DE69611773T2

DE69611773T2 - 13-Substituierte Milbemycin 5-Oxim Derivate, ihre Herstellung und Verwendung gegen Insekten und andere Schädlinge

Info

Publication number: DE69611773T2
Application number: DE69611773T
Authority: DE
Inventors: Akio Saito; Kazuo Sato; Toshimitsu Toyama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Elanco Japan KK
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2001-09-13
Anticipated expiration: 2016-09-28
Also published as: NO964090D0; HU9602678D0; NO317090B1; KR970015592A; CZ288178B6; CZ286296A3; EP0765879B1; HU225226B1; IL119321A; PT765879E; HUP9602678A1; IL119321A0; HK1003937A1; AU6586196A; US5861429A; AU707152B2; DE69611773D1; EP0765879A1; ZA968183B; ES2155172T3

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen 13- Substituierten Milbemycin-5-oxim-Derivaten, die wertvolle akarizide, insektizide und anthelmintische Aktivität haben. Die Erfindung stellt außerdem Methoden und Zusammensetzungen zur Anwendung dieser Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung.
Es existieren mehrere Klassen bekannter Verbindungen mit einer Struktur, die auf einem 16-gliedrigen Makrolidring basiert, welche durch Fermentation von verschiedenen Mikroorganismen oder halbsynthetisch durch chemische Derivatisierung solcher natürlicher Fermentationsprodukte erhalten werden, und die akarizide, insektizide, anthelmintische und antiparasitische Aktivität besitzen. Die Milbemycine und Avermectine sind Beispiele für zwei derartige Klassen bekannter Verbindungen, es existieren jedoch auch andere und diese werden normalerweise in der Literatur des Standes der Technik durch verschiedene Namen oder Codenummern identifiziert. Die Namen für diese verschiedenen Makrolidverbindungen wurden im allgemeinen den Namen oder Codenummern der Mikroorganismen entnommen, welche die natürlich vorkommenden Glieder jeder Klasse produzieren und diese Namen wurden dann erweitert, um auch die chemischen Derivate der gleichen Klasse einzuschließen, infolgedessen gibt es keine standardisierte systematische Nomenklatur für diese Verbindungen im allgemeinen.
Um Verwechslungen zu vermeiden wird hier ein standardisiertes Nomenklatursystem verwendet, welches den normalen Regeln zur Bezeichnung von Derivaten organischer Verbindungen folgt, die durch die International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, empfohlen werden und welches auf der hier als "Milbemycin" definierten hypothetischen Elternverbindung beruht, d. h. der Verbindung, die durch die folgende Formel (A) dargestellt ist:
in der beide Reste Ra und Rb Wasserstoffatome darstellen.
Um Zweifel zu vermeiden zeigt die obige Formel (A) auch die Bezifferung von Positionen des Makrolidringsystems, die an den Positionen angegeben ist, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen am relevantesten sind.
Die natürlich produzierten Milbemycine sind eine Reihe von Makrolidverbindungen, die für ihre anthelmintische, akarizide und insektizide Aktivität bekannt sind. Milbemycin D wurde im US-Patent 4 346 171 offenbart, wo es als "Verbindung B-41D" erwähnt ist und die Milbemycine A&sub3; und A&sub4; wurden in dem US-Patent 3 950 360 offenbart. Diese Verbindungen können durch die obige Formel (A) dargestellt werden, in der Ra in Position 13 ein Wasserstoffatom und Rb in Position 25 eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist und diese Verbindungen werden als Milbemycin A&sub3;, Milbemycin A&sub4; und Milbemycin D bezeichnet. Das Milbemycin-Analogon mit einem Wasserstoffatom in Position 13, das in Position 25 mit einer sec-Butylgruppe substituiert ist, wurde im US-Patent 4 173 571 beschrieben, aus dem es als "13-Deoxy-22,23-dihydroavermectin B1a-Aglycon" bekannt ist.
Nachfolgend wurden verschiedene-Derivate der ursprünglichen Milbemycine und Avermectine hergestellt und deren Aktivitäten untersucht. So wurden beispielsweise 5-veresterte Milbemycin in den US-Patenten 4 201 861, 4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 and 4 547 491, in den europäischen Patentveröffentlichungen 8184, 102 721, 115 930, 180 539 und 184 989 und in den japanischen Patentanmeldungen Kokai (offengelegte Anmeldungen) 57-120589 and 59-16894 beschrieben.
13-Hydroxy-5-ketomilbemycin-Derivate wurden im US-Patent 4 423 209 offenbart. Milbemycin-5-oxim-Derivate wurden im US- Patent 4 457 520 und in der europäischen Patentveröffentlichung 203 832 beschrieben.
Milbemycine mit einer Esterbindung in der 13-Position sind für die vorliegende Erfindung von spezieller Bedeutung und einige Verbindungen, in denen die 13-Hydroxygruppe in den Verbindungen der obigen Formel (A) verestert ist, werden in der japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 61-180787 offenbart, welche Ester von verschiedenen Carbonsäuren, wie Alkansäuren, beschreibt. Andere Milbemycin-Derivate mit einer Esterbindung in der 13-Position werden in der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 1-104078 beschrieben. In diesem Dokument werden Verbindungen offenbart, in denen die Carbonsäureeinheit eine Seitenkette, wie eine Alkylgruppe, in α-Stellung zur Carbonsäuregruppe hat.
Wir nehmen an, daß der der vorliegenden Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik durch das US-Patent 4 963 582 (ein Äquivalent zum europäischen Patent 246 739) verkörpert wird, das eine Reihe von 13-Esterderivaten offenbart. Diese unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Art der Gruppe in 13- Position.
Für alle verschiedenen Klassen von Milbemycin-verwandten Makrolidverbindungen, die oben erwähnt sind, wird angegeben, daß sie eine oder mehr Arten von Aktivitäten als antibiotische, anthelmintische, ektoparasidizide, akarizide oder andere pestizide Mittel haben. Es besteht jedoch immer noch eine fortgesetzte Notwendigkeit, derartige Mittel mit verbesserter Aktivität gegen eine oder mehr Klassen von landwirtschaftlichen und gartenwirtschaftlichen Schädlingen zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, daß die Aktivität solcher Milbemycin-verwandter Derivate verbessert werden kann, indem die Kombination von Substituenten an dem Makrolidring-System in geeigneter Weise ausgewählt wird, speziell die Substituenten in Position 13. Speziell wurde gefunden, daß die Aktivität der Verbindungen durch geeignete Auswahl von bestimmten hochspezifischen Estergruppen in der Position 13 verbessert werden kann, wie nachstehend erläutert wird. Im allgemeinen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Tendenz, eine bessere pestizide Aktivität zu zeigen, als die Verbindungen des Standes der Technik und viele erfindungsgemäße Verbindungen haben eine äußerst ausgeprägt bessere Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere wesentlich aktiver als die des Standes der Technik, einschließlich die des US-Patents 4 963 582, speziell gegen Flöhe.
Erfindungsgemäß werden somit Verbindungen der Formel (I) und deren Salze zugänglich gemacht:
worin:
R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec-Butylgruppe darstellt,
X eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt,
Z eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) darstellt:
=C=(R²)&sub2; (1)
=C=(CH&sub2;)m (ii)
worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt, n 0 oder 1 ist,
R³ eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- aminogruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)-(C&sub2;- C&sub3;-alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (iii), (iv), (v), (vi), (vii) oder (viii) darstellt:
worin:
R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten β substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ oder durch ein Sauerstoffatom (unter Bildung einer Oxogruppe) substituiert ist, darstellt,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe, die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome hat und die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist oder eine Aralkylgruppe, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt,
oder
R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 3 bis 6 Ringatomen verbunden sind,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,
r für 1, 2 oder 3 steht,
Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,
R&sup8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine carbocyclische Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat und die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist, darstellt,
R&sup9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist oder eine Aralkylgruppe, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,
wobei die Substituenten α ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Aryloxygruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylsulfonylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N- (C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, carbocyclischen Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten y substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische-Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ oder mit einem Sauerstoffatom (unter Bildung einer Oxogruppe) substituiert ist, Gruppen der Formel Rh-S-, worin Rh wie oben definiert ist, Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Aralkyloxycarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; wobei die Substituenten β unter Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und die Substituenten γ unter Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
Erfindungsgemäß wird weiterhin eine anthelmintische, akarizide und insektizide Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine anthelmintische, akarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem für die Landwirtschaft oder den Gartenbau geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei diese Verbindung mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ist.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Schutz von Pflanzen vor der Schädigung durch Parasiten, die unter Akariden, Helminthen und Insekten ausgewählt sind, zur Verfügung, welches das Aufbringen einer aktiven Verbindung auf diese Pflanzen oder auf deren Teile oder auf Vermehrungsgut (beispielsweise Samen) dieser Pflanzen oder auf einen Ort, an dem sich diese Pflanzen oder Teile dieser Pflanzen oder Vermehrungsgut dieser Pflanzen befindet, umfaßt, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder sec-Butylgruppe sein. Unter diesen wird die Methyl- und Ethylgruppe bevorzugt und am stärksten bevorzugt ist die Ethylgruppe.
X bedeutet eine Methylen- oder Carbonylgruppe, wobei die Carbonylgruppe bevorzugt ist.
Wenn Z eine Gruppe der Formel > C=(R²)&sub2; ist und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, d. h. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.
Wenn Z eine Gruppe der Formel =C=(CH&sub2;)m darstellt, kann m eine ganze Zahl von 2 bis 5, d. h. 2, 3, 4 oder 5 sein und in diesem Fall stellt Z eine Spirocycloalkylgruppe, speziell eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe dar. Unter diesen wird die Cyclopropyl- und die Cyclobutylgruppe besonders bevorzugt.
Wenn R³ eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)aminogruppe darstellt, kann der Alkylteil dieser Gruppe geradekettig oder verzweigtkettig sein und Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino- und t-Butylaminogruppe, unter die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- und Butylaminogruppe bevorzugt sind und die Methylaminogruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn R³ eine Di(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)aminogruppe darstellt, können die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein und können geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Diisobutylamino-, Di-sec-butylamino-, Di-t-butylamino-, N-Methyl-N- ethylamino-, N-Methyl-N-propylamino-, N-Methyl-N-isopropylamino-, N-Methyl-N-butylamino-, N-Methyl-N-isobutylamino-, N-Methyl-N-sec-butylamino-, N-Methyl-N-t-butylamino-, N-Ethyl-N-propylamino-, N-Ethyl-N-isopropylamino-, N-Ethyl-N- butylamino-, N-Ethyl-N-isobutylamino-, N-Ethyl-N-sec-butylamino-, N-Ethyl-N-t-butylamino-, N-Propyl-N-isopropylamino-, N-Propyl-N-butylamino-, N-Propyl-N-isobutylamino-, N-Propyl-N- sec-butylamino-, N-Propyl-N-t-butylamino-, N-Isopropyl-N- butylamino-, N-Isopropyl-N-isobutylamino-, N-Isopropyl-N-secbutylamino-, N-Isopropyl-N-t-butylamino-, N-Butyl-N-isobutylamino-, N-Butyl-N-sec-butylamino-, N-Butyl-N-t-butylamino-, N- Isobutyl-N-sec-butylamino-, N-Isobutyl-N-t-butylamino- und N- sec-Butyl-N-t-butylaminogruppe, unter denen solche Gruppen bevorzugt werden, in denen die beiden Alkylgruppen gleich sind, speziell die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino- und Dibutylaminogruppe, unter denen die Dimethylamino- und Diethylaminogruppe am stärksten bevorzugt sind.
Wenn R³ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, d. h. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- and t-Butoxygruppe, unter denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe bevorzugt sind und die Methoxy- und Ethoxygruppe stärker bevorzugt sind und die Methoxygruppe am stärksten bevorzugt ist.
Wenn R³ eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)-(C&sub2;-C&sub3;-alkoxy)-Gruppe darstellt, kann jede Alkoxygruppe geradekettig oder verzweigt sein und 1 bis 3 oder 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweisen und kann unter den nachstehend aufgezählten Alkoxygruppen ausgewählt sein. Zu Beispielen für solche-Alkoxyalkoxygruppen gehören die 1-Methoxyethoxy-, 1-Ethoxyethoxy-, 1-Propoxyethoxy-, 1-Isopropoxyethoxy-, 1-Butoxyethoxy-, 1-Isobutoxyethoxy-, 1-sec-Butoxyethoxy-, 1-t-Butoxyethoxy-, 2-Methoxyethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, 2-Propoxyethoxy-, 2-Isopropoxyethoxy-, 2-Butoxyethoxy-, 2-Isobutoxyethoxy-, 2-sec-Butoxyethoxy-, 2-t-Butoxyethoxy-, 1-Methoxypropoxy-, 1-Ethoxypropoxy-, 1-Propoxypropoxy-, 1-Isopropoxypropoxy-, 1-Butoxypropoxy-, 1-Isobutoxypropoxy-, 1-sec-Butoxypropoxy-, 1-t-Butoxypropoxy-, 2-Methoxypropoxy-, 2-Ethoxypropoxy-, 2-Propoxypropoxy-, 2-Isopropoxypropoxy-, 2-Butoxypropoxy-, 2-Isobutoxypropoxy-, 2-sec-Butoxypropoxy-, 2-t-Butoxypropoxy-, 3-Methoxypropoxy-, 3-Ethoxypropoxy-, 3-Propoxypropoxy-, 3- Isopropoxypropoxy-, 3-Butoxypropoxy-, 3-Isobutoxypropoxy-, 3- sec-Butoxypropoxy- und 3-t-Butoxypropoxygruppe, unter denen die 2-Methoxyethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, 2-Propoxyethoxy-, 2-Isopropoxyethoxy-, 2-Butoxyethoxy-, 2-Isobutoxyethoxy-, 2-sec-Butoxyethoxy und 2-t-Butoxyethoxygruppen bevorzugt sind und die 2-Methoxyethoxygruppe am stärksten bevorzugt ist.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt:
und R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Zu Beispielen dafür gehören die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl - 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2- Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe. Unter diesen werden Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe bevorzugt, stärker bevorzugt die Methyl- und Ethylgruppe, und am stärksten bevorzugt wird die Methylgruppe. Die resultierenden Gruppen der Formel (iii) sind Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und daher sind Gruppen der Formel (iii), in denen beispielsweise R&sup4; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, die Acetylamino- bzw. die Propionylaminogruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) und R&sup4; eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten substituiert ist, kann die Alkylgruppe eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und Beispiele dafür umfassen die vorstehend angegebenen unsubstituierten Alkylgruppen. Nachstehend werden Beispiele für Gruppen und Atome gegeben, die zu Substituenten α gehören. Wie oben erläutert ist, stellt die resultierende Gruppe der Formel (iii) eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen dar, welche in diesem Fall mit mindestens einem der Substituenten α substituiert ist. Zu spezifischen Beispielen für solche durch R³ dargestellte Alkanoylaminogruppen gehören:
halogenierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, speziell halogenierte Acetylaminogruppen (wie die Chloracetylamino-, Dichloracetylamino-, Trichloracetylamino-, Bromacetylamino-, Fluoracetylamino-, Difluoracetylamino- und Trifluoracetylaminogruppe), halogenierte Propionylaminogruppen (wie die 3-Chlorpropionylamino-, 3-Dichlorpropionylamino-, 3-Trichlorpropionylamino- und 3-Trifluorpropionylaminogruppe), halögenierte Butyrylaminogruppen (wie die 4-Chlorbutyrylamino-, 4-Dichlorbutyrylamino-, 4-Trichlorbutyrylamino- und 4-Trifluorbutyrylaminogruppe), halogenierte Pentanoylaminogruppen (wie die 5-Chlorpentanoylamino-, 5-Dichlorpentanoylamino-, 5- Trichlorpentanoylamino- und 5-Trifluorpentanoylaminogruppe), halogenierte Hexanoylaminogruppen (wie die 6- Chlorhexanoylamino-, 6-Dichlorhexanoylamiro-, 6- Trichlorhexanoylamino- und 6-Trifluorhexanoylaminogruppe), und halogenierte Heptanoylaminogruppen (wie die 7-Chlorheptanoylamino-, 7-Dichlorheptanoylamino-, 7-Trichlorheptanoylamino- und 7-Trifluorheptanoylaminogruppe). Unter diesen werden halogenierte Acetylaminogruppen, speziell die Chloracetylamino-, Bromacetylamino-, Difluoracetylamino- und Trifluoracetylaminogruppe bevorzugt,
cyan-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, speziell cyan-substituierte Acetylaminogruppen (wie die Cyanacetylaminogruppe), cyansubstituierte Propionylaminogruppen (wie die 3-Cyanpropionylaminogruppe), cyan-substituierte Butyrylaminogruppen (wie die 4-Cyanbutyrylaminogruppe), cyan-substituierte Pentanoylaminogruppen (wie die 5-Cyanpentanoylaminogruppe), cyan-substituierte Hexanoylaminogruppen (wie die 6-Cyanhexanoylaminogruppe) und cyan-substituierte Heptanoylaminogruppen (wie die 7-Cyanheptanoylaminogruppe). Unter diesen wie die cyansubstituierte Acetylaminogruppe, speziell die Cyanacetylaminogruppe, bevorzugt, alkylthio-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere alkylthio-substituierte Acetylaminogruppen [wie die Methylthioacetylamino-, Di(methylthio)-acetylamino-, Tri(methylthio)acetylamino-, Propylthioacetylamino-, Ethylthioacetylamino-, Di(ethylthio)-acetylamino- und Tri(ethylthio) - acetylaminogruppe], alkylthio-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 3-Methylthiopropionylamino- und 3-Di(methylthio)-propionylaminogruppe], alkylthio-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 4-Methylthiobutyrylamino- und 4-Di(methylthio)-butyrylaminogruppe], alkylthio-substituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-Methylthiopentanoylamino- und 5- Di(methylthio)pentanoylaminogruppe], alkylthiosubstituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-Methylthiohexanoylamino- und 6-Di(methylthio)hexanoylaminogruppe], und alkylthio-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-Methylthioheptanoylamino- und 7-Di(methylthio)heptanoylaminogruppe]. Unter diesen werden die alkylthio-substituierten Acetylaminogruppen, insbesondere die Methylthioacetylamino-, Propylthioacetylamino- und Di(ethylthio)acetylaminogruppe bevorzugt,
alkylsulfonyl-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere alkylsulfonylsubstituierte Acetylaminogruppen [wie die Methylsulfonylacetylamino-, Di(methylsulfonyl)- acetylamino-, Tri(methylsulfonyl)-acetylamino-, Propylsulfonylacetylamino-, Ethylsulfonylacetylamino-, Di(ethylsulfonyl)-acetylamino und Tri(ethylsulfonyl)- acetylaminogruppe], alkylsulfonyl-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 3-Methylsulfonylpropionylamino- und 3-Di(methylsulfonyl)-propionylaminogruppe], alkylsulfonyl-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 4-Methylsulfonylbutyrylamino- und 4-Di(methylsulfonyl)-butyrylaminogruppe], alkylsulfonylsubstituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-Methylsulfonylpentanoylamino und 5-Di(methylsulfonyl)pentanoylaminogruppe], alkylsulfonyl-substituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-Methylsülfonylhexanoylamino- und 6-Di(methylsulfonyl)hexanoylaminogruppe], und alkylsulfonyl-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-Methylsulfonylheptanoylamino- und 7-Di(methylsulfonyl)heptanoylaminogruppe]; unter diesen werden alkylsulfönyl-substituierte Acetylaminogruppen bevorzugt, insbesondere die Methylsulfonylacetylamino-, Propylsulfonylacetylamino- und Di(ethylsulfonyl)acetylaminogruppe,
alkanoyloxy-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere alkanoyloxy-substituierte Acetylaminogruppen (wie die Acetoxyacetylamino-, Propionyloxyacetylamino- und Butyryloxyacetylaminogruppe), alkanoyloxy-substituierte Propionylaminogruppen (wie die 3-Acetoxypropionylaminogruppe), alkanoyloxysubstituierte Butyrylaminogruppen (wie die 4-Acetoxybutyrylaminogruppe), alkanoyloxy-substituierte Pentanoylaminogruppen (wie die 5-Acetoxypentanoylaminogruppe), alkanoyloxy-substituierte Hexanoylaminogruppen (wie die 6-Acetoxyhexanoylaminogruppe) und alkanoyloxysubstituierte Heptanoylaminogruppen (wie die 7-Acetoxyheptanoylaminogruppe); unter diesen werden alkanoyloxysubstituierte Acetylaminogruppen, speziell die Acetoxyacetylamino-, Propionyloxyacetylamino- und 3-Acetoxypropionylaminogruppe bevorzugt,
alkoxycarbonyl-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere alkoxycarbonylsubstituierte Acetylaminogruppen [wie die Methoxycarbonylacetylamino-, Propoxycarbonylacetylamino- und Ethoxycarbonylacetylaminogruppel, alkoxycarbonyl-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 3-Methoxycarbonylpropionylaminogruppe], alkoxycarbonyl-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 4-Methoxycarbonylbutyrylaminogruppe], alkoxycarbonyl-substituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-Methoxyäar-bonylpentanoylaminogruppe], alkoxycarbonyl-substituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-Methoxycarbonylhexanoylaminogruppe], und alkoxycarbonyl-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-Methoxycarbonylheptanoylaminogruppe]; unter diesen werden alkoxycarbonyl-substituierte Propionylaminogruppen, insbesondere die Methoxycarbonylpropionylaminogruppe, bevorzugt,
aryloxy-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere aryloxy-substituierte Acetylaminogruppen, wie die Phenoxyacetylaminogruppe, aryloxy-substituierte Propionylaminogruppen, wie die 3-Phenoxypropionylaminogruppe, aryloxy-substituierte Butyrylaminogruppen, wie die 4-Phenoxybutyrylaminogruppe, aryloxy-substituierte Pentanoylaminogruppen, wie die 5- Phenoxypentanoylaminogruppe, aryloxy-substituierte Hexanoylaminogruppen, wie die 6-Phenoxyhexanoylaminogruppe und aryloxy-substituierte Heptanoylaminogruppen, wie die 7-Phenoxyheptanoylaminogruppe; unter diesen werden aryloxy-substituierte Acetylaminogruppen bevorzugt, speziell die Phenoxyacetylaminogruppe,
arylthio-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere arylthio-substituierte Acetylaminogruppen, wie die Phenylthioacetylaminogruppe, arylthio-substituierte Propionylaminogruppen, wie die 3- Phenylthiopropionylaminogruppe, arylthio-substituierte Butyrylaminogruppen, wie die 4-Phenylthiobutyrylaminogruppe, arylthio-substituierte Pentanoylaminogruppen, wie die 5-Phenylthiopentanoylaminogruppe, arylthiosubstituierte Hexanoylaminogruppen, wie die 6-Phenylthiohexanoylaminogruppe, und arylthio-substituierte Heptanoylaminogruppen, wie die 7-Phenylthioheptanoylaminogruppe; unter diesen werden die arylthiosubstituierten Acetylaminogruppen bevorzugt, speziell die Phenylthioacetylaminogruppe,
arylsulfonyl-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere arylsulfonylsubstituierte Acetylaminogruppen, wie die Phenylsulfonylacetylaminogruppe, arylsulfonylsubstituierte Propionylaminogruppen, wie die 3-Phenylsulfonylpropionylaminogruppe, arylsulfonylsubstituierte Butyrylaminogruppen, wie die 4-Phenylsulfonylbutyrylaminogruppe, arylsulfonylsubstituierte Pentanoylaminogruppen, wie die 5-Phenylsulfonylpentanoylaminogruppe, arylsulfonylsubstituierte Hexanoylaminogruppen, wie die 6-Phenylsulfonylhexanoylaminogruppe und arylsulfonylsubstituierte Heptanoylaminogruppen, wie die 7-Phenylsulfonylheptanoylaminogruppe; unter diesen werden die arylsulfonyl-substituierten Acetylaminogruppen bevorzugt, insbesondere die Phenylsulfonylacetylaminogruppe,
amino-substituierte Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere amino-substituierte Acetylaminogruppen, wie die Aminoacetylaminogruppe, amino-substituierte Propionylaminogruppen, wie die 2- Aminopropionylamino- und 3-Aminopropionylaminogruppe, amino-substituierte Butyrylaminogruppen, wie die 2- Aminobutyrylamino-, 3-Aminobutyrylamino- und 4-Aminobutyrylaminogruppe, amino-substituierte Methylpropionylaminogruppen, wie die 3-Amino-3-methylpropionylamino- und 2-Amino-2-methylpropionylaminogruppe; amino-substituierte Pentanoylaminogruppen, wie die 2-Aminopentanoylamino-, 3- Aminopentanoylamino-, 4-Aminopentanoylamino- und 5- Aminopentanoylaminogruppe, amino-substituierte Methylbutyrylaminogruppen, wie die 2-Amino-3-methylbutyrylamino- und die 2-Amino-2-methylbutyrylaminogruppe; amino-substituierte Hexanoylaminogruppen, wie die 2- Aminohexanoylamino-, 3-Aminohexanoylamino-, 4-Aminohexanoylamino-, 5-Aminohexanoylamino- und 6-Aminohexanoylaminogruppe, amino-substituierte Methylpentanoylaminogruppen, wie die 2-Amino-3-methylpentanoylamino- und 2-Amino-4-methylpentanoylaminogruppe, amino-substituierte Dimethylbutyrylaminogruppen, wie die 2-Amino-3,3-dimethylbutyrylaminogruppe, und amino- ubstituierte Heptanoylaminogruppen, wie die 2-Aminoheptanoylamino- und 7-Aminoheptanoylaminogruppe. Unter diesen werden die amino-substituierten Acetylaminogruppen bevorzugt, insbesondere die Aminoacetylamino-, 2-Aminopropionylamino-, 3-Aminopropionylamino-, 2-Amino-2- methylpropionylamino-, 2-Amino-3-methylbutyrylamino- 2-Amino-3,3-dimethylbutyrylamino- und 2-Amino-4-methylpentanoylaminogruppe, stärker bevorzugt werden die Aminoacetylamino-, 2-Aminopropionylamino-, 3-Aminopropionylamino-, 2-Amino-2-methylpropionylamino- und 2- Amino-3-methylbutyrylaminogruppe und am stärksten bevorzugt werden die Aminoacetylamino-, 2-Aminopropionylamino- und 3-Aminopropionylgruppe,
(C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl)amino-substituierte C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylaminogruppen, insbesondere substituierte Acetylaminogruppen, wie die (N-Acetylamino)-acetylamino-, (N- Butyrylamino)-acetylamino- und (N-valerylamino)- acetylaminogruppe; substituierte Propionylaminogruppen, wie die 3-(N-Acetylamino)-propionylamino-, 3-(N- Butyrylamino)-propionylamino- und 3-(N-valerylamino)- propionylaminogruppe, substituierte Butyrylaminogruppen, wie die 4-(N-Acetylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Butyrylamino)-butyrylamino- und 4-(N-Valerylamino)-butyrylaminogruppe, substituierte Valerylaminogruppen, wie die 5-(N-Acetylamino)-valerylamino-, 5-(N-Butyrylamino)- valerylamino- und 5-(N-Valerylamino)valerylaminogruppe. Unter diesen wird die (N-ACetylamino)-acetylaminogruppe bevorzugt.
N-(C&sub2;-C&sub5;-alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)-amino-substituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Alkanoylamino-Teil 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere:
substituierte Acetylaminogruppen, wie die (N-Methyl-N- acetylamino)-acetylaminb-, (N-Ethyl-N-acetylamino)- acetylamino-, (N-Propyl-N-acetylamino)-acetylamino-, (N-Methyl-N-butyrylamino)-acetylamino-, (N-Ethyl-N- butyrylamino)-acetylamino-, (N-Propyl-N-butyrylamino)- acetylamino-, (N-Methyl-N-valerylamino)-acetylamino-, (N- Ethyl-N-valerylamino)-acetylamino- und (N-Propyl-N- valerylamino)-acetylaminogruppe; substituierte Propionylaminogruppen, wie die 3-(N-Methyl-N-acetylamino)-propionylamino-, 3-(N-Ethyl-N-acetylamino)- propionylamino-, 3-(N-Propyl-N-acetylamino)-propionylamino-, 3-(N-Methyl-N-butyrylamino)-propionylamino-, 3-(N-Ethyl-N-butyrylamino)-propionylamino-, 3-(N-Propyl- N-butyrylamino)-propionylamino-, 3-(N-Methyl-N-valerylamino)-propionylamino-, 3-(N-Ethyl-N-valerylamino)- propionylamino- und 3-(N-Propyl-N-valerylamino)- propionylaminogruppe, substituierte Butyrylaminogruppen, wie die 4-(N-Methyl-N-acetylamino)-butyrylamino-, 4-(N- Ethyl-N-acetylamino)-butyrylamino, 4-(N-Propyl-N- acetylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Methyl-N-butyrylamino)- butyrylamino-, 4-(N-Ethyl-N-butyrylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Propyl-N-butyrylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Methyl-N- valerylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Ethyl-N-valerylamino)- butyrylamino- und 4-(N-Propyl-N-valerylamino)-butyrylaminogruppe, und substituierte Valerylaminogruppen, wie die 5-(N-Methyl-N-acetylamino)-valerylamino-, 5-(N-Ethyl- N-acetylamino)-valerylamino-, 5-(N-Propyl-N-acetylamino)- valerylamino, 5-(N-Methyl-N-butyrylamino)-valerylamino-, 5-(N-Ethyl-N-butyrylamino)-valerylamino-, 5-(N-Propyl-N- butyrylamino)-valerylamino-, 5-(N-Methyl-N-valerylamino)- valerylamino-, 5-(N-Ethyl-N-valerylamino)-valerylamino- und 5-(N-Propyl-N-valerylamino)-valerylaminogruppe. Unter diesen wird die (N-Methyl-N-acetylamino)- acetylaminogruppe bevorzugt,
(C&sub2;-C&sub5;-Halogenalkanoyl)-amino-substituierte C&sub2;-C&sub7;- Alkanoylaminogruppen, in denen die Alkanoylgruppen wie vorstehend beispielhaft angegeben sein können und die Halogenatome Chlor, Brom, Fluor oder Iod sein können, insbesondere: halogenalkanoylamino-substituierte Acetylaminogruppen, wie die (N-Chloracetylamino)- acetylamino-, (N-Dichloracetylamino)-acetylamino-, (N-Trichloracetylamino)-acetylamino-, (N-Fluoracetylamino)-acetylamino, (N-Difluoracetylamino)-acetylamino-, (N-Trifluoracetylamino)-acetylamino-, (N-Bromacetylamino)-acetylamino-, (N-Iodacetylamino)-acetylamino-, (N- 4-Chlorbutyrylamino)-acetylamino-, (N-4-Fluorbutyrylamino)-acetylamino- und (N-5-Fluorvalerylamino)-acetylaminogruppe, halogenalkanoylamino-substituierte Propionylaminogruppen, wie die (N-Chloracetylamino)- propionylamino-, (N-Dichloracetylamino)-propionylamino-, (N-Trichloracetylamino)-propionylamino-, (N-Fluoracetylamino)-propionylamino-, - (N-Difluoracetylamino)- propionylamino-, (N-Trifluoracetylamino)-propionylamino-, (N-Bromacetylamino)-propionylamino-, (N-Iodacetylamino)-propionylamino-, (N-4-Chlorbutyrylamino)-propionylamino-, (N-4-Fluorbutyrylamino)-propionylamino und (N-5-Fluorvalerylamino)-propionylaminogruppen, halogenalkanoylamino-substituierte Butyryl- aminogruppen, wie die (N-Chloracetylamino)-butyrylamino-, (N-Dichloracetylamino)-butyrylamino-, (N-Trichloracetylamino)-butyrylamino-, (N-Fluoracetylamino)-butyrylamino-, (N Difluoracetylamino)- butyrylamino-, (N-Trifluoracetylamino)-butyrylamino, (N-Bromacetylamino)-butyrylamino-, (N-Iodacetylamino)- butyrylamino-, (N-4-Chlorbutyrylamino)-butyrylamino-, (N- 4-Fluorbutyrylamino)-butyrylamino- und (N-5-Fluorvalerylamino)-butyrylaminogruppe; und halogenalkanoylamino-substituierte Valerylaminögruppen, wie die (N-Chloracetylamino)-valerylamino-, (N-Dichloracetylamino)-valerylamino-, (N-Trichloracetylamino)- valerylamino-, (N-Fluoracetylamino)-valerylamino-, (N-Difluoracetylamino)-valerylamino-, (N-Trifluoracetylamino)-valerylamino, (N-Bromacetylamino)-valerylamino-, (N-Iodacetylamino)-valerylamino-, (N-4-Chlorbutyrylamino)-valerylamino-, (N-4-Fluorbutyrylamino)-valerylamino- und (N-5-Fluorvalerylamino)-valerylaminogruppe. Unter diesen wird die (N-Chloracetylamino)-acetylaminogruppe bevorzugt,
alkoxycarbonylamino-substituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Alkoxycarbonylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkanoylaminoteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere alkoxycarbonylamino-substi- tuierte Acetylaminogruppen [wie die Methoxycarbonylaminoacetylamino-, Ethoxycarbonylaminoacetylamino-, Propoxycarbonylaminoacetylamino-, Isopropoxycarbonylaminoacetylamino-, Butoxycarbonylaminoacetylamino- und t-Butoxycarbonylaminoacetylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Methoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Ethoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Ethoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Propoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Propoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Isopropoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Isopropoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Butoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Butoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-t-Butoxycarbonylaminopropionylamino- und 3-t-Butoxycarbonylaminopropionylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylaminobutyrylamino-, 4-Methoxycarbonylaminobutyrylamino-, 2-Ethoxycarbonylaminobutyrylamino- und 4-Ethoxycarbonylaminobutyrylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Isobutyrylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Ethoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Propoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Isopropoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino- und 2-t-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-Methoxycarbonylaminopentanoylamino- und 5-Ethoxycarbonylaminopentanoylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte 4-Methylpentanoylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino- und 2-Ethoxycarbonylamino-4-methylpentanoylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Isovalerylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino- und 2-Ethoxycarbonylamino-3-methylbutyrylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-Methoxycarbonylaminohexanoylaminogruppe], alkoxycarbonylamino-substituierte 3,3-Dimethylbutyrylaminogruppen [wie die 2-Methoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutyrylamino- und 2-Ethoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutyrylaminogruppe); und alkoxycarbonylamino-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-Methoxycarbonylaminoheptanoylaminogruppe]. Unter diesen werden die alkoxycarbonylamino-substituierten Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Isovalerylamino-, 4-Methylpentanoylamino- und 3,3- Dimethylbutyrylaminogruppe bevorzugt, insbesondere die Methoxycarbonylaminoacetylamino-, Ethoxycarbonylaminoacetylamino-, t-Butoxycarbonylaminoacetylamino-, 2-Methoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Methoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Methoxycarbonylaminobutyrylamino-, 2-Methoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Methoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino-, 2-Methoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino- und 2-Methoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutyrylaminogruppe,
N-(C&sub2;-C&sub5;-alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminosubstituierte Alkanoylaminogruppen, insbesondere N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Acetylaminogruppen [wie die (N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylamino-, (N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylamino-, (N-Propoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylamino-, (N-Isopropoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylamino-, (N-Butoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylamino- und (N-t-Butoxycarbonyl-N- methylamino)-acetylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N- alkylamino-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 2-(N-Methoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 3-(N-Methoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 3-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 2-(N-Propoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 3-(N-Propoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 2-(N-Isopropoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 3-(N-Isopropoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 2-(N-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 3-(N-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino-, 2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylamino- und 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-propionylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 2-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-butyrylamino-, 4-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-butyrylamino-, 2-(N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino)-butyrylamino- und 4-(N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino)-butyrylaminogruppe]-,-N-alkoxycarbonyl-N- alkylamino-substituierte Isobutyrylaminogruppen [wie das 2-(N-Methoxycarbonyl-N-methylamino)-2-methylpropionylamino-, 2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-2-methylpropionylamino-, 2-(N-Propoxycarbonyl-N-methylamino)-2- methylpropionylamino-, 2-(N-Isopropoxycarbonyl-N- methylamino)-2-methylpropionylamino-, 2-(N-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-2-methylpropionylamino- und 2-(N- t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-2-methylpropionylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-pentanoylamino- und 5-(N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino)-pentanoylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte 4-Methylpentanoylaminogruppen [wie die 2-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-4-methylpentanoylamino- und 2-(N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-4-methylpentanoylaminogruppe], N- alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Isovalerylaminogruppen [wie die 2-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)amino-3-methylbutyrylamino- und 2-(N- Ethoxycarbonyl-N-methylamino)-3-methylbutyrylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)-hexanoylaminogruppe], N-alkoxycarbonyl-N- alkylamino-substituierte 3,3-Dimethylbutyrylaminogruppen [wie die 2-(N-Methoxycarbonyl-N-methylamino)-3,3- dimethylbutyrylamino- und 2-(N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino)-3,3-dimethylbutyrylaminogruppe] und N- alkoxycarbonyl-N-alkylamino-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-(N-Methoxycarbonyl-N- methylamino)aminoheptanoylaminogruppe]; unter diesen werden die N-alkoxycarbonyl-N-methylamino-substituierte Acetylamino-, Propionylamino- und Butyrylaminogruppe bevorzugt, speziell die N-Methoxycarbonyl-N-methylaminoacetylaminogruppe,
halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Halogenalkoxycarbonylteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome, der Alkanoylaminoteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und das Halogenatom vorzugsweise Chlor, Brom, Fluor oder Iod, stärker bevorzugt Chlor oder Fluor ist, insbesondere halogenalkoxycarbonylaminosubstituierte Äoetylaminogruppen [wie die Chlormethoxycarbonylaminoacetylamino-, Trichlormethoxycarbonylaminoacetylamino-, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonylaminoacetylamino-, 3-Brompropoxycarbonylaminoacetylamino- und 4-Chlorbutoxycarbonylaminoacetylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Propionylaminogruppen [wie die 2-Chlormethoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Trichlormethoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Chlormethoxycarbonylaminopropionyl - amino-, 3-Trichlormethoxycarbonylaminopropionylamino-, 2- (2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)-propionylamino-, 3- (2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)-propionylamino-, 2- (3-Brompropoxycarbonylamino)-propionylamino-, 3-(3- Brompropoxycarbonylamino)-propionylamino-, 2-(4- Chlorbutoxycarbonylamino)-propionylamino- und 3-(4- Chlorbutoxycarbonylamino)-propionylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Butyrylaminogruppen [wie die 2-Chlormethoxycarbonylaminobutyrylamino-, 4- Chlormethoxycarbonylaminobutyrylamino-, 2-(2,2,2- Trifluorethoxycarbonylamino)-butyrylamino- und 4-(2,2,2- Trifluorethoxycarbonylamino)-butyrylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Isobutyrylaminogruppen [wie die 2-Chlormethoxycarbonylamino-2- methylpropionylamino-, 2-(2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino-, 2-(3-Brompropoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino und 2-(4-Chlorbutoxycarbonylamino)-2-methylpropionylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Pentanoylaminogruppen [wie die 5-Chlormethoxycarbonylaminopentanoylamino- und 5-(2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)- pentanoylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylaminosubstituierte 4-Methylpentanoylaminogruppen (wie die 2-Chlormethoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino- und 2-(2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Isovalerylaminogruppen [wie die 2-Chlormethoxycarbonyl- amino-3-methylbutyrylamino- und 2-(2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino)-3-methylbutyrylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Hexanoylaminogruppen [wie die 6-Chlormethoxycarbonylaminohexanoylaminogruppe], halogenalkoxycarbonylamino-substituierte 3,3- Dimethylbutyrylaminogruppen [wie die 2-Chlormethoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutyrylamino- und 2-(2,2,2- Trifluorethoxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutyrylaminogruppe], und halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Heptanoylaminogruppen [wie die 7-Chlormethoxycarbonyl- aminoheptanoylaminogruppe]. Unter diesen werden halogenalkoxycarbonylamino-substituierte Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Isovalerylamino-, 4-Methylpentanoylamino- und 3,3- Dimethylbutyrylaminogruppe bevorzugt, speziell die Chlormethoxycarbonylaminoacetylamino-, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonylaminoacetylamino-, 2-Chlormethoxycarbonylaminopropionylamino-, 3-Chlormethoxycarbonylaminopropionylamino-, 2-Chlormethoxycarbonylaminobutyrylamino-, 2-Chlortnethoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino-, 2-Chlormethoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino-, 2-Chlormethoxycarbonylamino-4-methylpentanoylamino- und 2-Chlormethoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutyrylaminoruppe,
carbocyclische arylcarbonylamino-substituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Alkanoylaminoteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat (zu solchen Arylgruppen gehören die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe), beispielsweise die Benzoylaminoacetylamino-, 3-Benzoylaminopropionylamino-, 4-Benzoylaminobutyrylamino-, 5-Benzoylaminopentanoylamino-, 6-Benzoylaminohexanoylamino-, 7- Benzoylaminoheptanoylamino- und Naphthoylaminoacetylaminogruppe,
aralkylcarbonylamino-substituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Alkanoylaminoteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, der Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat (solche Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropionyl- und 4-Phenylbutyrylgruppe), z. B. die Phenylacetylaminoacetylamino-, 3-Phenylpropionylaminoacetylamino-, 4-Phenylbutyrylaminoacetylamino- und 5-Phenylpentanoylaminoacetylaminogruppe,
carbocyclische arylsubstituierte Alkanoylaminogruppen, in denen der Alkanoylaminoteil 2 bis 7 Kohlenstoffatome hat und der Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ substituiert sein können, beispielsweise die Phenylacetylamino-, 4-Nitrophenylacetylamino-, 4- Fluorphenylacetylamino-, 4-Chlorphenylacetylamino-, 4- Methylphenylacetylamino-, 4-Ethylphenylacetylamino-, 4- Trifluormethylphenylacetylamino-, 4-Aminomethylphenylacetylamino-, 3-Nitrophenylacetylamino-, 3-Fluorphenylacetylamino-, 3-Chlorphenylacetylamino-, 3- Methylphenylacetylamino-, 3-Ethylphenylacetylamino-, 3- Trifluormethylphenylacetylamino-, 3-Aminomethylphenylacetylamino- und 1-Naphthylacetylaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, die durch eine Gruppe Rh substituiert sind, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen darstellt, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten γ und Sauerstoffatomen (unter Bildung einer Oxogruppe) substituiert ist, beispielsweise die 2-Oxo-1-azetidinylacetylamino-, 2-Oxo-1-piperidylacetylamino-, 2,6-Dioxo-1-piperidylacetylamino-, Pyrimidylacetylamino-, Pyridylacetylamino-, 2-Oxo-1- pyrrolidinylacetylamino-, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinylacetylamino-, Thiazolidinylacetylamino-, Thienylacetylamino-, Thiazolylacetylamino- und 2-Oxo-1,3- oxazolin-3-ylacetylaminogruppe,
Alkanoylaminogruppen, die durch eine Gruppe der Formel Rh-S- substituiert sind, wobei Rh-wie vorstehend definiert ist, beispielsweise die 2-Pyrimidylacetylamino- 2-Pyridylacetylamino-, 2-Thiazolidinylacetylaminogruppe,
Alkanoylaminogruppen, die durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, beispielsweise die Acetylacetylamino-, Propionylacetylamino-, Butyrylacetylamino-, Pivaloylacetylamino-, 3-Acetylpropionylamino-, 3-Propionylpropionylamino-, 3-Butyrylpropionylamino-, 3-Pivaloylpropionylamino-, 4-Acetylbutyrylamino-, 4-Propionylbutyrylamino-, 4-Butyrylbutyrylamino- und 4-Pivaloylbutyrylaminogruppe und
Alkanoylaminogruppen, die durch eine Aralkyloxycarbonylaminogruppe substituiert sind, in welcher der Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise die Benzyloxycarbonylaminoacetylamino-, Phenethyloxycarbonylaminoacetylamino-, 3-Phenylpropyloxycarbonylaminoacetylamino-, 4-Phenylbutyloxycarbonylaminoacetylamino- und 5-Phenylpentyloxycarbonylaminoacetylaminogruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist diese Gruppe eine Cycloalkylcarbonylaminogruppe. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören Cyclopropancarbonylamino-, Cyclobutancarbonylamino-, Cyclopentancarbonylamino-, Cyclohexancarbonylamino-, N- Methyl-N-cyclopropancarbonylamino-, N-Methyl-N-cyclobutancarbonylamino-, N-Methyl-N-cyclopentancarbonylamino- N-Methyl-Ncyclohexancarbonylamino-, N-Ethyl-N- cyclopropancarbonylamino-, N-Ethyl-N-cyclobutancarbonylamino-, N-Ethyl-N-cyclopentancarbonylamino-, N-ethyl-N- cyclohexancarbonylamino-, N-Propyl-N-cyclopropancarbonylamino-, N-Propyl-N-cyclobutancarbonylamino-, N-Propyl-N- cyclopentancarbonylamino und N-Propyl-N-cyclohexancarbonylaminogruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) bedeutet und R&sup4; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten β substituiert ist, darstellt, kann die unsubstituierte Cycloalkylgruppe ein monocyclisches oder polycyclisches, z. B. bicyclisches Ringsystem sein, beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Norbornyl-, Norpinanyl-, Bornyl oder Menthylgruppe. Zu Beispielen für die Gruppe der Formel (iii) gehören die 1- Aminocyclobutan-1-carbonyl-, 1-Aminocyclopentan-1- carbonyl-, 1-Aminocyclohexan-1-carbonyl-, 2-Chlorcyclobutan-1-carbonyl-, 2-Chlorcyclopentan-1-carbonyl-, 2- Chlorcyclohexan-1-carbonyl-, 2-Fluorcyclobutan-1- carbonyl-, 2-Fluorcyclopentan-1-carbonyl-, 2-Fluorcyclohexan-1-carbonyl-, 2-Methoxycyclobutan-1-carbonyl-, 2-Methoxycyclopentan-1-carbonyl-, 2-Methoxycyclohexan-1- carbonyl-, 2-Ethoxycyclobutan-1-carbonyl-, 2-Ethoxycyclopentan-1-carbonyl-, 2-Ethoxycyclohexan-1-carbonyl-, 2-Acetoxycyclobutan-1-carbonyl-, 2-Acetoxycyclopentan-1- carbonyl-, 2-Acetoxycyclohexan-1-carbonyl-, 2-Propionyloxycyclobutan-1-carbonyl-, 2-Propionyloxycyclopentan-1- carbonyl und 2-Propionyioxycyclohexan-1-carbonylgruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt und R&sup4; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die Alkenylgruppe eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein und Beispiele für solche Alkenylgruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl und 4-Pentenylgruppe, unter denen die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl- und Butenylgruppe bevorzugt sind. Bevorzugte Beispiele der durch R³ dargestellten Gruppe der Formel (iii) umfassen die Acryloylamino-, Crotonoylamino-, Isocrotonoylamino-, 3-Butenoylamino-, 2-Pentenoylamino-, 4-Pentenoylamino-, 2-Hexenoylamino und 5-Hexenoylaminogruppe, unter denen die Acryloylamino-, Crotonoylamino und Isocrotonoylaminogruppe am meisten bevorzugt sind.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt und R&sup4; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die Alkinylgruppe eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein. Zu Beispielen für solche Alkinylgruppen gehören die Ethinyl-, Propargyl (2-Propinyl), 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1- Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl und 4-Pentinylgruppe, unter denen die Ethinyl-, Propinyl- und Butinylgruppe bevorzugt werden. Zu bevorzugten Beispielen für die durch R³ dargestellte Gruppe (iii) gehören die Propioloyl-, 3- Butinoylamino-, 2-Pentinoylamino-, 4-Pentinoylamino-, 2- Hexinoylamino und 5-Hexinoylaminogruppe, unter denen die Propioloylgruppe am stärksten bevorzugt wird.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt und R&sup4; eine carbocyclische Arylgruppe darstellt, die 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome hat und die unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten γ substituiert ist, sind die Substituenten γ wie nachstehend gesondert beispielhaft benannt. Zu Beispielen für solche Gruppen der Formel (iii) gehören die Benzoylamino-, 1-Naphthoylamino-, 2-Naphthoylamino-, 1-Fluorencarbonylamino-, 1-Phenanthrencarbonylamino-, 1-Anthracencarbonylamino-, 2-Fluorbenzoylamino-, 3-Fluorbenzoylamino-, 4-Fluorbenzoylamino-, 2-Chlorbenzoylamino-, 3-Chlorbenzoylamino-, 4-Chlorbenzoylamino-, 2-Methylbenzoylamino-, 3-Methylbenzoylamino-, 4-Methylbenzoylamino-, 2-Ethylbenzoylamino-, 3-Ethylbenzoylamino-, 4-Ethylbenzoylamino-, 2-Propylbenzoylamino-, 3-Propylbenzoylamino-, 4-Propylbenzoylamino-, 2-Isopropylbenzoylamino-, 3-Isopropylbenzoylamino-, 4-Isopropylbenzoylamino-, 2-Butylbenzoylamino-, 3-Butylbenzoylamino-, 4-Butylbenzoylamino-, 2-t-Butylbenzoylamino-, 3-t-Butylbenzoylamino-, 4-t-Butylbenzoylamino-, 2-Methoxybenzoylamino-, 3-Methoxybenzoylamino-, 4-Methoxybenzoylamino-, 3, 4-Dimethoxybenzoylamino-, 2-Ethoxybenzoylamino-, 3-Ethoxybenzoylamino-, 4-Ethoxybenzoylamino-, 2-Propoxybenzoylamino-, 3-Propoxybenzoylamino-, 4-Propoxybenzoylamino-, 2-Isopropoxybenzoylamino-, 3-Isopropoxybenzoylamino-, 4-Iisopropoxybenzoylamino-, 2- Butoxybenzoylamino-, 3-Butoxybenzoylamino-, 4-Butoxybenzoylamino-, 2-t-Butoxybenzoylamino-, 3-t-Butoxybenzoylamino-, 4-t-Butoxybenzoylamino-, 2-Nitrobenzoylamino-, 3-Nitrobenzoylamino-, 4-Nitrobenzoylamino-, 2-Aminobenzoylamino-, 3-Aminobenzoylamino und 4-Aminobenzoylaminogruppe, unter denen die Benzoylamino-, 2-Fluorbenzoylamino-, 3-Fluorbenzoylamino-, 4-Fluorbenzoylamino-, 3-Chlorbenzoylamino-, 4-Chlorbenzoylamino-, 3-Methoxybenzoylamino-, 4-Methoxybenzoylamino-, 3,4-Dimethoxybenzoylamino-, 4-t-Butylbenzoylamino-, 3-Nitrobenzoylamino und 4-Nitrobenzoylaminogruppe bevorzugt werden.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii) darstellt und R&sup4; eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, ist die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder ist mit mindestens einem der vorstehend definierten Substituenten γ oder durch ein Sauerstoffatom (unter Bildung einer Oxogruppe) substituiert. Beispiele für solche heterocyclische Gruppen umfassen die Furyl-, Lactam-, Piperidyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Thienyl- und Thiazolylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Zu spezifischen Beispielen für Gruppen der Formel (iii) gehören die 2-Furoylamino-, 3-Furoylamino-, 5-γ- Lactamcarbonylamino-, 2-Piperidincarbonylamino-, 3-Piperidincarbonylamino-, 4-Piperidincarbonylamino-, 1-Methoxycarbonyl-4-piperidincarbonylamino-, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidincarbonylamino-, 2-Pyrimidincarbonylamino-, 3-Pyrimidincarbonylamino-, 3-Pyridincarbonylamino-, 4-Pyridincarbonylamino-, 3-Pyrrolidincarbonylamino-, 1-Methoxycarbonyl-2 - pyrrolidinincarbonylamino-, 1-Ethoxycarbonyl-2- pyrrolidincarbonylamino-, 3-Thiazolidincarbonylamino-, 4- Thiazolidincarbonylamino-, 3-Methoxycarbonyl-4- thiazolidincarbonylamino-, 3-Ethoxycarbonyl-4- thiazolidincarbonylamino-, 2-Thienyl- und 3-Thienylgruppe, unter denen die 2-Furoylamino-, γ-Lactamcarbonylamino-, 1-Methoxycarbonyl-4- piperidincarbonylamino-, 3-Pyridinecarbonylamino-, 4-Pyridincarbonylamino-, 1-Methoxycarbonyl-2- pyrrolidinincarbonylamino-, 1-Ethoxycarbonyl-2- pyrrolidincarbonylamino-, 3-Methoxycarbonyl-4- thiazolidincarbonylamino- und 2-Thienylgruppe besonders bevorzugt werden.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iii), (iv), (vii) oder (viii) darstellt und R&sup5; eine Alkylgruppe bedeutet kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sein und zu Beispielen dafür gehören die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl und t-Butylgruppe. Unter diesen wird die Methylgruppe am stärksten bevorzugt.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iv) bedeutet und R&sup6; eine Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Zu Beispielen dafür gehören die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1- Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe. Unter diesen werden Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe und am stärksten bevorzugt wird die Methylgruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iv) darstellt und R&sup6; eine Cycloalkylgruppe bedeutet, hat diese 3 bis 6 Kohlenstoffatome, und zu Beispielen gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iv) darstellt und R&sup7; eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, kann diese irgendeine der vorstehend im Zusammenhang mit R&sup6; beispielhaft genannten Gruppen sein.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iv) darstellt und R&sup7; eine Arylgruppe bedeutet, ist diese eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der vorstehend definierten und nachfolgend beispielhaft genannten Substituenten γ substituiert ist. Zu Beispielen für solche Arylgruppen gehören die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1-Fluorenyl-, 1-Phenanthrenyl-, 1-Anthracenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4- Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4- Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4- Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4- Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 3-Propylphenyl-, 4- Propylphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 4- Isopropylphenyl-, 2-Butylphenyl-, 3-Butylphenyl-, 4- Butylphenyl-, 2-t-Butylphenyl-, 3-t-Butylphenyl-, 4-t- Butylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4- Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3- Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-Propoxyphenyl-, 3- Propoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 2-Isopropoxyphenyl-, 3- Isopropoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 2-Butoxyphenyl-, 3-Butoxyphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 2-t-Butoxyphenyl-, 3-t-Butoxyphenyl-, 4-t-Butoxyphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Aminophenyl-, 3-Aminophenyl- und 4-Aminophenylgruppe, unter denen die Phenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Nitrophenyl und 4-Nitrophenylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (iv) darstellt und R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 3 bis 6 Ringatomen verbunden sind, kann dieser irgendeine der Stickstoffatome enthaltenden heterocyclische Gruppen sein, die zu den im Zusammenhang mit R&sup4; vorstehend beispielhaft genannten Gruppen gehören, vorzugsweise eine 1-Pyrrolidinylgruppe.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (vii) oder (viii) darstellt und Rg eine Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sein, und Beispiele dafür umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl und t-Butylgruppe. Unter diesen wird die Methylgruppe am stärksten bevorzugt.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (vii) oder (viii) und R&sup5; eine Arylgruppe darstellt, ist diese eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der vorstehend definierten und nachfolgend beispielhaft genannten Substituenten γ substituiert ist. Zu Beispielen für solche Arylgruppen gehören die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4- Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4- Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4- Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4- Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 3-Propylphenyl-, 4- Propylphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 3-ISOpropylphenyl-, 4- Isopropylphenyl-, 2-Butylphenyl-, 3-Butylphenyl-, 4- Butylphenyl-, 2-t-Butylphenyl-, 3-t-Butylphenyl-, 4-t- Butylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4- Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-Propoxyphenyl-, 3- Propoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 2-Isopropoxyphenyl-, 3- Isopropoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 2-Butoxyphenyl-, 3-Butoxyphenyl-, 4-Butoxyphenyl-, 2-t-Butoxyphenyl-, 3-t-Butoxyphenyl-, 4-t-Butoxyphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 2-Aminophenyl-, 3-Aminophenyl und 4-Aminophenylgruppe, unter denen die Phenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Nitrophenyl und 4-Nitrophenylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (viii) darstellt und R&sup9; eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, kann diese irgendeine der vorstehend im Zusammenhang mit R&sup8; definierten und beispielhaft genannten Gruppen sein.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (viii) bedeutet und R&sup9; eine Cycloalkylgruppe darstellt, kann diese irgendeine der vorstehend im Zusammenhang mit R&sup6; definierten und beispielhaft genannten Gruppen sein.
Wenn R³ eine Gruppe der Formel (viii) darstellt und R&sup9; eine Aralkylgruppe bedeutet, ist deren Arylteil carbocyclisch und enthält 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und deren Alkylteil enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Dabei können der Alkylteil und der Arylteil dieser Gruppe jeweils unabhängig, wie vorstehend im Zusammenhang mit R&sup8; definiert und beispielhaft angegeben ist, sein. Zu spezifischen Beispielen für solche Aralkylgruppen gehören die Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-(phenethyl), 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phenylbutyl-, 1-Naphthylmethyl und 2-Naphthylmethylgruppe. Diese Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein und, falls sie substituiert sind, wird der Substituent oder werden die Substituenten unter den vorstehend definierten und nachstehend beispielhaft genannten Substituenten γ ausgewählt. Zu Beispielen für die substituierten Gruppen gehören die 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Ethylbenzyl-, 3-Ethylbenzyl-, 4-Ethylbenzyl-, 2-Propylbenzyl-, 3-Propylbenzyl-, 4-Propylbenzyl-, 2-Isopropylbenzyl-, 3-Isopropylbenzyl-, 4-Isopropylbenzyl-, 2-Butylbenzyl-, 3-Butylbenzyl-, 4-Butylbenzyl-, 2-t-Butylbenzyl-, 3-t-Butylbenzyl-, 4-t-Butylbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2-Ethoxybenzyl-, 3-Ethoxybenzyl-, 4-Ethoxybenzyl-, 2-Propoxybenzyl-, 3-Propoxybenzyl-, 4-Propoxybenzyl-, 2-Isopropoxybenzyl-, 3-Isopropoxybenzyl-, 4-Isopropoxybenzyl-, 2-Butoxybenzyl-, 3-Butoxybenzyl-, 4-Butoxybenzyl-, 2-t-Butoxybenzyl-, 3-t-Butoxybenzyl-, 4-t-Butoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 3-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 2-Aminobenzyl-, 3-Aminobenzyl und 4-Aminobenzylgruppe.
Die Substituenten α umfassen:
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, von denen Fluor- und Chloratome bevorzugt werden, Cyangruppen,
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und t-Butoxy-Gruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxygruppe,
Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio- und t- Butylthiogruppe, am stärksten bevorzugt die Methylthiogruppe,
Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, sec-Butylsulfonyl- und t-Butylsulfonylgruppe, am stärksten bevorzugt die Methylsulfonylgruppe,
Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe, von denen die Acetoxygruppe bevorzugt ist,
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxycarbonylgruppe,
carbocyclische Aryloxygruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wie die Phenoxy-, 1-Naphthyloxy- und 2- Naphthyloxygruppe, unter denen die Phenoxygruppe bevorzugt ist,
carbocyclische Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wie die Phenylthio-, 1-Naphthylthio- und 2- Naphthylthiogruppe, unter denen die Phenylthiogruppe bevorzugt ist,
carbocyclische Arylsulfonylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wie die Phenylsulfonyl-, 1- Naphthylsulfonyl- und 2-Naphthylsulfonylgruppe, unter denen die Phenylsulfonylgruppe bevorzugt ist,
Aminogruppen,
Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Valerylamino-, Isovalerylamino- und Pivaloylaminogruppe, unter denen die Acetylaminogruppe bevorzugt ist,
N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, wie die N- Acetyl-N-methylamino-, N-Propionyl-N-methylamino-, N-Butyryl-N-methylamino-, N-Isobutyryl-N-methylamino-, N- Valeryl-N-methylamino-, N-Isovaleryl-N-methylamino-, N- Pivaloyl-N-methylamino-, N-Acetyl-N-ethylamino-, N-Propionyl-N-ethylamino-, N-Butyryl-N-ethylamino-, N-Isobutyryl-N-ethylamino-, N-Valeryl-N-ethylamino-, N-Isovaleryl-N-ethylamino-, N-Pivaloyl-N-ethylamino-, N-Acetyl-N-propylamino-, N-Propionyl-N-propylamino-, N-Butyryl-N-propylamino-, N-Isobutyryl-N-propylamino-, N- Valeryl-N-propylamino-, N-Isovaleryl-N-propylamino-, N- Pivaloyl-N-propylamino-, N-Acetyl-N-isopropylamino-, N- Propionyl-N-isopropylamino-, N-Butyryl-N-isopropylamino-, N-Isobutyryl-N-isopropylamino-, N-Valeryl-N- isopropylamino-, N-Isovaleryl-N-isopropylamino- und N-Pivaloyl-N-isopropylaminogruppe, unter denen die N-Methyl-N-acetylaminogruppe bevorzugt ist, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Chloracetylamino-, Dichloracetylamino-, Trichloracetylamino-, Fluoracetylamino-, Difluoracetylamino-, Trifluoracetylamino-, Bromacetylamino-, Iodacetylamino-, 4-Chlorbutyrylamino-, 4-Fluorbutyrylamino- und 5-Fluorvalerylaminogruppe. Unter diesen ist die Chloracetylaminogruppe bevorzugt,
Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Butoxycarbonylamino-, Isobutoxycarbonylamino-, sec- Butoxycarbonylamino- und t-Butoxycarbonylaminogruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxycarbonylaminogruppe,
N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, wie die N-Methoxycarbonyl-N-methylamino-, N-Ethoxycarbonyl-N- methylamino-, N-Propoxycarbonyl-N-methylamino-, N-Isopropoxycarbonyl-N-methylamino-, N-Butoxycarbonyl-N- methylamino-, N-Isobutoxycarbonyl-N-methylamino-, N-sec- Butoxycarbonyl-N-methylamino-, N-t-Butoxycarbonyl-N- methylamino-, N-Methoxycarbonyl-N-ethylamino-, N-Ethoxycarbonyl-N-ethylamino-, N-Propoxycarbonyl-N- ethylamino-, N-Isopropoxycarbonyl-N-ethylamino-, N- Butoxycarbonyl-N-ethylamino-, N-ISObutoxycarbonyl-N- ethylamino-, N-sec-Butoxycarbonyl-N-ethylamino-, N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylamino-, N-Methoxycarbonyl-N- propylamino-, N-Ethoxycarbonyl-N-propylamino-, N-Propoxycarbonyl-N-propylamino-, N-Isopropoxycarbonyl-N- propylamino-, N-Butoxycarbonyl-N-propylamino-, N-Isobutoxycarbonyl-N-propylamino-, N-sec-Butoxycarbonyl- N-propylamino-, N-t-Butoxycarbonyl-N-propylamino-, N- Methoxycarbonyl-N-isopropylamino-, N-Ethoxycarbonyl-N- isopropylamino-, N-Propoxycarbonyl-N-isopropylamino-, N-Isopropoxycarbonyl-N-isopropylamino-, N-Butoxycarbonyl- N-isopropylamino-, N-Isobutoxycarbonyl-N-isopropylamino-, N-sec-Butoxycarbonyl-N-isopropylamino- und N-t-Butoxycarbonyl-N-isopropylaminogruppe, am stärksten bevorzugt die N-Methoxycarbonyl-N-methylaminogruppe,
Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Chlormethoxycarbonylamino-, Dichlormethoxycarbonylamino-, Trichlormethoxycarbonylamino-, Fluormethoxycarbonylamino-, Difluormethoxycarbonylamino-, Trifluormethoxycarbonylamino-, Fluormethoxycarbonylamino-, Difluormethoxycarbonylamino-, Trifluormethoxycarbonylamino-, Brommethoxycarbonylamino-, Iodmethoxycarbonylamino-, 2-Chlorethoxycarbonylamino-, 2- Fluorethoxycarbonylamino-, 2-Bromethoxycarbonylamino-, 2- Iodethoxycarbonylamino-, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonylamino-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino-, 3-Fluorpropoxycarbonylamino-, 3-Chlorpropoxycarbonylamino-, 3- Brompropoxycarbonylamino-, 3-Iodpropoxycarbonylamino-, 4- Chlorbutoxycarbonylamino- und 5-Chlorpentyloxycarbonylaminogruppe, von denen die Chlormethoxycarbonylamirio- und 2,2,2-Trifluorethoxycarbonylaminogruppe bevorzugt sind,
carbocyclische Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat, wie die Benzoylamino-, 1-Naphthoylamino- und 2-Naphthoylaminogruppe, von denen die Benzoylaminogruppe bevorzugt ist,
Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie die Phenylacetylamino-, 2-Phenylpropionylamino-, 3- Phenylpropionylamino-, 4-Phenylbutyrylamino-, 3-Phenylbutyrylamino-, 4-Phenylvalerylamino-, 2-Phenylvalerylamino-, 1-Naphthylacetylamino- und 2-Naphthylacetylaminogruppe, von denen die Phenylacetylaminogruppe bevorzugt wird,
carbocyclische Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ substituiert sind, wie die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 3-Propylphenyl-, 4-Propylphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 3-ISOpropylphenyl-, 4-Isopropylphenyl-, 2-Butylphenyl-, 3-Butylphenyl-, 4-Butylphenyl-, 2-t-Butylphenyl-, 3-t- Butylphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2- Propoxyphenyl-, 3-Propoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 2- Isopropoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 2-Butoxyphenyl-, 3-Butoxyphenyl-, 4- Butoxyphenyl-, 2-t-Butoxyphenyl-, 3-t-Butoxyphenyl-, 4-t- Butoxyphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 4- Nitrophenyl-, 2-Aminophenyl-, 3-Aminophenyl- und 4- Aminophenylgruppe, unter denen die Phenyl-, 2- Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3- Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, t -Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 3-Nitrophenyl- und 4-Nitrophenylgruppe bevorzugt sind,
Gruppen Rh, worin Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen darstellt, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der Substituenten γ und Sauerstoffatomen (unter Bildung einer Oxogruppe) substituiert ist, wie die 2-Oxo-1-azetidinyl-, 2-Oxo-1-piperidyl-, 2,6-Dioxo-1-piperidyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2,5-Dioxo-1- pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Thienyl-, Thiazolyl- und 2-Oxo-1,3-oxazolin-3-ylgruppe,
Gruppen der Formel Rh-S-, worin Rh wie vorstehend definiert ist, wie die 2-Oxo-1-azetidinylthio-, 2-Oxo-1- piperidylthio-, 2,6-Dioxo-1-piperidylthio-, Pyrimidylthio-, Pyridylthio-, 2-Oxo-1-pyrrolidinylthio-, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinylthio-, Thiazolidinylthio-, Thienylthio-, Thiazolylthio- und 2-Oxo-1,3-oxazolin-3- ylthiogruppe, unter denen die 2-Pyrimidylthio-, 2- Pyridylthio- und 2-Thiazolidinylthiogruppe bevorzugt sind,
Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppe, unter denen die Acetylgruppe bevorzugt ist, und
Aralkyloxycarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie die Benzyloxycarbonylamino-, Phenethyloxycarbonylamino-, 3- Phenylpropyloxycarbonylamino-, 4-Phenylbutyloxycarbonylamino- und 5-Phenylpentyloxycarbonylaminogruppe.
Beispiele für Gruppen, die zu Substituenten β gehören, schließen ein:
Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, von denen das Fluor- und Chloratom bevorzugt sind,
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und t-Butoxygruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxygruppe, und
Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe, von denen die Acetoxygruppe bevorzugt ist.
Beispiele für Gruppen, die zu den Substituenten γ gehören, umfassen:
Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, von denen das Fluor- und das Chloratom bevorzugt sind,
Hydroxygruppen,
Cyangruppen,
Nitrogruppen,
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppe, besonders bevorzugt die Methylgruppe,
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- und t-Butoxygruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxygruppe, und
Alkoxycarbonylgruppen mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (d. h. deren Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist), wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec- Butoxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe, am stärksten bevorzugt die Methoxycarbonylgruppe.
Wenn vorstehend auf Substituenten Bezug genommen wird, besteht im allgemeinen keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Anzahl der Substituenten, ausgenommen eine solche, die durch die Anzahl von substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Hinderung bedingt ist. Im allgemeinen werden jedoch, wenn eine Gruppe substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten bevorzugt, 0, 1 oder 2 Substituenten stärker bevorzugt und 0 oder 1 Substituent am meisten bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatomen im Molekül enthalten und können daher optische Isomere bilden. Wenn diese auch hier durch eine einzige Molekülformel dargestellt sind, umfaßt doch die vorliegenden Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische, einschließlich Racemate dieser, wenn in Formel (I) die Stereochemie nicht festgelegt ist. Wenn stereospezifische Synthesemethoden angewendet werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können einzelne Isomere direkt hergestellt werden. Wenn andererseits ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, können die einzelnen Isomere durch konventionelle Spaltungsmethoden erhalten werden.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin:
(A) Z eine Gruppe der Formel (i) darstellt und R² eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet
oder
(A') Z eine Gruppe der Formel (ii) darstellt und m 2, 3 oder 4 ist,
(B) n für 0 steht,
(C) R³ eine Aminogruppe, eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)aminogruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (iii), (iv), (v), (vi) oder (vii) darstellt:
worin:
R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α¹ substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe, in der der Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome hat und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,
oder
R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5 oder 6 Ringatomen verbunden sind,
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
r 1, 2 oder 3 ist,
Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,
R&sup8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, darstellt,
wobei die Substituenten α¹ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Aryloxygruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl) aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, carbocyclischen Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen; die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ¹ substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist, Gruppen der Formel Rh-S-, wobei Rh wie vorstehend definiert ist, und Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
und die Substituenten γ¹ ausgewählt sind unter Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter diesen werden Verbindungen der Formel (I) und Salze davon besonders bevorzugt, in denen Z wie vorstehend in (A) oder (A') definiert ist und R³ wie vorstehend in (C) definiert ist und speziell solche, in denen Z wie vorstehend in (A) oder in (A') definiert ist, R³ wie vorstehend in (C) definiert ist und n wie vorstehend in (B) definiert ist.
Stärker bevorzugte Klassen von Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin:
(D) R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
(E) Z eine Gruppe der Formel (i) darstellt und R² eine Methylgruppe darstellt,
(E') Z eine Gruppe der Formel (ii) darstellt und m 2 oder 4 ist.
(F) R³ eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (iii), (v) oder (vi) darstellt,
worin:
R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α² substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom darstellt, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, darstellt,
r 1, 2 oder 3 ist,
Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt, wobei die Substituenten α² ausgewählt sind unter:
Halogenatomen, Cyangruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Methylthiogruppen, Ethylthiogruppen, Alkanoyloxygruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, N- (C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ² substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ² oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist, und Gruppen der Formel Rh-S-, wobei Rh wie oben definiert ist,
und die Substituenten γ² unter Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
Besonders bevorzugt unter diesen sind Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, in denen R¹ wie vorstehend in (D) definiert ist, Z wie vorstehend in (E) oder (E') definiert ist und R³ wie vorstehend in (F) definiert ist, insbesondere solche, in denen R¹ wie vorstehend in (D) definiert ist, Z wie vorstehend in (E) oder (E') definiert ist, R³ wie vorstehend in (F) definiert ist und n wie vorstehend in (B) definiert ist.
Noch stärker bevorzugte Verbindungsklassen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin:
(G) R¹ eine Ethylgruppe darstellt,
(H) R³ eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel (iii) oder (vi) darstellt:
worin:
R&sup4; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α³ substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ³ substituiert ist oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ³ substituiert ist,
r für 2 steht,
Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet,
wobei die Substituenten α³ ausgewählt sind unter:
Halogenatomen, Cyangruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Alkanoyloxygruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoylcarbonylaminogruppen, und die Substituenten γ³ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen und Methoxygruppen.
Besonders bevorzugt unter diesen werden Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, in denen R¹ wie vorstehend in (G) definiert ist, Z wie vorstehend in (E) oder (E') definiert ist und R³ wie vorstehend in (H) definiert ist, und speziell solche, in denen R¹ wie vorstehend in (G) definiert ist, Z wie vorstehend in (E) oder (E') definiert ist, R³ wie vorstehend in (H) definiert ist und n wie vorstehend in (B) definiert ist.
Beispiele bestimmter Verbindungen gemäß der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
in denen die Substituenten wie in Tabelle 1 definiert sind. In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
Azt Azetidinyl
Bu Butyl
cBu Cyclobutyl
iBu Isobutyl
sBu sec-Butyl
tBu t-Butyl
Bz Benzyl
Et Ethyl
Fur Furyl
Hx Hexyl
cHx Cyclohexyl
Isox Isoxazolyl
Lac Lactam, d. h.. 5-γ-Lac ist
Me Methyl
Ph Phenyl
Pip Piperidyl
Pn Pentyl
cPn Cyclopentyl
Pr Propyl
cPr Cyclopropyl
iPr Isopropyl
Pym Pyrimidyl
Pyr Pyridyl
Pyrd Pyrrolidinyl
Thdn Thiazolidinyl
Thi Thienyl
Thiz Thiazolyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 tFortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen werden folgende Verbindungen bevorzugt, d. h. Verbindungen Nr.: 9, 16, 26, 28, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 63, 64, 65, 66, 69, 74, 75, 76, 77, 78, 81, 89, 91, 95, 96, 107, 110, 112, 121, 132, 138, 139, 140, 144, 145, 148, 151, 160, 161, 164, 165, 171, 174, 181, 191, 193, 198, 199, 200, 201, 202, 205, 209, 211, 212, 213, 214, 218, 228, 229, 230, 231, 234, 240, 241, 242, 243, 246, 256, 272, 277, 286, 289, 297, 309, 310, 313, 316, 320, 325, 326, 329, 330, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 362, 363, 366, 367, 369, 372, 380, 381, 392, 399, 429, 431, 452, 453, 455, 457, 458, 461, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 472, 473, 474, 475, 476, 484, 485, 488, 489, 490, 491, 494, 500, 501, 503, 504, 547, 548, 551, 552, und 553.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen Nr.: 9, 26, 42, 46, 63, 64, 65, 91, 96, 121, 144, 165, 171, 191, 209, 213, 214, 313, 320, 336, 457,547, 548, und 553.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen Nr.:
46. 13-[2-(4-Cyanacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;CN, n = 0)];
91. 13-{2-[4-(N-Acetylglycyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHAc, n = 0)];
96. 13-{2-[4-(N-Methoxycarbonylglycyl)methylaminophenyl]-2- methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-N(Me)COCH&sub2;NHCOOMe, n = 0)];
121. 13-[2-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOOMe, n = 0)];
144. 13-{2-[4-(N-Phenylcarbamoylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R&sub1; = Et, X = C0, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONHPh, n = 0)];
165. 13{2-[4-(2-Oxooxazolin-3-yl)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, x = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³-4-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-yl-, n = 0)];
171. 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4- n = 0)];
191. 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHAc, n = 0)];
214. 13-[1-(4-Acetoxyacetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4 -NHCOCH&sub2;OAc, n = 0)];
313. 13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0)];
336. 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5- hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHAc, n = 0)]; und
457. 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, x = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHAc, n = 0)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe gut bekannter Methoden, die zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs üblich sind, hergestellt werden, beispielsweise wie nachstehend beschrieben ist.
So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfe der nachstehenden Reaktionsschemata A und B hergestellt werden. Reaktionsschema A Reaktionsschema B
In den vorstehenden Formeln sind:
R¹, X, Z, n und Me wie oben definiert,
R3a bedeutet irgendeine der für R³ definierten Gruppen, ausgenommen eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, die Verbindung der Formel (Ia) ist in der Definition der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, hat jedoch anstelle der Gruppe R³ eine Gruppe R3a am Phenylring, die Verbindung der Formel (Ia¹) ist in der Definition der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, hat jedoch am Phenylring eine Nitrogruppe anstelle der Gruppe R³, die Verbindung der Formel (Ib) ist in der Definition der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, hat jedoch am Phenylring eine Aminogruppe anstelle der Gruppe R³,
R3c bedeutet eine substituierte Aminogruppe, die von der Definition für R³ umfaßt wird, die Verbindung der Formel (Ic) ist in der Definition der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, hat jedoch am Phenylring eine Gruppe R3c anstelle der Gruppe R³.
Die 15-Hydroxymilbemycin-Derivate der Formel (III), die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 60-18191 offenbart sind.

Stufe A1

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer starken organischen Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, mit einer Carbonsäure oder einem Alkohol der Formel (V) hergestellt:
Die starke organische Säure, beispielsweise Trifluormethansulfonsäure, wirkt als Katalysator und daher muß die verwendete Menge mi Prinzip nicht mehr als eine katalytische Menge sein. Die erforderliche Menge kann jedoch in Abhängigkeit von der Reaktivität der verwendeten Carbonsäure oder des verwendeten Alkohols der Formel (V) weitgehend variieren. Im allgemeinen muß die Menge der zu verwendenden Trifluormethansulfonsäure nicht mehr als äquimolar im Hinblick auf die Verbindung der Formel (V) sein.
Die Zugabe einer pulverförmigen anorganischen Verbindung zu dem Reaktionsgemisch kann in manchen Fällen die Reaktion beschleunigen. Zu Beispielen für geeignete anorganische Verbindungen, welche diese Eigenschaft haben, gehören Metallsalze, wie Kupfertrifluormethansulfonat, Kupfer-I-iodid, Zinn-IViodid, Kobaltiodid oder Nickeliodid, Cellite®-Filterhilfsmittel, Silicagel oder Aluminiumoxid. Unter diesen werden Kupfersalze, wie Kupfertrifluormethansulfonat oder Kupfer-Iiodid bevorzugt und am meisten bevorzugt wird Kupfer-I-iodid.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Im Hinblick auf die Art des zu verwendenden Lösungsmittels existiert keine spezielle Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien mindestens in gewissem Ausmaß auflösen kann. Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan oder Chloroform, Ester, wie Acetylacetat oder Propylacetat, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Nitrile, wie Acetonitril.
Die Reaktion findet innerhalb eines breiten Temperaturbereiches statt und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und der Ausgangsmaterialien oder der verwendeten Reagenzien ab. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls weitgehend variieren und hängt von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien und verwendeten Lösungsmittel ab. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist normalerweise eine Dauer von 5 Minuten bis 6 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 2 Stunden, ausreichend.

Stufe A2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzen einer Verbindung der Verbindung (IV) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon hergestellt, wobei die Carbonylgruppe in 5-Stellung in eine Hydroxyiminogruppe umgewandelt wird.
Für diese Reaktion können verschiedene Arten von Hydroxylaminsalzen verwendet werden. Zu Beispielen für verwendbare Salze gehören Salze mit anorganischen Säuren, wie das Hydrochlorid oder Sulfat, und Salze mit organischen Säuren, wie das Acetat oder Oxalat. Unter diesen wird das Hydrochlorid bevorzugt.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Für die Art des zu verwendenden Lösungsmittels existiert keine spezielle Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest in gewissem Ausmaß lösen kann. Zu Beispielen für geeignete Lösüngsmittel gehören niedere Alkohole, die frei mit Wasser mischbar sind, wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder ein Gemisch eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Wasser.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien ab. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben erläuterten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht normalerweise eine Dauer von 1 Stunde bis 10 Stunden.

Stufe B1

Vor der Stufe B1 kann die Hydroxyiminogruppe in der Verbindung der Formel (Ia¹) mit Hilfe einer Säure-labilen Schutzgruppe, wie einer t-Butyldimethylsilylgruppe, geschützt werden. Das Einführen der Schutzgruppe kann mit Hilfe konventioneller Methoden vorgenommen werden, beispielsweise wie in "Protective Group in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991) beschrieben ist, auf dessen Offenbarung hier Bezug genommen wird.
In dieser Stufe B1 wird eine Verbindung der Formel (Ib), die eine Aminogruppe enthält, durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel (Ial), d. h. einer Verbindung der Formel (Ia), in der R3a eine Nitrogruppe darstellt, hergestellt.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann mit Hilfe üblicher Methoden erreicht werden. Ein Beispiel für ein geeignetes Reduktionsverfahren ist die katalytische Reduktion mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat oder Platinoxid.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest in gewissem Ausmaß auflösen kann. Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und Ester, wie Ethylacetat.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien ab. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis 80ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, vor allem der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren.
Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht gewöhnlich eine Dauer von 10 Minuten bis 5 Stunden aus.
Eine weitere bevorzugte Reduktionsmethode ist die Reduktion mit Zinkpulver in Essigsäure als Lösungsmittel.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, ab. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Redaktion unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht jedoch gewöhnlich eine Dauer von 30 Minuten bis 12 Stunden aus.
Eine stärker bevorzugte Redukbionsmethode ist die Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines Nickelkatalysators. Zu geeigneten Nickelkatalysatoren gehören Nickelsalze, wie Nickelchlorid oder Nickelbromid und Triphenylphosphin- Komplexe dieser Nickelsalze. Die Triphenylphosphin-Komplexe werden bevorzugt.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien zumindest in gewissem Ausmaß auflösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und der verwendeten Ausgangsmaterialien oder Reagenzien ab. Es wird jedoch im allgemeinen als günstig angesehen, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzufürhen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben erläuterten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht gewöhnlich eine Dauer von 10 Minuten bis 120 Minuten aus.

Stufe B2

In dieser Stufe wird eine Verbindung der Formel (Ic), die eine substituierte Aminogruppe (A-NH) enthält, durch Reaktion der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel (Ib) mit einer Säure oder einem reaktiven Derivat davon der Formel A-OH (wobei A wie oben definiert ist) oder mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat, wie nachstehend definiert ist, hergestellt.
A bedeutet eine der folgenden Gruppen der Formel:
R&sup4;-CO- (x)
R&sup6;R&sup7;N-C(=Y) (R&sup6; ≠ H) (xi)
R&sup8;SO&sub2; (xii)
R&sup9;OC(=O) (xiii)
Die oben genannten Isocyanate und Isothiocyanate haben die folgende Formel:
R'N=C=Y (xv)
In den obigen Formeln sind R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und Y wie vorstehend definiert.
Die Art der verwendeten reaktiven Säurederivate unterliegt keiner speziellen Beschränkung und es kann gleichermaßen jedes beliebige reaktive Säurederivat verwendet werden, das normalerweise für Kondensationsreaktionen dieses Typs eingesetzt wird. Beispiele für solche Säurederivate umfassen Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säurebromid, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester oder aktive Amide.
Wenn die Säure der Formel A-OH als solche verwendet wird, wird ein Dehydratisierungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, verwendet. Die Menge des verwendeten Dehydratisierungsmittels beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol der eingesetzten Säure (A-OH).
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß dieses keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien mindestens in gewissem Ausmaß auflösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether, Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, Amide, wie Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Nitrile, wie Acetonitril oder Gemische aus beliebigen zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, stärker bevorzugt Methylenchlorid oder 1,2- Dichlorethan.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches ablaufen und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und dem verwendeten Ausgangsmaterial bzw. dem verwendeten Reagens ab. Im allgemeinen ist es jedoch günstig, die Reaktion bei einer Temperatur von -70ºC bis 90ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 60ºC, durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und des verwendeten Lösungsmittels, weitgehend variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist eine Dauer von 15 Minuten bis 24 Stunden, stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 6 Stunden, gewöhnlich ausreichend.
Wenn ein Halogenid einer Säure der Formel A-OH verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Base durchgeführt. Im Hinblick auf die Art der verwendeten Basen existiert keine spezielle Beschränkung und in diesem Fall kann jede beliebige Base, die normalerweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird, in gleicher Weise verwendet werden. Zu Beispielen für solche Basen gehören organische Basen, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0] nonen-5 (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undecen-7 (DBU).
Die Menge des Halogenids der Säure der Formel A-OH ist vorzugsweise 1 bis 10 Mol und die der verwendeten Base beträgt vorzugsweise 2 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (Ib).
Die bevorzugten Lösungsmittel sind die gleichen wie die bei Verwendung der entsprechenden Carbonsäure.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und des verwendeten Ausgangsmaterials oder Reagens ab. Im allgemeinen wird es jadoch äls günstig angesehen, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den vorstehend angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht normalerweise eine Dauer von 5 Minuten bis 2 Stunden aus.
Wenn ein Isocyanat oder Isothiocyanat verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die gleichen, wie sie vorstehend bei Verwendung einer Carbonsäure empfohlen wurden. Die Reaktionsbedingungen, wie die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer sind ebenfalls die gleichen wie die vorstehend für die Verwendung einer Carbonsäure empfohlenen.
Verbindungen, in denen R³ eine Gruppe der Formel (v) oder (vi) darstellt, können hergestellt werden, ohne daß eine Verbindung der Formel A-OH oder ein Isocyanat oder Isothiocyanat verwendet wird.
Wenn die Hydroxyiminogruppe durch eine Silylgruppe geschützt ist, wird die Schutzgruppe in der Endstufe durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt.
Die Art der verwendeten Säurekatalysatoren unterliegt keiner speziellen Beschränkung und es kann in gleicher Weise jeder beliebige Säurekatalysator verwendet werden, der üblicherweise in Reaktionen dieses Typs eingesetzt wird. Zu Beispielen für solche Säurekatalysatoren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Die bevorzugte Reaktionstemperatur hängt von Faktoren, wie der Art des Lösungsmittels und des verwendeten Ausgangsmaterials oder Reagens ab. Im allgemeinen wird es jedoch als günstig angesehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -100ºC bis +100ºC, stärker bevorzugt von 0ºC bis 50ºC, vorzunehmen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstemperatur und der Art der verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel, weitgehend variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Reaktion unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, reicht gewöhnlich eine Dauer von 5 Minuten bis 6 Stunden, stärker bevorzugt von 10 Minuten bis 2 Stunden, aus.
Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und daß es die Reagenzien mindestens in gewissem Ausmaß auflösen kann. Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören niedere Alkohole, die frei mit Wasser mischbar sind, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Gemische eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Wasser.
Die Milbemycine und analoge Naturstoffe, die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen der Formel (III) verwendet werden können, werden im allgemeinen als Gemische von verwandten Verbindungen in variierenden Mengenverhältnissen erhalten und diese können umgesetzt werden, nachdem sie in die verschiedenen Fraktionen aufgetrennt wurden oder sie können in Form von Gemischen in den oben angegebenen Reaktionen eingesetzt werden, gleichgültig ob es sich um ein natürliches Gemisch oder ein künstlich hergestelltes Gemisch handelt. Die in jeder. Stufe der obigen Reaktionen verwendete Verbindung kann daher entweder eine Einzelverbindung oder ein Gemisch von Verbindungen sein. Dementsprechend kann die Verbindung der Formel (I) als Einzelverbindung oder als Gemisch von Verbindungen hergestellt werden und, wenn sie als Gemisch von Verbindungen hergestellt wird, kann dieses als solches verwendet werden oder kann vor der Anwendung in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden.
Nach Beendigung jeder Stufe kann jede angestrebte Verbindung, die Verbindungen der Formeln (IV), (Ia), (Ia¹), (Ib) oder (Ic), mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und erforderlichenfalls mit Hilfe irgendeiner bekannten Methode, wie Kolonnenchromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (V) das andere Ausgangsmaterial dieses Verfahrens, existiert in Form einer Vielzahl von Verbindungen, die sich in der Art der Gruppen Z und X unterscheiden, die über ein wahlweise vorhandenes Sauerstoffatom an den Phenylring gebunden sind. Diese können durch die folgenden Formeln (Va), (Vb), (Vc) und (Vd) dargestellt werden:
In diesen Formeln sinu x ung Z wie vorstehend definiert und m' bedeutet 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Diese Verbindungen können durch eine Kombination von üblichen Synthesemethoden und unter Verwendung von handelsüblichen Reagenzien hergestellt werden, wie nachstehend in (I) und (2) kurz erwähnt ist.

(1) wenn n = 1:

Ein α-Alkyl-α-halogenalkanoat, das entweder handelsüblich ist oder durch α-Alkylierung eines entsprechenden handelsüblichen Alkanoats mit einer Base und einem Alkylhalogenid und anschließende α-Halogenierung hergestellt wird, wird mit Phenol in Gegenwart einer Base unter Bildung eines α- (Phenoxy)-α-alkylalkanoats umgesetzt. Die Hydrolyse dieses Esters ergibt eine durch Formel (Va) dargestellte Carbonsäure. Wenn als Alkylhalogenid ein Dihalogenalkan, wie 1,2- Dibromethan, 1,3-Dibrompropan oder 1,4-Dibrompentan verwendet wird, kann eine Cycloalkancarbonsäure der Formel (Vc) erhalten werden. Die so erhaltene Carbonsäure wird mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, wobei ein durch die Formel (Vb) oder (vd) dargestellter Alkohol erhalten wird.

(2) Wenn n = 0:

Ein α-Phenyl-α,α-dialkylacetat, das durch α-Alkylierung eines handelsüblichen Phenylacetats mit einer entsprechenden Base und einem Alkylhalogenid erhalten wird, wird hydrolysiert, wobei eine Carbonsäure der Formel (VIIa) erhalten wird. Wenn als Alkylhalogenid ein Dihalogenalkan, wie 1,2-Dibromethan, 1,3-Dibrompropan oder 1,4-Dibrompentan, verwendet wird, kann eine Cycloalkancarbonsäure der Formel (Vc) erhalten werden. Die so erhaltene Carbonsäure wird mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, wobei ein Alkohol erhalten wird, der durch die Formel (Vb) oder (vd) dargestellt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke akarizide Aktivität. Sie sind außerdem aktiv gegen resistente Milben, die durch bekannte Akarizide schwierig zu bekämpfen sind und die in jüngerer Zeit große Schwierigkeiten verursacht haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem starke insektizide Aktivität, speziell gegen Flöhe, die relativ resistent gegen andere Milbemycinverbindungen sind, und können daher als Insektizide eingesetzt werden. Die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen präventive Wirkung gegen schädliche Insekten, haben jedoch keine Phytotoxizität und daher werden Kulturpflanzen niemals durch diese Verbindungen geschädigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Vernichten von verschiedenartigen schädlichen Insekten verwendet werden, einschließlich schädlicher Insekten, welche Pflanzen durch Aussaugen oder Fressen schädigen, schädlicher Insekten, die Pflanzenparasiten sind, schädlicher Insekten, die gelagerte Materialien schädigen, Insekten, die aus hygienischen Gründen schädlich sind und dergleichen. Die Verbindungen sind außerdem gegen verschiedene Nematoden wirksam, welche für die Landwirtschaft wichtige Tiere befallen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als anthelmintische Mittel für Tiere verwendet werden, d. h. für den Menschen oder für Tiere, können sie oral in Form eines flüssigen Tranks verabreicht werden. Der Trank kann eine Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung in einem geeigneten nicht-toxischen Lösungsmittel oder Wasser und im Gemisch mit einem Suspendiermittel, wie Bentonit, einem Netzmittel oder einem anderen Streckmittel enthalten. Der Trank kann im allgemeinen auch ein Schaumverhinderungsmittel enthalten. Die aktive Verbindung ist in dem Trank normalerweise in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorhanden.
Alternativ können die Zusammensetzungen oral in Form von trockenen Feststoffen, vorzugsweise in Form der Dosiseinheit, verabreicht werden, wie als Kapseln, Pillen oder Tabletten, welche die gewünschte Menge der aktiven Verbindung enthalten. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem die aktive Verbindung gleichförmig mit geeigneten pulverisierten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallhilfsmitteln und/oder Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Pflanzengummen, vermischt wird. Das Gewicht und der Gehalt der Zubereitung kann weitgehend variieren, was von der Art des zu behandelnden Tiers, dem Grad der Infektion, der Art des Parasiten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tiers abhängt.
Die Verbindungen können auch als Additiv zu Tierfuttermitteln verabreicht werden. In diesem Fall können sie gleichförmig in den Futtermitteln dispergiert werden, als Oberflächenüberzug oder in Form von Pellets eingesetzt werden Der Gehalt der aktiven Verbindung in dem Futtermittel ist vorzugsweise 0,0001 bis 0,02%, um die gewünschte anthelmintische Aktivität zu erreichen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem flüssigen Trägermedium gelöst oder dispergiert sind können sie den Tieren parenteral durch Injektion in den Proventriculus, einen Muskel oder die Trachea oder durch subkutane Injektion verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung wird die aktive Verbindung vorzugsweise mit einem geeigneten Pflanzenöl, wie Erdnußöl oder Leinsamenöl, vermischt. Der Gehalt der aktiven Verbindung in der Zubereitung beträgt gewöhnlich 0,05 bis 50 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch topisch im Gemisch mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Dimethylsulfoxid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, verabreicht werden. Diese Zubereitungen werden durch Sprühen oder durch Eintauchen direkt auf die Außenseite des Tiers aufgetragen.
Die Dosis der aktiven Verbindung kann in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tiers und der Art und dem Grad der Parasiteninfektion variieren. Die besten Ergebnisse bei der oralen Verabreichung werden jedocW erreicht, wenn die Dosis etwa 0,01 bis 100 mg, stärker bevorzugt 0,5 bis 50 mg, pro 1 kg Körpergewicht des Tiers beträgt. Die Verbindung kann als Einzeldosis oder in Teildosen während einer relativ kurzen Dauer, wie von 1 bis 5 Tagen, verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung zum Gebrauch für die Landwirtschaft oder den Gartenbau bestimmt ist, sind zahlreiche Formen und Zubereitungen möglich. So kann sie beispielsweise als Stäube, grobe Stäube, lösliche Pulver, Mikrogranulat, feines Mikrogranulat, benetzbare Pulver, verdünnte Emulsionen, emulgierbare Konzentrate, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen (die direkt versprühbar sind oder die zur Verdünnung verwendet werden können), als Aerosole oder Kapseln in polymeren Substanzen, zubereitet werden. Der verwendete Träger kann natürlich oder synthetisch und organisch oder anorganisch sein und wird im allgemeinen verwendet, um zu bewirken, daß die aktive Verbindung das zu behandelnde Substrat leichter erreicht und um die aktive Verbindung leichter lagerbar, transportierbar oder handhabbar zu machen. Zur Verwendung mit einer Zusammensetzung dieses Typs können feste, flüssige und gasförmige Trägermaterialien aus auf dem Fachgebiet gut bekannten Trägermaterialien ausgewählt werden.
Diese Zubereitungen können mit Hilfe von konventionellen Methoden, wie durch inniges Mischen und/oder Mahlen des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile mit einem Trägermaterial oder Verdünnungsmittel (Lösungsmittel) oder gegebenenfalls einem oberflächenaktiven Mittel hergestellt werden, wonach das Gemisch erforderlichenfalls weiteren Stufen, wie der Pulverisation, dem Granulieren, Tablettieren, Überziehen oder der Absorption unterworfen wird.
Zu Beispielen für Trägermaterialien, die beispielsweise in Stäuben, groben Stäuben, löslichen Pulvern, Mikrogranulat, feinem Mikrogranulat, benetzbaren Pulvern und dispergierbaren Pulvern verwendet werden können, gehören Tone der Kaolinitgruppe oder der Pyrophyllitgruppe, Talkum, Calciumcarbonat, Tone der Montmorillonitgruppe, wie Bentonit oder japanischer saurer Ton, Pulver oder Granulat eines natürlichen Minerals, wie Attapulgit, Sepiolit, Diatomeenerde, Bimsstein oder Kieselsäuresand, fein pulverisierte anorganische Verbindungen, wie wasserhaltiges oder wasserfreies synthetisches amorphes Siliciumdioxid, Calciumsilikat oder Magnesiumcarbonat, Zucker, wie Saccharose, Lactose oder Glucose, organische Substanzen, wie Stärke, Dextrin, feinkristalline Cellulose, Holzpulver, Kaffeebohnenpulver, Spreupulver, Weizenmehl oder Thumb-Pulver oder anorganische Salze, wie Natriumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Calciumsulfat oder Ammoniumsulfat oder Harnstoff.
Zu Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören aromatische Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie Xylol, Methylnaphthalin, Alkylbenzole oder Phenylxylylethan, Lösungsmittel aus der Gruppe der Paraffine oder Naphthene mit hohem Siedepunkt, Ester von verschiedenen Carbonsäuren, wie Ölsäure, Adipinsäure, Laurinsäure, Kokosnußölfettsäure, Maleinsäure und Phthalsäure, verschiedene Phosphate, Ketone, wie Cyclohexanon oder Methylisobutylketon, polare Lösungsmittel, wie N- Alkylpyrrolidone oder Dimethylsulfoxid, Glycole, wie Ethylenglycol, Propylenglycol, deren Polymere, deren Ether oder Ester, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Hexanol, Octanol oder Laurylalkohol, deren Ester oder Ether, gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle, wie Kokosnußöl oder Sojabohnenöl, oder Wasser.
Die oberflächenaktiven Mittel können kationische, anionische oder nicht-ionische Verbindungen mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften sein, wie solche, die üblicherweise in Zusammensetzungen dieses Typs eingesetzt werden. Ein einziges derartiges Mittel oder ein Gemisch aus zwei oder mehr solcher Mittel kann ebenfalls verwendet werden.
Zu geeigneten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, gehören Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenalkyl-aryl-ether, Polyoxyethylenaryl-aryl-ether, Polyoxyethylensorbitanalkylester, Sorbitan-alkylester, Fettsäureester von Zuckern, Fettsäureester von Glycerin oder Pentaerythrit, oberflächenaktive Mittel des Pluronic-Typs, Acetylenalkohol oder Acetylendiol oder deren Ethylenoxid-Addukte, oberflächenaktive Mittel der Silicongruppe und Alkylglucoside.
Zu geeigneten anionischen oberflächenaktiven Mitteln, die verwendet werden können, gehören Salze von Alkylbenzolsulfonsäure, Salze von Dialkylsulfobernsteinsäure, Salze von Alkylsulfaten, Salze von Alkylmethyltaurid, anionische oberflächenaktive Mittel, die durch Verestern der oben genannten Ethylenoxidaddukte von nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure und, falls erforderlich, nachfolgende Neutralisation mit einem geeigneten Alkali hergestellt werden, Salze von Ligninsulfonsäure, Salze von (Alkyl)-naphthalinsulfonsäure oder Kondensationsprodukte davon, Salze von Phenolsulfonsäure oder Kondensationsprodukte davon, Polyseifen des Polycarbonsäure- oder Polysulfonsäure- Typs, die aus einem Salz eines Kondensationsprodukts von beispielsweise Acrylsäure, Maleinsäure, Styrolsulfonsäure oder einer Verbindung mit einem Vinylrest bestehen, oberflächenaktive Mittel vom Stärke-Typ, die aus einem Additionsprodukt von Stärke oder Dextrin mit 1-(2-Octenoyl)-natriumsuccinat bestehen, Salze von Carboxymethylcellulose, Seifen, wie das Natrium- oder Kaliumsalz einer höheren Fettsäure, und Salze von α-Olefinsulfonsäuren.
Geeignete kationische oberflächenaktive Mittel, die verwendet werden können, umfassen oberflächenaktive Mittel vom Aminsalz-Typ oder vom quaternären Ammonium-Typ und Ethylenoxid-Additionsprodukte von höheren aliphatischen Aminen oder Fettsäureamiden.
Geeignete amphotere oberflächenaktive Mittel, die verwendet werden können, umfassen oberflächenaktive Mittel vom Typ der Aminosäuren oder Betain-Typ oder Lecithin.
Ein Derivat eines oberflächenaktiven Mittels, in dem im Molekül jedes der oben erwähnten oberflächenaktiven Mittel eines oder alle der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt ist bzw. sind, zeigt einen starken Effekt zur Verminderung der Oberflächenspannung und kann wirksam eingesetzt werden.
Die Zusammensetzungen können außerdem ein oder mehr Additive, die unter Stabilisatoren, Antischaummitteln, Viskositätsreglern, Bindemitteln und Haftmitteln ausgewählt sind, oder beliebige Kombinationen daraus sowie Düngemittel und andere aktive Substanzen zum Erzielen von speziellen Wirkungen, enthalten.
Insektizide und akarizide Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0,01 bis 99%, stärker bevorzugt 0,1 bis 95% der aktiven Verbindung, 1 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Additivs und 0 bis 25%, stärker bevorzugt 0,1 bis 25%, eines oberflächenaktiven Mittels. Wenn Handelsprodukte im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen vertrieben werden, dann werden sie im allgemeinen vom Endverbraucher auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,0001 Gew.-% (10 bis 1 ppm) verdünnt.
In den vorstehenden Angaben sind die Prozentangaben Gew.- %.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können im Gemisch mit anderen aktiven Verbindungen zubereitet oder zusammen mit diesen verwendet werden, beispielsweise mit Insektiziden, giftigen Futtermitteln, Bakteriziden, Akariziden, Nematoziden, Fungiziden, Pflanzen-Wachstumsreglern oder Herbiziden. Beispiele für solche Insektizide umfassen organische Phosphorverbindungen, Carbamate, Carboxylate, chlorierte Kohlenwasserstoffe und durch Mikroorganismen gebildete insektizide Substanzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit Synergisten formuliert oder zusammen mit diesen verwendet werden. Es ist erforderlich, daß Zubereitungen aus solchen Chemikalien und die Art der beabsichtigten Verwendung technisch brauchbar sind. Der Synergist ist, unabhängig von der Aktivität, selbst eine Verbindung, die befähigt ist, die Wirkung der aktiven Verbindung zu erhöhen.

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die nachstehend gezeigten Beispiele für biologische Tests erläutern die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin.
In der nachstehenden Tabelle 2 ist Vergleichsverbindung 1 5-Hydroxyiminomilbemycin A&sub4; (Milbemycin A&sub4;-oxim), das in den Beispielen der japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 60-142991 beschrieben ist, Vergleichsverbindung 2 ist eine der Verbindungen, die in den Beispielen der japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 5-255343 beschrieben wurden und Vergleichsbeispiel 3 ist eine der Verbindungen, die in den Beispielen der japanischen Patentanmeldung Kokai Sho 63-10791 beschrieben sind. Die Strukturen dieser Verbindungen sind nachstehend gezeigt [in den Formeln bedeutet Me Methyl]: Vergleichsverbindung 1: Vergleichsverbindung 2: Vergleichsverbindung 3:

TESTBEISPIEL

Test der insektiziden Wirkung gegen Katzenflöhe

Es wurde ein Behälter hergerichtet, in dem der Lebensraum von Flöhen mit Hilfe von Parafilm (der gewöhnlich als künstliche Haut verwendet wird) gegenüber Rinderserum isoliert war. Die zu prüfende Verbindung wurde in einer solchen Menge, daß ihre Konzentration 1 ppm betrug, zu dem Rinderserum gegeben und Flöhe wurden die Serumprobe durch den Parafilm bei 37ºC aufsaugen gelassen. Jede Gruppe umfaßte 20 Flöhe. Nach 48 Stunden wurden die toten Flöhe gezählt, wodurch die insektizide Wirkung der Substanzprobe gegen Flöhe bewertet werden konnte. Durch Zählen der toten Flöhe in der Kontrollgruppe ohne die Testsubstanz wurde die Mortalität korrigiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1

Beispiel Nr. Mortalität (%)

3 97,5
14 97,5
15 92,6
16 100,0
17 90,2
19 90,0
20 94,6
21 92,7
24 92,5
25 97,5
26 90,0
27 97,6
28 94,7
30 97,5
39 92,7
40 97,5
42 90,2
43 95,3
44 90,5
46 97,5
47 97,4
49 97,5
50 92,3
55 92,1
57 97,5
58 95,0
59 100,0
60 110,0
64 90,2
66 95,0
67 90,0
68 95,0
70 97,5
74 90,0
85 100,0
91 97,5
93 90,0
101 97,5
105 95,2
109 100,0
110 100,0
111 91,1
112 95,5
114 94,7
115 92,3
116 97,3
118 95,1
123 95,0
124 97,3
130 100,0
137 97,4
Vergleichsverbindung 1 20,9
Vergleichsverbindung 2 31,4
Vergleichsverbindung 3 26,8
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele, die nicht zur Beschränkung dienen sollen, weiter verdeutlicht.

Beispiel 1

13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z => C(Me)&sub2;, R³ = 4-NO&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 2)]

1(a) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyl]-5-oxo-milbemycin A&sub4;

[(IV): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NO&sub2;; n = 0).

212 mg (1,01 mMol) 2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionsäure und 15 ul Trifluormethansulfonsäure wurden in einem Strom von Argongas zu einer Lösung von 188 mg (0,34 mMol) 15-Hydroxy-5- oxo-milbemycin A&sub4; in 8 ml Methylenchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 4 : 6 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 502 mg (Ausbeute 58%) der Titelverbindung erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,16 (2H, Dublett, J = 9,8 Hz);
6,54 (1H, Triplett, J = 1,8 Hz);
5,92 - 5,69 (2H, Multiplett);
5,47 - 5,29 (3H, Multiplett);
4,91 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,70 (2H, breites Singulett);
3,84 (1H; Singulett);
1,63 (6H, Singulett).

1(b) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4;

186 mg (0,25 mMol) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2- methylpropionyl]-5-oxomilbemycin A&sub4; [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 1,5 ml Dioxan gelöst. 0,75 ml Wasser, 1,5 ml Methanol und 165 mg Hydroxylamin-hydrochlorid wurden zu der gebildeten Lösung gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40ºC gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde die Reaktionslösung mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und 3 mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 5 : 5 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 170 mg (Ausbeute 89,2%) der Titelverbindung erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,17 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
8,00 (1H, breites Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
5,90 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,48 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,91 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,70 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,63 (3H Singulett);
1,60 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,99 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 2 bis 8

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurden die verbindungen der Beispiele 2 bis 8 synthetisiert. Die angegebenen Ausbeuten werden als Aggregation der Ausbeuten der Stufen (a) und (b) errechnet.

Beispiel 2

13-[2-(3-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 3-NO&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 3)]

Ausbeute: 64,3%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,19 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,9 & 1,9 Hz);
8,12 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,9 & 7,9 Hz);
7,63 (iH, Dublett von Dubletts, J = 1,9 & 7,9 Hz);
7,49 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,9 & 7,9 Hz);
5,90 - 5,70 (3H, Multiplett);
5,47 - 5,29 (3H, Multiplett);
4,92 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 9,1 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,66 (3H Singulett);
1,61 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,96 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 3

13-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-MeO, n = 0 (Verbindung Nr. 16)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z. 748 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub7;NO&sub1;&sub0;)
(FAB-MS ist Fast Atomic Bombardment Mass Spectrum)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,95 (1H, breites Singulett);
7,22 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
6,83 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,79 (3H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 4

13-[1-(4-Methoxyphenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4;[(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-MeO, n = 0 (Verbindung Nr. 181)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 774 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub9;NO&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,81 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
2,66 - 2,54 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 5,9 Hz).

Beispiel 5

13-[2-(4-Isobutoxyphenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ 4-OiBu,n = 0 (Verbindung Nr. 23)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 790 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;NO&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,85 (1H, breites Singulett);
7,20 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,81 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,0 Hz);
4,75 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,71 (2H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,88 - 0,80 (6H, m).

Beispiel 6

13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopropancarbonyloxy)-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NO&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 387)]

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,18 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
5,82 (1H, Singulett);
5,90 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,46 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,91 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,93 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,36 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 7

13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomi lbemycin A&sub4; [(I): = R¹, X = CO Z= > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NO&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 451)]

Ausbeute: 66,1%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,18 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
5,89 - 5,72 (3H, Multiplett);
5,46 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,35 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 8

13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CH&sub2;, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NO&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 513)]

Ausbeute: 65,3%
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,14 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
5,90 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,46 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,65 (1H, Sirigulett);
3,94 (1H, Singulett);
3,31 (1H, Dublett, J = 9,0 Hz);
3,13 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz);
1,87 (6H, Singulett).

Beispiel 9

13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2; R³ = 4-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 6)]

1,0 g (1,31 mMol 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde in einem Gemisch von 13 ml Methanol und 7 ml Tetrahydrofuran gelöst. 85 mg (0,13 mMol) Nickel (II)- chlorid-Triphenylphosphin-Komplex und 100 mg (2,6 mMol) Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, wonach es mit Ethylacetat verdünnt, 3 mal mit wasser gewaschen wurde und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 5 : 5 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 802 mg (Ausbeute 83,8%) der Titelverbindung erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,00 (1H, breites Singulett);
7,09 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,62 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
5,95 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,50 - 5,25 (3H, Multiplett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 9,0 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,51 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (6H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiele 10 bis 13

Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 9 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 10 bis 13 synthetisiert.

Beispiel 10

13-[2-(3-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 3-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 7)]

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,42 (1H, Multiplett);
7,21 (1H, Multiplett);
6,90 (1H, Multiplett);
5,90 - 5,70 (3H, Multiplett);
5,48 - 5,29 (3H, Multiplett);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,65 (3H, Singulett);
1,62 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 11

13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R¹ = 4-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 388)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 731 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub4;N&sub2;O&sub9;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,11 (2H, Dublett, J = 8,2 Hz);
6,63 (2H, Dublett, J = 8,2 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,8 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,68 (2H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,39 (3H, Singulett);
1,12 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 12

13-[1-(4-Aminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, = 4-NH2, n = 0 (Verbindung Nr. 452)]

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,19 (2H, Dublett, J = 8,1 Hz);
7,01 (2H, Dublett, J = 8,1 Hz);
5,96 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,50 - 5,25 (3H, Multiplett);
4,82 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
1,96 (3H, Singulett);
1,40 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,89 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 13

3-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CH&sub2;, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 514)]

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,14 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,63 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
5,90 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,46 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,65 (1H, Singulett);
3,94 (1H, Singulett);
3,22 (1H, Dublett, J = 8,9 Hz).

Beispiel 14

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2- methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 81)]

3,61 g (5,0 mMol) of 13-[2-(4-Aminophenyl)-2- methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4;, 1,012 g (10,0 mMol) Triethylamin und 2,56 g (10,0 mMol) 2-Chlor-1- methylpyridiniumiodid wurden in dieser Reihenfolge zu einer Lösung von 2,0 g (15,0 mMol) N-Methoxycarbonylglycin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 verwendet wurde. Dabei wurden 3,53 g (Ausbeute 84,4%) der Titelverbindung erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,30 (1H, breites Singulett);
7,96 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
5,89 - 5,71 (3H, Multiplett);
5,51 - 5,26 (4H, Multiplett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
3,99 (1H, Dublett, J = 5,6 Hz);
3,97 (3H, Singulett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,75 (3H, Singulett).

Beispiele 15 und 16

Unter Anwendung der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wurden die Verbindungen der Beispiele 15 und 16 synthetisiert, indem 13-[2-(4-Aminophenyl)-2- methylpropyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben) als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Beispiel 15

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminoacetylaminophenyl)-2-methylpropyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ Et, X = CH&sub2;, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 0(Verbindungr Nr. 547)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 983 (M + H&spplus; + Triethanolamin = 833 + 1 + 149)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,88 (1H, breites Singulett);
7,80 (1H, breites Singulett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
5,85 - 5,69 (3H, Multiplett);
5,45 - 5,26 (3H, Multiplett);
5,12 (1H, Multiplett);
4,70 (2H, Multiplett);
4,66 (1H, Singulett);
3, 98 (2H, Dublett, J = 5,9 Hz);
3,90 (1H, Singulett);
3,74 (3H, Singulett);
3,57 (1H, breites Singulett);
3,36 (1H, Triplett, J = 2,4 Hz);
3,25 (1H, Dublett, J = 8,9 Hz);
3,13 - 3,04 (3H, Multiplett).

Beispiel 16

13-{2-[4-(1-Methoxycarbonylpyrrolidin-2-carbonylamino)phenyl]- 2-methylpropoxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X CH&sub2; Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd), n = 0 (Verbindung Nr. 553)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 1023 (M + H&spplus; + Triethanolamin = 873 + 1 + 149).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
7,89 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
5,85 - 5,69 (3H, Multiplett);
5,44 - 5,27 (3H, Multiplett);
5,14 (1H, Multiplett);
4,75 (2H, Multiplett);
4,66 (1H, Singulett);
4,47 (1H, breites Singulett);
3,91 (1H, Singulett);
3,77 (3H, Singulett);
3,73 - 3,38 (5H, Multiplett);
3,37 (1H, Triplett, J = 2,4 Hz);
3,25 (1H, Dublett, J = 8,7 Hz);
3,14 - 3,04 (3H, Multiplett).

Beispiel 17

13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxyl-5-hydroxyimino-milbemycin A&sup4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4 - NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 392)]

Eine Lösung von 0,0121 ml (0,15 mMol) Pyridin in 1,0 ml Methylenchlorid und eine Lösung von 0,0142 ml (0,15 mMol) Essigsäureanhydrid in 1,0 ml Methylenchlorid wurden zu einer Lösung von 98,0 mg(0,134 mMol) 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) in 1,0 ml Methylenchlorid bei 4ºC gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur und danach 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde die Reaktionslösung mit 15 ml Ethylacetat verdünnt, 3 mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Drück entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 70,0 mg (Ausbeute 67,6%) der Titelverbindung erhalten.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 773 (M + H&spplus;, M) = C&sub4;&sub4;N&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz) δ ppm:
8,26 (1H, Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
5,90 - 5,73 (3H, Multiplett);
5,44 - 5,27 (3H, Multiplett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,93 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,2 Hz);
2,18 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,37 (3H, Singulett);
0,97 (1H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 18

13-[2-(4-Methansulfonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 148)]

(15a) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4;

245 mg (3,6 mMal) Imidazol, 543 mg (3,6 mMol) t- Butyldimethylsilylchlorid und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu einer Lösung von 2289 g (3,0 mMol) 13-[2-(4- Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 25 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40ºC gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 0,2 molarer wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, wonach es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 9 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei wurden 2,452 g (Ausbeute 96,6%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.

18(b) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4;

2,45 g (2,71 mMol) 13-[2-(4-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 15 ml Methanol gelöst und 253 mg Bis(triphenylphosphin)- nickel (II)-chlorid wurden zu der gebildeten Lösung zugefügt. 170 mg Natriumborhydrid wurden während eines Zeitraums von 10 Minuten zu dem Gemisch gegeben, wobei gerührt wurde, und das Rühren wurde dann weitere 7 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 200 ml 1%iger (Gew./Vol.) wäßriger Essigsäure gegossen und mit 200 ml und danach mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, mit einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, wonach er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 3 : 7 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,101 g (Ausbeute 91,5%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.

18(c) 13-[2-(4-Methansulfonylaminophenyl)-2- methylpropionyloxyl-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4;

0,177 ml (2,20 mMol) Pyridin und 252 mg (2,20 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 169 mg (0,20 mMol) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] in 2,0 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit 0,2 molarer wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, wonach es über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen wurde und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 3,0 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurde 0,3 ml 1-molare wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, wonach es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 717 mg (Ausbeute 94,5%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 811 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,14 (1H, breites Singulett);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,20 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,35 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,98 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,80 (6H, Multiplett).

Beispiele 19 bis 56

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 18 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 19 bis 56 hergestellt.

Beispiel 19

13-[2-(4-Benzoylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOPh, n = 0 (Verbindung Nr. 63)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 837 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,89 - 7,31 (2H, Multiplett);
7,77 (1H, breites Singulett);
7,60 - 7,47 (5H, Multiplett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,85 - 0,82 (6H, Multiplett).

Beispiel 20

13-[2-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOOMe, n = 0 (Verbindung. 121)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 791 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,82 (1H, breites Singulett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,56 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,6 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 21

13-{2-[4-Acetylaminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4- NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 26)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 775 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,83 (1H, breites Singulett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,11 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-QuartettjJ = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,2 Hz);
2,18 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,80 (6H, Multiplett).

Beispiel 22

13-[2-(4-Phenoxycarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)2, R³ = 4-NHCOOPh, n = 0 (Verbindung Nr. 131)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 853 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,89 (1H, breites Singulett);
7,43 - 7,37 (4H, Multiplett);
7,29 - 7,24 (2H, Multiplett);
7,19 (2H, Dublett, J = 7,3 Hz);
6,91 (1H, breites Singulett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 23

13-[2-(4-Crotonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH=CHMe (trans), n = 0 (Verbindung Nr. 59)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,16 (1H, Singulett);
7,48 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,11 (1H, Singulett);
7,00 (1H, Multiplett);
5,93 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,4 & 15,2 Hz);
5,84 (1H, verdoppeltes Dublett von Dubletts, J = 2,0, 2,0 & 11,5 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 Hz & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,0 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,81 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 24

13-[2-(4-Pivaloylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³-4-NHCOtBu, n = 0 (Verbindung Nr. 38)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,81 (1H, Singulett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 13,9 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,6 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,32 (12H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 25

13-[2-(4-Valerylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOBu, n = 0 (Verbindung Nr. 36)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,90 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,08 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,8 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,95 (3H, Triplett, J = 7,6 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 26

13-{2-[4-(3-Fluorbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3-FPh), n = 0 (Verbindung Nr. 65)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;FN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,05 (1H, breites Singulett);
7,97 (1H, Singulett);
7,65 - 7,56 (2H, Multiplett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,32 - 7,20 (1H, Multiplett);
7,29 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,70 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,00 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,05 (1H, Multiplett);
1,91 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 27

13-[2-(4-Methylthioacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;SMe, n = 0 (Verbindung Nr. 51)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 821 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,67 (1H, Singulett);
8,30 (1H, breites Singulett);
7,50 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,6 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (ZH, Multiplett);
3,35 (2H, Singulett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,05 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 28

13-[2-(4-Methoxyacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;OMe, n = 0 (Verbindung Nr. 47)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 805 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,01 (1H, breites Singulett);
8,24 (1H, Singulett);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (3H, Singulett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,51 (3H, Singulett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 29

13-[2-(4-Cyclopropylcarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOcPr, n = 0 (Verbindung Nr. 39)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,80 (1H, breites Singulett);
7,49 (1H, Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,8 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
1,09 (2H, Multiplett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 30

13-[2-(4-Cyclohexancarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOcHx, n = 0 (Verbindung Nr. 42)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,99 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,10 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett)
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 31

13-{2-[4-(4-Methoxyphenyl)acetylaminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me), R³ = 4-NHCOCH&sub2;(4-MeOPh), n = 0 (Verbindung Nr. 62)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 881 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,91 (1H, breites Singulett);
7,34 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,21 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,01 (1H, breites Singulett);
6,94 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,3 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,84 (3H, Singulett);
3,69 (2H, Singulett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,94 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,51 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (6H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 32

13-{2-[4-(4-Nitrobenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-NO&sub2;Ph), n = 0 (Verbindung Nr. 73)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 882 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub0;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,10 (1H, breites Singulett);
8,35 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
8,05 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,82 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,34 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,60 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,90 - 0,80 (4H, Multiplett).

Beispiel 33

13-{2-[4-(2-Furoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(2-Furyl), n = 0 (Verbindung Nr. 77)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 827 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,08 (1H, Singulett);
7,59 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,51 (1H, Dublett, J = 2,0 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,26 (1H, Dublett, J = 3,7 Hz);
6,56 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,0 & 3,7 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,3 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 34

13-[2-(4-Propioloylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOC CH, n = 0 (Verbindungr Nr. 60)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 785 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,61 (1H, breites Singulett);
7,62 (1H, Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,98 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,93 (1H, Singulett);
1,92 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 35

13-{2-[4-(4-Nitrophenyl)acetylaminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2; (4-NO&sub2;Ph), n = 0 (Verbindung Nr. 61)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 896 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,80 (1H, breites Singulett);
7,54 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,39 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,11 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,1 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,82 (2H, Singulett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 7,1 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,52 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,80 (6H, Multiplett).

Beispiel 36

13-{2-[4-(4-Methoxybenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4;[(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-MeOPh). n = 0 (Verbindung Nr. 69)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 867 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,85 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,70 (1H, breites Singulett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
6,98 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,88 (3H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,4 & 9,1 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 37

13-{2-[4-(4-t-Butylbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³-4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (Verbindung Nr. 72)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 893 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,81 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,76 (1H, breites Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,8 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,36 (9H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,99 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,78 (6H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 38

13-{2-[4-(4-Chlorbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-ClPh), n = 0 (Verbindung Nr. 67)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,94 (1H, breites Singulett);
7,83 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,74 (1H, breites Singulett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,48 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,99 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 39

13-[2-(4-Cyclobutancarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOcBu, n = 0 (Verbindungr Nr. 40)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,24 (1H, breites Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,20 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz);
4,71 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,9 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,99 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,15 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,91 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 40

13-[2-(4-Cyclopentancarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R¹ = 4-NHCOcPn, n = 0 (Verbindung Nr. 41)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,21 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,3 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,67 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 41

13-[2-(4-Propionylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)2, R³-4-NHCOEt, n = 0 (Verbindung Nr. 33)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 789 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,09 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,98 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,38 (1H, Quartett, J = 7,6 Hz);
1,92 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 42

13-[2-(4-Isovalerylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOiBu, n = 0 (Verbindung Nr. 37)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 817 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,70 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,16 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,88 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,21 (2H, Dublett, J = 2,3 Hz);
1,92 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
1,02 - 0,92 (9H, Multiplett);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 43

13-[2-(4-Isobutyrylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOiPr, n = 0 (Verbindung Nr. 35)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub2;H&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,20 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,31 (1H, Singulett);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,3 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,01 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,33 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
1,03 - 0,95 (9H, Multiplett);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 44

13-[2-(4-Butyrylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³-4-NHCOPr, n = 0 (Verbindung Nr. 34)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,35 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,35 (1H, Singulett);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,99 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,51 (1H, Triplett, J = 6,8 Hz);
1,91 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 45

13-[2-(4-Bromacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;Br, n = 0 (Verbindung Nr. 43)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 853 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub7;BrN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,09 (1H, breites Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,03 (2H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,37 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,0 & 8,9 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 - 0,74 (6H, Multiplett).

Beispiel 46

13-[2-(4-Cyanacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;CN, n = 0 (Verbindung Nr. 46)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 853 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,69 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,8 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,56 (2H, Singulett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,84 - 0,74 (6H, Multiplett).

Beispiel 47

13-{2-[4-(3-Nitrobenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3-NO2Ph), n = 0 (Verbindung Nr. 74)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,71 (1H, Singulett);
8,43 (1H, Dublett von Dubletts, J = 1,4 & 8,0 Hz);
8,27 (1H, Dublett, J = 8,0 Hz);
7,88 (1H, breites Singulett);
7,73 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,0 & 8,0 Hz);
7,60 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,35 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,90 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,7 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,60 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,99 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,88 - 0,79 (6H, Multiplett).

Beispiel 48

13-{2-[4-(3-Chlorbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3-ClPh), n = 0 (Verbindung Nr. 68)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,87 - 7,85 (1H, Multiplett);
7,76 - 7,70 (2H, Multiplett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,44 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,8 & 7,8 Hz);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 HZ);
0,84 - 0,77 (6H, Multiplett).

Beispiel 49

13-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; -[(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-FPh), n = 0 (Verbindung Nr. 66)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;FN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,90 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,72 (1H, breites Singulett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,32 (1H, Dublett, J = 7,6 Hz);
7,18 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,9 & 8,9 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 50

13-{2-[4-(2-Fluorbenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(2-FPh), n = 0 (Verbindung Nr. 64)]
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;FN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,61 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,31 (1H, Dublett, J = 7,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 51

13-[2-(4-Trifluoracetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCF&sub3;, n = 0 (Verbindung Nr. 44)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,81 (1H, breites Singulett);
8,03 (1H, Singulett);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,98 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 52

13-[2-(4-Difluoracetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCHF&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 45)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 811 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub6;F&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,72 (1H, breites Singulett);
7,93 (1H, Singulett);
7,52 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
6,02 (1H, Triplett, J = 54,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,98 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 53

13-{2-[4-(3-Methoxybenzoyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3-MeOPh), n = 0 (Verbindung Nr. 70)]
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 867 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,05 (1H, breites Singulett);
7,78 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,44 (1H, Dublett, J = 1,4 Hz);
7,34 - 7,41 (2H, Multiplett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,09 (1H, Multiplett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,88 (3H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,0 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 5,8 Hz).

Beispiel 54

13-[2-(4-Thenoylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy] -5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4- NHCO(2-Thienyl), n = 0 (Verbindung Nr. 78)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,09 (1H, Singulett);
7,66 (1H, Singulett);
7,62 (1H, Multiplett);
7,55 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,55 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,0 & 4,2 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4,2 & 4,2 Hz);
5,84 (1H, verdoppeltes Dublett von Dubletts, J = 2,1, 2,1, & 11,5 Hz);
5,78 (1H, Multiplett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz)
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Sirigulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 55

13-[2-(4-Nicotinoylaminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3-Pyr), n = 0 (Verbindung Nr. 75)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 838 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,09 (1H, Singulett);
8,78 (1H, Dublett, J = 4,8 Hz);
8,61 (1H, Singulett);
8,23 (1H, Dublett, J = 7,9 Hz);
7,91 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,46 (1H, Dublett von Dubletts, J = 4,8 & 7,9 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,7 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,02 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
1,92 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 56

13-[2-(4-Isonicotinoylaminophenyl)-2-methylpropionyloxyl-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-Pyr), n = 0 (Verbindung Nr. 76)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 838 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,81 (2H, Dublett, J = 5,7 Hz);
8,52 (1H, Singulett);
7,88 (1H, Singulett);
7,72 (2H, Dublett, J = 5,7 Hz);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 13,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 57

13-[1-(4-Aminophenyl)cyclouentancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³-4-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 171)]

57(a) 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-oxomilbemycin A&sub4;

4,11 g (17,5 mMol) 1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonsäure, 2,0 g wasserfreies Kupfer (11)-sulfat und 8 Tropfen Trifluormethansulfonsäure wurden zu einer Lösung von 1,95 g (3,50 mMol) 15-Hydroxy-5-oxo-milbemycin A&sub4; in 50 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch zum Entfernen von unlöslichen Materialien filtriert und das Filtrat wurde unter Rühren in ein Gemisch aus einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat gegossen. Die Ethylacetatschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit einer kleinen Menge Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit dem Ethylacetat-Extrakt kombiniert und das Gemisch wurde mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

57(b) 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4;

Das wie in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) hergestellte rohe 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-oxomilbemycin A&sub4; wurde in 20 ml Dioxan gelöst und zu der resultierenden Lösung wurden 10 ml Wasser, 20 ml Methanol und 3,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt, wonach es mit Ethylacetat verdünnt und 2 mal mit Wasser gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

57(c) 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxyl-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4;

Das wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben hergestellte rohe 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und zu der gebildeten Lösung wurden 286 mg (4,2 mMol) Imidazol, 634 mg (4,2 mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 20 mg 4- Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei 40ºC gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, mit 0,2 molarer wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 9 verwendet wurde, wobei 2,327 g (Ausbeute 73,6%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.

57d 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4;

Das wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben hergestellte 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; wurde in 15 ml Methanol gelöst und 327 mg Bis(triphenylphosphin)-nickel(II)-chlorid wurden zu der gebildeten Lösung zugesetzt. 230 mg Natriumborhydrid wurden dann während eines Zeitraums von 10 Minuten unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und das Rühren wurde weitere 7 Minuten fortgesetzt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml 1%iger (Gew./Vol.) wäßriger Essigsäure gegossen und mit 200 ml und dann mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer 4 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 3 : 7 verwendet wurde. Dabei wurde 1,837 g (Ausbeute 81,5%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.

57(e) 13-[1-(4-Aminophenyl)cylopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4;

873 mg (1,0 mMol) 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] wurde in 20 ml Methanol gelöst und zu der gebildeten Lösung wurden 2,0 ml 1 molare wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 717 mg (Ausbeute 94,5%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 759 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub9;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,59 (1H, breites Singulett);
7,11 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,60 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,90 (2H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 9,3 Hz);
2,60 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 58

13-[2-(4-Methylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R³ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4- NHMe, n = 0 (Verbindung Nr. 9)]

Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren hergestellt, das dem in Beispiel 57 beschriebenen entsprach, mit der Abänderung, daß 2-[4-(N-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)methylaminophenyl]-2-methylpropionsäure anstelle von 1-(4-Nitrophenyl)cyclopentancarbonsäure verwendet wurde.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 747 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub9;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,13 (1H, breites Singulett);
7,12 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,54 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
5,86 (1H, verdoppeltes Dublett von Dubletts, J = 2,1, 2,1 & 11,2 Hz);
5,79 (1H, Multiplett);
5,77 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,2 & 14,0 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,71 (2H, Dublett von AB-Quartetts, 2,1 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, breites Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,4 Hz);
2,82 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,54 (3H, Singulett);
1,51 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 59

13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 191)]

1,31 g (1,50 mMol) 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopentancarbonyl]- 5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie in Beispiel 57(c) beschrieben] wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst und 0,137 ml (1,70 mMol) Pyridin und 0,161 ml (1,70 mMol) Essigsäureanhydrid wurden zu der gebildeten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst und 3,0 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurden zu der resultierenden Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt, wonach es mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen wurde. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 717 mg (Ausbeute 94,5%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,34 (1H, Singulett);
7,41 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,17 (1H, Singulett);
5,83 (1H, Multiplett);
5,78 (1H, Multiplett);
5,77 (1H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,60 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
2,61 (2H, Multiplett);
2,17 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 60 bis 71

Die Verbindungen der Beispiele 60 bis 71 wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 59 hergestellt.

Beispiel 60

13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 313)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 837 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,74 (1H, breites Singulett);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,72 (1H, breites Singulett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,60 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,01 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
2,96 (3H, Singulett);
2,61 (2H, Multiplett);
1,91 (3H, Singulett);
1,28 (3H, Singulett);
0,96 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,81 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,74 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 61

13-[1-(4-Pivaloylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;), R³ = 4-NHCOtBu, n = 0 (Verbindung Nr. 203)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,50 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,20 - 7,30 (3H, Multiplett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,75 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
2,59 (2H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
1,14 (3H, Dublett, J = 5,9 Hz);
1,02 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 62

13-[1-(4-Cyclohexancarbonylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCO-cHx, n = 0 (Verbindung Nr. 207)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 869 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,75 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,17 (iH, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,00 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,59 (2H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 63

13-[1-(4-Valerylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemvcin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOBu, n = 0 (Verbindung Nr. 201)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,30 (1H, breites Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,08 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,75 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 15,0 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,60 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
1,00 - 0,90 (4H, Multiplett);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 64

13-[1-(4-Propionylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I) R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOEt, n = 0 (Verbindung Nr. 198)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,50 (1H, breites Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,12 (1H, breites Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,60 (2H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 65

13-[1-(4-Cyclopropancarbonylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOcPr, n = 0 (Verbindung Nr. 204)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 827 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,11 (1H, breites Singulett);
7,52 - 7,28 (5H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,9 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,62 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 66

13-{1-[4-(Cyclobutancarbonylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOcBu, n = 0 (Verbindung Nr. 205)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,13 (1H, Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
6,97 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,58 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 67

13-[1-(4-Cyanacetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;CN, n = 0 (Verbindung Nr. 211)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 826 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,07 (1H, Singulett);
7,70 (1H, Singulett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,55 (2H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,61 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,6 Hz);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 68

13-[1-(4-Butyrylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOPr, n = 0 (Verbindung Nr. 199)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,12 (1H, Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,09 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,61 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,6 Hz);
1,30 (3H, Singulett);
1,03 - 0,95 (6H, Multiplett);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 69

13-[1-(4-Isobutyrylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOiPr, n = 0 (Verbindung Nr. 200)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,11 (1H, Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,10 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,60 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,6 Hz);
1,30 (3H, Singulett);
1,26 (6H, Dublett, J = 6,8 Hz);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 70

13-[1-(4-Isovalerylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I) : R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOiBu, n = 0 (Verbindung Nr. 202)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 843 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,14 (1H, breites Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,07 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,60 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,30 (3H, Singulett);
1,02 (6H, Dublett, J = 7,2 Hz);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 71

13-{-[4-(Cyclopentancarbonylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOcPn, n = 0 (Verbindung Nr. 206)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,16 (1H, breites Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,12 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,66 (1H, Multiplett);
2,61 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 72

13-{2-[4-(N-Methylmethansulfonylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-N(Me)SO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 151)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 825 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,05 (1H, Singulett);
7,31 (4H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,3 Hz)
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,30 (3H, Singulett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,3 & 9,3 Hz);
2,81 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,81 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 73

13{2-[4-(N-Methylmethoxycarbonylamino)phenyl]-2- methylpropionyloxy]-5-hydroxylmino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹- Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³-4-N(Me)COOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 123)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 805 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,10 (1H, Singulett);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,16 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,71 (3H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,27 (3H, Singulett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,81 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 74 bis 83

Die Verbindungen der Beispiele 74 bis 83 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensschritte wie in Beispiel 18 ausgehend aus 13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A4 (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) hergestellt.

Beispiel 74

13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4 -NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 457)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/2 : 787 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,34 (1H, Singulett);
7,41 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,17 (1H, Singulett);
5,83 (1H, Multiplett);
5,78 (1H, Multiplett);
5,77 (1H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,60 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
2,61 (2H, Multiplett);
2,17 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 75

13-[1-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 491)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,82 (1H, breites Singulett);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,21 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,57 (1H, breites Singulett);
4,84 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,2 Hz);
2,86 - 2,70 (2H, Multiplett);
2,52 - 2,41 (3H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 76

13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 503)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 823 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,85 (1H, breites Singulett);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,17 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,35 (1H, breites Singulett);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,98 (3H, Singulett);
2,88 - 2,73 (2H, Multiplett);
2,53 - 2,42 (3H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 77

13-{1-[4-(4-Nitrobenzoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCO(4-NO&sub2;Ph), n = 0 (Verbindung Nr. 478)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 894 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,60 (1H, breites Singulett);
8,35 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,05 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,85 (1H, Singulett);
7,59 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,6 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,88 - 2,75 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,36 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,79 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 78

13-{1-[4-(4-t-Butylbenzoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, 2 = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (Verbindung Nr. 479)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 905 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub4;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,02 (1H, breites Singulett);
7,81 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,77 (1H, Singulett);
7,59 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,50 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,29 (1H, Singulett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,7 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,87 - 2,74 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,36 (12H, Multiplett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,8 Hz).

Beispiel 79

13-{1-[4-(4-Methoxybenzoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCO(4-MeOPh), n = 0 (Verbindung Nr. 476)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 867 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,23 (1H, breites Singulett);
7,85 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,73 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (1H, Singulett);
6,98 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,88 (3H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,87 - 2,74 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,36 (3H, Multiplett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 80

13-{1-[4-(4-Chlorbenzoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCO(4-ClPh), n = 0 (Verbindung Nr. 477)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 883 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub5;&sub9;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,04 (1H, breites Singulett);
7,82 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,76 (1H, Singulett);
7,57 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,87 - 2,74 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,36 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 81

13--[1-(4-Valerylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCOBu, n = 0 (Verbindung Nr. 461)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,48 (1H, breites Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,22 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,11 (1H, Singulett);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,6 & 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,84 - 2,72 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,99 - 0,93 (6H, Multiplett);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 82

13-[1-(4-Pivaloylaminophenyl)cyclobutancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R&sup4; = 4-NHCOtBu, n = 0 (Verbindung Nr. 462)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,09 (1H, breites Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,29 (1H, Singulett);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,85 - 2,72 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
1,32 (9H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,8 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 83

13-{1-[4-(Cyclohexancarbonylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCOcHx, n = 0 (Verbindung Nr. 464)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 855 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,20 (1H, breites Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,22 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,12 (1H, Singulett);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,05 (1H, Multiplett);
2,85 - 2,71 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 84

13-[1-(4-Aminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NH&sub2;, n = 0 (Verbindung Nr. 332)]

84(a) 13-[1-(4-Aminophenyl)-1-ethylbutyryioxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4;

15-Hydroxy-5-oxo-milbemycin wurde mit 1-(4-Nitrophenyl)- 1-ethylbuttersäure unter den in Beispiel 57(a) beschriebenen Bedingungen behandelt und das Produkt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 57(b), (c) und (d) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 46,9% als amorpher Feststoff erhalten wurde.

84(b) 13-[1-(4-Aminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4;

Die Titelverbindung wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 57(e) beschrieben ist aus 13- [1-(4-Aminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben ist], hergestellt.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 761 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub9;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,84 (1H, Singulett);
6,99 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,61 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,7 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,2 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,65 - 3,50 (3H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,8 Hz);
1,27 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,1 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,72 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,67 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz).

Beispiel 85

13-[1-(4-Acetylaminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 336)]

172 mg (0,20 mMol) 13-[1-(4-Aminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie in Beispiel 84(a) beschrieben] wurde in 2,0 ml Methylenchlorid gelöst und 0,018 ml (0,022 mMol) Pyridin und 0,021 ml (0,22 mMol) Essigsäureanhydrid wurden zu der Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%-igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 4,0 ml Methanol gelöst und zu der gebildeten Lösung wurde 0,4 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, mit einer 4%dgen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen wurde. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 149 mg (Ausbeute 92,7%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,30 (1H, Singulett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,17 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,15 (1H, breites Singulett);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, AB-Quartett, J = 14,3 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,37 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,17 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,25 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,1 Hz);
0,84 - 0,79 (6H, Multiplett);
0,72 - 0,65 (6H, Multiplett).

Beispiele 86 bis 89

Die Verbindungen der Beispiele 86 bis 89 wurden unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 85 hergestellt.

Beispiel 86

13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 380)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 839 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,15 (1H, Singulett);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,43 (1H, Singulett);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, AB-Quartett, J = 15,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,00 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,98 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,27 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,79 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
0,75 - 0,66 (6H, Multiplett)

Beispiel 87

13-{1-[4-(4-Chlorbenzoylamino)phenyl]-1-ethylbutyryloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-ClPh), n = 0 (Verbindung Nr. 356)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 899 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub4;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,65 (1H, Singulett);
7,82 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,73 (1H, Singulett);
7,56 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,48 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,91 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,00 (1H, Singulett);
3,58 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,05 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,28 (3H, Singulett);
0,99 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,81 - 0,84 (6H, Multiplett);
0,76 - 0,66 (6H, Multiplett).

Beispiel 88

13-[1-(4-Valerylaminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHCOBu, n = 0 (Verbindung Nr. 342)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 845 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,34 (1H, breites Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,17 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,09 (1H, Singulett);
4,90 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,2 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,20 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,6 & 24,0 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,26 (3H, Singulett);
1,00 - 0,88 (6H, Multiplett);
0,86 - 0,77 (6H, Multiplett);
0,73 - 0,66 (6H, Multiplett).

Beispiel 89

13-{1-[4-(Cyclohexancarbonylamino)phenyl]-1-ethylbutyryloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Et)&sub2;, R³ = 4-NHCOcHx, n = 0 (Verbindung Nr. 345)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 871 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub7;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,05 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,16 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,11 (1H, Singulett);
4,90 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,99 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,27 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,84 - 0,80 (6H, Multiplett);
0,73 - 0,67 (6H, Multiplett).

Beispiele 90 bis 97

Die Verbindungen der Beispiele 90 bis 97 wurden aus 13- [1-(4-Nitrophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; (das wie in Beispiel 6 beschrieben ist hergestellt wurde) unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 18 hergestellt.

Beispiel 90

13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 441)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 809 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,13 (1H, Singulett);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,15 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
6,50 (1H, Singulett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,70 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz)
4,65 (1H, Singulett);
3,93 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
3,01 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,38 (3H, Singulett);
1,17 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,92 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 91

13-[1-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 429)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 789 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub6;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,11 (1H, Singulett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
6,61 (1H, Singulett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,65 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,1 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,37 (3H, Singulett);
1,15 (2H. Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 92

13-[1-(4-Bromacetylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;Br, n = 0 (Verbindung Nr. 402)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 851 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub5;BrN&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,14 (1H, Singulett);
8,13 (1H, Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 15,3 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,04 (2H, Singulett);
3,93 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett von Dubletts, J = 1,5 & 1,5 Hz);
1,37 (3H, Singulett);
1,15 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 93

13-[1-(4-Isobutoxycarbonylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4 -NHCOOiBu, n = 0 (Verbindung Nr. 431)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 831 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,01 (1H, Singulett);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,60 (1H, Singulett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (2H, Dublett, J = 6,7 Hz);
3,92 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,37 (3H, Singulett);
1,15 (2H. Multiplett);
0,97 (6H, Dublett, J = 6,9 Hz);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 94

13-[1-(4-Cyanacetylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NCOCH&sub2;CN, n = 0 (Verbindung Nr. 401)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 798 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,24 (1H, Singulett);
7,80 (1H, Singulett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,32 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,94 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,54 (2H, Singulett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 9,5 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,38 (3H, Singulett);
1,18 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,92 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 95

13-{1-[4-(4-Nitrobenzoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ - Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-NO&sub2;Ph), n = 0 (Verbindung Nr. 416)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 880 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub8;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,35 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,07 (1H, Singulett);
8,05 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,88 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,37 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
4,90 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,4 Hz);
4,64 (1H, Singulett);
3,94 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,54 (2H, Singulett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,39 (3H, Singulett);
1,18 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,93 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 96

13-{1-[4-(4-t-Butylbenzoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCO(4-tBuPh), n = 0 (Verbindung Nr. 417)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 913 (M + Na&spplus;, M = C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub7;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,08 (1H, breites Singulett);
7,81 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,79 (1H, Singulett);
7,58 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,51 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,33 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,38 (3H, Singulett);
1,18 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,92 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 97

13-{1-[4-(3,4-Dimethoxybenzoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCO(3,4-di-MeOPh), n = 0 (Verbindung Nr. 415)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 895 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,76 (1H, Dublett, J = 7,5 Hz);
7,59 (1H, Singulett);
7,11 (2H, Dublett, J = 7,9 Hz);
6,91 (1H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,63 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,78-4,64 (2H, Multiplett);
4,68 (1H, Singulett);
3,96 (3H, Singulett);
3,95 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,37 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
1,95 (3H, Singulett);
1,39 (3H, Singulett);
1,18 (2H, Multiplett);
1,00 - 0,92 (6H, Multiplett);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 98

13-{2-[4-(3-Methoxycarbonylaminopropionyl)aminophenyl]-2- methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;CH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 110)]

0,032 ml (0,030 mMol) Triethylamin und 41 mg (0,30 mMol) Isobutylchlorformiat wurden bei 4 W zu einer Lösung von 44 mg (0,30 mMol)3-Methoxycarbonylaminopropionsäure in 2,0 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. 101 mg (0,12 mNol) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [hergestellt wie in Beispiel 18(a) und (b) beschrieben ist] wurden dann zu dem Gemisch zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde in 2,0 ml Methanol gelöst und 0,2 ml Im wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten bei--Raumtemperatur gerührt, danach mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 96 mg (Ausbeute 92,8%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,39 (1H, Singulett);
7,50 (1H, Singulett);
7,44 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AH-Quartetts, J = 2,0 & 14,7 Hz)
4,66 (1H, Singulett);
3,98 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiele 99 bis 109

Die Verbindungen der Beispiele 99 bis 109 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 98 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 99

13-{2-[4-(N-Methyl-N-methoxycarbonylglycyl)aminophenyl]-2- methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;N(Me)COOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 95)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,22 (1H, Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,03 (2H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,06 (3H, Singulett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 100

13-{2-[4-(N-Methoxycarbonylprolyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd), n = 0 (Verbindung Nr. 112)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 888 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,13 (1H, Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,24 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,78 (3H, Singulett);
3,73 (1H, Multiplett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,3 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 101

13-{2-[4-(N-Methoxycarbonylglycyl)methylaminophenyl]-2- methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sup4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-N(Me)COCH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 96)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 862 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,12 (1H, Singulett);
7,38 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,7 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,64 (3H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,23 (3H, Singulett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,61 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 102

13-{2-[4-(N-t-Butoxycarbonylglycyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOtBu, n = 0 (Verbindung Nr. 89)]

Massenspektrum (FAB-MS) mit 890 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,19 (1H, Singulett);
8,07 (1H, breites Singulett);
7,36 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,7 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,92 (2H, Dublett, J = 6,0 Hz):
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1, 60 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,48 (9H, Sitigulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 103

13-{2-[4-(N-Methoxycarbonyl-2,2-dimethylglycyl)aminophenyl]-2- methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOC(Me)&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 107)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 874 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,67 (1H, breites Singulett);
8,17 (1H, Singulett);
7,47 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
5,13 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,71 (3H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,61 (6H, Singulett);
1,38 (3H Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 104

13-{1-[4-(N-Methoxycarbonylglycyl)aminophenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 422)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 846 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,43 (1H, Singulett);
8,00 (1H, breites Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,29 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,7 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,00 (2H, Dublett, J = 5,9 Hz);
3,94 (1H, Singulett);
3,75 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,0 & 9,3 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,6 Hz);
1,36 (3H, Singulett);
1,15 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 105

13-{1-[4-(N-Methoxycarbonylglycyl)aminophenyl]cyclobutancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 484)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 860 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,23 (1H, Singulett);
7,94 (1H, breites Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
5,47 (1H, Multiplett);
4,84 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,00 (2H, Dublett, J = 6,0 Hz);
3,96 (1H, Singulett);
3,75 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,84 - 2,73 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,33 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 106

13-{1-[4-(N-Methoxycarbonylglycyl)aminophenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 246)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 874 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,34 (1H, Singulett);
7,96 (1H, breites Singulett);
7,43 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,29 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
5,50 (1H, breites Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,99 (2H, Dublett, J = 6,0 Hz);
3,98 (1H, Singulett);
3,75 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,64 - 2,56 (2H, Multiplett);
2,17 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,6 & 24,0 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 107

13-{1-[4-(N-Methoxycarbonyl-2,2-dimethylglycyl)aminophenyl]- cyclonentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOC(Me)&sub2;NHCOOMe, n = 0 (Verbindung Nr. 272)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z. 902 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,64 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
5,20 (1H, breites Singulett);
4,82 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,67 (3H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,65 - 2,52 (2H, Multiplett);
2,18 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,6 & 24,0 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,60 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,78 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 108

13-{1-[4-(N-Acetylgllycyl)aminophenyl]cyclopentancarbonyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 256)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z 858 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,50 (1H, Singulett);
8,45 (1H, breites Singulett);
7,45 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,56 (1H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,10 (2H, Dublett, J = 5,2 Hz);
4,00 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 11H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,64 - 2,56 (2H, Multiplett);
2,17 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11,6 & 24,0 Hz);
2,09 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,75 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 109

13-{2-[4-(N-Acetylqlycyl)aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 91)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 832 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,34 (1H, breites Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
6,48 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
4,09 (2H, Dublett, J = 4,4 Hz);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 8,9 Hz);
2,10 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,76 (6H, Multiplett).

Beispiel 110

13-[1-(4-Acetoxyacetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;OAc, n = 0 (Verbindung Nr. 214)]

47,2 mg (0,40 mMol) 3-Acetoxyessigsäure, 0,028 ml (0,20 mMol) Triethylamin und 51,1 mg (0,20 mMol) 2-Chlor-1- methylpyridiniumiodid wurden zu einer Lösung von 87,3 mg (0,10 mMol) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A4 [hergestellt wie in Beispiel 57(a)-(d) beschrieben ist] in 2,0 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde in 2,0 ml Methanol gelöst und 0,2 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, wonach es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt wurde und mit Wasser, mit einer 4 eigen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen wurde. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 3 : 97 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 66,4 mg (Ausbeute 77,4%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 859 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,00 (1H, Singulett);
7,74 (1H, Singulett);
7,46 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,6 Hz);
4,69 (2H, Singulett);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
2,62 (2H, Multiplett);
2,25 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beisniele 111 bis 113

Die Verbindungen der Beispiele 111 bis 113 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 110 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 111

13-[1-(4-Ethoxyacetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;OEt, n = 0 (Verbindung Nr. 213)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 845 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,27 (1H, Singulett);
8,13 (1H, Singulett);
7,49 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,05 (2H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,66 (2H, Quartett, J = 7,2 Hz);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,1 & 9,4 Hz);
2,61 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 112

13-[1-(4-Phenylthioacetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;SPh, n = 0 (Verbindung Nr. 218)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 909 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,54 (1H, Singulett);
8,09 (1H, Singulett);
7,40-7,21 (9H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,77 (2H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,3 Hz);
2,60 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,29 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 113

13-[1-(4-Benzolsulfonylacetylaminophenyl)cvclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;SO&sub2;Ph, n = 0 (Verbindung Nr. 217)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 941 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub2;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,46 (1H, Singulett);
8,06 (1H, Singulett);
7,92 (2H, Dublett, J = 7,3 Hz);
7,70 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,4 & 7,4 Hz);
7,58 (2H, Dublett von Dublette, J = 7,3 & 7,4 Hz);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,82 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,15 (2H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Tripletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
2,62 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,6 Hz);
1,31 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 114

13-{2-[4-(N-Methylcarbamoylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONHMe, n = 0 (Verbindung Nr. 132)]

11,4 mg (0,20 mMol) Methylisocyanat wurden zu einer Lösung von 101 mg (0,12 mMol) 13-[2-(4-Aminophenyl)-2- methylpropionyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [das wie in Beispiel 18(a) und (b) beschrieben ist, hergestellt wurde] in 2,0 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der gebildete Rückstand wurde in 2,0 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurde 0,2 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Siicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 6 : 4 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 87 mg (Ausbeute 91%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 790 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,14 (1H, breites Singulett);
7,26 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,20 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,27 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 15,2 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,84 (3H, Dublett, J = 4,7 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 - 0,81 (6H, Multiplett)

Beispiele 115 bis 119

Die Verbindungen der Beispiele 115 bis 119 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 114 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 115

13-{2-[4-(N-Phenylcarbamoylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONHPh, n = 0 (Verbindung Nr. 144)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 852 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,22 (1H, breites Singulett);
6,69 (1H, breites Singulett);
6,64 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,6 Hz).

Beispiel 116

13-{2-[4-(N-Methylthiocarbamoylamino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCSNHMe, n = 0 (Verbindung Nr. 145)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 806 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub9;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,94 (1H, breites Singulett);
7,61 (1H, breites Singulett);
7,37 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,14 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
5,97 (1H, breites Singulett);
4,89 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,14 (3H, Dublett, J = 4,6 Hz);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,0 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,59 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 117

13-{1-[4-(N-Methylcarbamoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3;, R³ = 4-NHCONHMe, n = 0 (Verbindung Nr. 494)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 802 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,30 (1H, breites Singulett);
7,22 (4H, Singulett);
6,31 (1H, breites Singulett);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,3 & 9,2 Hz);
2,84 (3H, Dublett, J = 4,6 Hz);
2,53 - 2,42 (3H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,35 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
0,77 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz).

Beispiel 118

13-{1-[4-(N-Phenylcarbamoylamino)phenyl]cyclobutancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub3; = 4-NHCONHPh, n = 0 (Verbindung Nr. 500)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 864 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,56 (1H, Singulett);
7,35 - 7,30 (4H, Multiplett);
7,25 - 7,19 (4H, Multiplett);
7,15 - 7,10 (1H, Multiplett);
6,89 (1H, Singulett);
6,75 (1H, Singulett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,68 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,6 & 14,8 Hz);
4,67 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,84 - 2,72 (2H, Multiplett);
1,91 (3H, Singulett);
1,36 (3H, Singulett);
0,96 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,79 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 119

13-{1-[4-(N-Phenylcarbamoylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHCONHPh, n = 0 (Verbindung Nr. 309)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 878 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,80 (1H, breites Singulett);
7,40 - 7,00 (10H, Multiplett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,3 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 15,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,53 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,01 (1H, Multiplett);
2,60 (2H, Multiplett);
1,88 (3H, Singulett);
1,34 (3H, Singulett);
0,95 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,81 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 120

13-{1-[4-(N-Methylcarbamoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCONHMe, n = 0 (Verbindung Nr. 432)]

120 (a) 13-{1-[4-(1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-on-2-carbonyl)- aminophenyl]-cyclopropancarbonyloxy}-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A4

13-[1-(4-Nitrophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A4 (hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben) wurde unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 18 (a) und (b) beschrieben ist, in 13-[1-(4-Aminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; umgewandelt.
845 mg (1,0 mMol) dieses Aminoderivats wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und 0,081 ml (1,0 mMol) Pyridin und 198 mg (1,0 mMol) 2-Chlorformyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3-on wurden bei 4 W zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 995 mg (Ausbeute 97,4 g) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.

120(b) 13-{1-[4-(N-Methylcarbamoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxymino-milbemycin A&sub4;

153 mg (0,15 mMol) 13-{1-[4-(1,2,4-Triazolo[4,3- a]pyridin-3-on-2-carbonyl)aminophenyl]cyclopropancarbonyloxy}- 5-t-butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; [das wie vorstehend in Stufe (a) hergestellt wurde] wurde in 1,0 ml N- Methylpyrrolidon gelöst. 19,4 mg (0,25 mNol) einer Lösung von 40 Vol.% Methylamin in H&sub2;O wurde zu der gebildeten Lösung zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde in 2,0 ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurde 0,2 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 5 : 95 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 109 mg (Ausbeute 92,4%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 788 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,86 (1H, Singulett);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,21 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
6,53 (1H, Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,81 (1H, Multiplett);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,67 (1H, Singulett);
3,93 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,1 & 9,4 Hz);
2,83 (3H, Dublett, J = 4,9 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,38 (3H, Singulett);
1,16 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,92 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 121 bis 124

Die Verbindungen der Beispiele 121 bis 124 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 120 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 121

13-{1-[4-(1-Pyrrolidinylcarbonylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCO(1-Pyrd), n = 0 (Verbindung Nr. 437)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 828 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,37 (1H, Singulett);
7,35 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,15 (1H, Singulett);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,9 & 14,7 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,47 (4H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,98 (4H, Multiplett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,36 (3H, Singulett);
1,15 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,90 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 122

13-{1-[4-(N-Butylcarbamoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONHBu, n = 0 (Verbindung Nr. 138)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 832 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,24 (1H, breites Singulett);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,20 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,28 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,25 (2H, Quartett, J = 6,6 Hz);
3,03 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 123

13-{1-[4-(N-t-Butylcarbamoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONHtBu; n = 0 (Verbindung Nr. 139)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 832 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub5;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,22 (1H, breites Singulett);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,17 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,13 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,7 & 8,9 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,53 (3H, Singulett);
1,37 (9H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,80 (6H, Multiplett).

Beispiel 124

13-{1-[4-(N-Cyclohexylcarbamoylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCONH-cHx, n = 0 (Verbindung Nr. 140)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 858 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub7;N&sub3;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,17 (1H, breites Singulett);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,19 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
6,18 (1H, breites Singulett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,72 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Tripletts, J = 1,9 & 9,2 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 125

13-{1-[4-(Pyrimidin-2-ylthioacetylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;S-(2-Pym), n = 0 (Verbindung Nr. 406)]

Unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 18 beschrieben ist, wurde 13-[1-(4-Nitrophenyl)- cyclopropancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (das wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt wurde) in 13-[1-(4-Bromacetylaminophenyl)cyclopropancarbonyloxy]-5-t- butyldimethylsilyloxyimino-milbemycin A&sub4; umgewandelt. 115 mg (0,12 mNol) dieses Bromacetylderivats wurden in 2,0 ml N- Methylpyrrolidon gelöst und 22,4 mg (0,20 mMol) 2-Mercaptopyrimidin und 6,5 mg (0,15 mMol) Natriumhydrid (als 55%ige (Gew./Vol.) Suspension in Mineralöl) wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, danach mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,2 m wäßriger Zitronensäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde in 2,0 ml Methanol gelöst und 0,2 ml 1 m wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt wurde, und mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie durch Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 2,5 : 97,5 gereinigt, wobei 105 mg (Ausbeute 99,1%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 883 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub8;N&sub4;O&sub1;&sub0;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
9,13 (1H, Singulett);
8,63 (2H, Dublett, J = 5,1 Hz);
8,28 (1H, Singulett);
7,40 (2H, Dublett, J = 8,4 Hz);
7,25 (2H, Düblett, J = 8,4 Hz);
7,13 (1H, Triplett, J = 5,1 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,93 (3H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,02 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,36 (3H, Singulett);
1,13 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,89 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 126 bis 127

Die Verbindungen der Beispiele 126 bis 127 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 125 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 126

13-{1-[4-(Thiazolidin-2-ylthioacetylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;S-(2-Thdn), n = 0 (Verbindung Nr. 408)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 890 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;S&sub2;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,21 (1H, Singulett);
7,41 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,27 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,31 (2H, Triplett, J = 8,0 Hz);
3,92 (3H, Singulett);
3,79 (2H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,54 (2H, Triplett, J = 8,0 Hz);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,4 Hz);
1,37 (3H, Singulett);
1,14 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,91 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 127

13-{1-[4-(Pyridin-2-ylthioacetylamino)phenyl]cyclopropancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;S-(2-Pyr), n = 0 (Verbindung Nr. 407)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 882 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub3;O&sub1;&sub0;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,55 (1H, Dublett, J = 5,2 Hz);
8,18 (1H, Singulett);
7,60 (1H, Multiplett);
7,42 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,32 (1H, Dublett, J = 8,0 Hz);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 5,2 & 7,2 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,92 (1H, Singulett);
3,89 (2H, Singulett);
3,54 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Multiplett);
1,36 (3H, Singulett);
1,13 (2H, Multiplett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,89 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 128 bis 137

Die Verbindungen der Beispiele 128 bis 137 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 128

13-{1-[4-(N-Methylacetylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-N(Me)Ac, n = 0 (Verbindung Nr. 193)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,70 (1H, breites Singulett);
7,38 (2H, Dublett, J = 8,3 Hz);
7,11 (2H, Dublett, J = 8,3 Hz);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, AB-Quartett, J = 14,9 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, breites Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,23 (3H, Singulett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,65 (2H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,84 (3H, Singulett);
1,30 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
0,76 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiel 129

13-(1-[4-(N-Butylacetylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-N(Bu)Ac, n = 0 (Verbindung Nr. 196)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 857 (M + H&spplus;, M = C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,11 (1H, Singulett);
7,38 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,07 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,66 (2H, Triplett, J = 7,6 Hz);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,65 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,78 (3H, Singulett);
1,28 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,87 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,72 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 130

13-{1-[4-(N-Methylmethansulfonylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4;[(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-N(Me)SO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 316)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 851 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,13 (1H, Singulett);
7,35 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,29 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,80 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,2 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,29 (3H, Singulett);
3,02 (1H, Multiplett);
2,80 (3H, Singulett);
2,62 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,27 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,75 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 131

13-{1-[4-(N-Butylmethansulfonylamino)phenyl]cyclopentancarbonyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-N(Bu)SO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 319)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 893 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub9;H&sub6;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,03 (1H, Singulett);
7,36 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
7,25 (2H, Dublett, J = 8,7 Hz);
4,79 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,64 ((2H, Triplett, J = 6,8 Hz);
3,55 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,83 (3H, Singulett);
2,65 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,27 (3H, Singulett);
0,97 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,86 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,72 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 132

13-{2-[4-(2-Oxopiperidino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2-oxo-1-Pip), n = 0 (Verbindung Nr. 161)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,18 (1H, Singulett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,18 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,73 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 1,8 & 14,6 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, breites Singulett);
3,62 - 3,52 (3H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
2,57 (2H, Multiplett);
1,92 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,4 Hz);
0,84 - 0,82 (6H, Multiplett).

Beispiel 133

1342-[4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-2-methylpropionyloxy}- 5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2-oxo-1-Pyrd), n = 0)] (Verbindung Nr. 163)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 801 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,80 (1H, breites Singulett);
7,55 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,74 & 4,65 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,71 (2H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,38 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,62 (2H, Triplett, J = 8,2 Hz);
2,17 (2H, Triplett, J = 7,5 Hz);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,85 - 0,82 (6H, Multiplett).

Beispiel 134

13-{2-[4-(2-Oxoazetidin-1-yl)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2-oxo-1-Azt), n = 0 (Verbindung Nr. 160)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 787 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,99 (1H, Singulett);
7,28 - 7,26 (4H, Multiplett);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,8 Hz);
4,74 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,63 - 3,60 (2H, Multiplett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,38 (1H, Multiplett);
3,13 - 3,10 (2H, Multiplett);
3,03 (1H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 135

13-{2-[4-(2,6-Dioxopiperidino)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2,6-dioxo-1-Pip), n = 0 (Verbindung Nr. 162)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 829 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,12 (1H, Singulett);
7,36 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,01 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,72 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,1 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,96 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplett);
3,35 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,81 (4H, Triplett, J = 6,6 Hz);
2,11 (2H, Multiplett);
1,93 (3H, Singulett);
1,61 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,23 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,2 Hz);
0,84 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz).

Beispiel 136

13-{2-[4-(2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2,5-dioxo-1-Pyrd), n = 0 (Verbindung Nr. 164)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 815 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,25 (1H, Singulett);
7,39 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,5 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,73 & 4,67 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,56 (1H, Multiplatt);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,5 Hz);
2,90 (4H, Singulett);
1,93 (3H, Dublett, J = 1,5 Hz);
1,60 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,27 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 8,5 Hz).

Beispiel 137

13-{2-[4-(2-Oxooxazolin-3-yl)phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 4-(2-oxo-3-Oxazolin), n = 0 (Verbindung Nr. 165)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 803 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,19 (1H, breites Singulett);
7,48 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz);
7,30 (2H, Dublett, J = 9,0 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,5 Hz);
4,74 & 4,66 (2H, Dublett von AB-Quartetts, J = 2,0 & 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
4,49 (2H, Multiplett);
4,05 (2H, Multiplett);
3,97 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,2 & 9,4 Hz);
1,93 (3H, Dublette J = 1,4 Hz);
1,58 (3H, Singulett);
1,55 (3H, Singulett);
1,32 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,82 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 138 bis 139

Die Verbindungen der Beispiele 138 bis 139 wurden unter Verwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 18 beschrieben ist, aus 13-[2-(3-Nitrophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (das wie in Beispiel 2 hergestellt wurde) erhalten.

Beispiel 138

13-[2-(3-Acetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 3- NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 32)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 775 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,87 (1H, breites Singulett);
7,50 (1H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,39 (1H, Singulett);
7,22 (1H, Dublett, J = 7,9 Hz);
7,10 (1H, breites Singulett);
7,02 (1H, Dublett, J = 7,9 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 13,9 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,95 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,18 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,57 (3H, Singulett);
1,54 (3H, Singulett);
1,28 (3H, Singulett);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 139

13-[2-(3-Methansulfonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; [(I): R¹ = Et, X = CO, Z = > C(Me)&sub2;, R³ = 3-NHSO&sub2;Me, n = 0 (Verbindung Nr. 150)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 711 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub1;S).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
7,76 (1H, breites Singulett);
7,50 - 7,10 (24, Multiplett);
6,33 (1H, breites Singulett);
4,88 (1H, Dublett, J = 10,6 Hz);
4,71 & 4,70 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,94 (1H, Singulett);
3,57 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,04 (1H, Multiplett);
2,99 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,58 (3H, Singulett);
1,56 (3H, Singulett);
1,31 (3H, Singulet);
0,98 (3H, Triplett, J = 7,3 Hz);
0,84 - 0,81 (6H, Multiplett).

Beispiel 140

13-[1-(4-Acetylaminophenyl)cyclopentancarbonyloxy]-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub3; [(I): R¹ = Me, X = CO, Z = > C(CH&sub2;)&sub4;, R³ = 4-NHAc, n = 0 (Verbindung Nr. 192)]

Die Titelverbindung wurde aus 15-Hydroxy-5-oxo-milbemycin A&sub3; unter Verwendung der in Beispielen 57 und 59 beschriebenen Methode hergestellt.
Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 787 (M + H&spplus;, M = C&sub4;&sub5;H&sub5;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub0;).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
8,11 (1H, Singulett);
7,41 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,28 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
7,13 (1H, Singulett);
4,81 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,75 & 4,69 (2H, AB-Quartett, J = 14,7 Hz);
4,65 (1H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,52 (1H, Multiplett);
3,36 (1H, Multiplett);
3,21 (1H, Multiplett);
2,61 (2H, Multiplett);
2,17 (3H, Singulett);
1,93 (3H, Singulett);
1,29 (3H, Singulett);
1,14 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
0,83 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz);
0,75 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz).

Beispiele 141 bis 142

Die Verbindungen der Beispiele 141 bis 142 wurden unter Verwendung der in Beispielen 57 und 110 beschriebenen Verfahrensweise aus 15-Hydroxy-5-oxo-milbemycin A&sub4; hergestellt.

Beispiel 141

13-{2-[4-(1-Methoxycarbonylpyrrolidin-2-carbonylamino)phenyloxy]}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (I): R¹ = Et, X = C=O, Z = C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCO(1-COOMe-2-Pyrd), n = 1 (Verbindung Nr. 111)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 1053 (M + H&spplus; + Triethanolamin = 903 + 1 + 149).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 M Hz) δ ppm:
8,63 (1H, breites Singulett);
7,34 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
6,74 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
5,86 - 5,79 (3H, Multiplett);
5,45 - 5,30 (3H, Multiplett);
5,02 (1H, Dublett, J = 10,9 Hz);
4,79 - 4,68 (2H, AB-Quartett, J = 14,5 Hz);
4,67 (1H, Singulett);
4,45 (1H, breites Singulett);
4,00 (1H, Singulett);
3,77 (3H, Singulett);
3,73 - 3,38 (5H, Multiplett);
3,65 - 3,42 (3H, Multiplett);
3,37 (1H, Multiplett);
3,06 (1H, Multiplett).

Beispiel 142

13-{2-[4-(N-Methoxycarbonylglycylamino)-2-methylpropionyloxyphenyloxy]}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; (I: R¹ = Et, X = C=O, Z = C(Me)&sub2;, R³ = 4-NHCOCH&sub2;NHCOOMe, n = 1 (Verbindung Nr. 80)]

Massenspektrum (FAB-MS) m/z: 1013 (M + H&spplus; + Triethanolamin = 863 + 1 + 149).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 M Hz) δ ppm:
8,27 (1H, breites Singulett);
7,83 (1H, breites Singulett);
7,31 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
6,74 (2H, Dublett, J = 8,9 Hz);
5,90 - 5,82 (3H, Multiplett);
5,50 - 5,31 (4H, Multiplett);
5,00 (1H, Dublett, J = 10,4 Hz);
4,73 - 4,67 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz);
4,66 (1H, Singulett);
3,98 (2H, Singulett);
3,97 (1H, Singulett);
3,74 (3H, Singulett);
3,66 - 3,55 (1H, Multiplett);
3,37 (1H, Multiplett);
3,05 (1H, Multiplett).

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin

R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe darstellt,

X eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe darstellt,

Z eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) darstellt:

=C=(R²)&sub2; (i)

=C=(CH&sub2;)m (ii)

worin R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt,

n 0 oder 1 ist,

R³ eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- aminogruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)- (C&sub2;-C&sub3;-Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (iii), (iv), (v), (vi), (vii) oder (viii) darstellt:

worin:

R&sup4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten β substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist, darstellt,

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppa mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist oder eine Aralkylgruppe, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,

oder

R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 3 bis 6 Ringatomen verbunden sind,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt,

r für 1, 2 oder 3 steht,

Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,

R&sup8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist, darstellt,

R&sup9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ substituiert ist oder eine Aralkylgruppe, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,

wobei die Substituenten α ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Aryloxygruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylsulfonylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N- (C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, carbocyclischen Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ oder durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, Gruppen der Formel Rh-S-, worin Rh wie oben definiert ist, Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Aralkyloxycarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,

die Substituenten β unter Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und

die Substituenten γ unter: Halogenatomen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,

und Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ eine Ethylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z eine Gruppe der Formel (i) und R² eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z eine Gruppe der Formel (i) und R² eine Methylgruppe darstellt.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z eine Gruppe der Formel (ii) darstellt und m 2, 3 oder 4 ist.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z eine Gruppe der Formel (ii) darstellt und m 2 oder 4 ist.

8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ eine Aminogruppe, eine (C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)aminogruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (iii), (iv), (v), (vi) oder (vii) darstellt:

worin

R&sup4; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituent α¹ substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält und die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist,

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R&sup7; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält,

oder

R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5 oder 6 Ringatomen verbunden sind,

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,

r 1, 2 oder 3 ist,

Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,

R&sup8; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituent γ¹ substituiert ist,

wobei die Substituenten α¹ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Aryloxygruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;- alkyl)aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und deren Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, carbocyclischen Arylgruppen mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder mit mindestens einem der Substituenten γ¹ substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen darstellt, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert bist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist, Gruppen der Formel Rh- S-, worin Rh wie oben definiert ist und Alkanoylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

wobei die Substituenten γ¹ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

9. Verbindungen nacn einem cer vorhergehenden Ansprüche, worin R³ eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (iii), (v) oder (vi) darstellt:

worin:

R&sup4; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α³ substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ¹ oder mit einem Sauerstoffatom substituiert ist,

r 1, 2 oder 3 ist,

Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,

wobei die Substituenten α² ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Methylthiogruppen, Ethylthiogruppen, Alkanoyloxygruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkanoylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, N-(C&sub2;-C&sub5;- Alkoxycarbonyl)-N-(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)aminogruppen, Halogenalkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, carbocyclischen Arylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist, Aralkylcarbonylaminogruppen, deren Arylteil carbocyclisch ist und 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält und deren Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder die mit mindestens einem der Substituenten γ² substituiert sind, Gruppen Rh, wobei Rh eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bedeutet, unter denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ² oder mit einem Sauerstoffatom stibstituiert ist, und Gruppen der Formel Rh-S-, worin Rh wie oben definiert ist,

wobei die Substituenten γ² unter Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen und Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.

10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel (iii) oder (vi) darstellt:

worin:

R&sup4; darstellt: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten α³ substituiert ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ³ substituiert ist, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom ist, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert ist oder mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten γ³ substituiert ist,

r 2 ist,

Q eine Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt,

die Substituenten α³ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Alkanoyloxygruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoylcarbonylaminogruppen,

die Substituenten γ³ ausgewählt sind unter: Halogenatomen, Cyangruppen, Nitrogruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen und Methoxygruppen.

11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n für 0 steht.

12. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[2-(4-Cyanacetylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-{2-[4-(N-Acetylglycyl)-aminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-{2-(4-(N-Methoxycarbonylglycyl)-methylaminophenyl]-2-methylpropionyloxy}-5- hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

15. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[2-(4-Methoxycarbonylaminophenyl)-2-methylpropionyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; ist.

16. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-{2-[4-(N-Phenylcarbamoylamino)-phenyll -2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-{2-[4-(2-Oxooxazolin- 3-yl)-phenyl]-2-methylpropionyloxy}-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

18. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Aminophenyl)- cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

19. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)-cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

20. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Acetoxyacetylaminophenyl)-cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; ist.

21. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Methansulfonylaminophenyl)-cyclopentancarbonyloxy]-5-hydroxyiminomilbemycin A&sub4; ist.

22. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)-1-ethylbutyryloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

23. Verbindung nach Anspruch 1, die 13-[1-(4-Acetylaminophenyl)-cyclobutancarbonyloxy]-5-hydroxyimino-milbemycin A&sub4; ist.

24. Anthelmintische, akarizide und insektizide Zusammensetzung, die eine anthelmintische, akarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem für die Landwirtschaft oder den Gartenbau geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die Verbindung unter Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Patentansprüche ausgewählt ist.

25. Verfahren zum Schutz von Pflanzen vor der Schädigung durch Parasiten, die unter Akariden, Helminthen und Insekten ausgewählt sind, welches das Auftragen einer aktiven Verbindung auf diese Pflanzen oder auf Teile oder auf Vermehrungsgut dieser Pflanzen oder auf einen Ort, an dem sich diese Pflanzen oder Teile dieser Pflanzen oder Vermehrungsgut dieser Pflanzen befinden, umfaßt, wobei die aktive Verbindung unter Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche ausgewählt ist.

26. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Schädigung von Tieren durch Parasiten, die unter Akariden, Helminthen und Insekten ausgewählt sind.