]ΙΙ比嗪_ 7-基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5_羧基嘧啶（6〇mg)、4_ 甲基·2·胺基甲基嗎啉（22.7mg)、丨气弘二甲基胺基丙基）_3_ 乙基$反化一驢亞胺鹽酸鹽（30.6mg)、1-經基苯并三嗤 (21.6mg)及N，N-二甲基甲醯胺（3ml)的混合物22小時。將 水倒入反應混合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以水， 碳酸氫鈉飽和水溶液，水及鹽水依序沖洗有機層，以無水 硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到無色結晶（7〇.Omg)，自氯仿 及己烷的混合物進一步再結晶，得到2-'(5,6,7,8-四氫咪唑 并[l，2-a]n比嗪-7-基）-4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）_5-[N-[(4 -甲基-2-嗎啉基）甲基]胺基甲醯基]喷咬（5 1.7mg)無色針 狀物，m.p. 132-134°C，MS(m/z) : 527(MH+)。 實施例5至6 以與實施例4-(b)類似方式處理對應起始材料，得到下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 311803 l·---訂---------線』 1258471 五、發明說明（49 ) 表1所列之化合物 A7 B7
表 實施例編號 R1 物化性質 5 ryj- ^=N 粉末 MS(m/z}:506 (MH+) 6 粉末 MS(m/z):512 (MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例7至21 以類似方式處理對應起始材料，得到下表2所列之化 合物。 ·11111 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
6 ^ OR « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 311803 1258471 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（50 ) 表2(1號） 實施例編號 ¢)4— R° Rl 物化性質 7 OOr Cl 'N〜O H 非晶形 MS(m/2；):538(MH^ 8 Cl 非晶形 MS(m/z):526(MH+) 9 〇〇· CN M.p-243-245*C ΙΟ 〇〇一 CN HN^^-«i|〇h 非晶形 MS(m/z):500(Μ(Γ) 11 〇〇 一 CN 、H〜o M.p. 129-132*0 12 CO、 Cl >〜〇 Μ·ρ· 150-152*0 13 ctOH Cl 粉末（Hd) MS(m/z):483(Mir) 14 cC〇H Cl 非晶形 MS(m/z) :484(MH^) 表2(2號） 實施例 號 & R° R1 物化性質 15 /^Λ〇η Cl H 焦化 MS{m/z):505(MH+) 16 Ο —Ν^Ψ-Me Cl ΗΝΗ^^·»*ΙΟΗ 非晶形 MS(m/z):503(MH+) 17 Cl 、χκ 非晶形 MS(m/z):484(MH+) 18 <^Ύ^ΟΗ Cl H N^N 非晶形 MS(m/z):484(MH+) 19 Vn、 Cl 、〇:〕 Me 非晶形 MS(m/z”505(MH， 20 OHCN^N— Cl 泡洙 MS(m/z):503(MH+) 21 ^ΓΟΗ Cl 非晶形 MS(m / z): 514(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 311803 #裝 . 線· 1258471 A7
五、發明說明（51 ) 實施例22 (1) 在乾冰-丙酮浴中將於己烷（4 82ml)中之1 6M正丁 基鋰溶液滴加至於四氫咲喃（4〇mi)中之二異丙胺（〇78g)的 溶液中歷時3分鐘。於相同浴中攪拌此混合物3〇分鐘。於 相同溫度將於四氫呋喃（5ml)中之2,6-二氣吡嗉（〇.50g)的 溶液滴加至此混合物中歷時1 5分鐘，再攪拌此混合物1 小時。將此反應混合物倒入乾冰中，於室溫攪拌此混合物 1小時。以1 0%鹽酸水溶液稀釋此反應混合物以將其pH值 調至2·0，然後以醋酸乙酯萃取之。以碳酸氳鈉飽和水溶 液萃取合併之有機層，以醋酸乙酯沖洗水萃取物，以丨0〇/〇 鹽酸予以酸化’再以醋酸乙酯萃取之。以水及氣化鈉飽和 水溶液沖洗合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，滅壓濃縮。 以氣仿及己烷（1 : 1)之混合物分散殘留物，得到2-羧基-3,5-二氯吡嗪（234mg)淺棕色結晶粉末，m.p. 139-141。(：， MS(m/z) : 191(M-H) 〇 (2) 在室溫下攪拌上述（1)所獲得之2-羧基-3,5-二氯吡 嗪（226mg)、碳酸氫鈉（118mg)、甲基碘（〇.5ml)及Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（1.8ml)的混合物14小時。以10%檸檬酸水溶液 稀釋此混合物，再以醋酸乙酯萃取。以水及氯化鈉飽和水 溶液沖洗合併之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 得到2-甲氧基羰基-3,5-二氯吡嗪（24511^)淡棕色結晶粉 末，m.p. 60-63〇C，MS(m/z) : 206(M+) 〇 (3) 在室溫下攪拌2-甲氧基羰基-3,5-二氯吡嗪 (234mg)、3-氣_4·甲氧基苯甲基胺（204mg)、三乙胺（〇.17ml) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
ϋ ϋ aBBi ·ϋ w V > ·_1 i an mmmmme l I · 意 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) 及無水甲苯（3ml)的混合物7小時。以10%檸檬酸水溶液稀 釋此反應混合物，再以醋酸乙酯萃取之。以水及氣化鈉飽 和水溶液沖洗萃取物，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由矽 膠管柱層析術（矽膠：5g，溶劑；己烷：氯仿=i : 1)分離及 純化殘留物，減壓濃縮所要之分率，得到2_甲氧基羰基一 3兴3 —氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-氣吡嗪（102mg)淡黃色結 晶粉末，m.p· 149-151°C，MS(m/z) : 342(MH+)。 (4) 在室溫下攪拌於四氫呋喃（5nil)中之2-甲氧基羰基 -3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_氯吡嗪（i5〇mg)、2-羥基 甲基吡咯烷（88·6mg)及三乙胺（0.12ml)的混合物4小時，再 於50°C加熱此混合物2小時，對此混合物添加2-羥基甲基 吡咯烷（44·3mg)，於50°C攪拌此混合物1小時。冷卻後， 將水添加至反應混合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。 以水及鹽水沖洗萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。 藉由矽膠管柱層析術（溶劑；氣仿：己烷二1 :丨）純化所得之 黃色油狀物，得到（S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氣-4-甲氧基苯甲 基胺基）-5-(2-羥基甲基-1-Π比咯烷基）_吡嗪（123mg)淡黃色 粉末，MS(m/z) : 407(MH+)。 (5) 將4N氫氧化鈉水溶液（143ml)添加至於乙醇（8ml) 中之上述（4)所獲得之（S)-2-曱氧基羰基-3-(3-氣-4-甲氧基 苯甲基胺基）-5-(2-經基甲基-1-Π比嘻烧基）Π比嗪（77 5mg)的溶 液中，在室溫下攪拌此混合物2 4小時。以1 〇 %鹽酸水溶 液酸化此反應混合物，再以醋酸乙酯萃取之。以水及鹽水 沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，再以二異丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 52 311803 1258471 A7 _—____B7 五、發明說明（53 ) 醇沖洗之，得到（S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_ 5-(2-羥基甲基_1-口比咯烷基）11比嗦（537mg)黃色結晶，m p 169-171°C，MS(m/z) : 391(M-H)。 (6)在室溫下攪拌於N，N-二甲基甲醯胺（3nil)中之上述 (5)所獲得之（S)-2-羧基-3-(3-氣-4-甲氧基笨甲基胺基）_5_ (2-羥基甲基-i-哦咯烷基）¾[:嗪（80mg)、2-胺基甲基哺咬 (26.7mg)、1,2-二氯乙烷（43mg)及1-羥基苯并三唑（3〇 3mg) 的混合物1 8小時。將水倒入反應混合物中，再以醋酸乙醋 萃取。以水碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水沖洗萃取物，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析術（溶劑，醋 酸乙酯）純化殘留物，得到（S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲 醯基]-3-(3_氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-(2-羥基甲基-1βΠ比 咯烷基）α比嗪（87,6mg)，MS(m/z) : 484(ΜΗ+)。 實施例23至24 以與實施例22類似方式處理對應起始材料，得到下表 3所列之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 κΝ
e r 實施例 編號 & R1 物化性質 23 —NHCH2— 晶形 MS(m/ z):506(MH+) 24 〇ΓΟΗ 、〜ο Η 非晶形 MS(m/z):505(MH^) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 53 311803 A7 B7 1258471 五、發明說明（54 ) f施例25 在迴流下加熱（S)-2-(2-經基甲基-1-D比洛烧基）-4-(3 -氯 •4-甲氧基苯甲基胺基）-5-(丙烯醯基）嘧啶（3 lmg)、甲醇（lml) 及濃硫酸（1滴）的混合物2天。反應完全後，在減壓下蒸發 溶劑，再藉由矽膠薄層層析術（溶劑；氣仿：甲醇二30 : 1) 分離殘留物，得到（S)-2-(2-羥基甲基_1-吼咯烷基）-4-(3-氣 4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[(2-甲氧基乙基）羰基]嘧啶（27mg> 無色油狀物，MS(m/z) : 435(MH+)。 f施例26 濃縮於甲醇（100ml)中之（S)-2-(2-羥基甲基_1-π比咯燒 基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[Ν-(2-嘧啶基甲基）胺 基甲醯基]嘧啶（82.48g)及苯磺酸單水合物（60.〇6g)的溶 液，自甲醇與丙酮的混合物再結晶，得到（S)_2_(2_羥基甲 基-1-Π比咯烷基）-4_(3-氯-4_甲氧基苯甲基胺基）_5_[]^(2_嘧 啶基甲基）-胺基甲醯基]嘧啶二苯磺酸鹽（1218g)無色結 晶，m.p· 158.5-116.5。(：。 實施例27 在室溫下攪拌實施例例(句所獲得之〇4_(3_氯_心 甲氧基苯甲基胺基)-5-羧基_2_(2_羥基甲基小吡咯烷基)嘧 啶（lOOrng)、4-胺基ns三甲基吡唑（47 9mg)、％二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳化二酿亞胺鹽酸鹽（58 7m幻、卜經基 苯并三唾單水合物（413mg)、及Ν,Ν·二甲基甲酿胺（3mi) 的混合物8小時’再倒入碳酸氫鈉水溶液令。以異丙鍵沖 洗此混合物’在無巧納上乾燥之。在減塵下蒸… 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽^^^挪公髮了 311803 項
頁 訂 線 54 1258471 A7 B7 五、發明說明（55 ) 再藉由矽膠管柱層析術（溶劑；氯仿：甲醇二5 : 1)純化殘留 物，得到（S)-2-(2-羥基甲基-l-哦咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基 苯甲基胺基）-5-[]^-(1，3,5-三甲基-4-啦唑基）胺基甲醯基]嘧 啶（115mg)，MS(m/z) : 500(MH + )。 實施例28 (1) 使於磺醯氯（20ml)中之4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫 基嘧啶（5.0g)的溶液於50 °C加熱1小時。濃縮此反應混合 物’再對其倒入碳酸氫鈉飽和水溶液。以醋酸乙酯萃取此 混合物，以水及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，再濃縮。 藉由矽膠急速管柱層析術（溶劑；醋酸乙酯：己烷二1 : 1〇) 純化殘留物以定量地得到2,4·二氣-5-乙氧基羰基嘧啶 (4.87g)黃色油狀物，MS(m/z) : 220(M+)。 (2) 於0°C將碳酸鉀（3.94g)添加至於甲苯（40ml)中之上 述（1)所獲得之2,4 -二氯·5 -乙氧基魏基嘴唆（4.2g)及疏基苯 (2.3(^)的溶液中，於室溫攪拌此混合物1小時，於5〇。(：授 拌1小時，再於100°C進一步攪拌10分鐘。將水倒入此混 合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以鹽水沖洗有機層， 以硫酸鈉乾燥，再濃縮之。藉由矽膠急速管柱層析術（溶 劑；醋酸乙酯··己烷: 20—醋酸乙酯：己烷< :1〇)純化 殘留物，得到2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶（4 16g)無 色結晶，MS(m/z) : 295(MH+)。 (3) 將L-脯氨醇（1.66g)及三乙胺（2.77g)添加至於四氯 呋喃（40ml)中之上述（2)所獲得之2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基 羰基嘧啶（4.05g)的溶液中，於室溫攪拌此混合物20小時。 ------------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 311803 1258471 A7 五、發明說明（56 ) 將水倒入反應混合物中，再以醋酸乙酯萃取混合物。以鹽 水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由矽膠急速 管柱層析術（溶劑；醋酸乙酯：己烷=1 : 2 )純化殘留物，得 到（S)-2-(2_羥基甲基_1_吼咯烷基）-4-苯硫基-5·乙氧基羰基 嘧啶（4.16g)無色黏稠油狀物，MS(m/z) : 360(MH+)。 (4) 將4N氫氧化鈉水溶液（8.6ml)添加至於乙醇（50ml) 中之上述（3)所獲得之（s)-2-(2-羥基甲基-l-批咯烷基）-4-苯 硫基-5_乙氧基羰基嘧啶（4.1 〇g)的溶液中，於室溫攪拌此混 合物15小時。對此反應溶液添加10%檸檬酸水溶液（3〇ml) 直至溶液變成弱酸性，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以水 及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，再予以濃縮，得到 (S)-2-(2•羥基甲基- i-哦咯烷基）-4-苯硫基-5-羧基嘧啶 (3.65g)無色結晶，MS(m/z) : 330(M-H)_。 (5) 在室溫下授拌於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（40ml)中之（S)_ 2-(2-羥基甲基-i-哦咯烷基）-4-苯硫基-5-羧基嘧啶 (2.55g)、2-胺基甲基嘧啶（l.〇9g)、1，2_二氣乙烷（i.77g)及 1-羥基苯并三唑（1.25g)的混合物16小時。將水倒入此混合 物中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以水，碳酸氫鈉飽和 水溶液及鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，再予以濃縮， 得到淡黃色結晶（4.05g)，藉由矽膠急速管柱層析術（溶劑； 醋酸乙酯）予以進一步純化，得到（S)-2-(2-羥基甲基-丨·!]比咯 烧基）-4-本硫基- 5- [N-(2-^^基甲基）胺基甲釀基]嘴唆 (2.39g)無色結晶，m.p· 154-156°C，IR(Nujol) : 1633cm·1 MS(m/z) : 423(MH+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57 ) (6) 於0°c將m-氯過氧苯甲酸（70.1 mg)添加至於氯仿 (3ml)中之（S)-2-(2-羥基甲基-l-批咯烷基）-4_苯硫基-5_[N-(2-p密咬基甲基）胺基甲醯基]喷咬（i〇〇mg)的溶液中，於〇°c 攪拌此混合物3 0分鐘。於〇 °C對此混合物添加3 -氣苯甲基 胺（50.3mg)及三乙胺（48·Omg)，在室溫下攪拌此混合物17 小時。將水倒入此混合物中，再以氣仿萃取混合物。以鹽 水沖洗有機層，以硫酸納乾燥，滅壓濃縮，得到黃色油狀 物（169mg)，藉由矽膠急速管柱層析術（溶劑；醋酸乙酯） 予以純化，再以醋酸乙酯與己烷的混合物予以分散，得到 (S)-2-(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氯苯甲基胺基）-5-[N-(2-哺唆基甲基）胺基甲醯基]嘴咬（95.3mg)無色粉末，m.p 153-156°C，IR(油）：3241，1637cm_1，MS(m/z) : 454(MH+)。 (7) 於〇°C將m-氣過氧苯甲酸（70%，70.1mg)添加至於 氣仿（3ml)中之上述（5)所獲得之（S)-2-(2-羧基甲基-1-D比咯 烷基）-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶 (lOOmg)的溶液中，於〇°c攪拌此混合物30分鐘。於〇。(：對 此混合物添加4-甲氧基苯甲基胺（48.8mg)及三乙胺 (48_0mg)，在室溫下攪拌此混合物20分鐘。將水倒入此混 合物中，再以氯仿萃取此混合物，以鹽水沖洗有機層，以 硫酸鈉乾燥，再予以濃縮，得到黃色油狀物（143mg)，藉由 矽膠急速管柱層析術（溶劑；醋酸乙酯）純化，得到（s)_2_(2_ 羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2_ 嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶（88.2mg)無色粉末，IR(淨）： 3296，1633cm·1，MS(m/z) : 450(MH+)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^----訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（58 ) 實施例29 (1) 於-78T：以1.6M於己烷（83//1)中之正丁基鋰溶液 處理實施例2(3)所獲得之於四氫咲喃〇 〇ml)中之（s)_2_(2_ 經基曱基-1-批嘻烧基）-4-(3-氯-4 -曱氧基苯甲基胺基）_5-甲 醯基嘧啶（l〇.〇mg)的溶液3分鐘，再對其添加碳酸氫鈉水 溶液。以醋酸乙酯萃取此反應混合物，得到（^)-2-(2-經基 甲基-l-批哈烧基）-4-(3-氯-4 -甲氧基苯甲基胺基）-5-(1-經 基戊基）嘧啶（13.7mg)油狀物。 (2) 在室溫下以二氧化錳（25mg)處理上述（1)所獲得之 (S)-2-(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(3-氣-4·甲氧基苯甲基 胺基）-5-(1-經基戊基）痛咬，再對其逐漸地添加額外之二氧 化錳（lOOmg)，攪拌此混合物整夜。迴流加熱此反應混合物 5小時，再藉由過濾移除不溶物質。減壓濃縮濾液，再以 製備性薄層層析術分離，得到（S)-2-(2-羥基甲基-1-D比咯烷 基）-4-(3 -氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5 -戊驢基癌咬（5.8mg)無 色油狀物，MS(m/z) : 433(MH+)。 實施例30至83 以類似方式處理對應的起始化合物，得到下表4所列 之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（59 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4(1號) 實施例編號 R° R1 物化性質 30 〇〇、 Cl H 一 N-v. M M.p.210-214^： 31 Cl Η/ΝΊ〇 非晶形 MS(m/z):517(MH+) 32 Cl Η'ΝΊ〇 非晶形 MS(m/z):503(MH+) 33 〇α Cl 、nh 丫〕 »e 非晶形 MS(m/z):538(MH+) 34 cC〇H Cl nh2 N Me HC1鹽 M.p.223-226t： 35 <ΧΟΗ Cl nh2 H 1N^Me 非晶形 MS(m/z):513(MH+) 36 cCOH Cl HNM^>»«HOMe 非晶形 MS(m/z):504(MH+) 37 〇> Cl 、〜Po fj〜^ 非晶形 MS(m/z):524(MH+) ----------------^—訂 —------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4(2號) 實施例編號 01— R° R1 物化性質 38 Cl Me 非晶形 MS(m/z):524(MH+) 39 cC0H Cl ΗΝ^^)·η|〇η 泡沫 MS(m/z):490(MH+) 40 <Χ〇Η Cl Η H ，N€〇r。 非晶形 MS(m/z):539(MH+) 41 h JO、 Cl HN^<^)*m|〇h 非晶形 MS(m/z):528(MH+) 42 cC〇H Cl -N /=\ 非晶形 MS(m/z}:500(MH+) 43 cC0H Cl ΝΜβ2 非晶形 MS(m/z):527(MH+) 44 cCOH Cl -c 非晶形 MS(m/z):468(MH+) 45 OH N^N- Cl 、!T0 Μ.ρ.220·222π 46 no2 H'N^Q·丨丨 I0H 非晶形 MS(m/z):523(MH+) 47 no2 H Μ.ρ.188-190^： 48 cC0H Cl 、〜ΝυΝΗ Η 非晶形 MS(m/z):518(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
|裝-----^---訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258471 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4(3號) 實施例編號 01 一 R° R1 物化性質 49 cC〇H Cl H 非晶形 MS(m/z):532(MH+) 50 CN - Cl M.p.l79-183t： 51 Me，Nj 一 Cl 、〜C。 H 非晶形 MS(m/z):518(MH+) 52 OH οαί Cl 粉末（HC1) MS(m/z):545(MH+) 53 HO) Cl hnM^)*hioh 非晶形 MS(m/z):520(MH+) 54 Η2ΝΗ：Χλ Cl 、f〇0 粉末(HC1) MS(m/z):537(MH+) 55 HP、 Cl 、〜hT^O B〜u 非晶形 MS(m/z):543(MH+) 56 QpOH Cl Μ·ρ.181·183ΐ： 57 ohO Cl 、r〇 粉末（HC1) MS(m/z):496(MH+) 58 <X〇H Cl \^S〇2Me M.p,199-200t： 59 cC0H no2 HN^^)'»i|〇h M.p.209.5- 211.5t： ------------ϋ裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（62 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
表4(4號) 實施例編號 0— R° R1 物化性質 60 Vn Me-N^N- Cl 、kXi M.p.228-230.5<t： 61 CO、 Cl 非晶形 MS(m/z):524(MH+) 62 ΗΝΡ0ν、 Ο Cl 非晶形 MS(m/z):522(MH+) 63 C02Me r^NH Ny ^N、 Cl 、r〇 非晶形 MS(m/z):563(MH+) 64 -NwNH Cl 非晶形 MS(xn/z):489(MH+) 65 HO H〇J Cl 非晶形 MS(m/z):520(MH+) 66 (f^N- N_t Cl Μ·ρ·176-180^ 67 COCOH CN Η^Ν^>·"ΙΟΗ 粉末 MS(m/z):543(MH+) 68 a Cl Μ.ρ·143-145π 69 ζ-^OMe Cl h'nKZ)·丨"〇H 粉末 MS(m/z):504(MH+) 70 H〇t>- Cl η、νΚΖ)·"ι〇η M.p.l30°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表4(5號） 實施例編號 0 R° R1 物化性質 71 cCOH CN 粉末（HC1) MS(m/z):474(MH+) 72 ΗΟ^>-λ Cl /~^ 、N〜Nu〇 H 非晶形 MS(m/z):519(MH+) 73 〇COH CN 丨"OH 粉末（HC1) MS(m/z):481(MH+) 74 \_f Cl 丨"OH Μ·ρ· 116-1191 75 Η〇"\~Λ _^N- Cl ΗΝΗ^)"ίΙ〇Η M.p.l59-161t： 76 ho^CT〇H Cl Η'Ν^(^)·"ΙΟΗ 粉末（HC1) MS(m/z):506(MH+) 77 Μβ〇2〇 Cl 、ίΓ〇 非晶形 MS(m/z):563(MH+) 78 HO’ Cl 丨、ϊΓ〇 粉末（HC1) MS(m/z):497(MH+) 79 ho-Qsi - Cl 皿中.210-21代 80 H〇> Cl Μ·ρ·149-151·5ΐ： 81 CT0H no2 、μΊ〇 非晶形 MS(m/z):495(MH+) 82 CX> Cl M.p.215°C 83 h〇i Cl ΗΝ^^)·Μ|〇Η M.p.l51-152°C 實施例84至86以類似方式處理對應的起始化合物，得到下表5所列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 63 311803 -------------裝-----r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 1258471 A7 B7 五、發明說明（64 ) 之化合物。
R8 表5 實施例編號 R8 R1 物化性質 84 CI 泡沫 MS(m/z):470(MH+) 85 Cl 粉末 MS(m/z):488(MH+) 86 /^Q-〇Me F 粉末 MS(m/z):468(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蘐 ，裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施你 在室溫下攪拌於N，N-二甲基甲醯胺（3ml)中之實施例 22(5)所獲得之羧基-3_(3_氯-4-甲氧基苯甲基胺基分 5-(2-羥基甲基-咯烷基）哦嗦（8〇mg)、2_胺基甲基-4-甲 基嗎啉（31 _9mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞 胺鹽酸鹽（43mg)及1_羥基苯并三唑（30.3mg)的混合物18小 時。將水倒入此反應混合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合 物。以水、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水沖洗萃取物，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。藉由矽膠急速管柱層析術（溶 劑；醋酸乙酯）純化殘留物，得到（S)-2-[N-(4-甲基-2-嗎啉 基）甲基胺基甲醯基]-3·(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-(2-羥基甲基-1-¾ 咯烷基）吼嗪（80.5mg)，MS(m/z) : 505(MH+) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（65 ) ，IR(Nujol) : 3295，1635cm·1。 實施例88至91 以類似方式處理對應的起始化合物，得到下表6所列 之化合物。
實施例編號 ............. R1 物化性質 88 〇^·〇Η Η'Ν^(^)·"ΙΟΗ M.p.l77-179t： MS(m/z):490(MH+) 89 ςο、 Η ^/〇Η Μ.ρ.167-169\： MS(m/z):512(MH+) 90 CO、 Η M.p.l40.5-141.5cC 91 ^NMe 非晶形 MS(m/z):527(MH+) -------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例92至145 以類似方式處理對應的起始化合物，得到下表7所列 之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（66 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 R1 物化性質 92 Ό、 h'n^(Z)“"oh 粉末 MS(m/z):475(MH+) 93 Qx <^])·«Ι|〇Η 粉末 MS(m/z):509(MH+) 94 H 非晶形 MS(m/z):512(MH+) 95 OH -nJQ Μ.ρ.150·152π 96 -nJQ Μ·ρ‘162-163^ 97 〇TOH -rpl ch3 非晶形 MS(m/z):486(MH+) 98 cC0H H 一 非晶形 MS(m/z):484(MH+) 99 3、 非晶形 MS(m/z):483(MH+) 100 3、 非晶形 MS(m/z):497(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7(2號) 實施例編號 — R1 物化性質 101 cCOH ^CH3 M.p.l48-150t： 102 〇ΓΟΗ H N=(CH3 ch3 非晶形 MS(m/z):512(MH+) 103 HO C^、 M.p.210-213t： 104 3、 M.p. 195-198^： 105 HO 非晶形 MS(m/z):498(MH+) 106 5、 vN^S^^0CH3 M.p.232-235t： 107 3、 /CH3 M.p.207-208t： 108 cC0H ^-νΥ^οοη3 o 非晶形 MS(m/z):547(MH+) 109 cC0H ch3 、〇iN h3c 非晶形 MS(m/z):501(MH+) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) l·—訂---------線』 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 67 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（68 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7(3號) 實施例編號 0M— R1 物化性質 110 r^OH tN、 Μ.ρ.172-173ΐ： 111 M.p. 145-147^： 112 r^OH CN、 ch3 非晶形 MS(m/z):497(MH+) 113 CN、 Μ.ρ.148-150^： 114 HO C^、 XN> 、乂 s’ M.p.217-219t： 115 CN、 、〇5 非晶形 MS(m/z):484(MH+) 116 3、 非晶形 MS(m/z):514(MH+) 117 3、 非晶形 MS(m/z):568(MH+) 118 HO 0^、 Μ.ρ.217~220\： 119 CN、 H HN-e0 ch3 Μ.ρ.212-214\： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 (4號) 實施例編號 01— R1 物化性質 120 Γ/^ΟΗ Ln、 广N八CN 、乂 H 非晶形 MS(m/z):514(MH+) 121 Η ΗΛΝΗ ,^ΛΛ。 非晶形 MS(m/z}:488(MH， 122 γ~Λοη Cn、 H Wi M.p.142-144^： 123 5、 ch3 H 非晶形 MS(m/z):472(MH+) 124 Cn、 非晶形 MS(m/z):497(MH+) 125 rVOH CN、 .S^CH3 Μ·ρ. 143-146^： 126 CN、 H /K^OH 非晶形 MS(m/z):514(MH+) 127 〇T〇H h prNH2 非晶形 MS(m/z):498(MH+) 128 Γ-^ΟΗ In、 非晶形 MS(m/z):513(MH+) 129 In、 .nJv® Μ·ρ·101-103^ 130 5、 、H«3 Μφ·215-2171 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝-----^---訂---------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（70 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7(5號) 實施例編號 0— R1 物化性質 131 5、 /¾ M.p.l80-183r 132 jCHO (S、 H N=\ 油 MS(m/z):482(MH+) 133 3、 "W〇CH3 M.p.l76-179t： 134 a H CH3 M.p.224-227°C 135 h〇<^〇H 非晶形 MS(m/z):500(MH+) 136 a ΓΨ hh30 M.p.l77-180t： 137 a /CH3 ΧΝ^γΝ Hh3c 粉末 MS(m/z):486(MH+) 138 5、 、4' 粉末 MS(m/z):486(MH+) 139 hUoh 粉末 MS(m/z):500(MH+) 140 cC0H ,,〇ch3 ii、〇ch3 o 非晶形 MS(m/z):499(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----·—---訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 70 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（Ή )
表7 (6號） 實施例編號 0·— R1 物化性質 141 Ok ^n，CH3 "ch3 非晶形 MS(m/z):448(MH+) 142 /-/""OH /^n^n-ch3 非晶形 MS(m/z):503(MH+) 143 /-^〇H CN、 — H Μ.ρ.112-114ΐ： 144 CN、 非晶形 MS(m/z):512(MH+) 145 In、 OH M.p.l23-125cC 實施例146 以類似方式處理對應的起始化合物，得到下式之化合 物泡沫體，MS(m/z) : 464(MH + )。
------------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n _ϋ i>— n 一 V I ·ϋ .ϋ ·ϋ —ϋ Β-ΒΒ1 ·ϋ 1_1 I - -νό矣 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例147 以相同方式處理對應的起始化合物，得到下式之化合 物，m.p.140-144°C。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 311803 1258471
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 ) 實施例14 8 在冰冷部下將溴化硼（30〇μι；)滴加至於二氣甲烷（6ml) 中之實施例1·(5)所獲得之（S)_2_(2，基甲基哦洛烧 基）_4_(3_氯·4_甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-㈣基甲基）胺 基甲醯基]嘧啶（307mg)的溶液中。於〇它攪拌此反應混合 物4小時，在冰冷卻下對其添加甲醇，然後對其添加碳酸 氫鈉飽和水溶液。以醋酸乙酯與四氫呋喃的混合物萃取此 混合物，再以水及鹽水依序沖洗有機層。以硫酸鈉乾燥此 混合物，減壓濃縮，得到淺棕色非結晶物（227mg)。使所得 物懸浮於氣仿中，再藉由過濾移除所得之不溶物質。對濾 液進行矽膠管柱層析術，再藉由NH_矽膠管柱層析術予以 進一步純化，得到（S)-2-(2-羥基甲基吡咯烷基）_4_(3_氯 -4_羥基苯甲基胺基）_5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧 啶（129mg)無色泡沫體，MS(m/z) : 47〇(MH+) , IR(Nuj〇1): 3279 ， 1632 ， 1593 ， 1569 ， 1518 ， 1463cm1 。 實施例149 (1)在室溫下以10%氳氧化鈉水溶液（1〇π11)處理於二甲 亞楓（10ml)中之2·甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_ 5-乙氧基羰基嘧啶（2.00g)的懸浮液。對此反應混合物添加 二甲亞碉（5ml)，再於室溫下攪拌此混合物整夜。對所得之 無色溶液添加擰檬酸直至溶液變成酸性。對此溶液添加水 (5 0ml)，再藉由過濾收集所得之沈澱物。以異丙醇及異丙 醚依序沖洗沈澱物，減壓乾燥，得到甲硫基_4_(3_氯_4_ 甲氧基笨甲基胺基）-5_緩基嘲σ定（1864 g)淡黃色不可觸知 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —l·—訂---------線 «· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 72 311803 1258471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 的粉末，m.p.238_240°C(分解）。 (2) 將草醯氣（150mg)及N，N-二甲基甲醯胺添加至於二 氯甲烷（5 ml)中之4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-羧基-2· 甲硫基嘧啶（200mg)的懸浮液中，在室溫下攪拌此混合物 30分鐘，再予以濃縮。在室溫下將二曱胺基吡啶（i44mg) 添加至於二氣甲烷（5ml)中之所得醯氯化合物及5-胺基嘧 啶（84· Omg)的懸浮液中，在室溫下攪拌此混合物。將水倒 入此混合物中，再以醋酸乙酯萃取此混合物。以碳酸氫鈉 飽和水溶液，水及鹽水沖洗萃取物，以硫酸鈉乾燥，再予 以濃縮。以醋酸乙酯與正己燒的混合物分散殘留物，得到 4_(3_氯-4 -甲氧基苯甲基胺基）-5-(5-嘧啶基胺基羰基）-2 -甲 硫基嘧啶（216mg)淡黃色針狀物，m.p.238-240°C，IR(油）： 3251，1666cm·1，MS(m/z) : 416(M+)。 (3) 於0°C將m-氯過氧苯甲酸（i〇7mg)添加至於氣仿 (10 ml)中之上述（2)所獲得之化合物（i50m g)的懸浮液中，於 〇°C攪拌此混合物1小時，再於室溫攪拌1小時。於〇〇c對 此混合物添加m-氯過氧苯甲酸（53mg)，再於〇°c攪拌此混 合物30分鐘。於〇°C對此混合物添加L_脯氨醇（43 7rng) 及三乙胺（72Amg)，在室溫下攪拌此混合物2〇小時。將水 倒入此混合物中，再以氯仿萃取此混合物。以鹽水沖洗有 機層’以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到黃色黏稠油狀物 (201 mg) ’藉由NH-矽膠急速管柱層析術（溶劑；醋酸乙酯） 予以純化，以醋酸乙酯與己烷的混合物沖洗之，得到（s)_ 4-(3-氣-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_(5_嘧啶基胺基羰基）_2_ -------------裝-----—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 73 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（74 ) (經基甲基-1 - ¾嘻烧基）,咬（8 lmg)無色針狀物，m.p. 1 92-195〇C，IR(油）：3279，1669cm1，MS(m/z) ·· 470(MH + ) ° 實施例150至157 以與實施例149類似方式處理對應的起始化合物，得 到下表8所列之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 R1 物化性質 150 H 粉末 MS(m/z):469(MH+) 151 cC^h H 粉末 MS(m/z):470(MH+) 152 cC"oh H N^N M.p. 182-185^： 153 cC°h H M.p.l76-178t： 154 3、 h 5H3 ^Ny^^CH3 O-ISI 粉末 MS(m/z):487(MH+) 155 cC"oh H ch3 M.p.161-163¾ 156 cC"oh H /N 丫<55^CH3 yNT o’ ch3 粉末 MS(m/z):513(MH-»-) 157 cC"〇H CH3 ch3 粉末 MS(m/z):498(MH+)
訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74 311803 A7 B7
1258471 五、發明說明（75 ) 實施例158 (1) 在室溫下以草醯氯（119μ1)處理於二氯甲烧（5mi)中 之實施例149(1)所獲得之4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5_ 羧基-2 -甲硫基，咬（1 54·Omg)的懸浮液，再對其添加 二甲基甲醯胺。攪拌此混合物1小時，減壓下蒸發溶劑。 以乙醚處理殘留物，於冷凍機中保持整夜。減壓移除揮發 性物質，於0°C以重氮甲烷處理殘留物，再於冷凍機中保 持整夜。以甲醇急冷反應，再藉由石夕膠層析術（溶劑；己燒： 醋酸乙醋=2 : 1)純化此混合物，得到4-(3 -氯_4 -甲氧基苯 甲基胺基）-5-(重氮甲基羰基）-2-曱硫基嘴咬（21.5mg)淡黃 色固體，IR(Nujol) : 3277，2115，1607，1567，1461，1377， 1357，1141cm1，MS(m/z) : 364(MH+)，m.p.l62-165°C (分 解）。 (2) 在室溫下以甲苯磺酸單水合物（16.5mg)處理於甲 醇（3ml)中之上述（1)所獲得之化合物（l6.5mg)的懸浮液。在 減壓下蒸發溶劑，藉由製備性TLC(溶劑；己烧：醋酸乙酯 =2 : 1)純化殘留物，得到4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_ 5-(甲氧基甲基羰基）-2-甲硫基嘧啶（11 .Omg)無色油狀物。 (3) 於〇°C以m_氣過氧苯甲酸（7.4mg)處理於氯仿（imi) 中之上述（2)所獲得之化合物（11 .〇mg)的溶液。在室溫下以 三乙胺（8·3μ1)及L-脯氨醇（36mg)處理此混合物，擾拌此反 應混合物整夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以碳酸氫鈉 飽和溶液及氯化鈉飽和水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥。藉由 製備性TLC(溶劑·，氯仿：醋酸乙酯=1 ·· 1)純化殘留物，得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} l·---訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 311803 1258471 A7 B7 五、發明說明（76 ) 到（8)-4-(3-氯_4-甲氧基苯甲基胺基甲氧基甲基羰基）_ 2-(2-羥基甲基·ι_^咯烷基）嘧啶（8 5mg)無色油狀物， MS(m/z) : 421(MH + ) 〇 [產業利用性] 本發明之化合物（I)及其藥理學上可接受之鹽呈現優 異之PDEV抑制活性，故其可作為預防或治療陰莖勃起官 能障礙等之醫藥化合物。 -------------裝-----L---訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 311803

Claims (1)

1258471 H3
[式中，壞A為可取代之含氛雜環基其中，環a之,， 可取代之含氮雜環基，，的含氮雜環基為具有i至\個選 自N，〇,及S之雜原子之5_或卜員含氮雜單環基或8_至 10-員含I雜雙環基，且上述"可取代之含氮雜環基"的 取代基係選自τ列組群：⑴Cl-6烧基，⑺經經基取代 之C〗·6烷基，（3)甲醯基，（4)氧代基，（5)胺基，（6)羥基， (7KC!·6烧氧基羰基），（8)經⑴經鹵素原子及〔Μ烧氧基 取代之苯甲基胺基，及（ii)經羥基取代之（C3 8環烷基） 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 胺基曱醯基所取代之嘧啶基；R1為可取代之c丨6烧基， 係可選擇性地選自由C i _6烧氧基、經基、嗎啉基、c 1 6 烧基確醯基、二- (Cj·6烧基）膦醯基、二6统基）胺基、 經嘴σ定基取代之C ! _6烧基胺基，D比ϋ定基、吼σ定基胺基及 經C w烷基取代之哌嗪基所組成組群之基團予以取代 之Cu烧基、式· -NH-Q-R3之基團或式：_nh_r4之基 團，式：-NH-Q-R3(其中R3為可取代之含氮雜環基，其 中，R3之”可取代之含氮雜環基，，為具有1至3個選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 311803 (修正版) 1258471 N，0,及S之雜原子之5_或6_員含氮雜單環基或8_至1〇_ 員含氮雜雙環基，且上述”可取代之含氮雜環基”的取代 基係選自由C,·6烷基、經羥基取代之Ci6烷基、氧代基、 胺基、一-(C^6烷基）胺基、Ci_6烷醯基及經氰基取代之 烷基所組成之組群者，及Q為Cm伸烷基或單鍵） 之基團，或式：-NH-R4(其中R4為可取代之C38環烷基， 其可選擇性地由選自羥基、Ci_6烷氧基及嘧啶基氧基所 組成組群之基團所取代）之基團；R2為可取代之5至Μ 員單環或雙環芳基，其可選擇性地由選自Ci_j氧基、 -素原子、氰基、硝基、羥基及Ci6烷基所組成組群之 基團所取代之苯基；丫及Z之一為式： <札之基團， 另一個為式：=N-之基團];或其藥理學上可接受之睡。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中環A之”可^代 之含氮雜環基，，的含氮雜環基為下式之5_或6員非芳族 含氮雜單環基： ' A Ο-
Ν— 或 Ηα，ο- 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ν· 或其中上述之5 -或6 -員含ϋ雜留卢f b η 3虱雜早％基與弘或6_員環狀 基稠合之下式之含氮雜雙環基： 本紙張尺度&用中國國家標準（CNS) 311803 (修正版) 1258471 Η3
N S
N- N—
，ca ,N
N- hn；N I H
或
及R3之”可取代之含氮雜環基”的含氮雜環基為下式之 非芳族含氮雜單環基： α， ΗΝ Ν— ΗΝ
Ν 或 ΗΝ-ΝΗ
或下式之芳族含氮雜環基：
經濟部中央標準局員工福利委員會印製 ^Νν 〇>- Ν-Ν 〇l, α, Ok , Cx,Αν. ay：
或 Μ
或其藥理學上可接受之鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 311803 (修正版) 1258471 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，i 其中壞A之”可取代 之含氮雜環基”的含氮雜環基為具有！至3個選自心 及S之雜原子之5-或6_員含氮雜單環基或8_至，入， 士雜雙環基，且上述”可取代之含氮雜環基，，的取代基: 逬自由C】_6烷基、經羥基取代之c 土 ’、 ,_ N6 k基、甲酿基及氧 代基所組成之組群者；R1為可選擇性地由選自由c 烷氧基及嗎啉基所組成組群之基團予以取二6 基、式·· _NH_Q_R3之美園七斗· \ 1-6、元 i術上, 基團或式· ·ΝΗΑ4之基團’· R3之丨丨 代之含虱雜環基”為可選擇性地 代之SΑ吕人γ 基予以取 二二或6-貝含氮雜單環基’R4為由 院乳基所組成組群之基團予 ：… 為由遠自由c〗_6烷氧基、由素原子 基團予以取代之H '、 鼠基所組成組群之 k如申請專利範圍第3項之化合物，其中产 :合亂雜環基”的含氮雜環基為下：二 含氮雜單環基： 5-或6-貝非方族 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ο-, Η 或 或其中上述之 α 員非芳族含“或Η非芳族含*·雜單環基與5-或6 方私3虱雜單環基 用口之下式之含氮雜雙環基：
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29Ί公釐) Ccis^^7K〇 4 311803 (修正版) 1258471
^^飞^ —V λ务 八之芳族含氮雜單環基： α ζΧ, 〇ι ^ 或 cx 〇L 5 ·如申請專 團： 範圍第1項之化合物，其中環A為下式之基
H0
0H ： w，CQ- h3cn-\ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 ' / 7 〇hcn-^\ N一， N - 或 、人^N - 1為】c a 、K6 k基、經C i_6烷氧基取代之c 炫基、經嗎 啉基取代夕r 、孓L w烷基、式：-NH-Q-R3之基團或式\NH_R4 之基團； 八為下式之基團：
械張尺 A4規袼（210 X 297公釐） 311803 (修正版) 1258471 u π
H39 ch3 Ci α r4為下式之基團： 或 Ό-R2為下式之基團： OCH, ;以及
OCH, 或
och3 6 ·如申凊專利範圍第i 人 夕人t 匕。物，其中環A之”可取代 δ鼠雜環基丨丨的含氮雜環美 雜衣基為具有1至3個選自Ν，〇 及S之雜原子之5_或^ g人各 ^ 次6_貝含虱雜單環基或8-至10-員含 氮亦隹雙環基，且上述，, > p j取代之含虱雜環基’，的取代基係 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 選自由k烧基、經經基取代之c"院基、甲酿基及氧 代基所組成組群之基團、R1為經Ci 6烷氧基取代之Cl 6烷基、式：-NH-Q-R3之基團或式：-NH-R4之基團；R3 之”可取代之含氮雜環基，，為可選擇性地由c16烷基予以 取代之5-或6-員含氮雜單環基；R4為經羥基取代之c 8 環烷基、及R2為由選自由Cw烷氧基及鹵素原子所組 成組群之基團予以取代之苯基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 x 297公釐） 6 311803 (修正版) 1258471 H3 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中環A之”可取代 之含氮雜環基’’的含氮雜環基為下式之5-或6-員非芳族 含氮雜單環基： fsj— 或 ^ ，或 Ο-. HQ. 下式之基團： CQ- 或
R3之”可取代之含氮雜環基”的含氮雜環基為下式之非 芳族含氮雜單環基： 或 Q. 下式之芳族含氮雜單環基： Μ
或 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中環Α為下式之基 圑： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 7 311803 (修正版)
h3cn^V ohc ο
R1為經C〗·6烷氧基取代之燒義 ’ 基團或式：-NH-R4之基團；R3 土、式—NH'Q_R3之 馬下式之基團： H3C、 /CH3 aQ、.tc’ ς义，ct h3c 或 Cx 9· 嫁濟邡中夹梯爭扃員工福利委員會印製 R4為下式之基團：0〇Η ;及R2 馬下式之基團；\ 如申请專利範圍苐1項之化合4 中壞A之”可B 之含氮雜環基，，的含氮雜環基為1 /、有1至3個選自〉 及之雜原子之5-或6_員含氮雜單環基或8_至： 氣雜雙環基，且上述"可取代之含氮雜環基”的1 經經基取代之Cl_0炫基，Ri為式：_nh_q_r3之基團 R3之”可取代之含氮雜環基"為％戋长土 4 貝含虱雜單環 :，及R2為由選自由C16烷氡其另占主広7 以凡虱暴及鹵素原子所組成
基 婵之基團予以取代之苯基 1()·如申請專利範圍第9項之化合物，其中環Α之，，可 之含氮雜環基π的含氮雜環基為下式之5 _或6 _員非 含氮雜單環基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇 X 297公釐） 8 311803 (修正版) 1^35471 H3 下式之基團： 或 }或
R3之”可取代之含氮 芳族含氮雜單環基：
或 Q 下式之芳族含氮雜單環基· 〇t, HN
或 〇L 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 "7請專利範圍項之化合物，其中“為；式之基 0HcC，Cq 或
R1為式：抓㈣3之基團，R3為下式之基團：0.¾ Ci , H3C
及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） m803 (修正版） 1258471
為下式之基團·· •^Q-〇ch3 Cl ο l2·如申請專利範圍第U U項任—項之化合物，其中γ 為式.=Ν-之基團，及ζ為式：=CH-之基團。 U·如申請專利範圍帛i項之化合物，其包括：⑻_2_(2-經 基甲基-1-吡咯烷基）-4-(3-氯-4_甲氧基苯曱基胺基）_5_ [N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； 2_(6,7-二氫-5H-口比咯并[3,4-b]吼啶-6_基）-4-(3-氰 土 4甲氧基笨甲基胺基）^-[^(二-嘴咬基甲基丨胺基甲 酸基]喷咬； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[l52_a]吡嗪 7_基）_4_(3'氣_ 4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(反-4-甲氧基環己基）胺基 甲醯基]嘧啶； 2-(6,7-二氫-511-吼咯并[3,4-13]口比啶_6_基）-4_(3_氰 基-4-甲氧基苯曱基胺基）-5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基 甲醯基]嘧啶； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2-(6,7 -一 IL-5H-口比嘻并[3,4-b]口比咬 -基）-4-(3 -氰 基-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎琳基乙基）胺基甲 醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基- l-吼咯烷基）-4-(3-氯_4_甲氧基 苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲酿基]，咬； 2-[(2S)-2-^基甲基-1-D比口各烧基）-4-(3 -氯_4_甲氧 本紙張尺度適用中國國ϋ準（C.NS) A4規格（210 X 297公爱) '~ ---- 10 311803 (修正版） 1258471
基苯甲基胺基）-5-『Ν ι·ϊ^ )[N-[[(2R)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]胺 基甲&&基]% π定·， 2-[(2S)-2-經基甲 1 甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-曱氧 基本曱基胺基）-5-『N ίΝ·[[(2δ)-4-甲基-2-嗎啉基]曱基]胺 基甲酿基]嘴Π定； (S)-2-(2-羥基曱其 ^ 基一1·吼咯烷基）-4-(3-氣-4-曱氧基 本甲基胺基）-5-『Ν«·Ή a 1 啶基曱基）胺基曱醯基]嘧啶； 2 (4甲基氧代哌嗪基）_4_(3_氣_心曱氧基苯 甲基胺基）-5_[N-(反4四 V久-4^基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(4-曱Si基小哌嗪基）_4_(3_氯_4_甲氧基苯甲基胺 基）-5-[N-反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1，24]吡嗪-7_基）-4-(3-氯_ 4_甲氧基苯曱基胺基）_5_[N_(反_4_羥基環己基）胺基曱 si基]喷咬； 2-[順-2,5-雙（羥基甲基）-；[_吡咯烷基]_4_(3_氯_4-甲 氧基笨曱基胺基）_5-[Ν-(2-α密唆基甲基）胺基甲驢基]°密 啶； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[i，2-a]吼嗉-7-基）-4-(3-氯-4-曱氧基苯甲基胺基）_5_[N_(2_嘧啶基甲基）胺基曱醯基] σ密咬； 2-(5,6,7,8-四氫口米 口坐并[1，2-a]口比嗪-7-基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基] 嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氣-1,7-萘啶-7-基）-4-(3-氣-4-甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 11 311803 (修正版) 1258471 __________________________ H3 笨甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基曱基-1-吼咯烷基）-4-(3-氯-4-甲氧基 本甲基胺基）-5 -乙驢基σ密σ定基； (S)-2-(2-羥基曱基-1-吼咯烷基）_4_(3_氣-4-甲氧基 笨曱基胺基）-5-[N-(4-嗦嗪基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）_4_(3_氯-4-甲氧基 笨甲基胺基）-5-[N-(5-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基甲基吼咯烷基氯_4-甲氧基 笨曱基胺基）-5-[N_(2-吡啶基曱基）胺基曱醯基]嘧啶； (S)-2-[N-(2-嘧啶基曱基）胺基曱醯基]-3-(3-氣-4-曱氧基苯甲基胺基）-5-[2-羥基甲基-1-吼咯烷基]吼嗦； (S)-2-(2-羥基曱基比咯烷基）_4-(3-氯_4_甲氧基 苯甲基胺基）-5-[(2-嗎啉基乙基）羰基]嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[nap比嗪-7_基）-4_(3-氯-4-曱氧基苯曱基胺基）-5-[N-[(4-曱基-2-嗎啉基）甲基]胺 基甲醯基]嘧咬； 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 (S)-2-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]_3_(3_氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）¾嗪； 2-[N-(2-嘧啶基曱基）胺基甲醯基氯-4_甲氧 基苯甲基胺基）-5-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2-3]吼嗪-7-基) 吡嗪； (S)-2-(2-羥基甲基-l-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基 苯甲基胺基）_5-[(2 -曱氧基乙基）羰基]嘧啶； (S)-2_(2-羥基甲基_；[-吼咯烷基广心（3_氣_心甲氧基 本紙張尺度適财關家標A4規^Γ〇 χ 297公髮） 12 311803 (修正版) 1258471 | "*___丨____丨1_____ 圓1—丨丨嶋-挪TT 本甲基胺基）·5-[Ν]，3,5-5甲基_4-吼唑基）胺基甲醯基] 。密Π定， 或其樂理學上可接受之鹽。 14.如申請專利範圍第i項之化合物，其包括：（§)_2、（2_羥 基甲基-比咯烷基）_4»(3〜氯_心甲氧基苯甲基胺基μ5 [Ν-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2、羥基甲基-1-口比咯烧基）-4-(3-氯-4-甲氧基 苯甲基胺基）-5-[N-(4-嘧啶基甲基）胺基曱醯基]嘧啶； ^(4-甲基氧代-1-哌嗪基）-4-(3-氯-4_甲氧基苯 甲基胺基）-5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(4-甲醯基_丨_哌嗪基）-4_(3_氯_4_曱氧基苯甲基胺 基）-5-[N-(反-4-羥基環己基）胺基甲醯基]嘧啶； 2_(5,6,7,8-四氫咪唑并吼嗪_7_基）_4_(3_氯_ 4 -甲氧基笨曱基胺基）_5_[N_(2-嘧啶基甲基）胺基曱醯基] 嘧啶； 2-(5，6,7,8-四氫咪唑并[i，2_a][i比嗪-7_基）-4-(3-氯一 4-甲氧基苯曱基胺基嗎啉基乙基）胺基甲醯基] 嘧啶； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2_(5,6,7,8-四氫 _1，7_ 萘啶-7-基）-4-(3-氯-4_ 甲氧基 苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2_羥基甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基 苯甲基胺基）_5-[N-(5-嘧啶基曱基）胺基甲醯基]嘧啶； (S )-2-[N-(2-嘧啶基曱基）胺基甲醯基]-3-(3 -氣-4-曱氧基苯曱基胺基）_5_[2_羥基甲基_丨_吼咯烷基）D[tD秦； 本紙張尺度適用中國國家標準（(:NS ) A4_i^7ir〇 X Ϊ97公釐） 一•一一一 13 311803 (修正版) 1258471 ---------- H3___ (S)-2-(2-經基甲基-1-1¾17各烧基）-4-(3 -氯-4-甲氧基 笨甲基胺基）-5-[(2-甲氧基乙基）羰基]嘧啶； (S)_2-(2-經基甲基-1-吼洛烧基）-4-(3 -氯-4-甲氧基 笨甲基胺基）-5-[1^-(1，3,5-三甲基-4-吼唑基）胺基甲醯基] σ密咬， 或其藥理學上可接受之鹽。 15·如申請專利範圍第1項之化合物，其包括：（S)-2-(2-羥 基甲基-1-吼嘻烧基）-4-(3 -氯-4-曱氧基苯甲基胺基）-5_ [N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2_經基甲基-1-D比略烧基）-4-(3 -氯-4-甲氧基 苯甲基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； 2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吼嗪-7-基）-4-(3-氯-4-甲氧基苯曱基胺基）-5-[N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基] 嘧啶； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2-(5,6,7,8-四氫-1，7-桌咬-7-基）-4-(3-氯-4-甲氧基 笨曱基胺基）-5-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶； (S)-2-(2-羥基曱基-Id比咯烷基）-4-(3_氣-4-曱氧基 苯甲基胺基）-5-[N-(5-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶； (8)-2-[Ν-(2-σ密ϋ定基甲基）胺基甲&&基]-3-(3 -氯-4_ 甲氧基苯曱基胺基）-5-[2-羥基甲基-1-吼咯烷基）吼嗪； (S)-2-[N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）-5-[2-羥基甲基-1-吼咯烷基）吼嗪； (S)-2_(2-羥基甲基-1-吼咯烷基）-4-(3-氣-4-甲氧基 苯甲基胺基）-5-[>1-(1，3,5-三甲基-4-〇比唑基）胺基甲醯基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 14 311803 (修正版) 1258471
口密口定， 或其藥理學上可接受之鹽。 16·如申請專利範圍第1項之化合物，其包括： 基甲基-l-吼咯烷基）-4_(3-氯-4-甲氧基苯甲基胺基）_5 [N-(2-嘧啶基甲基）胺基甲醯基]嘧啶， 或其藥理學上可接受之鹽。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其包括：2-(5,6 7 8 四氫-I，7-萘啶基）_4_(3_氯_4-甲氧基苯曱基胺基）、5 [N-(2-嗎啉基乙基）胺基甲醯基]嘧啶， 或其藥理學上可接受之鹽。 1 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其包括：（s 基甲基-1-吼咯烷基）-4_(3_氯-4-甲氧基笨甲基胺基）、5 [N-(l，3,5-三曱基_4_吼唑基）胺基甲醯基]嘧啶， 或其藥理學上可接受之鹽。 1 9 ·種具有磷酸二酯酶V抑制活性之醫藥組成物，其含有 如申請專利範圍第1至1 8項任一項所述之化合物或其 藥理學上可接受之鹽作為活性成分。 〃 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 2〇·如申睛專利範圍第1 9項之醫藥組成物，其係用於預 或治療陰莖勃起官能障礙之方法中，該方法包括=防 ® ^ ^ . 對有需 受之病患投與有效量之該醫藥組成物。 21 ·如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於預防 或治療肺高血壓之方法中，該方法包括對有需要之病串 投與有效量之該醫藥組成物。 丙〜 22.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於 本紙張尺度適用 (CNS) A4^ (210 x 311803 (修正版) 15 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 1258471 H3 或治療糖尿病性胃輕癱之方法中，該方法包括對有需要 之病患投與有效量之該醫藥組成物。 2 3 .如申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，係用於治療患 有陰莖勃起官能障礙的病患。 24·如申請專利範圍第1 9項之醫藥組成物，係用於治療患 有肺高血壓的病患。 2 5.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，係用於治療患 有糖尿病性胃輕癍之病患。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 16 311803 (修正版)
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7220736B2 (en) * 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2381862T3 (es) 2000-09-06 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparaciones para administración por vía oral
AU9458401A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
EP1366760B1 (en) * 2001-02-15 2010-06-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Tablets quickly disintegrated in oral cavity
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
CA2463989C (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1321463B1 (en) * 2001-12-21 2007-08-08 Virochem Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US6924290B2 (en) * 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
NZ537076A (en) 2002-05-09 2007-06-29 Cytokinetics Inc Pyrimidinone compounds, compositions and methods
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1590338B1 (en) 2002-12-04 2009-08-26 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
AP2006003771A0 (en) * 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
NZ561746A (en) 2005-04-19 2011-09-30 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20080051413A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Kaohsiung Medical University Nitrophenylpiperazine derivative of xanthine which relaxes tracheal airway and increases respiratory performance
AU2007293885A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Takeda Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200914457A (en) * 2007-05-31 2009-04-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyrimidodiazepinone derivative
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
US8071557B2 (en) 2007-06-13 2011-12-06 Vivus, Inc. Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2202228B1 (en) * 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
JP5557832B2 (ja) 2008-03-18 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8354593B2 (en) * 2009-07-10 2013-01-15 Nanocomp Technologies, Inc. Hybrid conductors and method of making same
GB0921481D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
EP2361912A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2011126250A2 (ko) 2010-04-05 2011-10-13 에스케이케미칼 주식회사 Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물
CN101798301A (zh) * 2010-04-13 2010-08-11 漆又毛 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
CN102372697A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的嘧啶类化合物
JP5697800B2 (ja) * 2011-07-21 2015-04-08 シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド 複素環置換ピリミジン化合物
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
KR101794321B1 (ko) * 2012-08-14 2017-12-01 수안주 파마 코포레이션 리미티드 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
BR112015012420A8 (pt) * 2012-11-28 2017-10-24 Gruenenthal Gmbh amino-arilcarboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
WO2014082737A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN104059025B (zh) * 2013-03-20 2017-07-04 广州朗圣药业有限公司 一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法
KR101749314B1 (ko) 2013-03-29 2017-07-03 수안주 파마 코포레이션 리미티드 비사이클릭-치환된 피리미딘 타입 pde-5 억제제의 프로드러그
WO2014174529A2 (en) * 2013-04-23 2014-10-30 Hetero Research Foundation Polymorphs of avanafil
CN103265534B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
WO2014187273A1 (zh) * 2013-05-23 2014-11-27 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
CN103254179B (zh) * 2013-05-23 2014-09-10 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
CN103254180B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2015001567A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (s)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2- (hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-n-(2-pyrimidinyl methyl-5-pyrimidine carboxamide
CN104557877B (zh) * 2013-10-28 2016-08-17 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CR20160207A (es) 2013-11-05 2016-08-10 Ben Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones que surgen de la misma enfermedad
CN104628708A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的晶型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104628707A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的无定型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104650045B (zh) * 2013-11-19 2017-04-19 苏州旺山旺水生物医药有限公司 阿伐那非的制备方法
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN103833736A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 北京澳合药物研究院有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2015177807A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Wanbury Ltd. A process for the preparation of avanafil and its novel intermediates
CN104003981A (zh) * 2014-05-28 2014-08-27 河北康泰药业有限公司 阿伐那非的合成方法
CN104151299B (zh) * 2014-08-22 2017-03-08 北京科莱博医药开发有限责任公司 化合物、晶型化合物及其制备方法
CN104356115B (zh) * 2014-11-21 2016-08-24 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法
CN104530015B (zh) * 2014-12-10 2017-01-04 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105924402A (zh) * 2016-05-06 2016-09-07 蚌埠中实化学技术有限公司 一种2-胺基甲基嘧啶盐酸盐的制备方法
CA3030381A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
CN106496201A (zh) * 2016-10-31 2017-03-15 昆药集团股份有限公司 一种阿伐那非原料药的制备方法
AU2017378409A1 (en) 2016-12-14 2019-07-04 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN107879986A (zh) * 2017-12-20 2018-04-06 重庆英斯凯化工有限公司 一种阿伐那非杂质的合成方法
CN108658872B (zh) * 2018-05-03 2021-06-22 无锡富泽药业有限公司 一种阿伐那非中间体的制备方法
AU2019319004B2 (en) * 2018-08-06 2025-04-24 Nicox S.A. Nitric oxide releasing phosphodiesterase type 5 inhibitor
CN109280049B (zh) * 2018-09-25 2021-02-02 重庆奥舍生物化工有限公司 一种医药化合物阿伐那非的合成方法
CN109776505B (zh) * 2019-03-14 2021-07-27 扬州市三药制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
CN110078713B (zh) * 2019-04-10 2021-06-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 一种用于治疗男性勃起功能障碍的化合物
CN110117274A (zh) * 2019-05-08 2019-08-13 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种阿伐那非杂质的制备方法
CN117430591A (zh) * 2023-10-31 2024-01-23 康普药业股份有限公司 一种阿伐那非的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229413A (zh) * 1967-06-14 1971-04-21
JPS5481299A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Daito Koeki Kk Preparation of 2,8-disubstituted-6-formyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido 2,3-d pyrimidine derivative
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
DE69115126T2 (de) 1990-05-16 1996-05-09 Tomoegawa Paper Mfg Co Ltd Leitfähiges Substrat und seine Verwendung in den Druckmedien.
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
AU665209B2 (en) * 1991-08-14 1995-12-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals Novel cyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
US5252604A (en) 1992-07-10 1993-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compositions of retinoic acids and tocopherol for prevention of dermatitis
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
EP0640599B1 (en) * 1993-08-26 1998-03-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Aminopyrimidine derivatives
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
DE69418704T2 (de) 1993-12-27 1999-11-25 Eisai Co., Ltd. Anthranilsäure derivate
AU705229B2 (en) 1994-08-09 1999-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridazine compound
KR100239800B1 (ko) 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2000072751A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1044535A1 (zh) 2002-10-25
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WO2001019802A1 (fr) 2001-03-22
EP1219609A1 (en) 2002-07-03
CY2013034I1 (el) 2016-04-13
KR20020047170A (ko) 2002-06-21
FR13C0050I2 (fr) 2014-04-11
CA2383466C (en) 2009-08-25
PT1219609E (pt) 2007-06-19
DK1219609T3 (da) 2007-05-21
US6797709B2 (en) 2004-09-28
ATE358670T1 (de) 2007-04-15
BR0014526A (pt) 2002-06-18
NO2013018I2 (no) 2015-01-12
HUP0202795A2 (hu) 2003-02-28

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