FI95707B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten milbemysiinin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 95707

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten milbemysiinin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara derivat av milbemycin 5

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 10

X

is S CH3

R5-(o)n-c-o JL α I

CHill' I m 2o S V11 25 N-OR3 mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen milbemysiinin johdannaisen valmistamiseksi, missä kaavassa: 30 X tarkoittaa vetyatomia tai hydroksyyliryhmää; R3 tarkoittaa vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä karboksiryhmällä, 35 tai fenyyliryhmällä, tai esteriryhmää, kuten C2-C18-alkanoyyli-, Cx.4- mono(di)-alkyylikarbamoyyli- , C1.A-alkyyli-bentseenisulfonyyli- , di(C1.A-alkoksi)tiofosforyyli- ja penta(C2_5-alkanoyyli)glukonyyliestereitä; 95707 2 R1 tarkoittaa C1.4-alkyyli- tai C<,_B-alkenyyliryhmää; n on 0 tai 1; ja kun n = 0 5 R5 tarkoittaa vetyatomia 1-17 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää,

Cj-Cg-alkyyliryhmä, joka voi olla valinnaisesti substituoitunut vähintään yhdellä seuraavista substituenteista: C3_8-sykloalkyyliryhmät, C1.6-alkoksiryhmät; C2-7-alkoksikarbonyyliryhmät; 10 C2-5-alkanoyylioksiryhmät; halogeeniatomit; fenyyli-, fenyylioksi- ja fenyylitioryhmät, jotka voivat itse valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, hydroksi-, fenoksi-, tri(C]_6-alkyyli)siloksi-, C1.i(-haloalkyylipyridyylioksi-, C^-alkyy-li-, nitro-, Ci-4'haloalkyyli- ja C^-alkoksiryhmillä; suojattu tai ei-suojattu hydrok-15 syyli; naftyyli; tienyyli; ja pyridonyyliryhmät; C2-6-alkenyyliryhmä; C3_8-sykloalkyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu C1_4-alkyyli-, C2.4-haloalkenyyliryhmistä ja fenyyliryhmista; fenyyliryhmä, joka on 20 valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu halogeeniatomeista, hydroksyyli-, C:.t-alkyyli-, fenyylioksi-, tri(C1.6-alkyyli)silyylioksi-, C2.6-alkoksi-, nitro-, di-(Cj-^-alkyylijsi-lyylioksi-, C1.6-alkoksi-, nitro-, di-(C^-alkyyliamino-, C1.A-haloalkyyli-ja Cj-i.-alkanoyylioksiryhmät; indenyyliryhmä. joka on valinnaisesti 25 substituoitu ainakin yhdellä C^-alkyylirvhmallä; furyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä C1.i-alkyyliryhmällä; tienyyli-ryhmä; pyridyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitro- ja/tai C1.4-alkyylitioryhmillä; adamantyyliryhmä; f luorenyyliryhmä; ksantenyyliryhmä; Cj-i.-alkyyliokse-30 tanyyliryhmä; bentsotienyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla; C^-alkyyli-C^-alkoksi-kromanyyli; tai dihydro-oksopyridotriatsolyyliryhmä; j a kun n = 1, 35 3 . 95707 R5 on C^-alkyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä: hydroksi; C^-alkoksi; fenyy-li; halogeeniatojnit; tri-(cj.g-alkyylijsilyylioksi ; ja C^-alkyyli-diokso-lanyyliryhmät.

5

Oheinen keksintö liittyy joukkoon uusia makrolidiyhdisteitä, jotka muistuttavat kemiallisesti tiettyjä tunnettuja makrolidiyhdisteiden luokkia, kuten esimerkiksi milbemysiinejä ja avermektiinejä. Näillä yhdisteillä on arvokasta, punkkeja, hyönteisiä ja matoja torjuvaa aktiivi-10 suutta.

Alalla tunnetaan useisiin luokkiin kuuluvia yhdisteitä, joiden rakenne perustuu 16-jäseniseen makrolidirenkaaseen, ja joita saadaan käymisteitse erilaisilla mikro-organismeilla tai puolisynteettisesti muodostamalla 15 tällaisista luonnollisista käymistuotteista kemiallisesti johdannainen, ja joilla on punkkeja, hyönteisiä, matoja ja loisia torjuvaa aktiivisuutta. Esimerkkeinä tunnettujen yhdisteiden kahdesta tällaisesta luokasta mainittakoon milbemysiinit ja avermektiinit, mutta myös lukuisia muita on olemassa, mutta niiden tunnistamiseen käytetään eri nimiä tai koodinume-20 roita. Näiden lukuisten makrolidiyhdisteiden nimet on yleensä johdettu kunkin luokan luonnossa esiintyviä jäseniä tuottavien mikro-organismien nimistä tai koodinumeroista, ja nämä nimet on sitten yleistetty siten, että ne kattavat myös saman luokan kemialliset johdannaiset sillä seurauksella, ettei näillä yhdisteillä ole yleisesti ottaen yhtenäistettyä 25 systemaattista nimistöä.

Sekaannusten välttämiseksi ohessa käytetään yhtenäistä systemaattista nimistöä, joka noudattaa orgaanisista yhdisteistä saatujen johdannaisten nimeämisessä normaalisti sovellettavia sääntöjä, ja joka perustuu seuraa-30 van kaavan (A) mukaiseen, täten "milbemysiiniksi" määriteltyyn hypoteettiseen emäyhdisteeseen: - 95707 4 f3 .

5 CHf|| „ V (A) V °γΛ

10 li OH

,r-V>

OH

15

Selvyyden vuoksi kaavassa (A) on numeroitu näkyviin makrolidirengas-järjestelmän ne asemat, jotka ovat erityisen tärkeitä ajatellen oheisen keksinnön mukaisia yhdisteitä.

20

Luonnollisesti muodostuvat milbemysiinit ovat joukko makrolidiyhdisteitä, joilla tiedetään olevan matoja, punkkeja ja hyönteisiä torjuvaa aktiivisuutta. Milbemysiini D kuvattiin US-patenttijulkaisussa 4 346 171, jossa siitä käytettiin nimitystä "Yhdiste B-41D", ja milbemysiinit A3 ja A* 25 kuvattiin US-patenttijulkaisussa 3 950 360. Näitä yhdisteitä voidaan havainnollistaa edellä olevalla kaavalla (A), jonka asema 25 on substi-tuoitunut metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmällä, ja näitä yhdisteitä nimitetään vastaavasti milbemysiiniksi A3, milbemysiiniksi A<, ja milbe-mysiiniksi D. Milbemysiinianalogi, joka on substituoitunut asemastaan 25 30 sek.-butyylillä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 173 571.

Tämän jälkeen alalla on valmistettu alkuperäisten milbemysiinien lukuisia johdannaisia, ja niiden aktiivisuudet on pyritty selvittämään. Esimerkiksi epoksi-milbemysiinit kuvataan japanilaisissa patenttihakemuksissa 35 Kokai (eli jotka ovat yleisön ulottuvilla) 57-139079, 57-139080, 59-33288 ja 59-36681, sekä US-patenttijulkaisussa 4 530 921. 5-esteröityjä • 95707 5 milbemysiinejä kuvataan US-patenttijulkaisuissa 4 201 861, 4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 ja 4 547 491, europpalaisissa patenttijulkaisuissa 8 184, 102 721, 115 930, 180 539 ja 184 989, sekä japanilaisissa patenttihakemuksissa Kokai 5 57-120589 ja 59-16894.

13-hydroksi-5-ketomilbemysiinijohdannaiset on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 423 209. Milbemysiinin 5-oksiimijohdannaiset on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 547 520, sekä eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 10 203 832.

13-asemastaan esteröidyt milbemysiinijohdannaiset ovat erityisen tärkeitä ajatellen oheista keksintöä, ja ne on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 093 629 ja eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 186 403, sekä julkais-15 tussa brittiläisessä patenttihakemuksessa 2 168 345, joissa kuvatut milbemysiinijohdannaiset käsittävät 13-asemassaan karboksisubstituentin tai esteröidyn karboksisubstituentin sekä 5-asemassaan hydroksisubsti-tuentin tai esteröidyn hydroksisubstituentin.

20 Avermektiinit perustuvat milbemysiinien tavoin samaan 16-jäsenisestä renkaasta muodostuvaan makrolidiyhdisteeseen. Avermektiinit kuvataan esimerkiksi julkaisussa J. Antimicrob. Agents Chemother. , 15(31) . 361-367 (1979). Näitä yhdisteitä voidaan havainnollistaa edellä esitetyllä kaavalla (A), joka käsittää kuitenkin hiili-hiili-kaksoissidoksen asemissa 25 22 ja 23, ja jonka 13-asema on substituoitunut 4'- (a-L-oleandrosyyli)-a- L-oleandrosyylioksiryhmällä. Asema 25 voi olla substituoitunut isopropyy-liryhmällä tai sek. -butyyliryhmällä, jolloin näitä yhdisteitä nimitetään vastaavasti avermektiiniksi Blb ja avermektiiniksi Bla. 22,23-dihydroaver-mektiinejä Bla ja Blb voidaan saada pelkistämällä asemien 22 ja 23 30 välinen kaksoissidos, ja nämä yhdisteet kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 199 569. Avermektiinien aglykloonijohdannaisia, jotka ovat milbemysii-nianalogeja, kutsutaan joskus kirjallisuudessa C-076-yhdisteiksi, ja niiden monet johdannaiset ovat tunnettuja. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 201 861 kuvataan tällaiset johdannaiset, joiden asema 13 on 35 substituoitunut alemmalla alkanoyyliryhmällä.

• 95707 6

Julkaistussa eurooppalaisessa patenttihakemuksesa 170 006 kuvataan joukko fermentoimalla tuotettuja bioaktiivisia yhdisteitä, joista käytetään yhteistä koodinumeroa LL-F28249. Eräillä niistä on edellä esitettyä kaavaa (A) vastaava 16-jäseninen makrolidirakenne, jonka asema 23 on substi-5 tuoitunut hydroksilla ja asema 25 on substituoitunut 1-metyyli-l-pro-penyylillä, 1-metyyli-1-butenyylillä tai 1,3-dimetyyli-l-butenyylillä. Näissä yhdisteissä aseman 5 hydroksi voi olla myös korvautunut nietoksilla.

10 Julkaistussa brittiläisessä patenttihakemuksessa 2 176 182 kuvataan edellä esitettyä kaavaa (A) vastaavien antibioottisten makrolidiyhdisteiden toinen luokka, jonka yhdisteet käsittävät asemassaan 5 hydroksiryhmän tai substituoituneen hydroksiryhmän, asemassaan 23 hydroksiryhmän, substitu-oituneen hydroksiryhmän tai ketoryhmän, sekä asemassaan 25 a-haaroittu-15 neen alkenyyliryhmän.

Edelleen eräs muu ryhmä samankaltaisia makrolidijohdannaisia kuvataan japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai 62-29590. Niiden rakenne vastaa edellä esitettyä kaavaa (A), jonka asemassa 5 on kuitenkin hydroksi- tai 20 metoksiryhmä. Renkaan asema 13 voi olla substituoitunut 4'-(a-L-olean-drosyyli)-α-L-oleandrosyylioksiryhmällä kuten avermektiineissäkin, ja sen asemien 22 ja 23 välissä voi olla hiili-hiili-kaksoissidos, tai vaihtoehtoisesti asema 23 voi olla substituoitunut hydroksilla. Asemassa 25 olevan ryhmän kaltaista substituenttia ei esiinny luonnossa muodostu-25 neissa avermektiineissä ja milbemysiineissä, ja niistä voidaan mainita esimerkiksi erilaiset α-haaroittuneet alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksialkyyli-, alkyylitioalkyyli- ja sykloalkyylialkyyliryhmät, tai sykloalkyyli- ja sykloalkenyyliryhmät ja heterosykliset ryhmät. Tämä aseman 25 substituentti liitetään lisäämällä vastaavaa karboksyylihappoa 30 tai sen johdannaista avermektiiniä tuottavan mikro - organismin käymisalus-taan.

Kaikilla edellä kuvatuilla, erilaisiin luokkiin kuuluvilla milbemysiinin kaltaisilla makrolidiyhdisteillä esitetään olevan yhtä tai useampaa anti-35 bioottisten, matoja, ektoparasiitteja tai punkkeja torjuvien tai muiden pestisidisten aineiden aktiivisuuksista. Alalla on kuitenkin jatkuvaa • 95707 7 tarvetta saada aikaan aineita, joiden yhtä tai useampia tuholaisluokkia torjuva aktiivisuus on saatu paremmaksi.

Keksinnön puitteissa todettiin, että tällaisten milbemysiinin kaltaisten 5 johdannaisten aktiivisuus saadaan paremmaksi valitsemalla asianmukaisesti makrolidirengasjärjestelmässä esiintyvien substituenttien, erityisesti asemissa 5 ja 13 sijaitsevien substituenttien yhdistelmä. Erityisesti todettiin, että edellä kuvattujen, tekniikan nykytilan mukaisten 13-este-röityneiden johdannaisten aktiivisuutta voidaan parantaa valitsemalla 10 asianmukaisesti tässä asemassa sijaitsevat tietyt esteriryhmät, kuten jäljempänä esitetään.

Näin ollen oheisen keksinnön tavoitteena on saada aikaan sellaisia makrolidiyhdisteitä, joiden aktiivisuus on aikaisempaa parempi.

15

Keksinnön avulla voidaan saada aikaan matoja, punkkeja ja hyönteisiä torjuva valmiste, joka käsittää matoja, punkkeja ja hyönteisiä torjuvaa yhdistettä sekoitettuna farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävään kantajaan tai laimentajaan, ja jossa mainittu yhdiste 20 valitaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa lääkkeitä eläimen, joka voi olla ihminen tai muu eläin, käsittelemiseksi vähintään yhdellä kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, kun eläimen vaivana ovat matojen, punkkien ja 25 hyönteisten joukosta valitut loiset.

Keksinnön avulla eläimiä voidaan suojata punkkien, matojen ja hyönteisten joukosta valittujen tuholaisten aiheuttamaa vahinkoa vastaan, jolloin mainittuja eläimiä käsitellään aktiivisella yhdisteellä, joka on vähin-30 tään yksi kaavan (I) mukainen yhdiste.

Niissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 tarkoittaa 1-4 hiili-atomia käsittävää alkyyliryhmää, tämä alkyyliryhmä voi olla suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, ja siitä esimerkkeinä mainittakoon metyyli-, 35 etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli- ja t-butyyliryhmät. Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti tämä 8 - 95707 alkyyliryhmä voi olla metyyli, etyyli, isopropyyli tai sek.-butyyli. Keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaisesti edullisia ovat 3-4 hiiliatomia käsittävät α-haaroittuneet alkyyliryhmät.

5 Siinä tapauksessa, että R1 tarkoittaa alkenyyliryhmää, se voi olla 4-8 hiiliatomia käsittävä suora- tai haaraketjuinen ryhmä, jossa on vähintään yksi kaksoissidos, esimerkiksi vinyyli, 1-propenyyli, 2-propenyyli, isopropenyyli, 1-metyyli-l-propenyyli, 1-metyyli-1-butenyyli ja 1,3- dimetyyli-1-butenyyli. Erityisen edullisia ovat α-haaroittuneet alke-10 nyyliryhmät.

Edullisimpia R^ryhmiä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, sek.-butyyli, 1-metyyli-1-propenyyli, 1-metyyli-l-butenyyli ja 1,3-dimetyyli-l-butenyyli.

15 Niissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 tarkoittaa 1-4 hiili-atomia käsittävää alkyyliryhmää, tämä ryhmä voi olla suora- tai haara-ketjuinen ryhmä, ja se voi olla esimerkiksi mikä tahansa edellä ryhmän R1 yhteydessä mainituista, korkeintaan 4 hiiliatomia käsittävistä alkyyli-ryhmistä. Alkyyliryhmä R3 voi myös olla valinnaisesti substituoitunut 20 yhdellä tai useammalla karboksiryhmällä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vetyatomi, ovat oksiimeja, joten ne kykenevät muodostamaan esterijohdannaisia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus johtuu kaavan (I) havainnollistamasta 25 rakenteesta, eikä riipu olennaisesti minkään esteriryhmän luonteesta, joten estereiden muodostamiseen valituille hapoille ei aseteta erityisiä rajoituksia, edellyttäen kuitenkin, että tuloksena olevan yhdisteen aktiivisuus pysyy hyväksyttävänä. Esimerkkeinä mainittakoon karboksyyli-happojen esterit, karbamihapon esterit, hiilihapon esterit, sulfonihapon 30 esterit ja fosforihapon esterit.

Tällaiset oksiimiesterit ovat mielellään yhdisteitä, joilla on seuraava kaava (X): 35 9 - 95707 Q f S I fH3

R-|01-"c‘0nJ^^k T

X Tjra^«1 CH3 fl t N V°

I OH

10 Cr) ίΣ1 \r13 15 missä R1, R5, X ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, ja R13 tarkoittaa yhtä seuraavista ryhmistä (a)-(e): (a) ryhmää -C0R14, missä R14 tarkoittaa valinnaisesti substituoitunutta 20 alkyyliryhmää, sykloalkyyliryhmää, aralkyyliryhmää, jonka aryylirengas voi olla valinnaisesti substituoitunut, tai aryyliryhmää, jonka rengas voi olla valinnaisesti substituoitunut; (b) ryhmää -CQ-NR15R16, missä Q tarkoittaa happi- tai rikkiatomia; ja R15 25 ja R16 voivat olla sama tai eri ryhmä, ja kumpikin niistä tarkoittaa vetyatomia, alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, jossa voi kulloinkin olla korkeintaan 6 hiiliatomia, tai aryyliryhmää, jonka rengas voi olla valinnaisesti substituoitunut.

30 (c) ryhmää -CQ-OR17, missä Q on edellä esitetyn määritelmän mukainen; ja R17 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, aralkyyliryhmää, jonka rengas voi olla valinnaisesti substituoitunut, aryyliryhmää, jonka rengas voi olla valinnaisesti substituoitunut, tai karboksia suojaavaa ryhmää, joka voidaan hydrolysoida in vivo; 35 • 95707 10 (d) ryhmää -SOzR18, missä R18 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia käsittävää alkyy-liryhmää, tai aryyliryhmää, jonka rengas voi olla valinnaisesti substitu-oitunut; tai 5 (e) ryhmää -PQ-(OR19) (OR20), missä Q on edellä esitetyn määritelmän mukainen; ja R19 ja R20 voivat olla sama tai eri ryhmä, ja kumpikin niistä tarkoittaa 1-6 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää.

Mikäli R14 tai R17 tarkoittaa aralkyyliryhmää, jonka aryylirengas on 10 substituoitunut, niin substituentti tai substituentit voidaan tällöin valita sopivasti C^e-alkyyliryhmien, halogeeniatomien ja nitroryhmien joukosta. Edullisia aralkyyliryhmiä ovat esimerkiksi alkyyliryhmällä substituoituneet bentsyyliryhmät, joiden alkyyliyksikössä on 1-6 hiili-atomia, kuten 3- tai 4-metyylibentsyyli; halogenoidut bentsyyliryhmät, 15 kuten 4-klooribentsyyli, 4-bromibentsyyli ja 4-fluoribentsyyli; sekä 4-nitrobentsyyliryhmä.

Mikäli jokin ryhmistä R1'1 - R18 tarkoittaa renkaastaan substituoitunutta aryyliryhmää, niin substituentti tai substituentit voidaan valita 1-6 20 hiiliatomia käsittävien alkyyl iryhmien, halogeeniatomien, nitro-, karbok-syyli- ja 2-7 hiiliatomia käsittävien alkoksikarbonyyliryhmien joukosta. Edullisia aryyliryhmiä ovat esimerkiksi alkyylillä substituoituneet fenyyliryhmät, joiden alkyyliyksikössä on 1-6 hiiliatomia, kuten 2-tolyy-li-, 3-tolyyli-, 4-tolyyli- tai 2,4,6-trimetyylifenyyliryhmät; halo-25 genoidut fenyyliryhmät, kuten 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 2-bromifenyyli, 3-bromifenyyli tai 4-bromifenyyli; nitrofenyyli-ryhmät, kuten 4-nitrofenyyli, karboksifenyyliryhmät, kuten 2-karboksi-fenyyli, 3-karboksifenyyli tai 4-karboksifenyyli; sekä alkoksikarbonyyli-fenyyl i ryhmä t, kuten 2-, 3- ja 4-metoksikarbonyylifenyyli sekä 2-, 3- ja 30 4-etoksikarbonyylifenyyli.

Mikäli R15 tai R16 tarkoittaa alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, se on mielellään vinyyli , allyyli, 1-propynyyli, 2-propynyyli tai isopropynyyli.

35 Mikäli R17 on karboksia suojaava ryhmä, joka voidaan hydrolysoida in vivo, niin se voi olla esimerkiksi alifaattinen alkoksimetyyliryhmä, kuten ase- 95707 11 toksimetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli tai pivaloyy-lioksimetyyli; 1-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, jossa on Cj_6-alkok-siyksikkö, kuten 1-metoksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyyliok-sietyyli, 1-propoksikarbonyylioksietyyli, 1-isopropoksikarbonyyliok- 5 sietyyli, 1-butoksikarbonyylioksietyyli tai 1-isobutoksikarbonyyliok-sietyyli; ftalidyyliryhmä; (2-okso-5-metyyli-l,3-dioksolanyl-4-yyli)me-tyyliryhmä; (2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli)metyyliryhmä tai (3,4-dihydropyraani-2-karbonyylioksi)metyyliryhmä. Edullisimpia ovat (2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli- j a (3,4-dihydropyran-2-karbonyy-10 lioksi)metyyliryhmät.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa vetyä, C1.6-alkanoyylia tai di(C1.6-alkyyli)karbamo-yyliä. Näiden yhdisteiden edullisempia edustajia ovat ne, joissa R3 on 15 vety tai C1.6-alkanoyyliesteri; ja kaikkein edullisimpia ovat ne, joissa R3 on vety tai propionyyli- tai pivaloyyliesteri.

Mikäli R5 tarkoittaa alkyyliryhmää, niin se voi olla suora- tai haaraket-juinen, 1-17 hiiliatomia käsittävä ryhmä. Esimerkkeinä mainittakoon 20 metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, 3-metyylinonyyli, 8-metyylinonyyli, 3-etyylioktyyli, 3,7-dimetyylioktyy-li, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentadekyyli, heksa-dekyyli, 1-metyylipentadekyyli, 14-metyylipentadekyyli, 13,13-dimetyyli-25 tetradekyyli, heptadekyyli, 15-metyyliheksadekyyli, 1-metyyliheptadekyy-li, isosyyli, henikosyyli sekä dokosyyli.

Mikäli R5 tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, se voi käsittää renkaassaan 3-8 hiiliatomia sisältävän monosyklisen tai yhteensulautuneen polysyklisen 30 (mielellään bisyklisen) rengasjärjestelmän, joista esimerkkeinä mainittakoon edellä ryhmän R3 yhteydessä esitetyt ryhmät.

Mikäli R5 tarkoittaa alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, se voi olla 2-6 hiiliatomia sekä vastaavasti yhden tai useamman kaksois- tai kolmois-35 sidoksen käsittävä suora- tai haaraketjuinen ryhmä. Esimerkkeinä mainit- 95707 12 takoon edellä ryhmän R1 yhteydessä esitetyt, korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävät ryhmät.

Ryhmä R5 voi valinnaisesti sisältää yhden tai useamman substituentin, 5 jotka määritellään kaavan (I) yhteydessä. Mikäli alkyyliryhmä on läsnä substituenttina, se voi olla mikä tahansa edellä mainituista 1-6 hiili-atomia sisältävistä alkyyliryhmistä. Mikäli läsnä on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksisubstituentti, se voi olla peräisin mistä tahansa mainitusta alkyyliryhmästä, esimerkiksi metoksi tai etoksi. Mikäli läsnä on 2-10 7 hiiliatomia käsittävä alkoksikarbonyylisubstituentti, sen alkoksi- yksikkö voi olla mikä tahansa mainituista alkoksiryhmistä, ja esimerkkeinä mainittakoon metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbo-nyyli sekä t-butoksikarbonyyli. Mikäli substituenttina on halogeeniatomi, se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.

15

Mikäli R5 on substituoitunut suojatulla hydroksiryhmä1lä, niin hydroksia suojaava ryhmä voi olla mikä tahansa perinteisesti tähän tarkoitukseen käytetty ryhmä. Esimerkiksi, suojaava ryhmä voi olla tri-(alempi)alkyy-lisilyyliryhmä, kuten trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, isopropyyli-20 dimetyylisilyyli , t-butyylidimetyylisilyyli, metyylidiisopropyylisilyyli , metyylidi-t-butyylisilyyli tai triisopropyylisilyyli; alempi alifaattinen asyyliryhmä, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriasetyyli, trifluoriasetyyli, metoksiasetyyli, propionyyli, n-butyryyli, (E)-2-metyyli-2-butenoyyli, isobutyryyli, pentanoyyli tai 25 pivaloyyli; tai aromaattinen asyyliryhmä kuten bentsoyyli, o-(dibro-mietyyli)bentsoyyli , o-(metoksikarbonyyli)bentsoyyli, i>-fenyylibentsoyy-1 i , 2,4,6- trimetyylibentsoyyli , p-toluoyyli, p-anisoyyli, j>-klooribentso-yyli, 2-nitrobentsoyyli, o-nitrobentsoyyli tai α-naftoyyli. Mikäli ryhmä suojaa samanaikaisesti kahta tai useampaa hydroksiryhmää, se voi olla 30 alkylideeniryhmä, kuten isopropylideeni.

Mikäli ryhmän R5 substituenttina on monoalkyyliamino- tai dialkyyliamino-ryhmä, niin (kukin) alkyyliryhmä voi olla mikä tahansa edellä mainituista 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä, ja esimerkkeinä mainitta-35 koon metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, isobutyyliamino, dimetyy-liamino, dietyyliamino ja metyylietyyliamino.

- 95707 13

Mikäli ryhmässä R5 on alkoksialkyylisubstituentti, niin alkoksi- ja alkyyliyksiköt, joissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, voivat olla mikä tahansa edellä jo mainituista ryhmistä, näiden yksiköiden sisältäessä kuitenkin mielellään kulloinkin 1-4 hiiliatomia, ja esimerkkeinä niistä 5 mainittakoon metoksimetyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, 2-metoksi-etyyli, 2-etoksietyyli, 2-butoksietyyli, ja 3-propoksipropyyli. Mikäli ryhmässä R5 on substituenttina 1-6 hiiliatomia käsittävä halogeenialkyyli-ryhmä tai 2-6 hiiliatomia käsittävä halogeenialkenyyliryhmä, niin se voi olla peräisin mistä tahansa edellä mainitusta alkyyli- tai alkenyyliryh-10 mästä, joka on mielellään substituoitunut 1-4 halogeeniatomilla (jotka valitaan edellä mainittujen halogeenisubstituenttien joukosta), esimerkiksi kloorimetyyli, bromimetyyli, jodimetyyli, fluorimetyyli, dikloori-metyyli, trifluorimetyyli, trikloorimetyyli , 2-kloorietyyli, 2,3-dibromi-propyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 1,2,2,2-tetrabromietyyli, 2,2-dibromi-15 vinyyli tai 2,2-dikloorivinyyli.

Esimerkkeinä edullisista ryhmistä R5 mainittakoon seuraavat: vetyatomi, 1- 17 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, kuten metyyli, etyyli, isopro-pyyli, t-butyyli, pentyyli, heptyyli tai pentadekyyli; 3-8 hiiliatomia 20 sisältävä, valinnaisesti kondensoitunut sykloalkyyliryhmä, kuten syklo-propyyli, syklobutyyli, sykloheksyyli, 1-metyylisyklopropyyli, 1-metyyli-sykloheksyyli tai adamantyyli; 1-6 hiiliatomia sisältävä halogenoitu alkyyliryhmä kuten trifluorimetyyli, jodimetyyli, kloorimetyyli, bromimetyyli, trikloorimetyyli, tribromimetyyli, 2-kloorietyyli, fluorimetyyli, 25 2-fluorietyyli, 2-bromietyyli, 1,1-dikloorietyyli, 1,l-dimetyyli-2- kloorietyyli, 2,2,2 -trikloorietyyli, 2,2,2-tribromietyyli tai 2,2,2- trifluorietyyli; alkoksialkyyliryhmä, jonka alkyyli- ja alkoksiyksiköissä on kulloinkin 1-4 hiiliatomia, kuten metoksimetyyli, etoksimetyyli, metoksietyyli tai 2-metoksietyyli; alkyyliyksikössään 1-6 hiiliatomia 30 sisältävä aryylioksialkyyliryhmä, jonka rengas voi olla valinnaisesti halogenoitunut, kuten fenoksimetyyli tai 4-fluorifenoksimetyyli; valinnaisesti suojattu hydroksialkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten 2- hydroksietyyli, hydroksimetyyli, 2,3-dihydroksipropyyli, asetoksimetyyli tai pivaroyylioksimetyyli; 1-6 hiiliatomia sisältävä merkaptoalkyyli- 35 ryhmä, kuten 2-merkaptoetyyli; alkyylitioalkyyliryhmä, jonka kussakin alkyyliyksikössä on 1-4 hiiliatomia, kuten metyylitiometyyli; dialkyy- - 95707 14 liaminoalkyyliryhmä, jonka kussakin alkyyliyksikössä on 1-4 hiiliatomia, kuten dimetyyliaminometyyli; alkenyylillä substituoitunut sykloalkyyli-ryhmä, kuten 2-isobutenyyli-3,3-dimetyylisyklopropyyli; halogeenialkyy-lillä substituoitunut sykloalkyyliryhmä, jonka halogeenialkyyliyksikössä 5 on 1-4 hiiliatomia, kuten 2-(1,2,2,2-tetrabromietyyli)-3,3-dimetyylisyklopropyyli; halogeenialkenyylillä substituoitunut sykloalkyyliryhmä, kuten 2- (2,2-dikloorivinyyli) -3,3-dimetyylisyklopropyyli; heterosyklyy-lialkyyliryhmä, jonka alkyyliyksikössä on 1-6 hiiliatomia, kuten 2-furfuryyli, imidatsolyylimetyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2-tienyylimetyyli 10 tai 2,2 ,-dimetyyli-1,3-dioksoran-4-yylimetyyli ; halogenoitu alkenyyliryh-mä, kuten 2,2-dikloorivinyyli; 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, kuten vinyyli, 1-propenyyli tai 1-isobutenyyli; 2-4 hiiliatomia sisältävä alkynyyliryhmä, kuten 1-propynyyli tai etynyyli; 7-9 hiiliatomia sisältävä aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, fenetyyli, a-metyylibentsyyli tai 15 α,α-dimetyylibentsyyli; aryyliryhmä, kuten fenyyli; halogenoitu aryyli-ryhmä, erityisesti halogeenifenyyliryhmä, kuten 2-, 3- tai 4-bromifenyy-li, 2-, 3- tai 4-fluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,5-dikloori-6- metoksifenyyli , 2,3,4,5,6-pentafluorifenyvli tai 2,6-difluorifenyyli; alkoksiaryyliryhmä, erityisesti alkoksiyksikossään 1-4 hiiliatomia 20 sisältävä alkoksifenyyliryhmä, kuten metoksifenyyli; nitroaryyliryhmä, erityisesti nitrofenyyliryhmä kuten 4-nitrofenyyli; alkyyliaryyliryhmä, erityisesti alkyyliyksikössään 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylifenyyli-ryhmä, kuten 2-, 3- tai 4-tolyyli tai 4-t-butyylifenyyli,· halogeenialkyy-lillä substituoitunut aryyliryhmä, erityisesti halogeenialkyylillä 25 substituoitunut fenyyliryhmä, jonka halogeenialkyyliyksikössä on 1-4 hiiliatomia, kuten 2-, 3- tai 4-trifluorimetyylifenyyli tai 2,5-di(tri-fluorimetyyli)fenyyli; hydroksilla substituoitunut aryyliryhmä, erityisesti hydroksilla substituoitunut fenyyliryhmä, joka voi olla mahdollisesti suojattu, kuten 1-asetoksifenyyli; sekä 5- tai 6-jäseninen hetero-30 syklinen ryhmä, joka sisältää renkaassaan yksi tai kaksi heteroatomia, kuten 2-oksetanaali, 2-atsetidinyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tienyy-li, 1-isokinolyyli tai 2- tai 4-pyridyyli.

R5 on mieluummin haaroittunut, 4-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai 35 halogeenialkyyliryhmä; tai fenyyli- tai bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitunut yhdellä tai useammalla, trifluorimetyylin, halogeenin - 95707 15 (erityisesti fluorin ja kloorin), metyylin ja aminon joukosta valitulla substituentilla. R5 on mieluiten 2,6-difluorifenyyli, o-(trifluorimetyy-li)fenyyli, a-metyylibentsyyli, a,a-dimetyylibentsyyli, t-butyyli tai fluori-t-butyyli.

5

Kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin kuuluu eräitä sellaisia yhdisteitä, joissa substituentissa R5 tai Y voi olla läsnä karboksyyliryhmä. On selvää, että tällaisten yhdisteiden estereitä ja suoloja voidaan muodostaa tavanomaisilla menetelmillä, ja että nämä esterit ja suolat kuuluvat myös 10 keksinnön piiriin.

Tällaisia suoloja ovat erityisesti ne, jotka saadaan alkalimetalleilla, kuten litiumilla, natriumilla tai kaliumilla, maa-alkalimetalleilla, kuten kalsiumilla tai bariumilla, muilla metalleilla, kuten magnesiumilla 15 tai alumiinilla, sekä orgaanisilla amiineilla, erityisesti tertiäärisillä amiineilla, kuten trietyyliamiinilla ja trietanoliamiinilla. Edullisia ovat alkalimetallien suolat, erityisesti natrium- ja kaliumsuolat.

Kaavasta (I) voidaan todeta, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat 20 esiintyä erilaisina isomeereinä. Täten, makrolidirenkaan asemassa 13 sijaitseva substituentti voi olla joko alfa- tai beeta-konfiguraatiossa. Edullisia ovat ne yhdisteet, joiden 13-asema on beeta-konfiguraatiossa, mutta keksintö kattaa molemmat stereoisomeriatapaukset, sekä niiden seokset. Samoin ne yhdisteet, joilla on oksiimiryhmä asemassa 5, eli 25 joissa Y tarkoittaa ryhmää =N-0R3, voivat esiintyä svn- tai anti-iso-meereinään; ja erilliset svn- ja anti-isomeerit kuuluvat keksinnön piiriin, kuten myöskin niiden seokset.

95707 16

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan S fH* T T >a^Ri

«3 1| „ T

v, y an

10 1 QH

15 β mukainen yhdiste (jossa ryhmillä X ja R1 on edellä esitetty merkitys) saatetaan reagoimaan kaavan NH2OR3 20 (missä ryhmällä R3 on edellä esitetty merkitys) mukaisen oksiimin tai tällaisen oksiimin suolan kanssa, 1-24 tuntia lämpötilassa 10 eC - 80 eC inertissä liuottimessa, jolloin tuotteena saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste

25 X

S ?®3 ^-(oinHOIn-COv^Us^^^vJ I .

T l *1 3° CK3I1 ! l y

1 okT

35 m - 95707 17 (missä kaavassa (Ib) ryhmillä X, R1, R5 ja symbolilla n on edellä esitetty merkitys), ja, mikäli mainitussa kaavan (Ib) mukaisessa tuotteessa R3 tarkoittaa vetyatomia, tuote esteröidään toivottaessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ib) mukainen tuote, jossa ryhmällä R3 on jokin edellä 5 esitetty merkitys vetyatomia lukuunottamatta; tai kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolan tai esterin valmistamiseksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista kaavan (III) mukaisista 13-substituoituneista 5-ketomilbemysiineistä reaktiokaaviossa 10 1 esitetyillä toimenpiteillä. Tässä reaktiokaaviossa 1 symboleilla R1,R3,R5,X ja n sekä katkoviivalla on edellä esitetty merkitys.

95707 18 rkaKTTOKMVTO No- !-

X

II f3 Λ/*3 “3\ οΎ

t I qhT

a ch3 Jvc"3 CfjL· ~UF tw

“Hl V

I QH 1 7aihe c ( γ\1 ^VaiheB T χ “or1*3 “T^ cll, Q || r"3 ΓΙ inn “3\ v

1 ohT

fTl 0—1B>1 HW3 95707 19

Reaktiokaaviossa no. 1 vaihe A toteutetaan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan hydroksyyliamiinin tai jonkin sen suolan (esimerkiksi mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, typpihapolla tai rikkihapolla, saadun suolan) 5 kanssa, jotta oksiimiryhmä saataisiin liitetyksi 5-asemaan. Reaktio toteutetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, alifaattisessa hapossa, kuten etikkahapossa, vedessä tai näiden liuottimien seoksessa. Reaktion lämpötila on mielellään 10 alueella 10-80°C, ja täydelliseen reaktioon kuluu tavallisesti 1-24 tuntia.

Vaihe B toteutetaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan NH3OR3 15 (missä R3 on edellä esitetyn merkityksen mukainen) mukaisen oksiimiyhdis-teen tai jonkin sen suolan (esimerkiksi edellä vaiheessa A mainitun suolan) kanssa, jotta oksiimiryhmä saataisiin liitetyksi 5-asemaan. Tämän reaktion edellyttämät olosuhteet ovat samankaltaiset kuin vaiheessa A.

20 Vaihe C toteutetaan kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi este-röimällä yhdisteen (Ia) oksiimiryhmä. Tätä reaktiota voidaan käyttää edellä esitetyn kaavan (X) mukaisten edullisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa yhdisteissä ryhmää R3 vastaava ryhmä on R13, ja tarkoittaa karboksyylihapon esterijäännöstä, Ν,Ν-disubstituoitunutta karbamidihap-25 poa, hiilihappoa, sulfonihappoa tai fosfonihappoa. Reaktio toteutetaan saattamalla yhdiste (Ia), missä R3 on vetyatomi, reagoimaan vastaavan happohalogenidin kanssa, tavallisesti inertissä liuottimessa ja mielellään emäksen läsnäollessa. Tämä menetelmä on keksinnön edullinen suoritusmuoto .

30 Käytetylle emäkselle ei aseteta erityisiä rajoituksia, edellyttäen, että se kykenee sitomaan happoa. Mielellään käytetään orgaanista amiinia, kuten trietyyliamiinia, N,N-dimetyylianilliinia, pyridiiniä, 4-dimetyyli-aminopyridiiniä , 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, 5 -diatsabisyk- 35 lo[4.3.0]noneenia-5 tai 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undekeenia-7.

20 - 95707 Käytettävälle inertille liuottimelle ei aseteta erityisiä rajoituksia, edellyttäen, ettei se häiritse reaktiota, ja reaktiossa käytetään mielellään hiilivetyä, kuten heksaania, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania, tai 5 halogenoitua hiilivetyä, kuten metyleenikloridia, kloroformia tai hiili-tetrakloridia.

Kaavan (X) mukainen yhdiste, jossa R13 on N-substituoituneen karbamidi-hapon jäännös, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 jossa R3 on vetyatomi, reagoimaan vastaavan isosyanaatin kanssa inertissä liuottimessa, emäksen läsnäollessa. Käytetty emäs ja inertti liuotin voivat olla samat kuin jo kuvatuissa vaiheissa. Reaktio toteutetaan tavallisesti lähellä huoneen lämpötilaa, ja täydelliseen reaktioon tarvitaan tavallisesti 1-20 tuntia.

15

Edellä esitetyllä reaktiolla saatu yhdiste, jossa R13 on N-trihalogeeni-asetyylikarbamoyyliryhmä, voidaan muuntaa yhdisteeksi, jossa R13 on karbamoyyliryhmä, saattamalla se reagoimaan sinkin ja etikkahapon tai sinkin ja metanolin seoksen kanssa.

20

Sen jälkeen, kun nämä reaktiot on saatu viedyiksi loppuun, niin reaktion tavoitteena ollut yhdiste saadaan vaivattomasti reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, reaktioseos kaadetaan veteen, ja mikäli välttämätöntä, liukenematon materiaali erotetaan siitä suodattamalla, 25 mitä seuraa neutralointi hapolla tai alkalilla ja uuttaminen veteen se-koittumattomalla orgaanisella liuottimella. Orgaaninen kerros kuivataan ja liuotin poistetaan tislaamalla toivotun tuotteen saamiseksi. Tuote voidaan toivottaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten uudestaan kiteyttämällä, pylväskromatografisesti, tai muulla vastaavalla tavalla. 30

Kaavan (III) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa 13-hydroksi-5-ketomil-bemysiiniyhdisteestä, jolla on yleinen kaava (IV), reaktiokaaviossa no. 3 esitetyllä reaktiolla. Tässä reaktiokaaviossa no. 3 symboleilla R^R^X ja n on edellä esitetty merkitys.

35

X

21 95707 REAKTIOKAAVIO No. λ CH3 J^CH3

HIK Λ J

I I Vaihe D

S V —- Λπ '“Sr-

Q

(IY) L Γ3 a rV“3 H0]„ CH3 [I r N Va ran 0 o s « R —(0ln—C—OH (V) - 95707 22

Vaihe D toteutetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saattamalla kaavan (IV) esittämä 13-hydroksi-5-ketomilbemysiiniyhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet tunnetaan US-patent-5 tijulkaisun no. 4 423 209 perusteella.

Vaiheen D reaktio käsittää yhdisteen (IV) asemassa 13 sijaitsevan hydrok-syyliryhmän esteröinnin karboksyylihapolla (V), ja tämä reaktio voidaan toteuttaa millä tahansa tavanomaisesti esteröintireaktioissa käytetyllä 10 toimenpiteellä. Käytettävän karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen voi olla esimerkiksi happohalogenidi (happokloridi, happobromidi tai muu vastaava), happoanhydridi, happojen seka-anhydridi, aktiivinen esteri, kuten p-nitrobentsyyliesteri, aktiivinen amidi tai muu vastaava, jota voidaan käyttää tavanomaisesti esteröintireaktioissa.

15

Mikäli kaavan (V) mukaista karboksyylihappoa käytetään sellaisenaan, niin on edullista, että reaktiossa käytetään kuivausainetta, kuten disyklo-heksyylikarbodiimidiä (DCC), p-tolueenisulfonihappoa tai rikkihappoa. Erityisesti, reaktiossa käytetään mielellään yhdistettä DCC, ja mikäli 20 käytetään yhdistettä DCC, niin sen kanssa yhdessä voidaan käyttää katalyyttistä määrää pyridiiniä tai 4-pyrrolidiinopyridiiniä.

Mikäli kuivausaineena käytetään yhdistettä, niin sen määrä on tavallisesti 1-5 ekvivalenttia, mielellään 1,5-4 ekvivalenttia.

25

Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa. Käytettävälle liuottimelle ei aseteta erityisiä rajoituksia edellyttäen, ettei se häiritse reaktiota. Reaktiossa voidaan käyttää liuottimena hiilivetyä, kuten heksaa-nia, petroolieetteriä, bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, kloroformia, 30 metyleenikloridia tai p-klooribentseeniä, eetteriä, kuten dietyylieette-riä, tetrahydrofuraania, dioksaania tai etyleeni-glykoli-dimetyyli -eetteriä, tai esteriä, kuten metyyliasetaattia tai etyyliasetaattia, tai muita vastaavia.

- 95707 23

Reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on alueella 0-50°C, mielellään alueella 0-20°C. Täydelliseen reaktioon kuluu tavallisesti 30 minuutista 3 tuntiin.

5 Mikäli reaktiossa käytetään kaavan (V) mukaisesta karboksyylihaposta saatua happohalogenidia, niin tällöin reaktio toteutetaan mielellään emäksen läsnäollessa. Emäs on mielellään orgaaninen emäs, kuten trietyy-liamiini, Ν,Ν-dimetyylianilliini, pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, l,5-diatsabisyklo[4.3.0]noneeni-5 (DBN) tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0] -10 undekeeni-7 (DBU).

Tämän happohalogenidin määrä on tavallisesti 1-10 ekvivalenttia, ja emästä käytetään tavallisesti 2-5 ekvivalenttia.

15 Tässä reaktiossa käytetty liuotin, reaktiolämpötila ja reaktioaika ovat samankaltaiset kuin käytettäessä karboksyylihappoa.

Sen jälkeen, kun reaktio on edennyt loppuun, kaavan (III) mukainen kohteena oleva yhdiste voidaan eristää reaktioseoksesta tavanomaisin kei-20 noin, ja se voidaan puhdistaa toivottaessa tavanomaisin keinoin, kuten esimerkiksi pylväskromatografisesti.

Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet voidaan saada jostakin luonnossa esiintyvästä milbemysiinistä tai milbemysiinianalogista sinänsä tunnetuilla 25 menetelmillä, joita kuvataan esimerkiksi lukuisissa aikaisemmin tässä hakemuksessa mainituissa, tekniikan nykytilaan liittyvissä kirjallisuusviitteissä. Luonnolliset milbemysiinit muodostuvat lukuisten yhdisteiden seoksina, erilaisten yhdisteiden syntyessä eri nopeuksilla. Kukin fraktio voidaan saattaa reagoimaan eristämisensä jälkeen, tai erillisten tuottei-30 den seoksina. Näin ollen kaavan (IV) mukainen yhdiste voi olla joko yksi erillinen yhdiste tai sen seos, joka saattaa olla tuloksena muodostettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste joko erillseksi yhdisteeksi tai seokseksi.

35 Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on 23-ketoryhmä, voidaan saada vastaavasta luonnontuotteesta, esimerkiksi seuraavilla peräkkäisillä vai- - 95707 24 heillä. Luonnontuote, jossa on 5-hydroksiryhmä, hapetetaan vastaavaksi 5-oksoyhdisteeksi, esimerkiksi mangaanioksidillä. Tätä 5-oksojohdannaista käsitellään alemmalla alkaanihapolla (esimerkiksi muurahaishapolla) ja seleenidioksidilla, ja sitten kloorivetyhapon vesiliuoksella, jolloin 5 saadaan vastaava 13-hydroksi-5-okso-johdannainen, eli edellä esitetyn kaavan (II) mukainen yhdiste. 13-hydroksiryhmä voidaan tämän jälkeen asyloida sopivalla karboksyylihapolla tai sen reaktiivisella johdannaisella edellä esitetysti, jolloin saadaan vastaava 13-esteröity 5-oksoyh-diste, esimerkiksi edellä esitetyn kaavan (Ia) tai (Ha) mukainen yhdis-10 te. Sitten 5-oksoryhmä voidaan muuntaa 5-oksiimiksi käyttäen jo kuvattuja menetelmiä; tai se voidaan muuntaa 5-hydroksiryhmäksi pelkistämällä se esimerkiksi natriumboorihydridillä.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakasta, punkkeja torjuvaa aktii-15 visuutta, joka kohdistuu esimerkiksi lajien Tetranvchus. Panonvchus (esim. Panonvchus ulmi ja Panonvchus citri). Aculopa pelekassi täysikasvuisia eläimiä, toukkia ja munia vastaan, sekä hedelmäpuissa, vihanneksissa ja kukissa loisena eläviä lahopunkkeja vastaan. Niiden aktiivisuus kohdistuu myös lajeihin Ixodidae, Dermanvssidae ja Sarcontidae. 20 jotka ovat eläinparasiitteja. Niiden torjuva vaikutus kohdistuu lisäksi esimerkiksi eksoparasiitteihin Oestrus. Lucilia. Hypoderma. Gautrophilus. täihin ja kirppuihin, jotka ovat lintujen ja eläinten, erityisesti karjan ja siipikarjan parasiitteja; kotitalouksissa esiintyviin hyönteisiin kuten torakoihin ja huonekärpäsiin; sekä lukuisiin maataloudessa ja 25 puutarhassa viljelyssä haitallisiin hyönteisiin, kuten kirvoihin ja Lepidoptera-toukkiin. Ne ovat myös tehokkaita maaperässä esiintyvää lajia Meloidogyne. sekä lajeja Bursaphelenchus ja Rhizoglvphus vastaan. Niiden torjuva vaikutus kohdistuu myös hyönteissukuihin Coleoptera. Homonterä. Heteroptera. Diptera. Thvsanoptera. Orthontera. Anoplura. Siphonaptera. 30 Mallophaee. Thvsanura. Isoptera. Psocoptera ja Hvmenoptera.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yhtä hyvin myös muiden kasveja tuhoavien hyönteisten torjumiseen, erityisesti sellaisten hyönteisten, jotka tuhoavat kasveja syömällä niitä, torjumiseen. Yhdisteitä 35 voidaan käyttää sekä koristekasvien että hyötykasvien, erityisesti puuvillan suojaamiseen (esimerkiksi tuholaisia Spodoptera littoralis ja • 95707 25

Heliothis vlrescens vastaan), sekä vihannessatojen suojaamiseen (esimerkiksi tuholaisia Leptinotarsa decemlineata ja Mvzus persicae vastaan) , ja riisisadon suojaamiseen (esimerkiksi tuholaisia Chilo suppressalis ja Laodelphax vastaan).

5

Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on hyvin voimakasta, sekä systeemisesti että kosketuksen seurauksena. Näin ollen nämä yhdisteet ovat hyvin tehokkaita nuoria hyönteisiä vastaan, erityisesti suvun Homoptera nuoria hyönteisiä vastaan ja erityisimmin sukua Aphididae 10 (esimerkiksi Aphis fabae. Aphis craccivora ja Mvzus persicae) vastaan, jonka edustajia on vaikeata torjua tunnetuilla valmisteilla.

Näin ollen keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan käsitellä kaikenlaisia kasveja (sekä siemeniä, joista nämä kasvit kasvavat, sekä kasveja 15 sisältäviä ympäristöjä, jotka on tarkoitettu kasvien kasvuun tai varastointiin) niiden suojaamiseksi esimerkiksi edellä mainittuja hyönteisiä vastaan. Tällaisia kasveja ovat esimerkiksi viljakasvit (kuten maissi tai riisi), vihannekset (kuten peruna ja soijapapu), hedelmät ja muut kasvit (kuten puuvilla).

20

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös eläinten suojaamiseen erilaisia ektoparasiitteja vastaan käsittelemällä eläin tai sen ympäristö, esimerkiksi navetta, eläinkoppi, teurastamo, laidun tai muu heinä-niitty, tai mikä tahansa muu, mahdollisesti loisia käsittävä paikka kek-25 sinnön mukaisella yhdisteellä. Eläimet voidaan myös käsitellä ulkoisesti näillä yhdisteillä, mielellään ennenkuin niissä esiintyy loisia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat lisäksi erilaisiin loismatoihin. Näitä loisia voi esiintyä karjassa, siipikarjassa sekä lemmikkieläimissä 30 (kuten sioissa, lampaissa, vuohissa, naudassa, hevosissa, koirissa, kissoissa ja linnuissa) ja ne voivat saada aikaan huomattavaa taloudellista vahinkoa. Näistä loismadoista erityisesti nematodit aiheuttavat usein vakavia infektioita. Tyypillisistä nematodisuvuista, jotka ovat mainittujen eläinten parasiitteja, ja joita vastaan keksinnön mukaiset 35 yhdisteet tehoavat, mainittakoon esimerkiksi: - 95707 26

Haemonchus,

Trichostrongvlus.

Ostertagia.

Nematodirus.

5 Cooperia.

Ascaris.

Bunostomum.

Oesophagostomum.

Chabertia.

10 Trichuris.

Strongvlus.

Trichonema.

Dictvocaulus.

Capillaria.

15 Heterakis.

Toxocara.

Ascaridia.

Oxvuris.

Ancvlostoma.

20 Uncinaria.

Toxascaris ja Parascaris

Sukujen Nematodirus. Cooperia ja Oesophagostomum tietyt parsiittiset 25 lajit hyökkäävät sisäelinten kimppuun, kun taas sukujen Haemonchus ja Ostertagia tietyt lajit elävät loisina vatsassa, ja sukuun Dictvocaulus kuuluvia parasiitteja esiintyy keuhkoissa. Sukuihin Filariidae ja Seta-riidae kuuluvia parasiitteja esiintyy sisäkudoksissa ja -elimissä, esimerkiksi sydämessä, verenkiertojärjestelmässä, ihon alla sijaitsevassa 30 kudoksessa ja imusolmukkeissa. Keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat näitä kaikkia parasiitteja vastaan.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös tehokkaita ihmistä infektoivia loisia vastaan. Tyypilliset, ihmisen ruuansulatuselimistössä tavallisim-35 min esiintyvät parasiitit kuuluvat sukuihin Ancvlostoma. Necator, Ascaris . Strongvloides. Trichinella. Capillaria. Trichuris ja Enterobius.

95707 27 Näillä yhdisteillä voidaan myös torjua parasiitteja, jotka kuuluvat suvun Filariidae lajeihin Wuchereria. Brugia, Onchocerca ja Loa (joita esiintyy veressä, kudoksissa ja ruuansulatuskanavan ulkopuolella sijaitsevissa elimissä, jotka ovat lääketieteellisesti tärkeitä), sekä suvun Dracuncu-5 lidae lajiin Dracunculus kuuluvia parasiitteja ja lajien Stronevloides ja Trichinella parasiitteja, jotka saattavat loisia erikoistapauksessa ruuansulatuskanavan ulkopuolella, vaikka ne ovatkin olennaisesti suolis-toparasiitteja.

10 Keksinnön mukaisten valmisteiden muoto ja niissä käytettävien kantajien tai laimentajien luonne vaihtelee valmisteen aiotusta käyttötavasta riippuen. Esimerkiksi, mikäli keksinnön mukaisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää matojen torjuntaan, niin tällöin niitä annetaan mielellään suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tai ulkoisesti, jolloin val-15 misteesta valitaan muoto, joka on asianmukainen aiottua antotapaa ajatellen.

Suun kautta annettaessa keksinnön mukainen valmiste on mielellään nestemäisenä juomana, joka muodostuu aktiivisen yhdisteen ei-toksisesta liuok-20 sesta, suspensiosta tai dispersiosta, johon on sekoitettu suspendoivaa ainetta (kuten bentoniittia), kostuttavaa ainetta tai muita laimentimia, ja joka on valmistettu mielellään veteen tai muuhun ei-toksiseen liuot-timeen. Tämä juoma sisältää yleensä myös vaahdonestoainetta. Aktiivista yhdistettä on tavallisesti läsnä tässä juomassa 0,01-0,5 paino-%, mie-25 lellään 0,01-0,1 paino-%.

Suun kautta annettavat valmisteet voivat olla myös kuivan kiintoaineen muodossa, mielellään yksikköannoksena kuten kapseleina, puristeina tai tabletteina, jotka sisältävät toivotun määrän aktiivista yhdistettä. Nämä 30 valmisteet voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste tasaiseksi sopivimmin laimentajiin, täyteaineisiin, hajottaviin aineisiin ja/tai sideaineisiin, joista mainittakoon esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja kasvikunnasta saatu kumi. Valmisteen paino ja sisältö vaihtelee huomattavasti, riippuen käsiteltävästä eläimestä, 35 infektion laajuudesta, loisen luonteesta sekä käsiteltävän eläimen ruumiinpainosta.

- 95707 28

Yhdisteitä voidaan myös käyttää lisäaineena eläinravinnossa, missä tapauksessa ne voidaan dispergoida tasaisesti ravintoaineisiin, niitä voidaan käyttää ravinnon pinnalla tai pelletteinä. Aktiivisen yhdisteen pitoisuus eläimen ruuassa on mielellään 0,001-0,02 %, jotta toivottu matoja 5 torjuva vaikutus saavutettaisiin.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa keksinnön mukainen yhdiste liuotetaan tai suspendoidaan mielellään nestemäiseen väliaineeseen, edullisesti kasviöljyyn, kuten maapähkinäöljyyn tai puuvillan siemenistä saa-10 tuu öljyyn. Mikäli käytetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen suolaa, niin nestemäinen väliaine voi olla vettä tai muuta vettä sisältävää väliainetta. Käsiteltävästä eläimestä riippuen injektio voidaan antaa ihon alaisesti tai etumahaan, lihakseen tai henkitorveen. Tällaiset valmisteet sisältävät yhdistettä tavallisesti pitoisuutena, joka on 0,05-50 paino-%. 15

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää paikallisesti sekoitettuna sopivaan kantajaan, kuten dimetyylisulfoksidiin tai hiilivetyli-uottimeen. Näitä valmisteita voidaan levittää suoraan eläimen ulkopuolel-20 le esimerkiksi ruiskuttamalla (esimerkiksi käsisuihkulla tai ruiskuvir-roilla), kastamalla (esimerkiksi upotuskastelulla) tai kaatamalla liuosta eläimen päälle tai käsin toteutettavilla menetelmillä (esimerkiksi käsin hieromalla).

25 Aktiivisen yhdisteen annos voi vaihdella, riippuen käsiteltävästä eläimestä sekä parasiittien aiheuttaman infektion luonteesta ja laajuudesta. Suun kautta annettaessa parhaisiin tuloksiin päästään kuitenkin silloin, kun annoksen suuruus on 0,01-100 mg, mieluummin 0,5-50 mg ruumiin yhtä painokiloa kohden. Yhdistettä voidaan antaa yhtenä annoksena tai erilli-30 sinä annoksina suhteellisen lyhyen ajanjakson aikana, esimerkiksi 1-5 vuorokauden aikana.

Tällaiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi sekoittamalla ja/tai jauhamalla aktiivinen aine (aineet) huolel-35 lisesti kantajaan tai laimentajaan, esimerkiksi liuottimeen, kiinteään kantajaan tai valinnaisesti pinta-aktiiviseen aineeseen.

- 95707 29

Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, mielellään raakaöljystä tislaamalla saadut C8‘C12"j akeet, kuten ksyleeniseokset tai substituoituneet naftaleenit; ftaalihapon esterit, kuten dibutyyli- tai dioktyyliftalaatit; alifaattiset hiilivedyt kuten sykloheksaani tai 5 paraffiinit; alkoholit ja glykolit tai niiden esterit, kuten etanoli, etyleeniglykoli, etyleeniglykolin monometyylieetteri tai etyleeniglykolin monoetyylieetteri; ketonit kuten sykloheksanoni; vahvasti polaariset liuottimet, kuten N-metyyli-2-pyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi tai N,N-dimetyyliformamidi; valinnaisesti epoksoidut kasviöljyt kuten epoksoitu 10 maapähkinäöljy tai soijaöljy; sekä vesi.

Esimerkiksi pölyissä ja dispergoituvissa jauheissa käyttökelpoisia kiinteitä kantajia ovat mm. luonnolliset mineraalipohjaiset täyteaineet, kuten kalsiitti, talkki, kaoliini, montmorilloniitti tai attapulgiitti. 15 Valmisteen fysikaalisten ominaisuuksien parantamiseksi siihen voidaan myös lisätä hyvin hienojakoista piihappoa tai hyvin hienojakoisia, absorbenttina toimivia polymeerejä. Sopivat rakeiset adsorptiiviset kantajat voivat olla huokoisia (kuten hohkakivi, jauhettu tiili, sepio-liitti tai bentoniitti) tai ei-huokoisia (kuten kalsiitti tai hiekka). 20 Valmisteissa voidaan myös käyttää hyvin monenlaisia orgaanisia tai epäorgaanisia, edeltäkäsin rakeistettuja materiaaleja, joista esimerkkeinä mainittakoon dolomiitti sekä jauheutut kasvijätteet.

Käyttökelpoiset pinta-aktiiviset aineet ovat alalla hyvin tunnettuja, ja 25 ne voivat olla ei-ionisia, kationisia tai anionisia aineita, joiden emulgoivat, dispergoivat ja kastelevat ominaisuudet ovat hyvät. Myös tällaisten aineiden seoksia voidaan käyttää.

Valmisteet voivat myös sisältää stabiloivia aineita, vaahdonestoaineita, 30 viskositeettia sisältäviä aineita, sideaineita tai liima-aineita tai näiden aineiden kaikkia yhdistelmiä, sekä lannoiteaineita tai muita aktiivisia aineita erityisten vaikutusten saavuttamiseksi.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavassa edelleen sitä millään tavalla 35 rajoittavien esimerkkien ja valmistusesimerkkien avulla.

- 95707 30

Esimerkit 1-128 havainnollistavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Valmistusesimerkeissä 1-4 havainnollistetaan keksinnön mukaisten yhdis-5 teiden valmistuksessa lähtöaineina toimivien materiaalien synteesiä.

Esimerkeissä 164-168 havainnollistetaan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta erilaisia tuhohyönteisiä vastaan.

10 Mikäli toisin ei mainita, asemassa 23 sijaitseva ryhmä X tarkoittaa kaikissa esimerkeissä vetyatomia.

Esimerkit 1-94 havainnollistavat kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamista kaavan (III) mukaisista lähtömateriaaleista edellä reaktio-15 kaaviossa no. 1 vaiheena A esitetyn reaktion mukaisesti.

Esimerkki 1 13-p-fluorifenoksiasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossaR1 on etyyli, R5 on p-fluorifenoksi-metyyli, n on nolla)

Liuos, joka sisältää 121 mg 13-p-fluorifenoksiasetoksi-5-keto-25-etyyli-25 milbemysiiniä metanolin (4 ml) ja dioksaanin (4 ml) seoksessa, lisättiin pisaroittain 3 millilitraan vesiliuosta, joka sisältää 59 mg hydrok-syyliamiinin hydrokloridia, ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio on edennyt täydellisesti loppuun, reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliase-30 taatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin. Jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 76 g tavoiteltua tuotetta (saanto: 61,8 %).

35 Massaspektri (m/z): 709 (M+), 675.

31 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,06 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

5

Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin seuraavien esimerkkien 2-94 mukaiset yhdisteet, joilla on esitetyt ominaisuudet.

Esimerkki 2 10 13-etoksikarbonvvlioksi-5-keto-25-isopropvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = isopropyyli, R5 - etyyli, n - 1).

15

Massaspektri (m/z): 657 (M+), 639.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,94 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 20 4,46 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,49 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 11,7 Hz).

Esimerkki 3 25 lS-asetoksi-S-keto^S-isopropyvlimilbemysiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - isopropyyli, R5 = metyyli, n = 0).

30 Massaspektri (m/z): 618 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,92 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 35 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,8 Hz).

32 95707

Esimerkki 4 13-p-klooribentsovvlioksi-5-keto-25-etvvliniilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = £-kloorifenyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 709 (M+), 675.

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,70 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,20 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

15 Esimerkki 5 13-p-t-butvvlibentsovvl·ioksi-5-keto-25-etvvlimil·bemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = j>-t-butyylifenyyli, 20 n = 0).

Massaspektri (m/z): 731 (M+), 713, 553.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 25 3,98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,19 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 6 30 13-o-t-trifluorimetvvlibentsovvlioksi-5-keto-25-etvvl·imil·bemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa Rl = etyyli, R5 = o-trifluorimetyyli- 35 fenyyli, n = 0).

33 95707

Massaspektri (m/z): 743 (M*) , 725, 709.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,98 (1Η, singletti, OH 7-asemassa) 5 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,23 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

Esimerkki 7 10 13- f 2-furovvlioksi') -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 2-furyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 665 (M+), 647, 631.

15

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,17 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

20

Esimerkki 8 13-bentsvvlioksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 25 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = bentsyyli, n = 1).

Massaspektri (m/z): 705 (M+) , 553.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,76 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

34 95707

Esimerkki 9 13-metoksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia - 25-metyyli-milbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = metyyli, n = 1).

Massaspektri (m/z): 629 (M^) .

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,7-4,85 (3H, multipletti, CH2 27-asemassa, H 13-asemassa).

15

Esimerkki 10 13-(2.2.2- trikloorietoksikarbonvvl joksi) -5-keto-25-etwlin)ilbemvsiinin5-20 oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 2,2,2-trikloori-etyyli, n = 1).

25 Massaspektri (m/z): 745 (M*) 727.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 30 4,80 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,3 Hz).

13- (2-butenovvlioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-metwlimilbe- mvsiinin 5-oksiimi 5 35 95707

Esimerkki 11 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,6:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - propenyyli, n = 0).

10 Massaspektri (m/z): 639 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 5,01 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 12 13 - f 2 - (2,2-dikloorivinwli) - 3.3-dimetwlisvklopropwlikarbonwl joksi 1 - 5-20 keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,5:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 = 2-(2,2-dikloorivinyyli)-3,3-dimetyylisyklopropyyli, n - 0).

25

Massaspektri (m/z): 761 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,40 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 11 Hz).

95707

Esimerkki 13 36 13-fenvvliasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metwlimilbe- mvsiinin 5-oksiimi 5 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,8:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - bent-syyli, n = 0).

10 Massaspektri (m/z): 689 (M+) 655.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 4,93 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 14 13- f 2-hvdroksi-3 - (t-butvvli dime tvvl is iloksi) nr onoksikarbonwlioksil -5-20 keto-25-etvvlimilbemysiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 3,4:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 2-hydroksi-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)propyyli, n - 1).

25

Massaspektri (m/z): 803 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,74 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 9,7 Hz).

37 95707

Esimerkki 15 13- (2.2-dimetvvli-1.3-dioksolanvvlimetoksikarbonvvlioksi') -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolanyylimetyyli, n = 1).

10 Massaspektri (m/z): 729 ja 715 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 4,65-4,85 (3H, multipletti, CH2 27-asemassa, H 13-asemassa).

Esimerkki 16 13-(2.3-dihvdroksipropoksikarbonvvlioksi) - S-keto-25-etwlimilbemvsiinin 20 ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 = 2,3-dihydroksipropyyli, n = 1).

25

Massaspektri (m/z): 689 ja 675 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,74 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

13- (3-klooripropionyvlioksi) -5-keto-25-etvylimilbemvsiinin ia -25-metvv- limilbemvsiinin 5-oksiimi 5 38 95707

Esimerkki 17 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,7:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 - 2-kloorietyyli, n - 0).

10 Massaspektri (m/z): 662 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 5,00 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 18 13-(2-metoksietoksikarbonvvlioksi)- 5-keto-25-etyvlimilbemysiinin 5-20 oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2-metoksietyyli, n - 1).

25 Massaspektri (m/z): 673 (M+) , 655, 640.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 30 4,75 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 19 13-pivalovvljoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 35 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - t-butyyli, n — 0) .

39 95707

Massaspektri (m/z): 655 (M+) , 637, 621.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 5 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,91 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,2 Hz).

Esimerkki 20 10 13-triklooriasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - trikloorimetyyli, n - 0) .

15 Massaspektri (m/z): 715 (M1-), 697.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 20 4,99 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 21 13 -iodiasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 25 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - jodimetyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 739 (M*), 721.

30

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,94 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,8 Hz).

35 40 95707

Esimerkki 22 13-formvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = vety, n - 0) . Massaspektri (m/z): 599 (M+) , 585, 581.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 10 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,05 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 23 15 13 -p-bromibentsovvlioks i-5-keto-25-e tvvli m ilbemvs i inin 5-oks i imi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = p-bromifenyyli, n - 0) .

20

Massaspektri (m/z): 753 (M+, with ? Br79) . 735, 719.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 25 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,19 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,4 Hz).

Esimerkki 24 30 13^syi^lobutYYlikarbonyy 1 ioksi - 5 - ke to - 2 5 - e t w 1 imilbemvsiimn 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = syklobutyyli, n = 0) .

35 Massaspektri (m/z): 653 (M+).

41 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) & ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,94 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

5

Esimerkki 25 13-o-klooribentsovvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metwli-milbemvsiinin 5-oksiimi 10 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 = o-kloorifenyyli, n = 0).

15 Massaspektri (m/z): 709 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 20 5,23 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 26 13-(2.4-diklooribentsovvlioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-25 metwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 2,4-dikloorifenyyli, n = 0).

30

Massaspektri (m/z): 743 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 35 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,23 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

13-m-fluoribentsowlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metyyli- milbemvsiiriin 5-oksiimi 5 42 95707

Esimerkki 27 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = m-fluorifenyyli, n - 0).

10 Massaspektri (m/z): 693 (NT1').

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,71 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J =* 10,6 Hz).

Esimerkki 28 13-m-trifl·uorimetvvl·ibentsowl·ioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia - 25-20 metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = ffi-trifluorimetyylifenyyli, n = 0).

25

Massaspektri (m/z): 743 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,0 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,24 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,3 Hz).

43 95707

Esimerkki 29 13-(2.5-dikloori-6-metoksibentsowlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-metyvlimilbenivsiinin 5-oksiimi 5 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 — etyyli tai metyyli, R5 = 2,5-dikloori-6-metoksifenyyli, n — 0).

Massaspektri (m/z): 773 (li*").

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 3.90 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,20 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkki 30 13-svkloheksvvlikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-20 metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = syklo-heksyyli, n = 0).

25

Massaspektri (m/z): 681 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) a ppm: 3.90 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,93 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

13- (2-fenvvlipropioiwvlioksi’) -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25- metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 44 95707

Esimerkki 31 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = a-metyylibentsyyli, n - 0).

10 Massaspektri (m/z): 703 (M+) .

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 4,89 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 32 13-o-bromibentsovvlioksi-S-keto^S-etyvlimilbemysiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = o-bromifenyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 753 (M+, with Br79).

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,71 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,94 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

30

Esimerkki 33 13-(2.2-diklooripropionyylioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 35 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) 45 95707 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 «= etyyli tai metyyli, R5 = 1,1-dikloorietyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 695 (M+).

5

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,3 Hz).

10

Esimerkki 34 13-svklopropyvlikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 15 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - syklopropyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 639 (M+).

20 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,90 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,98 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

25 Esimerkki 35 13- (1-me tvvl isvkloheksvvl ikarbonvvl joksi) - 5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 30 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 1-metyylisykloheksyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 695 (M+).

35 - 95707 46

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,94 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

5

Esimerkki 36 13-oktanovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25-metwlimilbemvsii-nin 5-oksiimi 10 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 = heptyy-li, n = 0).

15 Massaspektri (m/z): 697 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 20 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J — 10,2 Hz).

Esimerkki 37 13-palmitowlioksi-5-keto-25-etvvlimilbenivsiinin ia -25-metwlimilbe-25 mvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 - penta-dekyyli, n - 0) .

30

Massaspektri (m/z): 809 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 35 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.96 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

47 95707

Esimerkki 38 13-isonikotinvvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 4-pyridyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 676 (M+).

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4,01 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,70 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 39 13-m-toluovyli-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - into lyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 689 (M+).

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,99 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J *= 10,3 Hz).

30

Esimerkki 40 13- pentafIuoribentsowlioksi-5-keto-25-etw1 imilbemvsiinin ja -25-metwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 35 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) 48 95707 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - penta-fluorifenyyli, n « 0).

Massaspektri (m/z): 765 (M+) .

5

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

10

Esimerkki 41 13-(3-adamantvvlikarbonvvlioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 15 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 3-adamantyyli, n - 0) .

Massaspektri (m/z): 733 (M+) .

20 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,92 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

25 Esimerkki 42 13 - f 3.5-bis(trifluorimetvvliIbentsovvljoksi 1-5-keto-25-etwlimilbemvsii-nin 5-oksiimi 30 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 3,5-bis(trifluori-metyyli)fenyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 811 (M*).

35 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 49 95707 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,26 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 43 5 13- (2-tienovvlioksi-) -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin -ja -25-metwlimilbe-mvsiinin 5-oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 1,2:1) 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 2-tienyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 681 (M+) .

15 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,14 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

20 Esimerkki 44 13-(2,6-difluoribentsovvlioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia -25- metvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 25 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,6:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - 2,6-difluorifenyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 711 (M+).

30 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

50 95707

Esimerkki 45 13-klooripivalovvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia - 25-metyyli-milbemvsiiriin 5-oksiimi 5 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 — etyyli tai metyyli, R5 - 1,l-dimetyyli-2-kloorietyyli, n - 0).

10 Massaspektri (m/z): 689 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 15 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J «= 10,6 Hz).

Esimerkki 46 13- (1-metvvlisvkloproplwlikarbonvvlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 20 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-metyylisyklo-propyyli, n - 0).

25 Massaspektri (m/z): 653 (M+).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 30 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J -= 10,6 Hz).

51 95707

Esimerkki 47 13- (α.α-dimetvvlibentsovvlioksi') -5-keto-25-etvvlimilbeinvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - α,α-dimetyyli-bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 717 (M7).

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,87 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,3 Hz).

15 Esimerkki 48 13-o-asetoksibentsovvlioksi-5-keto-25-etvvIimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etvyli, R5 = o-asetoksifenyyli, 20 n = 0) .

Massaspektri (m/z): 699 (M+-34).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 25 3,8 (1H, leveä singletti, OH 7-asemassa) 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,18 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 49 30 13-metoksikarbonvvliasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = metoksikarbonyylime tyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 671 (M+) , 653, 629.

35 52 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 5,02 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,7 Hz).

5 Esimerkki 50 13-t-butoksikarbonvvliasetoksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (la) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - butoksikarbonyyli-10 metyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 713 (M+) , 695, 679.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 15 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 5,00 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 51 20 13-(3-fluori-2,2-dimetvvlipropionvvlioksi) -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (la) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2-fluori-l,1-dimetyylietyyli, n = 0).

25

Massaspektri (m/z): 658, 640, 538, 520.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 30 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

53 95707

Esimerkki 52 13-p- (trifluorimet-vvli)bentsovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 =* p-(trifluorimetyy-li)fenyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 743 (Μ1-), 725, 709, 553.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,23 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 53 13-(3.3.3- trifluoripropionvvljoksi)- 5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2,2,2-trifluori-etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 681 (M+), 663, 647.

25 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,02 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 54 30 13-p-nitrobentsovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = p-nitrofenyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 720 (M+) , 702, 589, 553, 519.

35 54 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,23 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J *= 10,9 Hz).

5 Esimerkki 55 13-o-fenoksibentsovvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - o-fenoksifenyyli, 10 n = 0) .

Massaspektri (m/z): 767 (M+) , 733, 707, 553, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 15 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,14 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

Esimerkki 56 20 13-(2.6-dimetvvlibentsovvljoksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - 2,6-ksylyyli, n = 0) .

25 Massaspektri (m/z): 703 (M+), 685, 669, 645, 553, 536.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,26 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

30

Esimerkki 57 13- (2.4.6-trimetvvlibentsovvlioksi,) -S-keto^S-etyvlimilbemysiinin 5-oksiimi 35 (Kaavan (la) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = mesityyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 717 (M+) , 699, 683, 519.

55 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5 5,25 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,7 Hz).

Esimerkki 58 ll-m-fenoksibentsovylioksi-S-keto^S-etyvlimilbemysiinin 5-oksiimi 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = m-fenoksifenyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 767 (M+) , 749, 733, 553, 535, 519.

15

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,18 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

20 Esimerkki 59 13-(2,5,7,8 - tetrametvvli-6-metoksi-2-kromanwlikarbonwlikoksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 25 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2,5,7,8-tetra-metyyli-6-metoksi-2-kromanyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 817 (M+) , 799, 783, 589, 571.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4,65-4,85 (5H, multipletti).

Esimerkki 60 13-(9-fluorenwlikarbonwlioksi)-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 35 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 9-fluorenyyli,

Massaspektri (m/z): 763 (M+) 745.

95707 56 n = 0) .

5 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,80 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,4 Hz).

Esimerkki 61 10 13-(2.3-dihvdro-3 - oksopyrido-[2,1-cl-1.2.4-triatsol-2-vvli-karbonwliok-si)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2,3-dihydro-3-15 oksopyrido[2,1-c]-l,2,4-triatsol-2-yyli, n= 0).

Massaspektri (m/z): 688 (M+-44), 676, 571, 553, 537, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 20 4,70 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,16 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 62 25 13- (9-ksantenwlikarbonwlioksi) -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 9-ksantenyyli, n - 0) .

30 Massaspektri (m/z): 779 (M+) , 761, 745, 701, 553, 535, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,64 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,76 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J « 10,3 Hz).

35 57 95707

Esimerkki 63 13- (3-kloori-2-bentsotienoyylioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 3-kloori-2- bentso-tienyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 765 (M*), 749, 731, 553, 535, 519.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4.69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 64 13-(2,6-diklooriisonikotinoyylioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2,6-dikloori-4-pyridyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 744 (M+) , 726, 710, 553, 535, 519.

25 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4.69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 65 30 13 - (3 - metyyli -1 - oksa - 3 - svklobutvvlikarbonwlioksi') - 5 - keto-25-etvvli-milbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 3-metyyli-l-oksa-3-35 syklobutyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 669 (M+) , 651, 635.

58 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5 5,00 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 66 13- (2-etvvlitionikotinowlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 2-etyylitio-3-pyridyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 736 (M+), 720, 702, 553, 535, 519.

15

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,69 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

20 Esimerkki 67 13- (3-fenvvliOropionvvlioksi) -5-keto-25-etvvl imilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = fenetyyli, n - 0) . 25

Massaspektri (m/z): 703 (M+) , 685, 645, 553, 536, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4.68 (1H, singletti, H 6-asemassa) 30 4,96 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,4 Hz).

59 95707

Esimerkki 68 13- svkloheksvvliasetoksi- 5 -keto - 25 -etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - sykloheksyyli-metyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 695 (M+) , 677, 662, 519.

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 69 15 13 - (2 - f (p- fenoksi) f enoksi 1 prop ionvvl joksi) - 5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-[(p-fenoksi)-20 fenoksi]etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 811 (M+), 793, 777, 603, 552, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 25 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.96 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 70 30 13 -1 2 - [p- (S-trifluorimetyvli^-pyridyvlioksi^fenoksilpropionvylioksil-S- keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 1-[β-(5-trifluori-metyyli-2-pyridyylioksi)fenoksi]etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 880 (M+), 537, 368, 327.

35 60 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,98 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

5 Esimerkki 71 13- (2-p-nitrofenvvlipropionvvlioksi') -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a-metyyli-p-nitro-bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 748 (M+), 730, 714, 553, 519.

15 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.92 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz) 4.93 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

20 Esimerkki 72 13- ^-o-fluorifenvvlipropionvvlioksi^S-keto^S-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 25 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = α-metyyli,o-fluori-bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 721 (M+), 703, 687.

30 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,95 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,7 Hz).

61 95707

Esimerkki 73 13- (a-syklohekswlibentswlikarbonyvl joksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 == α,α-sykloheksyyli-bentsyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 771 (M+) , 755, 737, 553, 535, 519.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) <5 ppm: 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,90 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkki 74 13-(1- f envvlisykioDentvvlikarbonvvl joksi') -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 *= etyyli, R5 = 1-fenyylisyklo-pentyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 743 (M*·), 725, 709, 553, 519.

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,80 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

30 Esimerkki 75 13-f 2-(fenvvlitiö)propionvvlioksi 1 -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5- oksiimi 35 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-(fenyylitio)-etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 735 (M+) , 717, 701, 553, 519.

95707 62

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5 4,94 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,5 Hz).

Esimerkki 76 13- (3-metvvli-2-fenvvlivalervvl·ioksi,) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-10 oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a-sek. -butyyli-bentsyyli, n - 0).

15 Massaspektri (m/z): 745 (M+) , 727, 711, 530, 515.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.87 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz) 20 4,90 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 77 13- (l-fenvvlisvkloDropvvlikarbonvvlioksi’) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 25 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-fenyylisyklo-propyyli, n = 0).

30 Massaspektri (m/z): 715 (M+), 697, 681, 553, 535, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.87 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

35 63 95707

Esimerkki 78 13-(2-o-tolvvlipropionvvlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a-metyyli-o-metyy-libentsyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 702 (M+) , 684, 670, 538, 520.

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,90 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 79 15 13 - f 2 - (S) - fenvvlipropionvvl· joksi) -5-keto· 25-etwlimilbemvsiinin5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = (E)' a,a-metyyli-bentsyyli, n = 0).

20

Massaspektri (m/z): 703 (M+) , 685, 670, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 25 4,89 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkki 80 13- f 2- (R^l -fenyvliOronionvvlioksi 1 -S-keto-ZS-etyvlimilbemysiininS-oksiimi 30 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 => etyyli, R5 = (R)-α,α-metyyli-bentsyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 703 (M+), 685, 669, 519.

35 64 95707

Ydirunagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.90 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

5 Esimerkki 81 13- (2-p-kloorifenvvli-2-metvvlipropionvvlioksi-) -5-keto-25-etvvlimilbe-mvsiinin 5-oksiimi 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a,a-dimetyyli klooribentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 751 (M+) , 717, 553, 535, 519.

15 Ydirunagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4.66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,88 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,7 Hz).

Esimerkki 82 20 13-^-p-kloorifenyvlipropionwlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 — etyyli, R5 - a-metyyli-jj-kloori-25 bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 737 (M+), 719, 703, 553, 535, 519.

Ydirunagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.90 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

65 95707

Esimerkki 83 13- [2-0- (trifluorimetvvli)fenvvlipropionwlioksi 1 -5-keto-25-etwlimilbe-mvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - a-metyyli-o-tri-fluorimetyylibentsyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 771 (tT), 753, 737.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: A,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,88 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 84 13- (2-o-kloorifenwlipronionvvlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a-metyylio-kloori-bentsyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 737, 719, 703, 553.

25 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,92 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 85 30 13-(3-metoksi-2-fenvvliasetoksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - α-metoksibentsyyli, n - 0) .

Massaspektri (m/z): 719 (M+) , 701, 685, 553.

35 66 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,94 (0,6H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz) 4,96 (0,4H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

5

Esimerkki 86 13-(2.2-difenvvlipropionvvl joksi1 -5-keto-25-etYvlimilbemvsiinin5-oksiimi 10 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = a-metyylibents-hydryyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 779 (M+), 761, 745.

15 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,98 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J — 10,6 Hz).

Esimerkki 87 20 13-(2-metvvli-2-fenvvlibutvrvvlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemysiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = a-etyyli-a-metyyli-25 bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 731 (M+) , 713, 589, 553, 535, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDCl3) S ppm: 30 4,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,88 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz) 4,90 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J — 10,6 Hz).

67 95707

Esimerkki 88 13- (2-D-fluorifenvvli- 2-metvvlipropionvvlioksi> -5-keto-25-etvvlimilbe-mvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 — a.a-dimetyyli-j)-fluoribentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 735 (M+) , 717, 701, 553, 519.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4.65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,87 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 89 13- f 2-metvvli-2- (p-kloorifenoksi)propionwlioksil -5-keto-25-etwlimilbe-mvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-me tyyli -1-(j>-kloorifenoksi)etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 767 (M+) , 733, 519.

25 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4.66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,01 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 90 30 13-difenvvliasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = bentshydryyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 765 (M+) , 747, 731.

35 68 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,99 (1H, dubletti, H 13-aseraassa, J = 10,6 Hz).

5 Esimerkki 91 13- (2-fenvvlibutvrvvlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - α-etyylibentsyyli, 10 n - 0) .

Massaspektri (m/z): 717 (M+) , 699, 683, 553, 536, 519.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 15 4,66 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.90 (0,2H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz) 4.91 (0,8H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 92 20 13-[2-(2-pvridon-l-vvli)propionvvlioksi1-5-keto-25-etvvlimilbemvsiiniri5-oksiimi (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 1-(2-pyridon-l- 25 yyli)etyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 720 (M+) , 702, 553, 520.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,95 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,5 Hz) 4,97 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,5 Hz).

69 95707

Esimerkki 93 13-(2.6- di f luoribentsowlioksi ) -5-keto-23-hvdroksi-25- (1.3-dimetwli-l-butenvvli^milbemvsiinin 5-oksiimi 5 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = 1,3-dimetyyli-1-butenyyli, R5 = 2,6-difluorifenyyli, X = -OH, n = 0).

Massaspektri (m/z): 780 (M^-l), 762, 746, 744.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,21 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,5 Hz).

15 Esimerkki 94 13-(2- fenvvlipropionvvlioksi') -5-keto - 23-hvdroksi-25- (1.3-dimetvyli-l-butenvvlDmilbemvsiinin 5-oksiimi 20 (Kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R1 = 1,3-dimetyyli-l-butenyyli, R5 = a-metyylibentsyyli, X = -OH, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 773 (M+) , 755, 739, 331.

25 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 4,65 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,89 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,5 Hz).

Esimerkeissä 95-97 havainnollistetaan kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden 30 valmistamista kaavan (III) mukaisista lähtömateriaaleista edellä esitetyn reaktiokaavion vaiheessa B kuvatulla reaktiolla.

13-bentsowlioksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25- metvvlimilbemvsiinin 5-O-karboksimetvvlioksiimi 5 70 95707

Esimerkki 95 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,5:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = bent-syyli, R3 = karboksimetyyli, n - 1).

10 Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää ja saattamalla 180 mg 13-bentsyylioksikarbonyylioksi-5-keto-25-etyylimilbemysiinistä ja -25-metyylimilbemysiinistä (suhteessa 2,3:1) muodostuvaa seosta reagoimaan 0-karboksimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridin (340 g) kanssa saadaan 198 mg tavoiteltua yhdistettä (saanto 99 %).

15

Massaspektri (m/z): 671 (M+-92), 627.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,70 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 20 4,70 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,72 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

Esimerkkien 96 ja 97 mukaiset yhdisteet valmistettiin vastaavista hydrok-syyliamiini-hydroklorideista noudattaen esimerkissä 95 kuvattua menette-25 lytapaa.

Esimerkki 96 13-p-trifluorimetvvlibentsovvl·ioksi-5-keto-25-etvvl·imil·bemvsiinin ia - 25-30 metvvlimilbemvsiinin 5-0-bentsvvlioksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 3:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - £-trifluorimetyylifenyyli, R3 = bentsyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 833 (M+).

35 71 95707

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,89 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,61 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

5

Esimerkki 97 13-p-trifluorimetvvlibentsovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin ia-25-metvvlimilbemvsiinin 5-0-metvvlioksiimi 10 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,6:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - £-trifluorimetyylifenyyli, R3 = metyyli, n = 0).

15 Massaspektri (m/z): 758 (M+) , 743.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,94 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 20 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkeissä 98-128 havainnollistetaan kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistamista kaavan (Ia) mukaisista lähtömateriaaleista reaktiokaavion no. 1 vaiheessa C kuvatulla reaktiolla.

25

Esimerkki 98 13-etoksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-0-pivalovvli-oksiimi 30 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 — etyyli, R5 » etyyli, R3 = pivaloyyli, n = 0).

Liuokseen, joka sisältää 129 mg 13-etoksikarbonyylioksi-5-keto-25-etyyli-35 milbemysiinin 5-oksiimia 5 millilitrassa bentseeniä, lisättiin 22 ui pivaloyylikloridia sekä 31 ui trietyyliamiinia reaktioseosta jäissä jääh- 72 95707 dyttäen, minkä jälkeen tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio oli edennyt täydellisesti loppuun, seos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin natriumkloridin kylläisellä liuoksella, kuivattiin ve-5 dettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös käsiteltiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä, jolloin tavoiteltua yhdistettä saatiin 113 mg (saanto 77,4 %).

Massaspektri (m/z): 727 (M+).

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,75 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkkien 99-127 mukaiset yhdisteet valmistettiin vastaavista happo-halogenideista esimerkissä 98 esitettyä menettelytapaa noudattaen.

Esimerkki 99 20 13-p-fluorifenoksiasetoksi- 5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-pivalowli-oksiimi (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 *= etyyli, R5 - E'fluori-fenoksi-25 metyyli, R3 = pivaloyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 745 (M+-62), 689.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 30 3,99 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,05 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

13-p-t-butvvlibentsovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-(N.N-di- metvvlikarbamovvlDoksiimi 5 73 95707

Esimerkki 100 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = j)-t-butyylifenyyli, R3 = Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 697 (M+-106).

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.99 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.58 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,20 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkki 101 13-0-trifluorimetvvlibentsowlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-0-(N . N-dimetwlikarbaroovvli)oksiimi 20 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = o-trifluorietyyli-fenyyli, R3 = N,N-dimetyylikarbamoyyli, n - 0) .

Massaspektri (m/z): 753 (M+-61), 709.

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.99 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.58 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,24 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

30 13-(2-furovvlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-0-(N-N-dimetwli- karbamowli> oksi imi 5 74 95707

Esimerkki 102 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - 2-furyyli, R3 = N,N-dimetyylikarbamoyyli, n - 0) .

Massaspektri (m/z): 675 (Μ^-61), 649, 631.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,58 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,17 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkki 103 13-bentsvvl·ioksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimil·bemvsiinirfS-0 - (N.N-di-metvvlikarbamovvlihoksiimi 20 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = bentsyyli, R3 = Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n — 0).

Massaspektri (m/z): 688 (M+-88).

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,56 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,76 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

30

Esimerkki 104 13-metoksikarbonvvlioksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 5-0-(N.N-dimetw-likarbamowli )oksi imi 35 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = metyyli, 95707 75 R3 = Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli , n = 1).

Massaspektri (m/z): 700 (M+) .

5 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,72 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 11 Hz).

10 Esimerkki 105 13-(2.2.2- trikloorietoksikarbonwlioksi)-5-keto-25-etvvlimilbeniysiinin 5-0-(N.N-dimetvvlikarbamovvlihoksiimi 15 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - 2,2,2-trikloori-etyyli, R3 = Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n - 1).

Massaspektri (m/z): 815 (M+).

20 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,59 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,81 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

25 Esimerkki 106 13-(2.2 - dimetvvli -1.3 -dioksolanvvlimetoksikarbonvvl joksi') -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-0-(N.N-dimetvvlikarba-movvl·ihoksiimi 30 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 *= etyyli tai metyyli, R5 - 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolanyylimetyyli, R3 = Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n - 1).

Massaspektri (m/z): 734 (M+-66).

35 95707 76

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,74 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 12,8 Hz).

5

Esimerkki 107 13- (3-kloorinropionvvlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-toswli-oksiimi 10 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2-kloorietyyli, R3 - tosyyli , n -= 0) .

Massaspektri (m/z): 644 (M+-155).

15

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.84 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.51 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5.00 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

20

Esimerkki 108 13- (3-klooripropionyvlioksi) -5-keto-25-metvvlimilbemvsiinin 5-0-toswli-oksiimi 25 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2-kloorietyyli, R3 = tosyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 630 (M+-155).

30

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) £ ppm: 3.84 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.51 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5.00 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

35 77 95707

Esimerkki 109 13- (2-metoksietoksikarbonvvlioksi)-5-keto-25-metvvlimilbemvsiinin S-D. (N.N-dimetvvlikarbamovvli)oksiimi 5 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - 2-metoksietyyli, r3 - Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n = 1) .

Massaspektri (m/z): 744 (M+), 640.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,75 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15

Esimerkki 110 13- f 2- (2,2-dikloorivinvvli) - 3,3-dimetwlisvklopropvvlikarbonwl joksi 1 -5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemvsiinin 5-0-propionwli-20 oksiimi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,6:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = 2-(2,2-dikloorivinyyli)-3,3-dimetyylisyklopropyyli, R3 = propionyyli, n = 0). 25

Massaspektri (m/z): 745 (M+-72).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 30 4,60 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,43 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

78 95707

Esimerkki 111 13-triklooriasetoksi-5-keto-25-etvvliniilbemvsiinin5-0-propionvvlioksiimi 5 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = trikloorimetyyli, R3 = propionyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 771 (M+).

10 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,61 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,99 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

15 Esimerkki 112 lS-etoksikarbonvylioksi-S-keto^S-etyvlimilbemysiinin ia -25-metyyli-milbemvsiinin 5-0-asetvylioksiimi 20 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,8:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 — etyyli, R3 “ asetyyli, n = 1) .

Massaspektri (m/z): 685 (M+) .

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,60 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,75 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 11 Hz).

30

Esimerkki 113 13-etoksikarbonvylioksi-5-keto-25-etvylimilbemysiinin ia -25-metyyli-milbemvsiinin 5-0-palmitovvlioksiimi 35 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 3,3:1) 79 95707 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = etyyli, R3 = palmitoyyli, n - 1).

Massaspektri (m/z) : 610 (ΜΓ*"-271).

5

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 3.95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.59 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,70 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

10

Esimerkki 114 13-(2.2.2- trikloorietoksikarbonvvlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin5-0-propionvvlioksiimi 15 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 2,2,2-trikloori-etyyli, R3 = propionyyli, n = 1).

Massaspektri (m/z): 801 (M+) .

20

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 3.96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.60 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,81 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

25

Esimerkki 115 13-(2,2.2- trikloorietoksikarbonvvlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiinin5-0- (N.N-dimetwlikarbamowli)oksiimi 30 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2,2,2-trikloori-etyyli, R3 - Ν,Ν-dimetyylikarbamoyyli, n ** 1).

Massaspektri (m/z): 815 (M*).

35 95707 80

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,97 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.59 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.81 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,8 Hz).

5

Esimerkki 116 13-(2.2.2-trikloorietoksikarbonvvljoksi)-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin5-0-asetyylioksiimi 10 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - 2,2,2-trikloori-etyyli, R3 = asetyyli n - 1) .

Massaspektri (m/z): 787 (M+).

15

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,96 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4.60 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4.82 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J — 10,7 Hz).

20

Esimerkki 117 13 -n -bromibentsovvl ioks i-5-keto-25 - e tvvl imilbemvs i inin 5 - 0 - oktanowl i - oksiimi 25 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = E'hromifenyyli, R3 - oktanoyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 719 (M+-161, with Br79).

30

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,6 (1H, leveä singletti, OH 7-asemassa) 4.61 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,19 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,4 Hz).

35 81 95707

Esimerkki 118 13-pivalowli-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-dietoksitiofosforyvli-oksiimi 5 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 - t-butyyli, R3 - dietoksitiofosforyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 649 (M+-158), 621.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,85 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,70 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,91 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

15

Esimerkki 119 13-o-trifluorimetvvlibentsovvlioksi- 5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-penta-asetvvliglukonvvlioksiimi 20 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli. R5 = o-trifluorimetyyli-fenyyli, R3 = penta-asetyyliglukonyyli, n - 0).

Massaspektri (m/z): 727 (M+-404).

25

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,93 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,54 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,42 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J -= 10,6 Hz).

30 82 95707

Esimerkki 120 13- f 2- (2.2-dikloorivinyyli) -3,3- dimetyylisvkl opropvvlikarbonvvljoksi 1 -5-keto-25-etyylimilbemysiinin ia -25-metvvlimilbemYsiinin 5-0-(N.N-di-5 me tyy1ikarbamovvli)oks i imi (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,6:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli tai metyyli, R5 =- 2-(2,2-dikloorivinyyli)-3,3-dimetyylisyklopropyyli, R3 = N,N-dimetyylikarbamoyy-10 li, n - 0).

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,99 (6H, singletti, N(CH3)2) 3,98 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 15 4,57 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,72 (2H, singletti, CH2 27-asemassa) 4,96 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J *= 10,3 Hz) 5,00 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,3 Hz).

20 Esimerkki 121 13-iodiasetoksi-5-keto-25-etwlimilbemysiinin ia -25-metwlimilbemvsiinin 5-0-propionwlioksiimi 25 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 « etyyli tai metyyli, R5 - jodime-tyyli, R3 = propionyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 795 (M+), 781, 703.

30

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,68 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,60 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,93 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,5 Hz) 35 5,01 (0,5H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

83 95707

Esimerkki 122 13-asetoksiasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin ia -25-metvvlimilbemv-siinin 5-0-propionwlioksiimi 5 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 - asetoks ime tyyli, R3 - propionyyli, n = 0) .

10 Massaspektri (m/z): 727 (M+) , 637.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.94 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 5,03 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J *= 10,3 Hz).

15

Esimerkki 123 13-propionvvlioksiasetoksi-5-keto-25-etvvlimilbemvsiinin 7a -25-metyyli -milbemvsiinin 5-0-propionvvlioksiimi 20 (Kahden yhdisteen seos suhteessa 2,3:1) (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli tai metyyli, R5 = pro-pionyylioksimetyyli, R3 = propionyyli, n = 0) .

25 Massaspektri (m/z): 741 (M+) , 703.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 3.95 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 5,02 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

30

Esimerkki 124 13-pivalovvlioksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiinin 5-0-penta-asetwliglu-konvvljoksiimi 35 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = t-butyyli, 84 95707 R3 = penta-asetyyliglukonyyli, n = 0) .

Massaspektri (m/z): 1044 (M++l), 943, 941, 655, 639, 637.

5 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,53 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,83 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,6 Hz).

Esimerkki 125 10 13-(2 -fenvvliproDionvvljoksi)-5-keto-25-etyylimilbemvsiinin5-0-pivalovv-lioksiimi (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 - a-metyylibentsyyli, 15 R3 = pivaloyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 801 (M+) 536, 279.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 20 4,55 (1H, singletti, H 6-asemassa) 4,88 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,5 Hz).

Esimerkki 126 25 13-(2,6-difluoribentsoyylioksi)-5-keto-25-e tvvli milbemvsiinin5 - 0-pjvalo- yylioksiimi (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 - etyyli, R5 = 2,6-difluorifenyy-li, R3 = pivaloyyli, n = 0) .

30

Massaspektri (m/z): 795 (M+), 694, 676, 535.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,58 (1H, singletti, H 6-asemassa) 35 5,22 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,5 Hz).

Esimerkki 127 85 95707 13-(2-furoyylioksi)-5-keto-25-etvvlimilbemysiinin 5-0-penta-asetvvli-glukonvvljoksiimi 5 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 = 2-furyyli, R3 = penta-asetyyliglukonyyli, n = 0).

Massaspektri (m/z): 648 (M+-405), 646, 631, 535, 519.

10

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,54 (1H, singletti, H 6-asemassa) 5,18 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J - 10,6 Hz).

15 Esimerkki 128 13-pivalovvlioksi-5-keto-25-etvvIimilbemvsiinin 5-0 - (N-metwlikarbamow-li)oksiimi 20 (Kaavan (Ib) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R5 *= t-butyyli, R3 = N-metyylikarbamoyyli, n = 0).

Liuokseen, joka sisältää 131 mg 13-pivaloyylioksi-5-keto-25-etyylimilbe-mysiinin 5-oksiimia 5 millilitrassa tetrahydrofuraania, lisättiin 1 ml 25 metyyli-isosyanaattia, ja seoksen annettiin seistä 8 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio oli kulunut täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelil-lä, jolloin tavoiteltua tuotetta saatiin 118 mg (saanto 83,1 %) .

30 Massaspektri (m/z): 655 (M+-57), 637, 553.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,90 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,67 (1H, singletti, H 6-asemassa) 35 4,91 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J — 10,6 Hz).

86 95707

Esimerkeissä 129-157 havainnollistetaan kaavan (Hb) mukaisten yhdisteiden valmistamista kaavan (Ila) mukaisista lähtöaineista edellä esitetyn reaktiokaavion no. 2 vaiheessa B kuvatulla reaktiolla.

5 Valmistusesimerkeissä 1-4 havainnollistetaan lähtömateriaalien synteesiä, joita lähtömateriaaleja käytetään sitten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen edellä kuvattuja reaktioita käyttäen.

Valmistus 1 10 13-p-fluorifenoksiasetoksi-5-keto-25-etwlimilbemvsiini (Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R1 = etyyli, R2 - fluorifenoksi- metyyli, n = 0).

15 23 mg 1,3-disykloheksyylikarbodiimidiä, 62 mg 13-hydroksi-5-keto-25-etyylimilbemysiiniä ja hivenmäärä 4-pyrrolidinopyridiiniä lisättiin peräjälkeen liuokseen, joka sisältää 17 mg £-fluorifenoksietikkahappoa 15 millilitrassa metyleenikloridia, ja tämän jälkeen tuloksena olevaa seosta 20 sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktio oli edennyt täydellisesti loppuun, reaktioseos suodatettiin ja suodos kaadettiin veteen, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin uutoksesta tislaamalla, ja jäännös 25 käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelillä, jolloin toivottua yhdistettä saatiin 44 mg.

Massaspektri (m/z): 708 (M+-18).

30 Ydinmagneettisen resonanssin spektri (270 MHz, CDC13) S ppm: 3,86 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,01 (1H, dubletti, H 6-asemassa) 5,06 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz).

87 95707

Valmistus 4 13- (2-metwli-2-fenvvlipropionwlioksi) -5-keto-25-etwlimilbemvsiini 5 1,6 g 2-metyyli-2-fenyylipropionyylikloridia ja sitten 0,73 ml pyridiiniä lisättiin liuokseen, joka sisältää 577 mg 13-hydroksi-5-keto-25-etyyli-milbemysiiä 20 millilitrassa kloroformia, ja saatua seosta sekoitettiin 60°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Tämän ajanjakson päätyttyä reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin peräkkäin 10 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-liä käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 353 mg (saanto 50 %).

15

Massaspektri (m/z): 702 (M+), 684, 538, 520.

Ydinmagneettisen resonanssin spektri (CDC13) 6 ppm: 3,84 (1H, singletti, H 6-asemassa) 20 4,01 (1H, singletti, OH 7-asemassa) 4,80 (2H, multipletti, H 27-asemassa) 4,87 (1H, dubletti, H 13-asemassa, J = 10,3 Hz) 5,3-5,5 (3H, multipletti, H 11-, 15- ja 19-asemassa) 5,7-5,9 (2H, multipletti, H 9- ja 10-asemassa) 25 6,53 (1H, multipletti, H 3-asemassa) 7,3 (5H, multipletti).

Esimerkki 164 30 Punkkeja torjuva aktiivisuus lajia Tetranvchus urticae vastaan

Lajiin Vigna sinensis Savi kuuluvan papukasvin ("cowpea") varsinaiset lehdet infektoitiin orgaaniselle fosfaatille herkillä punkeilla (Tetranvchus urticae). Sen jälkeen, kun infektoinnista oli kulunut yksi 35 vuorokausi, punkeilla käsitellyt kasvit ruiskutettiin, käyttäen pyörivää Mizuho-ruiskua, 7 millilitralla koeliuosta, joka sisältää testattavaa 88 95707 yhdistettä pitoisuutena 3 ppm, ruiskutetun määrän ollessa 3,5 mg koe-liuosta lehden pinta-alayksikköä (1 cm2) kohden. Kasvit arvioitiin 3 vuorokauden kuluttua määrittämällä kaksiokulaarisen mikroskoopin avulla täysikasvuisten punkkien elävien ja kuolleiden yksilöiden lukumäärä. 5 Kutakin pitoisuutta ja kutakin testattavaa yhdistettä kohden käytettiin kahta kasvia. Kasveja pidettiin kokeen aikana kasvihuoneissa 25°C:n lämpötilassa. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: 89 95707

Yhdiste esimerkistä Kuolleisuus Yhdiste esimerkistä Kuolleisuus No. % No. % 2 99 80 100 5 10 93 82 100 11 97 83 100 12 100 84 93 13 94 86 98 17 93 87 100 10 18 100 88 97 19 97 89 97 41 93 90 100 44 92 91 100 62 100 98 94 15 66 96 101 91 68 90 102 97 71 100 103 100 72 100 104 94 73 100 105 100 20 74 100 106 96 76 100 109 100 78 100 110 100 79 95 112 92 114 100 25 115 100 116 98

Vertailuyhdiste 1 40

Vertailuyhdiste 2 3 30 Vertailuyhdiste 3 12

Vertailuyhdiste 4 45

Vertailuyhdisteinä käytettiin seuraavia: 35 1. 25-etyylimilbemysiini (milbemysiini Aa) 2. 5-keto-25-etyylimilbemysiinin 5-oksiimi 3. 5-keto-25-etyylimilbemysiinin 5-O-dimetyylikarbamoyylioksiimi 4. 5-keto-25-etyylimilbemysiinin 5-O-pivaloyylioksiimi.

90 95707

Kuten edellä esitetyistä tuloksista selvästi nähdään, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti voimakkaampaa punkkeja torjuvaa aktiivisuutta kuin vertailuyhdisteellä no. 1 (eli luonnossa muodostuvalla 5 milbemysiinillä A*) tai muilla, vertailuyhdisteinä 2,3 ja 4 käytetyillä milbemysiinijohdannaisilla, joiden 13-asema on substituoitumaton.

Esimerkki 166 10 Punkkeja torjuva aktiivisuus laiia Boophilus microolus vastaan

Kymmenen turvonnutta naaraspuolista, lajiin Boophilus microplus kuuluvaa punkkia käsittäviä ryhmiä immobilisoitiin polyvinyylikloridista valmistetuille levyille kaksipuolisella liimanauhalla. Testattavia yhdis-15 teitä annettiin kullekin ryhmälle erisuuruisina annoksina, jotka vaihte-livat alueella 0,0005-5 μg, ja jotka oli liuotettu 2 tai 1 mikrolitraan liuotinta yhdisteiden IRgo-arvon määrittämiseksi. IRgo-arvo on testattavan yhdisteen se pitoisuus, joka estää 90-prosenttisesti jakaantumalla tapahtuvan lisääntymisen 3 vuorokautta käsittelyn jälkeen.

20

Todettiin, että esimerkkien 2,3,6,7,9,10,11,18 ja 19 mukaisten yhdisteiden IRgo-arvot olivat 0,5 ^g/ryhmä.

Esimerkki 167 25

Aktiivisuus laiia Dermanvssus eallinae vastaan

Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus lajin Dermanvssus eallinae kuuluvia punkkeja vastaan määritettiin. Ryhmät, jotka sisälsivät 100-200 30 eri kasvuvaiheessa olevaa punkkia, siirrettiin koeputkiin, jotka sisältävät 2-3 ml testattavan yhdisteen liuosta pitoisuutena 100 ppm. Koeputket suljettiin puuvillavanulla ja niitä ravisteltiin 10 minuuttia, minkä jälkeen liuos imettiin ulos puuvillavanun läpi, ja yhdisteellä käsiteltyjä punkkeja sisältäviä koeputkia seisotettiin kolme vuorokautta huoneen 35 lämpötilassa.

91 95707

Esimerkkien 6-13, 15, 17-20, 22-25, 27, 31-36, 38, 39, 43-47, 51-53, 56, 57, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 77-79, 81, 82, 84, 87-89, 91, 98, 102-106, 109-119, 124 ja 127, mukaiset yhdisteet testattiin tällä tavalla, ja kukin niistä sai aikaan 100-prosenttisen kuolleisuuden koeryhmissä.

5

Esimerkki 168

Aktiivisuus laiia Lucilia sericata vastaan, 10 Ryhmät, jotka muodostuivat lajin Lucilia sericata 30-50 munasta, jotka oli otettu talteen välittömästi munimisen jälkeen, laitettiin koeputkiin, joista kukin sisälsi 1 ml nestemäistä viljelyalustaa sekä 1 ml testattavaa yhdistettä liuotettuna pitoisuudeksi 100 ppm. Koeputket suljettiin puuvillavanulla ja niiden annettiin seistä 4 vuorokautta 30°C:n lämpö-15 tilassa. Prosenttinen kuolleisuus kussakin koeryhmässä määritettiin neljän vuorokauden kuluttua.

Tällä tavalla testattiin esimerkkien 6, 7, 9, 13, 17, 19, 20, 23-29, 31-36, 38, 41, 43-45, 47, 51-53, 56-58, 62, 65, 66, 68-70, 73, 74, 76-79, 20 81-84, 87-91, 96, 101, 105, 108, 111-114, 116, 124 ja 127, mukaiset yhdisteet, ja kukin niistä sai aikaan 100-prosenttisen kuolleisuuden koeryhmissä.

Claims (9)

1. 95707 Patenttivaatimukset 1. Menetelmä kaavan (I) 5 0 f 3. ii f «3
2. 10 T^r n "S?1 ch3|| '
3. 1. V" 111 N-OR3 20 mukaisen lääkeaineena käyttökelpoisen milbemysiinin johdannaisen valmistamiseksi, missä kaavassa: 25. tarkoittaa vetyatomia tai hydroksyyliryhmää; R3 tarkoittaa vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla valinnaisesti substituoitu vähintään yhdellä karboksiryhmällä, tai fenyyliryhmällä, tai esteriryhmää, kuten C2-C18-alkanoyyli-, Cj-4* 30 mono(di)-alkyylikarbamoyyli-, C1.4-alkyyli-bentseenisulfonyyli-, diCCj.^-alkoksi)tiofosforyyli- ja penta(C2-5-alkanoyyli)glukonyyliestereitä; R1 tarkoittaa C-^-alkyyli- tai CA_8-alkenyyliryhmää; 35. on 0 tai 1; ja kun n = 0 95707 R5 tarkoittaa vetyatomia 1-17 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, C1-C6-alkyyliryhmä, joka voi olla valinnaisesti substituoitunut vähintään yhdellä seuraavista substituenteista:
4. 5 C3-e-sykloalkyyliryhmät, C^g-alkoksiryhmät; C2_7-alkoksikarbonyyliryhmät; C2-5-alkanoyylioksiryhmät; halogeeniatomit; fenyyli-, fenyylioksi- ja fenyylitioryhmät, jotka voivat itse valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, hydroksi-, fenoksi-, triCCj.g-alkyyli)siloksi-, C^-haloalkyylipyridyylioksi-, C^-alkyy-li-, nitro-, 10 C^-haloalkyyli- ja C^-alkoksiryhmillä; suojattu tai ei-suojattu hydrok-syyli; naftyyli; tienyyli; ja pyridonyyliryhmät; C2_6-alkenyyliryhmä; C3.8-sykloalkyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu C^-alkyyli-, 15 C2_A-haloalkenyyliryhmistä ja fenyyliryhmistä; fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu halogeeniatomeista, hydroksyyli-, C;.t-alkyyli-, fenyylioksi-, triiCi.g-alkyyli)silyylioksi-, Cj.g-alkoksi-, nitro-, di-(Cj^-alkyyli)si-lyylioksi-, C^e-alkoksi-, nitro-, di-(C:.4-alkyyliamino-, C1.A-haloalkyyli-20 ja C1_il-alkanoyylioksiryhmät; indenyyl iryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä C1_i,-alkyyliryhmallä; furyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä C^-alkyyliryhmällä; tienyyli-ryhmä; pyridyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitro- ja/tai C1.4-alkyylitioryhmillä; 25 adamantyyliryhmä; f luorenyyliryhmä; ksantenyyliryhmä; C^-alkyyliokse-tanyyliryhmä; bentsotienyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla; C1.i,-alkyyli-C1.il-alkoksi-kromanyyli; tai dihydro-oksopyridotriatsolyyliryhmä; 30 ja kun n - 1, R5 on C^-alkyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä: hydroksi; C1.A-alkoksi; fenyyli; halogeeniatomit; tri-(c^g-alkyylijsilyylioksi; ja C1.A-alkyyli-diokso-35 lanyyliryhmät; X 95707 tunnettu siitä, että kaavan ! “3 /y™3 5 s5-(o>n-c-<U JL .. j T T >0^Rl CH3 1| T L βγ.0 «n
5. 10 Ta» ίγΥ
6. 15 Q mukainen yhdiste (jossa ryhmillä X ja R1 on edellä esitetty merkitys) saatetaan reagoimaan kaavan NH2OR3 20 (missä ryhmällä R3 on edellä esitetty merkitys) mukaisen oksiimin tai tällaisen oksiimin suolan kanssa, 1-24 tuntia lämpötilassa 10 °C - 80 ®C inertissä liuottimessa, jolloin tuotteena saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste
7. 25 X S ArC83 R5-(0)
8. 30 CH^ji ΊΓ S V° li OH I ,r-v> »v H-flR3 95707 (missä kaavassa (Ib) ryhmillä X, R1, R5 ja symbolilla n on edellä esitetty merkitys), ja, mikäli mainitussa kaavan (Ib) mukaisessa tuotteessa R3 tarkoittaa vetyatomia, tuote esteröidään toivottaessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ib) mukainen tuote, jossa ryhmällä R3 on jokin edellä 5 esitetty merkitys vetyatomia lukuunottamatta; tai kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolan tai esterin valmistamiseksi. 95707
9. 1. Förfarande för framställning av ett som läkemedel användbart derivat av milbemycin med formeln 5 X S C«3 io R5-<o)n-c-a^ 1. I i L J"'1' r1 n o M N-OR3 20 där: X avser en väteatom eller en hydroxylgrupp; 25 R3 avser en väteatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och som kan valbart vara substituerad med ätminstone en karboxi- eller fenylgrupp, eller en estergrupp, säsom C2_18-alkanoyl, C1_4-mono(di)-alkylkarbamoyl, Cj^-alkyl-bensensulfonyl, di(C1.i|-alkoxi)tiofosforyl, och penta-(C2-5-alkanoyl) -30 glukonylestrar; R1 avser en -alkyl- eller C4.8-alkenylgrupp; n = 0 eller 1; och, da n = 0, 35 95707 avser Rs en väteatom; en alkylgrupp med 1-17 kolatomer; en Ci-g-alkylgrupp, valbart substituerad med ätminstone en substituent som är vald frän: C3_8-cykloalkylgrupper; Cj.g-alkoxigrupper; C2.7-alkoxikarbonylgrupper; C2-5-alkanoyloxigrupper; halogenatomer; fenyl-, fenyloxi- och fenyltio-5 grupper, som själva kan vara valbart substituerade med en eller flera halogenatomer, hydroxi-, fenoxi-, tri(C1.6-alkyl)siloxi-, C^-haloalkyl-pyridyloxi-, C1.4-alkyl-, nitro-, C1.il-haloalkyl- och C^-alkoxigrupper; skyddad eller icke-skyddad hydroxyl; naftyl; tienyl; och pyridonylgrup-per; 10 en C2_6-alkenylgrupp; en C3_8-cykloalkylgrupp, valbart substituerad med ätminstone en substituent vald frän Cj.*-alkyl, C2.A-haloalkenylgrupper och fenylgrupper; en fenylgrupp valbart substituerad med ätminstone en substituent vald frän halogenatomer, hydroxyl, Cj.*-alkyl, fenyloxi, 15 tri(C1_6-alkyl)silyloxi, Ci-g-alkoxi, nitro, di-(Cj. 4-alkyl) amino, C^-haloalkyl, och C^-alkanoyloxigrupper; en indenylgrupp, valbart substituerad med ätminstone en C1.A-alkylgrupp; en furylgrupp, valbart substituerad med ätminstone en alkylgrupp; en tienylgrupp; en pyridylgrupp valbart substituerad med en eller flera halogenatomer, nitro- och/eller 20 C^-alkyltiogrupper; en adamantylgrupp; en fluorenylgrupp; en xantenyl-grupp; en C^-alkyloxetanylgrupp; en benzotienylgrupp, valbart substitu-rad med ätminstone en halogenatom; en C1.4-alkyl-C1-A-alkoxi-kromanyl; eller en dihydro-oxopyridotriazolylgrupp; 25 och, dä n = 1, avser R5 en Cj-4 - alkylgrupp, valbart substituerad med ätminstone en substituent vald frän: hydroxi; C^-alkoxi; fenyl; halogenatomer; tri(Cj-g-alkyl)silyloxi; och Cj-* - alkyl - dioxolanylgrupper; 30 kännetecknat därav, att förfarandet innefattar följande steg: man läter en förening med formeln (XI) 35 X 95707 ΐ ;*i R5-(°>n-C-<k JL J 5 «j 1 f k (XII A ( 15 (där X och R1 har samma betydelser son redan definierades) reagera med en oxim med formeln NHzOR3 20 (där R3 har den betydelsen som redan definierades) eller med ett sait av en sadan oxim, 1-24 timmar i temperaturen 10 °C - 80 °C i ett inert lösningsmedel, för att fa en produkt med formeln 25 x \ r5-(0) nHQIn-·^^ cA V° k Vc 35 α ^y^ch3 (Xhv le? 95707 (där X, R1, R5 och n har samma betydelser som redan definierades) och att man, da R3 i nämnda produkt med formeln (Ib) avser en väteatom, om sä önskas förestrar nämnda produkt för att fä motsvarande förening med formeln (Ib) där R3 har en av betydelserna som definierades ovan utom 5 väte; eller för framställning av ett sait eller en ester av föreningarna enligt formeln I. 10