HU225226B1

HU225226B1 - 13-substituted milbemycin 5-oxime derivatives, their use, and anthelmintic, acaricide and insecticide compositions containing these compounds

Info

Publication number: HU225226B1
Application number: HU9602678A
Authority: HU
Inventors: Kazuo Sato; Akio Saito; Toshimitsu Toyama
Original assignee: Sankyo Lifetech Company Ltd
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2006-08-28
Also published as: NO964090D0; HU9602678D0; NO317090B1; KR970015592A; CZ288178B6; CZ286296A3; EP0765879B1; IL119321A; DE69611773T2; PT765879E; HUP9602678A1; IL119321A0; HK1003937A1; AU6586196A; US5861429A; AU707152B2; DE69611773D1; EP0765879A1; ZA968183B; ES2155172T3

Description

A találmány új 13-szubsztituált-milbemicin-5-oxim-származékokra vonatkozik, amelyeknek értékes akaricid-, inszekticid- és antelmintikus hatásuk van. A találmány továbbá ezeknek a vegyületeknek az alkalmazására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó készítményekre vonatkozik.

tagú makrolidgyűrűn alapuló szerkezettel sokféle ismert vegyület létezik, ezek a vegyületek különböző mikroorganizmusok fermentálásával vagy ilyen természetes fermentációs termékek kémiai átalakítása útján félszintetikusan állíthatók elő. Ezeknek a vegyületeknek akaricid-, inszekticid-, antelmintikus és parazita elleni hatásuk van. Az ilyen ismert vegyületek két csoportját alkotják a milbemicinek és az avermektinek, de más csoportba tartozó vegyületek is vannak, amelyeket a technika állása szerint rendszerint különböző nevekkel vagy kódszámokkal azonosítanak. Az ilyen különböző makrolidvegyületek nevei rendszerint azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából származnak, amelyek az egyes osztályokba tartozó, a természetben előforduló vegyületek előállítására képesek, és ezeket a neveket azután kiterjesztették az ugyenezen osztályba tartozó, kémiai úton előállított származékokra is, aminek eredményeképpen általában az ilyen típusú vegyületeknél nincs standardizált szisztematikus nómenklatúra.

Az összetéveszthetőség megelőzése céljából a következőkben egy standardizált nómenklatúrát fogunk használni, amely követi a szerves vegyületek származékainak megnevezésére szokásosan alkalmazott, az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry bizottság által javasolt szabályokat, és amely rendszer azon alapul, hogy a hipotetikus szülővegyületet „milbemicin”-nek nevezzük. Ez a hipotetikus szülővegyület az (A) képlettel jellemezhető, ebben a képletben R^a és R^b egyaránt hidrogénatomot jelent.

További bizonytalanság megelőzése céljából a fenti (A) képletben megadjuk a makrolid-gyűrűrendszer azon pozícióinak számát, amelyek a leginkább fontosak a találmány szerinti vegyületek azonosítása szempontjából.

A természetben előforduló milbemicinek olyan ismert makrolidvegyületek, amelyeknek antelmintikus, akaricid- és inszekticidhatásuk van. így például a 4 346 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették a milbemicin-D vegyületet, amelyet ebben a leírásban „B-41 D” vegyületként neveztek, továbbá a 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le a milbemicin A₃ és A₄ jelölésű vegyületeket. Ezek a vegyületek is a fenti (A) általános képlettel azonosíthatók, éspedig R^aa 13-helyzetben hidrogénatomot, illetve R^b a 25-helyzetben metilcsoportot, etilcsoportot vagy izopropilcsoportot jelent, ennek megfelelően ezek a vegyületek a milbemicin A₃, milbemicin A₄, illetve milbemicin D névvel azonosíthatók. A 13-helyzetben hidrogénatomot és a 25-helyzetben szek-butil-csoportot hordozó milbemicinanalógot a 4 173 571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le, illetve ebben a leírásban „13-dezoxi-22,23-dihidroavermektin B_1a aglükon”-ként említik.

A későbbiekben az eredetileg ismertté vált milbemicinek és avermektinek számos származékát előállították, illetve ezek hatását vizsgálták. így például az 5-helyzetben észterezett milbemicinszármazékokat írtak le a 4 201861, 4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 és 4 547 491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102 721, 115 930, 180 539 és 184 989 számú európai szabadalmi publikációkban, valamint az 57-120589 és 59-16894 számú japán közrebocsátási iratokban (Kokai).

A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 13-hidroxi-5-keto-milbemicinszármazékokat ismertettek. A 4 547 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 203 832 számú európai szabadalmi publikációban milbemicin-5-oxim-származékokat írtak le.

A 13-helyzetben észterkötést tartalmazó milbemicinek a jelen találmány szempontjából különösen relevánsak, és a Sho 61-180 787 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) számos olyan vegyületet írtak le, amelyeknél a fenti (A) általános képletre hivatkozással a 13-helyzetű hidroxilcsoport észterezve van. Közelebbről ebben a leírásban különböző karbonsavakkal, például alkánkarbonsavakkal alkotott észtereket ismertetnek. A Hei-1-104078 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) más, a 13-helyzetben észterkötést tartalmazó milbemicinszármazékokat ismertettek. Közelebbről ebben a leírásban olyan vegyületek kerültek ismertetésre, amelyeknél a karbonsavrésznek oldallánca, például alkilcsoportja van az a-helyzetben.

A találmány szerinti vegyületekhez leginkább közel álló vegyületeket a 4 963 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve az ennek megfelelő 246 739 számú európai szabadalmi leírásban ismertettek, mely vegyületek 13-észterszármazékok. Ezek a vegyületek azonban a találmány szerinti vegyületektől túlnyomó részben a 13-helyzetben lévő csoport jellegében különböznek, illetve ahol az oltalmi körben átfedés van, megfelelő konkrét példákkal nincsenek alátámasztva.

A fentiekben ismertetett, milbemicinnel rokon makrolidvegyületek különböző csoportjai a vonatkozó szakirodalmi publikációk szerint különböző típusú hatásokat, így például antibiotikus, antelmintikus, ektoparazitikus, akaricid- vagy más peszticidhatásokat mutatnak. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan hatóanyagokra, amelyek a mezőgazdasági és kertgazdálkodási kártevők egy vagy több csoportjába tartozó egyedek ellen javított hatást mutatnak.

Felismertük, hogy az ilyen, milbemicinnel rokon származékok aktivitása fokozható, ha a makrolid-gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfelelően választjuk meg, közelebbről a 13-helyzetű szubsztituensek esetében. Még közelebbről, felismertük, hogy ezeknek a vegyületeknek az aktivitása fokozható, ha a 13-helyzetben a következőkben pontosan megadott,

HU 225 226 Β1 igen specifikus észterezőcsoportokat hasznosítunk. Általában a találmány szerinti vegyületeknek jobb a peszticidhatása, mint a technika állása szerint ismert vegyületeké, és több találmány szerinti vegyület lényegesen jobb hatású. A találmány szerinti vegyületek közelebbről lényegesen jobb hatásúak, mint a technika állása szerint ismert vegyületek, beleértve a 4 963 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyületeket, különösen bolhafélékkel szemben.

A találmány kidolgozásakor tehát célul tűztük ki javított hatású makrolidvegyületek megtalálását, illetve kidolgozását.

A találmány egyrészt az (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben R¹ jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butil-csoport;

X jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;

Z jelentése (i) vagy (ii) általános képletű csoport, és ezekben R² jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és m értéke 2, 3, 4 vagy 5;

n értéke 0 vagy 1;

R³ jelentése nitro-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, di(1—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-(2-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-csoport vagy (iii), (iv), (v), (vi), (vii) vagy (viii) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R⁴ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

R⁷ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenilvagy naftil-alkil-csoport; vagy

R⁶ és R⁷ együtt R⁴ jelentésénél definiált heterociklusos gyűrűs csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom;

r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport;

R⁸ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

vagy a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport;

R⁹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-alkil-csoport;

az α-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok;

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok;

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenil- vagy naftil-oxi-csoportok; fenilvagy naftil-tio-csoportok; fenil- vagy naftil-szulfonil-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoíl)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport; R^h-S- általános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok; és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi- vagy naftil-alkoxi-karbonil-amino-csoportok;

a β-szubsztituensek a következők közül vannak megválasztva: halogénatomok, 1-4 szénatomot tartal3

HU 225 226 Β1 mazó alkoxicsoportok, és 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; és a γ-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; hidroxilcsoportok; cianocsoportok; nitrocsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

A találmány továbbá olyan antelmintikus, akaricid és inszekticid készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák a mezőgazdaságban vagy kertgazdálkodásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal keverékben.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkalmazására vonatkozik olyan készítmények előállításában, amelyek képesek növényeket és állatokat, beleértve az embert, megóvni olyan paraziták okozta károsodástól, mint az atkák, fonalférgek és rovarok. Az ilyen készítményekkel kezelni lehet az említett növényeket vagy állatokat, illetve az említett növények szaporítórészeit, például magvait, illetve az említett növények környezetét, továbbá az említett állatokat.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, R¹ jelentése tehát metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butil-csoport lehet. Ezek közül a metil- és etilcsoportot előnyösnek, az etilcsoportot különösen előnyösnek tartjuk.

X jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, az utóbbi előnyös.

Ha Z jelentése (i) általános képletű csoport és R²jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport lehet, amelyek közül a metilcsoport előnyös.

Ha Z jelentése (ii) általános képletű csoport, akkor m értéke 2, 3,4 vagy 5, vagyis Z jelentése egy spirocikloalkilcsoport, közelebbről ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a ciklopropil- és ciklobutilcsoportot.

Ha R³ jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoport, akkor ennek alkilrésze egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino- és terc-butil-amino-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- és butil-amino-csoportot, különösen előnyösnek a metil-amino-csoportot.

Ha R³ jelentése di(1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoport, akkor a két alkilcsoport azonos vagy eltérő, illetve 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino- diizopropil-amino-, dibutil-amino-, diizobutil-amino-, di(szek-butil)-amino-, di(terc-butil)-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-propil-amino-, N-metil-N-izopropil-amino-, N-metil-N-butil-amino-, Ν-metil-N-izobutil-amino-, N-metil-N-(szek-butil)-amino-, N-metil-N-(terc-butil)-amino-, N-etil-N-propil-amino-, Ν-etil-N-izopropil-amino-, N-etilΝ-butil-amino-, N-etil-N-izobutil-amino-, N-etil-N(szek-butil)-amino-, N-etil-N-(terc-butil)-amino-, N-propil-N-izopropil-amino-, N-propil-N-butil-amino-, N-propil-N-izobutil-amino-, N-propil-N-(szek-butil)-amino-, N-propil-N-(terc-butil)-amino-, N-izopropil-N-butil-amiπο-, Ν-izopropil-N-izobutil-amino-, N-izopropil-N(szek-butil)-amino-, N-izopropil-N-(terc-butil)-amlno-, Ν-butil-N-izobutil-amino-, N-butil-N-(szek-butil)-amino-, N-butil-N-(terc-butil)-amino-, N-izobutil-N-(szek-butil)-amino-, N-izobutil-N-(terc-butil)-amino- és N-(szekbutil)-N-(terc-butil)-amino-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az olyan csoportokat, amelyeknél a két alkilcsoport azonos, különösen előnyösnek a dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino- és a dibutil-aminocsoportot, a leginkább előnyösnek a dimetil-amino- és a dietil-amino-csoportot.

Ha R³ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú,

1- 4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxiés terc-butoxi-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoportot, még előnyösebbnek a metoxi- és etoxicsoportot, és a leginkább előnyösnek a metoxicsoportot.

Ha R³ jelentése (1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-(2—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-csoport, akkor mindegyik alkoxicsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és a korábbiakban felsorolt alkoxicsoportok közül lehet megválasztva. Az ilyen alkoxi-alkoxi-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: 1-metoxi-etoxi-, 1-etoxi-etoxi-, 1-propoxi-etoxi-, 1-izopropoxi-etoxi-, 1-butoxi-etoxi-, 1-izobutoxi-etoxi-, 1-(szek-butoxi)-etoxi-, 1-(terc-butoxi)-etoxi-, 2-metoxi-etoxi-,

2- etoxi-etoxi-, 2-propoxi-etoxi-, 2-izopropoxi-etoxi-,

2-butoxi-etoxi-, 2-izobutoxi-etoxi-, 2-(szek-butoxi)-etoxi-, 2-(terc-butoxi)-etoxi-, 1-metoxi-propoxi-, 1-etoxipropoxi-, 1-propoxi-propoxi-, 1-izopropoxi-propoxí-, 1butoxi-propoxi-, 1-izobutoxi-propoxi-, l-(szek-butoxi)propoxi-, 1-(terc-butoxi)-propoxi-, 2-metoxi-propoxi-,

2-etoxi-propoxi-, 2-propoxi-propoxi-, 2-izopropoxi-propoxi-, 2-butoxi-propoxi-, 2-izobutoxi-propoxi-, 2(szek-butoxi)-propoxi-, 2-(terc-butoxi)-propoxi-, 3-metoxi-propoxi-, 3-etoxi-propoxi-, 3-propoxi-propoxi-, 3izopropoxi-propoxi-, 3-butoxi-propoxi-, 3-izobutoxi-propoxi-, 3-(szek-butoxi)-propoxi- és 3-(terc-butoxi)-propoxi-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a következőket: 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 2-propoxi-etoxi-, 2izopropoxi-etoxi-, 2-butoxi-etoxi-, 2-izobutoxi-etoxi-,

2-(szek-butoxi)-etoxi- és 2-(terc-butoxi)-etoxi-csoport. A leginkább előnyös a 2-metoxi-etoxi-csoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az utóbbi egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-,

HU 225 226 Β1

3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1 -dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportokat, előnyösebbnek a metil- és etilcsoportot, és a leginkább előnyösnek a metilcsoportot. Az ilyen (iii) általános képletű csoportok 2-7, előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, és így az acetil-amino-csoport, illetve a propionil-amino-csoport az a (iii) általános képletű csoport, amelynél R⁴ jelentése metilcsoport, illetve etilcsoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése a fentiekben definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, az ilyen csoportokra példaképpen a fentiekben felsorolt helyettesítetlen alkilcsoportokat említhetjük. Az α-szubsztituensek közül a megfelelő csoportokra és atomokra példákat a későbbiekben fogunk megadni. Érthető tehát, hogy egy ilyen (iii) általános képletű csoport egy 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoport, amely ebben az esetben az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenst hordoz. Az ilyen, R³ jelentésében lévő alkanoil-amino-csoportokra specifikus példaként a következőket említhetjük:

2-7 szénatomot tartalmazó halogénezett alkanoil-amino-csoportok, különösen halogénezett acetil-amino-csoportok (például klór-acetil-amino-, diklór-acetil-amino-, triklór-acetil-amino-, bróm-acetil-amino-, fluor-acetil-amino-, difluor-acetil-aminoés trifluor-acetil-amino-csoport), halogénezett propionil-amino-csoportok (például 3-klór-propionil-amino-, 3-diklór-propionil-amino-, 3-triklór-propionil-amino- és 3-trifluor-propionil-amino-csoportok), halogénezett butiril-amino-csoportok (például

4-klór-butiril-amino-, 4-diklór-butiril-amino-, 4-triklór-butiril-amino- és 4-trifluor-butiril-amino-csoportok), halogénezett pentanoil-amino-csoportok (például 5-klór-pentanoil-amino-, 5-diklór-pentanoil-amino-, 5-triklór-pentanoil-amino- és 5-trifluor-pentanoil-amino-csoportok), halogénezett hexanoil-amino-csoportok (például 6-klór-hexanoil-amino-, 6-diklór-hexanoil-amino-, 6-triklór-hexanoil-amino- és 6-trifluor-hexanoil-amino-csoportok), és halogénezett heptanoil-amino-csoportok (például 7-klór-heptanoil-amino-, 7-diklór-heptanoil-amino-, 7-triklór-heptanoil-amino- és 7-trifluor-heptanoil-amino-csoportok); ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett acetil-amino-csoportokat, különösen a klór-acetil-amino-, bróm-acetil-amino-, difluor-acetil-amino- és a trifluor-acetil-amino-csoportot;

cianoszubsztituált, 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen cianoszubsztituált acetil-amino-csoportok (például a ciano-acetil-amino-csoport), cianoszubsztituált propionil-amino-csoportok (például a 3-ciano-propionil-aminocsoport), cianoszubsztituált butiril-amino-csoportok (például a 4-ciano-butiril-amino-csoport), cianoszubsztituált pentanoil-amino-csoportok (például az

5-ciano-pentanoil-amino-csoport), cianoszubsztituált hexanoil-amino-csoportok (például 6-ciano-hexanoil-amino-csoport) és cianoszubsztituált heptanoil-amino-csoportok (például a 7-ciano-heptanoil-amino-csoport); ezek közül előnyösnek tartjuk a cianoszubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen a ciano-acetil-amino-csoportot; alkil-tio-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen az alkiltio-szubsztituált acetil-amino-csoportok [például a metil-tio-acetil-amino-, di(metil-tio)-acetil-amino-, tri(metil-tio)-acetil-amino-, propil-tio-acetil-amino-, etil-tio-acetil-amino-, di(etil-tio)-acetil-amino- és tri(etil-tio)-acetil-amino-csoportok], alkil-tio-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például 3-(metil-tio)-propionil-amino- és 3-di(metil-tio)-propionil-amino-csoportok], alkil-tio-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például 4-(metil-tio)-butiril-amino- és 4-di(metil-tio)-butiril-amino-csoportok], alkil-tio-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például 5-(metil-tio)-pentanoil-amino- és 5-di(metil-tio)-pentanoil-amino-csoportok], alkil-tio-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például 6-(metil-tio)-hexanoil-amino- és 6-di(metil-tio)-hexanoil-amino-csoportok] és alkil-tio-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például 7-metil-tio-heptanoil-amino- és 7-di(metil-tio)-heptanoil-amino-csoportokj; amelyek közül előnyösnek tartjuk az alkiltio-szubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen a metil-tio-acetil-amino-, propil-tio-acetil-aminoés di(etil-tio)-acetil-amino-csoportot;

alkil-szulfonil-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen az alkil-szulfonil-szubsztituált acetil-amino-csoportok [például metil-szulfonil-acetil-amino-, di(metil-szulfonil)-acetil-amino-, tri(metil-szulfonil)-acetil-amino-, propil-szulfonil-acetil-amino-, etil-szulfonil-acetil-amino-, di(etil-szulfonil)-acetil-amino- és tri(etilszulfonil)-acetil-amino-csoport], alkil-szulfonilszubsztituált propionil-amino-csoportok [például

3- (metil-szulfonll)-propionil-amino- és 3-di(metilszulfonil)-propionil-amino-csoport], alkil-szulfonil-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például

4- (metil-szulfonil)-butiril-amino- és 4-di(metil-szulfonil)-butiril-amino-csoport], alkil-szulfonil-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például 5-(metil-szulfonil)-pentanoil-amino- és 5-di(metil-szulfonil)-pentanoH-amino-csoport], alkil-szulfonil-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például 6-(metil-szulfonil)-hexanoil-amino- és 6-di(metil-szulfonil)-hexanoil-amino-csoport], és alkil-szulfonilszubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például 7-(metil-szulfonil)-heptanoil-amino- és 7-di(metil-szulfonil)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk az alkil-szulfonil-szubsztituált

HU 225 226 Β1 acetil-amino-csoportokat, különösen a metil-szulfonil-acetil-amino-, propil-szulfonil-acetil-amino- és a di(etil-szulfonil)-acetil-amino-csoportokat; alkanoil-oxi-szubsztituált, 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen az alkanoil-oxi-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például acetoxi-acetil-amino-, propionil-oxi-acetil-amino- és butiril-oxi-acetil-amino-csoport), alkanoil-oxi-szubsztituált propionil-amino-csoportok (például 3-acetoxi-propionil-amino-csoport), alkanoil-oxi-szubsztituált butiril-amino-csoportok (például 4-acetoxi-butiril-amino-csoport), alkanoiloxi-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok (például 5-acetoxi-pentanoil-amino-csoport), alkanoil-oxi-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok (például 6-acetoxi-hexanoil-amino-csoport) és alkanoil-oxi-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok (például 7-acetoxi-heptanoil-amino-csoport); ezek közül előnyösnek tartjuk az alkanoil-oxi-szubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen az acetoxi-acetil-amino-, propionil-oxi-acetil-amino- és

3-acetoxi-propionil-amino-csoportot;

alkoxi-karbonil-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen alkoxi-karbonil-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például metoxi-karbonil-acetil-amino-, propoxi-karbonil-acetil-amino- és etoxi-karbonil-acetil-amino-csoport), alkoxi-karbonil-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például 3-(metoxi-karbonil)propionil-amino-csoport], alkoxi-karbonil-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például 4-(metoxi-karbonil-butiril)-amino-csoport], alkoxi-karbonilszubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például

5- (metoxi-karbonil)-pentanoil-amino-csoport], alkoxi-karbonil-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például 6-(metoxi-karbonil)-hexanoil-amino-csoport] és alkoxi-karbonil-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például 7-(metoxi-karbonil)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoxi-karbonil-szubsztituált propionil-amino-csoportokat, különösen a metoxi-karbonil-propionil-amino-csoportot;

fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például fenoxi-acetil-amino-csoport), fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált propionil-amino-csoportok (például 3-fenoxi-propionil-amino-csoport), fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált butiril-amino-csoportok (például 4-fenoxi-butiril-amino-csoport), fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok (például 5-fenoxi-pentanoil-amino-csoport), fenil-oxi- vagy naftil-oxiszubsztituált hexanoil-amino-csoportok (például

6- fenoxi-hexanoil-amino-csoport) és fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok (például 7-fenoxi-heptanoil-amino-csoport); ezek közül előnyösnek tartjuk a fenil-oxi- vagy naftil-oxi-szubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen a fenoxi-acetil-amino-csoportot;

fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például a fenil-tio-acetil-amino-csoport), fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például 3-(fenil-tio)-propionil-amino-csoport], fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például 4-(feniltio)-butiril-amino-csoport], fenil-tio- vagy naftil-tioszubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például 5-(fenil-tio)-pentanoil-amino-csoport], fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például 6-(fenil-tio)-hexanoil-amino-csoport] és fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például 7-(fenil-tio)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk a fenil-tio- vagy naftil-tio-szubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen a fenil-tio-acetil-amino-csoportot;

fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált

2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen a fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például fenil-szutfonil-acetil-amino-csoport), fenil-szulfonilvagy naftil-szulfonil-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például 3-(feníl-szulfonil)-propionil-amino-csoport], fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például

4-(fenil-szulfonil)-butiril-amino-csoport], fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például 5-(fenil-szulfonil)-pentanoil-amino-csoport], fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például 6-(fenil-szuifonil)-hexanoil-amino-csoport] és fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például 7-(fenil-szulfonil)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk a fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-szubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen a fenil-szulfonil-acetil-amino-csoportot; aminoszubsztituált, 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen aminoszubsztituált acetil-amino-csoportok (például az amino-acetil-amino-csoport); aminoszubsztituált propionil-amino-csoportok (például a 2-amino-propionil-amino- és 3-amino-propionil-amino-csoport); aminoszubsztituált butiril-amino-csoportok (például

2-amino-butiril-amino-, 3-amino-butiril-amino- és

4-amino-butiril-amino-csoport); aminoszubsztituált metil-propionil-amino-csoportok (például 3-amino-3-metil-propionil-amino- és 2-amino-2-metil-propionil-amino-csoport); aminoszubsztituált pentanoil-amino-csoportok (például 2-amino-pentanoilamino-, 3-amino-pentanoil-amino-, 4-amino-pentanoil-amino- és 5-amino-pentanoil-amino-csoport); aminoszubsztituált metil-butiril-amino-csoportok (például 2-amino-3-metil-butiril-amino- és 2-amino-2-metil-butiril-amino-csoport); aminoszubsztituált hexanoil-amino-csoportok (például 2-amino-hexanoil-amino-, 3-amino-hexanoil-amino-,

HU 225 226 Β1

4- amino-hexanoil-amino-, 5-amino-hexanoil-aminoés 6-amino-hexanoil-amino-csoport); aminoszubsztituált metil-pentanoil-amino-csoportok (például

2-amino-3-metil-pentanoil-amino- és 2-amino-4-metil-pentanoil-amino-csoport); aminoszubsztituált dimetil-butiril-amino-csoportok (például

2-amino-3,3-dimetil-butiril-amino-csoport); és aminoszubsztituált heptanoil-amino-csoportok (például

2-amino-heptanoil-amino- és 7-amino-heptanoil-amino-csoport); ezek közül előnyösnek tartjuk az aminoszubsztituált acetil-amino-csoportokat, különösen az amino-acetil-amino-, 2-amino-propionil-amino-, 3-amino-propionil-amino-, 2-amino-2metil-propionil-amino-, 2-amino-3-metil-butiril-amino-, 2-amino-3,3-dimetil-butiril-amino- és 2-amino-4-metil-pentanoil-amino-csoportot; még előnyösebbnek az amino-acetil-amino-, 2-amino-propionil-amino-, 3-amino-propionil-amino-, 2-amino-2-metil-propionil-amino- és 2-amino-3-metil-butiril-amino-csoportokat; és a leginkább előnyösnek az amino-acetil-amino-, 2-amino-propionil-aminoés 3-amino-propionil-amino-csoportot;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen szubsztituált acetil-amino-csoportok [például az (N-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-butiril-amino)-acetil-amino- és (N-valeril-amino)-acetil-amino-csoport]; szubsztituált propionil-amino-csoportok [például 3-(N-acetil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-butiril-amino)-propionil-amino- és 3-(N-valeril-amino)-propionil-amino-csoport]; szubsztituált butiril-amino-csoportok [például a 4-(N-acetil-amino)-butiril-amino-, 4-(Nbutiril-amino)-butiril-amino- és 4-(N-valeril-amino)-butiril-amino-csoport]; szubsztituált valeril-amino-csoportok [például az 5-(N-acetil-amino)-valeril-amino-, 5-(N-butiril-amino)-valeril-amino- és

5- (N-valeril-amino)-valeril-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk az (N-acetil-amino)-acetil-amino-csoportot;

N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N(1-3 szénatomot tartalmazó alkilj-amino-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, különösen szubsztituált acetil-amino-csoportok, például az (N-metil-N-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-etil-N-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-propil-N-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-metil-N-butiril-amino)-acetíl-amino-, (N-etilN-butiril-aminoj-acetil-amino-, (N-propil-N-butiril-amino)-acetil-amino-, (N-metil-N-valeril-amino)-acetil-amino-, (N-etil-N-valeril-amino)-acetil-amino- és (N-propil-N-valeril-amino)-acetil-amino-csoport; szubsztituált propionil-amino-csoportok, például a 3-(N-metil-N-acetil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-etil-N-acetil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-propil-N-acetil-amino)-propionil-amino-,

3- (N-metil-N-butiril-amino)-propionil-amino-,

3-(N-etil-N-butiril-amino)-propionil-amino-, 3-(Npropil-N-butiril-amino)-propionil-amino-, 3-(N-metil-N-valeril-aminoj-propionil-amino-, 3-(N-etil-N-valeril-amino)-propionil-amino- és 3-(N-propil-N-valeril-amino)-propionil-amino-csoport; szubsztituált butiril-amino-csoportok, például a 4-(N-metil-N-acetil-amino)-butiril-amino-, 4-(N-etil-N-acetil-amino)-butiril-amino-, 4-(N-propil-N-acetil-amino)-butiril-amino-, 4-(N-metil-N-butiril-amino)-butiril-amino-,

4-(N-etil-N-butiril-amino)-butiril-amino-, 4-(N-propil-N-butiril-amino)-butiril-amino-, 4-(N-metil-N-valeril-amino)-butiril-amino-, 4-(N-etil-N-valeril-amino)-butiril-amino- és 4-(N-propil-N-valeril-amino)-butiril-amino-csoport; és szubsztituált valeril-amino-csoportok, például 5-(N-metil-N-acetil-amino)-valeril-amino-, 5-(N-etil-N-acetil-amino)-valeril-amino-, 5-(N-propil-N-acetil-amino)-valeril-amino-, 5-(N-metil-N-butiril-amino)-valeril-amino-, 5-(N-etil-N-butiril-amino)-valeril-amino-, 5-(Npropil-N-butiril-amino)-valeril-amino-, 5-(N-metil-N-valeril-amino)-valeril-amino-, 5-(N-etil-N-valeril-amino)-valeril-amino- és 5-(N-propil-N-valeril-amino)-valeril-amino-csoport; ezek közül előnyösnek tartjuk az (N-metil-N-acetil-amino)-acetil-amino-cso portot;

(2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil)-amino-szubsztituált 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkanoilcsoport a fentiekben példaszerűen felsoroltak valamelyike, illetve a halogénatom klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet, különösen halogén-alkanoil-amino-szubsztituált acetil-amino-csoportok, például az (N-klór-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-diklór-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-triklór-acetil-amino)acetil-amino-, (N-fluor-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-difluor-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-trifluoracetil-amino)-acetil-amino-, (N-bróm-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-jód-acetil-amino)-acetil-amino-, (N-4-klór-butiril-amino)-acetil-amino-, (N-4fluor-butiril-amino)-acetil-amino- és (Ν-5-fluor-valeril-amino)-acetil-amino-csoport; halogén-alkanoil-amino-szubsztituált propionil-amino-csoportok, például az (N-klór-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-diklór-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-triklór-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-fluor-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-difluor-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-trifluor-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-bróm-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-jód-acetil-amino)-propionil-amino-, (N-4klór-butiril-amino)-propionil-amino-, (Ν-4-fluor-butiril-amino)-propionil-amino- és (Ν-5-fluor-valeril-amino)-propionil-amino-csoport; halogén-alkanoil-amino-szubsztituált butiril-amino-csoportok, például az (N-klór-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-diklór-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-triklór-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-fluor-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-difluor-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-trifluoracetil-amino)-butiril-amino-, (N-bróm-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-jód-acetil-amino)-butiril-amino-, (N-4-klór-butiril-amino)-butiril-amino-, (N-4fluor-butíril-amino)-butiril-amino- és (Ν-5-fluor-valeril-amino)-butiril-amino-csoport; és halogén-alkanoil-amino-szubsztituált valeril-amino-csoportok,

HU 225 226 Β1 például az (N-klór-acetil-amíno)-valeril-amino-, (N-diklór-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-triklóracetil-amino)-valeril-amino-, (N-fluor-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-difluor-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-trifluor-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-bróm-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-jód-acetil-amino)-valeril-amino-, (N-4-klór-butiril-amino)-valeril-amino-, (N-4-fluor-butiril-amino)-valeril-aminoés (N-5-fluor-valeril-amino)-valeril-amino-csoport; ezek közül előnyösnek tartjuk az (N-klór-acetil-amino)-acetil-amino-csoportot;

alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált alkanoíl-amino-csoportok, amelyeknél az alkoxi-karbonil-rész

2-5 szénatomot és az alkanoil-amino-rész

2-7 szénatomot tartalmaz, különösen alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált acetil-amino-csoportok (például a metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, etoχί-karbonil-amino-acetil-amino-, propoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, izopropoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, butoxi-karbonil-amino-acetil-amino- és terc-butoxi-karbonil-amino-acetil-amino-csoport), alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például a 2-(metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(etoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(etoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(propoxi-karbonil-amino)-propionilamino-, 3-(propoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(izopropoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(izopropoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3(butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino- és 3(terc-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-csoport]; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például a 2-(metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 4-(metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 2-(etoxi-karbonil-amino)-butiril-amino- és

4-(etoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-csoport]; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált izobutiril-amino-csoportok [például a 2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(etoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(propoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(izopropoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(butoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino- és

2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-csoport]; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például az 5-(metoxi-karbonil-amino)-pentanoil-amino- és 5-(etoxi-karbonil-amino)-pentanoil-amino-csoport]; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált 4-metil-pentanoil-amino-csoportok [például a 2-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino- és 2-(etoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino-csoport]; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált izovaleril-amino-csoportok [például a 2-(metoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino- és 2-(etoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino-csoport],' alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált hexanoíl-amino-csoportok [például 6-(metoxi-karbonil-amino)-hexanoil-amino-csoportj; alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált

3,3-dimetil-butiril-amino-csoportok [például a

2-(metoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butiril-aminoés 2-(etoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butiril-amino-csoportj; és alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például a 7-(metoxi-karbonil-amino)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, izovaleril-amino-, 4-metil-pentanoil-amino- és 3,3-dimetil-butiril-amino-csoportokat, különösen a (metoxi-karbonil-amino)-acetil-amino-, (etoxi-karbonil-amino)-acetil-amino-, (terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil-amino-,

2-(metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino- és 2-(metoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butiril-amino-csoportot;

N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, különösen N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált acetil-amino-csoportok [például az (N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino-, (N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino-, (N-propoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino-, (N-izopropoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino-, (N-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino- és (N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-acetil-amino-csoportok]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például a 2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-,

2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 2-(N-propoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-propoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 2-(N-izopropoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-izopropoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-,

2-(N-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 3-(N-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-, 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino- és 3-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-propionil-amino-csoportok]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például a 2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-butiril-amino-, 4-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-butiril-amino-, 2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-butiril-amino- és 4-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-butiril-amino-csoport]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált izobutiril-amino-csoportok [például a 2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-2-metil-propionil-amino-,

2-(N-etoxi-karboníl-N-metil-amino)-2-metil-propio8

HU 225 226 Β1 nil-amino-, 2-(N-propoxi-karbonil-N-metil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(N-izopropoxi-karbonil-N-metil-amino)-2-metil-propionil-amino-,

2-(N-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-2-metil-propionil-amino- és 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-amino)-2-metil-propionil-amino-csoport]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például az 5-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-pentanoil-amino- és 5-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-pentanoil-amino-csoport]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált 4-metil-pentanoil-amino-csoportok [például a

2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-4-metil-pentanoil-amino- és 2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-4-metil-pentanoil-amino-csoport]; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált izovaleril-amino-csoportok [például a 2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-amino-3-metil-butiril-amino- és

2-(N-etoxi-karbonil-N-metil-amino)-3-metil-butiril-amino-csoport], N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például a 6-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-hexanoilamino-csoportj; N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált 3,3-dimetil-butiril-amino-csoportok [például a 2-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)3,3-dimetil-butiril-amino- és 2-(N-etoxi-karbonil-metil-amino)-3,3-dimetil-butiril-amino-csoport]; és N-(alkoxi-karbonil)-N-alkil-amino-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például a 7-(N-metoxi-karbonil-N-metil-amino)-amino-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk az N-(alkoxi-karbonil)-N-metil-amino-szubsztituált acetil-amino-, propionil-amino- és butiril-amino-csoportokat, különösen az N-(metoxi-karbonil)-N-metil-amino-acetil-annino-csoportot;

halogén-alkoxÍ-karbonil-amíno-szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, amelyek halogén-alkoxi-karbonil-része 2-5 szénatomot, illetve alkanoil-amino-része 2-7 szénatomot tartalmaz, és a halogénatom előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösebben klór- vagy fluoratom, különösen a halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált acetil-amino-csoportok [például a klór-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, triklór-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, 2,2,2-(trifluor-etoxi-karbonil-amino)-acetil-amino-, 3-(bróm-propoxi-karbonil-amino)-acetil-amino- és 4-(klór-butoxi-karbonil-amino)-acetil-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált propionil-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(triklór-metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(klór-metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(triklór-metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(3-bróm-propoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 3-(3-bróm-propoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(4-klór-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino- és 3-(4-klór-butoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált butiril-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 4-(klór-metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-aminoj-butiril-amino- és 4-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált izobutiril-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(3-bróm-propoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino- és 2-(4-klór-butoxi-karbonil-amino)2-metil-propionil-amino-csoport]; halogén-alkoxikarbonil-amino-szubsztituált pentanoil-amino-csoportok [például az 5-(klór-metoxi-karbonil-amino)-pentanoil-amino- és 5-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-pentanoil-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált 4-metil-pentanoil-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino- és 2-(2,2,2trifluor-etoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált izovaleril-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino- és 2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált hexanoil-amino-csoportok [például a 6-(klór-metoxi-karbonil-amino)-hexanoil-amino-csoport]; halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált 3,3-dimetil-butiril-amino-csoportok [például a 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butíril-amíno- és 2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butiril-amino-csoport]; és halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált heptanoil-amino-csoportok [például a 7-(klór-metoxi-karbonil-amino)-heptanoil-amino-csoport]; ezek közül előnyösnek tartjuk a halogén-alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, izovaleril-amino-, 4-metil-pentanoil-amino- és 3,3-dimetil-butiril-amino-csoportot, különösen a klór-metoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, 2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino-acetil-amino-, 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)propionil-amino-, 3-(klór-metoxi-karbonil-amino)-propionil-amino-, 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-butiril-amino-, 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-2-metil-propionil-amino-, 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-3-metil-butiril-amino-, 2-(klór-metoxi-karbonil-amino)-4-metil-pentanoil-amino- és 2-(klórmetoxi-karbonil-amino)-3,3-dimetil-butiril-amino-csoportot;

fenil- vagy naftil-karbonil-amino-szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkanoil-amino-rész 2-7 szénatomot tartalmaz (a naftilcsoport lehet 1-naftil- és 2-naftilcsoport), például a benzoil-amino-acetil-amino-, 3-(benzoil-amino)-propionil-amino-, 4-(benzoil-amino)-butiril-amino-, 5-(benzoil-amino)-pentanoil-amino-, 6-(benzoil-amino)-hexanoil-amino-, 7-(benzoil-amino)-heptanoil-aminoés naftoil-amino-acetil-amino-csoport;

HU 225 226 Β1 fenil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkanoil-amino-rész 2-7 szénatomot és a fenil- vagy naftil-alkil-csoport alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz (ilyen csoport például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propionil- és 4-fenil-butiril-csoport), így például a fenil-acetil-amino-acetil-amino-, 3-fenil-propionil-amino-acetil-amino-, 4-fenil-butiril-amino-acetil-amino- és 5-fenil-pentanoil-amino-acetil-amino-csoport;

fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkanoil-amino-rész 2-7 szénatomot tartalmaz, illetve a fenilvagy naftilrész adott esetben a γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet, például a fenil-acetil-amino-, 4-nitro-fenil-acetil-amino-, 4-fluorfenil-acetil-amino-, 4-klór-fenil-acetil-amino-, 4-metil-fenil-acetil-amino-, 4-etil-fenil-acetil-amino-, 4-(trifluor-metil)-fenil-acetil-amino-, 4-(amino-metil)-fenil-acetil-amino-, 3-nitro-fenil-acetil-amino-,

3-fluor-fenil-acetil-amino-, 3-klór-fenil-acetil-amino-,

3-metil-fenil-acetil-amino-, 3-etil-fenil-acetil-amino-,

3- (trifluor-metil)-fenil-acetil-amino-, 3-(amino-metil)-fenil-acetil-amino- és 1-naftil-acetil-amino-csoport;

R^h csoporttal szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, mimellett R^h jelentése γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok mint heteroatomok közül megválasztott

1- 3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, például a

2- oxo-1 -azetidinil-acetil-amino-, 2-oxo-1 -piperidil-acetil-amino-, 2,6-dioxo-1-piperidil-acetil-amino-, pirimidil-acetil-amino-, piridil-acetil-amino-, 2-oxo1 -pirrolidinil-acetil-amino-, 2,5-dioxo-1 -pirrolidinilacetil-amino-, tiazolidinil-acetil-amino-, tienil-acetil-amino-, tiazolil-acetil-amino- és 2-oxo-1,3-oxazolin-3-il-acetil-amino-csoport;

alkanoil-amino-csoportok, amelyek Rh-S- általános képletű csoporttal helyettesítettek, mimellett R^hjelentése a fenti, például a 2-pirimidil-acetil-amino-, 2-piridil-acetil-amino- és a 2-tiazolidinil-acetil-amino-csoport;

2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, például az acetil-acetil-amino-, propionil-acetil-amino-, butiril-acetil-amino-, pivaloil-acetil-amino-, 3-acetil-propionil-amino-, 3-propionil-propionil-amino-, 3-butiril-propionil-amino-, 3-pivaloil-propionil-amino-,

4- acetil-butiril-amino-, 4-propionil-butiril-amino-,

4-butiril-butiril-amino- és 4-pivaloil-butiril-amino-csoport; és olyan fenil-alkoxi- vagy naftil-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált alkanoil-amino-csoportok, amelyeknél az alkilrész 1-4 szénatomos, például a benzil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino-, fenetil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino-, 3-fenil-propil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino-, 4-fenil-butil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino- és 5-fenil-pentil-oxi-karbonil-amino-acetil-amino-csoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴ jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, akkor ez a csoport egy cikloalkil-karbonil-amino-csoport. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket soroljuk fel: ciklopropánkarbonil-amino-, ciklobutánkarbonil-amino-, ciklopentánkarbonil-amino-, ciklohexánkarbonil-amino-, N-metil-N-(ciklopropánkarbonil)-amino-, N-metil-N-(ciklobutánkarbonil)-amino-, N-metil-N-(ciklopentánkarbonil)-amino-, N-metil-N-(ciklohexánkarbonil)-amino-, N-etil-N-(ciklopropánkarbonil)amino-, N-etil-N-(ciklobutánkarbonil)-amino-, N-etil-N(ciklopentánkarbonil)-amino-, N-etil-N-(ciklohexánkarbonil)-amino-, N-propil-N-(ciklopropánkarbonil)-amino-, N-propil-N-(ciklobutánkarbonil)-amino-, N-propil-N-(ciklopentánkarbonil)-amino- és N-propil-N-(ciklohexánkarbonil)-amino-csoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése a korábbiakban definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból legalább eggyel szubsztituált,

3- 10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, akkor maga a helyettesítetlen cikloalkilcsoport monociklusos vagy policiklusos, például biciklusos gyűrűrendszer lehet, így például szóba jöhet a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, norbornil-, norpinanil-, borníl- vagy a mentilcsoport. Az ilyen (iii) általános képletű csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: 1-amino-ciklobután-1-karbonil-, 1-amino-ciklopentán-1-karbonil-, 1-amino-ciklohexán-1-karbonil-, 2- klór-ciklobután-1-karbonil-, 2klór-ciklopentán-1 -karbonil-, 2-klór-ciklohexán-1 -karbonil-, 2-fluor-cíklobután-1-karbonil-, 2-fluor-ciklopentán-1-karbonil-, 2-fluor-ciklohexán-1-karbonil-, 2-metoxi-ciklobután-1-karbonil-, 2-metoxi-ciklopentán-1 -karbonil-, 2-metoxi-ciklohexán-1 -karbonil-, 2-etoxi-ciklobután-1-karbonil-, 2-etoxi-ciklopentán-1-karbonil-, 2-etoxi-ciklohexán-1 -karbonil-, 2-acetoxi-cíklobután-1 -karbonil-, 2-acetoxi-ciklopentán-1-karbonil-, 2-acetoxi-ciklohexán-1-karbonil-, 2-(propionil-oxi)-ciklobután-1-karbonil-, 2-(propionil-oxi)-ciklopentán-1-karbonil- és 2-(propionil-oxi)-ciklohexán-1-karbonil-csoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, akkor ez az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot, előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen alkenilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: vinil-, allil-, metallil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil- és

4- pentenilcsoport; ezek közül előnyösnek tartjuk a vinil-, allil-, metallil-, 1-propenil-, izopropenil- és butenilcsoportot. Az ilyen (iii) általános képletű csoportokra előnyös példaként említhetjük a következő csoportokat: akriloil-amino-, krotonoil-amino-, izokrotonoil-amino-, 3-butenoil-amino-, 2-pentenoil-amino-, 4-pentenoil-amino-, 2-hexenoil-amino- és 5-hexenoil-amino-csoport; ezek közül előnyösnek tartjuk az akri10

HU 225 226 Β1 loil-amino-, krotonoil-amino- és izokrotonoil-amino-csoportot.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, akkor ez az alkinilcsoport egyenes vagy elágazó láncú,

2- 6 szénatomot, előnyösen 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen alkinilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: etinil-, propargil- (2-propinil)-, 1-propinil-, 1-butinil-, 2-butinil-,

3- butinil-, 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil- és 4-pentinilcsoport; ezek közül előnyösnek tartjuk az etinil-, propinil- és butirilcsoportot. Az ilyen (iii) általános képletű csoportokra előnyös példaként említhetjük a következőket: propioloil-, 3-butinoil-amino-, 2-pentinoil-amino-,

4- pentinoil-amino-, 2-hexinoil-amino- és 5-hexinoil-amino-csoport; ezek közül a propioloilcsoport a leginkább előnyös.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése fenil- vagy naftilcsoport, akkor az utóbbi két csoport a korábbiakban definiált és a következőkben külön példákkal illusztrált γ-szubsztituensek közül adott esetben legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet. Az ilyen (iii) általános képletű csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: benzoil-amino-,

1- naftoil-amino-, 2-naftoil-amino-, 2-fluor-benzoilamino-, 3-fluor-benzoil-amino-, 4-fluor-benzoil-amino-,

2- klór-benzoil-amino-, 3-klór-benzoil-amino-, 4-klórbenzoil-amino-, 2-metil-benzoil-amino-, 3-metil-benzoil-amino-, 4-metil-benzoil-amino-, 2-etil-benzoilamino-, 3-etil-benzoil-amino-, 4-etil-benzoil-amino-,

2- propil-benzoil-amino-, 3-propil-benzoil-amino-,

4-propil-benzoil-amino-, 2-izopropil-benzoil-amino-,

3- izopropil-benzoil-amino-, 4-izopropil-benzoil-amino-, 2-butil-benzoil-amino-, 3-butil-benzoil-amino-, 4-butilbenzoil-amino-, 2-(terc-butil)-benzoil-amino-, 3-(tercbutil)-benzoil-amino-, 4-(terc-butil)-benzoil-amino-, 2-metoxi-benzoil-amino-, 3-metoxi-benzoil-amino-,

4- metoxi-benzoil-amino-, 3,4-dimetoxi-benzoil-amino-,

2- etoxi-benzoil-amino-, 3-etoxi-benzoil-amino-, 4etoxi-benzoil-amino-, 2-propoxi-benzoil-amino-, 3-propoxi-benzoil-amino-, 4-propoxi-benzoil-amino-, 2-izopropoxi-benzoil-amino-, 3-izopropoxi-benzoil-amino-, 4-izopropoxi-benzoil-amino-, 2-butoxi-benzoil-amino-,

3- butoxi-benzoil-amino-, 4-butoxi-benzoil-amino-,

2- (terc-butoxi)-benzoil-amino-, 3-(terc-butoxi)-benzoil-amino-, 4-(terc-butoxi)-benzoil-amino-, 2-nitro-benzoil-amino-, 3-nitro-benzoil-amino-, 4-nitro-benzoil-amino-, 2-amino-benzoil-amino-, 3-amino-benzoil-amino- és 4-amino-benzoil-amino-csoport, ezek közül előnyös a benzoil-amino-, 2-fluor-benzoil-amino-,

3- fluor-benzoil-amino-, 4-fluor-benzoil-amino-, 3-klórbenzoil-amino-, 4-klór-benzoil-amino-, 3-metoxibenzoil-amino-, 4-metoxi-benzoil-amino-, 3,4-dimetoxi-benzoil-amino-, 4-(terc-butil)-benzoil-amino-, 3-nitro-benzoil-amino- és 4-nitro-benzoil-amino-csoport.

Ha R³ jelentése (iii) általános képletű csoport és R⁴jelentése 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, akkor az utóbbi heteroatomként nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazhat, továbbá a korábbiakban definiált γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített lehet. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, laktám-, piperidil-, pirimidil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, tienil- és tiazolilcsoportokat, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek. Az ilyen (iii) általános képletű csoportokra specifikus példaként a következőket említhetjük: 2-furoil-amino-, 3-furoil-amino-, δ-γ-laktám-karbonil-amino-, 2-piperidin-karbonil-amino-, 3-piperidin-karbonil-amino-, 4-piperidin-karbonil-amino-, 1 -(metoxi-karbonil)-4-piperidin-karbonil-amino-, 1 -(etoxi-karbonil)-4-piperidin-karbonil-amino-, 2-pirimidin-karbonil-amino-, 3-pirimidin-karbonil-amino-, 3-piridin-karbonil-amino-, 4-piridin-karbonil-amino-, 3-pirrolidin-karbonil-amino-, 1 -(metoxi-karbonil)-2-pirrolidinin-karbonil-amino-, 1 -(etoxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonil-amino-, 3-tiazolidin-karbonil-amino-, 4-tiazolidin-karbonil-amino-, 3-(metoxi-karbonil)-4-tiazolidin-karbonil-amino-, 3-(etoxi-karbonil)-4-tiazolidin-karbonil-amino-, 2-tienil- és 3-tienilcsoport; ezek közül előnyös a 2-furoil-amino-, γ-laktám-karbonil-amino-, 1-(metoxikarbonil)-4-piperidin-karbonil-amino-, 3-piridin-karbonil-amino-, 4-piridin-karbonil-amino-, 1-(metoxi-karbonil)-2-pirrolidinin-karbonil-amino-, 1-(etoxi-karbonil)-2-pirrolidin-karbonil-amino-, 3-(metoxi-karbonil)-4-tiazolidin-karbonil-amino- és 2-tienilcsoport.

Ha R³ jelentése (iii), (iv), (vii) vagy (viii) általános képletű csoport és R⁵ jelentése alkilcsoport, akkor az utóbbi egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoport lehet. Ezek közül a leginkább előnyösnek tartjuk a metilcsoportot.

Ha R³ jelentése (iv) általános képletű csoport és R⁶jelentése alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot, előnyösen 1-5 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-,

3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, előnyösebbnek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportot, és a leginkább előnyösnek a metilcsoportot.

Ha R³ jelentése (iv) általános képletű csoport és R⁶jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez 3-6 szénatomot tartalmazhat, például megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot.

Ha R³ jelentése (iv) általános képletű csoport és R⁷jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, akkor ezek az utóbbi csoportok az R⁶ jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt csoportok lehetnek.

Ha R³ jelentése (iv) általános képletű csoport és R⁷jelentése fenil- vagy naftilcsoport, akkor ezek a koráb11

HU 225 226 Β1 biakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesítettek lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-,

2- fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-,

3- klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-,

4- metil-fenH-, 2-etil-fenil-, 3-etil-fenil-, 4-etil-fenil-, 2-propil-fenil-, 3-propil-fenil-, 4-propil-fenil-, 2-izopropil-fenil-,

3-izopropil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-butil-fenil-, 3-butil-fenil-, 4-butil-fenil-, 2-(terc-butil)-fenil-, 3-(terc-butil)-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 2-propoxi-fenil-, 3-proροχί-fenil-, 4-propoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil-, 3-izopropoxi-fenil-, 4-izopropoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-butoxi-fenil-, 4-butoxi-fenil-, 2-(terc-butoxi)-fenil-,

3-(terc-butoxi)-fenil-, 4-(terc-butoxi)-fenil-, 2-nitro-fenil-,

3- nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-amino-fenil-, 3-amino-fenilés 4-amino-fenil-csoport; amelyek közül előnyösnek tartjuk a következőket: fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-,

4- fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-metoxi-fenil-,

4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-,

3-nitro-fenil- és 4-nitro-fenil-csoport.

Ha R³ jelentése (iv) általános képletű csoport, továbbá R⁶ és R⁷ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 gyűrűbeli atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűs csoportot alkot, akkor az utóbbi bármely olyan nitrogéntartalmú heterociklusos csoport lehet, amelyet R⁴ jelentése kapcsán példaszerűen felsoroltunk. Előnyösen ez a csoport egy 1 -pirrolidinilcsoport.

Ha R³ jelentése (vii) vagy (viii) általános képletű csoport és R⁸ jelentése alkilcsoport, akkor az utóbbi egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metilcsoportot.

Ha R³ jelentése (vii) vagy (viii) általános képletű csoport és R⁸ jelentése fenil- vagy naftilcsoport, akkor ezek a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesítettek lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-,

2- klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metil-fenil-,

3- metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-etil-fenil-,

4- etil-fenil-, 2-propil-fenil-, 3-propil-fenil-, 4-propil-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 3-izopropil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-butil-fenil-, 3-butil-fenil-, 4-butil-fenil-, 2-(terc-butil)-fenil-, 3-(terc-butil)-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-,

2- etoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 2-propoxi-fenil-, 3-propoxi-fenil-, 4-propoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil-, 3-izopropoxi-fenil-, 4-izopropoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-butoxi-fenil-, 4-butoxi-fenil-, 2-(terc-butoxi)-fenil-,

3- (terc-butoxi)-fenil-, 4-(terc-butoxi)-fenil-, 2-nitro-fenil-,

3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-amino-fenil-, 3-amino-fenil- és 4-amino-fenil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a következőket: fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-,

4-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-metoxi-fenil-,

4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-,

3-nitro-fenil- és 4-nitro-fenil-csoport.

Ha R³ jelentése (viii) általános képletű csoport és R⁹ jelentése alkil-, fenil- vagy naftilcsoport, akkor ezek R⁸ jelentése kapcsán helyettesítettek és példaszerűen felsoroltak lehetnek.

Ha R³ jelentése (viii) általános képletű csoport és R⁹ jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez az R⁶ jelentése kapcsán definiált és példaszerűen felsorolt lehet.

Ha R³ jelentése (viii) általános képletű csoport és R⁹ jelentése fenil- vagy naftil-alkil-csoport, akkor ezek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen csoportokra specifikus példaként említhetjük a következőket: benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- (fenetil-), 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 1-naftil-metil- és 2-naftil-metil-csoport. Ezek a csoportok szubsztituáltak vagy szubsztituálatlanok lehetnek, és ha szubsztituáltak, a szubsztituenst vagy szubsztituenseket a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált γ-szubsztituensek alkotta csoportból választhatjuk meg. Az ilyen szubsztituált csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-fluorbenzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 2-klór-benzil-,

3- klór-benzil-, 4-klór-benzil-, 2-metil-benzil-, 3-metilbenzil-, 4-metil-benzil-, 2-etil-benzil-, 3-etil-benzil-,

4- etil-benzil-, 2-propil-benzil-, 3-propil-benzil-, 4-propilbenzil-, 2-izopropil-benzil-, 3-izopropil-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 2-butil-benzil-, 3-butil-benzil-, 4-butilbenzil-, 2-(terc-butil)-benzil-, 3-(terc-butil)-benzil-, 4(terc-butil)-benzil-, 2-metoxi-benzil-, 3-metoxi-benzil-,

4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2-etoxi-benzil-, 3-etoxi-benzil-, 4-etoxi-benzil-, 2-propoxi-benzil-, 3-proροχί-benzil-, 4-propoxi-benzil-, 2-izopropoxi-benzil-, 3-izopropoxi-benzil-, 4-izopropoxi-benzil-, 2-butoxibenzil-, 3-butoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 2-(terc-butoxi)-benzil-, 3-(terc-butoxi)-benzil-, 4-(terc-butoxi)-benzil-, 2-nitro-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 2amino-benzil-, 3-amino-benzil- és 4-amino-benzilcsoport.

Az α-szubsztituensek közé tartoznak a következők: halogénatomok, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fluorés klóratomot;

cianocsoportok;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport, a leginkább előnyösen a metoxicsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok, például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio- és terc-butil-tio-csoport, a leginkább előnyösen a metil-tio-csoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoportok, például a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, szek-butil-szulfonil- és terc-bu12

HU 225 226 Β1 til-szulfonil-csoport, a leginkább előnyösen a metil-szulfonil-csoport;

2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok, például az acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-οχί-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi- és pivaloiloxi-csoport, amelyek közül előnyös az acetoxicsoport;

2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport, a leginkább előnyösen a metoxi-karbonil-csoport;

fenoxi- vagy naftil-oxi-csoportok, például a fenoxi-,

1- naftil-oxi- és 2-naftil-oxi-csoport, amelyek közül mi a fenoxicsoportot tartjuk előnyösnek; fenil-tio- vagy naftil-tio-csoportok, például a fenil-tio-, 1 -naftil-tio- és 2-naftil-tio-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenil-tio-csoportot; fenil-szulfonil- vagy naftil-szulfonil-csoportok, például a fenil-szulfonil-, 1-naftil-szulfonil- és 2-naftilszulfonil-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenil-szulfonil-csoportot;

aminocsoportok;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok, például az acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino-, izovaleril-amino- és pivaloil-amino-csoport, amelyek közül az acetil-amino-csoport előnyös;

N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok, például az N-acetil-N-metil-amino-, N-propionil-Nmetil-amino-, N-butiril-N-metil-amino-, N-izobutirilΝ-metil-amino-, Ν-valeril-N-metil-amino-, N-izovaleril-N-metil-amino-, N-pivaloil-N-metil-amino-, N-acetil-N-etil-amino-, Ν-propionil-N-etil-amino-, N-butiril-N-etil-amino-, Ν-izobutiril-N-etil-amino-, N-valeril-N-etil-amino-, N-izovaleril-N-etil-amino-, N-pivaloil-N-etil-amino-, N-acetil-N-propil-amino-, N-propionil-N-propil-amino-, N-butiril-N-propil-amino-, Ν-izobutiril-N-propil-amino-, N-valeril-N-propil-amino-, N-izovaleril-N-propil-amino-, N-pivaloil-N-propil-amino-, N-acetil-N-izopropil-amino-, N-propionil-N-izopropil-amino-, N-butiril-N-izopropil-amino-, N-izobutiril-N-izopropil-amino-, N-valeril-N-izopropil-amino-, N-izovaleril-N-izopropil-amino- és N-pivaloil-N-izopropil-amino-csoport, amelyek közül az N-metil-N-acetil-amino-csoport előnyös;

2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok, például a klór-acetil-amino-, diklór-acetil-amino-, triklór-acetil-amino-, fluor-acetil-amino-, difluor-acetil-amino-, trifluor-acetil-amino-, bróm-acetil-amino-, jód-acetil-amino-, 4-klórbutiril-amino-, 4-fluor-butiril-amino- és 5-fluor-valeril-amino-csoport, amelyek közül a klór-acetil-amino-csoport előnyös;

2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok, például a metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, propoxi-karbonil-amino-, izopropoxi-karbonil-amino-, butoxi-karbonil-amino-, izobutoxi-karbonil-amino-, szek-butoxi-karbonilamino- és terc-butoxi-karbonil-amino-csoport, amelyek közül a leginkább előnyös a metoxi-karbonil-amino-csoport;

N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok, például az N-(metoxi-karbonil)-N-metilamino-, N-(etoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N(propoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N-(izopropoxikarbonil)-N-metil-amino-, N-(butoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N-(izobutoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N-(szek-butoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N-(tercbutoxi-karbonil)-N-metil-amino-, N-(metoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(etoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(propoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(izopropoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(butoxi-karbonil)Ν-etil-amino-, N-(izobutoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(szek-butoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(terc-butoxi-karbonil)-N-etil-amino-, N-(metoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(etoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(propoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(izopropoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(butoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(izobutoxi-karbonil)-N-propil-amino-, N-(szek-butoxi)-karbonilΝ-propil-amino-, N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(propil-amino)-, N-(metoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-, N-(etoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-, N-(propoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-, N-(izopropoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-, N-(butoxi-karbonil)Ν-izopropil-amino-, N-(izobutoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-, N-(szek-butoxi-karbonil)-N-izopropil-amino- és N-(terc-butoxi-karbonil)-N-izopropil-amino-csoport, a leginkább előnyösen az N-(metoxi-karbonil)-N-metil-amino-csoport;

2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok, például a klór-metoxi-karbonil-amino-, diklór-metoxi-karbonil-amino-, triklórmetoxi-karbonil-amino-, fluor-metoxi-karbonilamino-, difluor-metoxi-karbonil-amino-, trifluor-metoxi-karbonil-amino-, fluor-metoxi-karbonil-amino-, difluor-metoxi-karbonil-amino-, trifluor-metoxi-karbonil-amino-, bróm-metoxi-karbonil-amino-, jód-metoxi-karbonil-amino-, 2-klór-etoxi-karbonil-amino-, 2-fluor-etoxi-karbonil-amino-, 2-bróm-etoxi-karbonil-amino-, 2-jód-etoxi-karbonil-amino-, 2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-, 3-fluor-propoxi-karbonil-amino-, 3-klórpropoxi-karbonil-amino-, 3-bróm-propoxi-karbonil-amino-, 3-jód-propoxi-karbonil-amino-, 4-klórbutoxi-karbonil-amino- és 5-klór-pentil-oxi-karbonil-amino-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a klór-metoxi-karbonil-amino- és 2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil-amino-csoportot;

fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok, például a benzoil-amino-, 1-naftoil-amino- és 2-naftoil-amino-csoport, amelyek közül a benzoil-amino-csoportot tartjuk előnyösnek;

fenil-alkil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-csoportok, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, például a fenil-acetil-amino-, 2-fenil-propionil-ami13

HU 225 226 Β1 no-, 3-fentl-propionil-amino-, 4-fenil-butiril-amino-,

3-fenil-butiril-amino-, 4-fenil-valeril-amino-, 2-fenilvaleril-amino-, 1-naftil-acetil-amino- és 2-naftil-acetil-amino-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fenil-acetil-amino-csoportot;

a γ-szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoportok, például a fenil-, 1-naftil-, 2-naftil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-,

2- klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-metil-fenil-,

3- metil-fenil-, 4- metil-fenil-, 2-etil-fenil-, 3-etil-fenil-,

4- etil-fenil-, 2-propil-fenil-, 3-propil-fenil-, 4-propil-fenil-, 2-izopropil-fenil-, 3-izopropil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-butil-fenil-, 3-butil-fenil-, 4-butil-fenil-, 2-(terc-butil)-fenil-, 3-(terc-butil)-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoχί-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 2-propoxi-fenil-, 3-propoxi-fenil-, 4-propoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil-, 3-izopropoχί-fenil-, 4-izopropoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 3-butoxi-fenil-, 4-butoxi-fenil-, 2-(terc-butoxi)-fenil-, 3(terc-butoxi)-fenil-, 4-(terc-butoxi)-fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2-amino-fenil-, 3amino-fenil- és 4-amino-fenil-csoport, amelyek közül előnyösek a következő csoportok: fenil-, 2fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-,

4-klór-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-(terc-butil)-fenil-, 3-nitro-fenil- és

4-nitro-fenil-csoport;

R^h csoportok, ahol R^h γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, például 2-oxo-1-azetidinil-, 2-oxo-1-piperidil-, 2,6-dioxo-1-piperidil-, pirimidil-, piridil-, 2-oxo-1-pirrolidinil-, 2,5-dioxo-1-pirrolidinil-, tiazolidinil-, tienil-, tiazolil- és 2-oxo-1,3-oxazolin-3-il-csoport;

R^h-S- általános képletű csoportok, ahol R^h jelentése a fenti, például a 2-oxo-1-azetidinil-tio-, 2-oxo-1-piperidil-tio-, 2,6-dioxo-1-piperidil-tio-, pirimidil-tio-, piridil-tio-, 2-oxo-1-pirrolidinil-tio-, 2,5-dioxo-1-pirrolidinil-tio-, tiazolidinil-tio-, tienil-tio-, tiazolil-tio- és 2-oxo-1,3-oxazolin-3-il-tio-csoport, amelyek közül a 2-pirimidil-tio-, 2-piridil-tio- és 2-tiazolidinil-tio-csoport előnyös;

2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- és pivaloilcsoport, amelyek közül az acetilcsoport előnyös; és fenil-alkoxi- vagy naftil-alkoxi-karbonll-amino-csoportok, amelyeknél az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz, például a benzil-oxi-karbonil-amino-, fenetil-oxi-karbonil-amino-, 3-fenil-propil-oxi-karbonil-amino-, 4-fenil-butil-oxi-karbonil-amino- és 5-fenil-pentil-oxi-karbonil-amino-csoport.

A β-szubsztituensek által alkotott csoportba tartoznak a következő szubsztituensek például:

halogénatomok; például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, amelyek közül előnyösnek tartjuk a fluorés klóratomot;

1- 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mint például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport, amelyek közül előnyös a metoxicsoport; és

2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok, például acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi- és pivaloil-oxi-csoport, amelyek közül az acetoxicsoport előnyös.

A γ-szubsztituensek által alkotott csoportba tartoznak a következő szubsztituensek például:

hidroxilcsoportok;

cianocsoportok;

nitrocsoportok;

1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, a leginkább előnyösen a metilcsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, mint például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport, amelyek közül előnyös a metoxicsoport; és összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok (azaz az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazók), például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport, különösen előnyösen a metoxi-karbonil-csoport.

Ha a fentiekben szubsztituensekre utaltunk, akkor általában az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve azokat a helyzeteket, amikor a szubsztituálható helyzetek száma korlátozott, illetve térbeli gátlás lép fel. Általában azonban ha egy csoport helyettesített, akkor előnyösen 1-3 helyettesítőt, különösen előnyösen 0, 1 vagy 2 helyettesítőt és a leginkább előnyösen 0 vagy 1 helyettesítőt hordoz.

A találmány szerinti vegyületek molekuláikban számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikai izomereket képezhetnek. Bár ezeket egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, a találmány oltalmi körébe tartoznak mind az egyes, elkülönített izomerek, mind ezek keverékei, beleértve a racemátokat. Ha sztereóspecifikus szintézismódszereket alkalmazunk, vagy kiindulási vegyületekként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészről ha izomerek keverékét kapjuk, az egyes izomereket szokásos rezolválási technikákkal elkülönítjük. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a milbemicinváz 13-helyzetének sztereokémiája vonatkozásában a- vagy β-konfigurációjúak lehetnek. Bár az összes ilyen izomer, illetve ezek keverékei a jelen találmány részét alkotják, az előnyös konfiguráció a β-konfiguráció.

HU 225 226 Β1

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjait alkotják azok, amelyek (I) általános képletében a következőkben felsorolt helyettesítők jelentése az alábbi:

(A) Z jelentése (i) általános képletű csoport és R² jelentése metil- vagy etilcsoport; vagy (A’) Z jelentése (ii) általános képletű csoport és m jelentése 2, 3 vagy 4.

(Β) n értéke 0.

(C) R³ jelentése amino-, (1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, di(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)amino- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, vagy pedig (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált γ¹-szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁷ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy naftil-alkil-csoport; vagy

R⁶ és R⁷ együtt R⁴ jelentésében definiált heterociklusos gyűrűs csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

Y jelentése oxigén- vagy kénatom;

r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport;

R⁸ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

vagy a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport;

az a¹-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok;

1- 3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok;

2- 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenoxi- vagy naftil-oxi-csoportok; fenil-tio- vagy naftil-tio-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; N(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)N-(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-csoportok; amelyeknél az alkilrész 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz; a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált y¹-szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport; Rh-S- általános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok; és a y¹-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

Az előzőekben említett vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyeknél Z jelentése a fenti (A) vagy (A’) pontban megadott, és R³ jelentése a fenti (C) pontban megadott, és még inkább előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyeknél Z jelentése a fenti (A) vagy (A’) pontban, R³ jelentése a fenti (C) pontban megadott, illetve m értéke a fenti (B) pontban megadott.

Még inkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében a helyettesítők jelentése a következőkben megadott:

(D) R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport.

(Ε) Z jelentése (i) általános képletű csoport és R² jelentése metilcsoport.

(Ε’) Z jelentése (ii) általános képletű csoport és m értéke 2 vagy 4.

(F) R³ jelentése amino-, metil-amino-, etil-amino- vagy

1-3 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, vagy pedig (iii), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, és ezekben

R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a²-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált y²-szubsztituensek

HU 225 226 Β1 alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált Y²-szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; az a²szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; metoxicsoportok; etoxicsoportok, metil-tio-csoportok; etil-tio-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenoxicsoportok; fenil-tio-csoportok; aminocsoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkilj-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-csoportok, amelyeknél az alkilrész 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz; a következőkben definiált ^-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált Y²-szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli szénatomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport; és R^h-S- általános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; és a y²-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; metilcsoportok; etilcsoportok; metoxicsoportok; és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

Az utóbb felsorolt vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (D) pontban megadott, Z jelentése a fenti (E) vagy (E’) pontban megadott és R³ jelentése a fenti (F) pontban megadott, különösen előnyösnek tartjuk pedig azokat, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (D) pontban megadott, Z jelentése a fenti (E) vagy (E’j pontban megadott, R³jelentése a fenti (F) pontban megadott és n értéke a fenti (B) pontban megadott.

A találmány szerinti vegyületek egy még inkább előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:

(G) R¹ jelentése etilcsoport.

(H) R³ jelentése amino-, metil-amino- vagy etil-amino-csoport, vagy pedig (iii) vagy (vi) általános képletű csoport, és az utóbbi kettőben

R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a³-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált Y³-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport; vagy a következőkben definiált Y³-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

r értéke 2;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; az a³-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; metoxicsoportok; etoxicsoportok, metil-tio-csoportok; etil-tio-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenoxicsoportok; aminocsoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; és benzoil-karbonil-amino-csoportok; és a Y³-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; metilcsoportok; etilcsoportok; metoxicsoportok; és etoxicsoportok.

Az utóbb felsorolt vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (G) pontban megadott, Z jelentése a fenti (E) vagy (E’) pontban megadott és R³ jelentése a fenti (H) pontban megadott, különösen előnyösnek tartjuk pedig azokat, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (G) pontban megadott, Z jelentése a fenti (E) vagy (E’) pontban megadott, R³jelentése a fenti (H) pontban megadott és n értéke a fenti (B) pontban megadott.

A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákat adunk meg az (I) általános képletre hivatkozással az 1. táblázatban. Ebben a táblázatban a következő rövidítéseket használjuk:

Ac	acetilcsoport
Azt	azetidinilcsoport
Bu	butilcsoport
cBu	ciklobutilcsoport
iBu	izobutilcsoport
sBu	szek-butil-csoport
tBu	terc-butil-csoport

HU 225 226 Β1

Bz	benzilcsoport		Pn	pentilcsoport
Et	etilcsoport		cPn	ciklopentilcsoport
Für	furilcsoport		Pr	propilcsoport
Hx	hexilcsoport		cPr	ciklopropilcsoport
cHx	ciklohexilcsoport	5	iPr	izopropilcsoport
Isox	izoxazolilcsoport		Pym	pirimidilcsoport
Lac	laktámcsoport,, azaz (VI) képletű		Pyr	piridilcsoport
	5-7-Lac-csoport		Pyrd	pirrolidinilcsoport
Me	metilcsoport		Thdn	tiazolidinilcsoport
Ph	fenilcsoport	10	Thi	tienilcsoport
Pip	piperidilcsoport		Thiz	tiazolilcsoport

1. táblázat

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
1.	Et	=C(Me)₂	1	c=o	4-NO₂
2.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NO₂
3.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NO₂
4.	Et	=C(Me)₂	0	oo	2-NO₂
5.	Et	=C(Me)₂	1	c=o	4-NH₂
6.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NH₂
7.	Et	=C(Me)₂	0	oo	3-NH₂
8.	Et	=C(Me)₂	0	oo	2-NH₂
9.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHMe
10.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHEt
11.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHPr
12.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHBu
13.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NMe₂
14.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NEt₂
15.	Et	=C(Me)₂	1	oo	4-MeO
16.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-MeO
17.	Et	=C(Me)₂	0	oo	3-MeO
18.	Et	=C(Me)₂	0	oo	2-MeO
19.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-OEt
20.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-OPr
21.	Et	=C(Me)₂	0	oo	2-O/Pr
22.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-OBu
23.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-O/Bu
24.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-OCH₂CH₂OCH₃
25.	Et	=C(Me)₂	1	oo	4-NHAc
26.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHAc
27.	Me	=C(Me)₂	0	oo	4-NHAc
28.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-N(Me)Ac
29.	Et	=C(Me)₂	0	0=0	4-N(Et)Ac
30.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Pr)Ac
31.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Bu)Ac
32.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NHAc
33.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOEt
34.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOPr

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R³
35.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO/Pr
36.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOBu
37.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO/Bu
38.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOfBu
39.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOcPr
40.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOcBu
41.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOcPn
42.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOcHx
43.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂Br
44.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCF₃
45.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCHF₂
46.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CN
47.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OMe
48.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OEt
49.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OAc
50.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OCOPr
51.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂SMe
52.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂SO₂Me
53.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOCH₂SPh
54.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pym)
55.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pyr)
56.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Thdn)
57.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂COMe
58.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂COOMe
59.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH=CHMe
60.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOOCH
61.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂(4-NO₂Ph)
62.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂(4-MeOPh)
63.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOPh
64.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(2-FPh)
65.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3-FPh)
66.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-FPh)
67.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-CIPh)
68.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3-CIPh)
69.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-MeOPh)
70.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3-MeOPh)
71.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3,4-di-MeOPh)
72.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-fBuPh)
73.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-NO₂Ph)
74.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3-NO₂Ph)
75.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(3-Pyr)
76.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(4-Pyr)
77.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(2-Fur)
78.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(2-Thi)

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R³
79.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NH₂
80.	Et	=C(Me)₂	1	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
81.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH_zNHCOOMe
82.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NHCOCH₂NHCOOMe
83.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	2-NHCOCH₂NHCOOMe
84.	Me	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
85.	zPr	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
86.	sBu	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
87.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOCH₂NHCOOEt
88.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOCH₂CCI₃
89.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOO/Bu
90.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOBz
91.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHAc
92.	Me	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHAc
93.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NHCOCH₂NHAc
94.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOPh
95.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N HCOCH₂N(Me)COOMe
96.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
97.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(Me)NHCOOMe
98.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOEt
99.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(Me)NHCOOEt
100.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(Et)NHCOOMe
101.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(/Pr)NHCOOMe
102.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(/Bu)NHCOOMe
103.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(fBu)NHCOOMe
104.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂CH₂SMe)NHCOOMe
105.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂SMe)NHCOOMe
106.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂SEt)NHCOOMe
107.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
108.	Me	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
109.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOCH₂CH₂NH₂
110.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
111.	Et	=C(Me)₂	1	oo	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
112.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
113.	Me	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
114.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(1-COOEt-2-Pyrd)
115.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N H C0( 1 -COOMe-4-Pip)
116.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(3-COOEt-4-Thdn)
117.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCO(5-/-Lac)
121.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOOMe
122.	Me	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOOMe
123.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-N(Me)COOMe
124.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOOEt
125.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NHCOOPr

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
126.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOO/Pr
127.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOOBu
128.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOO/Bu
129.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOOcPr
130.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOOBz
131.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOOPh
132.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHMe
133.	Me	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHMe
134.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NHCONHMe
135.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHEt
136.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHPr
137.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONH/Pr
138.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHBu
139.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHíBu
140.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHcHx
141.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHBz
142.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONMe₂
143.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCO(1-Pyrd)
144.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCONHPh
145.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCSNHMe
146.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCSNHEt
147.	Et	=C(Me)₂	1	c=o	4-NHSO₂Me
148.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Me
149.	Me	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Me
150.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	3-NHSO₂Me
151.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Me)SO₂Me
152.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Et)SO₂Me
153.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Pr)SO₂Me
154.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-N(Bu)SO₂Me
155.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Et
156.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Pr
157.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Bu
158.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂Ph
159.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHSO₂(4-MePh)
160.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Azt)
161.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pip)
162.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2,6-dioxo-1-Pip)
163.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pyrd)
164.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2,5-d ioxo-1 -Py rd)
165.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
166.	Et	=C(CH₂)₄	1	c=o	4-NO₂
167.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NO₂
168.	Et	”C(CH₂)₄	0	c=o	3-NO₂
169.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	2-NO₂

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
170.	Et	=C(CH₂)₄	1	OO	4-NH₂
171.	Et	=C(CH₂)₄	0	C=0	4-NH₂
172.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	3-NH₂
173.	Et	~C(CH₂)₄	0	OO	2-NH₂
174.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHMe
175.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHEt
176.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHPr
177.	Et	~C(CH₂)₄	0	OO	4-NHBu
178.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NMe₂
179.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NEt₂
180.	Et	=C(CH₂)₄	1	OO	4-MeO
181.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-MeO
182.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	3-MeO
183.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	2-MeO
184.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-OEt
185.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-OPr
186.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	2-0/Pr
187.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-OBu
188.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-O/Bu
189.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-OCH₂CH₂OCH₃
190.	Et	=C(CH₂)₄	1	OO	4-NHAc
191.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHAc
192.	Me	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHAc
193.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-N(Me)Ac
194.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-N(Et)Ac
195.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-N(Pr)Ac
196.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-N(Bu)Ac
197.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	3-NHAc
198.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOEt
199.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOPr
200.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCO/Pr
201.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOBu
202.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCO/Bu
203.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOíBu
204.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOcPr
205.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOcBu
206.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOcPn
207.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOcHx
208.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCH₂Br
209.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCF₃
210.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCHF₂
211.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCH₂CN
212.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCH₂OMe
213.	Et	=C(CH₂)₄	0	OO	4-NHCOCH₂OEt

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
214.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂OAc
215.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂OCOPr
216.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂SMe
217.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂SO₂Ph
218.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂SPh
219.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pym)
220.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pyr)
221.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Thdn)
222.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂COMe
223.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂COOMe
224.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH=CHMe
225.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOC=CH
226.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂Ph
227.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂(4-NO₂Ph)
228.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOPh
229.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(2-FPh)
230.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-FPh)
231.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-FPh)
232.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-CIPh)
233.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-CIPh)
234.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-MeOPh)
235.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-MeOPh)
236.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3,4-di-MeOPh)
237.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-íBuPh)
238.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-NO₂Ph)
239.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-NO₂Ph)
240.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-Pyr)
241.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(4-Pyr)
242.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(2-Fur)
243.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(2-Thi)
244.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NH₂
245.	Et	”C(CH₂)₄	1	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
246.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
247.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	3-NHCOCH₂NHCOOMe
248.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	2-NHCOCH₂NHCOOMe
249.	Me	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
250.	zPr	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
251.	sBu	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
252.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOEt
253.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOCH₂CCI₃
254.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCOCH₂NHCOO/Bu
255.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCOCH₂NHCOOBz
256.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCOCH₂NHAc
257.	Me	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCOCH₂NHAc

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
258.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	3-NHCOCH₂NHAc
259.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOPh
260.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-N HCOCH₂N(Me)COOMe
261.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
262.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(Me)NHCOOMe
263.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOEt
264.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(Me)NHCOOEt
265.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(Et)NHCOOMe
266.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-N HCOCH (YPr)N H COOMe
267.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(/Bu)NHCOOMe
268.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(ffiu)NHCOOMe
269.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂CH₂SMe)NHCOOMe
270.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂SMe)NHCOOMe
271.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH(CH₂SEt)NHCOOMe
272.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
273.	Me	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
274.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂NH₂
275.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
276.	Et	=C(CH₂)₄	1	c=o	4-N HCO( 1 -COOMe-2-Py rd)
277.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
278.	Me	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
279.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-N HCO( 1 -COOEt-2-Pyrd)
280.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-4-Pip)
281.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(3-COOEt-4-Thdn)
282.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCO(5-y-Lac)
286.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOMe
287.	Me	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOMe
288.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	3-NHCOOMe
289.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOEt
290.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOPr
291.	Et	=C(CH₂)₄	0	C=0	4-NHCOO/Pr
292.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOBu
293.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOO/Bu
294.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOcPr
295.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOBz
296.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOOPh
297.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONHMe
298.	Me	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONHMe
299.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	3-NHCONHMe
300.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONHEt
301.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONHPr
302.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONH/Pr
303.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCONHBu
304.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONH/Bu

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R³
305.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCONHcHx
306.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCONHBz
307.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCONMe₂
308.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHC0(1-Pyrd)
309.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCONHPh
310.	Et	~C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCSNHMe
311.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHCSNHEt
312.	Et	=C(CH₂)₄	1	oo	4-NHSO₂Me
313.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Me
314.	Me	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Me
315.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	3-NHSO₂Me
316.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-N(Me)SO₂Me
317.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-N(Et)SO₂Me
318.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-N(Pr)SO₂Me
319.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-N(Bu)SO₂Me
320.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Et
321.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Pr
322.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Bu
323.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO₂Ph
324.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-NHSO_z(4-MePh)
325.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2-oxo-1-Azt)
326.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2-oxo-1-Pip)
327.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2,6-dioxo-1-Pip)
328.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2-oxo-1-Pyrd)
329.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2,5-dioxo-1 -Pyrd)
330.	Et	=C(CH₂)₄	0	oo	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
331.	Et	=C(Me)₂	0	oo	4-NO₂
332.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NH_z
333.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHMe
334.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NMe_z
335.	Et	=C(Et)_z	0	oo	4-MeO
336.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHAc
337.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-N(Me)Ac
338.	Et	=C(Et)₂	0	oo	3-NHAc
339.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOEt
340.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOPr
341.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCO/Pr
342.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOBu
343.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOcPr
344.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOcBu
345.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOcHx
346.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOCF3
347.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOCH₂CN
348.	Et	=C(Et)₂	0	oo	4-NHCOCH₂OMe

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
349.	Et	=C(Et)₂	0	C=0	4-NHCOCH₂OEt
350.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OAc
351.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂SMe
352.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOPh
353.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(2-FPh)
354.	Et	=C(Et)₂	0	C=0	4-NHCO(3-FPh)
355.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(4-FPh)
356.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(4-CIPh)
357.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(3,4-di-MeOPh)
358.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(3-Pyr)
359.	Et	=C(Et)₂	0	C=0	4-NHCO(4-Pyr)
360.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(2-Fur)
361.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCO(2-Thi)
362.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
363.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHAc
364.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
365.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂N(Me)Ac
366.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
367.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
368.	Et	=C(Et)₂	0	c=o	4-N HCO( 1 -COOMe-2-Pyrd)
369.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCOOMe
370.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCOOEt
371.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCOO/Bu
372.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHMe
373.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHEt
374.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHPr
375.	Et	=C(Et)_z	0	OO	4-NHCONHBu
376.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHíBu
377.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHcHx
378.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCONHPh
379.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHCSNHMe
380.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHSO₂Me
381.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-N(Me)SO₂Me
382.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-NHSO₂(4-MePh)
383.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-(2-oxo-1-Azt)
384.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-(2-oxo-1-Pip)
385.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-(2-oxo-1-Pyrd)
386.	Et	=C(Et)₂	0	OO	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
387.	Et	=C(CH₂)₂	0	OO	4-NO₂
388.	Et	=C(CH₂)₂	0	OO	4-NH₂
389.	Et	=C(CH₂)₂	0	OO	4-NHMe
390.	Et	=C(CH₂)₂	0	OO	4-NMe₂
391.	Et	”C(CH₂)₂	0	OO	4-MeO
392.	Et	=C(CH₂)₂	0	OO	4-NHAc

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
393.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-N(Me)Ac
394.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOEt
395.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOPr
396.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOíBu
397.	Et	-C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOcPr
398.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOcBu
399.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOcHx
400.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCF3
401.	Et	~C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CN
402.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂Br
403.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OEt
404.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂OAc
405.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂SMe
406.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pym)
407.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Pyr)
408.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂S(2-Thdn)
409.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH=CHMe
410.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOPh
411.	Et	~C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(2-FPh)
412.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(3-FPh)
413.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(4-FPh)
414.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(4-MeOPh)
415.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(3,4-di-MeOPh)
416.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(4-NO₂Ph)
417.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(4-fBuPh)
418.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(3-Pyr)
419.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(4-Pyr)
420.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(2-Fur)
421.	Et	=C(CH₂)₂	0	oo	4-NHCO(2-Thi)
422.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
423.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂NHAc
424.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
425.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂N(Me)Ac
426.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
427.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
428.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
429.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOOMe
430.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOOEt
431.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCOO/Bu
432.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHMe
433.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHEt
434.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHPr
435.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHBu
436.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHcHx

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
437.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCO(1-Pyrd)
438.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCONHPh
439.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHCSNHMe
440.	Et	~C(CH₂)₂	1	c=o	4-NHSO₂Me
441.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHSO₂Me
442.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-N(Me)SO₂Me
443.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-N(Bu)SO₂Me
444.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-NHSO₂(4-MePh)
445.	Et	~C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Azt)
446.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pip)
447.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2,6-dioxo-1-Pip)
448.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pyrd)
449.	Et	=C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2,5-dioxo-1-Pyrd)
450.	Et	~C(CH₂)₂	0	c=o	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
451.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NO₂
452.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NH₂
453.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHMe
454.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NMe₂
455.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-MeO
456.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-OEt
457.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHAc
458.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-N(Me)Ac
459.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOEt
460.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOPr
461.	Et	=C(CH₂)₃	0	oo	4-NHCOBu
462.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOfBu
463.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOcBu
464.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOcHx
465.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCF₃
466.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂CN
467.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂OMe
468.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂OEt
469.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂OAc
470.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂SMe
471.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH=CHMe
472.	Et	~C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOPh
473.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(2-FPh)
474.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(3-FPh)
475.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-FPh)
476.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-MeOPh)
477.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-CIPh)
478.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-NO₂Ph)
479.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-fBuPh)
480.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(3-Pyr)

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
481.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(4-Pyr)
482.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(2-Fur)
483.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(2-Thi)
484.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂NHCOOMe
485.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂NHAc
486.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
487.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂N(Me)Ac
488.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
489.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
490.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
491.	Et	=C(CH₂)₃	0	C=0	4-NHCOOMe
492.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOOEt
493.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCOO/Bu
494.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHMe
495.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHEt
496.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHPr
497.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHBu
498.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHcHx
499.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCO(1-Pyrd)
500.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCONHPh
501.	Et	”C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHCSNHMe
502.	Et	=C(CH₂)₃	1	c=o	4-NHSO₂Me
503.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHSO₂Me
504.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-N(Me)SO₂Me
505.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-N(Bu)SO₂Me
506.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-NHSO₂(4-MePh)
507.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2-oxo-1-Azt)
508.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pip)
509.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2,6-dioxo-1-Pip)
510.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2-oxo-1-Pyrd)
511.	Et	=C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2,5-dioxo-1-Pyrd)
512.	Et	-C(CH₂)₃	0	c=o	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
513.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NO₂
514.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NH₂
515.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHMe
516.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NMe₂
517.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-MeO
518.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-OEt
519.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHAc
520.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-N(Me)Ac
521.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOEt
522.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOPr
523.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOcPr
524.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOcBu

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
525.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOcPn
526.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCF3
527.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂CN
528.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OMe
529.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OEt
530.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OAc
531.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OCOPr
532.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂SMe
533.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH=CHMe
534.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOPh
535.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(2-FPh)
536.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(3-FPh)
537.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(4-FPh)
538.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(4-MeOPh)
539.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(3-MeOPh)
540.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(3,4-di-MeOPh)
541.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(4-NO₂Ph)
542.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(3-NO₂Ph)
543.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(3-Pyr)
544.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(4-Pyr)
545.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(2-Fuij
546.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(2-Thi)
547.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂NHCOOMe
548.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂NHAc
549.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-N(Me)COCH₂NHCOOMe
550.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂N(Me)COOMe
551.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOC(Me)₂NHCOOMe
552.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂CH₂NHCOOMe
553.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
554.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOOMe
555.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOOEt
556.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOO/Bu
557.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCOOPh
557.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCONHMe
559.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	3-NHCONHMe
560.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCONHcHx
561.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCO(1-Pyrd)
562.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCONHPh
563.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHCSNHMe
564.	Et	=C(Me)₂	1	ch₂	4-NHSO₂Me
565.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHSO₂Me
566.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-N(Me)SO₂Me
567.	Et	=C(Me)_z	0	ch₂	4-N(Bu)SO₂Me
568.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-NHSO₂(4-MePh)

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R3
569.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2-oxo-1-Azt)
570.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2-oxo-1-Pip)
571.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2,6-dioxo-1-Pip)
572.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2-oxo-1-Pyrd)
573.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2,5-dioxo-1 -Pyrd)
574.	Et	=C(Me)₂	0	ch₂	4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)
575.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NO₂
576.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NH₂
577.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHMe
578.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-MeO
579.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHAc
580.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-N(Me)Ac
581.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOEt
582.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOCF₃
583.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂CN
584.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OMe
585.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂OAc
586.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCO(4-FPh)
587.	Et	~C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOCH₂NHCOOMe
588.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
589.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCOOMe
590.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHCONHMe
591.	Et	=C(CH₂)₂	0	ch₂	4-NHSO₂Me
592.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NO₂
593.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NH₂
594.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHMe
595.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-MeO
596.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHAc
597.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-N(Me)Ac
598.	Et	=C(CH_z)₃	0	ch₂	4-NHCOEt
599.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOCF₃
600.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOCH₂CN
601.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOCH₂OMe
602.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOCH₂OAc
603.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCO(4-FPh)
604.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOCH₂NHCOOMe
605.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-N HCO( 1 -COOMe-2-Py rd)
606.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCOOMe
607.	Et	=C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHCONHMe
608.	Et	-C(CH₂)₃	0	ch₂	4-NHSO₂Me
609.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NO₂
610.	Et	~C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NH₂
611.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHMe
612.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-MeO

HU 225 226 Β1

1. táblázat (folytatás)

Vegy. sz.	R¹	Z	n	X	R³
613.	Et	-C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHAc
614.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-N(Me)Ac
615.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOEt
616.	Et	~C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOCF₃
617.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOCH₂CN
618.	Et	~C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOCH₂OMe
619.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOCH₂OAc
620.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCO(4-FPh)
621.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOCH₂NHCOOMe
622.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd)
623.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCOOMe
624.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHCONHMe
625.	Et	=C(CH₂)₄	0	ch₂	4-NHSO₂Me
626.	Et	=C(CH₂)₄	0	c=o	4-NHCOCH₂(3-OH-4-lsox)
627.	Et	=C(Me)₂	0	c=o	4-NHCOCH₂(3-OH-4-Isox)

A fenti 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk következő sorszámúakat: 9., 16., 26.,

28., 33., 34., 35., 36., 37., 38., 39., 40., 41., 42., 43.,

44., 46., 47., 48., 49., 51., 63., 64., 65., 66., 69., 74.,

75., 76., 77., 78., 81., 89., 91., 95., 96., 107., 110.,

112.,	121.,	132.,	138.,	139., 140.,	144.,	145., 148.,	30
151.,	160.,	161.,	164.,	165., 171.,	174.,	181., 191.,
193.,	198.,	199.,	200.,	201., 202.,	205.,	209., 211.,
212.,	213.,	214.,	218.,	228., 229.,	230.,	231., 234.,
240.,	241.,	242.,	243.,	246., 256.,	272.,	277., 286.,
289.,	297.,	309.,	310.,	313., 316.,	320.,	325., 326.,	35
329.,	330.,	332.,	333.,	335., 336.,	337.,	339., 346.,
347.,	348.,	349.,	350.,	351., 352.,	353.,	354., 355.,
362.,	363.,	366.,	367.,	369., 372.,	380.,	381., 392.,
399.,	429.,	431.,	452.,	453., 455.,	457.,	458., 461.,
465.,	466.,	467.,	468.,	469., 470.,	472.,	473., 474.,	40
475.,	476.,	484.,	485.,	488., 489.,	490.,	491., 494.,

500., 501., 503., 504., 547., 548., 551., 552. és 553.

Előnyösebben a következő vegyületek: 9., 26., 42.,

46., 63., 64., 65., 91., 96., 121., 144., 165., 171., 191.,

209., 213., 214., 313., 320., 336., 457., 547., 548. és 45 553.

A leginkább előnyös vegyületek a következők:

46. 13-[2-(4-/ciano-acetil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2CN, n=0]; 50

91. 13-{2-[4-/(N-acetit-glicil)-amino/-fenil]-2-metiI-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin Αχ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2NHAc, n=0];

96. 13-{2-[4-/(N-metoxi-karbonil-glicil)-metil-amino/fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-nnilbemicin 55 A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4N(Me)COCH2NHCOOMe, n=0];

121. 13-[2-(4-/metoxi-karbonil-amino/-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOOMe, n=0]; 60

144. 13-{2-[4-(N-fenil-karbamoil-amino)-fenil]-2-metilpropionil-oxi}-5-(hidroxi-imíno)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOMHPh, n=0];

165. 13-{2-[4-(2-oxo-oxazol-3-il)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il), n=Oj;

171. 13-[1 -(4-amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-NH2, n=Oj;

191. 13-[1-(4-/acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH₂)₄, R³=4-NHAc n=0];

214. 13-[1-(4-/acetoxi-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-NHCOCH2OAc, n=0];

313.13-[1-(4-/metánszulfonil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-NHSO2Me, n=0];

336. 13-[1-(4-/acetil-amino/-fenil)-1-etil-butiril-oxi]-5(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)₂-, R³=4-NHAc, n=0]; és

457. 13-[1 -(4-/acetil-amino/-fenil)-ciklobutánkarboniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH₂)₃, R³=4-NHAc, n=0],

A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például a következőkben ismertetett eljárásokkal.

így például a találmány szerinti vegyületek előállíthatók az A és B reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal. Ezekben a reakcióvázlatokban

R¹, X, Z, n, és Me jelentése a korábban megadott;

R^3a jelentése azonos R³ korábban megadott jelentésével, kivéve az amino- vagy szubsztituált aminocsoportot; az (la) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak, azon31

HU 225 226 Β1 bán fenilgyűrűjükön R³ helyettesítő helyett R^3a helyettesítőt hordoznak; az (la¹) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak, azonban fenilgyűrűjükön R³ helyett nitrocsoportot hordoznak; az (Ib) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak, azonban fenilgyűrűjükön R³ helyett aminocsoportot hordoznak;

R^3c jelentése R³ jelentésén belül megadott szubsztituált aminocsoport; az (le) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak, azonban fenilgyűrűjükön R³ helyett R^3c helyettesítőt hordoznak.

A találmány szerinti eljárásokban kiindulási vegyületekként használt (III) általános képletű 15-hidroxi-milbemicin-származékok ismert vegyületek, például a Sho 60-18191 japán közrebocsátási iratban (Kokai) kerülnek leírásra.

A1 lépés

Ebben a lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy alkohollal reagáltatunk egy erős sav, például trifluor-metánszulfonsav jelenlétében.

Az erős sav, például a trifluor-metánszulfonsav katalizátorként hat, így az alkalmazandó sav mennyisége elvileg nem több, mint katalitikus mennyiség. A ténylegesen alkalmazni szükséges mennyiség azonban széles tartományban változhat, az alkalmazott (V) általános képletű karbonsav vagy alkohol reakcióképességétől függően. Általában a trifluor-metánszulfonsav mennyisége nem több, mint az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az ekvivalens mennyiség.

Egyes esetekben a reakció gyorsítható akkor, ha a reakcióelegyhez egy por alakú szervetlen vegyületet adunk. Az e célra alkalmazható szervetlen vegyületekre megemlíthetünk például fémsókat, így például réz-trifluor-metánszulfonátot, réz(l)-jodidot, ón(IV)-jodidot, kobald-jodidot vagy nikkel-jodidot; Celite márkanevű szűrési segédanyagot, szilikagélt vagy alumínium-oxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a rézsók, például a réz-triflour-metánszulfonát vagy réz(l)-jodid, és különösen előnyösnek a réz(l)-jodid használatát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; észtereket, például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, például az acetonitrilt.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen -10 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 6 óra, előnyösebben 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A2 lépés

Ebben a lépésben (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy az utóbbi sójával reagáltatunk az 5-helyzetű karbonilcsoport hidroxi-imino-csoportra való lecserélése céljából.

Ehhez a reagáltatáshoz a hidroxil-amin legkülönbözőbb sóit hasznosíthatjuk. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal képzett sókat, például a hidrokloridot vagy szulfátot; és szerves savakkal képzett sókat például az acetátot vagy oxalátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a hidrokloridot.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk vízzel korlátlanul elegyedő rövid szénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propanolt; vagy egy éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán vízzel alkotott elegyét.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

B1 lépés

A B1 lépés végrehajtását megelőzően az (la¹) általános képletű vegyületek hidroxi-imino-csoportját megvédhetjük sav hatására labilis védőcsoporttal, például terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal. Az ilyen védőcsoport bevitelét szokásos módon hajthatjuk végre, például a „Protective Group in Organic Synthesis” című könyvben (2. kiadás, megjelent Greene, W. és Wut, P. G. M. szerkesztésében a John Wiley and Sons Inc., New York-i kiadó gondozásában 1991-ben) ismertetett módon.

HU 225 226 Β1

Ebben a B1 lépésben tehát aminocsoportot hordozó (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (la¹) általános képletű vegyület, azaz R^3a helyén nitrocsoportot hordozó (la) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk. A nitrocsoport redukálását szokásos módon végezzük. A célszerűen alkalmazható redukálásl eljárásokra példaképpen megemlíthetjük a katalitikus redukálást egy nemesfém-katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládiumkatalizátor vagy platina-oxid alkalmazásával.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Egy másik előnyös redukálási módszer a cinkporral ecetsavban, mint oldószerben végrehajtott redukálás.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Egy további előnyös redukálási módszer a nátrium-bór-hidriddel nikkelkatalizátor jelenlétében végrehajtott redukálás. A célszerűen alkalmazható nikkelkatalizátorok közé tartoznak nikkelsók, például nikkel-klorid vagy nikkel-bromid; és ezeknek a nikkelsóknak trifenil-foszfinnal alkotott komplexei. A trifenil-foszfinnal alkotott komplexek előnyösek.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; és étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 120 perc közötti idő elegendőnek bizonyul.

B2 lépés

Ebben a lépésben szubsztituált aminocsoportot (A-NH általános képlettel jellemezzük) hordozó (le) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (Ib) általános képletű vegyület aminocsoportját egy A-OH általános képletű - A jelentése az alábbiakban megadott - savval vagy az utóbbi reakcióképes származékával, vagy pedig a következőkben definiált izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatunk.

,A” jelentése tehát a következőkben felsorolt csoportok valamelyike:

R⁴-CO- (x)

R⁶R⁷N-C(=X)- (R^H) (xi)

R⁸SO₂- (xii)

R⁹OC(=O)- (xiii)

A fentiekben említett izocianátok és izotiocianátok a következő képlettel jellemezhetők:

R⁷N=C=Y (xv)

A fenti képletekben R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ és Y jelentése a korábban megadott.

Nincs különösebb megkötés a savak alkalmazható reakcióképes származékait illetően, így az ilyen típusú kondenzációs reakciókhoz szokásosan használt reakcióképes származékok bármelyike egyaránt használható. Az ilyen reakcióképes származékokra megemlíthetünk savhalogenideket, például savkloridot vagy savbromidot; savanhidrideket; vegyes savanhidrideket; reakcióképes észtereket vagy reakcióképes amidokat.

Ha magát az A-OH általános képletű savat használjuk, akkor egy dehidratálószert, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC), 2-klór-1-metil-piridinium-jodidot, p-toluolszulfonsavat vagy kénsavat, előnyösen 2-klór-1-metil-piridinium-jodidot alkalmazunk. A dehidratálószer alkalmazott mennyisége 1 mól A-OH általános képletű savra vonatkoztatva előnyösen 1-5 mól, különösen előnyösen 1-2 mól.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen

HU 225 226 Β1 alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a hexánt, petrolétert, benzolt vagy toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a kloroformot, metilén-kloridot vagy 1,2-diklór-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, például az acetonitrilt; és ezek közül bármely kettő vagy több elegyeit; előnyösebben metilén-kloridot vagy 1,2-diklór-etánt.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen -70 °C és 90 °C, előnyösebben 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha valamely A-OH általános képletű sav egy halogenidjét használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike egyaránt használható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például a trietil-amint, dimetil-anilint, piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU).

Az A-OH általános képletű sav halogenidjének mennyisége 1 mól (Ib) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1-10 mól, illetve az alkalmazott bázis mennyisége 2-8 mól.

Az előnyös oldószerek azonosak azokkal, amelyeket a megfelelő karbonsavakkal végzett reagáltatás során hasznosítunk.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha egy izocianátot vagy izotiocianátot használunk, akkor a reagáltatást egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az előnyös oldószerek ugyanazok, mint amelyeket a karbonsav alkalmazása esetén említettünk. A reakciókörülmények, például a reakció-hőmérséklet és a reakcióidő is azonos, mint amelyeket a karbonsavak alkalmazása esetén ajánlottunk a korábbiakban.

Az R³ helyén (v) vagy (vi) általános képletű csoportot hordozó vegyületek előállíthatók egy A-OH általános képletű vegyület vagy egy izocianát vagy izotiocianát használata nélkül.

Ha a hidroxi-imino-csoport egy szililcsoporttal van megvédve, a védőcsoportot eltávolítjuk egy savval oldószerben végzett kezelés, mint utolsó művelet során.

Az e célra alkalmazott savas katalizátorok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan alkalmazott savas katalizátorok bármelyike egyaránt használható. Az ilyen savas katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, metánszulfonsavat vagy a toluolszulfonsavat.

A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott oldószer és kiindulási anyag vagy reagens jellege. Általában azonban célszerűen -100 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 6 óra, előnyösebben 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A (lll) általános képletű kiindulási vegyületek szintézisénél kiindulási anyagként használt milbemicinek és analóg természetes eredetű termékek általában a rokon vegyületek különböző arányú elegyeiként nyerhetők, és felhasználhatók azt követően, hogy különböző frakciókra kerültek szeparálásra, vagy pedig felhasználhatók a fenti reakciókban elegyek formájában, éspedig természetes eredetű elegyek vagy szintetikus úton előállított elegyek formájában, fgy a fentiekben ismertetett reakciólépések bármelyikében alkalmazott vegyület egyetlen vegyület vagy vegyületek elegye lehet, fgy végül egy (I) általános képletű célvegyület is egyetlen vegyület vagy vegyületek elegye lehet, és - ha vegyületek elegyét kapjuk - felhasználható ilyen elegyként, vagy felhasználás előtt az egyes vegyületekre szeparálható.

Mindegyik lépés befejezése után minden egyes célvegyület, azaz a (IV), (la), (la¹), (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetők el, és kívánt esetben hagyományos módon, például oszlopkromatografálással tovább tisztíthatok.

HU 225 226 Β1

A találmány szerinti eljárások kiindulási vegyületei, azaz az (V) általános képletű vegyületek különböző vegyületek formájában lehetnek, amelyek egymástól a fenilgyűrűhöz egy adott esetben jelen lévő oxigénatomon át kapcsolódó Z és X csoportok jellegében különböznek, és így az (Va), (Vb), (Ve) és (Vd) általános képletekkel jellemezhetők. Ezekben a képletekben X és Z jelentése a korábban megadott; és m’ értéke 0,1,2 vagy 3.

Ezek a vegyületek előállíthatók hagyományos szintetikus módszerek kombinációival és kereskedelmileg forgalmazott reagensek alkalmazásával, miként ezt a következőkben az (1) és (2) pontokban ismertetjük.

(1) Ha n=1

Fenollal egy α-alkil-a-halogén-alkanoátot (amely vagy kereskedelmi forgalomban kapható, vagy előállítható egy megfelelő kereskedelmi forgalomban kapható alkanoát α-alkilezése útján egy bázissal és egy alkil-halogeniddel, majd ezután α-halogénezéssel) reagáltatunk egy bázis jelenlétében, amikor egy a-(fenoxi)-a-alkil-alkanoátot kapunk. Ezt az étert azután hidrolizáljuk, egy (Va) általános képletű karbonsavat kapva. Ha alkil-halogenidként egy dihalogén-alkánt, például 1,2-dibróm-etánt, 1,3-dibróm-propánt vagy 1,4-dibróm-pentánt használunk, akkor egy (Ve) általános képletű cikloalkánkarbonsavat kapunk. Az így kapott karbonsav ezután redukálásra kerül egy fém-hidriddel, például egy lítium-alumínium-hidriddel, egy megfelelő, (Vb) vagy (Vd) általános képletű alkoholt kapva.

(2) Ha n=0

Egy a-fenil-a,a-dialkil-acetátot (amely előállítható egy kereskedelmi forgalomban kapható fenil-acetát α-alkilezése útján egy megfelelő bázissal és egy alkil-halogeniddel) hidrolizálunk, egy (Va) általános képletű karbonsavat kapva. Ha ezt azután egy dihalogén-alkánnal, például 1,2-dibróm-etánnal, 1,3-dibrómpropánnal vagy 1,4-dibróm-pentánnal kezeljük, akkor egy megfelelő (Ve) általános képletű cikloalkánkarbonsavat kapunk. Ezt a karbonsavat azután egy fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, amikor egy megfelelő (Vb) vagy (Vd) általános képletű alkoholt kapunk.

A találmány szerinti vegyületeknek erős akaricidhatásuk van. A találmány szerinti vegyületek hatásosak továbbá ellenállóképes atkákkal szemben, amelyeket igen nehéz irtani az ismert akaricid hatóanyagokkal, és amelyek az utóbbi időkben igen sok gondot okoznak.

A találmány szerinti vegyületeknek erős inszekticidhatásuk is van, különösen bolhafélékkel szemben, amelyek általában viszonylag ellenállóképesek más milbemicinszármazékokkal szemben. így a találmány szerinti vegyületek inszekticid hatóanyagokként is hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületek preventív hatásúak kártékony rovarokkal szemben, azonban nem fitotoxikusak, így a mezőgazdasági haszonnövények soha nem károsodnak ezeknek a vegyületeknek a hatására. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a legkülönbözőbb káros rovarok, így például a növényeket szívás vagy harapás útján károsító rovarok, a növényekkel szemben parazita rovarok, a tárolt növényi eredetű anyagokat károsító rovarok és egészségügyi okokból káros rovarok irtására. A találmány szerinti vegyületek hatásosak továbbá olyan fonalférgekkel szemben is, amelyek mezőgazdasági jelentőséggel bíró állatokat károsítanak. Ha a találmány szerinti vegyületeket mint féregirtókat alkalmazzuk állatoknál, beleértve az embert, akkor ez az alkalmazás történhet orálisan ivás útján fogyasztható folyadék formájában. Az ilyen folyadék lehet oldat, szuszpenzió vagy diszperzió, amelyek a hatóanyagot egy alkalmas nem toxikus oldószerben vagy vízben tartalmazzák egy szuszpendálószerrel, például pentonittal, egy nedvesítőszerrel vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva. Az ilyen ivásra alkalmas folyadék rendszerint tartalmaz egy habzásgátlót. Az ilyen folyadékokban a hatóanyag mennyisége rendszerint mintegy 0,01 tömeg% és 0,5 tömeg%, előnyösebben 0,01 tömeg% és 0,1 tömeg% közötti.

Alternatív módon az ilyen készítmények beadhatók orálisan száraz szilárd anyagok formájában, előnyösen olyan dózisegységek, mint például a kapszulák, pirulák vagy tabletták formájában. Az ilyen dózisegységek a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak. Az ilyen típusú készítmények előállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot egyenletesen összekeverjük alkalmas porított hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal és növényi eredetű gyantával. A készítmény tömege és összetétele széles tartományban változhat, például a kezelendő állat jellegétől, a fertőzés típusától, a parazita jellegétől és a kezelendő állat testtömegétől függően.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók állati takarmányok adalékaiként is, mely esetben a találmány szerinti vegyületeket egyenletesen eloszlatjuk a takarmányban, vagy pedig utólag keverjük bele a takarmányba, vagy pelletek formájában hasznosítjuk ezeket a hatóanyagokat. A hatóanyag mennyisége a takarmányban előnyösen 0,0001 tömeg% és 0,02 tömeg% közötti a kívánt antelmintikus hatás biztosítása céljából.

A találmány szerinti vegyületek - folyékony hordozóanyagban oldva vagy diszpergálva - beadhatók parenterálisan állatoknak injekció útján a proventriculusba, egy izomba vagy a tracheába, vagy egy szubkután injekció formájában. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot előnyösen egy alkalmas növényi eredetű olajjal, például földimogyoró-olajjal vagy gyapotmagolajjal keverjük össze. Az ilyen formulázásban a hatóanyag mennyisége általában 0,05 tömeg% és 50 tömeg% közötti.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók topikálisan egy alkalmas hordozóanyaggal, például dimetil-szulfoxiddal vagy egy szénhidrogén típusú oldószerrel keverékben. Az ilyen készítményeket közvetlenül juttatjuk ki az állatra permetezés vagy bemártás útján.

A hatóanyag dózisa a kezelendő állat típusától, továbbá a parazitafertőzés jellegétől és mértékétől függően változhat. Általában azonban orális beadás esetén a legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a keze35

HU 225 226 Β1 lendő állat 1 testtömeg-kg-nyi mennyiségére vonatkoztatva a dózist mintegy 0,01 mg és 100 mg, előnyösebben 0,5 mg és 50 mg közötti értékre állítjuk be. A hatóanyag beadható egyetlen dózisban vagy megosztott dózisokban viszonylag rövid időn belül, például 1-5 napon belül.

Ha a találmány szerinti készítményeket mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási alkalmazásra szánjuk, akkor különböző formák és formulázások hasznosíthatók. (gy például előállíthatunk porozószereket, durva porozószereket, oldható porokat, mikrogranulátumokat, finom mikrogranulátumokat, nedvesíthető porkészítményeket, hígítható emulziókat, emulgeálható koncentrátumokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat vagy vizes vagy olajos oldatokat (amelyek közvetlenül permetezhetek vagy hígítással felhasználhatók), aeroszolokat vagy polimer anyagokkal készített kapszulákat. A hordozóanyag természetes vagy szintetikus és szerves vagy szervetlen eredetű lehet, és alkalmazásának célja rendszerint az, hogy a hatóanyag a kezelendő szubsztrátumra jusson, illetve a hatóanyag tárolása, szállítása vagy kezelése könnyebb legyen. Az ilyen típusú készítményekhez szokásosan alkalmazott hordozóanyagok közül választhatunk szilárd, folyékony és gáznemű hordozóanyagokat.

Az említett típusú formulázások szokásos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat bensőségesen összekeverjük és/vagy összeőröljük egy hordozó- vagy hígítóanyaggal (oldószerrel) vagy - adott esetben - felületaktív anyaggal, ezután a kapott keveréket kívánt esetben például olyan további lépéseknek vetjük alá, mint a porítás, granulálás, tablettázás, bevonás vagy abszorbeáltatás.

A porozószerekhez, durva porozószerekhez, oldható porokhoz, mikrogranulátumokhoz, finom mikrogranulátumokhoz, nedvesíthető porkészítményekhez és diszpergálható porkészítményekhez hasznosítható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: a kaolinitcsoportba vagy pirofillitcsoportba tartozó agyagok; talkum; kalcium-karbonát; montmorillonitcsoportba tartozó agyagok, például a bentonit vagy az úgynevezett japán savagyag; természetes ásványi eredetű porok vagy granulátumok, például attapulgit, szepiolit, diatómaföld, horzsakő vagy kovasavhomok; szervetlen vegyületek finom pora, például vizes vagy vízmentes szintetikus amorf szilícium-dioxid, kalcium-szilikát vagy magnézium-karbonát; cukorféleségek, például szacharóz, laktóz vagy glükóz; szerves anyagok, például keményítő, dextrin, finomkristályos cellulóz, fűrészpor, kakaóbabpor, pelyvapor vagy búzaliszt; vagy egy szervetlen só, például nátrium-szulfát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-foszfát, kalcium-szulfát vagy ammónium-szulfát; vagy karbamid.

Az alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk magas forráspontú aromás oldószereket, például xilolt, metil-naftalint, alkil-benzolokat vagy fenil-xilil-etánt; a paraffinok vagy naftének csoportjába tartozó, magas forráspontú oldószereket; különböző karbonsavak, például oleinsav, adipinsav, laurinsav, kókuszdióolaj-zsírsav, maleinsav és ftálsav észtereit; különböző foszfátokat; ketonokat, például ciklohexanont vagy metil-izobutil-ketont; poláris oldószereket, például N-alkil-pirrolidonokat vagy dimetil-szulfoxidot; glikolokat, például etilénglikolt, propilénglikolt, butándiolt vagy hexilénglikolt, ezek polimerjeit, étereit vagy észtereit; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, hexanolt, oktanolt vagy lauril-alkoholt, ezek észtereit vagy étereit; adott esetben epoxidált növényi olajokat, például kókuszdióolajat vagy szójababolajat; vagy a vizet.

A felületaktív anyagok lehetnek olyan kationos, anionos vagy nemionos vegyületek, amelyeknek jó emulgeáló-, diszpergáló- és nedvesítőtulajdonságaik vannak, például az ilyen típusú kompozíciókhoz szokásosan alkalmazott vegyületek. Alkalmazhatunk egyetlen ilyen vegyületet, vagy kettő vagy több ilyen vegyület keverékeit.

A célszerűen alkalmazható nemionos felületaktív anyagokra megemlíthetünk poli(oxi-etilén)-alkil-étereket; poli(oxi-etilén)-alkil-észtereket; poli(oxi-etilén)-alkil-aril-étereket; poli(oxi-etilén)-aril-aril-étereket; poli(oxi-etilén)-szorbitán-alkil-észtereket; szorbitán-alkil-észtereket; cukrok zsírsavakkal alkotott észtereit; glicerin vagy pentaeritrit zsírsavakkal alkotott észtereit; Pluronic típusú felületaktív anyagokat; acetilén-alkoholt vagy acetilén-diolt vagy ezek etilén-oxiddal alkotott additívjait; szilikonok csoportjába tartozó felületaktív anyagokat; és alkil-glükozidokat.

A célszerűen alkalmazható anionos felületaktív anyagokra megemlíthetjük a következőket: alkilbenzolszulfonsavak sóit; dialkil-szulfoborostyánkősavak sóit; alkil-szulfátok sóit; alkil-metil-tauridok sóit; olyan anionos felületaktív anyagokat, amelyeket a korábbiakban említett, etilén-dioxidot tartalmazó nemionos felületaktív anyagoknak kénsavval vagy foszforsavval végzett észterezése, majd kívánt esetben egy alkalmas bázissal végzett semlegesítés útján állítunk elő; (alkil)-naftalinszulfonsavak vagy ezek kondenzátumai sóit; fenol-szulfonsav vagy ennek kondenzátumai sóit; polikarbonsavak vagy poliszulfonsavak poliszappanjait, amelyek például akrilsav, maleinsav, sztirol-szulfonsav vagy vinilcsoport kondenzációs termékeinek sói; keményítő típusú felületaktív anyagokat, amelyek keményítő vagy dextrén 1-(2-oktenoil)-nátrium-szukcinát additívjai vagy karboxi-metil-cellulóz sói; szappanokat, például hosszabb szénláncú zsírsavak nátrium- vagy káliumsóit, és α-olefin-szulfonsavak sóit.

A célszerűen alkalmazható kationos felületaktív anyagokra megemlíthetjük a következőket: aminsó típusú vagy kvaterner ammónium típusú felületaktív anyagok, és magasabb alifás aminok vagy zsírsavamidok etilén-dioxiddal alkotott additívjai.

A célszerűen alkalmazható amfoter felületaktív anyagokra megemlíthetjük az aminosav típusú vagy bétáin típusú felületaktív anyagokat, vagy a lecitint.

A fentiekben említett felületaktív anyagok mindegyikének molekulájában, ha egy vagy az összes hidrogénatom fluoratommal van helyettesítve, akkor olyan

HU 225 226 Β1 leszármazott felületaktív anyagot kapunk, amelynek erős a felületi feszültséget csökkentő hatása, és így eredményesen hasznosítható. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak stabilizátorok, habzásgátlók, viszkozitásszabályozók, kötőanyagok és ragasztóanyagok vagy ezek bármilyen kombinációja közül megválasztott egy vagy több adalék anyagot, továbbá műtrágyákat és más, speciális hatások elérését biztosító hatóanyagot.

Az inszekticid és akaricid készítmények rendszerint 0,01-99%, előnyösebben 0,1-95% hatóanyagot, 1-99,9% szilárd vagy folyékony hordozóanyagot és 0-25%, előnyösebben 0,1-25% felületaktív anyagot tartalmaznak. A kereskedelmi forgalomba kerülő készítmények általában koncentrált kompozíciók, így általában a végfelhasználó által kerülnek hígításra 0,001-0,0001%-os, azaz 10 ppm és 1 ppm közötti felhasználási koncentrációig.

A fentiekben említett %-os értékek tömeg%-os értékek.

A találmány szerinti vegyületek formulázhatók vagy felhasználhatók más hatékony anyagokkal, például inszekticid hatóanyagokkal, mérgező tápokkal, baktericidekkel, akaricidekkel, nematocidekkel, fungicidekkel, növényi növekedést szabályozó anyagokkal vagy herbicldekkel kombinációban. Az ilyen inszekticid hatóanyagokra példaképpen megemlíthetünk szerves foszforvegyületeket, karbamátokat, karboxilátokat, klórozott szénhidrogéneket és mikroorganizmusok által képzett inszekticid hatóanyagokat.

A találmány szerinti vegyületek formulázhatók vagy felhasználhatók szinergistákkal kombinációban is. Feltétel, hogy az ilyen hatású vegyületekkel előállított készítmények, illetve alkalmazni kívánt formák kereskedelmi forgalmazásra alkalmasak legyenek. A szinergista önmagában - függetlenül saját hatásától - képes a találmány szerinti vegyületek hatását növelni.

A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti példákkal kívánjuk bemutatni.

A következőkben ismertetésre kerülő 2. táblázatban az 1. összehasonlító vegyület a (VII) képletű 5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 (milbemicin A4 oxim), amely a Sho 60-142,991 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) példáiból ismert; a 2. összehasonlító vegyület a (Vili) képletű vegyület, amely a Hei 5255 343 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) példáiból ismert; és a 3. összehasonlító vegyület a (IX) képletű vegyület, amely a Sho 63-10791 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) példáiból ismert. A (VII)—(IX) képletekben Me jelentése metilcsoport.

Kísérleti példa - macskabolhák elleni inszekticidhatás

Előkészítünk egy olyan tartályt, amelyben a bolhák számára borjúszérumból úgynevezett parafilm alkalmazásával (amelyet mint mesterséges bőrt szokásosan használunk) készítünk réteget. A vizsgálandó vegyületet a borjúszérumhoz adjuk olyan mennyiségben, hogy 1 ppm koncentrációja legyen biztosítható, majd a bolhákat a rétegre felvisszük, és ott a szérummintát a parafilmen át 37 °C-on felszívni hagyjuk. Mindegyik kísérleti csoport 20 bolhából áll. 48 óra elteltével az elhullott bolhákat megszámoljuk, majd kiértékeljük a vizsgált vegyület inszekticidhatását az adott csoportban. A mortalitást korrigáljuk a kísérteti vegyület felhasználása nélküli kontrollcsoportban elhullott bolhák számával. A 2. táblázatban adjuk meg az eredményeket.

2. táblázat

A példa sorszáma	Mortalitás (%)
3.	97,5
14.	97,5
15.	92,6
16.	100,0
17.	90,2
19.	90,0
20.	94,6
21.	92,7
24.	92,5
25.	97,5
26.	90,0
27.	97,6
28.	94,7
30.	97,5
39.	92,7
40.	97,5
42.	90,2
43.	95,3
44.	90,5
46.	97,5
47.	97,4
49.	97,5
50.	92,3
55.	92,1
57.	97,5
58.	95,0
59.	100,0
60.	100,0
64.	90,2
66.	95,0
67.	90,0
68.	95,0
70.	97,5
74.	90,0
85.	100,0
91.	97,5
93.	90,0
101.	97,5
105.	95,2

HU 225 226 Β1

2. táblázat (folytatás)

A példa sorszáma	Mortalitás (%)
109.	100,0
110.	100,0
111.	91,1
112.	95,5
114.	94,7
115.	92,3
116.	97,3
118.	95,1
123.	95,0
124.	97,3
130.	100,0
137.	97,4
1. összehasonlító vegyület	20,9
2. összehasonlító vegyület	31,4
3. összehasonlító vegyület	26,8

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³-4-NO2, n=0 (2. vegyület)]

1(a) 13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5oxo-milbemicin A₄ [(IV): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NO2, n=0]

212 mg (1,01 mmol) 2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propionsav és 15 mikroliter trifluor-metánsav elegyét argongázáramban jeges hűtés közben hozzáadjuk 188 mg (0,34 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄8 ml metilén-kloriddal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot 5 vegyes%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:3 térfogatarányú elegyét használva. így 502 mg (58%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,16 (2H, dublett,

J=9,8 Hz); 6,54 (1H, triplett, J=1,8 Hz); 5,92-5,69 (2H, multiplett); 5,47-5,29 (3H, multiplett); 4,91 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,70 (2H, széles szingulett); 3,84 (1H, szingulett); 1,63 (6H, szingulett).

1(b) 13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄

186 mg (0,25 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 13-[2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 1,5 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml vizet, 1,5 ml metanolt és 165 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd háromszor vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 5:5 térfogatarányú elegyét használva. így 170 mg (89,2%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,17 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 8,00 (1H, széles szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 5,90-5,71 (3H, multiplett); 5,48-5,27 (3H, multiplett); 4,91 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,70 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,63 (3H szingulett); 1,60 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,99 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

2-8. példák

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a 2-8. példák szerinti vegyületek állíthatók elő. A példákban a hozamokat mint az (a) és (b) lépések együttes hozamát adjuk meg.

2. példa

13-[2-(3-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=3-NO2, n=Q (3. vegyület)]

Hozam: 64,3%.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,19 (1H, dublettek dublettje, J=1,9 és 1,9 Hz); 8,12 (1H, dublettek dublettje, J=1,9 és 7,9 Hz); 7,63 (1H, dublettek dublettje, J=1,9 és 7,9 Hz); 7,49 (1H, dublettek dublettje, J=7,9 és 7,9 Hz); 5,90-5,70 (3H, multiplett); 5,47-5,29 (3H, multiplett); 4,92 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és 9,1 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,66 (3H szingulett); 1,61 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,96 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

3. példa

13-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-MeO, n=0 (16. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=748 (M+H®,

M=C₄₃H₅₇NOio).

(FAB-MS): Fást Atomié Bombardment ÍWass Spectrum - gyors atombombázásos tömegspektrum.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,95 (1H, széles szingulett); 7,22 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 6,83 (2H,

HU 225 226 Β1 dublett, J=8,8 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,79 (3H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

4. példa

13-[1-(4-Metoxi-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO,

Z=>C(CH2)₄, R³=4-MeO, n=Q (181. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=774 (M+H®,

M=C₄₅H₅₉NO₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,81 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,80 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 2,66-2,54 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=5,9 Hz).

5. példa

13-[2-(4-lzobutoxi-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-OÍBu, n=0 (23. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=790 (M+H®,

M=C₄₆H₆₀NO₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,85 (1H, széles szingulett); 7,20 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,81 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,0 Hz); 4,75 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,71 (2H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,88-0,80 (6H, m).

6. példa

13-[1-(4-Nitro-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-mitbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CO,

Z=>C(CH2)₂, R³-4-NO₂, n=0 (387. vegyület)] NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,18 (2H, dublett,

J=8,7 Hz); 7,51 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 5,82 (1H, szingulett); 5,90-5,71 (3H, multiplett); 5,46-5,27 (3H, multiplett); 4,91 (1H, dublett, J=10,6 Hz);

4,72 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,93 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,36 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

7. példa

13-[ 1 -(4-Nitro-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO,

Z=>C(CH2)₃, R³=4-NO₂, n=0 (451. vegyület)]

Hozam: 66,1%.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,18 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 7,42 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 5,89-5,72 (3H, multiplett); 5,46-5,27 (3H, multiplett); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,35 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,6 Hz).

8. példa

13-[2-(4-Nltro-fenil)-2-metil-propil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CH2, Z=>C(Me)2, R³=4-NO2, n=0 (513. vegyület)]

Hozam: 65,3%.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,14 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 7,51 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 5,90-5,71 (3H, multiplett); 5,46-5,27 (3H, multiplett); 4,65 (1H, szingulett); 3,94 (1H, szingulett); 3,31 (1H, dublett, J=9,0 Hz); 3,13 (2H, dublett, J=9,0 Hz); 1,87 (6H, szingulett).

9. példa

13-[2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NH2, n=0 (6. vegyület)]

1,0 g (1,31 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított 13-[2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ 13 ml metanol és 7 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 85 mg (0,13 mmol) nikkel(ll)-klorid-trifenil-foszfin komplexet és 100 mg (2,6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 5:5 térfogatarányú elegyét használva. így 802 mg (83,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,00 (1H, széles szingulett); 7,09 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 6,62 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 5,95-5,71 (3H, multiplett); 5,50-5,25 (3H, multiplett); 4,86 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és 9,0 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,51 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (6H, dublett, J=6,4 Hz).

HU 225 226 Β1

10-13. példák

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a 10-13. példák szerinti vegyületek állíthatók elő.

10. példa

13-[2-(3-Amino-fenil)-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z->C(Me)2, R³=3-NH2, n=0 (7. vegyület)]

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,42 (1H, multiplett);

7,21 (1H, multiplett); 6,90 (1H, multiplett); 5,90-5,70 (3H, multiplett); 5,48-5,29 (3H, multiplett); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,65 (3H, szingulett); 1,62 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

11. példa

13-[ 1 -(4-Amino-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO,

Z=>C(CH^₂, R³=4-NH2, n=0 (388. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=731 (M+H®, ^⁼θ42^54^2θ9)·

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,11 (2H, dublett,

J=8,2 Hz); 6,63 (2H, dublett, J=8,2 Hz); 4,85 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,8 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,68 (2H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,39 (3H, szingulett); 1,12 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

12. példa

13-[1-(4-Amino-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO,

Z=>C(CH2)₂, R³=4-NH2, n=O (452. vegyület)] NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,19 (2H, dublett,

J=8,1 Hz); 7,01 (2H, dublett, J=8,1 Hz); 5,96-5,71 (3H, multiplett); 5,50-5,25 (3H, multiplett); 4,82 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 1,96 (3H, szingulett); 1,40 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,89 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

13. példa

13-[2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CH2, Z->C(Me)3, R³=4-NH2, n=0 (514. vegyület)]

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,14 (2H, dublett,

J=8,5 Hz); 6,63 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 5,90-5,71 (3H, multiplett); 5,46-5,27 (3H, multiplett); 4,65 (1H, szingulett); 3,94 (1H, szingulett); 3,22 (1H, dublett, J=8,9 Hz).

14. példa

13-[2-(4-/Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino/fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂,

R³=4-NHCOCH₂NHCOOMe, n=0 (81. vegyület)]

2,0 g (15,0 mmol) N-(metoxi-karbonil)-glicin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 3,61 g (5,0 mmol) 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 vegyületet, 1,012 g (10,0 mmol) trietil-amint és 2,56 g (10,0 mmol) 2-klór-1-metil-piridinium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 3,53 g (84,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,30 (1H, széles szingulett); 7,96 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 5,89-5,71 (3H, multiplett); 5,51-5,26 (4H, multiplett); 4,86 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 3,99 (1H, dublett, J=5,6 Hz); 3,97 (3H, szingulett); 3,36 (1H, multiplett); 3,75 (3H, szingulett).

15. és 16. példa

A 14. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a 15. és 16. példa szerinti vegyületek kiindulási anyagként a 13. példában ismertetett módon előállított 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propil-oxi]5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 vegyületet használva.

15. példa

13-[2-(4-/Metoxi-karbonil-amino-acetil-amino/fenil)-2-metil-propil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄[(I): R¹=Et, X=CH2, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2NHCOOMe, n=0 (547. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=983 (M+H®+trietanol-amin=833+1+149).

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,88 (1H, széles szingulett); 7,80 (1H, széles szingulett); 7,42 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 7,31 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 5,85-5,69 (3H, multiplett); 5,45-5,26 (3H, multiplett); 5,12 (1H, multiplett); 4,70 (2H, multiplett); 4,66 (1H, szingulett); 3,98 (2H, dublett, J=5,9 Hz); 3,90 (1H, szingulett); 3,74 (3H, szingulett); 3,57 (1H, széles szingulett); 3,36 (1H, triplett, J=2,4 Hz); 3,25 (1H, dublett, J=8,9 Hz); 3,13-3,04 (3H, multiplett).

16. példa

13-{2-[4-( 1 -/Metoxi-karbonil/-pirrolidin-2-karbonilamino)-fenil]-propoxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄[(I): R¹-Et, X=CH₂, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(1COOMe-2-piridin), n-0 (553. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=1023 (M+H⁺+trietanol-amin=873+1+149).

HU 225 226 Β1

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 7,89 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 5,85-5,69 (3H, multiplett); 5,44-5,27 (3H, multiplett); 5,14 (1H, multiplett); 4,75 (2H, multiplett); 4,66 (1H, szingulett); 4,47 (1H, széles szingulett); 3,91 (1H, szingulett); 3,77 (3H, szingulett); 3,73-3,38 (5H, multiplett); 3,37 (1H, triplett, J=2,4 Hz); 3,25 (1H, dublett, J=8,7 Hz); 3,14-3,04 (3H, multiplett).

17. példa

13-[1-(4-/Acetil-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³=4-NHAc, n=0 (392. vegyület)]

98,0 g (0,134 mmol), a 11. példában ismertetett módon előállított 13-[1-(4-amino-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 1,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához 4 °C-on hozzáadjuk 0,0121 ml (0,15 mmol) piridin 1,0 ml metilén-kloriddal készült oldatát és 0,0142 ml (0,15 mmol) ecetsavanhidrid 1,0 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, és ezután szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 15 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd háromszor vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. (gy 70,0 mg (67,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=773 (M+H®,

M=C₄₄H₅₆N₂O₁₀).

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,26 (1H, szingulett);

7,43 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,28 (2H, dublett,

J=8,4 Hz); 5,90-5,73 (3H, multiplett); 5,44-5,27 (3H, multiplett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz);

4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,93 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,2 Hz); 2,18 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,37 (3H, szingulett); 0,97 (1H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

18. példa

13-[2-(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄[(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHSO2Me, n=0 (148. vegyület)]

18(a) 13-[2-(4-Nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

2,289 g (3,0 mmol), az 1. példában ismertetett módon előállított 13-[2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 245 mg (3,6 mmol) imidazolt, 543 mg (3,6 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva, (gy 2,542 g (96,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

18(b) 13-[2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

2,45 g (2,71 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 13-[2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ 15 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 253 mg bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ll)-kloridot, majd 10 perc leforgása alatt keverés közben 170 mg nátrium-bór-hidridet. A keverést ezután további 7 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml 1 vegyes%-os vizes ecetsavoldatba öntjük. Ezt követően 200 ml etil-acetáttal, majd 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva, (gy 2,101 g (91,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

18(c) 13-[2-(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄

169 mg (0,20 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 18(b) 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A* 2,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,177 ml (2,20 mmol) piridint és 252 mg (2,20 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 3,0 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 0,3 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és az oldószer csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása útján koncentrálást végzünk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. (gy 717 mg (94,5%) mennyiségben a lépés és

HU 225 226 Β1 egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=811 (M+H®,

M=C₄₃H5₈N₂O₁₁S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,14 (1H, széles szingulett); 7,26 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,20 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,35 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=9,9 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,98 (3H, szingulett);

1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,80 (6H, multiplett).

19-56. példák

A 18. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a 19-56. példák szerinti vegyületek.

19. példa

13-[2-(4-/Benzoil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOPh, n=0 (63. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=837 (M+H®,

M=C₄gH₆oN₂0₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,89-7,31 (2H, multiplett); 7,77 (1H, széles szingulett); 7,60-7,47 (5H, multiplett); 7,31 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,85-0,82 (6H, multiplett).

20. példa

13-[2-(3-/Metoxi-karbonil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOOMe, n=0 (121. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=791 (M+H®,

M=C4₄H58N₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,82 (1H, széles szingulett); 7,31 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,23 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,56 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett; 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,6 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

21. példa

13-{2-[4-/Acetil-amino/-fenil]-2-metil-propionil-oxi}5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHAc, n=0 (26. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=775 (M+H®, M=C₄₄H₅8N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,83 (1H, széles szingulett); 7,42 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,11 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és

9.2 Hz); 2,18 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,80 (6H, multiplett).

22. példa

13-[2-(4-/Fenoxí-karboníl-amino/-feníl)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOOPh, n=0 (131. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=853 (M+H®,

M=C₄₉H₆₀N₂Oii).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,89 (1H, széles szingulett); 7,43-7,37 (4H, multiplett); 7,29-7,24 (2H, multiplett); 7,19 (2H, dublett, J=7,3 Hz); 6,91 (1H, széles szingulett); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz);

4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,6 Hz).

23. példa

13-[2-(4-/Krotonil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOCH=CHMe (transz), n=0 (59. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=801 (M+H⁺,

M⁼C₄gHgoN₂0₁₀)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,16 (1H, szingulett); 7,48 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,11 (1H, szingulett); 7,00 (1H, multiplett); 5,93 (1H, dublettek dublettje, J=1,4 és

15.2 Hz); 5,84 (1H, kettős dublettek dublettje, J=2,0, 2,0 és 11,5 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 Hz és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,0 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett);

1,54 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,81 (3H, dublett, J=6,3 Hz).

24. példa

13-[2-(4-/Pivaloil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOtBu, n=0 (38. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=817 (M+H®,

M=C₄₇H₆₄N₂O₁₀).

HU 225 226 Β1

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,81 (1H, szingulett); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=13,9 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,6 és

9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,32 (12H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,3 Hz).

25. példa

13-[2-(4-/Valeril-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOBu, n=0 (36. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=817 (M+H®,

M=C4₇H₆4N2O₁₀).

7,90 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,08 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,8 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,95 (3H, triplett, J=7,6 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

26. példa

13-{2-[4-/(3-Fluor-benzoil)-amlno/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(3-FPh), n=0 (65. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=855 (M+H®,

M=C₄₉H₅₉FN₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,05 (1H, széles szingulett); 7,97 (1H, szingulett); 7,65-7,56 (2H, multiplett); 7,57 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,32-7,20 (1H, multiplett); 7,29 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,70 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,00 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,05 (1H, multiplett); 1,91 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,6 Hz).

27. példa

13-[2-(4-/Metil-tio-acetil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2SMe, n=0 (51. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=821 (M+H®,

M=C45HgoN₂OioS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,67 (1H, szingulett);

8,30 (1H, széles szingulett); 7,50 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,6 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,35 (2H, szingulett); 3,04 (1H, multiplett); 2,05 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett);

1,55 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,4 Hz).

28. példa

13-[2-(4-/Metoxi-acetil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2OMe, n=0 (47. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=805 (M+H®,

M=C45H₆oN₂Oii).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,01 (1H, széles szingulett); 8,24 (1H, szingulett); 7,51 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (3H, szingulett); 3,58 (1H, multiplett); 3,51 (3H, szingulett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett);

1.30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

29. példa

13-[2-(4-/CikloprOpil-karbonil-amino/-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOcPr, n=0 (39. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=801 (M+H®,

M=C₄gHg0N₂O-jo).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,80 (1H, széles szingulett); 7,49 (1H, szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=1O,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,8 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,92 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 1,09 (2H, multiplett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

30. példa

13-[2-(4-/Ciklohexánkarbonil-amino/-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOcHx, n=0 (42. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 M+H®,

M=C4₉H66N₂0<|o)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,99 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,10 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett);

1.31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

31. példa

13-{2-[4-/(4-Metoxi-fenil)-acetil-amino/-fenil]-2-metilpropionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CH₂, Z=>C(Me)₂,

R³=4-NHCOCH₂(4-MeOPh), n=0 (62. vegyület)]

HU 225 226 Β1

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=881 (M+H®,

M^H^NzOn).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,91 (1H, széles szingulett); 7,34 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,21 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,01 (1H, széles szingulett); 6,94 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,3 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,84 (3H, szingulett); 3,69 (2H, szingulett); 3,58 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,94 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,51 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (6H, dublett, J=6,6 Hz).

32. példa

13-{2-[4-/(4-Nitro-benzoil)-amino/-fenil]-2metH-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCO(4NO2Ph), n=0 (73. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=882 (M+H®,

M=C₄gH₆₀N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: (1H, széles szingulett); 8,35 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 8,05 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,82 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,34 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,60 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,90-0,80 (4H, multiplett).

33. példa

13-{2-[4-/(2-Furoil)-amino/-fenil]-2-metil-propioniloxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(2-furil), n=0 (77. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=827 (M+H®,

M=C47H5₈N₂0ii).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,08 (1H, szingulett); 7,59 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,51 (1H, dublett, J=2,0 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,26 (1H, dublett, J=3,7 Hz); 6,56 (1H, dublettek dublettje, J=2,0 és 3,7 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4,71 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J= 14,3 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,92 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,4 Hz).

34. példa

13-[2-(4-/Propioloil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOC=CH, n=0 (60. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=785 (M+H®,

M=C₄5H₅gN₂0₁o).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,61 (1H, széles szingulett); 7,62 (1H, szingulett); 7,45 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,98 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,93 (1H, szingulett);

1,92 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

35. példa

13-{2-[4-/(4-Nitro-fenil)-acetil-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(Me)₂,

R³=4-NHCOCH₂(4-NO₂Ph), n=O (61. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=896 (M+H®,

M=C₅₀H₆₁N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,80 (1H, széles szingulett); 7,54 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,39 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,11 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,1 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,82 (2H, szingulett); 3,58 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 7,1 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,52 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,80 (6H, multiplett).

36. példa

13-{2-[4-/(4-Metoxi-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄[(l): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(4-MeOPh), n=0 (69. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=867 (M+H®,

M=C5oH₆₂N₂Oi 1).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,85 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,70 (1H, széles szingulett); 7,57 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,7 Hz);

6,98 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,88 (3H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje; J=2,4 és 9,1 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett; J=6,3 Hz).

37. példa

13-{2-[4-/(4-terc-Butil-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(4-tBuPh), n=O (72. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=893 (M+H®,

M=C₅₃H₆8N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,81 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,76 (1H, széles szingulett); 7,58 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,51 (2H, dublett, J=8,4 Hz);

HU 225 226 Β1

7.31 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,8 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,36 (9H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,99 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,78 (6H, dublett, J=6,3 Hz).

38. példa

13-{2-[4-/(4-Klór-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(4-CIPh), n=0 (67. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=871 (M+H®,

M=C₄₉H₅gCIN₂Oi₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,94 (1H, széles szingulett); 7,83 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,74 (1H, széles szingulett); 7,57 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,48 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és

4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett);

1.32 (3H, szingulett); 0,99 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,4 Hz).

39. példa

13-[2-(4-/Ciklobutánkarbonil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOcBu, n=0 (40. vegyület)]

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,24 (1H, széles szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,20 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=9,9 Hz); 4,71 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,9 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,99 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,15 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,91 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

40. példa

13-[2-(4-/Ciklopentánkarbonil-amino/-fenil)-2metil-pmpionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOcPn, n=0 (41. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H®,

M=C₄8H₆₄N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,46 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,21 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és

4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,3 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,67 (1H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett);

1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz);

0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,82 (3H, dublett,

J=6,5 Hz).

41. példa

13-[2-(4-/Propionil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOEt, n=0 (33. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=789 (M+H®,

M=C₄₅H₆₀N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,09 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és

4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,98 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,38 (1H, kvartett, J=7,6 Hz); 1,92 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

42. példa

13-[2-(4-/lzovaleril-amino/-fenll)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOiBu, n=0 (37. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=817 (M+H®,

Μ=Ο₄7Ηθ₄Ν₂Ο^θ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,70 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,16 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,88 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,21 (2H, dublett, J=2,3 Hz); 1,92 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 1,02-0,92 (9H, multiplett); 0,83 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,3 Hz).

43. példa

13-[2-(4-/lzobutiril-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z->C(Me)₂, R³=4-NHCOiPr, n=0 (35. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=803 (M+H®,

M=C₄₆H₆₂N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,20 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,31 (1H, szingulett); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,3 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,01 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,33 (1H, multiplett);

1,92 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 1,03-0,95 (9H, multiplett); 0,83 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

44. példa

13-[2-(4-/Butiril-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCOPr, n=0 (34. vegyület)]

HU 225 226 Β1

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=803 (M+H®,

Μ=θ4θΗβ₂Ν₂0₁ο).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,35 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,35 (1H, szingulett); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,99 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,51 (1H, triplett, J=6,8 Hz); 1,91 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

45. példa

13-[2-(4-/Bróm-acetil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2Br, n=0 (43. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=853 (M+H®,

M=C44H₅₇BrN₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,09 (1H, széles szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,7 Hz);

4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,03 (2H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,37 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,0 és 8,9 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83-0,74 (6H, multiplett).

46. példa

13-[2-(4-/Ciano-acetil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2CN, n=0 (46. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=853 (M+H®,

M=C₄₅H₅₇N₃O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,69 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4.72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,8 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,56 (2H, szingulett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,84-0,74 (6H, multiplett).

47. példa

13-{2-[4-/(3-Nitro-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCO(3-NO2Ph), n=0 (74. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=871 (M+H®,

M=C₄gH₅gN₃0i₂)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,71 (1H, szingulett);

8,43 (1H, dublettek dublettje, J=1,4 és 8,0 Hz); 8,27 (1H, dublett, J=8,0 Hz); 7,88 (1H, széles szingulett);

7.73 (1H, dublettek dublettje, J=8,0 és 8,0 Hz); 7,60 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,35 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,90 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és

4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje; J=2,2 és 9,7 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,60 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,99 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,88-0,79 (6H, multiplett).

48. példa

13-{2-[4-/(3-Klór-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(3-CIPh), n=0 (68. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=871 (M+H®,

M=C₄gH₅gCIN₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,87-7,85 (1H, multiplett); 7,76-7,70 (2H, multiplett); 7,57 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,44 (1H, dublettek dublettje, J=7,8 és 7,8 Hz); 7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,77 (6H, multiplett).

49. példa

13-{2-[4-/(4-Fluor-benzoil)-amino/-fenll]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(4-FPh), n=0 (66. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=855 (M + H®, M⁼C4gH5gFN₂0-,o)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,90 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,72 (1H, széles szingulett); 7,57 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,32 (1H, dublett, J=7,6 Hz); 7,18 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=1,9 és 8,9 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,3 Hz).

50. példa

13-{2-[4-/(2-Fluor-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemlcin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z->C(Me)₂, R³=4-NHCO(2-FPh), n=O (64. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=855 (M+H®,

M=C₄gH₅gFN₂OiQ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,61 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,31 (1H, dublett, J=7,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56

HU 225 226 Β1 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,3 Hz).

51. példa

13-[2-(4-/Trifluor-acetil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCF3, n=0 (44. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H®, M=C₄₄H₅₅F₃N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,81 (1H, széles szingulett); 8,03 (1H, szingulett); 7,51 (2H, dublett, >8,7 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,71 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,98 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,4 Hz).

52. példa

13-[2-(4-/Difluor-acetil-amino/-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCHF2, n=0 (45. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=811 (M+H®,

M⁼C₄₄H₅₈F₂N₂Oiq).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,72 (1H, széles szingulett); 7,93 (1H, szingulett); 7,52 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,31 (2H, dublett, >8,7 Hz); 6,02 (1H, triplett, J=54,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4.71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,98 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett);

1,55 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, >6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

53. példa

13-{2-[4-/(3-Metoxi-benzoil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(3-MeOPh), n=0 (70. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=867 (M+H®,

M=C5oH₆₂N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,05 (1H, széles szingulett); 7,78 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=1,4 Hz); 7,34-7,41 (2H, multiplett); 7,31 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,09 (1H, multiplett); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4.72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, >14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,88 (3H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,0 és

9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, >5,8 Hz).

54. példa

13-[2-(4-/Tenoil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(2-tienil), n=0 (78. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 (M+H®,

M=C₄₇H₅₈N₂OioS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,09 (1H, szingulett);

7.66 (1H, szingulett); 7,62 (1H, multiplett); 7,55 (2H, dublett, >8,7 Hz); 7,55 (1H, dublettek dublettje, >2,0 és 4,2 Hz); 7,30 (2H, dublett, >8,7 Hz); 7,14 (1H, dublettek dublettje, >4,2 és 4,2 Hz); 5,84 (1H, dublettek kettős dublettje, J=2,1, 2,1 és 11,5 Hz);

5.78 (1H, multiplett); 4,88 (1H, dublett, J=10,4 Hz);

4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, >2,0 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, >2,3 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, dublett, >1,4 Hz); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, >7,2 Hz); 0,83 (6H, dublett, >6,5 Hz).

55. példa

13-[2-(4-/Nikotinoil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(3-Pyr), n=0 (75. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=838 (M+H®,

M=C₄₈H5gN₃Oio)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,09 (1H, szingulett);

8.78 (1H, dublett, >4,8 Hz); 8,61 (1H, szingulett); 8,23 (1H, dublett, >7,9 Hz); 7,91 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett, >8,6 Hz); 7,46 (1H, dublettek dublettje, >4,8 és 7,9 Hz); 7,33 (2H, dublett, >8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, >10,6 Hz); 4,73 és

4.67 (2H, AB-kvartettek dublettje, >2,0 és 14,7 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,02 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, >2,2 és 9,3 Hz); 1,92 (3H, dublett, >1,5 Hz); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, >7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, >6,6 Hz).

56. példa

13-[2-(4-/lzonikotinoil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(4-Pyr), n=0 (76. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=838 (M+H®,

M=C₄₈H₅gN₃O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,81 (2H, dublett, J=5,7 Hz); 8,52 (1H, szingulett); 7,88 (1H, szingulett); 7,72 (2H, dublett, >5,7 Hz); 7,58 (2H, dublett, >8,6 Hz); 7,33 (2H, dublett, >8,6 Hz); 4,89 (1H, dublett, >10,5 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, >2,0 és 13,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett);

3,99 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, >2,2 és

9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, >7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, >6,5 Hz).

HU 225 226 Β1

57. példa

13-[1-(4-Amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO,

Z=>C(CH2)₄, R³=4-NH₂, n=0 (171. vegyület)] (a) 13-[1 -(4-Nitro-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-oxo-milbemicin A₄

1,95 g (3,50 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A4 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,11 g (17,5 mmol) 1-(4-nitro-fenil)-ciklopentánkarbonsavat, 2,0 g vízmentes réz(ll)-szulfátot és 8 csepp trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából, majd a szűrletet keverés közben 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kis mennyiségű etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etil-acetátos fázist az etil-acetátos extraktummal egyesítjük, majd az így kapott elegyet 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot a következő lépésben felhasználjuk további tisztítás nélkül.

57(b) 13-[1-(4-Nitro-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄

A fenti (a) lépésben kapott nyers 13-[1-(4-nitrofenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-oxo-milbemicin A4 vegyületet feloldjuk 20 ml dioxánban, majd a kapott oldathoz 10 ml vizet, 20 ml metanolt és 3,0 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 55 °C-on egy órán át keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és kétszer vízzel mossuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. 57(c) 13-[1-(4-Nitro-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

A fenti (b) lépésben kapott nyers 13-[1-(4-nitrofenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 vegyületet feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz 286 mg (4,2 mmol) imidazolt, 634 mg (4,2 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 20 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 2 órán át keverjük, ezt követően pedig 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva, (gy 2,327 g (73,6%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

(d) 13-[1-(4-Amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

A fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 13-[1 -(4-nitro-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületet feloldjuk 15 m metanolban, majd a kapott oldathoz 327 mg bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ll)-kloridot, ezt követően pedig keverés közben 10 perc leforgása alatt 237 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a keverést további 7 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml 1 vegyes%-os ecetsavoldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 200 ml, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva, (gy 1,834 g (81,5%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

(e) 13-[1-(4-Amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄

873 mg (1,0 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 13-[1-(4-amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületet feloldunk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 2,0 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 717 mg (94,5%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=759 (M+H®,

Μ⁼0₄₄Η₈₈Ν₂0₉).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,59 (1H, széles szingulett); 7,11 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 6,60 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,80 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,90 (2H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és 9,3 Hz); 2,60 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

58. példa

13-[2-(4-/Metil-amino/-fenil)-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me2), R³=4-NHMe, n=0 (9. vegyület)]

Az 57. példában ismertetett módon eljárva, de 1(4-nitro-fenil)-ciklopentánkarbonsav helyett 2-{4-[N-(4nitro-benzil-oxi-karbonil)-metil-amino]-fenil}-2-metil-propíonsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=747 (M+H®,

M=C₄3H₅₈N₂O₉).

HU 225 226 Β1

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,13 (1H, széles szingulett); 7,12 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,54 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 5,86 (1H, dublettek kettős dublettje, J=2,1, 2,1 és 11,2 Hz); 5,79 (1H, multiplett); 5,77 (1H, dublettek dublettje, J=11,2 és 14,0 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,71 (2H, AB-kvartettek dublettje, 2,1 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, széles szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és 9,4 Hz); 2,82 (3H, szingulett);

1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,54 (3H, szingulett); 1,51 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

59. példa

13-[1-(4-/Acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHAc, n=O (191. vegyület)]

1,31 g (1,50 mmol), az 57. példa (c) lépésében ismertetett módon előállított 13-[1-(4-nitro-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A4 15 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,137 ml (1,70 mmol) piridint és 0,161 ml (1,70 mmol) ecetsavanhidridet. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd ezt követően 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz 3,0 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást követően egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mosást végzünk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 717 mg (94,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=801 (M+H®,

Μ=θ46ΗθοΝ2θιο)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,34 (1H, szingulett);

7,41 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,28 (2H, dublett,

J=8,5 Hz); 7,17 (1H, szingulett); 5,83 (1H, multiplett); 5,78 (1H, multiplett); 5,77 (1H, multiplett); 4,80 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,74 és 4,60 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, 3-2,2 és 9,3 Hz); 2,61 (2H, multiplett); 2,17 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz);

0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,76 (3H, dublett,

J=6,5 Hz).

60-71. példák

A 60-71. példák szerinti vegyületeket az 59. példában ismertetett módszerrel állítjuk elő.

60. példa

13-[ 1 -(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonll-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=C0, Z=>C(CH2)4, R³=4-NHSO2Me, n=0 (313. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=873 (M+H®, M=C4₅H₆₀N₂O₁₁S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,74 (1H, széles szingulett); 7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,14 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,72 (1H, széles szingulett); 4,80 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,60 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,99 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,01 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és

9,3 Hz); 2,96 (3H, szingulett); 2,61 (2H, multiplett);

1.91 (3H, szingulett); 1,28 (3H, szingulett); 0,96 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,81 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,74 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

61. példa

13-[1 -(4-/Pivaloil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-mHbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(CHJ₄, R³=4-NHCOtBu, n=0 (203. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 (M+H®, Μ=θ49ΗθθΝ₂Οιθ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,50 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,20-7,30 (3H, multiplett); 4,81 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,75 és

4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 2,59 (2H, multiplett);

1.92 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 1,14 (3H, dublett, J=5,9 Hz); 1,02 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

62. példa

13-[1-(4-/Ciklohexánkarbonil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCO-cHx, n=0 (207. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=869 (M+H®, Μ=Ό₅ιΗ₆8Ν₂Οιο)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,75 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,17 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,00 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,59 (2H, multiplett);

1,92 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

HU 225 226 Β1

63. példa

13-[1-(4-/Valeril-amino/-fenil)-ciklopentánkarboniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z^CfCH^ R³=4-NHCOBu, n=0 (201. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 (M+H® ,

M=C₄gH₆₆N₂Oi₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,30 (1H, széles szingulett); 7,43 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,08 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,75 és 4,67 (2H, AB-kvartett, J=15,0 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,60 (2H, multiplett);

1,93 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 1,00-0,90 (4H, multiplett); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

64. példa

13-[ 1 -(4-/Propionil-amino/-fenil)-ciklopentánkarboniloxi]-5-(hidrOxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X-CO, Z->C(CH2)₄, R³-4-NHCOEt, n=0 (198. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=815 (M+H®,

M=C₄7Hg₂N₂0ig).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,50 (1H, széles szingulett); 7,43 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,12 (1H, széles szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,60 (2H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

65. példa

13-[1-(4-/Ciklopropánkarbonil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCOcPr, n=0 (204. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=827 (M+H® , M=C₄₈H₆₂N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,11 (1H, széles szingulett); 7,52-7,28 (5H, multiplett); 4,80 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,9 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,62 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

66. példa

13-{1-[4-(Ciklobutánkarbonil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCOcBu, n=O (205. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 (M+H® , M=C₄gH₆₄N₂0iQ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,13 (1H, szingulett);

7,44 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,27 (2H, dublett,

J=8,7 Hz); 6,97 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,58 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

67. példa

13-[1-(4-/Ciano-acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH^4, R³=4-NHCOCH2CN, n=0 (211. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=826 (M+H® , M=C₄7H5gN₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,07 (1H, szingulett);

7,70 (1H, szingulett); 7,42 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,55 (2H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,61 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,6 Hz); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

68. példa

13-[1-(4-/Butiril-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCOPr, n=O (199. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H® , M=C₄₈H₆₄N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,12 (1H, szingulett);

7.43 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,09 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,61 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,6 Hz); 1,30 (3H, szingulett); 1,03-0,95 (6H, multiplett); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

69. példa

13-[1-(4-/lzobutiril-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CHJ₄, R³=4-NHCOiPr, n=0 (200. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H® , M=C₄₈H₆₄N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,11 (1H, szingulett);

7.44 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,10 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,60 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,6 Hz); 1,30 (3H, szin50

HU 225 226 Β1 gulett); 1,26 (6H, dublett, J=6,8 Hz); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

70. példa

13-[1-(4-/lzovaleril-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCOIBu, n=0 (202. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=843 (M+H® , M=C4gHggN₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,14 (1H, széles szingulett); 7,43 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,07 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, multiplett); 2,60 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,30 (3H, szingulett); 1,02 (6H, dublett, J=7,2 Hz); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

71. példa

13-{1-[4-(CiklopentánkarbonH-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCOcPn, n=0 (206. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=855 (M+H®, ^⁼θ5θ^66^2θ1θ)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,16 (1H, széles szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,12 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,66 (1H, multiplett); 2,61 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

72. példa

13-{2-[4-(N-Metil-metánszulfonil-amino)-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-N(Me)SÖ2Me, n=O (151. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=825 (M+H®,

M=C44HgoN20iiS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,05 (1H, szingulett);

7,31 (4H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,7 Hz);

4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,3 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,30 (3H, szingulett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,3 és 9,3 Hz); 2,81 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,81 (3H, dublett, J=6,6 Hz).

73. példa

13-{1-[4-(N-Met!l-metoxi-karbonil-amino)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hldroxi-imino)-milbemicln A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-N(Me)COOMe, n=0 (123. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=805 (M+H® , M=C₄₅Hg₀N₂Oii).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,10 (1H, szingulett); 7,27 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,16 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és

4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,71 (3H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,27 (3H, szingulett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,81 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

74-83. példák

A 74-83. példák szerinti vegyületeket a 7. példában ismertetett módon 13-[1-(4-nitro-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületből állíthatjuk elő a 18. példában ismertetett módszerrel.

74. példa

13-[1-(4-/Acetil-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHAc, n=0 (457. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=787 (M + H® ,

M=C45H5₈N₂Oio)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,34 (1H, szingulett);

7,41 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,28 (2H, dublett,

J=8,5 Hz); 7,17 (1H, szingulett); 5,83 (1H, multiplett); 5,78 (1H, multiplett); 5,77 (1H, multiplett); 4,80 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,74 és 4,60 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,3 Hz); 2,61 (2H, multiplett); 2,17 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

75. példa

13-[ 1 -(4-/Metoxi-karbonil-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCOOMe, n=0 (491. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=803 (M+H®,

M=C₄₅H₅₈N₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: ppm: 7,82 (1H, széles szingulett); 7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,21 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,57 (1H, széles szingulett); 4,84 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és 9,2 Hz); 2,86-2,70 (2H, multi51

HU 225 226 Β1 plett); 2,52-2,41 (3H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,6 Hz).

76. példa

13-[1 -(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)3, R³=4-NHSO2Me, n=0 (503. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=823 (M+H® , M⁼C44H₅gN₂O·] τ S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,85 (1H, széles szingulett); 7,27 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,17 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,35 (1H, széles szingulett); 4,85 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,98 (3H, szingulett);

2.88- 2,73 (2H, multiplett); 2,53-2,42 (3H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,6 Hz).

77. példa

13-{1-[4-(4-Nitro-benzoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)3, R³=4-NHCO(4-NO₂Ph), n=0 (478. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=894 (M+H®, M=C₅oH₅₉N₃Oi2).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,60 (1H, széles szingulett); 8,35 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 8,05 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,85 (1H, szingulett); 7,59 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,31 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,6 és 14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett);

3.36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett);

2.88- 2,75 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett);

1.36 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,79 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

78. példa

13-{1-[4-(4-terc-Butil-benzoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCO(4-tBuPh), n-0 (479. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=905 (M+H®, M⁼C₅₄HggN₂0iQ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,02 (1H, széles szingulett); 7,81 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,77 (1H, szingulett); 7,59 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,50 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,29 (1H, szingulett); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,7 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,87-2,74 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,36 (12H, multiplett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,8 Hz).

79. példa

13-{1-[4-(4-Metoxi-benzoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCO(4-MeOPh), n=0 (476. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=867 (M+H® , Μ⁼Ο₅₀Η₆₂Ν₂Ο₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,23 (1H, széles szingulett); 7,85 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,73 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (1H, szingulett); 6,98 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,66 (1H, szingulett);

3.95 (1H, szingulett); 3,88 (3H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,87-2,74 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,36 (3H, multiplett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

80. példa

13-{1-[4-(4-Klór-benzoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCO(4-CIPh), n=0 (477. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=883 (M+H®, M=C₅₀H₅₉CIN2O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,04 (1H, széles szingulett); 7,82 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,76 (1H, szingulett); 7,57 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,47 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett);

3.36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,87-2,74 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett);

1.36 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

81. példa

13-[1-(4-/Valeríl-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCOBu, n=0 (461. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H®, M=C₄gHg₄N₂0ig).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,48 (1H, széles szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,22 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,11 (1H, szingulett); 4,85 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,6 és 14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett);

3.96 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,84-2,72 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,99-0,93 (6H, multiplett); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

HU 225 226 Β1

82. példa

13-[ 1 -(4-/Pivaloil-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCOtBu, n=0 (462. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H®,

M⁼C₄₈H₈₄N₂O^q).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,09 (1H, széles szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,29 (1H, szingulett); 7,23 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 4,85 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,85-2,72 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 1,32 (9H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,8 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

83. példa

13-{ 1 -[4-(Ciklohexánkarbonil-amíno)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imlno)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCOcHx, n=0 (464. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=855 (M+H® , M=C₅₀H₆₆N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,20 (1H, széles szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,22 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,12 (1H, szingulett); 4,85 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,05 (1H, multiplett); 2,85-2,71 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

84. példa

13-[1-[(4-Amino-fenil)-1-etH-butiril-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)2, R³=4-NH2, n=0 (332. vegyület)]

84(a) 13-[1 -(4-Amino-fenil)-1 -etil-butiril-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

15-Hidroxi-5-oxo-milbemicint az 57. példa (a) lépésében ismertetett körülmények között 1-(4-nitro-fenil)-1 -etil-vajsavval reagáltatunk, majd az így kapott terméket az 57. példa (b), (c) és (d) lépéseiben ismertetett módon kezeljük. így 46,9%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként. 57(b) 13-[1 -(4-Amino-fenil)-1 -etil-butiril-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄

A cím szerinti vegyület előállítható a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 13-[1-(4-aminofenil)-1-etil-butiril-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A4 vegyületből az 57. példa (e) lépésében ismertetett módon.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=761 (M+H® ,

M=C₄₄H₆₀N₂O₉).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,84 (1H, szingulett);

6,99 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,61 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,7 Hz); 4,73 és

4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,2 és 14,4 Hz);

4,65 (1H, szingulett); 3,99 (1H, szingulett);

3,65-3,50 (3H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,8 Hz); 1,27 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,1 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,72 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,67 (3H, triplett, J=7,4 Hz).

85. példa

13-[1 -(4-/Acetil-amino/-fenil)-1 -etil-butiril-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicln A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)₂, R³=4-NHAc, n=0 (336. vegyület)]

172 mg (0,20 mmol), a 84. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított 13-[1-(4-amino-fenil)-1 -etil-butiril-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ 2,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,018 ml (0,22 mmol) piridint és 0,021 ml (0,22 mmol) ecetsavanhidridet. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 4,0 ml metanolban, majd az oldathoz 0,4 ml 1 m vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 149 mg (92,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként. Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=803 (M+H®,

M=C₄₈H₈₂N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,30 (1H, szingulett);

7,42 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,17 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 7,15 (1H, széles szingulett); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartett, J=14,3 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,99 (1H, szingulett); 3,58 (1H, multiplett); 3,37 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,17 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,25 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,1 Hz); 0,84-0,79 (6H, multiplett); 0,72-0,65 (6H, multiplett).

86-89. példák

A 86-89. példákat a 85. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

86. példa

13-[1-(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-1-etil-butiríl-oxi]5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=C0, Z=>C(Et)2, R³=4-NHSO2Me, n=0 (380. vegyület)]

HU 225 226 Β1

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=839 (M+H® , ^=^45^62^2^11S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,15 (1H, szingulett); 7,23 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,14 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,43 (1H, szingulett); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartett, J=15,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,00 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,98 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,27 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,79 (3H, dublett, J=6,0 Hz); 0,75-0,66 (6H, multiplett).

87. példa

13-{1-[4-(4-Klór-benzoil-amino)-fenll]-1etil-butiril-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)₂, R³=4-NHCO(4-CIPh), n=0 (356. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=899 (M+H® , M=C₅₁H64CIN₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,65 (1H, szingulett); 7,82 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,73 (1H, szingulett);

7,56 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,48 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,91 (1H, dublett, J—10,5 Hz); 4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,00 (1H, szingulett); 3,58 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,05 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,28 (3H, szingulett); 0,99 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,81-0,84 (6H, multiplett); 0,76-0,66 (6H, multiplett).

88. példa

13-[ 1 -(4-/Valeril-amino/-fenil)-1-etil-butiril-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)₂, R³=4-NHCOBu, n=0 (342. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=845 (M+H® , Μ=Ο₄₉Η₆₈Ν₂Ο₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,34 (1H, széles szingulett); 7,43 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,17 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,09 (1H, szingulett); 4,90 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,2 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,99 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,20 (1H, dublettek dublettje, J=11,6 és 24,0 Hz); 1,93 (3H, szingulett);

1,26 (3H, szingulett); 1,00-0,88 (6H, multiplett); 0,86-0,77 (6H, multiplett); 0,73-0,66 (6H, multiplett).

89. példa

13-{1-[4-(Ciklohexánkarbonil-amino)-fenil]-1 etil-butiril-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Et)₂, R³=4-NHCOcHx, n=0 (345. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=871 (M+H® ,

M=C₅iH₇₀N₂O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,05 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,16 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,11 (1H, szingulett); 4,90 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,99 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,27 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,84-0,80 (6H, multiplett); 0,73-0,67 (6H, multiplett).

90-97. példák

A 90-97. példák szerinti vegyületek előállíthatok a 6. példában ismertetett módon előállított 13-[1-(4-nitro-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbernicin A4 vegyületből a 18. példában ismertetett módon.

90. példa

13-[1-(4-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)2, R³=4-NHSO2Me, n=0 (441. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=809 (M+H® ,

Μ=04₃Η5₈Ν₂0·| ή S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,13 (1H, szingulett);

7,32 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,15 (2H, dublett,

J=8,5 Hz); 6,50 (1H, szingulett); 4,88 (1H, dublett,

J=10,4 Hz); 4,73 és 4,70 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,93 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 3,01 (3H, szingulett); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,38 (3H, szingulett); 1,17 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,92 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

91. példa

13-[1-(4-/Metoxi-karbonil-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicln A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH-)₂, R³=4-NHCOOMe, n=0 (429. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=789 (M+H® ,

M^HsgNzOn).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,11 (1H, szingulett);

7,31 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,26 (2H, dublett,

J=8,4 Hz); 6,61 (1H, szingulett); 4,86 (1H, dublett,

J=10,4 Hz); 4,73 és 4,65 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,1 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett);

1,37 (3H, szingulett); 1,15 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

92. példa

13-[ 1 -(4-/Bróm-acetH-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CHJ2, R³=4-NHCOCH2Br, n=0 (402. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=851 (M+H®,

M=C₄₄H55BrN₂Oio)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,14 (1H, szingulett);

8,13 (1H, szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,4 Hz);

HU 225 226 Β1

7,32 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 15,3 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,04 (2H, szingulett); 3,93 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, dublettek dublettje, J=1,5 és 1,5 Hz); 1,37 (3H, szingulett); 1,15 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

93. példa

13-[1-(4-/lzobutoxi-karbonil-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(/):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³-4-NHCOOíBu, n=0 (431. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=831 (M+H® ,

M=C₄₇H₆₂N₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,01 (1H, szingulett);

7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,60 (1H, szingulett); 4,86 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (2H, dublett, J=6,7 Hz); 3,92 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,37 (3H, szingulett); 1,15 (2H, multiplett); 0,97 (6H, dublett, J=6,9 Hz); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

94. példa

13-[1-(4-/Ciano-acetil-amino/-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)2, R³=4-NHCOCH2CN, n=0 (401. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=798 (M+H® , M⁼C₄₅H₄₅N₃Oto)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,24 (1H, szingulett); 7,80 (1H, szingulett); 7,42 (2H, dublett, J=8,6 Hz);

7,32 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,94 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,54 (2H, szingulett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és 9,5 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,38 (3H, szingulett); 1,18 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,92 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

95. példa

13-{1-[4-(4-Nitro-benzoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)2, R³=4-NHCO(4-NO2Ph), n=O (416. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=880 (M+H® , M=C₄gH₅₈N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,35 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 8,07 (1H, szingulett); 8,05 (2H, dublett,

J=8,8 Hz); 7,88 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett,

J=8,4 Hz); 7,37 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 4,90 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,4 Hz); 4,64 (1H, szingulett);

3,94 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,54 (2H, szingulett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,39 (3H, szingulett); 1,18 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,93 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

96. példa

13-{1-[4-(4-terc-Butil-benzoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicín A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³=4-NHCO(4-tBuPh), n=0(417. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=913 (M+H®,

M=C₅₃H₆₇N₂Oio)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,08 (1H, széles szingulett); 7,81 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,79 (1H, szingulett); 7,58 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,51 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,38 (3H, szingulett); 1,18 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,92 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

97. példa

13-{1-[4-(3,4-Dimetoxi-benzoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³=4-NHCO(3,4-diMeOPh), n=0 (415. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=895 (M+H®, M=C₅tH₆₂N₂0i₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,76 (1H, dublett, J=7,5 Hz); 7,59 (1H, szingulett); 7,11 (2H, dublett, J=7,9 Hz); 6,91 (1H, dublett, J=8,6 Hz); 6,63 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,85 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,78-4,64 (2H, multiplett); 4,68 (1H, szingulett);

3,96 (3H, szingulett); 3,95 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,37 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 1,95 (3H, szingulett); 1,39 (3H, szingulett); 1,18 (2H, multiplett); 1,00-0,92 (6H, multiplett); 0,83 (3H, dublett, J=6,6 Hz).

98. példa

13-{2-[4-/(3-/Metoxi-karbonil-amino/-propionil)-amino/-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R3=4-NHCOCH₂CH2NHCOOMe, n=O (110. vegyület)] °C hőmérsékleten 44 mg (0,30 mmol) 3-(metoxi-karbonil-amino)-propionsav 2,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,032 ml (0,30 mmol) trietil-amint és 41 mg (0,30 mmol) izobutil-klór-formiátot, majd az így kapott keveréket 5 percen át keverjük. Ezután a keverékhez hozzáadunk 101 mg

HU 225 226 Β1 (0,12 mmol), a 18. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módon előállítható 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A4 vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 2,0 ml metanolban, majd az oldathoz 0,2 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 96 mg (92,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=862 (M+H®, M=C₄₇H₆₃N₃Oi₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,39 (1H, szingulett); 7,50 (1H, szingulett); 7,44 (2H, dublett, J=8,6 Hz);

7,26 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,7 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,98 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, szingulett);

1.56 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,0 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,3 Hz).

99-109. példák

A 99-109. példák szerinti vegyületeket a 98. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.

99. példa

13-{2-[4-[(N-MetH-N-metoxi-karbonil-glicH)-amino]-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂,

R³=4-NHCOCH₂N(Me)COOMe, n=0 (95. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=862 (M+H® ,

M=C₄₇H₆₃N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,22 (1H, szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és

4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,03 (2H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett);

3.57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,06 (3H, szingulett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és

9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett,

J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

100. példa

13-{2-[4-/(N-Metoxi-karbonil-propil)-amino/-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCO(1-COOMe-2Pyrd), n-0 (112. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=888 (M+H®, M=C₄gH₆₅N₃0i₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,13 (1H, szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,74 és

4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,78 (3H, szingulett); 3,73 (1H, multiplett);

3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,3 és 9,3 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

101. példa

13-{2-[4-/(N-Metoxi-karbonil-glicil)-metil-amino/-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxl-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=C0, Z=>C(Me)₂,

R³=4-N(Me)COCH₂NHCOOMe, n=0 (96. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=862 (M+H®,

M=C₄₇H₆₃N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,12 (1H, szingulett);

7,38 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,14 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,73 és

4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,7 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,64 (3H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,23 (3H, szingulett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,61 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,3 Hz).

102. példa

13-{2-[4-/(N-terc-Butoxi-karbonil-glicil)-amino/fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂,

R³=4-NHCOCH₂NHCOOtBu, n=0 (89. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=890 (M+H®,

M=C₄gH6₇N₃0i₂).

NMR-spektrum (CDCi₃) δ ppm: 8,19 (1H, szingulett); 8,07 (1H, széles szingulett); 7,36 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,7 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,97 (1H, szingulett); 3,92 (2H, dublett, J=6,0 Hz);

3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,60 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett);

HU 225 226 Β1

1,48 (9H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

103. példa

13-{2-[4-/(N-Metoxí-karbonil-2,2-dimetil-glicil)-amino/-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOC(Me)2NHCOOMe, n=0 (107. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=874 (M+H® ,

Μ=0₄₈Η₆₃Ν₃0₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,67 (1H, széles szingulett); 8,17 (1H, szingulett); 7,47 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 5,13 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és

4.67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,71 (3H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,61 (6H, szingulett); 1,38 (3H szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

104. példa

13-{1-[4-/(N-Metoxi-karbonil-glicil)-amino/-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄[(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)2, R³=4-NHCOCH2NHCOOMe, n=0 (422. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=846 (M+H® , M=C₄₆H₅₉N₃O₁₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,43 (1H, szingulett); 8,00 (1H, széles szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,29 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,7 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,00 (2H, dublett, J=5,9 Hz); 3,94 (1H, szingulett); 3,75 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,0 és

9,3 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,6 Hz); 1,36 (3H, szingulett); 1,15 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

105. példa

13-{1-[4-/(N-Metoxi-karbonil-glicil)-amino/-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)3, R³=4-NHCOCH2NHCOOMe, n-0 (484. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=860 (M+H®, Μ=0₄₇Η₆₁Ν₃0·|₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,23 (1H, szingulett);

7,94 (1H, széles szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,23 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 5,47 (1H, multiplett); 4,84 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és

4.68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és

14,6 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,00 (2H, dublett, J=6,0 Hz); 3,96 (1H, szingulett); 3,75 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,84-2,73 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,33 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

106. példa

13-{1-[4-/(N-Metoxi-karbonil-glicil)-amino/-fenil]-ciklopentánkarbonil}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-NHCOCH2NHCOOMe, n=0 (246. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=874 (M+H® , M=C₄₈Hg₃N₃0i₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,96 (1H, széles szingulett); 7,43 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,29 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 5,50 (1H, széles szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,99 (2H, dublett, J=6,0 Hz); 3,98 (1H, szingulett); 3,75 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett);

2.64- 2,56 (2H, multiplett); 2,17 (1H, dublettek dublettje, J=11,6 és 24,0 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

107. példa

13-{1-[4-/(N-Metoxi-karbonil-2,2-dimetil-gllcil)-amino/-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH/)4, R³=4-NHCOC(Me)2NHCOOMe, n=0 (272. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=902 (M+H® ,

Ι^⁼θ50^67^3θ12)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,64 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 5,20 (1H, széles szingulett); 4,82 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,67 (3H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett);

2.65- 2,52 (2H, multiplett); 2,18 (1H, dublettek dublettje, J=11,6 és 24,0 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,60 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,78 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

108. példa

13-{ 1 -[4-/(N-Acetil-glicil)-amino/-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-NHCOCH2NHAc, n=O (256. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=858 (M+H® , M=C₄₈Hg₃N₃O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,50 (1H, szingulett); 8,45 (1H, széles szingulett); 7,45 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,56 (1H, multiplett); 4,80 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és

14,6 Hz); 4,10 (2H, dublett, J=5,2 Hz); 4,00 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,64-2,56 (2H, multiplett); 2,17 (1H, dublettek dublettje, J=11,6 és 24,0 Hz); 2,09 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett,

HU 225 226 Β1

J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,75 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

109. példa

13-{2-[4-/(N-Acetil-glicil)-amino/-fenil]-2metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=4-NHCOCH2NHAc, n=0 (91. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=832 (M+H® ,

M=C4₆H₆₁N₃0ii)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,34 (1H, széles szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 6,48 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 4,09 (2H, dublett, J=4,4 Hz); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és 8,9 Hz); 2,10 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett);

1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,76 (6H, multiplett).

110. példa

13-[1 -(4-/Acetoxi-acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=NHCOCH2OAc, n=0 (214. vegyület)]

87,3 mg (0,10 mmol), a 18. példa (a)-(b) lépéseiben ismertetett módon előállított 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A4 2,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 47,2 mg (0,40 mmol) 3-acetoxi-ecetsavat, 0,028 ml (0,20 mmol) trietil-amint és 51,1 mg (0,20 mól) 2-klór-1 -metil-piridinium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd 20 ml acetáttal hígítjuk, ezt követően pedig egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 2,0 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 0,2 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, ezt követően pedig 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és metilén-klorid 3:97 térfogatarányú elegyét használva. így

66,4 mg (77,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=859 (M+H® ,

M=C₄gH₆₂N₂0i₂).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,00 (1H, szingulett);

7,74 (1H, szingulett); 7,46 (2H, dublett, J=8,6 Hz);

7,31 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,81 (1H, dublett,

J=10,4 Hz); 4,74 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,9 és 14,6 Hz); 4,69 (2H, szingulett); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és 9,3 Hz); 2,62 (2H, multiplett); 2,25 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

111-113. példák

A 111-113. példák szerinti vegyületeket a 110. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.

111. példa

13-[1-(4-/Etoxi-acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(CH^4, R³=NHCOCH2OEt, n=0 (213. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=845 (M+H® , M=C₄gHg₄N₂0ii)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,27 (1H, szingulett); 8,13 (1H, szingulett); 7,49 (2H, dublett, J=8,4 Hz);

7.30 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,05 (2H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,66 (2H, kvartett, J=7,2 Hz); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, J=2,1 és

9,4 Hz); 2,61 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett);

1.31 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

112. példa

13-[1-(4-/Fenil-tio-acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=C0, Z=>C(CH2)4, R³=NHCOCH2SPh, n=0 (219. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=909 (M+H® , M=C₅₂Hg₄N₂Oi₀S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,54 (1H, szingulett); 8,09 (1H, szingulett); 7,40-7,21 (9H, multiplett); 4,80 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,77 (2H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és

9,3 Hz); 2,60 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,29 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

113. példa

13-[1-(4-/Benzolszulfonil-acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=CO, Ζ^>Ο(ΟΗ2)4, R³=NHCOCH2SO₂Ph, n=0 (217. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=941 (M+H®,

M=C₅₂Hg₄N₂0i₂S).

HU 225 226 Β1

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,46 (1H, szingulett); 8,06 (1H, szingulett); 7,92 (2H, dublett, J=7,3 Hz); 7,70 (1H, dublettek dublettje, J=7,4 és 7,4 Hz); 7,58 (2H, dublettek dublettje, J=7,3 és 7,4 Hz); 7,42 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,31 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,82 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,15 (2H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, triplettek dublettje, J=2,2 és

9,4 Hz); 2,62 (2H, multiplett); 1,93 (3H, dublett, J=1,6 Hz); 1,31 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

114. példa

13-{2-[4-(N-Metil-karbamoil-amino)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-irnino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCONHMe, n=O (132. vegyület)]

101 mg (0,13 mmol), a 18. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módon előállítható 13-[2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ 2,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 11,4 mg (0,20 mmol) metil-izocianátot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot feloldjuk 2,0 ml metanolban, majd a metanolos oldathoz 0,2 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 20 percen át keverjük, majd ezt követően 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyét használva. így 87 mg (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=790 (M+H® ,

M=C₄₄H₅₉N₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,14 (1H, széles szingulett); 7,26 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,20 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,27 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=15,2 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,84 (3H, dublett, J=4,7 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83-0,81 (6H, multiplett).

115-119. példák

A 115-119. példák szerinti vegyületeket a 114. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.

115. példa

13-{2-[4-(N-Fenil-karbamoil-amino)-fenil]-2metil-proplonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCONHPe, n=0 (144. vegyület)]

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,22 (1H, széles szingulett); 6,69 (1H, széles szingulett); 6,64 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett);

1,92 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,6 Hz).

116. példa

13-{2-[4-(N-Metil-tio-karbamoil-amino)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCSNHMe, n=0 (145. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=806 (M+H®,

M=C₄₄H₅₉N₃O₉S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,94 (1H, széles szingulett); 7,61 (1H, széles szingulett); 7,37 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,14 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 5,97 (1H, széles szingulett); 4,89 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,14 (3H, dublett, J=4,6 Hz); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,0 és 9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,59 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (6H, dublett, J=6,5 Hz).

117. példa

13-{1-[4-(N-Metil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCONHMe, n=0 (494. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=802 (M+H® , M=C₄5H₅₉N₃O₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,30 (1H, széles szingulett); 7,22 (4H, szingulett); 6,31 (1H, széles szingulett); 4,85 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett);

3,95 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,3 és 9,2 Hz); 2,84 (3H, dublett, J=4,6 Hz); 2,53-2,42 (3H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,35 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 0,77 (3H, dublett, J=6,3 Hz).

118. példa

13-{1-]4-(N-Fenil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklobutánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(/):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₃, R³=4-NHCONHPh, n=0 (500. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=864 (M+H® , M=C5qH₆₁N₃0iq).

HU 225 226 Β1

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,56 (1H, szingulett);

7,35-7,30 (4H, multiplett); 7,25-7,19 (4H, multiplett); 7,15-7,10 (1H, multiplett); 6,89 (1H, szingulett); 6,75 (1H, szingulett); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,68 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,6 és 14,8 Hz); 4,67 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,84-2,72 (2H, multiplett); 1,91 (3H, szingulett); 1,36 (3H, szingulett); 0,96 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,79 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

119. példa

13-{ 1 -[4-(N-Fenil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHCONHOPh, n=0 (309. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=878 (M+H® ,

M=C5iH₆₃N₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,80 (1H, széles szingulett); 7,40-7,00 (10H, multiplett); 4,86 (1H, dublett, J=10,3 Hz); 4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=15,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,53 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,01 (1H, multiplett); 2,60 (2H, multiplett); 1,88 (3H, szingulett); 1,34 (3H, szingulett); 0,95 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,81 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

120. példa

13-{1-[4-(N-Metil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³=4-NHCONHMe, n=0 (432. vegyület)]

120(a) 13-{ 1-(4-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-on-2karbonil)-amino-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄

A 6. példában ismertetett módon előállított

13-[1-(4-nitro-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A4 vegyületet 13-[1-(4-amino-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületté alakítjuk a 18. példa (a) és (b) lépéseiben ismertetett módon.

Ebből az aminoszármazékból 845 mg-ot (1,0 mmol) feloldunk 10 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz 4 °C-on hozzáadunk 0,081 ml (1,0 mmol) piridint és 198 mg (1,0 mmol) 2-(klór-formil)-1,2,4triazolo[4,3-a]piridin-3-ont. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 995 mg (97,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként.

120(b) 13-{1-[4-(N-Metil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-mitbemicin A₄

153 mg (0,15 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 120(a) 13-(1 -(4-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-on-2-karbonil)-amino-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületet feloldunk 1,0 ml N-metil-pirrolidonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk

19,4 mg (0,25 mmol) 40 térfogat%-os vizes metil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 2,0 ml metanolban, majd az oldathoz 0,2 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyét használva. így 109 mg (92,4%) mennyiségben a lépés és egyben a példa clmadó vegyületét kapjuk amorf szilárd anyagként. Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=788 (M+H® ,

M=C₄₄H₅7N₃Oi₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,86 (1H, szingulett);

7,27 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,21 (2H, dublett,

J=8,4 Hz); 6,53 (1H, szingulett); 4,87 (1H, dublett,

J=10,4 Hz); 4,81 (1H, multiplett); 4,73 és 4,67 (2H,

AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,6 Hz); 4,67 (1H, szingulett); 3,93 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,1 és 9,4 Hz); 2,83 (3H, dublett, J=4,9 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,38 (3H, szingulett); 1,16 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,92 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

121-124. példák

A 121-124. példák szerinti vegyületeket a 120. példában ismertetett módon állíthatjuk elő.

121. példa

13-{ 1 -(4-( 1 -Pirro/idinil-karbonil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂, R³=4-NHCO(1-Pyrd), n=0 (437. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=828 (M+H® ,

M=C₄₇H₆iN₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,37 (1H, szingulett);

7,35 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,23 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 6,15 (1H, szingulett); 4,86 (1H, dublett,

J=10,4 Hz); 4,73 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dub60

HU 225 226 Β1 lettje, J=1,9 és 14,7 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,47 (4H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,98 (4H, multiplett);

1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,36 (3H, szingulett); 1,15 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,90 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

122. példa

13-{1-[4-(N-Butil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCONHBu, n=0 (138. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=832 (M+H®, M=C₄₇H₆₅N₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,24 (1H, széles szingulett); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,20 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,28 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,25 (2H, kvartett, J=6,6 Hz); 3,03 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

123. példa

13-{1-[4-(N-terc-Butil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxl-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCONHtBu, n=0 (139. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=832 (M+H®, M=C47H₆5N₃Oio)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,22 (1H, széles szingulett); 7,23 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,17 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,13 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, triplettek dublettje, J=1,7 és 8,9 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,53 (3H, szingulett); 1,37 (9H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,80 (6H, multiplett).

124. példa

13-{1-[4-(N-Ciklohexil-karbamoil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-NHCONH-cHx, n=0 (140. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=858 (M+H® , M=C4gHe7N₃Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,17 (1H, széles szingulett); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,19 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 6,18 (1H, széles szingulett); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,72 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, triplettek dublettje, J=1,9 és

9,2 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett);

1,54 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

125. példa

13-(1-[4-(Piridin-2-il-tio-acetil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₂,

R³=4-NHCOCH₂S(2-Pym), n=0 (406. vegyület)]

A 6. példában ismertetett módon előállított 13-[1(4-nitro-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületet átalakítjuk a 18. példában ismertetett módszerrel 13-[1 -(4-bróm-acetil-amino-fenil)-ciklopropánkarbonil-oxi]-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-imino)-milbemicin A4 vegyületté.

Az így kapott bróm-acetil-származékból 115 mg-ot (0,12 mmol) feloldunk 2,0 ml N-metil-pirrolidonban, majd a kapott oldathoz 22,4 mg (0,20 mmol) 2-merkapto-pirimidint és 6,5 mg (0,15 mmol) nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában) adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ezután 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után 0,2 M vizes citromsavoldattal, vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 2,0 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz 0,2 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A hígítást egymás után vízzel, 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és metilén-klorid 2,5:97,5 térfogatarányú elegyét használva, (gy 105 mg (99,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=883 (M+H® ,

M=C48H₅₈N4O-|₀S).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 9,13 (1H, szingulett);

8,63 (2H, dublett, J=5,1 Hz); 8,28 (1H, szingulett);

7,40 (2H, dublett, J=8,4 Hz); 7,25 (2H, dublett,

J=8,4 Hz); 7,13 (1H, triplett, J=5,1 Hz); 4,85 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett);

3,93 (3H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,02 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és

9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,36 (3H, szingulett); 1,13 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,89 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

126-127. példák

A 126-127. példák szerinti vegyületek a 125. példában ismertetett módon állíthatók elő.

HU 225 226 Β1

126. példa

13-{ 1 -[4-(Tiazolidin-2-il-tio-acetil-amino)-feníl]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH^₂,

R³=4-NHCOCH₂S(2-Thdn), n=0 (408. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=890 (M+H® ,

M=C4₇H5gN₃0-|oS2).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,21 (1H, szingulett);

7,41 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és

4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,31 (2H, triplett, J=8,0 Hz); 3,92 (3H, szingulett); 3,79 (2H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,54 (2H, triplett, J=8,0 Hz); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,37 (3H, szingulett); 1,14 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,91 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

127. példa

13-{ 1 -[4-(Piridin-2-iTtio-acetil-amino)-fenil]-ciklopropánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)2, R³=4-NHCOCH2S(2-Pyr), n=0 (407. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=882 (M+H®, ^⁼^49^59^3θ10^)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,55 (1H, dublett, J=5,2 Hz); 8,18 (1H, szingulett); 7,60 (1H, multiplett); 7,42 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,32 (1H, dublett, J=8,0 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,16 (1H, dublettek dublettje, J=5,2 és 7,2 Hz); 4,85 (1H, dublett, J=10,5 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,92 (1H, szingulett); 3,89 (2H, szingulett); 3,54 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, multiplett); 1,36 (3H, szingulett); 1,13 (2H, multiplett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,89 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

128-137. példák

A 128-137. példák szerinti vegyületek az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő.

128. példa

13-{1-[4-(N-Metil-acetil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-N(Me)Ac, n=0 (193. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=815 (M+H® , Μ=Ο₄₇Ηθ2Ν2θ₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,70 (1H, széles szingulett); 7,38 (2H, dublett, J=8,3 Hz); 7,11 (2H, dublett, J=8,3 Hz); 4,81 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartett, J=14,9 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, széles szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,23 (3H, szingulett); 3,02 (1H, multiplett); 2,65 (2H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,84 (3H, szingulett); 1,30 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 0,76 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

129. példa

13-{1 -[4-(N-Butil-acetil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ ](l): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-N(Bu)Ac, n=0 (196. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=857 (M+H®, ^⁼θ5θ^68^2θ1θ)·

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,11 (1H, szingulett); 7,38 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,07 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,80 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és

4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,66 (2H, triplett, J=7,6 Hz); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,65 (2H, multiplett);

1,93 (3H, szingulett); 1,78 (3H, szingulett); 1,28 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,87 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,72 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

130. példa

13-{ 1 -[4-(N-Metil-metánszulfonil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi}-5-(hldroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-N(Me)SO2Me, n=0 (316. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=851 (M+H®, M=C₄gHe2N₂0iiS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,13 (1H, szingulett);

7.35 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,29 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,80 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,74 és

4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és 14,2 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,29 (3H, szingulett); 3,02 (1H, multiplett); 2,80 (3H, szingulett); 2,62 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,27 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,75 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

131. példa

13-{ 1 -[4-(N-Butil-metánszulfonil-amino)-fenil]-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)4, R³=4-N(Bu)SO2Me, n=0 (319. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=893 (M+H®, M=C₄gH68N₂0iiS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,03 (1H, szingulett);

7.36 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,7 Hz); 4,79 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,74 és

4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és

14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,64 (2H, triplett, J=6,8 Hz); 3,55 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,83 (3H, szingulett); 2,65 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,27 (3H, szingulett); 0,97 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,86 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,72 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

HU 225 226 Β1

132. példa

13-{2-[4-(2-Oxo-piperidino)-fenil]-2-metilpropionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-(2-oxo-1-Pip), n=0 (161. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=815 (M+H® , M=C₄7H₆₂N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,18 (1H, szingulett);

7.31 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,18 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,73 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=1,8 és

14,6 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, széles szingulett); 3,62-3,52 (3H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 2,57 (2H, multiplett); 1,92 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 0,84-0,82 (6H, multiplett).

133. példa

13-{2-[4-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-ímino)-milbemicin A₄ [(I): R¹-Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-(2-oxo-1-Pyrd), n=0 (163. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=801 (M+H®,

M=C₄gH₆₀N₂Oio).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,80 (1H, széles szingulett); 7,55 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz);

4,74 és 4,65 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,71 (2H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,38 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,62 (2H, triplett, J=8,2 Hz); 2,17 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,85-0,82 (6H, multiplett).

734. példa

13-{2-[4-(2-Oxo-azetidin-1-il)-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-N-(2-oxo-1-Azt), n=0 (160. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=787 (M+H® , Μ⁼Ο₄₅Η₅₈Ν₂Ο₃θ).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,99 (1H, szingulett); 7,28-7,26 (4H, multiplett); 4,87 (1H, dublett, J=10,8 Hz); 4,74 és 4,67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és 14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,63-3,60 (2H, multiplett); 3,57 (1H, multiplett); 3,38 (1H, multiplett); 3,13-3,10 (2H, multiplett); 3,03 (1H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett);

1.32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

735. példa

13-{2-[4-(2,6-Dioxo-piperidino)-fenil]-2metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-N-(2,6-dioxo-1-Pip), n=0 (162. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=829 (M+H® ,

M=C₄₇H₈qN₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,12 (1H, szingulett);

7,36 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,01 (2H, dublett,

J=8,6 Hz); 4,86 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,72 és

4.66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,1 és

14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,96 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,35 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,81 (4H, triplett, J=6,6 Hz); 2,11 (2H, multiplett); 1,93 (3H, szingulett); 1,61 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,23 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,2 Hz); 0,84 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,4 Hz).

736. példa

13-{2-[4-(2,5-Dioxo-1-pirrolidinil)-fenil]-2-metilpropionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I):

R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-(2,5-dioxo-1-Pyrd), n=0 (164. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=815 (M+H®,

M=C₄₆H₅₈N₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,25 (1H, szingulett);

7,39 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,23 (2H, dublett,

J=8,5 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,73 és

4.67 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,56 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,5 Hz); 2,90 (4H, szingulett); 1,93 (3H, dublett, J=1,5 Hz); 1,60 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,27 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=8,5 Hz).

737. példa

13-{2-[4-(2-Oxo-oxazolin-3-il)-2-metll-propioniloxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=4-N-(2-oxo-3-oxazolin), n=0(165. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=803 (M+H®,

M=C₄₅H₅₈N₂O₁₁).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,19 (1H, széles szingulett); 7,48 (2H, dublett, J=9,0 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=9,0 Hz); 4,88 (1H, dublett, J=10,5 Hz);

4,74 és 4,66 (2H, AB-kvartettek dublettje, J=2,0 és

14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 4,49 (2H, multiplett); 4,05 (2H, multiplett); 3,97 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, dublettek dublettje, J=2,2 és 9,4 Hz); 1,93 (3H, dublett, J=1,4 Hz); 1,58 (3H, szingulett); 1,55 (3H, szingulett); 1,32 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,82 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

738-739. példák

A 138-139. példák szerinti vegyületek előállíthatók a 2. példában ismertetett módon előállított 13-[2-(3-nitro-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ vegyületből a 18. példában ismertetett módon.

HU 225 226 Β1

138. példa

13-[2-(3-/Acetil-amino/-fenil)-2-metil-propioniloxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)₂, R³=3-NHAc, n=0 (32. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=775 (M+H® ,

Μ=θ44Η₅₈Ν₂Ο₁₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,87 (1H, széles szingulett); 7,50 (1H, dublett, J=8,6 Hz); 7,39 (1H, szingulett); 7,22 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 7,10 (1H, széles szingulett); 7,02 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 4,87 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=13,9 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,95 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,18 (3H, szingulett);

1,93 (3H, szingulett); 1,57 (3H, szingulett); 1,54 (3H, szingulett); 1,28 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

139. példa

13-[2-(3-/Metánszulfonil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(Me)2, R³=3-NHSO2Me, n=O (150. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=711 (M+H®,

M=C4₃H₅₈N₂0iiS).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 7,76 (1H, széles szingulett); 7,50-7,10 (2H, multiplett); 6,33 (1H, széles szingulett); 4,88 (1H, dublett, J=10,6 Hz); 4,71 és 4,70 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,94 (1H, szingulett); 3,57 (1H, multiplett);

3,36 (1H, multiplett); 3,04 (1H, multiplett); 2,99 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,58 (3H, szingulett); 1,56 (3H, szingulett); 1,31 (3H, szingulett); 0,98 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 0,84-0,81 (6H, multiplett).

140. példa

13-[1-(4-/Acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=>C(CH2)₄, R³=4-NHAc, n=0 (192. vegyület)]

A cím szerinti vegyület 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin

A₃ vegyületből állítható elő az 57. és 59. példában ismertetett módon.

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=787 (M+H® , M=C₄₅H₅₈N₂Oi₀).

NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 8,11 (1H, szingulett);

7,41 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,28 (2H, dublett, J=8,6 Hz); 7,13 (1H, szingulett); 4,81 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,75 és 4,69 (2H, AB-kvartett, J=14,7 Hz); 4,65 (1H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,52 (1H, multiplett); 3,36 (1H, multiplett); 3,21 (1H, multiplett); 2,61 (2H, multiplett); 2,17 (3H, szingulett); 1,93 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett); 1,14 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 0,83 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,75 (3H, dublett, J=6,5 Hz).

141-142. példák

A 141-142. példák szerinti vegyületek az 57. és

110. példában ismertetett módon állíthatók elő 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ vegyületből.

141. példa

13-{2-[4-( 1 -/Metoxi-karbonil/-pirrolidin)-2-(karbonil-amino)-fenil-oxi]}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=C(Me)₂, R³=4-NCO(1-COOMe2Pyrd), n=1 (111. vegyület)]

Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=1053 (M+H® , trietanol-amin=903+1+149).

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,63 (1H, széles szingulett); 7,34 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 6,74 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 5,86-5,79 (3H, multiplett); 5,45-5,30 (3H, multiplett); 5,02 (1H, dublett, J=10,9 Hz); 4,79-4,68 (2H, AB-kvartett, J=14,5 Hz); 4,67 (1H, szingulett); 4,45 (1H, széles szingulett); 4,00 (1H, szingulett); 3,77 (3H, szingulett); 3,73-3,38 (5H, multiplett); 3,65-3,42 (3H, multiplett); 3,37 (1H, multiplett); 3,06 (1H, multiplett).

142. példa

13-{2-[4-(N-Metoxi-karbonil-glicil-amino)-2metil-propionil-oxi-fenil-oxi]}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄ [(I): R¹=Et, X=CO, Z=C(Me)₂,

R³=4-NHOCH₂NHCOOMe, n=1 (80. vegyület)] Tömegspektrum (FAB-MS): m/z=1013 (M+H® , trietanol-amin=863+1+149).

NMR-spektrum (270 MHz) δ ppm: 8,27 (1H, széles szingulett); 7,83 (1H, széles szingulett); 7,31 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 6,74 (2H, dublett, J=8,9 Hz); 5,90-5,82 (3H, multiplett); 5,50-5,31 (4H, multiplett); 5,00 (1H, dublett, J=10,4 Hz); 4,73-4,67 (2H, AB-kvartett, J=14,4 Hz); 4,66 (1H, szingulett); 3,98 (2H, szingulett); 3,97 (1H, szingulett); 3,74 (3H, szingulett); 3,66-3,55 (1H, multiplett); 3,37 (1H, multiplett); 3,05 (1H, multiplett).

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és sóik - az (I) általános képletben

R¹ jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butil-csoport;

X jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;

n értéke 0 vagy 1;

R³ jelentése nitro-, amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, di(1—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-(2—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-csoport vagy (iii), (iv), (v), (vi), (vii) vagy (viii) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R⁴ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból

HU 225 226 Β1 megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁷ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy naftil-alkil-csoport; vagy

Y jelentése oxigén- vagy kénatom; r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport;

R® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport;

R⁹ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy naftil-alkil-csoport;

az α-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenil- vagy naftil-oxi-csoportok; fenilvagy naftil-tio-csoportok; fenil- vagy naftil-szulfonil-csoportok;

2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2—5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok;

2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált γ-szubsztituensek és oxigénatomok (oxocsoport képzése céljából) alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport; R^h-S- általános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok; és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxi- vagy naftil-alkoxi-karbonil-amino-csoportok;

a β-szubsztituensek a következők közül vannak megválasztva: halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, és 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; és a γ-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; hidroxilcsoportok; cianocsoportok; nitrocsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R¹ jelentése etilcsoport.

4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (i) általános képletű csoport és R² jelentése metil- vagy etilcsoport.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (i) általános képletű csoport és R² jelentése metilcsoport.

6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (ii) általános képletű csoport és m értéke 2, 3 vagy 4.

7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (ii) általános képletű csoport és m értéke 2 vagy 4.

8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R³ jelentése amino-, (1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, di(1—3 szénatomot tartalmazó alkilj-amino- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy pedig (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a¹-szubsztituen65

HU 225 226 Β1 sek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált γ¹szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigénés kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R⁷ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált γ¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-alkil-csoport; vagy

Y jelentése oxigén- vagy kénatom;

r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metílén- vagy karbonilcsoport;

R⁸ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy a következőkben definiált y¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport;

az a¹-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenil- vagy naftil-oxi-csoportok; fenil- vagy naftil-tio-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1—3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-csoportok; a következőkben definiált γ¹-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált γ¹-szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; R^h-Sáltalános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok; és a γ¹-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; és 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése amino-, metil-amino-, etil-amino- vagy

1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy pedig (iii), (v) vagy (vi) általános képletű csoport, és ezekben

R⁴ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált a²-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; a következőkben definiált y²-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy a következőkben definiált γ²szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot és ezek közül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport;

r értéke 1,2 vagy 3;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; az a²-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; metoxicsoportok; etoxicsoportok, metiltio-csoportok; etil-tio-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenoxicsoportok; fenil-tio-csoportok; aminocsoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil)-N-(1 —3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-ami66

HU 225 226 Β1 no-csoportok; N-(2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil)-N-(1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-csoportok; 2-5 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-karbonil-amino-csoportok; fenil- vagy naftil-karbonil-amino-csoportok; az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fenil- vagy naftil-alkil-karbonil-amino-csoportok; a következőkben definiált y²-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoportok; R^h jelölésű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a következőkben definiált γ²szubsztituensek és oxigénatomok alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel adott esetben helyettesített, 3-6 gyűrűbeli atomot, ezen belül nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó, telített, részben telített vagy telítetlen heterociklusos csoport; és R^h-S- általános képletű csoportok, amelyeknél R^h jelentése a fenti; és a y²-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; metilcsoportok; etilcsoportok; metoxicsoportok; és 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok.

10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol

R³ jelentése amino-, metil-amino- vagy etil-amino-csoport, vagy pedig (iii) vagy (vi) általános képletű csoport, és az utóbbi kettőben

r értéke 2;

Q jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; az a³-szubsztituensek a következő csoportból vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; metoxicsoportok; etoxicsoportok, metil-tio-csoportok; etil-tio-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok; fenoxicsoportok; aminocsoportok; 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-csoportok; 2-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-amino-csoportok; és benzol-amino-csoportok; és a Y³-szubsztituensek a következő csoportok közül vannak megválasztva: halogénatomok; cianocsoportok; nitrocsoportok; metilcsoportok; etilcsoportok; metoxicsoportok; és etoxicsoportok.

11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol n értéke 0.

12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[2-(4-/ciano-acetil-amino/-fenil)-2-metil-propionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicln A4.

13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-{2-[4-(N-acetil-glicil)-amino-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13{2-[4-(N-metoxi-karbonil-glicil)-metil-amino-fenil]-2-metil-propionil-oxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin Αμ

15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[2-(4-/metoxi-karbonil-amino/-fenil)-2-metilpropionil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13{2-[4-(N-fenil-karbamoil-amino)-fenil]-2-metil-propioniloxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

17. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13{2-[4-(2-oxo-oxazol-3-il)-fenil]-2-metil-propioniloxi}-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1-(4-amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1 -(4-/acetil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1 -(4-acetoxi-acetil-amino-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1 -(4-/metánszulfonil-amino/-fenil)-ciklopentánkarbonil-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1 -(4-/acetil-amino/-fenil)-1 -éti l-bu tiril-oxi]-5-(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 13-[1 -(4-/acetil-amino/-fenil)-ciklobutánkarbonil-oxi]-5(hidroxi-imino)-milbemicin A₄.

24. Antelmintikus, akaricid és inszekticid készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, X, Z és n jelentése az előző igénypontok bármelyikében megadott - vagy sóját tartalmazza a mezőgazdaságban vagy kertgazdálkodásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverékben.

25. Eljárás növények megvédésére atkák, fonalférgek és rovarok közé tartozó paraziták okozta károsodástól, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, X, Z és n jelentése az előző igénypontok bármelyikében megadott - vagy sóját tartalmazó készítményt kijuttattunk a növényre vagy a növény részeire

HU 225 226 Β1 vagy szaporítóanyagára, vagy arra a helyre, ahol a növény vagy a növény részei vagy szaporítóanyaga található.

26. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R³, X, Z és 5 n jelentése az említett igénypontok bármelyikében megadott - vagy sója alkalmazása állatok atkák, fonalférgek és rovarok közé tartozó paraziták okozta károsodástól való védelmére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.