HU225496B1 - Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides - Google Patents
Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU225496B1 HU225496B1 HU9400350A HU9400350A HU225496B1 HU 225496 B1 HU225496 B1 HU 225496B1 HU 9400350 A HU9400350 A HU 9400350A HU 9400350 A HU9400350 A HU 9400350A HU 225496 B1 HU225496 B1 HU 225496B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glu
- ala
- gly
- ser
- phe
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 166
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 200
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 178
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 91
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 41
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 39
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 21
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 20
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001632 sodium acetate Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical group [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical group [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical group N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 230000009063 long-term regulation Effects 0.000 claims 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 abstract description 41
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 336
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 136
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 136
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 96
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 90
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 85
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 83
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 71
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 59
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 59
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 59
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 57
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 57
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 53
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 49
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 41
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 19
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 17
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 8
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 6
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 6
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 4
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 2
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 2
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 2
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 2
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 4-(trimethylammonio)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC([O-])=O JHPNVNIEXXLNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N Arg-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLNCSSWAIDUUGF-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000080590 Niso Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 108700002055 insulin-dextran Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Communication System (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A leírás terjedelme 46 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 225 496 Β1
A találmány peptideket tartalmazó nyújtott hatású gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak diabetes mellitus kezelésére.
Közelebbről, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1), valamint ennek származékainak nyújtott hatását biztosítják. Ezek a készítmények alkalmasak a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) kezelésére.
A GLP-1 aminosavszekvenciája a következő:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1)
A GLP-1 peptidet a következő irodalmi helyeken ismertetik: Lopez, L. C. és munkatársai, P.N.A.S., Amerikai Egyesült Államok 80:5485-5489 (1983); Bell, G. I. és munkatársai: Natúré 302:716-718 (1983); Heinrich, G. és munkatársai: Endocrinol. 115:2176-2181 (1984) és Ghiglione, M. és munkatársai: Diabetologia 27.: 599-600(1984).
A szervezetben a hasnyálmirigyben és a belekben a GLP-1 egy 31 aminosavat tartalmazó peptiddé alakul át, amely a GLP-1 7-37 aminosavjait tartalmazza, ezt a továbbiakban GLP-1 (7-37) pepiidként említjük.
Erről a peptidről kimutatták, hogy inzulinotropikus aktivitása van, azaz stimulálni képes az inzulinhormon szintézisét vagy expresszióját. A GLP-1 (7-37) inzulinotropikus aktivitása révén ezt inzulinotropinként is említik.
A GLP-1 (7-37) aminosavszekvenciája a következő:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2).
A GLP-1 (7-37) peptidet, valamint bizonyos származékait és ezek alkalmazását a diabetes mellitus kezelésére emlősöknél az US-P 5 118 666 (továbbiakban *666) és US-P 5 120 712 (továbbiakban 712 számú) szabadalmi leírásokban ismertetik. A ’666 és 712 számú szabadalmi leírásokban ismertetett GLP-1 (7-37) peptid származékai között vannak olyan polipeptidek, amelyek tartalmaznak vagy amelyekből hiányzik egy vagy több aminosav, amely nem lehet jelen a természetben előforduló szekvenciában. További, az említett '666 és 712 számú szabadalmi leírásokban ismertetett GLP-1 (7-37)-peptid-származékok közé tartoznak bizonyos C-terminális sók, észterek és amidok, amelyeknél a sókat és észtereket OM képlettel jelölik, ahol M jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és az amidokat -NR2R3 képlettel jelölik, ahol R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
Bizonyos más polipeptideket, amelyeket csonkított GLP-1 pepiidként vagy csonkított inzulinotropinként említenek, és amelyek inzulinotropikus aktivitásúak, valamint ezek származékait a PCT/US89/01121 (WO 90/11296) publikációban ismertetik. Azon polipeptidek aminosavszekvenciája, amelyeket GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-35) és GLP-1 (7-34) pepiidként említenek, a következő:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3);
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Me-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4); és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5).
A fenti publikációban említett polipeptidek származékai közé tartoznak olyan polipeptidek, amelyek nem lényeges aminosavszubsztitúciókat tartalmaznak, vagy további aminosavakat tartalmaznak a hordozóproteinek kapcsolásának fokozására vagy az inzulinotropikus hatás növelésére. Bizonyos más, ezen publikációban ismertetett inzulinotropinszármazékok közé tartoznak bizonyos C-terminális sók, észterek és amidok, ahol a sókat és észtereket OM képlettel írják le, ahol M jelentése gyógyászatilag elfogadható kation vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, az amidokat pedig -NR2R3 képlettel írják le, ahol R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy rövid szénláncú, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
A WO 91/11457 és WO 83/18785 számú publikációkban diabétesz elleni, nyújtott hatású készítményeket ismertetnek, de egyikben sincs utalás olyan injekciózható készítményekre, amelynél a peptidkomponens oldhatósága 500 gg/ml vagy ennél kisebb érték.
A mellékelt 1. ábrán 4 ng/kg/perc inzulinotropin nyújtott infúziós adagolásának (7 óra) hatását mutatjuk be NIDDM-ben szenvedő betegek plazmaglükózszintjére.
A 2. ábrán 10 ng/kg/perc mennyiségű inzulinotropin rövid infúziós adagolásának (60 perc) hatását mutatjuk be NIDDMben szenvedő betegek plazmaglükózszintjére.
A 3. ábrán 2 ng/kg/perc és 4 ng/kg/perc inzulinotropin nyújtott infúziós adagolásának (7 óra) hatását mutatjuk be NIDDMben szenvedő betegek plazmaglükózszintjére.
A 4. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,5 ml dózis szubkután adagolása után.
HU 225 496 Β1
Az 5. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,5 ml dózis szubkután adagolása után.
A 6. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,5 ml dózis szubkután adagolása után.
A 7. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,5 ml dózis szubkután adagolása után.
A 8. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,13 ml dózis szubkután adagolása után.
A 9. ábrán patkányok esetén (n=3) a plazma inzulinotropin koncentrációjának átlagértékét ábrázoljuk különböző vizes szuszpenziók (AS) formájában adagolt egyetlen 0,5 mg/0,13 ml dózis szubkután adagolása után.
A 10. ábrán inzulinotropin-cink precipitátum farmakokinetikal vizsgálatát mutatjuk be.
A találmány egyik kivitelezési módja szerint nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő emlősök kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely nyújtott hatású vegyületet tartalmaz, amely nyújtott hatás szükséges az emlősöknél hosszan tartóan a vércukorszint szabályozására, és amely vegyület a következő vegyületek egyike:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptid:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, amely amid lehet egy amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid.
A fenti vegyületeket előnyösen szubkután adagoljuk.
Előnyös továbbá az intramuszkuláris adagolás is.
Szintén előnyös adagolási mód a transzdermális adagolás.
Ugyancsak előnyösen adagolhatjuk a vegyületeket infúziós szivattyú segítségével.
Előnyös továbbá az orális inhaláció is.
Ugyancsak előnyös adagolási mód a nazális inhaláció.
Szintén előnyös a gasztrointesztinális úton való adagolás.
HU 225 496 Β1
A találmány egy másik kivitelezési módozat szerint készítményekre vonatkozik, amelyek a következőket tartalmazzák:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-ThrSer-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-LeuGlu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-GluPhe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-LysGly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy polimer, amely képes a vegyület nyújtott hatását biztosítani a hosszan tartó vércukorszint-szabályozás érdekében, ez a polimer előnyösen egy kis molekulatömegű polimer, különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek polimerként valamely következő polimert tartalmaznak: polietilénglikol, poli(etilén-oxi)poli(propilén-oxi) kopolimerek, valamely polianhidrid vagy poliszacharid, úgymint kitozán, akácmézga, karajagumi, guargumi, xantángumi, tragant, alginsav, karragén, agaróz vagy furcelleranok, dextrán, keményítő, keményítőszármazékok vagy hialuronsav, amelyek közül különösen előnyös a polietilénglikol.
Egy másik kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény összetétele a következő:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6),
HU 225 496 Β1 (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addícíós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy gyógyászatilag elfogadható vízzel nem elegyedő olajos szuszpenzió, amely alkalmas a fenti vegyület nyújtott hatásának biztosítására, különösen előnyös, ha a fenti készítmény olajként valamely következő anyagot tartalmazza: földimogyoró-olaj, szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, kamillaolaj, gyapotmagolaj, olívaolaj, kukoricaolaj, szójaolaj, sáfrányolaj, zsírsavak észterei és zsíralkoholok észterei.
Különösen előnyösen a készítmény még tartalmaz nedvesítőszert, különösen nemionos nedvesítőszert.
Egy még előnyösebb kiviteli formánál a fenti készítmény még szuszpendálószert is tartalmaz.
A találmány egy további kiviteli módjánál a készítmény összetétele a következő:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addícíós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) cink(ll), amely a peptiddel elkevert formában van.
HU 225 496 Β1
Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben a cinktermék amorf.
Ugyancsak különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben a cinktermék kristályos.
A találmány egy következő kiviteli formájánál a készítmény összetétele a következő:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy valamely következő fém: Ni(ll), Co(ll), Mg(ll), Ca(ll), K(l), Mn(ll), Fe(ll) és Cu(ll).
A találmány egy következő kiviteli formájánál a készítmény összetétele a következő:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly6
HU 225 496 Β1
Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy bázikus polipeptid, amelyben a készítmény vizes szuszpenzió formájában képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására.
Egy különösen előnyös kiviteli formánál a bázikus polipeptid egy protamin.
A találmány egy további kiviteli formájánál a készítmény a következőket tartalmazza:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid;
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos diaikil-amid, és (ii) egy fenolos vegyület, amelyben a készítmény vizes szuszpenzió formájában képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására.
Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek fenolos komponensként a következőket tartalmazzák: fenol, krezol, rezorcin vagy metil-parabén.
Egy további kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény a következőket tartalmazza:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
HU 225 496 Β1
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy bázikus polipeptid és egy fenolos vegyület, amelyben a fenti készítmények vizes szuszpenzió formájában alkalmasak a vércukorszint hosszan tartó szabályozására.
Egy további kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény a következőket tartalmazza:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
HU 225 496 Β1
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy bázikus polipeptid, egy fenolos vegyület és egy fémion, amelyben a készítmény vizes szuszpenzió formájában képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására.
Az előnyös készítmények bázikus polipeptidként protamint tartalmaznak.
Ugyancsak előnyösek azok a készítmények, amelyekben a fémion cink.
Egy további kiviteli formánál a találmány szerinti készítmény a következőket tartalmazza:
(i) egy valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és az említett peptidek és származékaik olyan körülményeknek lettek kitéve, hogy amorf vagy kristályos forma, csapadék vagy aggregátum jött létre.
A találmány szerinti mindegyik készítmény fontos jellemzője, hogy injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyületek megfelelő kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lettek alakítva, amelyek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték fiziológiás körülmények között.
Előnyösek azok a készítmények, amelyeknél az említett kezelésként nagy nyíróhatást, sókkal való kezelést vagy ezek kombinációját alkalmaztuk.
Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyeknél a következő sókat alkalmazzuk: ammónium-szulfát, nátrium-szulfát, lítium-szulfát, lítium-klorid, nátrium-citrát, ammónium-citrát, nátrium-foszfát, kálium-foszfát, nátrium-klorid, kálium-klorid, ammónium-klorid, nátrium-acetát, ammónium-acetát, magnézium-szulfát, kalcium-klorid, ammónium-nitrát vagy nátrium-formát vagy ezek keveréke.
A találmány vonatkozik továbbá a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő emlősök kezelésére alkalmas, nyújtott hatású, a vércukorszint hosszan tartó szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására is, amely eljárásnál az előzőek szerinti bár9
HU 225 496 Β1 mely kiviteli forma komponenseit folyékony, adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Hacsak másképpen nem jelöljük, a leírásban és az igénypontokban alkalmazott „származék” kifejezés a korlátozás szándéka nélkül olyan polipeptidekre vonatkozik, amelyek a bemutatott primer szerkezettel rendelkeznek, és amelyek a C-terminálison egy vagy több L-aminosavat tartalmaznak; amelyekben a C-terminális karboxilcsoport egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal észtert képez; amelyekben a C-terminális karboxilcsoport karboxamidot vagy szubsztituált karboxamidot képez; amelyekben a savas aminosavcsoportok (Asp és/vagy Glu) egy észtert vagy karboxamidot képeznek; valamint ezek kombinációi.
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a polipeptidek is, amelyek a fentiekben említett peptidekkel homológok, amely homológia olyan mértékű, hogy elegendő a polipeptidek inzulinotropikus aktivitásának biztosítására. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a fentiekben ismertetett polipeptidek variánsai, amely variánsok nem lényeges aminosavszubsztitúciót tartalmaznak, és amely variánsok inzulinotropikus aktivitásúak.
A glükagonszerű peptid-1 (7-37), ezek elválasztása, jellemzése és alkalmazása a diabetes mellitus kezelésére az USP 5 118 666 és 5 120 712 számú szabadalmi leírásokban van ismertetve.
Felismertük, hogy a GLP-1 és ezzel rokon peptidek nyújtott (ismételt) emelkedése a plazmában szükséges az étkezési idő alatt és azon túl, hogy a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vércukorszint hosszan tartó szabályozását biztosítsuk. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a GLP-1 peptid, valamint a rokon peptidek növelése az étkezési idő környékén akár még 1 óra időtartamra, önmagában nem elegendő a glükózszint kielégítő szabályozására. így a GLP-1, valamint a rokon peptidek adagolása nyújtott hatású hordozó- (szállító-) rendszert igényel. Ez a nyújtott hatású hordozórendszer eredményezi az inzulinhatás növekedését.
A leírás során, valamint az igénypontokban alkalmazott „az inzulinhatás növelése kifejezés magában foglal a korlátozás szándéka nélkül egy vagy több fokozódó inzulinszintézist, fokozódó inzulinkiválasztást, az izmok és a zsír által felvett glükóz emelkedését és a máj által termelt glükóz csökkenését.
A találmány szerinti polipeptideket a szakember számára ismert különböző módszerekkel állíthatjuk elő. így például a polipeptideket előállíthatjuk automata peptidszintetizátorokkal, így például egy Applied Biosystems (ABI) 430A típusú szilárd fázisú peptidszintetizátorral. Más módszer szerint a találmány szerinti polipeptideket előállíthatjuk rekombináns-DNS-technológiával is, ahol a polipeptidet kódoló DNS-szekvenciát működőképesen kapcsoljuk a megfelelő gazdasejt transzformálásához használt expressziós vektorhoz. A transzformált gazdasejtet ezután olyan körülmények között tenyésztjük, amelyeknél a polipeptid expresszálódik. A polipeptidet ezután a sejtkultúrából kinyerjük. Továbbá alkalmazhatjuk még a szintézis és a rekombináns-DNS-technikák kombinációját is az amidok és az észterszármazékok előállítására, és/vagy a kívánt polipeptidek fragmenseinek előállítására, amelyeket ezután a szakember számára ismert módon kapcsolunk.
A találmány szerinti polipeptidek származékait szintén a szakterületen ismert módszerek szerint állítjuk elő. így például a találmány szerinti polipeptidek C-terminális alkil-észter-származékait úgy állítjuk elő, hogy a kívánt 1-6 szénatomos alkanolt a kívánt polipeptiddel reagáltatjuk katalitikus sav, így például HCI jelenlétében. Az ilyen alkil-észter-kialakuláshoz megfelelő reakciókörülmények az 50 °C körüli hőmérséklet és 1-3 órás reakcióidő. Hasonlóképpen előállíthatjuk ezzel a módszerrel az olyan találmány szerinti polipeptidszármazékokat, amelyek az Asp és/vagy Glu csoport 1-6 szénatomos alkil-észtereit tartalmazzák.
A találmány szerinti polipeptidek karboxamidszármazékait szintén ismert módon szilárd fázisú peptidszintézissel állítjuk elő, így például a következő irodalmi helyen leírtak szerint: Solid Phase Peptide Synthesis, Stewart, J. M. és munkatársai, Pierce Chem. Co. Press, 1984.
Más módszer szerint, vagy a fentiekkel kombinációban alkalmazva a találmány szerinti polipeptidszármazékokat előállíthatjuk úgy is, hogy az ezen polipeptideket kódoló DNS-szekvenciákat módosítjuk úgy, hogy a bázikus aminosavcsoportokat helyettesítjük eltérő bázikus aminosavcsoportokkal, vagy egy savas vagy neutrális aminosavcsoporttal, vagy egy savas aminosavcsoportot helyettesítünk másik savas aminosavcsoporttal vagy bázikus vagy semleges aminosavcsoporttai, vagy pedig a semleges aminosavcsoportot helyettesítjük másik semleges aminosavcsoporttal, vagy egy savas vagy bázikus aminosavcsoporttal. Az ilyen változások a polipeptid primer szekvenciájában elvégezhetők a származék közvetlen szintézisével is. Az ilyen módszerek a szakember számára ismertek. Természetesen az ilyen, a találmány értelmében alkalmazható származékok inzulinotropikus hatással kell hogy rendelkezzenek.
A találmány szerinti polipeptidszármazékok inzulinotropikus aktivitását a következőképpen határozzuk meg.
Normálpatkányok hasnyálmirigyszövetéből hasnyálmirigyszigeteket izolálunk Lacy, P. E. és munkatársai módosított módszere szerint [Lacy, P. E. és munkatársai, Diabetes, 16:35-39 (1967)], amely során a hasnyálmirigyszövet kollagenázos emésztését Ficoll gradiensen (27%, 23%, 20,5% és 11%, Hanks-féle kiegyensúlyozott sóoldat, pH 7,4) elválasztjuk. A szigeteket a 20,5%/11% érintkezési felületnél gyűjtjük, mossuk, majd kézzel sztereomikroszkóp alatt az exocrint és más szövetet eltávolítjuk. A szöveteket ezután egy éjszakán át RPMI 1640 típusú, 10% szarvasmarhamagzatiszérummal és 11 mmol glükózzal kiegészített tápközegben 37 °C hőmérsékleten 95% levegő/5% CO2 jelenlétében inkubáljuk. A szigeteket ezután RPMI 1640 típusú, 10% szarvasmarha-magzatiszérummal és 5,6 mmol glükózzal kiegészített tápközegbe áttesszük. A szigeteket 60 percen át 37 °C hőmérsékleten 95% levegő/5% CO2 jelenlétében inkubáljuk. A vizsgálni kívánt polipeptidszármazékokból 1 nmol és 10 nmol
HU 225 496 Β1 koncentrációjú oldatot készítünk RPMI közegben, amely még 10% szarvasmarha-magzatiszérumot és 16,7 mmol glükózt tartalmaz. Ezután kb. 8-10 izolált szigetet pipettával 250 μΙ térfogatnyi mennyiségű polipeptidszármazékot tartalmazó közeggel egy 96 lyukú mikrotiterlemezre viszünk. A szigeteket a polipeptidszármazékok jelenlétében 37 °C hőmérsékleten 95% levegő/5% CO2 jelenlétében 90 percen át inkubáljuk. Ezután a szigetmentes közegből aliquot részt veszünk, és 100 μΙ mennyiséget vizsgálunk a jelen lévő inzulinra radioimmunovizsgálattal Equate Insulin RIA Kit (Binax, Inc., Portland, ME) alkalmazásával.
A felnőtt diabéteszbetegek kezelésénél hatásos dózis mennyisége 1 pg/kg és 1000 pg/kg naponta, a találmány szerinti polipeptidszármazék esetén, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolással. Az előnyös dózis intravénás infúzió esetén az étkezések alatt vagy az étkezések között 4-10 ng/kg/perc, vagy 0,6-1,4 pg/nap 100 kg tömegű beteg esetén. Nyilvánvaló azonban, hogy a fentiekben megadott dózisok alkalmazása is lehetséges, és ezek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A megfelelő dózist a kezelőorvos fogja és tudja meghatározni, és ez függ a kezelni kívánt betegség komolyságától, valamint az adagolás során a származékkal elért választól, valamint a beteg korától, tömegétől, nemétől és kórtörténetétől.
A hosszan tartó ismételt adagolást végezhetjük szubkután, intramuszkuláris vagy transzdermálisan, orális vagy nazális inhalációval, gasztrointesztinálisan vagy infúziós szivattyú segítségével.
A GLP-1 és ezzel rokon peptidek nyújtott adagolását különböző vízben oldható polimerekkel képzett oldatok formájában is végezhetjük, ezek a polimerek általában kis molekulatömegű (<15 kDa) polimerek. A korlátozás szándéka nélkül ilyen polimerként alkalmazhatók például a következők: polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol) és poli(etilén-oxi)-poli(propilén-oxi) kopolimerek. Nagy molekulatömegű polimerek szintén alkalmazhatók. A korlátozás szándéka nélkül az ilyen nagyobb molekulatömegű polimerek közé tartoznak például a poliszacharidok, így például a cellulóz és származékai, kitozán, akácgumi, karajagumi, guargumi, xantángumi, tragant, alginsav, karragén, agaróz és furcelleran. Ez utóbbi esetben olyan polimerek, amelyek in vivő degradálódnak, akár enzimatikusan, akár hidrolízissel, előnyösen alkalmazhatók, ilyenek például a dextrán, keményítő és származékai, hialuronsav, poliészterek, poliamidok, polianhidridek és poli(orto-észterek). A nagy molekulatömegű, biológiailag nem lebomló polimerekkel kapcsolatos szövetakkumuláció elkerülhető, ha kis molekulatömegű polimereket vagy biológiai úton lebomló polimereket alkalmazunk. A készítmények általában GLP-1 vagy ezzel rokon peptidet tartalmaznak kb. 1 mg/ml mennyiségben, polimert a polimertől függő koncentrációban, de általában olyan koncentrációban, amely 50 cps viszkozitást biztosít, valamint adott esetben alkalmas puffért, tonizálószert és konzerválószert is tartalmaznak. A patkányoknál és embereknél kapott in vivő adatok azt mutatják, hogy a készítményekkel mérhető vér-inzulinotropinszintet lehet elérni például 24 órán át. Ezzel szemben például a foszfáttal puffért sóoldattal formulázott inzulinotropin gyors (—15 perc) csúcsplazmaszintet eredményez, amely plazmaszint a kimutathatósági határ alá esik 4 óra alatt. A plazma koncentráció-idő függvényében felvett ábrából kitűnik, hogy az inzulinotropin abszorpciós mértéke például az injekció helyétől, szignifikáns mértékben csökken a polimerek jelenlétében.
A GLP-1 és rokon peptidei gyógyászatilag elfogadható olajokban szuszpendált részecskék formájában is formulázhatók. Erre a célra előnyös olajok például a trigliceridek. A korlátozás szándéka nélkül említjük például a következő szintén felhasználható olajokat: földimogyoró-olaj, szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, kamillaolaj, gyapotmagolaj, olívaolaj, kukoricaolaj, szójaolaj, sáfrányolaj. Más osztályba tartozó olajok is alkalmazhatók, így például zsírsavak észterei és zsíralkoholok észterei, amennyiben ezek az olajok vízzel nem elkeverhetők, és a peptid számára rossz oldószerek. A készítmények tartalmazhatnak még megfelelő konzerválóanyagokat, nedvesítő- és szuszpendálószereket. Az inzulinotropin tömeg%-a a készítményben 0,01-10% között lehet. Patkányoknál meghatározott in vivő adatok kimutatják, hogy ezen készítményekkel mérhető inzulinotropin-vérszint érhető el például 24 óráig. Ezzel szemben például a foszfáttal pufferolt sóoldattal készült inzulinotropinkészítmény esetében gyors (~15 perces) csúcsplazmaszintet nyernek, amely plazmaszint a mérhető szint alá csökken már 4 óra alatt. A plazma koncentráció-idő függvényében felvett görbék alapján kitűnik, hogy az inzulinotropinabszorpció mértéke az injekció helyétől szignifikáns mértékben csökken az olajos szuszpenziókban.
A GLP-1 és ezzel rokon peptideket kialakíthatjuk alacsony oldhatóságú készítmények formájában is fémionokkal kombinálva, előnyösen sókkal kombinálva. Az előnyös ion ilyen készítményeknél a cink(ll). Az így kapott készítmény lehet amorf vagy kristályos. Erre a célra használható egyéb fémionok még a következők: Ni(ll), Co(ll), Mg(ll), Ca(ll), K(l), Mn(ll), Fe(ll) vagy Cu(ll).
A nyújtott hatású készítmények egy további típusa az inzulinotropinprecipitátumok vagy -aggregátumok vizes szuszpenziója, amelyeket kicsapószerrel, így például fenolos vegyülettel vagy bázikus polipeptiddel vagy fémionokkal vagy sókkal és/vagy nagy nyíróhatással készítünk. Egyidejűleg több kicsapószert is lehet alkalmazni. A precipitátum lehet kristályos vagy amorf.
Inzulinotropinkristályokat állíthatunk elő például a hatóanyag vizes oldatából pH-gradiens (nagy érték—>kis érték vagy kis érték-^nagy érték) és/vagy hőmérséklet-gradiens és/vagy só alkalmazásával, amelyekkel az oldhatóságot csökkentjük. Az alkalmazható sók közé tartoznak például a következők: ammónium-citrát, nátrium- vagy kálium-foszfát, nátrium- vagy kálium- vagy ammónium-klorid, nátrium- vagy ammónium-acetát, magnézium-szulfát, kalcium-klorid, ammónium-nitrát, nátrium-formát és más egyéb sók, amelyek a hatóanyag oldhatóságát csökkentik. Amennyiben a kristályosításhoz alkalmazott só gyógyászatilag
HU 225 496 Β1 nem elfogadható, az anyalúgot gyógyászatilag elfogadható közeggel helyettesíthetjük, miután a kristályosítást befejeztük. Amennyiben a hatóanyag oldhatóságának további csökkentése szükséges, a kívánt farmakokinetikai profil elérése érdekében, a kristályokat fémionokkal, így például cink- vagy kalciumionokkal és/vagy fenolvegyületekkel kezelhetjük. Ezt a kezelést például úgy végezzük, hogy ezeket az adalék anyagokat egyszerűen a kristályos szuszpenzióhoz adagoljuk.
Az inzulinotropinprecipitátum vagy -aggregátum oldhatósága kisebb mint 1 pg/ml és 500 pg/ml között van fiziológiai körülmények között. A patkányoknál kapott in vivő adatok azt mutatják, hogy a készítmények alkalmazásával mérhető inzulinotropinszint biztosítható a vérben például legalább 30 órán át.
A fenti készítményekhez alkalmazott vizes közeg lehet bármilyen pufferrendszer, amelyet injekciókhoz általában alkalmaznak, vagy lehet akár tiszta víz is. A végső készítmény pH-értéke lehet bármilyen értékű, egészen addig, amíg a készítmény injekciózható. A készítményhez beadagolhatunk protamint bármilyen só formájában (például szulfát, klorid stb.), vagy protaminbázlst. A készítmények előállításánál felhasználható komponensek koncentrációtartományai például a következők: fenol (0,5-5 mg/ml), m-krezol (0,5-5,5 mg/ml), protamin (0,02-1 mg/ml), cink (0,1-6 cink/inzulinotropin mólarány), nátrium-klorid (max. 100 mg/ml) és foszfátpuffer (5-500 mmol).
Más fenolos vagy nem fenolos vegyületek szintén alkalmazhatók. így például a korlátozás szándéka nélkül említjük a következőket: rezorcin, metil-parabén, propil-parabén, benzil-alkohol, klór-krezol, krezol, benzaldehid, katechol, pirogallol, hidrokinon, n-propil-gallát, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol. Példaképpen említjük bázikus polipeptidként a polilizint, poliarginint stb.
A következő példákban a találmányt közelebbről illusztráljuk. Ezen példák azonban nyilvánvalóan nem jelentik a találmány korlátozását, amelynek oltalmi körét az igénypontokkal határozzuk meg.
1. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A1 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 4 ml foszfáttal pufferolt sóoldatot (PBS), hogy a hatóanyagot ebben diszpergáljuk és oldjuk. Ezután megfelelő mennyiségű PBS-sel (szükség szerinti PBS) a mérőlombikot megtöltjük. 20 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására. Ezután a szükséges PBS mennyiséget adagoljuk itt is a mérőlombikba. Ezután a két mérőlombik tartalmát egyesítjük, egy üvegfecskendőn és egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötés) egy 10 ml-es üvegfiolába. Az így kapott A1 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B1 oldat előállítása mg protamin-szulfátot és 44 mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd szükség szerinti mennyiségű PBS-t adagolunk hozzá a protamin-szulfát és a fenol oldására. Az így kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn keresztül (alacsony proteinkötés) egy 10 ml-es üvegfiolába szűrjük. Az így kapott B1 oldat 0,6 mg/ml protaminbázist és 4,4 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 1
1,5 ml A1 oldatot pipettával 3,5 ml I típusú üvegfiolába mérünk, majd a fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben 1,5 ml B1 oldatot pipettázunk hozzá. A fiolát ezután bedugaszoljuk, és egy alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát gyengén 16 órán keresztül keverjük a szuszpenzió kialakítása céljából. Az így kapott szuszpenzió 1 mg/ml inzulinotropint, 0,3 mg/ml protaminbázist és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
2. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A2 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 4 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására. Ezután a szükség szerinti PBS-t adagoljuk a mérőlombikhoz. 20 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk 8 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd a szükséges mennyiségű PBS-t adagoljuk a mérőlombikba. Ezután a két mérőlombik tartalmát szűréssel egyesítjük úgy, hogy azokat egy 0,22 pm-es szűrőn keresztül egy 10 ml-es üvegfiolába szűrjük. A kapott A2 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B2 oldat előállítása mg protamin-szulfátot és 44 mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd a szükséges mennyiségű PBS-t adagoljuk hozzá a protamin-szulfát és fenol oldására. A kapott oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn keresztül egy 10 ml-es üvegfiolába szűrjük. Az így kapott B2 oldat 0,15 mg/ml protaminbázist és
4,4 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 2
1,5 ml A2 oldatot egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába pipettázunk. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben 1,5 ml B2 oldatot pipettázunk hozzá. A fiolát ezután bedugaszoljuk és alumíniumfóllával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 2 1 mg/ml inzulinotropint, 0,075 mg/ml protaminbázist és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk a patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
3. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A3 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd kiegészítjük a szükséges mennyiségű PBS-sel. A kapott A3 oldatot egy injekciós tűvel egy 0,22 pm-es szűrőn keresztül
HU 225 496 Β1 egy 10 ml-es üvegfiolába szűrjük. Az így kapott A3 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B3 oldat előállítása mg protamin-szulfátot, 44 mg fenolt és 323 mg glicerint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük a protamin-szulfát, a fenol és a glicerin oldása céljából. A kapott oldatot egy injekciós tűvel egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B3 oldat 0,6 mg/ml protaminbázist, 4,4 mg/ml fenolt és 32 mg/ml glicerint tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 3
1,5 ml A3 oldatot egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába pipettázunk. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzápipettázunk 1,5 ml B3 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. Az így kapott vizes szuszpenzió 3 1 mg/ml inzulinotropint, 0,3 mg/ml protaminbázist,
2,2 mg/ml fenolt és 16 mg/ml glicerint tartalmaz PBSben. Az így kapott szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
4. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A4 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd kiegészítjük a szükséges mennyiségű PBS-sel. A kapott A4 oldatot ezután egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük (Millipore Millex-GV) egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A4 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B4 oldat előállítása mg protamin-szulfátot és 52 mg m-krezolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, és kiegészítjük a szükséges mennyiségű PBS-sel a protamin-szulfát és m-krezol oldására. A kapott oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B4 oldat 0,6 mg/ml protaminbázist és 5 mg/ml m-krezolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 4
1,5 ml A4 oldatot pipettával bemérünk egy
3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben 1,5 ml B4 oldatot pipettázunk hozzá. A fiolát ezután ledugaszoljuk, és egy alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a kristályok kialakulása céljából. A vizes szuszpenzió 4 1 mg/ml inzulinotropint, 0,3 mg/ml protaminbázist és 2,5 mg/ml m-krezolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
5. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A5 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 23 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, és a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A5 oldatot egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott A5 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
Fenoltörzsoldat előállítása
0,44 g fenolt bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 95 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük a fenol oldására. A kapott oldat
4.4 mg/ml fenolt tartalmaz, ezt alkalmazzuk a B5 oldat előállításához.
B5 oldat előállítása
A B5 oldat előállításához átszűrünk egy 0,2 pm-es szűrőn 25 ml előző fenoltörzsoldatot egy 50 ml-es üvegfiolába. Az így kapott B5 oldat 4,4 mg/ml PBS-t tartalmaz.
Vizes szuszpenzió 5
1,25 ml A5 oldatot pipettával bemérünk egy
3.5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzápipettázunk 1,25 ml B5 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk, alumíniumfóliával lezárjuk és 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 5 1 mg/ml inzulinotropint és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
6. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A6 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 23 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd a szükséges mennyiségű PBS-sel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott A6 oldatot egy fecskendő segítségével 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott A6 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
Fenoltörzsoldat előállítása
0,44 g fenolt bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 95 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot kiegészítjük a szükséges PBS-sel a fenol teljes oldása céljából. A kapott oldat
4,4 mg/ml fenolt tartalmaz, ezt alkalmazzuk a B6 oldat előállításához.
B6 oldat előállítása
1,25 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 20 ml fenoltörzsoldatot a protamin-szulfát oldására, majd a szükséges mennyiségű fenoltörzsoldatot adagoljuk a mérőlombikba. A kapott B6 oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott B6 oldat
4.4 mg/ml fenolt és 0,038 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 6
1,25 ml A6 oldatot pipettával bemérünk egy
3.5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzápipettázunk 1,25 ml B6 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumínium13
HU 225 496 Β1 fóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 6 1 mg/ml inzulinotropint, 2,2 mg/ml fenolt és 0,019 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
7. példa
Inzulínotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A 7 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 23 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd a szükséges mennyiségű PBS-sel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott A7 oldatot egy fecskendő segítségével 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott A7 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
Fenoltörzsoldat előállítása
0,44 g fenolt bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 95 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot kiegészítjük a szükséges PBS-sel a fenol teljes oldása céljából. A kapott oldat
4,4 mg/ml fenolt tartalmaz, ezt alkalmazzuk a B7 oldat előállításához.
B7 oldat előállítása
2,5 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 20 ml fenoltörzsoldatot a protamin-szulfát oldására, majd a szükséges mennyiségű fenoltörzsoldatot adagoljuk a mérőlombikba. A kapott B7 oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott B7 oldat
4.4 mg/ml fenolt és 0,075 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 7
1,25 ml A7 oldatot pipettával bemérünk egy
3.5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzápipettázunk 1,25 ml B7 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 7 1 mg/ml inzulinotropint, 2,2 mg/ml fenolt és 0,038 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
8. példa
Inzulínotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A12 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 80 ml PBS-t a hatóanyag diszpergálására és oldására, majd a szükséges mennyiségű PBS-sel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott A12 oldatot egy fecskendő segítségével 0,22 pm-es szűrőn átszűijük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A12 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B12 oldat
B12 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű
PBS-sel kiegészítjük. A kapott B12 oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott
B12 oldat 2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 12 ml A12 oldatot pipettával bemérünk egy 10 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát keverjük, miközben 4 ml B12 oldatot pipettázunk hozzá. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 12 1 mg/ml inzulinotropint és 1 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
9. példa
Inzulínotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A15 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 8 ml foszfátpuffert (PB) oldására, majd a szükséges mennyiségű PB-vel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott A15 oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A15 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PB-ben.
B15 oldat előállítása mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PB-t a protamin-szulfát oldására, és a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PB-vel kiegészítjük. A kapott B15 oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B15 oldat 0,6 mg/ml protaminbázist tartalmaz PB-ben.
Vizes szuszpenzió 15 ml A15 oldatot pipettával bemérünk egy 10 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát keverjük, miközben hozzápipettázunk 3 ml B15 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk, és a tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 15 1 mg/ml inzulinotropint és 0,3 mg/ml protaminbázist tartalmaz PB-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
10. példa
Inzulínotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A16 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 8 ml PB-t a hatóanyag oldására, majd a szükséges mennyiségű PB-vel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott A16 oldatot egy fecskendő segítségével 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A16 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PB-ben.
B16 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PB-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PB-vel kiegészítjük. A kapott B16 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B16 oldat 4,4 mg/ml fenolt tartalmaz PB-ben.
HU 225 496 Β1
Vizes szuszpenzió 16 ml A16 oldatot bemérünk egy 10 ml-es I típusú fiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzámérünk 3 ml B16 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 16 1 mg/ml inzulinotropint és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PB-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
11. példa
Inzulinotropinszuszpenzió 1 mg/ml
Vizes szuszpenzió 17 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk 8 ml PB-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PB-vel kiegészítjük. A mérőlombik tartalmát egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük, egy 10 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 17 1 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PB-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
12. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
Vizes szuszpenzió 18 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, és hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A mérőlombik tartalmát egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát gyengén keverjük (biztosítva, hogy hab- vagy buborékképződés ne történjen) 16 órán át a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 18 1 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
13. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (0,2 mg/ml)
A22 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 3 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A22 oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A22 oldat 0,4 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B22 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott B22 oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B22 oldat 44 mg/ml PBS-t tartalmaz.
Vizes szuszpenzió 22
1,5 ml A22 oldatot pipettával bemérünk egy
3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzámérünk 1,5 ml B22 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 22 0,2 mg/ml inzulinotropint és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
14. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (0,2 mg/ml)
A23 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 3 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A23 oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A23 oldat 0,4 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B23 oldat előállítása
8,8 mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott B23 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B23 oldat 0,88 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 23
1,5 ml A23 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzáadunk 1,5 ml B23 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 230,2 mg/ml inzulinotropint és 0,44 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
15. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A24 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 3 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A24 oldatot egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A24 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
624 oldat előállítása mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott B24 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B24 oldat 0,6 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 24
1,5 ml A24 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú fiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miköz15
HU 225 496 Β1 ben 1,5 ml B24 oldatot adagolunk hozzá. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 24 1 mg/ml inzulinotropint és 0,3 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
16. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A25 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 3 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A25 oldatot egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A25 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B25 oldat előállítása mg m-krezolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t az m-krezol oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészitjük. A kapott B25 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B25 oldat 5,3 mg/ml m-krezolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 25
1,5 ml A25 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú fiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzámérünk 1,5 ml B25 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 25 1 mg/ml inzulinotropint és 2,5 mg/ml m-krezolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
17. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (0,5 mg/ml)
A29 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 20 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A29 oldatot egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott A29 oldat 1 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B29 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 40 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott B29 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott B29 oldat 1 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 29
1,5 ml A29 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzámérünk 1,5 ml B29 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 29 0,5 mg/ml inzulinotropint és 0,56 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
18. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (1 mg/ml)
A31 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 4 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott A31 oldatot egy fecskendő segítségével egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A31 oldat 2 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B31 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 40 ml PBS-t a fenol oldására, majd a mérőlombikot szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott B31 oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 50 ml-es üvegfiolába. A kapott B31 oldat 1 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 31
1,5 ml A31 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben hozzámérünk 1,5 ml B31 oldatot. A fiolát ezután ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát 16 órán át keverjük a szuszpenzió kialakulása céljából. A kapott vizes szuszpenzió 31 1 mg/ml inzulinotropint és 0,5 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
19. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml)
A51 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, hozzáadunk 5 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd az oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A51 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B51 oldat előállítása
110 mg fenolt és 30 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 4 ml PBS-t a fenol és a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük PBS-sel. Az oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B51 oldat 22 mg/ml fenolt és 4,5 mg/ml protaminbázist tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 51 ml A51 oldatot és 0,33 ml B51 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a fiolát a környezeti hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 51 4 mg/ml inzulinotropint, 0,44 mg protaminbázist és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
HU 225 496 Β1
20. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml)
A52 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzámérünk 5 ml PBS-t a hatóanyag oldására, és a kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A52 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B52 oldat előállítása
110 mg fenolt és 15,6 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 4 ml injekció céljára alkalmas vizet a fenol és a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B52 oldat 22 mg/ml fenolt és
7,8 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 52 ml A52 oldatot és 0,33 ml B52 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a fiolát szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 52 4 mg/ml inzulinotropint, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
21. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml)
Fenololdat előállítása
244 mg fenolt bemérünk egy 100 ml-es mérőiombikba, hozzáadunk kb. 90 ml injekció céljára alkalmas vizet a fenol oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldat pH-ját 5%-os NaOH-oldattal pH=9 értékre beállítjuk. Az így kapott fenololdat 2,44 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben, pH=9-nél.
A 71 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzámérünk 50 ml fenololdatot a hatóanyag oldására, és a kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A71 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint és 2,44 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
B71 oldat előállítása
116 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B71 oldat 8,7 mg/ml protaminbázist tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C71 oldat előállítása
156 mg cink-acetát-dihidrátot és 1,632 g NaCI-ot mérünk be egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát és nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott C71 oldat
15,6 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és 163,2 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 71 ml A71 oldatot és 0,165 ml B71 oldatot és 0,165 ml C71 oldatot mérünk be egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a fiolát környezeti hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 71 4 mg/ml inzulinotropint, 0,435 mg/ml protaminbázist, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot, 8,16 mg/ml nátrium-kloridot és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál a farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
22. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml) m-Krezol-oldat előállítása
244 mg m-krezolt bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 90 ml injekció céljára alkalmas vizet az m-krezol oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük injekció céljára alkalmas vízzel. A kapott oldat pH-ját pH=9,0-re beállítjuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A kapott m-krezol-oldat 2,44 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben, pH=9.
A100 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzámérünk 5 ml m-krezol-oldatot a hatóanyag oldására, és a kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A100 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint és 2,44 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
B100 oldat előállítása
116 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B100 oldat 8,7 mg/ml protaminbázist tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C100 oldat előállítása
156 mg cink-acetát-dihidrátot és 1,632 g NaCI-ot mérünk be egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát és a nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott C100 oldat
15,6 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és 163,2 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 100 ml A100 oldatot és 0,165 ml B100 oldatot és 0,165 ml C100 oldatot mérünk be pipettával egy
3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a
HU 225 496 Β1 fiolát környezett hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 100 4 mg/ml inzulínotropint, 0,435 mg/ml protaminbázist, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot, 8,16 mg/ml nátrium-kloridot és
2,2 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál a farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
23. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml)
A68 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 5 ml PBS-t a hatóanyag oldására, és a kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A68 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B68 oldat előállítása
116 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B68 oldat 8,7 mg/ml protaminbázist tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C68 oldat előállítása
156 mg cink-acetát-dihidrátot és 440 mg fenolt mérünk be egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát és a fenol oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott C68 oldat 15,6 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és 44 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 68 ml A68 oldatot, 0,165 ml B68 oldatot és 0,165 ml C68 oldatot mérünk be pipettával egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a fiolát környezeti hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 68 4 mg/ml inzulinotropint, 0,435 mg/ml protaminbázist, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és
2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
24. példa
Inzulinotropinszuszpenzió (4 mg/ml)
A67 oldat előállítása
22,2 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 5 ml PBS-t a hatóanyag oldására, és a kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A67 oldat 4,44 mg/ml inzulinotropint tartalmaz PBS-ben.
B67 oldat előállítása
116 mg protamin-szulfátot bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a protamin-szulfát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután egy 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott B67 oldat 8,7 mg/ml protaminbázist tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C67 oldat előállítása
156 mg cink-acetát-dihidrátot és 440 mg fenolt mérünk be egy 10 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 8 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát és az m-krezol oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. Az oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 10 ml-es üvegfiolába. A kapott C67 oldat
15,6 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és 44 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 67 ml A67 oldatot, 0,165 ml B67 oldatot és 0,165 ml C67 oldatot mérünk be pipettával egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát gyengén összerázzuk a homogenitás biztosítására, majd a fiolát környezeti hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A kapott vizes szuszpenzió 67 4 mg/ml inzulinotropint, 0,435 mg/ml protaminbázist, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot és
2,2 mg/ml m-krezolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
25. példa
A39 oldat előállítása
67,6 mg inzulinotropint mérünk egy üvegfiolába, hozzáadunk az inzulinotropin oldására kb. 22 ml injekció céljára alkalmas vizet, majd a pH-t nátrium-hidroxiddal 9,6-re beállítjuk, így tiszta oldatot kapunk. Ezután injekció céljára alkalmas vizet adagolunk a fiolába úgy, hogy a végső hatóanyag-koncentráció 2,5 mg/ml legyen.
B39 oldat előállítása
386,8 mg cink-acetát-dihidrátot mérünk be egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B39 oldat 3,9 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C39 oldat előállítása
1,095 g fenolt bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 40 ml injekció céljára alkalmas vizet a fenol oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. A kapott C39 oldat 21,9 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
D39 oldat előállítása
2,25 g nátrium-kloridot bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 20 ml C39 oldatot a nátrium-klorid oldására, majd ezzel az oldattal a mérőlombikot jelig töltjük. A kapott D39 oldat 9 t/tf% Na-kloridot és 21,9 mg/ml fenolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 39
Az összes oldatot átszűrjük 0,22 pm-es szűrőkön (alacsony proteinkötésű). 9 ml A39 oldatot bemérünk
HU 225 496 Β1 egy 10 ml-es fiolába. 1 ml D39 oldatot hozzáadunk a fiolához enyhe keverés közben, amikor is azonnal csapadék képződik. A mérés szerint a pH értéke 7. A fiolát ezután szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk.
ml mintát ezután egy másik 10 ml-es fiolába viszünk át, és hozzáadunk 0,44 ml D39 oldatot. A kapott mintát percen át enyhén keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk.
A kapott vizes szuszpenzió 39 2 mg/ml inzulinotropint, 2,2 mg/ml fenolt, 0,9% NaCI-ot és 0,39 mg/ml cink-acetátot tartalmaz. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
26. példa
A53 oldat előállítása
32,5 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, hozzáadunk 6 ml injekció céljára alkalmas vizet, a fiola tartalmát 1 t/tf%-os NaOH-oldattal pH=9,6-re beállítjuk, így tiszta oldatot nyerünk. Ezután a fiolához annyi injekció céljára alkalmas vizet adunk, hogy a hatóanyag koncentrációja 5 mg/ml legyen.
B53 oldat előállítása
390 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 40 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B53 oldat 7,8 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 53
Minden oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrünk. 2,4 mg/ml A53 oldatot egy
3.5 ml-es fiolába adagolunk, majd hozzámérünk 300 pl B53 oldatot enyhe keverés közben. Kettős törésű precipitátum képződik azonnal az adagolás után, a pH értéke a mérés szerint 6,8. Ezután a fiolát környezeti hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk közvetlenül a leülepedett szuszpenzió felülúszójához 7,5 pl m-krezolt. A szuszpenziót ezután enyhén keverjük az m-krezol oldására. Ezután 300 pl 9%-os nátrium-klorid-oldatot adagolunk keverés közben. A kapott vizes szuszpenzió 53 4 mg/ml inzulinotropint, 0,9% nátrium-kloridot, 0,78 mg/ml cink-acetátot és
2.5 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
27. példa
A54 oldat előállítása
32,5 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, hozzáadunk 6 ml injekció céljára alkalmas vizet, a fiola tartalmát 1 t/tf%-os nátrium-hidroxid adagolásával pH=9,6-re beállítjuk, így tiszta oldatot nyerünk. Megfelelő mennyiségű injekció céljára alkalmas vizet adunk ezután, hogy a hatóanyag koncentrációja 5 mg/ml legyen.
B54 oldat előállítása
390 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 40 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B54 oldat 7,8 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C54 oldat előállítása
1.1 g fenolt és 4,5 g nátrium-kloridot mérünk be egy 50 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk 40 ml injekció céljára alkalmas vizet, majd a mérőlombikot az említett vízzel a jelig töltjük. A kapott C54 oldat 22 mg/ml fenolt és 90 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz.
Vizes szuszpenzió 54
Minden oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrünk. 2,4 mg/ml A54 oldatot egy
3,5 ml-es fiolába adagolunk, majd keverés közben hozzáadunk 300 pl B54 oldatot. Kettős törésű csapadék képződik azonnal az adagolás után, a pH értéke a mérés szerint 6,8. A mintát ezután környezeti hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd enyhe keverés közben hozzáadunk 300 pl C54 oldatot. A kapott vizes szuszpenzió 54 4 mg/ml inzulinotropint, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot, 2,2 mg/ml fenolt és 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
28. példa
A57 oldat előállítása mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 3 ml injekció céljára alkalmas vizet, a fiola tartalmát 5%-os nátrium-hidroxid adagolásával pH=9,9-re beállítjuk, ekkor a hatóanyag teljesen feloldódik. A kapott A57 oldat 5 mg/ml inzulinotropint tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
B57 oldat előállítása
780 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 100 ml-es mérőlombíkba, majd hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B57 oldat 7,8 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C57 oldat előállítása
2.2 g fenolt és 9 g nátrium-kloridot mérünk be egy 100 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a fenol és a nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel a jelig töltjük. A kapott C57 oldat 22 mg/ml fenolt és 90 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 57
2,4 mg/ml A57 oldatot mérünk be egy 3,5 ml-es fiolába, majd az oldatot gyengén keverjük, miközben 300 pl B57 oldatot adagolunk hozzá. Az adagolásra azonnal csapadék képződik, a pH értéke ekkor 7,1. A mintát ezután hagyjuk szobahőmérsékleten 24 órán át állni, majd enyhe keverés közben hozzáadunk 300 pl C57 oldatot. A kapott vizes szuszpenzió 57 4 mg/ml inzulinotropint, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot, 2,2 mg/ml fenolt és 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
HU 225 496 Β1
29. példa
A64 oldat előállítása
53,3 mg inzulinotropint bemérünk egy 30 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 11 ml injekció céljára alkalmas vizet, a pH értékét 5 t/tf%-os nátrium-hidroxiddal 8,3 értékre beállítjuk az inzulinotropin oldása érdekében. A pH-t ezután 6-ra állítjuk be hígított sósavval annak biztosítására, hogy az oldat még tiszta maradjon. Ezután megfelelő mennyiségű injekció céljára alkalmas vizet adagolunk hozzá, hogy a koncentráció
4,4 mg/ml legyen. Az így kapott A64 oldatot ezután 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük egy 3,5 ml-es fiolába. 1,8 ml szűrt oldatot ezután egy külön, steril 3,5 ml-es fiolába adagolunk, és a fiolát szobahőmérsékleten 3 napon át hagyjuk kristályosodni.
B64 oldat előállítása
780 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 50 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 40 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B64 oldat 15,6 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C64 oldat előállítása g nátrium-kloridot mérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel a jelig töltjük. Az így kapott C64 oldat 180 mg/ml nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 64
Miután az A64 oldat kristályosodása befejeződött,
1,8 ml kristályos szuszpenzióhoz lassú keverés közben 100 pl B64 oldatot adagolunk, majd a mintát szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezután a kristályos szuszpenzióhoz gyenge keverés közben 100 pl C64 oldatot adagolunk, a szuszpenzió pH-ját hígított nátrium-hidroxiddal 7,3 értékre beállítjuk, majd hozzáadunk 5 pl m-krezolt. A kapott vizes szuszpenzió 64 4 mg/ml inzulinotropint, 0,78 mg/ml cink-acetát-dihidrátot, 9 mg/ml nátrium-kloridot és 2,5 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
30. példa
A69 oldat előállítása g nátrium-kloridot mérünk be egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. Az A69 oldat 1 t/tf% nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
B69 oldat előállítása
390 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot az említett vízzel jelig töltjük. A kapott B69 oldat 3,9 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C69 emulzió előállítása
2,5 ml sterilre szűrt (0,22 pm-es, alacsony proteinkötésű szűrő) m-krezolt 100 ml-es mérőlombikba mérünk, majd a mérőlombikot jelig töltjük injekció céljára alkalmas vízzel, és ultrahanggal kezeljük a homogén szuszpenzió biztosítására. Az emulzió C69 25 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 69
35,74 mg inzulinotropint mérünk be egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 7 ml A69 oldatot. A fiola tartalmának pH-ját 9,2-re beállítjuk a hatóanyag oldásának biztosítására. Az oldat pH-ját ezután hígított sósavval visszaállítjuk 6,5-re. Megfelelő mennyiségű injekció céljára alkalmas vizet adagolunk a fiolába úgy, hogy a hatóanyag koncentrációja 4,4 mg/ml legyen. A kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk, miközben az inzulinotropin kikristályosodik.
1,5 ml kristályos szuszpenziót adagolunk egy külön fiolába, majd hozzáadunk 167 pl B69 oldatot enyhe keverés közben, és a mintát szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk. Ezután a kiülepedett szuszpenzió felülúszójához 167 pl C69 emulziót adagolunk, a mintát elkeverjük az m-krezol oldása érdekében. A kapott vizes szuszpenzió 69 3,6 mg/ml inzulinotropint, 0,36 mg/ml cink-acetátot, 8,17 mg/ml nátrium-kloridot és 2,28 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
31. példa
A101 oldat előállítása g nátrium-acetátot bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a nátrium-acetát oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. A kapott oldat
100 mg/ml nátrium-acetátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 101
44,4 mg inzulinotropint mérünk be egy 10 ml-es üvegfiolába, majd hozzáadunk 8 ml injekció céljára alkalmas vizet, és a pH értékét 9,3-re beállítjuk, amikor is tiszta oldatot nyerünk. Ezután 1 ml A101 oldatot adagolunk hozzá, majd a pH értékét 6,5-re visszaállítjuk. A kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük, majd a szűrt oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, hogy a kristályosodás bekövetkezzen. A vizes szuszpenzió
101 4,9 mg/ml inzulinotropint, 11,1 mg/ml nátrium-acetátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
32. példa
A82 oldat előállítása g nátrium-kloridot bemérünk 100 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a nátrium-klorid oldására, majd a mérőlombikot jelig töltjük az említett vízzel. A kapott A82 oldat 9 t/tf% nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
HU 225 496 Β1
B82 oldat előállítása
789 mg cink-acetát-dihidrátot bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, hozzámérünk kb. 80 ml injekció céljára alkalmas vizet a cink-acetát-dihidrát oldására, majd a mérőlombikot injekció céljára alkalmas vízzel jelig töltjük. A kapott B82 oldat 7,89 mg/ml cink-acetát-dihidrátot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
C82 emulzió előállítása
2.5 ml sterilre szűrt (0,22 pm-es, alacsony proteinkötésű szűrő) m-krezolt bemérünk egy 100 ml-es mérőlombikba, a mérőlombikot jelig töltjük injekció céljára alkalmas vízzel, és ultrahanggal kezeljük a homogén szuszpenzió kialakítására. A kapott C82 emulzió 25 mg/ml m-krezolt tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben.
Vizes szuszpenzió 82
Az összes oldatot a 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük. 45,34 mg inzulinotropint bemérünk egy 10 ml-es fiolába, és hozzáadunk 8 ml vizet. A pH értékét 5%-os nátrium-hidroxiddal 9,3-re beállítjuk, majd 1 ml A82 oldatot adunk hozzá, és a pH értékét hígított sósavval 6,55-ra visszaállítjuk. Az oldatot (5 mg/m inzulinotropin) 0,22 pm-es szűrőn (alacsony proteinkötésű) átszűrjük, majd a sterilre szűrt oldathoz 85 pl vizes szuszpenzió 101 -et adagolunk, és a minta rázásával diszpergáljuk. A mintát ezután 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályos szuszpenzió kialakítására. Ezután 2,4 ml szuszpenziót bemérünk egy 3,5 ml-es fiolába, és gyenge rázás közben hozzáadunk 300 pl B82 oldatot, a pH értékét hígított nátrium-hidroxiddal 7,3-re beállítjuk. A kiülepedett szuszpenzió felülúszójához 300 pl emulzió C82-t adagolunk. A kapott vizes szuszpenzió 82 4 mg/ml inzulinotropint, 0,79 mg/ml cink/acetát-dihidrátot, 2,5 mg/ml m-krezolt és 0,9% nátrium-kloridot tartalmaz injekció céljára alkalmas vízben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
33. példa
GLP-1 (7-36)-amid-szuszpenzió (1 mg/ml)
A26 oldat előállítása mg GLP-1 (7-36) amidot bemérünk egy 5 ml-es mérőlombikba, majd hozzáadunk kb. 3 ml PBS-t a hatóanyag oldására, majd a mérőlombikot a szükséges mennyiségű PBS-sel kiegészítjük. A kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük a 10 ml-es üvegfiolába. A kapott A26 oldat 10 mg/ml GLP-1 (7-36) peptidet tartalmaz PBS-ben.
B26 oldat előállítása mg fenolt bemérünk egy 10 ml-es mérőlombikba, hozzáadunk kb. 8 ml PBS-t a fenol oldására, majd a szükséges mennyiségű PBS-sel a mérőlombikot kiegészítjük. A kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük egy 10 ml-es fiolába. A B26 oldat 4,4 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben.
Vizes szuszpenzió 26
1.5 ml A26 oldatot bemérünk egy 3,5 ml-es I típusú üvegfiolába. A fiola tartalmát mágnesesen keverjük, miközben 1,5 ml B26 oldatot adagolunk hozzá, majd a fiolát ledugaszoljuk és alumíniumfóliával lezárjuk. A fiola tartalmát enyhén keverjük (biztosítva, hogy habés buborékképződés ne történjen) 18 órán át a szuszpenzió kialakulása érdekében. A kapott vizes szuszpenzió 26 1 mg/ml GLP-1 (7-36) amidot és 2,2 mg/ml fenolt tartalmaz PBS-ben. Ezt a szuszpenziót alkalmazzuk patkányoknál az in vivő farmakokinetikai vizsgálatokhoz.
34. példa
A találmány egyik kiviteli formájánál kis oldhatóságé GLP-1 (7-37) peptidet állítunk elő úgy, hogy 2-15 mg GLP-1 (7-37) peptidet pH=7-8,5 értékű pufferben elkeverünk egy fémsóoldattal úgy, hogy 1-8 mg/ml GLP-1 (7-37) oldatot nyerjünk, amelyben a cink:GLP-1 (7-37) mólarány (1:1) és (270:1) közötti érték. Sűrű csapadék képződik, ezt szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A GLP-1 (7-37) oldhatósága az alkalmazott fémiontól függően változik. A GLP-1 (7-37) pellet fémet nem tartalmazó oldószerben (például PBS vagy víz) végzett oldhatósági vizsgálata szerint cink-, kobalt- és nikkelionok jelenlétében alakul ki GLP-1 (7-37) kis oldhatóságú formája.
1. táblázat
Különböző fémionsók alacsony oldhatóságú GLP-1 (7-37)-képző képessége
| Fémionsó | Oldékonyság fémtartalmú oldatban | Oldékonyság PBS-ben |
| Cink-acetát | 0,04 pg/ml | 0,04 pg/ml |
| Cink-klorid | 0,04 pg/ml | 0,03 pg/ml |
| Co-klorid | 0,11 pg/ml | 0,04 pg/ml |
| Ni-szulfát | 0,14 pg/ml | 0,07 pg/ml |
| Mn-klorid | 0,23 pg/ml | 1,64 pg/ml |
| Mg-klorid | 1,75 pg/ml | ppt |
| Ca-klorid | 1,98 pg/ml | ppt |
Megjegyzés: minden esetben 100 pl 5 mmol fémsóoldatot adagoltunk 5 mg/ml koncentrációjú 100 μΙ GLP-1 (7-37) oldathoz, majd jól elkevertük, és egy éjszakán át állni hagytuk.
A nem oldható pelletet centrifugálással eltávolítottuk. Mértük a fémsóoldatban visszamaradó GLP-1 (7-37) koncentrációját.
A pelletet foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS) ismételten reszuszpendáltuk, ultrahanggal kezeltük, és egy éjszakán át állni hagytuk. Az oldhatatlan anyagot ismételten pelleteztük, és meghatároztuk a GLP-1 (7-37) koncentrációját.
35. példa
A GLP-1 (7-37) mikrokristályos formáját előállíthatjuk, ha pH=7-8,5 értékű pufferben készült GLP-1 (7-37) oldatokat bizonyos sók kombinációjával és kis molekulatömegű polietilénglikolokkal (PEG) elkeverjük. A 2. táblázatban ismertetünk hat speciális körülményt, amelyek között a GLP-1 (7-37) mikrokristályos formáit előállítottuk.
HU 225 496 Β1
2. táblázat
Reagensek, amelyek mikrokristályokat eredményeznek
| Reagensek száma | Só | Puffer | Kicsapószer |
| 1. | nincs | nincs | 0,4 m K-, Na-tartarát |
| 2. | 0,2 m Na-citrát | 0,1 m trisz pH 8,5 | 30% PEG 400 |
| 3. | 0,2 m MgCI2 | 0,1 m HEPES pH 7,5 | 28% PEG 400 |
| 4. | 0,2 m MgCI2 | 0,1 m HEPES pH 7,5 | 30% PEG 400 |
| 5. | 0,5 m K2HPO4 | 0 | 20% PEG 8000 |
| 6. | 0 | 0 | 30% PEG 1500 |
Megjegyzések: 5 mg/ml koncentrációjú 50 mmol-os trisz pH=8,1 pufferben készült GLP-1 (7-37) törzsoldatot 1:1 arányban elkeverünk a reagenssel. Cseppeket vizsgálunk és értékeljük az oldhatatlan GLP-1 (7-37) kristályos vagy amorf formájának jelenlétére. Általában a kis molekulatömegű PEG-ek tűnnek kedvezőbbnek a kristályos formákra. A trisz jelentése trisz(hidroxi-metil)-amino-metán és a HEPES jelentése N-2-(hidroxi-etil)-piperazin-N-2-etánszulfonsav.
36. példa
A GLP-1 (7-37) és PEG koncentrációinak specifikus kombinációi szükségesek a mikrokristályos formák és a nagy kihozatal elérése érdekében. A 3. táblázatban összefoglalunk néhány specifikus PEG 600 és
GLP-1 (7-37) koncentrációértékeket, amelyeknél mikrokristályos anyag alakul ki, szemben a hatóanyag amorf formájával. Az oldhatatlan formában lévő GLP-1 (7-37) mennyiségeket szintén megadtuk.
3. táblázat
Kristályos GLP-1 (7-37) kialakulása/kihozatal
| GLP-1 (7-37) | 15% PEG 600 | 22,5% PEG 600 | 30% PEG 600 |
| 2,0 mg/ml (forma/kihozatal) | amorf/8% | amorf/10% | amorf/8% |
| 3,5 mg/ml (forma/kihozatal) | kristályos/62% | kristályos/26% | kristályos/59% |
| 5,0 mg/ml (forma/kihozatal) | amorf/34% | kristályos/63% | kristályos/72% |
| 6,5 mg/ml (forma/kihozatal) | amorf/52% | kristályos/76% | kristályos/82% |
| 8,0 mg/ml (forma/kihozatal) | amorf/55% | kristályos/82% | amorf/66% |
| 9,5 mg/ml (forma/kihozatal) | amorf/69% | kristályos/85% | amorf/83% |
Megjegyzés: A GLP-1 (7-37) mikrokristályait úgy állítjuk elő, hogy pH=8 értékű trisz-pufferrel készült 20 mg/ml koncentrációjú GLP-1 (7-37) oldatokat 60%-os vizes polietilénglikol (PEG 600)-oldattal és pH=8 értékű trisz-pufferrel elkeverünk úgy, hogy a végső koncentráció 15-30% PEG és 3-10 mg/ml GLP-1 legyen. Egy éjszakán át a keveréket állni hagyjuk, az oldatban a mikrokristályos GLP-1 (7-37) mennyisége 50-85%.
37. példa
Ebben a példában egy másik kiviteli formáját mutatjuk be a találmánynak, amelynél előre kialakított GLP-1 (7-37) mikrokristályokat különböző fémionokkal elkeve- 55 rünk, és így nyerjük a kis oldhatóságú mikrokristályos formákat. GLP-1 (7-37) mikrokristályokat állítunk elő a 22. példában leírtak szerint 8 mg/ml GLP-1 (7-37) és 22,5% PEG alkalmazásával, ezek oldhatósága azonos a tiszta liofilizált GLP-1 (7-37) oldhatóságával. Annak 60 érdekében, hogy a kívánt kis oldhatóságú tulajdonságot biztosítsuk a nyújtott hatású hatóanyag-biztosítás érdekében, ezeket az előre kialakított mikrokristályokat fémsók oldatával kezeljük fém:GLP-1 (7-37)=1:1 és 260:1 közötti arány alkalmazásával egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A felesleges fémsót centrifugálással, majd mosással eltávolítjuk. A következő 4. táblázatban összefoglaljuk a különböző kétértékű fémsókkal végzett kezelés eredményeit.
HU 225 496 Β1
4. táblázat
GLP-1 (7-37) kristályok oldhatósága különböző kezelések esetén
| Adalék | GLP-1 (7-37) (mg/ml) a kezelőoldatban | GLP-1 (7-37) (mg/ml) PBS-ben | GLP-1 (7-37) (mg/ml) PBS/EDTA elegyben |
| Nincs (PBS) | 1,2 | 1,2 | ND |
| Citrát pH 5,2 | 0,15 | ND | ND |
| ZnCI2 pH 5,2 | 0,03 | 0,03 | 1,1 |
| ZnAc pH 5,2 | 0,01 | 0,02 | 1,1 |
| ZnAc pH 6,5 | 0,06 | 0,02 | 0,92 |
| MgSO4 pH 5,2 | 0,50 | 0,55 | ND |
| NiSO4 pH 5,2 | 0,10 | 0,04 | 0,45 |
| MnCI2 pH 5,2 | 0,10 | 0,10 | ND |
| CaCI2 pH 5,2 | 0,40 | 0,27 | ND |
Megjegyzés: a GLP-1 (7-37) kristályokat 50 mmol-os trisz-pufferben (pH=8) készített 8 mg/ml IST-oldatból 22,5% vizes PEG 600 jelenlétében nyertük. A kezelőoldatok koncentrációja minden esetben 100 mmol kétértékű fémsó volt 10 mmol Na-citrátban (pH=5,2) vagy Na-MES-ben (pH=6,5).
38. példa
Az ismertetett eljárással mind amorf, mind mikrokristályos formájú, kis oldhatóságú készítményt állítottunk elő cink-acetát alkalmazásával. Patkányoknak szubkután injekció formájában adagoltuk (három állat készítményenként), majd mértük a GLP-1 (7-37) plazmaszintjét radioimmun vizsgálattal 24 órán át. A 8. ábrán látható a hatóanyag hosszan tartó hatása a plazmában, összehasonlítva az oldható GLP-1 (7-37) szubkután adagolt injekcióval, amelyet kontrollként alkalmazunk.
39. példa t/tf% polietilénglikol 3350 (PEG) mg/ml inzulinotropin mmol foszfátpuffer szükség szerint steril, injekció céljára alkalmas víz (SWFI) tömeg%-os PEG-oldatot állítunk elő SWFI alkalmazásával. 200 mmol-os foszfátpuffert készítünk külön vízmentes nátrium-foszfát dibázikus (26,85 mg/ml) és nátrium-foszfát monobázikus monohidrát (1,41 mg/ml) alkalmazásával. Ha szükséges, a pufferoldat pH-ját pH=8-ra beállítjuk vagy nátrium-hidroxid, vagy sósav alkalmazásával. A megfelelő mennyiségű inzulinotropint elegendő pufferoldatban oldjuk, hogy 10 mg/ml koncentrációjú inzulinotropinoldatot kapjunk. A megfelelő mennyiségű PEG-oldatot ezután az inzulinotropinoldathoz adagoljuk, hozzáadunk elegendő mennyiségű SWFI-t, hogy az oldatot a kívánt térfogatra állítsuk be. A végső oldatot ezután sterilen szűrjük 0,2 pm-es szűrőn, majd aszeptikusán fiolákba töltjük. 0,5 ml oldatot adagolunk szubkután a patkányoknak, és a plazma inzulinotropinszintjét RIA-analízissel követjük.
40. példa
1,32% t/tf% hidroxi-etil-cellulóz (HEC) mg/ml inzulinotropin mmol foszfátpuffer
100 mmol nátrium-klorid szükség szerint steril, injekció céljára alkalmas víz (SWFI) tömeg%-os hidroxi-etil-cellulóz-oldatot állítunk elő SWFI alkalmazásával. 200 mmol-os foszfátpuffert készítünk külön, vízmentes nátrium-szulfát dibázikus (26,85 mg/ml) és nátrium-foszfát monobázikus monohidrát (1,41 mg/ml) alkalmazásával. Ha szükséges, a puffer pH-ját pH=8-ra beállítjuk vagy nátrium-hidroxid, vagy sósav alkalmazásával. A megfelelő mennyiségű inzulinotropint és nátrium-kloridot elegendő mennyiségű pufferben oldjuk, hogy 10 mg/ml koncentrációjú inzulinotropinoldatot kapjunk. A megfelelő mennyiségű HEC-oldatot ezután az inzulinotropinoldathoz adagoljuk, elegendő mennyiségű SWFI-t adunk hozzá, hogy az oldatot a kívánt térfogakra állítsuk be. A végső oldatot ezután sterilen szűrjük 0,2 pm-es szűrőn, és aszeptikusán fiolákba töltjük. 0,5 ml oldatot adagolunk szubkután a patkányoknak, és a plazma inzulinotropinszintjét RIA-analízissel követjük.
41. példa t/tf% Pluronic F127 mg/ml inzulinotropin mmol foszfátpuffer szükség szerint steril, injekció céljára alkalmas víz (SWFI) tömeg%-os Pluronic F127 oldatot állítunk elő SWFI alkalmazásával. A polimer oldásához Polytron típusú homogenizátort alkalmazunk jégfürdőn. 20 mmol-os foszfátpuffert állítunk elő külön vízmentes nátrium-foszfát dibázikus (26,85 mg/ml) és nátrium-foszfát monobázikus monohidrát (1,41 mg/ml) alkalmazásával. Ha szükséges, a pH értékét pufferrel pH=8-ra állítjuk be vagy nátrium-hidroxid, vagy sósav alkalmazásával. A megfelelő mennyiségű inzulinotropint elegendő mennyiségű pufferben oldjuk, hogy 10 mg/ml koncentrá23
HU 225 496 Β1 ciójú inzulinotropinoldatot kapjunk. A szükséges mennyiségű Pluronic-oldatot ezután az inzulinotropinoldathoz adagoljuk, és elegendő mennyiségű vizet adunk hozzá, hogy az oldatot a kívánt térfogatra állítsuk be.
A végső oldatot ezután sterilen szűrjük 0,2 pm-es szűrőn, és aszeptikusán fiolákba töltjük. 0,5 ml oldatot adagolunk szubkután a patkányoknak, és a plazma inzulinotropinszintjét RIA-analízissei követjük.
42. példa
Földimogyoróolaj-szuszpenzió (golyósmalomban) mg/ml inzulinotropin
1% Tween 80
1% mennyiségű Tween 80-at adagolunk a földimogyoró-olajhoz. A kapott oldatot sterilen szűrjük 15 0,2 pm-es szűrőn, majd az olajban szilárd inzulinotropint szuszpendálunk. A részecskeméretet golyós őrléssel Szesvari Attritorban 40 fordulat/perc mellett 18 órán át a kívánt méretre csökkentjük (hideg vizes hűtés). Az így kapott szuszpenziót ezután fiolákba töltjük. 0,5 ml 20 szuszpenziót adagolunk szubkután a patkányoknak, és az inzulinotropinszintet RIA-analízissel követjük.
43. példa
22,6% t/tf% dextrán mg/ml inzulinotropin mmol foszfátpuffer szükség szerint injekció céljára alkalmas víz tömeg%-os dextránoldatot készítünk SWFI alkalmazásával. 200 mmol-os foszfátpuffert állítunk elő külön vízmentes nátrium-foszfát dibázikus (26,85 mg/ml) és nátrium-foszfát monobázikus monohidrát (1,41 mg/ml) alkalmazásával. Ha szükséges, a puffer pH-ját pH=8 értékre állítjuk be vagy nátrium-hidroxid, vagy sósav alkalmazásával. A megfelelő mennyiségű inzulinotropint ele- 35 gendő mennyiségű pufferben oldjuk, hogy 5 mg/ml koncentrációjú inzulinotropinoldatot kapjunk. A szükséges mennyiségű dextránoldatot ezután az inzulinotropinoldathoz adagoljuk, és elegendő mennyiségű SWFI-vel az oldatot a kívánt térfogatra állítjuk be. A végső oldatot ez- 40 után sterilen szűrjük 0,2 pm-es szűrőn, és aszeptikusán fiolákba töltjük. 0,5 ml oldatot adagolunk szubkután a patkányoknak, és a plazma inzulinotropinszintjét RIA-analízissel követjük.
44. példa
Foszfáttal pufferolt sóoldat (PBS), etanol és m-krezol keverékéből inzulinotropint kristályosítunk ki. A homogén inzulinotropinszuszpenziót (10 mg/ml) PBS-sel 5 állítjuk elő üvegfiolában, és nagy mennyiségű etanolt (9-szerese a szuszpenziónak) adagolunk a fiolába, miközben a fiola tartalmát mágnesesen keverjük. Ekkor igen finom méretű amorf inzulinotropin képződik. Ekkor m-krezolt adagolunk a fiolába úgy, hogy az m-krezol 10 koncentrációja 1 tf/tf% legyen. A fiolát ezután lezárjuk, az oldószer elpárolgásának meggátlására. A kristályosító keveréket ezután szobahőmérsékleten néhány napig állni hagyjuk. Tű formájú kristályos lemezkék válnak ki az amorf részecskékből. A kristályok hossza 50 és 200 pm, a szélessége 2 és 4 pm közötti.
45. példa
Inzulinotropint oldunk (1-4 mg/ml koncentrációval) 1%-os nátrium-szulfát- (vagy nátrium-acetát vagy nátrium-klorid vagy ammónium-szulfát) oldatban, pH=8-nál nagyobb pH-értéknél, majd a pH értékét sósavval 6-7,5 közötti értékre beállítjuk. A tiszta oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Néhány nap múlva tű formájú vagy lemezes kristályokat nyerünk, függően 25 a kristályosítási körülményektől.
46. példa
GLP-1 (7-37) peptidet oldunk 50 mmol glicinpufferben, amely 0,1-0,2 mól nátrium-kloridot tartalmaz 30 pH=8,5-9,5 közötti értéken, a koncentráció 1-5 mg/ml. Ezután cinksó- (acetát vagy klorid) oldatot adagolunk úgy, hogy a mólarány 0,5:1 és 1,5:1=cink:GLP-1 (7-37) legyen. A GLP-1 (7-37) kristályokat szobahőmérsékleten egy éjszakán át történő állással nyerjük, a kihozatal 70-97%.
47. példa
GLP-1 (7-37) kristályokat nyerhetünk gőzdiffúzióval, a peptidet 100 mmol trisz pufferben (pH=8-9,5) 10-20 mg/ml koncentrációban tartalmazó oldatból. A peptidoldatot 1:1 arányban elkeverjük azonos pufferrel, amely még 0,5-2,5 mól NaCI-ot tartalmaz, majd lezárt rendszerben kiegyensúlyozzuk a teljes erősségű pufferrel (azaz trisz+0,5-2,5 mól NaCI) szemben.
Szekvenciák felsorolása (1) Általános információk:
(i) Bejelentő: Kim, Yesook Lambert, William J.
Qi, Hong
Gelfand, Róbert A.
Geoghegan, Kieran F.
Danley, Dennis E.
(ii) Találmány címe: Nyújtott hatású peptidek (iii) Szekvenciák száma: 7 (iv) Levelezési cím:
(A) Címzett: Pfizer Inc.
(B) Utca: 235 East 42nd Street, 20th Floor (C) Város: New York (D) Ország: Amerikai Egyesült Államok
HU 225 496 Β1 (E) Irányítószám: 10017-5755 (ν) Komputeradatok:
(A) Hordozó típusa: floppy disc (B) Computer: IBM PC kompatibilis (C) Operációs rendszer: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patent In Release # 1.0, #1.25 verzió (vi) Jelen bejelentés adatai:
(A) Bejelentés száma:
(B) Benyújtás napja:
(C) Osztályozás:
(viii) Ügyvivő adatai:
(A) Név: Sheyka, Róbert F.
(B) Regisztrációs szám: 32,304 (C) Ügyiratszám: PC8391 (ix) Telekommunikációs adatok:
(A) Telefon: (212)573-1189 (B) Telefax: (212)573-1939 (C) Telex: N/A (2) SEQ No: 1 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 37 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/A (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 1:
| His 1 | Asp | Glu | Phe | Glu 5 | Arg | His | Alá | Glu | Gly 10 | Thr | Phe | Thr | Ser | Asp 15 | Val |
| Ser | Ser | Tyr | Leu 20 | Glu | Gly | Gin | Alá | Alá 25 | Lys | Glu | Phe | Ile | Alá 30 | Trp | Leu |
| Val | Lys | Gly 35 | Arg | Gly |
(2) SEQ No: 2 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 31 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0
HU 225 496 Β1 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/A (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 2:
| His 1 | Alá | Glu Gly | Thr 5 | Phe | Thr | Ser | Asp | Val 10 | Ser | Ser | Tyr | Leu | Glu Gly 15 | |
| Gin | Alá | Alá | Lys | Glu | Phe | Ile | Alá | Trp | Leu | Val | Lys | Gly | Arg | Gly |
| 20 | 25 | 30 |
(2) SEQ No: 3 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 30 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/a (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A
| (xi) Szekvencia leírása: SE | QIDNO: 3: | |||||||||
| His Alá | Glu Gly Thr | Phe | Thr | Ser | Asp | Val | Ser | Ser | Tyr | Leu |
| 1 | 5 | 10 | ||||||||
| Gin Alá | Alá Lys Glu | Phe | Ile | Alá | Trp | Leu | Val | Lys | Gly | Arg |
| 20 | 25 | 30 |
(2) SEQ No: 4 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 29 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0
HU 225 496 Β1 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/a (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 4:
His Alá Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Alá Alá Lys Glu Phe Ile Alá Trp Leu Val Lys Gly 20 25 (2) SEQ No: 5 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 28 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/a (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 5:
His Alá Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Alá Alá Lys Glu Phe Ile Alá Trp Leu Val Lys 20 25 (2) SEQ No: 6 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 36 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0
HU 225 496 Β1 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/A (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 6:
| His 1 | Asp | Glu | Phe | Glu 5 | Arg | His Alá | Glu | Gly 10 | Thr | Phe | Thr | Ser | Asp 15 | |
| Ser | Ser | Tyr | Leu | Glu | Gly | Gin | Alá | Alá | Lys | Glu | Phe | He | Alá | Trp |
| 20 | 25 | 30 |
Val
Leu
Val Lys Gly Arg 35 (2) SEQ No: 7 adatai:
(i) Szekvenciajellemzők:
(A) Hossz: 27 aminosav (B) Típus: aminosav (C) Száltípus: egyszálú (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (iii) Hipotetikus: 0 (iv) Antiszenz: 0 (v) Fragmenstípus: N-terminális (vi) Eredeti forrás:
(A) Organizmus: N/A (B) Törzs: N/A (C) Egyes izolátum: N/A (E) Haplotípus: N/A (H) Sejtvonal: N/A (vii) Azonnali forrás:
(A) Könyvtár: N/A (B) Klón: N/A (viii) Helyzet a genomban (A) Kromoszóma/szegmens: N/a (B) Térkép helyzete: N/A (C) Egységek: N/A (xi) Szekvencia leírása: SEQ ID NO: 7:
| His 1 | Alá | Glu Gly Thr 5 | Phe | Thr | Ser Asp | Val 10 | Ser | Ser Tyr Leu Glu 15 | |||
| Gin | Alá | Alá | Lys | Glu | Phe | He | Alá | Trp | Leu | Val | |
| 20 | 25 |
HU 225 496 Β1
Claims (9)
1— .Ω '(0 lO
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
Idő (óra) .Q 'CO tő (|ut/Bu) ueqeiuze|d e opejjuaouo^ uidojjoui|nzu|
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26 σ>
CM ω
<
co ω
<
Idő (óra) .Ω 'CO f-L (|in/6u) ueqewze|d b oioejjuaouc»} uidoj}oui|nzu|
HU 225 496 B1
Int. Cl.: A61K 38/26
Inzulinotropin (ng/ml plazma)
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
Idő (óra)
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
(1) gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, (2) gyógyászatilag elfogadható karboxilátsó;
1. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(I) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6);
(d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Me-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
2. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6),
HU 225 496 Β1 (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)—(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, (ii) egy bázikus polipeptid,
HU 225 496 Β1 és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb 5 érték, fiziológiás körülmények között.
12. Eljárás nyújtott hatású, a vércukorszint hosszan tartó szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti i) és ii) pontok szerinti komponenseket adagolásra alkalmas folyékony készítménnyé alakítjuk.
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26 •c π
+-* c
Π3
N (Λ
280 r~—ί-r
-120 -60 0 60 120 180 240 300 360 420 (ip/Biu) iuizszo>jn|6 Buizeid
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
II
Idő (perc) 'CO
Csí
(ip/βω) iuizszo^n|6 bluzbij
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
280
-120 -60 0 60 120 180 240 300 360 420 (ip/βω) }uizszo>jn|B euizeid
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
Idő (óra) .Ω '(0 (|ui/6u) ueqeiuzEjd e oiobjjugouo^ uidoj)oui|nzu|
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26 cm «η cd r- ro
T~* τ— T— T“ T— ω ω ω ω ω < < < < <
ueqeuize|d e oioBjjuaouo>| uidoj)oui|nzu|
Idő (óra) cu
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és és amely peptidek és származékaik kezeléssel amorf vagy kristályos csapadékká vagy aggregátummá lettek alakítva, amelyek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték fiziológiás körülmények között, amely kezelés vagy nyíróhatásnak, vagy sókezelésnek vagy ezek kombinációjának való kitétel, és amely készítmény injekciózható készítmény, és képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozásának biztosítására.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amelynél az említett só valamely következő só: ammónium-szulfát, nátrium-szulfát, lítium-szulfát, lítium-klorid, nátrium-citrát, ammónium-citrát, nátrium-foszfát, kálium-foszfát, nátrium-klorid, kálium-klorid, ammónium-klorid, nátrium-acetát, ammónium-acetát, magnézium-szulfát, kalcium-klorid, ammónium-nitrát, nátrium-formát vagy ezek keveréke.
11. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Giy-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Me-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-IIe-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy bázikus polipeptid, egy fenolos vegyület és egy fémion, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
9. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH
HU 225 496 Β1 amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyG1n-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AláΤ' rp- Leu- Val -Lys -Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy bázikus polipeptid és egy fenolos vegyület, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva,
HU 225 496 Β1 amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy fenol, krezol, rezorcin vagy metil-parabén, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) valamely következő fém: Ni(ll), Co(ll), Mg(ll), Ca(ll), K(l), Mn(ll), Fe(ll) és Cu(ll), és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy
HU 225 496 Β1 (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ii) egy cink(ll)ion a peptiddel elkeverve, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely még nedvesítőszert, úgymint nemionos nedvesítőszert, valamint szuszpendálószert is tartalmaz.
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, és (ü) e9Y gyógyászatilag elfogadható, vízzel nem keveredő olajszuszpenzió, amely olaj valamely következő olaj: földimogyoró-olaj, szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, kamillaolaj, gyapotmagolaj, olívaolaj, kukoricaolaj, szójaolaj, sáfrányolaj, kókuszdióolaj, zsírsavak észterei és zsíralkoholok észterei, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
(3) gyógyászatilag elfogadható alkálifém-addíciós só, (4) gyógyászatilag elfogadható 1-6 szénatomos alkil-észter, vagy (5) gyógyászatilag elfogadható amid, 1-6 szénatomos alkil-amid vagy 1-6 szénatomos dialkil-amid, (ii) egy valamely következő polimer: polietilénglikol, poli(etilén-oxi)-poli(propilén-oxi) kopolimerek, polianhidridek vagy poliszacharidok, úgymint kitozán, akácmézga, karajagumi, guargumi, xantángumi, tragant, alginsav, karragén, agaróz vagy furcelleranok, dextrán, keményítő, keményítőszármazékok vagy hialuronsav, és amely készítmény injekciózható készítmény, nyújtott hatású, képes a vércukorszint hosszan tartó szabályozására, és az i) pont szerinti vegyület kezeléssel olyan kristályos vagy amorf formává lett alakítva, amelynek oldhatósága 500 pg/ml vagy ennél kisebb érték, fiziológiás körülmények között.
4. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
5. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
6. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala31
HU 225 496 Β1
Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
7. Gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Alá-Alá-Lys-Glu-Phe-Me-AláTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) és
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
8. Egy gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza:
(i) valamely következő vegyület:
(a) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2), (b) egy következő aminosavszekvenciájú peptid:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-X (szekvencia száma: 7), amely képletben X jelentése:
(A) Lys, (B) Lys-Gly, vagy (C) Lys-Gly-Arg;
(c) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-W-COOH amely képletben W jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 1) vagy
His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-AlaGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-ValSer-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 6), (d) egy következő primer szerkezetű peptidszármazék:
H2N-R-COOH amely képletben R jelentése valamely következő aminosavszekvencia:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (szekvencia száma: 2),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (szekvencia száma: 3),
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Me-AlaTrp-Leu-Val-Lys-Gly (szekvencia száma: 4) vagy
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-SerAsp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-GlyGln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-AlaTrp-Leu-Val-Lys (szekvencia száma: 5) és (e) a fenti (a)-(d) pontok szerinti peptidek valamely következő származéka:
9. ábra
HU 225 496 Β1
Int. Cl.: A61K 38/26
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4413393A | 1993-04-07 | 1993-04-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400350D0 HU9400350D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT68525A HUT68525A (en) | 1995-06-28 |
| HU225496B1 true HU225496B1 (en) | 2007-01-29 |
Family
ID=21930680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400350A HU225496B1 (en) | 1993-04-07 | 1994-02-08 | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0619322B1 (hu) |
| JP (5) | JPH072695A (hu) |
| KR (1) | KR100186885B1 (hu) |
| CN (2) | CN1311865C (hu) |
| AT (1) | ATE314393T1 (hu) |
| AU (1) | AU682328B2 (hu) |
| BR (1) | BR9401185A (hu) |
| CA (1) | CA2116478C (hu) |
| CZ (1) | CZ296341B6 (hu) |
| DE (1) | DE69434588T2 (hu) |
| ES (1) | ES2255051T3 (hu) |
| HU (1) | HU225496B1 (hu) |
| IL (1) | IL108611A (hu) |
| NO (1) | NO318804B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ250844A (hu) |
| PL (1) | PL180697B1 (hu) |
| RU (1) | RU2126264C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA94878B (hu) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
| US7138486B2 (en) | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JPH0682743A (ja) * | 1992-09-04 | 1994-03-25 | Sony Corp | 強誘電性液晶組成物 |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| EP0658568A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-21 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| GB9409496D0 (en) | 1994-05-12 | 1994-06-29 | London Health Ass | Method for improving glycaemic control in diabetes |
| US5574008A (en) * | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| EP0796106B1 (en) * | 1994-12-23 | 2003-03-19 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compositions |
| DE19530865A1 (de) * | 1995-08-22 | 1997-02-27 | Michael Dr Med Nauck | Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung |
| US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
| US5849322A (en) * | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
| US5766620A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
| EP0879279A4 (en) * | 1996-02-06 | 2000-07-12 | Lilly Co Eli | DIABETE TREATMENT |
| WO1997047323A2 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Zonagen, Inc. | Chitosan drug delivery system |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| US5981488A (en) * | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| NZ504786A (en) * | 1997-12-02 | 2005-07-29 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Sustained release compositions for nasal administration of drugs for treating erectile disfunction and parkinson's disease |
| WO1999029336A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
| US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
| DE69918070T2 (de) | 1998-03-13 | 2005-08-25 | Novo Nordisk A/S | Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien |
| JP4624558B2 (ja) | 1998-08-10 | 2011-02-02 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | ＧＬＰ−１またはＥｘｅｎｄｉｎ−４による、非インスリン産生細胞のインスリン産生細胞への分化、およびその使用 |
| AU764371B2 (en) * | 1998-08-28 | 2003-08-14 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP1666054A1 (en) * | 1998-08-28 | 2006-06-07 | Eli Lilly & Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| WO2000066629A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| WO2001030373A1 (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-03 | Institut Neftekhimicheskogo Sinteza Imeni A.V.To Pchieva Rossiiskoi Akademii Nauk (Inkhs Ran) | Polypeptide composition |
| AU2001232735A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds |
| EP1396499A3 (en) * | 2000-01-27 | 2004-12-29 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (GLP-1) compounds |
| AU2001228327A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-14 | Novo-Nordisk A/S | Crystallisation of a glp-1 analogue |
| US6844321B2 (en) | 2000-01-31 | 2005-01-18 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of a GLP-1 analogue |
| ES2529300T3 (es) | 2000-04-12 | 2015-02-18 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Proteínas de fusión de albúmina |
| EP2062593A3 (en) | 2000-12-01 | 2011-08-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive peptide |
| AU2002228608A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Eli Lilly And Company | Amidated glucagon-like peptide-1 |
| JP2005506956A (ja) | 2001-06-01 | 2005-03-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤 |
| US7101843B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-09-05 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| ES2425738T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-10-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de la albúmina |
| KR101165431B1 (ko) | 2002-02-20 | 2012-07-12 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | Ｇｌｐ-1 분자의 투여 방법 |
| US20030191056A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-09 | Kenneth Walker | Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins |
| US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| MXPA05003335A (es) * | 2002-10-02 | 2005-07-05 | Zealand Pharma As | Compuestos de exendina-4 estabilizados. |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| MXPA05007182A (es) * | 2002-12-31 | 2006-04-07 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complejos de cristales de proteina y polimeros ionicos. |
| CA2513213C (en) | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2004078195A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Ajinomoto Co., Inc. | 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤 |
| HRP20050683A2 (en) * | 2003-03-19 | 2006-07-31 | Eli Lilly And Company | Polyethylene glycol linked glp-1 compounds |
| MXPA05013132A (es) | 2003-06-03 | 2006-05-25 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos de biarilo y metodos de produccion y su uso. |
| RU2246964C1 (ru) * | 2003-10-23 | 2005-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГОУВПО СибГМУ) | Средство, обладающее гиполипидемическим, антиоксидантным и гипогликемическим действием, для лечения сердечно- сосудистых и эндокринных заболеваний и способ его применения |
| DE602004031455D1 (de) | 2003-12-09 | 2011-03-31 | Novo Nordisk As | Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1-agonisten |
| WO2005058252A2 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| US8410047B2 (en) | 2004-06-11 | 2013-04-02 | Novo Nordisk A/S | Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists |
| BRPI0518761A2 (pt) | 2004-12-02 | 2008-12-09 | Domantis Ltd | fusço de droga, conjugado de droga, Ácido nucleico recombinante, construÇço de Ácido nucleico, cÉlula hospedeira, mÉtodo para produzir uma fusço de droga, composiÇço farmacÊutica, droga, mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma condiÇço em um paciente, mÉtodo de retardo ou prevenÇço de progressço de doenÇa, e, mÉtodo para diminuir a absorÇço de alimentos por um paciente |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| TW200643033A (en) * | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| MX2008001468A (es) | 2005-06-30 | 2008-04-07 | Sod Conseils Rech Applic | Composiciones farmaceuticas del peptido similar al glucagon-1. |
| WO2007075534A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of glp-1 |
| MX2008013168A (es) * | 2006-04-13 | 2008-10-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composiciones faramaceuticas del peptido 1 similar al glucagon humano, exendina-4 y análogos de los mismos. |
| EP2007804B1 (en) | 2006-04-20 | 2014-06-18 | Amgen, Inc | Glp-1 compounds |
| CA2651855C (en) | 2006-05-30 | 2011-08-02 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
| WO2008021133A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| WO2010016935A2 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| EP2987805A3 (en) * | 2008-08-07 | 2016-04-13 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| MX2011001030A (es) * | 2008-08-07 | 2011-04-26 | Ipsen Pharma Sas | Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa. |
| CN104013569A (zh) * | 2008-10-15 | 2014-09-03 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
| WO2012054861A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage |
| WO2012054822A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Pharmacologically active polymer-glp-1 conjugates |
| US20120157382A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-21 | Siegfried Krimmer | Pharmaceutical glp-1 compositions having an improved release profile |
| US20140045754A1 (en) * | 2011-01-19 | 2014-02-13 | Joern Drustrup | Glp-1 compositions |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| CN102643339B (zh) * | 2011-02-21 | 2014-04-09 | 天津药物研究院 | 一种glp-1类似物、制备方法及其应用 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| CA2894765A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
| US9528648B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-27 | Opw Fueling Components Inc. | Breakaway assembly with relief valve |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| AR105616A1 (es) | 2015-05-07 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Proteínas de fusión |
| CA2987766A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| US10501517B2 (en) | 2016-05-16 | 2019-12-10 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| TWI705820B (zh) | 2018-06-22 | 2020-10-01 | 美商美國禮來大藥廠 | Gip/glp1促效劑組合物 |
| EP3628683A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Zealand Pharma A/S | Formulations of glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
| CN113912673B (zh) * | 2021-11-09 | 2024-02-09 | 河南省农业科学院 | 一种芝麻来源的低苦味ace抑制肽及其制备方法和应用 |
| US12139502B2 (en) | 2022-05-18 | 2024-11-12 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| GB8720115D0 (en) * | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
| WO1989003671A1 (fr) * | 1987-10-29 | 1989-05-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a liberation entretenue |
| DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| JPH04504246A (ja) * | 1989-03-20 | 1992-07-30 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション | インシュリン刺激ホルモン |
| JP3262329B2 (ja) * | 1990-01-24 | 2002-03-04 | アイ． バックレイ，ダグラス | 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ |
| US5069223A (en) * | 1990-02-14 | 1991-12-03 | Georgetown University | Method of evaluating tissue changes resulting from therapeutic hyperthermia |
| IL98484A0 (en) * | 1990-06-15 | 1992-07-15 | Schering Corp | Crystalline interleukin-4 |
| US5091185A (en) * | 1990-06-20 | 1992-02-25 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| DK36492D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
-
1994
- 1994-02-08 NZ NZ250844A patent/NZ250844A/en unknown
- 1994-02-08 HU HU9400350A patent/HU225496B1/hu unknown
- 1994-02-09 ZA ZA94878A patent/ZA94878B/xx unknown
- 1994-02-09 NO NO19940436A patent/NO318804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-09 CZ CZ0027594A patent/CZ296341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-09 AU AU55016/94A patent/AU682328B2/en not_active Expired
- 1994-02-10 EP EP94300981A patent/EP0619322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-10 ES ES94300981T patent/ES2255051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-10 AT AT94300981T patent/ATE314393T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-10 IL IL10861194A patent/IL108611A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-10 DE DE69434588T patent/DE69434588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-24 PL PL94302370A patent/PL180697B1/pl unknown
- 1994-02-25 CA CA002116478A patent/CA2116478C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 KR KR1019940003923A patent/KR100186885B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 RU RU94007084A patent/RU2126264C1/ru active
- 1994-03-07 JP JP6035948A patent/JPH072695A/ja active Pending
- 1994-03-16 BR BR9401185A patent/BR9401185A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-07 CN CNB02102376XA patent/CN1311865C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 CN CN94104491A patent/CN1080123C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-17 JP JP2000317228A patent/JP2001158749A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-12-05 JP JP2003408347A patent/JP2004099621A/ja active Pending
-
2006
- 2006-03-17 JP JP2006075734A patent/JP4610503B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-10-13 JP JP2009236733A patent/JP5081213B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225496B1 (en) | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides | |
| US6828303B2 (en) | Prolonged delivery of peptides | |
| US7179788B2 (en) | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin | |
| JP3812962B2 (ja) | 単体インスリン類似体製剤 | |
| US7259233B2 (en) | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides | |
| JP5475836B2 (ja) | 新規インシュリン誘導体 | |
| EP1432430A2 (en) | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin | |
| JP2009527526A (ja) | 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤 | |
| CN103189389A (zh) | 新的glp-ⅰ类似物及其制备方法和用途 | |
| EP1942115A1 (en) | Agglutinable glp-1 analogue and sustained-release pharmaceutical composition | |
| WO2018187147A1 (en) | Glucose-responsive insulin analogs and methods of use thereof | |
| HK1070589B (en) | Prolonged delivery of peptides | |
| AU2002330064A1 (en) | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin | |
| AU2002313662A1 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: SCIOS INC., US |