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MX2011001030A - Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa. - Google Patents

Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa.

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MX2011001030A
MX2011001030A MX2011001030A MX2011001030A MX2011001030A MX 2011001030 A MX2011001030 A MX 2011001030A MX 2011001030 A MX2011001030 A MX 2011001030A MX 2011001030 A MX2011001030 A MX 2011001030A MX 2011001030 A MX2011001030 A MX 2011001030A
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seq
hgip
peg
cys
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MX2011001030A
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Zheng Xin Dong
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Ipsen Pharma Sas
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Abstract

Se proporciona serie de análogos novedosos del compuestos de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor GIP para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor GIP, como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad.

Description

ANÁLOGOS DE POLIPEPTIDOS INSULINOTROPICOS DEPENDIENTES GLUCOSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el área de análogos novedosos de compuestos de polipétidos insulinotrópicos dependientes de glucosa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor de GIP para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor de GIP, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad.
TÉCNICA ANTECEDENTE El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa ("GIP", también conocido como "polipéptido inhibitorio gástrico"; SEQ ID NO: 1) es un péptido de 42 residuos secretado por células K enteroendócrinas del intestino delgado en la corriente sanguínea en respuesta a la ingestión oral de nutrientes. GIP inhibe la secreción de ácido gástrico, y ha mostrado ser un estimulante potente para la secreción de insulina de células beta pancreáticas después de la ingestión oral de glucosa (el "efecto incretino") (Creutzfeldt, W. , y col., 1979, Diabetología, 16 : 75-85) .
La liberación de insulina inducida por la ingestión de glucosa y otros nutrientes se debe tanto a factores hormonales como neurales (Creutzfeldt , W. , y col., 1985, Diabetología, 28:565-573). Se han propuesto varios péptidos reguladores gastrointestinales como incretinas, y entre éstos candidatos, solo GIP y el péptido semejante al glucagón 1 ("GLP-1") parece cumplir con los requisitos para considerarse estimulante fisiológico de la liberación de insulina postprandial (Nauck, y col., 1989, J. Clin. Endorinol. Metab. , 69:654-662). Se ha mostrado que los efectos combinados de GIP y GLP-1 son suficientes para explicar el efecto incretino completo del eje enteroinsular (Fehmann, H. C. , y col., 1989, FEBS Lett . , 252:109-112).
Como es bien sabido por aquellos con experiencia en la técnica, los usos conocidos y potenciales del GIP son variados y numerosos. Por lo tanto, la administración de los compuestos de la presente invención para propósitos de explicar un efecto agonista puede tener los mismos efectos y usos que el GIP. Estos usos variados del GIP se resumen de la siguiente manera: Tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 (Visboll, T., 2004, Dan. Med. Bull., 51:364-70), resistencia a la insulina (WO 2005/082928), obesidad (Green, B. D., y col., 2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662), trastorno metabólico (Gault, V. A., y col., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 308:207-213), enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad neurodegenerativa, falla cardiaca congestiva, hipoglucemia, y trastornos en donde se desea la reducción de la ingesta de alimento y pérdida de peso. En islotes pancreáticos, el GIP no solo mejora la secreción de insulina, sino que también estimula la producción de insulina mediante el mejoramiento de la transcripción y traducción de proinsulina (Wang, y col., 1996, Mol. Cell. Endocrinol . , 116:81-87) y mejora el crecimiento y supervivencia de células beta pancreáticas (Trumper, y col., 2003, Diabetes, 52:741-750). Además de los efectos en el páncreas para mejorar la secreción de insulina, el GIP también tiene efectos en tejidos diana de insulina directamente para disminuir la glucosa en plasma: Mejoramiento de la captación de glucosa en tejido adiposo (Eckel, y col., 1979, Diabetes, 28:1141-1142) y músculo (O'Harte, y col., 1998, J. Endocrinol., 156:237-243), e inhibición de la producción de glucosa hepática (Elahi, D., y col., 1986, Can. J. Physiol. Pharmacol . , 65:A18).
Además, un antagonista del receptor de GIP de conformidad con la presente invención inhibe, bloquea o reduce la absorción de glucosa del intestino de un animal. De acuerdo con esta observación, las composiciones terapéuticas que contiene antagonistas de GIP se pueden usar en pacientes con diabetes raellitus no dependiente de la insulina para mejorar la tolerancia a la glucosa oral en mamíferos, tales como humanos, para prevenir, inhibir o reducir la obesidad mediante la inhibición, bloqueo o reducción de la absorción de glucosa del intestino del mamífero .
Sin embargo, el uso de GIP sin modificar como un terapéutico está limitado por la corta vida media in vivo de aproximadamente 2 minutos (Said y Mutt, 1970, Science, 169:1217-1218). En suero, tanto las incretinas, el GIP como el GLP-1 se degradan mediante la peptidasa de dipeptidilo IV ("DPPIV"). El mejoramiento de la estabilidad del GIP a la proteólisis no solo mantiene, la actividad del GIP como su receptor, sino, de manera más importante, evita la producción de fragmentos de GIP, algunos de los cuales actúan como antagonistas del receptor de GIP (Gault, y col., 2002, J. Endocrinol . , 175:525-533). Las modificaciones reportadas han incluido la protección de la terminación N del GIP de la proteólisis por DPPIV mediante la modificación de la tirosina con terminación N (O'Harte, y col., 2002, Diabetología, 45:1281-1291), mutación de la alanina en la posición 2 (Hinke, y col., 2002, Diabetes, 51:656-661), mutación del ácido glutámico en la posición 3 (Gault, y col., 2003, Biochem. Biophys . Res. Commun. , 308:207-213), y la mutación de alanina en la posición 13 (Gault, y col., 2003, Cell Biol . International, 27:41-46) .
Se han presentado las siguientes solicitudes de patentes relacionadas con los efectos de los análogos del GIP sobre la función de varios órganos diana y su uso potencial como agentes terapéuticos: La publicación PCT WO 00/58360 describe análogos de peptidilo del GIP que estimulan la liberación de insulina. En particular, esta solicitud describe análogos específicos del peptidilo que comprenden residuos de por lo menos 15 aminoácidos del extremo terminal N del GIP(l-42), por ejemplo, un análogo del GIP que contiene exactamente una sustitución de aminoácido o modificación en las posiciones 1, 2 y 3, tal como [Pro3] GIP (1-42) .
La publicación PCT WO 98/24464 describe un antagonista del GIP que consiste esencialmente de un polipéptido de 24 aminoácidos que corresponde a las posiciones 7-30 de la secuencia del GIP, un método de tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de la insulina y un método de mejoramiento de la tolerancia a la glucosa en un paciente con diabetes mellitus no dependiente de insulina.
La publicación WO 03/082898 describe fragmentos truncados en el extremo terminal C (C terminal) y análogos modificados en el extremo terminal N (N terminal) del GIP, así como varios análogos del GIP con un enlace de péptido reducido o alteraciones de los aminoácidos cercanos al sitio de escisión específica de DPPIV. Esta solicitud describe además análogos con diferentes enlazadores (linkers) entre los sitios de enlace de receptores potenciales de GIP. Se afirma que los compuestos de esta solicitud son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor de GIP, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad.
Existe una necesidad por análogos mejorados del GIP, los cuales sean estables en su formulación y tengan una larga vida media en plasma in vivo de susceptibilidad reducida a la proteólisis y desaparición reducida manteniendo al mismo tiempo una afinidad de unión a un receptor de GIP para dar lugar a efectos agonistas o antagonistas respectivos. Además, entre otros efectos terapéuticos de los compuestos de la presente invención como aquí se ilustra, un control más estrecho de los niveles de glucosa en el plasma puede evitar complicaciones diabéticas de largo plazo, proporcionando así una calidad de vida mejorada para los pacientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se relaciona con variantes péptidos del GIP de la siguiente fórmula (I) : (R2R3 ) -Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30- A31 _ A32 _A33 _ A34 _ A35 _A36 _A37 _A38 _A39 _A40 _ A41 _ A42 _A43 _ Rl ? (I) en donde : A4 es Gly, Acc, Aib, o ß-Ala A5 es Thr, Acc, Aib, o Ser; A6 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5, X6, X7, X8) Phe o Trp; A7 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val ; A8 es Ser, Aib, o Thr; A9 es Asp, Aib, o Glu; A10 es Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4 , X5 , X6 , X7 , X8) Phe ; A11 es Ser, Acc, Aib, Nle o Thr; A12 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A13 es Ala, Acc, Aib, ß-Ala, D-Ala, Gly, o Ser A14 es Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A15 es Asp, Aib, O Glu; A16 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pén (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; A17 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A18 es His, Amp, Arg, 2-Pal, 3 -Pal, 4 -Pal, Phe, o Tyr; A19 es Gln, Aib, o Asn A20 es Gln, Aib, o Asn; A21 es Asp, Aib, o Glu; A22 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X ,X5,X6,X7,X8) Phe, o rp; A23 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, o Tle; A24 es Asn, Aib, o Gln; A25 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, o (X , Xs , X6 , X7 , X8) Phe ; A26 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X ,X5,X6,X7,X8)Phe, o Tle; A27 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X ,X5,X6,X7,X8) Phe, o Tle; A28 es Ala, Aib, o Acc; A29 es Gln, Aib, Asn, o se suprime; A30 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succiniraida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; A31 es Gly, Acc, Aib, ß-Ala, HN-CH ( (CH2) n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A32 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A33 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN CH( (CH2) n- (R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) E-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A34 es Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) C(O), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N (CH2) X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A35 es Asp, Aib, Glu, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime,- A36 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A37 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(0) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t"CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A38 es His, Amp, 2 -Pal, 3 -Pal, 4 -Pal, Phe, Tyr, HN-CH( ( CH2 ) n-N (R4R5 ) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)X-C(0) - H- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A39 es Asn, Aib, Gln, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (0) Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) -CH3) , o se suprime; A40 es lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n N (RR5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A41 es Thr, Aib, Acc, Asn, Gln, HN-CH((CH2)n N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida N-alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) NH- (CH2)y-CH3) , Pen ( succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3 ) Cys (succinimida-N- (CH2) a-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succiniraida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A42 es Gln, Acc, Aib, Asn, HN-CH ( (CH2) n-N (RR5) ) -C(0) , Cys (succiniraida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succiniraida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A43 es Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gln, His, Phe, Thr, Trp, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , o se suprime; R1 es OH, NH2, alcoxi (QL-CJO) , o NH-X2-CH2-Z°, en donde X2 es una porción de hidrocarburo (C0-C30) , y Z° es H, OH, C02H o CONH2; Cada uno de R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Cx-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , acilo (C!-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, acilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido, y arilo-acilo (Ci-C30) sustituido; siempre y cuando R2 sea acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Cx-C o) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Cx-C3o) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido; además siempre y cuando R4 sea acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (C!-C30) sustituido, entonces R5 es H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (CX-QJO) sustituido; n es independientemente cada vez que aparece, un entero de 1 a 5 inclusive; S, t, x e y es cada uno, independientemente cada vez que aparece, un entero de 1 a 30 inclusive; y X4, X5, X6, X7 y X8 es cada uno, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, alquilo (Ci-io) , alquilo (Ci-i0) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, N02, o CN.
Un subconjunto (A) de los compuestos cubiertos por la fórmula anterior (I) es aquel en el cual: A4 es Gly; A5 es Thr; A6 es Phe; A7 es lie o A6c; A8 es Ser,· A9 es Asp; A10 es Tyr,· A11 es Ser, A5c o A6c; A12 es lie; A13 es Ala o Aib; A14 es Met, A5c, A6c O Nle; A15 es Asp; A16 es Lys ; A17 es lie; A18 es HiS; A19 es Gln; A20 es Gln; A21 es Asp; A22 es Phe; A¿i es Val; A24 es Asn; A25 es Trp; A26 es Leu; A27 es Leu; A28 es Ala; A29 es Gln; A30 es Lys; A31 es Gly, His, Orn (N-C (O) - (CH2) 12-CH3 ) , o se suprime; A32 es Lys, Cys, Cys (succinimida-N- (CH2) 11-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2)i5-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2)i0-CH3) , Orn(N-C(0) - (CH2) 14-CH3) , o se suprime; A33 es Lys, Cys, Cys (succinimida-N- (CH2) 11-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) , o Orn (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) , o se suprime; A34 es Asn 0 se suprime; A35 es Asp, Orn (N-C (0) - (CH2 )i2-CH3), 0 se suprime A3e es Trp 0 se suprime; A37 es Lys 0 se suprime; A38 es His 0 se suprime; A39 es Asn 0 se suprime; A40 es lie, A5c, A6c, 0 se suprime ; A41 es Thr, A5c, A6c, 0 se suprime ; A42 es Gln, Cys(Psu), 0 se suprime ; A43 es Ado, Ala, Asn, Asp, Cys, Cys (succinimida-N-(CH2) 11-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , His, Lys (N-C ( 0 ) -(CH2)10-CH3) , Lys(N-C( 0) - (CH2)14-CH3) , Orn (N-C ( 0) - (CH2) 14-CH3) , Phe, Thr, Trp, o se suprime; y siempre y cuando por lo menos uno de A7, A11, A13, A14, A31, A35, A40, A41 y A42 no sea el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Un subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales: A7 es lie; A13 es Ala o Aib; A14 es Met, A5c , A6c , o Nle; A31 es Gly; A35 es Asp; y A42 es Gln.
Un subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales: A7 es A6c ; A11 es Ser; A13 es Ala; A14 es Met o Nle; A31 es Gly o Orn(N-C( 0 ) - (CH2) 12-CH3) ; A32 es Lys; A33 es Lys; A35 es Asp u Orn (N-C (O) - (CH2) i2-CH3) ; A40 es lie; A41 es Thr o A6c; A42 es Gln o Cys (Psu) ; y A43 se suprime; Los compuestos preferidos de fórmula (I) son: Ejemplo 1: (A5C11' 41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID O : ) ; Ejemplo 2: (A5C11' 40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID O : 5 ) ; Ejemplo 3: (A5C11, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID O : 6 ) ; Ejemplo 4: (A5C11, Asn43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID O : 7 ) ; Ejemplo 5: (Aib13, Asp43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID O : 8 ) ; Ejemplo 6: (Aib13, Nle14, A5c4 4U0) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 9) ; Ejemplo 7: (Aib13, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID O: 10) ; Ejemplo 8: (A5c , Ala43) hGIP(l-43) -OH (SEQ ID O: 11) ; Ejemplo 9: (Aib13, Nle14, Phe4 4J3)i hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 12) ; Ejemplo 10 (A5c , Thr43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID O: 13) ; Ejemplo 11: (A6C11, 14' 41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 14) ; Ejemplo 12: (Aib13, Trp43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 15) ; Ejemplo 13: (A5C11, Ado43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 16) ; Ej emplo 14 : (A6C11' 14' 40) hGIP ( 1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 17) ; Ejemplo 15: [A6c7, Cys (Psu) 42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 18) ; Ejemplo 16: (A6c7' 41) hGIP ( 1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 19) ; Ej emplo 17 : (A6c7' 41, Nle14 ) hGIP ( 1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 20) ; Ejemplo 18: Orn35(N-C(0) - (CH2)12- CH3 ) ] hGIP ( 1 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 21) ; Ejemplo 19: [A6c7, Om31(N-C(0) - (CH2)12-CH3 ) ] hGIP ( 1 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 22) ; Ejemplo 20: (A5C11' 14, His43 ) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 23) ; Ejemplo 21: (A5C11, Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 24) ; Ejemplo 22: [A5C11, Orn32(N-C(0) - (CH2)i4-CH3) , HÍS43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 25) ; Ejemplo 23: [A5C11, Orn33 (N-C(O) - (CH2)14-CH3) , His ] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 26) ; Ejemplo 24: [A5C11, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 14- CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:27) ; Ejemplo 25: [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) i5-CH3), His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:28) ; Ejemplo 26: [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 15- CH3), His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:29) ; Ejemplo 27: [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) ] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 30) ; Ejemplo 28: (A5C11) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO: 31) ; Ejemplo 29: (A5C11, His31) hGIP ( 1 - 31 ) -NH2 (SEQ ID NO: 32) ; Ejemplo 30: (A5C11' 14) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO: 33) ; Ejemplo 31: (A5C11, 41, Cys32) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 34) ; Ejemplo 32: (A5C11, 41, Cys33) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 35) ; Ejemplo 33: (A5C11, 1, Cys43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 36) ; Ejemplo 34: [A5C11 , Orn32 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:37) ; Ejemplo 35: [A5C11, Orn33 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 38) ; Ejemplo 36: [A5C11 , Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10- CH3) ] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 39) ; Ejemplo 37: [A5C11 , Cys32 ( succinimida-N- (CH2) n-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:40) ; Ejemplo 38: [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) n- CH3), His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID N0:41) ; Ejemplo 39: [A5C11, Cys43 ( succinimida-N- ( CH2 ) n~ CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 42) ; Ejemplo 40: [A5C11, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 43) ; Ejemplo 41: [A5C11 , Orn32 (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:44) ; y Ejemplo 42: [A5C11, Orn33 (N-C (O) - (CH2) i4-CH3) , His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:45) .
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, un compuesto de conformidad con la presente invención como se resume anteriormente y se reclama en las reivindicaciones anexas puede comprender adicionalmente una porción de PEG enlazada covalentemente , en la cual dicha porción de PEG está enlazada al compuesto vía un enlazador de Cys (maleimida) , hCys (maleimida) , o Pen (maleimida) , para formar Cys (succinimida-N-PEG) , hCys ( succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) , en donde "succinimida-N-PEG" es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante. Dicha porción de PEG tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 2,000 a aproximadamente 80,000 y preferentemente tal porción de PEG se selecciona del grupo que consiste de 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, y 60K PEG, para formar Cys (succinimida-N-5K PEG), Cys (succinimida-N-10K PEG) , Cys (succinimida-N-20K PEG) Cys (succinimida-N-30K PEG) , Cys (succinimida-N-40K PEG) Cys (succinimida-N-50K PEG) , Cys (succinimida-N- 60K PEG) hCys (succinimida-N-5K PEG) , hCys (succinimida-N--10K PEG) hCys (succinimida-N-20K PEG) , hCys ( succinimida-N -30K PEG) hCys (succinimida-N-40K PEG) , hCys (succinimida-N -50K PEG) hCys (succinimida-N-60K PEG) , Pen (succinimida-N -5K PEG) Pen (succinimida-N-10K PEG) , Pen (succinimida-N-20K PEG) Pen (succinimida-N-30K PEG) , Pen ( succinimida-N-40K PEG) Pen (succinimida-N-50K PEG) , o Pen (succinimida-N- 60K PEG) .
La PEGilación ocurre en cualesquiera de las posiciones del residuo de aminoácido 16, 30, y 31-43, y preferentemente en cualesquiera de las posiciones de residuo de aminoácido 32, 33 y 43 mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) se coloca en cualesquiera de tales posiciones de residuo de aminoácido.
Además, la fórmula anterior (I) puede expandirse para proporcionar sitios de PEGilación en las posiciones A44-A47. El C terminal de tales compuestos PEGilados de la presente invención puede amidarse, por ejemplo, (A5c ) hGIP (1-42 ) - H2 (SEQ ID NO:68) , o puede permanecer como ácido libre, por ejemplo, (A5c11,41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 4) .
Los compuestos preferidos de esos compuestos PEGilados son: Ejemplo 43: [A5C11, 41, Cys32 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 46) ; Ejemplo 44: [A5C11, 41, Cys33 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:47) ; Ejemplo 45: [A5C11' 41 , Cys43 ( succinimida-N- 20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 48) ; Ejemplo 45: [A5C11, 1, Cys43 ( succinimida-N- 30K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO:49) ; Ejemplo 47: [A5C11, Nle14, Cys43 ( succinimida-N-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-20K PEG) ] hGIP ( 1 -43 ) - NH2 (SEQ ID NO: 50) ; Ejemplo 48: [A5C11, Nle14, Cys32 ( succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2)3-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) - NH2 (SEQ ID NO:51) ; Ejemplo 49: [ASc11, Nle14, Cys33 ( succinimida-N-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) - NH2 (SEQ ID NO:52) ; Ejemplo 50: [A5C11 , Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) H- (CH2 ) 3 - 20K- PEG) ] hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO:53) ; Ejemplo 51: [ASc11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2 ) 3-2OK-PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO:54) ; Ejemplo 52: [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2)3-20K-PEG) ]hGIP(l-42) -NH2 (SEQ ID NO:55) ; Ejemplo 53: [A5C11 , Nle14, Cys43 ( succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG)]hGIP(l-43) -NH2 (SEQ ID NO: 56) ; Ejemplo 54: [A5C11 , Nle14, Cys32 (succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) - CH2-20K PEG)]hGIP(l-42)-NH2 (SEQ ID NO:57); Ejemplo 55: [A5C11 , Nle14, Cys33 ( succinimida-N-(CH2) 2-C(0)NH- (CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) - CH2-20K PEG)]hGIP(l-42)-NH2 (SEQ ID NO:58); Ejemplo 56: [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2- 20K PEG) ] hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO: 59) ; Ejemplo 57: [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2)3-O-CH2-CH(20 PEG) -CH2- 20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 60) ; Ejemplo 58: [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2- C(0)NH- (CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2- 20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO: 61) ; Ejemplo 59: [A5C11, 14, Cys43 ( succinimida-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-43 ) -NH2 (SEQ ID O:62) ; Ejemplo 60: [A5C11, 14 , Cys32 ( succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-2OK-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:63); Ejemplo 61: [A5C11, 14 , Cys33 ( succinimida-N-(CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-2OK-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:64); Ejemplo 62: [A5c ' , Cys (succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2- 20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO: 65); Ejemplo 63: [A5C11, 14 , Cys32 ( succinimida-N-(CH2)2-C(0)NH- (CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2- 20K PEG)] hGIP (1- 42)-NH2 (SEQ ID NO: 66) ; y Ejemplo 64: [A5c13" 14 , Cys33 ( succinimida-N-(CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2- 20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO: 67) .
Los compuestos aún más preferidos de acuerdo con la fórmula. I son: Ejemplo 3: (A5C11 , His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO : 6 ) ; Ejemplo 33: (A5C11, 41, Cys43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 36) ; Ejemplo 46: [A5C11, 41, Cys43 ( succinimida-N- 30K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO:49) ; Ejemplo 40: [A5C11 , Lys43 (N-C (O) - (CH2) 14- CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:43) ; Ejemplo 1: (A5C11' 41) hGIP ( 1-42 ) -OH (SEQ ID NO : 4 ) ; Ejemplo 4: (A5C11 , Asn43 ) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 7) ; Ejemplo 6: (Aib13, Nle14, A5C40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 9) ; Ejemplo 29: (A5C11, His31) hGIP ( 1-31) -NH2 (SEQ ID NO: 32) ; Ejemplo 20: (A5C11' 14, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 23) ; Ejemplo 5: (Aib13, Asp43) hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO : 8 ) ; Ejemplo 2: (A5C11, 40) hGIP ( 1 -42 ) -OH (SEQ ID NO : 5 ) ; Ejemplo 43: [A5C11' \ Cys32 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP( 1-42) -NH2 (SEQ ID NO : 46 ) ; Ejemplo 45: [A5C11' 1, Cys43 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP( 1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 48) ; Ejemplo 21: (A5C11, Nle14, His43 ) hGIP ( 1 -43 ) -OH (SEQ ID NO: 24) ; Ej emplo 44 : [A5C11' 41, Cys33 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP( 1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 47) ; Ej emplo 30 : (A5C11, 14 ) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO: 33) ; Ejemplo 28: (A5C11) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO: 31) ; Ejemplo 36: [A5C11, Lys43(N-C(0) - (CH2)10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO : 39 ) ; Ejemplo 31: (A5C11' 41, Cys32) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 34) ; Ejemplo 32: (A5C11, 41 , Cys33) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO : 35 ) ; Ejemplo 12: (Aib13, Trp43) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 15) ; Ejemplo 9: (Aib13, Nle14, Phe43 ) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 12) ; Ejemplo 8: (A5C11 , Ala43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 11) y Ejemplo 7: (Aib13, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 10); o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos todavía más preferidos de acuerdo con la fórmula I son: Ejemplo 3: (A5C11, His43) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO : 6) ; .
Ejemplo 33: (A5C11' 41, Cys43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 36) ; Ejemplo 46: [A5C11, 41, Cys43 (succinimida-N-30K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 49); y Ejemplo 40: [A5C11, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) ] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:43); O las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El compuesto todavía más preferido de acuerdo con la fórmula I es : Ejemplo 3: (A5C11 , His43) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 6); o las sales farmaceúticamente aceptables del mismo.
BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURA La Figura 1 muestra los efectos in vivo de los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 y el GIP nativo en la liberación de insulina en ratas Sprague Dawley.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La solicitud emplea las siguientes abreviaturas comúnmente entendidas : Abu: ácido a-aminobutírico Acc : ácido 1-amino-l-ciclo (C3-C9) alquil carboxílico A3c: ácido 1-amino-l-ciclopropancarboxílico A4c: ácido 1-amino-l-ciclobutanocarboxílico A5c: ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico A6c: ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxilico Act : 4 -amino-4 -carboxitetrahidropirano Ado: ácido 12-aminodecanoico Aib: Ácido a-aminoisobutírico Aic : ácido 2-aminoindan-2-carboxílico Ala o A: alanina ß-Ala: beta-alanina Amp : 4 -amino- fenilalanina ; Apc : 4 -amino- -carboxipiperidina : Arg o R: arginina hArg: homoarginina Asn o N: asparagina Asp o D: ácido aspártico Aun: ácido 11-aminoundecanoico Ava: ácido 5 -aminovaléroico Cha: ß-ciclohexilalanina Cys o C: Cisteína Dhp: 3 , 4 -dehidroprolina Dmt : ácido 5, 5 -dimetiltiazolidin-4 -carboxílico Gaba: ácido ?-aminobutírico Gln o Q: glutamina Glu o E: ácido glutámico Gly o G: glicina His o H: histidina 4Hppa: ácido 3- (4 -hidroxifenil) ropiónico 3Hyp: 3-hidroxiprolina 4Hyp: 4 -hidroxiprolina hPro: homoprolina lie o I: isoleucina 4Ktp: 4 -cetoprolina Leu o L: leucina Lys o K: lisina Met o M: metionina Nle: norleucina Me-Tyr: N-metil-tirosina INal o 1-Nal: ß- ( 1-naftil) alanina 2Nal o 2 -Nal: ß- (2-naftil) alanina Nle : norleucina Nva: norvalina Orn: ornitina 2Pal o 2-Pal: ß- (2-piridinil) alanina 3Pal o 3-Pal: ß- (3-piridinil) alanina 4Pal o 4-Pal: ß- (4 -piridinil ) alanina Pen: penicilamina Phe o F: fenilalanina (3,4,5F)Phe: 3 , 4 , 5 -trifluorofenilalanina (2,3,4,5,6) Phe : 2,3,4,5, 6 -pentafluorofenilalanina Pro o P: prolina Psu: N-propilsuccinimida Ser o S: serina Taz: ß- (4 -tiazolil) alanina 3Thi: ß- (3-tienil) alanina Thr o T: treonina Thz : tioprolina Tic: ácido tetrahidroisoquinolin-3 -carboxílico Tle: ter-leucina Trp o W: triptofano Tyr o Y: tirosina Val o V: valina Algunas otras abreviaturas utilizadas en la presente se definen de la siguiente manera: Act: acetonitrilo Boc: ter-butiloxicarbonilo BSA: albúmina de suero bovino DCM: diclorome ano DIPEA: diisopropiletilamina DMF: dime ilformamida DTT: ditiotrieitol ESI: ionización por electroaspersión Fmoc : 9-fluorenilmetiloxicarbonilo HBTU: hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio HOBT: 1-hidroxibenzotriazol HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño IBMX: isobutilmetilxantina LC-MS: cromatografía liquida-espectrometría de masa Mtt: metiltritilo MP: N-metilpirrolidona 5K PEG: polietilénglicol , el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 5,000 10K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 10,000 20K PEG: polietilénglicol , el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 20,000 30K PEG: polietilénglicol , el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 30,000 40K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 40,000 50K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 50,000 60K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 60,000 tBu: ter-butilo TIS: triisopropilsilano Trt: tritilo TFA: ácido trifluoroacético Z: benciloxicarbonilo "Cis (succinimida-N-alquilo) " tiene la estructura: alquilo ?? "Cis (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) " tiene la estructura: en donde x = 1-30, e y = 1-30. "hCis (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) " tiene la estructura: en donde x = 1-30, e y = 1-30.
"Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) tiene la estructura: en donde x = 1-30, e y = 1-30 "Cis (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) tiene la estructura: en donde, s - 1-30, y t = 1-30. "hCis (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) tiene la estructura: en donde s = 1-30, y t = 1-30.
"Cys ( succinimida-N-PEG) " tiene la estructura: "hCys (succinimida-N-PEG) " tiene la estructura "Pen ( succinimida-N-PEG) " tiene la estructura: "Cys (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-PEG) ene la estructura: "Cys (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2) 3-0-CH2-CH ( PEG) -CH2-PEG) " tiene la estructura: Con excepción del aminoácido de terminal N, en esta descripción todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala) de los aminoácidos corresponden a la estructura -NH-CI(R')-C0-, en donde cada R y R 1 de manera independiente son hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, R = CH3 y R' = H para Ala) o R y R 1 pueden estar unidos y formar un sistema de anillo. Para el aminoácido de terminal N, las abreviaturas corresponden a la estructura (R2R3) -N-CI (R1 ) -C0- , en donde R2 y R3 son tal como se define en la fórmula (I) .
El término "porción de hidrocarburo (Ci-C3o)" incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en el caso de alquenilo y alquinilo hay C2-C30.
Un péptido de la presente invención también se denota aquí mediante otro formato, por ejemplo, (A5c2) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO : 3 ) , con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocada entre paréntesis (por ejemplo, A5c2 para Ala2 en hGIP) . Los números entre los paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO:l) son los aminoácidos 1 al 42 de la secuencia de péptidos para hGIP) . La designación "NH2" en hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO: 2) indica que el C terminal del péptido está amidado; hGIP (1-42) (SEQ ID NO:l) o hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO:l) significan que el C terminal es el ácido libre.
El GIP humano ( "hGIP" ) tiene la secuencia de aminoácidos de: Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp 1 5 10 15 Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln 20 25 Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln. 30 35 40 (SEQ ID NO:l) "Acilo se refiere a R"-C(0)-, donde R" es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, alquilarilo, o alquilarilo sustituido.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene uno o más átomos de carbono, en donde múltiples átomos de carbono, si están presentes, están unidos por ligaduras simples. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbúrico están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) , -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3 , -NO2, -alquilo C1-2o sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 o - (CH2) 0-20-COOH . En las diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes . La presencia de - (CH2) 0-20-COOH da lugar a la producción de un ácido alquílico. Ejemplos de ácidos alquílicos que contienen, o consisten de, (CH2)0-2o COOH incluyen 2-norbornano, ácido acético, ácido terbutírico y ácido 3 -ciclopentil propiónico.
El término "heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono en el grupo hidrocarbúrico, se reemplazan con uno o más de los siguientes grupos: amino, amido, -O-, -S-, o carbonilo. En diferentes modalidades están presentes 1 ó 2 heteroátomos.
El término "heteroalquilo sustituido" se refiere a un heteroalquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbúrico son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -alquilo d 20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 y - (CH2) 0-2o-COOH . En las diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbúrico compuesto de dos o más carbonos en donde están presentes una o más dobles ligaduras carbono-carbono . El grupo hidrocarbúrico alquenilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02 , alquilo -C1-20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 y - (CH2) 0-20-COOH . En diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados, conteniendo hasta tres sistemas de anillos conjugados o fusionados. Arilo incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo. Preferentemente, el arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Los átomos preferidos para un arilo heterocíclico son uno o más de azufre, oxígeno, y/o nitrógeno. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indol, quinolina, 2-imidazol, y 9-antraceno. Los sustituyentes de arilo se seleccionan del grupo que consiste de -C1-20 alquilo, -Ci-2o alcoxi, halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, alquilo -Ci-20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCF3, y -(CH2)0-2o COOH . En diferentes modalidades el grupo arilo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquilarilo" se refiere a un "alquilo" unido a un "arilo" .
Síntesis Los péptidos de la presente invención pueden prepararse mediante síntesis estándar de péptidos en fase sólida. Véase, por ejemplo, Stewart, J. M. , y col., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co. , 2a. ed. Si R1 es NH-X2-CH2-CONH2, es decir, Z° = CONH2, la síntesis del péptido comienza con Fmoc-HN-X2-CH2- CONH2 el cual está acoplado a la resina MBHA de la amida de Rink. Si R1 es NH-X2-CH2-COOH, es decir, Z° = COOH, la síntesis del péptido comienza con Fmoc-HN-X2-CH2-COOH el cual está acoplado a la resina de Wang. Para esta etapa particular, se usan 2 equivalentes molares de Fmoc-HN-X2-COOH, HBTU y HOBt y 10 equivalentes molares de DIPEA. El tiempo de acoplamiento es de 8 horas .
En la síntesis de un análogo del GIP de la presente invención que contiene A5c, A6c y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es de 2 h para estos residuos y el residuo que inmediatamente le sigue.
Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior puede unirse a la amina libre del aminoácido A1 de N terminal por medio de métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden unirse grupos alquilo, por ejemplo alquilo (Cx-C30) usando alquilación reductora. También pueden unirse grupos hidroxialquilo, por ejemplo hidroxialquilo (Ci-C30) usando alquilación reductora en donde el grupo hidroxi libre está protegido con un éster ter-butílico . Pueden unirse grupos acilo, por ejemplo. -C(0)X3, por acoplamiento del ácido libre, por ejemplo, X3COOH, a la amina libre del aminoácido de N terminal mezclando la resina terminada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante aproximadamente una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilacético, entonces el acoplamiento deberá realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Los siguientes ejemplos describen métodos sintéticos para elaborar un péptido de la presente invención, cuyos métodos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Otros métodos también son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración y de ninguna manera significa que limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 15: [A6c7, Cys ( Psu) 2] hGIP ( 1-42 ) -OH Se usó síntesis de péptidos en fase sólida para ensamblar el péptido usando Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM; Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmoles. Se usó Fmoc-Cys (Trt) -resina de Wang precargada (0.59 mmol/g; Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU. para generar el péptido de ácido de C terminal . La resina (0.17 g) se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de dimetilformamida (DMF) y se cargó sobre una posición de resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la escala de síntesis de 0.1 mmol . Este protocolo incluye desproteger la porción Tmoc de N terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de 20% de piperidina, conteniendo 0.1 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF. La etapa de desprotección inicial fue durante 30 segundos con energía de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75°C) , y burbujeo de nitrógeno (3 segundos encendido / 7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se hizo durante 3 minutos. . Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Thr (tBu) -OH, preparado como una solución madre 0.2M en DMF, se añadió entonces (2.5 mi, 5 eq.)7 seguido por 1.0 mi de 0.45 M (4.5 eq. ) de HBTU [hexafluorofosfato de 2- (lH-benzo-triazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio] en DMF. Esto fue seguido por la adición de 0.5 mi de 2 (10 eq.) de DIPEA (diisopropiletilamina) en NMP (N-metilpirrolidinona) . La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de potencia de microondas, una temperatura máxima de 75 °C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno.
Después de la etapa inicial de acoplamiento se drenó completamente el recipiente de reacción y se repitió la etapa de acoplamiento. Se inició entonces el ciclo 2 similar al ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron similarmente y se empleó una. estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los ciclos 1-3, 19-20, 25-26, y 30-39 contenían un procedimiento de terminación (capping procedure) inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7 mi de anhídrido acético 0.5M, conteniendo HOBT 0.015M en NMP, junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de energía durante 30 segundos (65°C de temperatura máx) , seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF. Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech, Louisville, KY, EE.UU.): Ciclo 1: Fmoc-Thr (OtBu) -OH; Ciclo 2: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 3: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 4: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 5: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 6: Fmoc-Trp (Boc) -OH; Ciclo 7: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 8: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 9: Fmoc-Lys (BOC) -OH; Ciclo 10: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 11: Fmoc-Gly-OH; Ciclo 12: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 13: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 14: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 15: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 16: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 17: Fmoc-Trp (Boc) -OH; Ciclo 18: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 19: Fmoc-Val-OH; Ciclo 20: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 21: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 22: Fmoc-Gln(Trt)-OH; Ciclo 23: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 24: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 25: Fmoc-Ile-OH; . Ciclo 26: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 27: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 28: Fmoc-Met-OH; Ciclo 29: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 30: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 31: Fmoc-Tyr (tBu) -Ser (psiMe,Me, Pro) -OH; Ciclo 32: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 33: Fmoc-Ser (tBu) -OH; Ciclo 34: Fmoc-A6C-OH. Ciclo 35: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 36: Fmoc-Gly-Thr (psiMe,Me, Pro) -OH; Ciclo 37: Fmoc-Glu (OtBu) -OH; Ciclo 38: Fmoc-Ala-OH; y Ciclo 39: Fmoc-Tyr (tBu) -OH. El protocolo de acoplamiento para Fmoc-His (Trt) -OH fue una versión ligeramente modificada del protocolo estándar. La energía de microondas estuvo apagada durante los primeros 2 minutos seguido por 4 minutos con energía de microondas encendida (20 vatios; temperatura máxima de 50 °C) . Una vez que estuvo completa la estructura del péptido, se utilizó un tratamiento estándar con piperidina para retirar el Fmoc del extremo terminal N. La resina se lavó después vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia .
La resina se desprotegió y se escindió de la resina vía un tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo: 5% TIS, 2% agua, 5% (p/v) ditiotrieitol (DTT) , 88% TFA, y se le dejó mezclar por 3.5 horas. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó, y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual. El gránulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo (Acn) seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo. La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa empleando ionización por electroaspersión identificó un producto principal conteniendo una masa de 4970.7 Daltons; que corresponde al producto lineal. El producto crudo (aproximadamente 500 mg) se analizó por HPLC, empleando una columna C18 de 250 x .6mm Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-80% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos. El péptido crudo se derivó después con N-propilmaleimida (Pma) para generar el derivado de propilsuccinimida (Psu) en la cadena lateral de Cisteína. El péptido lineal crudo se colocó en agua, ajustada a un pH de 6.5 con carbonato de amonio, a 5 mg/ml . Se añadieron cinco equivalentes de Pma con agitación constate durante 30 segundos. El exceso de Pma se apagó usando 5 eq. de ditiotreitol (DTT) . La solución de péptido derivada se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa identificó un producto principal conteniendo una masa de 5109.7 Daltons; correspondiente al producto derivado Psu deseado. Después, el producto se purificó vía HPLC preparativo usando un gradiente similar como anteriormente. El producto purificado se analizó por HPLC para determinar pureza (96.60%) y espectrometría de masas (5108.9 Daltons) y enseguida se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 10.3 mg de producto purificado representando un rendimiento de 2%.
Ejemplo 18j [A6c7, Orn35 (N-C (O) - (CH2) 12-CH3) ] hGIP(l-42) -OH Se usó síntesis de péptidos en fase sólida para ensamblar el péptido usando Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM; Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmoles. Se usó Fmoc-Gln (Trt) -resina de Wang precargada (0.59 mmol/g; Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU. para generar el péptido de ácido de C terminal . La resina (0.17 g) se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de dimetilformamida (DMF) y se cargó sobre una posición de resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la escala de síntesis de 0.1 mmol . Este protocolo incluye desproteger la porción Fmoc de N terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de 20% de piperidina, conteniendo 0.1 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF. La etapa de desprotección inicial fue durante 30 segundos con energía de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75 °C) , y burbujeo de nitrógeno (3 segundos encendido / 7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se hizo durante 3 minutos. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Thr (tBu) -OH, preparado como una solución madre 0.2M en DMF, se añadió entonces (2.5 mi, 5 eq.), seguido por 1.0 mi de 0.45 M (4.5 eq.) de HBTU [hexafluorofosfato de 2- (lH-benzo-triazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio] en DMF. Esto fue seguido por la adición de 0.5 mi de 2M (10 eq.) de DIPEA (diisopropiletilamina) en NMP (N-metilpirrolidinona) . La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de potencia de microondas, una temperatura máxima de 75 °C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno.
Después de la etapa inicial de acoplamiento se drenó completamente el recipiente de reacción y se repitió la etapa de acoplamiento. Se inició entonces el ciclo 2 similar al ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron similarmente y se empleó una estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los ciclos 1-3, 19-20, 25-26, y 30-39 contenían un procedimiento de terminación inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7 mi de anhídrido acético 0.5M, conteniendo HOBT 0.015M en NMP, junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de energía durante 30 segundos (65° de temperatura máxima) , seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF. Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech, Louisville, KY, EE.UU.): Ciclo 1: Fmoc-Thr (tBu) -OH; Ciclo 2: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 3: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 4: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 5: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 6: Fmoc-Trp (Boc) -OH; Ciclo 7: Fmoc-Lys (Mtt) -OH; Ciclo 8: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 9: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 10: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 11: Fmoc-Gly-OH; Ciclo 12: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 13: Fmoc-Gln(Trt) -OH; Ciclo 14: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 15: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 16: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 17: Fmoc-Tr (Boc) -OH; Ciclo 18: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 19: Fmoc-Val-OH; Ciclo 20: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 21: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 22: Fmoc-Gln(Trt) -OH; Ciclo 23: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 24: Fmoc-His(Trt)-OH; Ciclo 25: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 26: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 27: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 28: Fmoc-Met-OH; Ciclo 29: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 30: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 31: Fmoc-Tyr (tBu) -Ser (psiMe, Me, Pro) -OH; Ciclo 32: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 33: Fmoc-Ser (tBu) -OH; Ciclo 34: Fmoc-A6C-OH; Ciclo 35: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 36: Fmoc-Gly-Thr (psiMe,Me, Pro) -OH; Ciclo 37: Fmoc-Gl (OtBu) -OH ; Ciclo 38: Fmoc-Ala-OH; y Ciclo 39: Boc-Tyr (tBu) -OH. El protocolo de acoplamiento para Fmoc-His (Trt) -OH fue una versión ligeramente modificada del protocolo estándar. La energía de microondas estuvo apagada durante los primeros 2 minutos seguido por 4 minutos con energía de microondas encendida (20 vatios; temperatura máxima de 50 °C) . Una vez que la estructura del péptido estuvo completa, la resina se trató después con 12 mi de 1% de ácido trifluoroacético (TFA)/5% de triisopropilsilano (TIS) en diclorometano (DCM) durante 5 minutos y N2 a una velocidad de rociado de 5 segundos encendido y 10 segundos apagado. Después se drenó la resina y se trató de nuevo con el 1% TFA/5% TIS en solución de DCM durante 5 minutos . Esto se realizó un total de 7 veces para remover con efectividad la porción de Mtt de la cadena lateral ornitina. La resina se lavó completamente con DCM varias veces, y después se trató con el tratamiento de piperidina estándar con el fin de neutralizar la sal TFA residual en el d? de ornitina. Se preparó ácido mirístico (CH3- (CH2) 12-COOH; Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) como una solución 0.2M en DMF, se acopló a la cadena lateral de ornitina usando el protocolo de acoplamiento de aminoácido estándar. La resina se lavó después vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia.
La resina se desprotegió y se escindió de la resina vía un tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo: 5% TIS, 2% agua, 5% (p/v) ditiotrieitol (DTT) , 88% TFA, y se le dejó mezclar por 3.5 horas. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó, y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual.
El granulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo (Acn) seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo. La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de masas empleando ionización por electroaspersión identificó un producto principal conteniendo una masa de 5205.1 Daltons; que corresponde al producto lineal deseado. El producto crudo (aproximadamente 500 mg) se analizó por HPLC, empleando una columna C18 de 250 x 4.6 mm Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-80% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos. HPLC analítica identificó un producto con 50% de pureza. El péptido se purificó entonces sobre HPLC preparativa equipada con una columna C18 usando un gradiente de elución similar. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para determinar pureza (97.40%) y espectrometría de masas (5204.6 Daltons) y enseguida se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 6.2 mg de producto purificado representando un rendimiento de 1.2%.
Los compuestos de GIP PEGilados descritos en la presente pueden sintetizarse sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del Ejemplo 15 usando PEG-maleimida como el material inicial en lugar de N-propilmaleimida en el Ejemplo 15.
Una persona con experiencia normal en la técnica puede preparar otros péptidos de la invención usando procedimiento sintéticos análogos a los descritos en los siguientes ejemplos. Los datos físicos para los compuestos ejemplificados aquí se proporcionan en la Tabla 1.
TABLA 1 Número de Peso Peso % Pureza ej emplo molecular. molecular HPLC) (Esperado) (ESI-MS) 1 5017.68 5018.1 99.00 2 5005.63 5006.2 98.00 3 5144.78 5144.4 99.90 4 5121.75 5121.8 99.90 5 5111.71 5111.3 99.90 6 4977.55 4977.7 99.00 7 4995.59 4996.1 99.00 8 5078.72 5078.5 97.40 9 5126.74 5126.5 99.90 10 5108.75 5108.6 99.90 11 5039.71 5039.7 98.00 12 5183.82 5183.7 99.99 13 5204.96 5204.5 99.99 14 5027.65 5027.6 99.00 Número de Peso Peso % Pureza ej emplo molecular. molecular HPLC) (Esperado) (ESI-MS) 15 5109.75 5108.9 96.60 16 5019.65. 5019.3 99.90 17 5001.61 5001.3 99.00 18 5205.00 5204.6 97.40 19 5263.04 5263.3 96.10 20 5124.7 5124.7 99.9 21 5126.7 5127.3 99.9 28 3556.0 3556.2 96.7 29 3693.2 3693.8 97.7 30 3536.0 3536.2 99.9 31 4991.7 4992.2 95.5 32 4991.7 4992.3 96.2 33 5119.8 5119.8 96.9 34 5313.1 5313.8 92.2 35 5313.1 5314.6 82.9 36 5318.1 5320.7 86.5 40 5374.2 5375.0 95.5 41 5369.2 5369.8 90.6 42 5369.2 5369.5 93.0 43 26201 26202 99.9 Número de Peso Peso % Pureza ejemplo molecular . molecular HPLC) (Esperado) (ESI-MS) 44 25453 25457 99.9 45 26329 26319 99.9 46 35404 35393 99.9 Ensayos funcionales A. Ensayo de la Unión del Receptor de hGIP in vitro Las membranas para los ensayos de unión del receptor in vitro se prepararon por homogenización de células clones de CHO-K1 que expresan el receptor de GIP recombinante humano, con un Brinkman Polytron (ajuste 6, 15 seg) , en Tris-HCl 50 mM helado y después se sometió a dos centrifugaciones a 39,000 g durante 10 minutos, con una resuspensión intermedia en solución tampón fresca. Para el ensayo, se incubaron alícuotas de las preparaciones de membranas lavadas (100 minutos a 25°C con 0.05nM [125I] GIP (aproximadamente 2200 Ci/mmol) en 50mM Tris-HCl, 0. lmg/ml bacitracina, y 0.1% BSA. El volumen del ensayo final fue de 0.5 mi . Las incubaciones se terminaron por filtración rápida a través de filtros GF/C (previamente remojados en polietilenimina al 0.5%) utilizando un recolector de filtración Brandel. Cada uno de los tubos y filtros se lavó tres veces con alícuotas de 5 mi de tampón enfriado en hielo. La unión específica se definió como la unión de radioligando total menos esa unión en presencia de 1000 n GIP. Los datos de unión del receptor de GIP in vitro para los compuestos ejemplificados aquí se proporcionan en la Tabla 2.
B . Ensayo de Vida Media en Plasma de Humano y Rata El péptido GIP (50 pL 1 mg/ml) se añadió a 450 mL plasma (humano o de rata) , se aplicó agitación vorticial y se incubó a 37 °C. Se removieron 50 L en varios tiempos, como en 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 horas, se mezcló con 5 L de ácido fórmico y 150 L de acetonitrilo en un tubo para microcentrífuga, se agitó vorticialmente, y se centrifugó durante 10 minutos a 10K rpm. El sobrenadante se transfirió a un vial de inyección y se analizó por LC-MS. El sistema LC-MS consistió de un espectrómetro de masas API4000 con una sonda ESI. Se utilizó el modo de ión positivo y detección de barrido total. La separación por HPLC se llevó a cabo en una columna Luna 3µ C8 (2) , 2 x 30 mm con un gradiente de 90% A a 90% B en 10 minutos a una velocidad de flujo de 0.3 ml/min. El tampón A fue ácido fórmico al 1% en agua y el tampón B fue ácido fórmico al 1% en acetonitrilo . Los datos de vida media del plasma de humano y rata para los compuestos ejemplificados aquí se dan en la Tabla 2.
TABLA 2 Número de Ki (nM) Plasma humano Plasma de rata ejemplo T¾ (hr) T¾ (hr) 1 0.12 11.4 2.2 2 0.62 14.1 2.7 3 0.54 7.0 1.9 4 0.21 7.2 4.1 5 0.60 5.5 1.3 6 0.23 7.8 1.9 7 5.74 7.0 1.7 8 3.43 7.4 2.3 9 3.15 6.9 1.3 10 3.13 7.9 2.1 11 4.72 13.1 8.6 12 2.76 6.9 2.1 13 31.64 13.1 18.8 14 1.30 11.6 4.8 15 30.41 N/A N/A Número de Ki (nM) Plasma humano Plasma de rata ej emplo T¾ (hr) TM (hr) 16 8.79 6.5 1.3 17 26.15 6.3 1.9 18 10.27 7.3 16.7 19 18.05 6.3 54.6 20 0.59 7.2 4.9 21 0.72 11.1 2.8 28 0.82 6.6 2.4 29 0.44 7.2 7.5 30 0.78 6.2 13.6 31 0.90 26.6 16.3 32 1.05 11.5 8.8 33 0.51 15.8 6.5 34 5.30 7.5 20.1 35 9.10 9.5 17.0 36 0.83 14.8 53.3 40 1.25 17.2 19.3 41 41.56 6.6 22.9 42 26.43 6.3 28.3 43 0.70 N/A N/A 44 0.76 N/A N/A 45 0.70 N/A N/A 46 0.69 N/A N/A C . Determinación de la estimulación de AMP cíclica Se sembraron 1 x 105 CHO-K1 células que expresan el receptor de GIP recombinante humano o células de insulinoma RIN-5F durante toda la noche en placas de cultivo de células de 24 pocilios (Corning Incorpórate, Corning, NY, EE.UU.). Para el ensayo, las células se preincubaron en 500 µ? de solución de sal equilibrada de Hanks (Sigma, St . Louis, MO, EE.UU.) con 0.55mM IBMX (Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.) ajustada a pH 7.3 durante 10 minutos . Después se añadió GIP o sus análogos a una concentración de 100 nM. Después de 30 minutos de incubación a 37°C, las placas se colocaron sobre hielo y se añadieron 500 µ? de etanol absoluto enfriado en hielo para detener la reacción. Los contenidos de los pocilios se recolectaron, se centrifugaron a 2,700 g durante 20 minutos a 4°C para remover fragmentos celulares. Los niveles de cAMP en los sobrenadantes se determinaron por radioinmunoensayo (New England Nuclear, Boston, MA, EE.UU. ) .
D . Determinación de Secreción de Insulina in vivo en Ratas Normales Se utilizaron como animales experimentales ratas Sprague Dawley macho de peso corporal entre aproximadamente 275-300 g. El día anterior al tratamiento, se implantaron cánulas atriales derecha vía la vena yugular bajo clorhidrato. Cada cánula se llenó con 100 u/ml de solución salina de heparina y se amarró. Se puso en ayuno a las ratas por aproximadamente 18 horas de la dosificación con el compuesto o el vehículo (sol. salina/ 0.25% BSA) . El día del experimento, las alícuotas del compuesto se descongelaron, se llevaron a temperatura ambiente y se sometieron a intensa agitación vorticial. Se verificó cuidadosamente cualquier signo de que el compuesto saliera de solución. Diez minutos antes de la inyección de compuesto/glucosa, se retiró una muestra de sangre de 500 µ? y se reemplazó con un volumen igual de solución salina heparinizada (10 u/ml) . En el tiempo 0, se retiró una muestra de sangre de 500 µ? a través de la cánula. Después, ya sea el vehículo o la dosis adecuada del compuesto se inyectó en la cánula y se introdujo por presión con solución de glucosa (1 g/kg) o de vehículo. Finalmente, se usaron 500 µ? de solución salina heparinizada (10 u/ml) para empujar la glucosa restante a través de la cánula. Se retiraron muestras adicionales de 500 µ? a 2.5, 5, 10, y 20 minutos posteriores a la dosificación de glucosa, cada uno seguido inmediatamente por una inyección intravenosa de bolo de 500 µ? de solución salina heparinizada (10 u/ml) a través de la cánula. El plasma se recolectó a partir de las muestras de sangre por centrifugación y se almacenó a 20°C, hasta su análisis para determinar el contenido de insulina.
La Figura 1 muestra los efectos in vivo de los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 y del GIP nativo en la liberación de insulina de ratas Sprague Dawley. Los valores numéricos de la secreción total de insulina se muestran en la Figura 1 y se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3 El efecto in vivo de los compuestos del Ejemplo 20 se determinó en una prueba separada bajo condiciones experimentales idénticas como se describió anteriormente, y los valores numéricos de la secreción total de insulina para el compuesto del Ejemplo 20 se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4 Administración Los péptidos de la presente invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o pamoico) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico) , y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, poliglicólico, o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólicos) . Un método típico de elaboración de una sal de un péptido de la presente invención se conoce bien en la técnica y puede hacerse por medio de métodos estándar de intercambio de sales. Consecuentemente, la sal de TFA de un péptido de la presente invención (la sal de TFA resulta de la purificación del péptido usando HPLC preparativa, eluyendo con soluciones tampón conteniendo TFA) puede convertirse a otra sal, tal como una sal de acetato disolviendo el péptido en una pequeña cantidad de solución acuosa de ácido acético 0.25 N. La solución resultante se aplica a una columna HPLC semi-preparativa (Zorbax, 300 SB, C-8) . La columna se eluye con (1) solución acuosa de acetato de amonio 0.1N durante 0.5 horas, (2) solución acuosa de ácido acético 0.25N durante 0.5 hrs, y (3) un gradiente lineal (20% a 100% de solución B en 30 minutos) a una velocidad de flujo de 4 ml/min (la solución A es solución acuosa de ácido acético 0.25N; la solución B es ácido acético 0.25N en acetonitrilo/agua, 80:20) Las fracciones que contiene el péptido se recolectan y se liofilizan hasta sequedad.
La dosificación de un ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea aquella que permita obtener una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, en la ruta de administración, y en la duración del tratamiento. En general, una dosificación efectiva para las actividades de la presente invención está en el intervalo de 1 x 10"7 a 200 mg/kg/día, preferentemente 1 x 10"4 a 100 mg/kg/día, la cual puede administrarse como una sola dosis o dividida en múltiples dosis.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal , intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, comprimidos, polvos y gránulos . En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también contienen, tal como se acostumbra en la práctica, otras sustancias distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden contener agentes tampón. Las tabletas y comprimidos también se pueden preparar con recubrimientos entéricos .
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, sin limitación, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes de uso común en la técnica, tal como el agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir auxiliares, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y edulcorantes, saborizantes y perfumes.
Las preparaciones de conformidad con la presente invención para la administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas estériles, y similares. Ejemplos de solventes o vehículos no acuosos incluyen propilenglicol , polietiénglicol , aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Estas formas de dosificación también pueden contener auxiliares como conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro para retención de bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones o por tratamiento térmico de las mismas. También se pueden elaborar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, justo antes de utilizarse.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que además de la sustancia activa pueden contener excipientes como manteca de cacao o una cera para supositorios.
Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con los excipientes estándar, que son bien conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de la presente invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida tal como la descrita en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La patente de EE.UU. No. 5,672,659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La Patente de EE.UU. No. 5,595,760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en forma gelificable. La Patente de EE.UU. No 5,821,221 enseña composiciones poliméricas de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosán. La Patente de EE.UU. No. 5,916,883 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina . La publicación W099/38536 enseña composiciones de liberación sostenida de un agente bioactivo. La publicación WO00/04916 enseña un proceso para la elaboración de micropartículas que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido en un proceso de aceite en agua. La publicación PCT O00/09166 muestra complejos que comprenden un agente terapéutico, como un péptido, y un polímero fosforilado. La publicación PCT O00/25826 muestra complejos que comprenden un agente terapéutico, como un péptido, y un polímero que lleva una lactona no polimerizable .
A menos que se defina otra cosa, todos los términos científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con experiencia normal en la técnica a quien pertenece la presente invención. Asimismo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se tienen cada una como incorporadas a la letra como referencia, en su totalidad.

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), (R2R3 ) -Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1, (I) en donde : A4 es Gly, Acc, Aib, o ß-Ala; A5 es Thr, Acc, Aib, o Ser; A6 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X ,X5,X6,X7,X8) Phe o Trp; A7 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A8 es Ser, Aib, o Thr; A9 es Asp, Aib, o Glu; A10 es Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, o (X4,X5,X6,X7,X8) Phe; A11 es Ser, Acc, Aib, Nle o Thr; A12 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A13 es Ala, Acc, Aib, ß-Ala, D-Ala, Gly, o Ser; A14 es Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A15 es Asp, Aib, o Glu; A16 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN- CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(0) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o Pen(succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; A17 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A18 es His, Amp, Arg, 2-Pal, 3 -Pal, o 4 -Pal, Phe, o Tyr, ; A19 es Gln, Aib, o Asn; A20 es Gln, Aib, o Asn; A21 es Asp, Aib, o Glu; A22 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X ,X6,X7,X8) Phe, o Trp; A23 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, o Tle; A24 es Asn, Aib, o Gln; A25 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, o (X4, X5, X6, X7,X8) Phe; A26 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe o Tle; A27 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4,X5,Xs,X7,X8)Phe o Tle; A28 es Ala, Aib, o Acc; A29 es Gln, Aib, Asn, o se suprime; A30 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) ; o se suprime; A31 es Gly, Acc, Aib, ß-Ala, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C(O), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-ÍCHsJx-CÍO) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , His, Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A32 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH ( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) X-C(0) -NH- (CH2) y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)X-C(0) - H- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A33 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) a-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A34 es Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A35 es Asp, Aib, Glu, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (O) Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Pen (succinimida-N- (CH2)X-C(0) - H- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A36 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2 -Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, (X4 , X5 , X6 , X7 , X8) Phe , HN-CH ( (CH2 ) n-N ( 4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A37 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH ( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime; A38 es His, Amp, 2 -Pal, 3 -Pal, 4 -Pal, Phe, Tyr, HN-CH ( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A39 es Asn, Aib, Gln, HN-CH ( (CH2) n-N (RR5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime,-; A40 es lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH ( (CH2) n- N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A41 es Thr, Aib, Acc, Asn, Gln, HN-CH ( (CH2) n-N (RR5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A42 es Gln, Acc, Aib, Asn, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C(0), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime ,- A43 es Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gln, His, Phe, Thr, Trp, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; R1 es OH, NH2, alcoxi (Ci-C30) , o NH-X2-CH2-Z°, en donde X2 es una porción de hidrocarburo (C0-C30) , y Z° es H, OH, C02H o C0NH2; Cada uno de R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (C1-C2o) , acilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , arilo-acilo (C1-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, acilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido, y arilo-acilo (Ci-C30) sustituido; siempre y cuando R2 sea acilo (C1-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido; además siempre y cuando R4 sea acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R5 es H, alquilo (Cx-Cso) , heteroalquilo (Cx-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (C1-C30) < alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido; n es independientemente cada vez que aparece, un entero de 1 a 5 inclusive; s, t, x e y es cada uno, independientemente cada vez que aparece, un entero de 1 a 30 inclusive; y X4, X5, X6, X7 y X8 cada uno es, independientemente cada vez que aparece en la fórmula, H, F, Cl, Br, I, alquilo (Ci-io) , alquilo (Ci-i0) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2 , N02 , o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A4 es Gly; A5- es Thr; A6 es Phe; A7 es lie o A6c; A8 es Ser; A9 es Asp; A10 es Tyr; A11 es Ser, A5c, o A6c; A12 es lie; A13 es Ala o Aib; A14 es Met, A5c, A6c, o Nle; A15 es Asp; Aie es Lys; A17 es lie; A18 es His; A19 es Gln; A20 es Gln; A21 es Asp; A22 es Phe; A23 es Val; A24 es Asn; A25 es Trp; A26 es Leu; A27 es Leu; A28 es Ala; A29 es Gln; A30 es Lys ; A31 es G Gllyy,, His, Orn(N-C(0) - (CH2) 12-CH3) , suprime ; A32 es Lys, Cys, Cys ( succinimida-N- (CH2) -CH3 ) , Cys (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) , Orn(N-C(0) - (CH2) i4-CH3) , o se suprime; k33 es Lys, Cys, Cys (succinimida-N- (CH2) n-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , Orn(N-C(0) - (CH2) 10-CH3) , o Orn (N-C (O) - (CH2) i4-CH3) , o se suprime; A34 es Asn o se suprime; A35 es Asp, Orn (N-C (O) - (CH2)i2-CH3) , o se suprime; .36 es Trp o se suprime; A37 es Lys o se suprime, A38 es His o se suprime; A39 es Asn o se suprime; A40 es lie, A5c, A6c, o se suprime; A41 es Thr, A5c, A6c, o se suprime; A42 es Gln, Cys(Psu) , o se suprime; A43 es Ado, Ala, Asn, Asp, Cys, Cys (succinimida-N-(CH2) 11-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , His, Lys(N-C(0)-(CH2) 10-CH3) , Lys (N-C(O) - (CH2) 14-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) , Phe, Thr, Trp, o se suprime; y a condición de que al menos uno de A7, A11, A13, A14, A31, A35, A40, A41 y A42 no es el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde dicho compuesto es: (A5C11' 41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO:4) ; (A5C11' 40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 5) ; (A5cu, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 6) ; (A5C11, Asn43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 7) ; (Aib13, Asp43) hGIP(l-43) -NH2 (SEQ ID NO :8) ; (Aib13, Nle14, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO (Aib13, A5c40) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 10) ; (A5C11, Ala43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 11) ; (Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO (A5C11, Thr43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 13) ; (A6C11' 14' 41)hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 14); (Aib13, Trp43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 15) ; (A5C , Ado ) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:16) ; (A6C11' 14' 40 ) hGIP (1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 17) ; [A6c7, Cys (Psu) 2] hGIP (1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 18) ; (A6C7' 41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 19) ; (A6C7'' 41, Nle14) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO:20) ; [A6c7, Orn35(N-C(0) - (CH2) i2-CH3) ] hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO : 21 ) ; Orn31(N-C(0) - (CH2) 12-CH3) ] hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO: 22) ; (A5C11' 14, His43) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:23) ; (A5C11, Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 24) ; [A5C11, Orn32 (N-C(O) - (CH2) 14-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 25) ; [A5C11, Orn33(N-C(0) - (CH2)i4-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 26) ; [A5C11, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 14-CH3) ] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 27) ; [A5clx, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 1S-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:28) ; [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:29) ; [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 15-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 30) ; (A5C11) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO:31) ; (A5C11, His31) hGIP (1-31) -NH2 (SEQ ID NO: 32) ; (A5C11, 1 ) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO:33) ; (A5C11, 41, Cys32) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO : 34 ) ; (A5C11, 1, Cys33) hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:35) ; (A5C11' 41, Cys43) hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO:36) ; [A5C11, Orn32 (N-C(O) - (CH2) io-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 37) ; [A5C11, Orn33 (N-C(O) - (CH2)i0-CH3) , HÍS43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:38) ; [A5C11, Lys 3(N-C(0) - (CH2)10-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO : 39 ) ; [A5clx, Cys32 (succinimida-N- (CH2) n-CH3) , His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO: 40) ; [A5clx, Cys33 (succinimida-N- (CH2) n-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:41) ; [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) n-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:42) ; [A5C11, Lys43(N-C(0) - (CH2)14-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:43) ; [A5C11, Orn32(N-C(0) - (CH2)14-CH3) , His43] hGIP (1-43 ) -OH (SEQ ID NO:44) ; O [A5C11, Orn33 (N-C(O) - (CH2)14-CH3) , His43] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:45) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es (A5C11, His43 ) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:6); (A5C11' 41, Cys43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO:36) ; o [A5C11, Lys43(N-C(0) - (CH2)i4-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO: 43) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es (A5C11, His43 ) hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:6) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A7 es lie; A13 es Ala o Aib; A14 es Met, A5c, A6c, o Nle; A31 es Gly o se suprime; A35 es Asp o se suprime; y A42 es Gln o se suprime; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es : (A5C11' 1) hGIP ( 1-42 ) -OH (SEQ ID NO:4) ; (A5C11' 0) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 5) ; (A5C11, His43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO : 6 ) ; (A5C11, Asn43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO: 7) ; (Aib13, Asp43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 8) ; (Aib , Nle , A5c )hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO: 9); (Aib13, A5c40)hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO:10); (A5C11, Ala43)hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:ll); (Aib13, Nle14, Phe43) hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:12); (A5C11, Thr43)hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:13); (A6C11' 14' 1)hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO:14); (Aib13, Trp43) GIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:15); (A5C11, Ado43)hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:16); (A6C11' 14' 40)hGIP(l-42) -OH (SEQ ID NO:17); (A5C11' 14, His3)hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:23); (A5C11, Nle14, HÍS43)hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:24); [A5C11, Orn32(N-C(0) - (CH2)14-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 25) ; [A5C11, Orn33(N-C(0) - (CH2)14-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:26) ; [A5C11, Orn3(N-C(0) - (CH2) 14-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO:27) ; [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) i5-CH3) , His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:28); [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) i5-CH3) , His43]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:29); [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2)15-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:30) ; (A5C11) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO:31); (A5C11' 1 ) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO:33); (A5C11, 41 Cys )hGIP(l-42) -NH2 (SEQ ID NO:34) ; 11, 41 (A5C Cys )hGIP(l-42) -NH2 (SEQ ID NO:35) ; Cys43 ) hGIP ( 1 - 43 ) -NH2 (SEQ ID NO:36) ; 11 [A5C OmJi (N-C(O) - (CH2)io-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:37) ; [A5C11, Orn33 (N-C(O) - (CH2)10-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO: 38) ; [A5C11, Lys43(N-C(0) - (CH2)10-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO : 39 ) ; [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 11-CH3) , His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:40) ; 11 [A5c Cys33 (succinimida-N- (CH2) n-CH3) , His43] hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:41) ; [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 11-CH3) ] hGIP (1-43 ) -OH (SEQ ID NO:42) ; [A5C11, Lys 3(N-C(0) - (CH2)i4-CH3) ]hGIP(l-43) -OH (SEQ ID NO:43) ; [A5C11, Orn32 (N-C(O) - (CH2)14-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:44) ; o [A5C11, Orn33 (N-C(O) - (CH2)i4-CH3) , His43] hGIP ( 1-43 ) -OH (SEQ ID NO:45) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A7 es A6c; A11 es Ser; A13 es Al ; A14 es Met o Nle; A31 es Gly o Orn(N-C(0) - (CH2) i2 -CH3) ; A32 es Lys; A33 es Lys; A35 es Asp o Orn(N-C(0) - (CH2) 12 -CH3) ; A40 es lie; A41 es Thr o A6c ; A42 es Gln o Cys (Psu) ; y A43 se suprime ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es: [A6C7, Cys (Psu) 42] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO : 18 ) ; (A6C7' 41) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO: 19); (A6C7' 41, Nle14) hGIP (1- 2) -OH (SEQ ID NO:20); [A6c7, Orn35 (N-C(O) - (CH2) 12-CH3) ] hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO : 21) ; O [A6c7, Orn31 (N-C (O) - (CH2) 12 -CH3 ) ] hGIP (1-42 ) -OH (SEQ ID NO: 22) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que además comprende una porción de PEG unida covalentemente , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho PEG está unido al compuesto vía un enlazador Cys (maleimida) , hCys (maleimida) , o Pen (maleimida) , para formar Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde ocurre una PEGilación en cualquiera de las posiciones de residuos de aminoácidos 16, 30, y 31-43, mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) se coloca en cualquiera de las posiciones de residuo de aminoácido 16, 30, y 31-43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde ocurre una PEGilación en cualquiera de las posiciones de residuos de aminoácidos 32, 33 y 43, mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen ( succinimida-N-PEG) se coloca en cualquiera de las posiciones de residuo de aminoácido 32, 33 y 43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha porción PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 80,000, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha porción PEG se selecciona del grupo que consiste de 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, y 60K PEG, para formar Cys (succinimida-N-5K PEG) , Cys (succinimida-N-10K PEG) , Cys (succinimida-N-20K PEG) , Cys (succinimida-N-30K PEG) , Cys (succinimida-N-40K PEG) , Cys (succinimida-N-50K PEG) , Cys (succinimida-N-60K PEG) , hCys (succinimida-N-5K PEG) , hCys (succinimida-N-10K PEG) , hCys (succinimida-N-20K PEG) , hCys (succinimida-N-30K PEG) , hCys (succinimida-N-40K PEG) , hCys (succinimida-N-50K PEG) , hCys (succinimida-N-60K PEG) , Pen (succinimida-N-5K PEG) , Pen (succinimida-N-10K PEG) , Pen (succinimida-N-20K PEG) , Pen (succinimida-N-30K PEG) , Pen (succinimida-N-40K PEG) , o Pen (succinimida-N-50K PEG) , Pen (succinimida-N-60K PEG), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde dicha succinimida-N-PEG es lineal, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha succinimida-N-PEG lineal es succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-PEG, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde dicha succinimida-N-PEG está ramificada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha succinimida-N-PEG ramificada es succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (PEG) -CH2-PEG, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-19, en donde dicho compuesto es: [A5C11, 41, Cys32(succinimida-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 46) ; [A5C11' 41, Cys33 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 7) ; [A5C11' 41, Cys43 (succinimida-N-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 48) ; [A5C11, 41 , Cys43 (succinimida-N-30K PEG) ] hGIP (1-43) - NH2 (SEQ ID NO: 49) ; [A5C11, Nle14, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 50); [A5C11, Nle14, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 51); [A5c , Nle14, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH-(CH2)3-20K PEG) ] hGIP ( 1 - 42 ) -NH2 (SEQ ID NO: 52) ; [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 53); [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2 ) 2-C (O) NH- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 54); [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) H- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 55) ; [A5C11, Nle14, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH-(CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO: 56) ; [A5C11, Nle14, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH-(CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO: 57) ; [A5C11, Nle14, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH-(CH2) 3-O-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:58) ; [A5C11, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO:59) ; [A5C11, Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO:60) ; [A5C11, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO:61); [A5C11' 14, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-20K-PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO: 62) ; [A5C11' 14 , Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) ??- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:63); [A5C11' 14, Cys33 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2) 3-20K-PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:64); [A5C11, 14, Cys43 (succinimida-N- (CH2) 2-C(0)NH- (CH2) 3- O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO: 65) ; [A5C11' 14 , Cys32 (succinimida-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2)3-O-CH2-CH(2.0K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO: 66) ; O [A5cii, 14 ^ cys33 (succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP ( 1-42 ) -NH2 (SEQ ID NO: 67) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicho compuesto es [A5C11, 41, Cys43 (succinimida-N-30K PEG) ] hGIP ( 1-43 ) -NH2 (SEQ ID NO:49); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
23. Una composición farmacéutica de la reivindicación 22, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable .
24. Un método para provocar un efecto agonista a partir de un receptor GIP en un sujeto que necesita del mismo, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
25. Un método para provocar un efecto antagonista a partir de un receptor GIP en un sujeto que necesita del mismo, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
26. Una método para tratar condiciones o enfermedades mediadas por la unión del receptor GIP, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto dé cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
27. El método de la reivindicación 26, en donde dicha condición o enfermedad mediadas por la unión del receptor GIP se selecciona del grupo que consiste de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hígado adiposo, glucagonomas , trastornos de la secreción de las vías respiratorias, trastornos metabólicos, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, restenosis, enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar, hipertensión, y trastornos en los cuales se desea la reducción de la ingesta de alimentos y/o la pérdida de peso corporal.
28. Un método para tratar diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
29. El método de la reivindicación 28, en donde la diabetes es diabetes tipo 2.
30. Un método para tratar trastornos relacionados con la diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
31. El método de la reivindicación 30, en donde el trastorno relacionado con la diabetes se selecciona del grupo que consiste de hiperglicemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa en ayuno alterada, dislipidemia, hipertrigliceridemia, y resistencia a la insulina.
32. Un método para tratar o prevenir las causas secundarias de la diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
33. El método de la reivindicación 32, en donde las causas secundarias de la diabetes se seleccionan del grupo que consiste de exceso de glucocorticoides , exceso de hormona del crecimiento, feocromocitoma, y diabetes inducida por f rmacos.
34. Un método para tratar obesidad, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
35. Un método para estimular la secreción de insulina en un sujeto que necesita del mismo, mediante la administración al sujeto, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o una composición farmacéutica de la reivindicación 22 o reivindicación 23.
36. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la fabricación de un medicamento para la unión del receptor GIP, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con la unión alterada de lo análogos del receptor GIP.
37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de apoptosis de células beta pancreáticas.
38. Uso de acuerdo con la reivindicación 36 para la fabricación de un medicamento para la potenciación de la proliferación de células beta pancreáticas dependiente de la glucosa.
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