[go: up one dir, main page]

HU218911B - N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218911B
HU218911B HU9403641A HU9403641A HU218911B HU 218911 B HU218911 B HU 218911B HU 9403641 A HU9403641 A HU 9403641A HU 9403641 A HU9403641 A HU 9403641A HU 218911 B HU218911 B HU 218911B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
azabicyclo
alkyl
hydrogen
exo
formula
Prior art date
Application number
HU9403641A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71351A (en
Inventor
Berthold Behl
Rainer Munschauer
Gerd Steiner
Hans-Jürgen Teschendorf
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUT71351A publication Critical patent/HUT71351A/hu
Publication of HU218911B publication Critical patent/HU218911B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek előállítási eljárásaira vonatkozik.
Ismeretes, hogy bázikusan szubsztituált 5 vagy 6 tagú heterociklusos nitrogénszármazékok neuroleptikus hatást mutatnak (lásd az EP 196 132, EP 70 053 és EP 110 435 számú szabadalmi leírásokat).
Úgy tűnik, hogy ebben a dopaminaffinitások mellett fontos szerepet jászának a szerotoninreceptorok iránt mutatott magas affinitások is.
Kísérleteink eredményeként azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok - amely képletben R1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal,
1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4;
B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;
(d) általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
(e) általános képletű csoport, ahol
R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Y’ jelentése egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
(f) általános képletű csoport, ahol
R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
(g) általános képletű csoport, ahol
R3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
(h) , (i) vagy (k) képletű csoport;
(j), (j’) vagy (1) általános képletű csoport, ahol
R3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A’jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az R1 és R2 szubsztituensek jelentéseként és n értékeként különösen a következőket említjük meg:
R1 jelentése adott esetben fluor-, klór- vagy jódatommal, metoxi-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxi- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és n értéke 2.
Az (I) általános képlet jobb oldali részén lévő B gyűrűrendszer különösen (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport lehet.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése előnyösen 4-helyzetben fluor- vagy klóratommal, vagy 3-helyzetben fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
és a molekula jobb oldali részén lévő B gyűrűrendszer, 7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onból,
7- metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onból,
8- metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][l,3]tiazin-6-onból,
2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dionból,
2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-onból, 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4onból vagy
2- (metil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinonból vezethető le.
Különösen előnyös vegyületekként a következőket említhetjük meg:
6-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3- il]-etil} -7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; 6-{2-[exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
6- {2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
7- {2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3il]-etil} -8-metil-2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1,3]tiazin-6-on; 3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-( lH,3H)-kinazolin-dion;
3-[2-{exo-6-[p-[trifluor-metil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion;
3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on;
3-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on;
5-{2-[exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4-(3H)pirimidinon;
5-{2-[exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4-(3H)pirimidinon;
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a képletben n értéke és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
HU218911 Β
Nu jelentése nukleofug kilépőcsoport egy (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptánszármazékkal a képletben
R1 és R2 jelentése azonos a fent megadottakkal reagáltatunk, és az így kapott vegyületet adott esetben átalakítjuk valamilyen fiziológiailag elviselhető savval képezett savaddíciós sójává.
Nu nukleofug kilépőcsoportként előnyösen halogénatomok, különösen bróm- és klóratom jönnek számításba.
Az átalakítást célszerűen savmegkötő szerként valamilyen inért bázis, így trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, így egy ciklusos telített éterben, különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamilyen benzolszénhidrogénben, így toluolban vagy xilolban hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint 20 °C és 150 °C közötti, különösen 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és általában 1-10 óra alatt végbemegy.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy a szokásos szerves oldószerekből, előnyösen valamilyen rövid szénláncú alkoholból, így etanolból végzett átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk meg.
A racemátokat egyszerű módon valamilyen inért oldószerben, például egy rövid szénláncú alkoholban optikailag aktív karbonsavakkal, például borkősavszármazékokkal végzett klasszikus bontással szétválaszthatjuk az enantiomerekre.
Az (I) általános képletű szabad 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékokat a szokásos módon átalakíthatjuk valamilyen gyógyászatilag elviselhető savval képezett savaddíciós sóikká, előnyösen úgy, hogy oldatukat a megfelelő sav ekvivalens mennyiségével elegyítjük. Gyógyászatilag elviselhető savak például a sósav, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, szulfamidsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borkősav vagy citromsav.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Alkalmazást nyerhetnek (különösen atípusos) neuroleptikumokként, antidepresszív szerekként, nyugtató- és altatószerekként, központiidegrendszer-protektívumként (ZNS-protektíva) és izomrelaxánsként. A találmány szerinti vegyületeknél az említett hatások közül egymással kombinálva több is felléphet. A farmakológiai hatás kimutatása mind in vivő, mind in vitro történik, amikor is az anyag jellemzése a receptorszubtípusok, így a dopamin Dr, D2-, D3- és D4-receptorok; a szerotonin 1A-, ID- és 2receptorok, alfa 1- és 2- receptorok; hisztamin 1-, valamint muszkarinreceptorok iránti részben igen magas és szelektív affinitás révén lehetséges.
In vivő jellemzés céljára a következő módszereket használjuk.
a) A tájékozódási motilitás befolyásolása
Egerek új környezetben megnövekedett vizsgálódási magatartást mutatnak, ami fokozott motorikus aktivitásban nyilvánul meg. Ezt a motorikus aktivitást fénysorompóketrecekben az állatoknak (nőstény NMRI-egerek) a ketrecbe helyezése utáni 0-30 percben méljük. ED50: az az adag, amely ezt a motorikus aktivitást a placebóval kezelt kontrolokhoz képest 50%-kal csökkenti.
b) Apomorfinantagonizmus
Nőstény NMRI-egerekbe 1,21 mg/kg mennyiségben apomorfmt fecskendezünk szubkután. Az apomorfm ebben az adagban motorikus aktiválásra vezet, ami abban nyilvánul meg, hogy a dróthálóból készült ketrecekben tartott állatok állandóan felmásznak a ketrec falára. Ezt a mászást egy skálán kiértékeljük (30 perc alatt minden második percben):
0: az állatnak mind a négy mancsa a padlózaton van;
1: az állatnak két mancsa a dróton van;
2: az állatnak mind a négy mancsa a dróton van (mászik).
Antipszichotikumokkal való előkezeléssel a mászási viselkedés gátolható. ED50: az az adag, amely az állatok mászási aktivitását a placebóval kezelt kontrollokhoz képest 50%-kal gátolja.
c) Metamfetaminantagonizmus
Nőstény NMRI-egereknek szájon át 1 mg/kg mennyiségben metamfetamint adunk, és 30 perc elteltével a motorikus aktivitás mérése céljából fénysorompó-ketrecekbe helyezzük azokat (ketrecenként 2 állatot, adagonként 4 ketrecbe). A vizsgálati anyagokat a metamfetamin adása előtt 30 perccel per os adjuk az állatoknak. A metamfetamin által okozott aktivitásnövekedést az állatoknak a mérőketrecekbe való helyezése utáni 15. és 60. perc között, a metamfetaminkontrollok és placebo-kontrollok közötti különbséggel számoljuk, és ezt vesszük 100%-nak. ED100 a vizsgálati anyagnak az az adagja, amely az aktivitásnövekedést teljesen megszünteti.
d) L-5-HTP-antagonizmus
Nőstény Sprague-Dawley-patkányok intraperitoneálisan 316 mg/kg L-5-HTP-t kapnak. Az állatok ennek hatására izgalmitünet-együttest mutatnak; a tünetek közül a
- négy lábon járást (four paw treading) és a
- remegést (tremor) egy pontskála segítségével (0=nem fordul elő; ^mérsékelt; 2=kifejezett) az L-5-HTP adása utáni 20. és 60. perc között 10 percenként értékeljük. Átlagban az L-5HTP adása után 17 pontot érnek el. A vizsgálati anyagokat az L-5-HTP adása előtt 60 perccel szájon át adjuk az állatoknak. ED50 az az adag, amely a kontrollpontokat átlagban 50%-kal csökkenti.
Az említett módszerek alkalmasak az anyagnak antipszichotikumként való jellemzésére; különösen a metamfetamin által indukált motorikus ingerlést tekinthetjük az antipszichotikus hatás szempontjából jelzésértékűnek. Az L-5-HTP-tünetegyüttes gátlásával szerotoninantagonista hatást lehet kimutatni, olyan hatást, amely az úgynevezett atipikus neuroleptikumokra jellemző.
Ezekben a tesztekben a találmány szerinti vegyületek jó hatékonyságot mutatnak. Az alábbi 1. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselőjére kapott ED50-értéket adjuk meg.
HU 218 911 Β
1. táblázat
A példa száma a) teszt, ED50 b) teszt, EDS0 d) teszt, EDS0
39. 4,2 10 1,0
41. 12,0 7,4 8,3
57. 20,0 18,2 16,8
58a. 13,4 18,1 6,0
59. 36,3 23,8 >100
90. >100 70,2 >46
95. 33,8 15,5 13,7
96. 6,6 7,9 3,4
109. 11,2 32,1 12,9
121. 10,9 8,8 25
122. 7,8 8,0 1,7
128. 14,2 14,7 7,1
131. 8,4 8,3 10,8
Az alábbi in vitro tesztet a receptorkötési aktivitás vizsgálatára végeztük el, és a 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek nagyon hatásos dopamin D4-receptor-antagonisták. A kötési vizsgálatokat klónozott humán D4-receptorokat expresszáló, transzfektált COS7 sejtek felhasználásával végeztük a következők szerint.
A lizált sejteket inkubációs pufferben (50 mM Tris.HCl, pH 7,4, amely 5 mM EDTA-t, 1,5 mM CaCl2-ot, 5 mM KCl-ot, 120 nM NaCl-ot és 5 mM MgCl2-ot tartalmazott) reszuszpendáltuk 105 sejt/assay koncentrációban.
Az inkubálást 25 °C-on 50 pM [125I] spiperone-nal a vizsgálandó vegyületek jelenlétében vagy távollétében végeztük. A nem specifikus kötéseket 10 6 M haloperidollal határoztuk meg. Hatvanperces inkubálás után a kötött és szabad radioaktivitást GF/B üvegszálas szűrőkön (Whatman, Anglia) keresztüli gyors szűréssel elválasztottuk egy Skatron sejtleválasztó (Skatron, Lier, Norvégia) segítségével. A szűrőket hideg Tris.HCl-pufferrel (pH 7,0) mostuk, amely 20 mM Tris-t, 20 mM MgCl2-ot és 7% polietilénglikol 6000-et tartalmazott. A kötött radioaktivitást egy Packard 2200 CA folyadékszcintillációs számlálóval mértük.
A Ki-értékeket (nmol/1) nem lineáris regressziós analízissel LIGAND program segítségével határoztuk meg. A kapott Ki-értéket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
A példa száma Ki
39. 8,0
41. 1,5
57. 2,9
58a. 1,8
59. 25,0
90. 4,5
A példa száma Ki
95. 20,0
96. 18,0
109. 1,3
121. 2,4
122. 1,3
128. 1,7
132. 6,0
A dopamin D4-receptor-antagonista tulajdonság igen lényeges, mivel a dopamin D4-receptorok irányába mutatott affinitás előnyös az antipszichotikus hatékonyság szempontjából.
Jelenleg bizonyított, hogy a D4 osztályba sorolt dopaminreceptorok erőteljesen részt vesznek a skizofrénia etiológiájában. Feltételezik, hogy azok a vegyületek, melyek képesek a dopamin D4-receptor - amely a skizofréniában a normálszintnél hatszor magasabb szinten van jelen - funkciójával interferálni, felhasználhatók lehetnek ennek a betegségnek a kezelésében [Natúré 365, 441 (1993)].
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett. A találmány ezek előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti készítményeket a szokásos módon orálisan vagy parenterálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Az adagolás függ a beteg korától, állapotától és testtömegétől, valamint a beadás módjától. A napi hatóanyag-mennyiség szájon át adva rendszerint 1-100 mg/testtömeg-kg és parenterális adagolásnál 0,1-10 mg/testtömeg-kg között van.
Az új vegyületeket felhasználhatjuk a szokásos szilárd vagy folyékony galénoszi formákban, így tabletták, filmbevonatú tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, kúpok, oldatok, kenőcsök, krémek vagy permetek formájában. Ezeket a szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyagokat emellett feldolgozhatjuk a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, így kötő-, töltő-, szétesést fokozó anyagokkal, konzerváló-, viszkozitást szabályozó, lágyító-, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, oldószerekkel, a felszívódást késleltető szerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal (lásd H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott alkalmazási formák a hatóanyagot általában 1 és 99% közötti mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerinti új vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy hasonló kiindulási anyagokból előállíthatok a szakirodalomban leírt előállítási eljárásokkal.
A (III) általános képletű anyagok előállíthatok úgy, hogy egy (IV) általános képletű aminszármazékot a képletben
R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
HU 218 911 Β
R4 jelentése hidrogénatom, acetil-, benzil- vagy trifluor-acetil-csoport fotokémiai úton 2+2 cikloaddíciónak vetünk alá, és adott esetben az acil- vagy benzilcsoportot lehasítjuk.
A fotokémiai reakció jól sikerül inért oldószerben, előnyösen acetonban, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Fényforrásként különösen jól alkalmazható egy nagynyomású higanygőzlámpa. Adott esetben előnyös a fotocikloaddíciót kvarckészülékben, nitrogénatmoszférában, adott esetben az aminszármazék 1 móljára számított körülbelül 1 mól sósav hozzáadásával végrehajtani.
A fotocikloaddíció a legtöbb esetben erősen diasztereoszelektív módon a (III) általános képletű biciklusos vegyületekre vezetően, R'-et és R2-t illetően a (g) általános képletű exokonfigurációban megy végbe.
A racemátok szétválasztásával, például optikailag aktív borkősavszármazékokkal, a két enantiomer tisztán izolálható.
Az acilcsoport lehasítása az ismert módszerekkel vihető végbe. Hasonló feltételek érvényesek a benzilcsoport eltávolítására.
A (IV) általános képletű aminszármazékok ismeretesek a szakirodalomból vagy előállíthatok úgy, hogy vagy egy R'-CHO általános képletű aldehidet vinilmagnézium-kloriddal reagáltatva az (V) általános képletű allil-alkohol-származékot kapjuk, majd ezt hidrogénkloriddal a (VI) általános képletű allil-kloriddá alakítjuk át, amit végül a megfelelő (VII) általános képletű allilamin-származékkal szubsztituálunk; vagy egy (VIII) általános képletű fahéjaldehid-származékot a (VII) általános képletű allil-aminnal - ahol R4 jelentése hidrogénatom - közvetlenül reduktív aminálásnak vetünk alá.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
A. A kiindulási anyagok előállítása
1. példa
-(4-Fluor-fenil)-allil-alkohol előállítása
Egy keverővei ellátott 4 literes lombikba nitrogénatmoszférában vinil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készített 1,29 M oldatából 1550 ml-t (2,0 M) töltünk. Ezután keverés közben, nitrogénatmoszférában, 30 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 222,0 g (1,764 M) 4-fluor-benzaldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában még további 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután keverés közben, jeges hűtés mellett 180 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, leszívatjuk, és a szűrési maradékot 3x150 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így sárgásbarna olaj alakjában 265,7 g terméket kapunk.
Kitermelés: 99%.
2. példa
3-(4-Fluor-fenil)-allil-klorid előállítása
273,6 g (1,798 M) l-(4-fluor-fenil)-allil-alkoholt keverés közben oldunk 2000 ml metanolban. Ezután 3 óra alatt 101,0 g (2,770 M) hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba, miközben a hőmérséklet 37 °C-ig emelkedik, majd további 1 órán át keveijük a reakcióelegyet. 600 ml jéghideg vízzel és 150 ml telített nátriumklorid-oldat és 150 ml víz elegyével végzett mosás után a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így 294,6 g barna olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
3. példa
N-Allil-N-[3 -(4-fluor-fenil)-allil]-amin előállítása
795,0 g (13,92 M) allil-amin 360 ml toluollal készített oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén 25 perc alatt 231,8 g (1,359 M) 3-(4fluor-fenil)-allil-kloridot adunk, és forralás közben még 1 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 5 mm-es üveghengerekkel töltött 10 cm hosszú desztillálókolonnán át 125 °C-ig terjedő furdőhőmérséklet mellett az elegyből 1000 ml-t ledesztillálunk. A desztillációs maradékhoz 1000 ml vizet adunk, és az oldat pH-ját 38%-os sósavoldattal 0,7-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 12,7-re állítjuk, toluollal extraháljuk és bepároljuk. A maradékot egy desztillálókolonnán át 0,7xlO2 Pa és lxlO2 Pa (0,7-1 mbar) nyomáson ledesztilláljuk. 120 °C és 160 °C közötti fürdőhőmérsékletnél 191,8 g világossárga olajat kapunk.
Kitermelés: 74%.
4. példa
Exo-6-(4-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása
130 ml acetonban oldott 19,4 g (102 mM) N-allilN-[3-(4-fluor-fenil)-allil]-aminhoz 130 ml 10%-os sósavoldatot és 600 mg Michler-ketont [(tetrametil-diamino)-benzofenon] adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, kvarckészülékben egy 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 55 órán keresztül besugározzuk. Ezután betöményítjük a reakcióelegyet, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 19,3 g terméket kapunk.
Kitermelés: 19%.
Amaleinátsó olvadáspontja: 165-166 °C.
Az antipódok szétválasztása céljából 15,0 (78,5 mM) racemátot 300 ml forrásban lévő etanolban oldott 31,7 g (78,5 mM) (-)-di-O-toluoil-L-borkősavhoz adjuk. A keverés közben történő lehűlés során kiváló 13,8 g kristályos terméket etanollal mosva leszívatjuk, és 200 ml etanol és 200 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. A bázis felszabadításával 5,5 g (+)-antipódot kapunk.
[a]D=+ 97,0°, (c=0,969; etanol).
A fenti anyalúgból egy éjszaka alatt 14,2 g só kristályosodik ki, amelyet 400 ml etanolból (az oldhatatlan részeknek a forrás hőmérsékletén való kiszűrésével, majd 300 ml-re történő bepárlással) átkristályosítunk. A bázis felszabadításával 4,0 g (-)-antipódot kapunk.
HU 218 911 Β [a]D=+96,0°, (c=0,940; etanol).
Az exofenilkonfigurációt röntgendiffrakciós szerkezetvizsgálattal igazoljuk.
5. példa
Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása 1600 ml acetonban oldott 50,0 g (28,9 mM) N-cinnamil-N-allil-aminhoz 300 ml 10%-os sósavat adunk, és kvarckészülékben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán keresztül besugározzuk. Azután a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és betöményítjük. így 49,0 g viszkózus olajat kapunk.
Kitermelés: 98%.
A maleinátsó olvadáspontja: 177-178 °C.
6. példa
6,7-difenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása 300 ml propanol és 16 ml víz elegyében oldott
12,0 g (35,4 mM) exo-6,7-difenil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 16,0 g (254 mM) ammónium-formiátot és 10%-os töménységben szénre lecsapott 2,0 g palládiumot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, miközben szén-dioxid fejlődik. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, propanollal és metilén-dikloriddal öblítjük, és a szűrletet betöményítjük. A maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 8,1 g terméket kapunk.
Kitermelés: 92%.
A maleinátsó olvadáspontja: 140-42 °C.
7. példa
N-Allil-N-3-(3,5-diklór-fenil)-allil-amin előállítása 180 ml metilén-dikloridban oldott 12,0 g (59,7 mM)
3,5-diklór-fahéjaldehidhez 4,5 ml (3,4 g; 60 mM) allilamint és 17,0 g nátrium-szulfátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keveqük. Ezután a nátrium-szulfátot kiszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott sárga olajat oldjuk 200 ml vízmentes metanolban, és az oldathoz nitrogénatmoszférában részletekben 2,5 g (66,0 mM) nátrium-[tetrahidro-borát](l-)-et adunk. Az enyhén felmelegedő reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 10%-os sósavoldattal pH=7-ig semlegesítjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-dikloridban oldjuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél; metilén-diklorid+5% metanol) tisztítjuk. így 9,2 g sárga olajat kapunk.
Kitermelés: 63%.
8. példa
N-Allil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-allil]acetamid előállítása
100 ml tetrahidrofüránban oldott 10,0 g (57,5 mM) N-allil-N-3-(3-piridil)-allil-aminhoz és 10,7 ml trietilaminhoz 0 °C-on lassan hozzácsöpögtetünk 16,1 g (76,6 mM) trifluor-ecetsavanhidridet. Ezután szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd azt 250 ml jeges vízre öntjük, és 3 χ 150 ml metilterc-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 14,3 g sötétbarna olajat kapunk.
Kitermelés: 92%.
9. példa
2,2,2-Trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etanon előállítása
14,0 g (51,8 mM) N-allil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3piridil)-allil]-acetamidot oldunk 140 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml 10%-os vizes sósavoldatot, és szobahőmérsékleten, Durán üvegkészülékben, nitrogénatmoszférában, 150 wattos nagynyomású higanygőzlámpával 48 órán át besugározzuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-9-re állítjuk. A vizes fázist terc-butil-metil-éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél; metilén-diklorid+2% metanol) ffakcionáljuk. így 6,2 g (42%) változatlan N-allil2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-allil]-acetamidot és sötét olaj alakjában 3,7 g 2,2,2-trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etanont kapunk.
Kitermelés: 26%.
10. példa
Exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán előállítása
3,7 g (13,7 mM) 2,2,2-trifluor-l-[exo-6-(3-piridil)3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il] etanon 50 ml etanollal készített oldatához 2,5 g szemcsés kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet még 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízre öntjük. A vizes fázist terc-butil-metil-éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 96%.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 202-205 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő anyagokat.
11. példa
Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
12. példa
Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 118-120 °C.
13. példa
Exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 152-154 °C.
HU 218 911 Β
14. példa
Exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A maleinátsó olvadáspontja: 130-132 °C.
75. példa
Exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
16. példa
Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
17. példa
Exo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A maleinátsó olvadáspontja: 158-160 °C.
18. példa
Exo-6-(m-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
19. példa
Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 155-156 °C.
20. példa
Exo-6-[m-(trifluor-metil)-feniI]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
21. példa
Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
22. példa
Exo-6-(3,5-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A hidrokloridsó olvadáspontja 250 °C fölött van.
23. példa
Exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
24. példa
Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
25. példa
Exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
26. példa
Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
27. példa
Exo-6-(p-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
28. példa
Exo-6-(m-metil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
29. példa
Exo-6-(p-terc-butil-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán A hidrokloridsó olvadáspontja 255 °C fölött van.
30. példa
Exo-6-(m-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
31. példa
Exo-6-(p-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
32. példa
Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A maleinátsó olvadáspontja: 168-178 °C.
33. példa
Exo-6-(2-tienil)-3-aza-bicikIo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 180-182 °C.
34. példa
Exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 143-145 °C.
35. példa
Exo-6-(5-klór-2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
A hidrokloridsó olvadáspontja: 156-157 °C.
37. példa
Exo-6-(4-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán
38. példa
Exo-6-(2-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán B. A végtermékek előállítása
39. példa
6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin5-on-dihidroklorid előállítása - [(la) képlet] ml xilolban oldott 2,5 g (13,1 mM) exo-6-(p-fluorfenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,6 g (26 mM) 6-(2klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont, valamint 5,6 g (40 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erős keverés közben 11 órán keresztül forraljuk.
Lehűlés után rotációs bepárlón betöményítjük az oldatot, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk.
A vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer újból extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,7 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (96:4) elegyből álló eluens] tisztítjuk.
A 3,5 g szabad bázist 150 ml dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó pelyheket leszűrjük, és a dietil-éteres oldatot fölös mennyiségű dietil-éteres sósavval elegyítjük. Ezután nitrogénatmoszférában hidegen leszűrjük a képződött szilárd anyagot, a hidrokloridsót bőségesen mossuk dietil-éterrel, és nuccsszűrőn nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,5 g dihidrokloridsót kapunk.
Olvadáspont: 222-224 °C.
Kitermelés: 60%.
A maleinátsó olvadáspontja: 133-135 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
40a. példa (+)-6- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 158-160 °C.
[a]D=+56,2° (etanol).
HU 218 911 Β
40b. példa (-)-6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 147-149 °C.
[a]D=-52,8° (etanol).
41. példa
6-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-aJpirimidin-5-onmaleinát
Olvadáspont: 167-168 °C.
42. példa
6-{2-[Exo-(6,7-difenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on Olvadáspont: 154-156 °C.
43. példa
6-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5 -on-maleinát Olvadáspont: 162-164 °C.
44. példa
6-{2-[Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 149-152 °C.
példa
6-{2-[Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on (lásd még a 89. példát is)
Olvadáspont: 76-78 °C.
46. példa
6-{2-[Exo-6-(p-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 155-157 °C.
47. példa
6-{2-[Exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 168-170 °C.
48. példa
6-{2-[Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Olvadáspont: 187-189 °C.
49. példa
6-[2-{Exo-6-[p-(terc-butil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát Bomláspont: 207-209 °C.
50. példa
6-[2-{Endo-6-[p-(terc-butil)-fenil]-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 131-133 °C.
51. példa
6-{2-[Exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-dihidroklorid Bomláspont: 210-212 °C.
52. példa
6-{2-[Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 130-132 °C.
53. példa
6-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-maleinát
Olvadáspont: 164-165 °C.
54. példa
6-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-metil-2,3-dihidro-5Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on
Olvadáspont: 253-255 °C.
55. példa
6- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-dihidroklorid-xH20
Olvadáspont: 164-166 °C.
56. példa
7- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-8-metil-3,4-dihidro2H,6H-pirimido[2,1 -b] [ 1.3]tiazin-6-on-dihidroklorid előállítása - [(Ib) képlet] ml xilolban oldott 2,5 g (13,1 mM) exo-6-(pfluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,3 g (13,6 mM) 7-klór-etil-8-metil-2H,6H-pirimido[2,l-b][1.3]tiazin-6-ont, valamint 5,0 g (36 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erélyes keverés közben 12 órán keresztül forraljuk.
Lehűlés után rotációs bepárlón betöményítjük az oldatot, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk.
A vizes fázist metilén-dikloriddal még kétszer extraháljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 5,6 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid metanol (93:7) elegyből álló eluens] tisztítjuk.
A szabad bázist 200 ml dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó pelyheket leszűrjük, és az éteres oldathoz fölös mennyiségben oldunk dietil-éteres sósavoldatot. Ezután a szilárd anyagot nitrogénatmoszférában hidegen
HU 218 911 Β leszűrjük, a hidrokloridsót bőségesen mossuk dietiléterrel, és nuccsszűrőn, nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,2 g dihidrokloridsót kapunk.
Kitermelés: 52%.
Olvadáspont: 120-121 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
57. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 158-160 °C.
58a. példa (+)-3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 160-162 °C.
[a]D=+88,6° (metilén-diklorid).
58b. példa (-)-3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 161-162 °C.
[a]D=+87,5° (metilén-diklorid).
59. példa
3-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil ]-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 144-146 °C.
60. példa
3-{2-[Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 284-286 °C (hidroklorid).
61. példa
3-{2-[Exo-6-(p-ciano-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 230-232 °C.
62. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 183-185 °C.
63. példa
3-{2-[Exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 220-223 °C.
64. példa
3-{2-[Exo- 6-(p-klór-fenil)-3 -azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 187-189 °C.
65. példa
3-{2-[Exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 113-115 °C.
66. példa
3- {2-[Exo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 209-211 °C.
67. példa
3-{2-[Endo-6-(p-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 212-214 °C.
68. példa
3-{2-[Exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion előállítása - [(Ic) képlet]
120 ml metil-dikloridban oldott 4,6 g (11,8 mM)
3-{2-[exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dionhoz szobahőmérsékleten 1 M-os metilén-dikloridos oldat formájában 28,5 ml (28,5 mM) bór-tribromidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Lehűlés után 100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 4,7 g nyersterméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (96:4) elegyből álló eluens] tisztítunk. így 2,8 g terméket kapunk.
Kitermelés: 61%.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 149-151 °C.
69. példa
3-{2-[Exo-6-(p-amino-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolindion előállítása
16,3 g (40,1 mM) 3-{2-[exo-6-(p-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindiont oldunk 300 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 1,7 g csontszénre lecsapott 10% palládiumot, és szobahőmérsékleten és légköri nyomásnál 4 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az anyalúgot bepároljuk, a maradékot oldjuk 400 ml vízben, és ezt az oldatot keverés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott 15,3 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid: metanol (95:5) elegyből álló eluens] tisztítjuk. így 12,4 g terméket kapunk.
Kitermelés: 76%.
Olvadáspont: 196-198 °C.
70. példa
- {2- [Exo-6-(p-jód-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3 -il ] - etil} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion előállítása
HU 218 911 Β
5,6 g (14,9 mM) 3-{2-[exo-6-(p-amino-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2,4-(lH,3H)-kinazolindiont oldunk 100 ml félig koncentrált sósavban. 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 1,05 g (15,0 mM) nátriumnitrit 6 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük az oldathoz, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 20 percig keverjük. Ezután 2,5 g (15,0 mM) kálium-jodid 12 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet jól keverve lassan 85-90 °C-ra melegítjük. 40 perc elteltével lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, hozzáadunk 300 ml metilén-dikloridot, és erélyesen keverjük. A fázisok elválasztása után a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 6,0 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid: metanol (95:5) elegyből álló eluens] tisztítjuk. így 3,2 g terméket kapunk.
Kitermelés: 57%.
Olvadáspont: 162-164 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
71. példa
3-[2-{Exo-6-(p-trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 190-192 °C.
72. példa
3-{2-[Exo-6-(3,4-diklór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 173-175 °C.
73. példa
3-{2-[Exo-6-(3,5-diklór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0jheptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 189-192 °C.
74. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-8-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 170-173 °C.
75. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 214-216 °C.
76. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-7-fluor-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 186-188 °C.
77. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-5-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 194-196 °C (maleinát).
78. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6-fluor-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 186-188 °C.
79. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]hep tán-3-il]-etil-6-metil-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 166-168 °C.
80. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6-hidroxi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 225-227 °C.
81. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-5-klór-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dionmaleinát
Olvadáspont: 194-196 °C.
82. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6,7-dimetoxi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion
Olvadáspont: 203-205 °C.
83. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-6,7,8-trimetoxi-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 203-205 °C.
84. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-l-metil-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 89-90 °C.
85. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3 -il]-etil} -1 -etil-2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dionhidroklorid
Olvadáspont: 92-95 °C.
86. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-l-benzil-2,4-(lH,3H)kinazolin-dion
Olvadáspont: 133-135 °C.
87. példa
3-{3-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-propil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 75-77 °C.
88. példa
3-{4-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-buti 1} -2,4-( 1 H,3H)-kinazolin-dion Olvadáspont: 157-159 °C (maleinát).
HU 218 911 Β
89. példa
3-{2-[Exo-6-(2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil} -2,4-(1 H,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 171-173 °C.
90. példa
3-{2-[Exo-6-(5-klór-2-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Bomlik: 176°C-tól.
91. példa
3-{2-[Exo-6-(3-tienil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Olvadáspont: 158-159 °C.
92. példa
3-{2-[Exo-6-(3-piridil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán3-il]-etil}-2,4-(lH,3H)-kinazolin-dion
Bomlik: 84 °C-tól.
93. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-lH-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-dion Olvadáspont: 230-232 °C.
94. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-lH-tieno[3,4-d]pirimidin-2,4-dion Olvadáspont: 180-181 °C.
95. példa (referenciapélda)
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-metil-3H-kinazolin-4-onhidroklorid
Bomlik: 225 °C-tól.
96. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil)-2-metil-4Hpirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid előállítása - [(ld) képlet] ml xilolban oldott 3,0 g (15,7 mM) exo-6(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptánhoz 3,8 g (17 mM) 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont, valamint 4,2 g (30 mM) finoman elporított kálium-karbonátot és 0,5 g kálium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával erélyes keverés közben 11 órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet. Lehűlés után rotációs bepárlóban betöményítjük, és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 7,8 g nyersterméket oszlopkromatográfiával [szilikagél; metilén-diklorid:metanol (94:4) elegyből álló eluens] tisztítjuk. A 3,4 g szabad bázist oldjuk 200 ml dietil-éterben, a nem oldódó pelyheket kiszűrjük, és az éteres oldathoz fölös mennyiségű dietil-éteres sósavoldatot adunk. Ezután a szilárd anyagot nitrogénatmoszférában hidegen leszűrjük, a dihidrokloridsót dietil-éterrel bőségesen mossuk, és nuccsszűrőn nitrogénatmoszférában megszárítjuk. így 3,8 g dihidrokloridsó terméket kapunk.
Kitermelés: 54%.
Olvadáspont: 250 °C fölött.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
97. példa
3- {2-[Exo-6-(p-fhror-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il)-etil}-2,6-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 59-61 °C.
98. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il)-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 247-249 °C.
99. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,8-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 250 °C felett.
100. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,9-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Bomlik: 208 °C fölött.
101. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,6,8-trimetil-4Hpirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 260 °C fölött.
102. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 250 °C fölött.
103. példa
3-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,7-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Olvadáspont: 262-264 °C.
104. példa
3-[2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-2,8-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ondihidroklorid
Olvadáspont: 250 °C fölött.
105. példa
3-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,9-dimetil-4Hpirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-dihidroklorid Bomláspont: 213 °C fölött.
HU 218 911 Β
106. példa
3-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-4-on-maleinát Olvadáspont: 151-153 °C.
107. példa
2- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3 -il] -metil} -benzimidazol Olvadáspont: 166-168 °C.
108. példa
- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-benzimidazolhidroklorid
Olvadáspont: 94-96 °C.
109. példa
1- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2,3-dihidro-benzimidazol2- on
Olvadáspont: 122-124 °C
110. példa
3- [2-(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)etil]-indol-hidroklorid
Olvadáspont: 104-105 °C.
111. példa
2-{[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-3,4-dihidro-kinazolin4- on
Olvadáspont: 152-154 °C.
112. példa
2-[(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)metil] -3,4-dihidro-kinazolin-4-on Olvadáspont: 147-149 °C.
113. példa
2- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-4-hidroxi-6-metilpirimidin
Olvadáspont: 174-175 °C.
114. példa
6-{[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-metil}-2-metil-4-hidroxi-pirimidindihidroklorid
Olvadáspont: 147-149 °C.
115. példa
6- {[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3,2.0]heptán-3-il]-metil} -uracil Olvadáspont: 201-203 °C.
116. példa
6-[(Exo-6-fenil-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il)metil]-uracil
Olvadáspont: 183-184 °C.
117. példa
5-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-l ,3dimetil-2,4-dioxo-pirimidin-hidroklorid Olvadáspont: 108-110 °C.
118. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-l,2,3,4-tetrahidro-6-metil-2,4-dioxopirimidin
Olvadáspont: 197-199 °C.
119. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-íl]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1,6-dimetil-2,4dioxo-pirimidin
Olvadáspont: 186-188 °C.
120. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil} -1,2,3,4-tetrahidro-1,3,6-trimetil-2,4dioxo-pirimidin-hidroklorid
Olvadáspont: 90-93 °C.
121. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-tio)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 132-135 °C.
122. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 163-165 °C.
123. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-3-etil-6-metil4(3 H)-pirimidinon
Olvadáspont: 134-137 °C (dihidroklorid).
124. példa
5- {2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep tán-3-il]-etil}-2-amino-3-etil-6-metil-4(3H)pirimidinon-hidroklorid
Olvadáspont: 77-80 °C.
125. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]hep· tán-3-il]-etil}-2-(etil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon
Olvadáspont: 190-191 °C (dihidroklorid).
126. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(propil-amino)-3,6-dimetil-4(3H)pirimidinon
Olvadáspont: 158-160 °C (dihidroklorid).
HU 218 911 Β
127. példa
5-{2-[Exo-6-(p-klór-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil-2-(metil-amino)-3,6dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid-dihidrát Bomláspont: 144°C-tól.
128. példa
5-{2-[Exo-6-(m-klór-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3,6-dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid Olvadáspont: 147-149°C.
129. példa
5-{2-[Exo-6-(o-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3H)-pirimidinon-dihidroklorid
Olvadáspont: 173-175 °C.
130. példa
5-[2-{Exo-6-[p-(trifluor-metil)-fenil]-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il}-etil]-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3 H)-pirimidinon
Olvadáspont: 86-89 °C (dihidroklorid), bomlik.
131. példa
5-{2-[Exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)3.6- dimetil-4(3H)-pirimidinon
Olvadáspont: 137-138 °C.
132. példa
5-{2-[Exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-3-il]-etil}-2-(metil-amino)-4-metoxi-6-metilpirimidin
Olvadáspont: 70-72 °C (tozilát).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok - a képletben R1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;
    (d) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom, halogénatom,
    1 -4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    (e) általános képletű csoport, ahol
    R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    Y’ jelentése egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    (f) általános képletű csoport, ahol
    R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
    (g) általános képletű csoport, ahol
    R3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    (h) , (i) vagy (k) képletű csoport;
    (j), (j ’) vagy (1) általános képletű csoport, ahol
    R3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A’ jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
    Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sói.
  2. 2. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű N-szubsztituált 3-aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékot tartalmaz a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű N-szubsztituált 3aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és gyógyászatilag elviselhető savakkal képzett sóik előállítására - a képletben
    R1 jelentése piridilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    n értéke 0,1,2, 3 vagy 4;
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 a szomszédos szénatommal együtt egy karbonilcsoportot képez;
    (d) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy egyhárom 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    (e) általános képletű csoport, ahol
    R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    Y’ jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    HU 218 911 Β (f) általános képletű csoport, ahol
    R3’jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése hidrogénatom, amino-, merkapto-, (1-4 szénatomos alkilj-amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
    (g) általános képletű csoport, ahol
    R3’, R4’és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    (h) , (i) vagy (k) képletű csoport;
    (j), (j ) vagy 0) általános képletű csoport, ahol
    R3’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A’jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport,
    Z jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke és B jelentése a fentiekben
    5 megadott és Nu egy nukleofüg kilépőcsoportot jelent egy (III) általános képletű 3-aza-biciklo[3.2.0]heptánszármazékkal - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval
    10 savaddíciós sóvá alakítjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.0]heptán-származékot - ahol R1, R2, B és n
    15 jelentése a 3. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU9403641A 1992-06-19 1993-06-08 N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU218911B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219974 1992-06-19
DE4243287A DE4243287A1 (de) 1992-06-19 1992-12-21 N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CN93114691A CN1039996C (zh) 1992-06-19 1993-12-11 N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT71351A HUT71351A (en) 1995-11-28
HU218911B true HU218911B (hu) 2000-12-28

Family

ID=36940125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403641A HU218911B (hu) 1992-06-19 1993-06-08 N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5475105A (hu)
EP (1) EP0647231B1 (hu)
JP (1) JP3171258B2 (hu)
CN (2) CN1042133C (hu)
AT (1) ATE157366T1 (hu)
AU (1) AU671130B2 (hu)
BG (1) BG62350B2 (hu)
CA (1) CA2138289C (hu)
CZ (1) CZ288787B6 (hu)
DE (2) DE4243287A1 (hu)
DK (1) DK0647231T3 (hu)
ES (1) ES2107035T3 (hu)
FI (1) FI108726B (hu)
GR (1) GR3025095T3 (hu)
HU (1) HU218911B (hu)
IL (1) IL105989A (hu)
NO (1) NO305176B1 (hu)
NZ (1) NZ253121A (hu)
PH (1) PH30466A (hu)
RU (1) RU2135503C1 (hu)
SG (1) SG44782A1 (hu)
TW (1) TW408126B (hu)
WO (1) WO1994000458A1 (hu)
ZA (1) ZA934374B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427648A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427647A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19836406A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19848521A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen
DE19960074A1 (de) * 1999-12-13 2001-06-21 Basf Ag Neues Salz von Belaperidone und dessen Modifikationen
AU2001213156A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Elena Alexandrovna Izakson Thiazine derivatives of general formula (1) having antibacterial and antiviral action
MX2007004358A (es) * 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
EP1874801A4 (en) * 2005-03-07 2009-03-25 Univ North Carolina MEANS OF INHIBITING RECA ACTIVITIES FOR THE CONTROL OF ANTIBIOTIC-SITES BACTERIAL PATHOGENESE
DK2083811T3 (en) 2006-11-22 2017-01-30 Clinical Res Ass Llc PROCEDURES FOR TREATING DOWNS SYNDROME, FRAGILT X SYNDROME AND AUTISM
AU2008281399A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
CN112010851A (zh) * 2020-06-30 2020-12-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种莫西沙星盐酸盐的制备方法
WO2022194801A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New thiazolopyrimidinone derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155668A (en) * 1960-04-11 1964-11-03 Sterling Drug Inc 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor
US3328390A (en) * 1962-02-27 1967-06-27 Tri Kem Corp Certain azabicycloalkane compounds
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
SU1004389A1 (ru) * 1981-07-29 1983-03-15 Институт Органической Химии Ан Усср Способ получени производных тиазоло/3,4-а/пиримидинов
DE3228303A1 (de) * 1982-07-29 1984-02-02 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Elektrische motorregelung
US4540318A (en) * 1982-07-29 1985-09-10 Robert Bosch, Gmbh Rotary electrical tool with speed control, especially drill
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0647231B1 (de) 1997-08-27
CZ288787B6 (cs) 2001-09-12
NO944892L (no) 1995-02-13
NO305176B1 (no) 1999-04-12
JP3171258B2 (ja) 2001-05-28
GR3025095T3 (en) 1998-01-30
DE59307217D1 (de) 1997-10-02
JPH07507771A (ja) 1995-08-31
ZA934374B (en) 1994-12-19
NZ253121A (en) 1995-12-21
CN1039996C (zh) 1998-09-30
BG62350B2 (bg) 1999-08-31
EP0647231A1 (de) 1995-04-12
CA2138289C (en) 2004-03-02
FI945957L (fi) 1994-12-19
US5475105A (en) 1995-12-12
RU95105435A (ru) 1996-11-20
CN1105358A (zh) 1995-07-19
SG44782A1 (en) 1997-12-19
DE4243287A1 (de) 1993-12-23
CN1087341A (zh) 1994-06-01
CZ323794A3 (en) 1995-05-17
RU2135503C1 (ru) 1999-08-27
TW408126B (en) 2000-10-11
CN1042133C (zh) 1999-02-17
AU4323893A (en) 1994-01-24
PH30466A (en) 1997-05-28
ES2107035T3 (es) 1997-11-16
ATE157366T1 (de) 1997-09-15
HUT71351A (en) 1995-11-28
NO944892D0 (no) 1994-12-16
FI108726B (fi) 2002-03-15
CA2138289A1 (en) 1994-01-06
IL105989A (en) 1997-02-18
FI945957A0 (fi) 1994-12-19
WO1994000458A1 (de) 1994-01-06
AU671130B2 (en) 1996-08-15
DK0647231T3 (da) 1997-09-29
IL105989A0 (en) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US8314234B2 (en) Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
WO2005026126A1 (ja) Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物
US9969743B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
HUT70195A (en) Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
PL170736B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izatyny PL
HUP9904107A2 (hu) 3-Szubsztituált-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-származékok, előállításuk és alkalmazásuk
KR100415391B1 (ko) 항정신병성4-(1h-인돌릴-1-일)-1-치환된피페리딘유도체
HU220070B (hu) N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IE51954B1 (en) Hexahydro-trans-and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US6492366B1 (en) Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compound
KR19990022265A (ko) 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
SI9300625A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
US6150533A (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
PL175485B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu
WO1999051591A2 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
HK1028769B (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
HK1028769A1 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee