HU224635B1 - Akriloil-helyettesített disztamicinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint tumorellenes és vírusellenes alkalmazásuk - Google Patents
Akriloil-helyettesített disztamicinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint tumorellenes és vírusellenes alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU224635B1 HU224635B1 HU9903253A HUP9903253A HU224635B1 HU 224635 B1 HU224635 B1 HU 224635B1 HU 9903253 A HU9903253 A HU 9903253A HU P9903253 A HUP9903253 A HU P9903253A HU 224635 B1 HU224635 B1 HU 224635B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrole
- carboxamido
- acrylamido
- carboxamide
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 5
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- -1 pyrrole-2-carboxamido Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 10
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- FZBYFONZURNYDY-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-pyrrole-2-carbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C1=CC=CN1 FZBYFONZURNYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- PERWPJFJGJMXKR-UHFFFAOYSA-N N-(1-cyanoethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(=CC=C1)C(=O)NC(C#N)C PERWPJFJGJMXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ADPWFQYJLIGUDC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=C1C(Cl)=O ADPWFQYJLIGUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N (n'-ethylcarbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCN=C(N)[NH3+] GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN=C(N)N KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl)amino]pyrrole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=CN1C QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1 SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)=C HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSBNSJPESNDOV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[4-[(4-amino-1-methylpyrrole-2-carbonyl)amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(O)=O)=C2)=C1 JYSBNSJPESNDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYZNGAWZKMCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[4-[(4-formamido-1-methylpyrrole-2-carbonyl)amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(O)=O)=C2)=C1 BUYZNGAWZKMCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(O)=O UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTWCXJRCPGTUGS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-[[5-(2-cyanoethylcarbamoyl)-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC#N)=C2)=C1 TTWCXJRCPGTUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYYRTZTFFGYPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-[[5-[(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=NO)=C2)=C1 VWYYRTZTFFGYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NUNVCLIBUXQQEB-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC(=C1)NC(=O)C2=CC(=CN2C)NC(=O)C(=C)Br Chemical compound CN1C=CC(=C1)NC(=O)C2=CC(=CN2C)NC(=O)C(=C)Br NUNVCLIBUXQQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVRXODFXZRESK-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC(=C1)NC(=O)C2=CC(=CN2C)NC(=O)C(=C)Cl Chemical compound CN1C=CC(=C1)NC(=O)C2=CC(=CN2C)NC(=O)C(=C)Cl YHVRXODFXZRESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRRKTAFAHBLKR-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide hydroxylamine Chemical compound C(=O)N(C)C.NO IGRRKTAFAHBLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- IZMHVUIHNWCKAT-UHFFFAOYSA-N cyanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC#N IZMHVUIHNWCKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFBRXFLEPZDMN-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=NO)=C2)=C1 QPFBRXFLEPZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-aminoethyl)-N-carbamimidoylcarbamate hydroiodide Chemical compound I.C(=O)(OC(C)(C)C)N(C(=N)N)CCN DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A leírás terjedelme 18 oldal
HU 224 635 Β1
A találmány új, alkilező tumorellenes és vírusellenes hatóanyagokra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek az ismert,
képletű disztamicin A antibiotikummal állnak kapcsolatban, amely utóbbi hatóanyag a pirrolamidin-antibiotikumok családjába tartozik. A disztamicin A reverzibilisen és szelektíven kölcsönhatásba lépve a DNS-AT szekvenciákkal mind a replikációt, mind pedig a transzkripciót befolyásolja [Natúré, 203, 1064 (1964); Febs Letters, 1, 90 (1970); Prog. Nucleic Acids Rés. Mól. Bioi., 15, 285(1975)].
Az 1 795 539 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés olyan disztamicinszármazékok előállítását ismerteti, amelyekben a disztamicin formilcsoportját hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alifás sav vagy ciklopentil-propionsav savgyöke helyettesíti.
A 246 868 számú európai szabadalmi bejelentés olyan disztamicinanalógokat ismertet, amelyekben a disztamicin formilcsoportja alkilezőcsoportokat hordozó aromás, aliciklusos vagy heterociklusos csoportokkal szubsztituált.
A WO 90/11277 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés nagyszámú olyan akriloilszubsztituált disztamicinszármazékot ismertet, amelyekben az akriloilcsoport egyes kötésen vagy aromás, illetve heterociklusos dikarboxamidcsoporton keresztül kapcsolódik a pirrolgyűrűhöz.
Azt találtuk, hogy a disztamicinszármazékoknak egy új, az alábbiakban meghatározott osztálya, ahol a disztamicin formilcsoportja egy akriloilcsoporttal, míg az amidinocsoportja különböző nitrogéntartalmú végcsoportokkal szubsztituált, értékes biológiai tulajdonságokat mutat.
Ennek megfelelően a jelen találmány új, az alábbiakban meghatározott (I) általános képletű disztamicinszármazékokra, előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyászati, különösen tumorellenes és vírusellenes szerekként történő alkalmazására vonatkozik.
A találmány egyik tárgya (I) általános képletű vegyületekre
- amelyek képletében n értéke 2, 3 vagy 4;
R·, és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
B jelentése
vagy
-C-NR,Re általános képletű csoport, ahol
R4, R5, Rg, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének je30 lentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány magában foglalja az összes lehetséges, az (I) általános képletbe tartozó izomert, függetlenül attól, hogy az izomerek szeparáltak vagy ke35 verék formában vannak, valamint az (I) általános képletű vegyületek valamennyi metabolitját és gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorát (más néven prodrugját) is.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak le40 hetnek. Egy 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. A halogénatom kifejezés klór-, bróm- vagy fluoratomot jelöl. Előnyösen R4, R5, R6, R7 és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R@ legalább egyikének jelentése metil- vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé a gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók tartoz50 nak. Alkalmas szervetlen sav például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és salétromsav. Megfelelő szerves savak - egyebek mellett - például a következők: ecetsav, propionsav, borostyánkősav, malonsav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav és p-toluol55 szulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös osztályába az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik tartoznak, amelyek képletében n értéke 3 vagy 4;
HU 224 635 Β1
R3 és R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése klór- vagy brómatom; B jelentése
— CEN képletű csoport, 1
va9y -C-NR7Re általános képletű csoport, ahol
R4, R5, Rg, R7 és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak az alábbiakban felsorolt vegyületek, különösen sóik, előnyösen hidrokloridsójuk formájában:
1. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
2. 3-[ 1-meti 1-4-(1-meti 1-4-(1-meti 1-4-(1-meti I-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsav-ciánamidin;
3.3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
4. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/metil-amidin;
5. 3-[1-metil-4-[1-meti 1-4-(1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-A/-metil-amidin;
6. 3-[1 -meti 1-4-(1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsav-N-metil-amidin;
7. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,/\/-dimetil-amidin;
8. 3-[1-metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-A/,N-dimetil-amidin;
9. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-W,N’-dimetil-amidin;
10. 3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bróm-akrilami do)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxami do]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
11. 3-[1 -meti1-4-(1 -métil-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4 (a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamidoj-propionsavamid-oxim;
12. 3-[1 -metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4 (a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamidoj-propionsavamid-oxim;
13. 2-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bróm-akrilami do)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxami doj-pirrol-2-karboxamidoj-etil-guanidin;
14. 2-[ 1 - metil-4-[ 1 -metiI-4-[ 1 - metil-4-[ 1 - metil 4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamidoj-etil-guanidin;
15. 2-[1 -metil-4-[1 -metiI-4-[ 1 -metiI-4-[ 1 -metil 4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin;
16. 3-[1-metil-4-[1-metil-1-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrila mido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxami do]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril;
17. 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil 4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-propiononitril;
18. 3-[1 - metil-4-[ 1 - metil-4-[1 - metil-4-[ 1 - metil 4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido] pirrol-2-karboxamido]-propiononitril;
19. 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilami do)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
20. 3-[1 -meti 1-4-(1 -meti1-4-(1 -meti 1-4-(1 -metil-4 (a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2 karboxamidoj-propionsavamid;
21. 3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2· karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsavamid;
22. 3-[ 1 - meti 1-4-(1 -meti 1-4-(1 - meti 1-4-(1 -metiI4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-/V-metil-amid;
23. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-A/,N-dimetil-amidin;
24. 3-[ 1 -meti 1-4-(1 -meti 1-4-(1 -metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-A/,/\/-dimetil-amidin;
25. 3-[1 -meti 1-4-(1 -meti 1-4-(1 -metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-N,A/-dimetil-amidin;
HU 224 635 Β1
26, 3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/-metilamidin;
27.3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilami- 5 do)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,N’-dimetil-amidin;
28. 3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxami- 10 do]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
29. 3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
és 15
30. 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az alábbi (a) vagy (b) eljárással állíthatjuk elő: 20 (a) egy (II) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében
Rt és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
X jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport; és m értéke a fentiekben meghatározott reagáltatunk; vagy (b) ha B jelentése -C-N képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet
n-m
- amelynek képletében n értéke 2, 3 vagy 4; m értéke 0 vagy 1; és B jelentése
vagy —C=N képletű csoport, c-nr7r8 általános képletű csoport, ahol
R4, R5, Rg, Ry és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport egy (III) általános képletű vegyülettel
- amelynek képletében n értéke, valamint R1f R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - borostyánkősavanhidriddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható sójává.
A (III) általános képletben X jelentése hidroxilcsoport vagy egy kilépőcsoport, mely utóbbit előnyösen a következő csoportok közül választhatjuk ki: klóratom,
2,4,5-triklór-fenoxi-, 2,4-dinitro-fenoxi-, szukcinimido-W-oxi-, imidazolilcsoport.
A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót ismert eljárásoknak megfelelően, például a 246 868 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással hajthatjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport, és a (II) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen (1:1)-(1:2) közötti [(II) általános képletű vegyület]/[(lll) általános képletű vegyület] mólarányok alkalmazásával, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triamidban, N,N-dimetil-acetamidban, /V./V-dimetil-formamidban, etanolban, benzolban vagy piridinben, egy szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, N,W-diizopropil-etil-amin, illetve nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, valamint egy kondenzálószer, például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, Λ/,Λ/’-di60 ciklohexil-karbodiimid vagy 1-hidroxi-benzotriazol-hid4
HU 224 635 Β1 •C=N képletű csoport, rát jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet -10 °C és 100 °C között változhat, és a reakcióidő 1 óra és 24 óra közötti értékű.
Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X egy fentiekben meghatározott kilépőcso- 5 portot jelent, és a (II) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen (1:1)-(1:2) közötti [(II) általános képletű vegyület]/[(lll) általános képletű vegyület] mólarányok alkalmazásával, szerves oldószerben, például W,A/-dimetil-formamidban, dioxánban, piridinben, 10 tetrahidrofuránban vagy ezek vizes keverékeiben, adott esetben egy szerves bázis, például trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, illetve egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartomány- 15 bán és 2 óra és 48 óra közötti reakcióidő mellett hajthatjuk végre.
Egy (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sójává történő, adott esetben végrehajtandó átalakítását hagyományos eljárások alkal- 20 mazásával végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve ismert eljárásokkal [lásd például: Tetrahedron Letters, 31, 1299 (1990); Anticancer Drug Design, 9, 511 (1994)] nyerhetők, például 25 (i) egy (V) általános képletű vegyület
bázikus vagy savas közegben végzett hidrolitikus deformilezésével; vagy (ii) egy (VI) általános képletű vegyület
nitrocsoportjának ismert eljárások szerinti redukciójával;
ahol az (V) és (VI) általános képletben n értéke 2, 3 vagy 4;
m értéke 0 vagy 1; és 55
B jelentése
nh2
N-H
R.
I4
N—RO
II vagy
N-R, —c-nr7r8 általános képletű csoport, ahol
R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket - kivéve ha B jelentése NH NH“<\
N-H képletű csoport - ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű disztamicinanalógot
(i) H2N-CN képletű vegyülettel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
N—CN képletű csoport;
(ii) hidroxil-aminnal reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
NH.
—(\
N—-OH képletű csoport;
(iii) hidrazinnal reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
N—NH2 képletű csoport;
HU 224 635 Β1 (iv) egy HNR4R5 általános képletű vegyülettel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
NH általános képletű csoport, amelyet kívánt esetben egy H2NRg általános képletű vegyülettel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
R.
I *
N-Re általános képletű csoport, ahol az általános képletekben R4, Rs és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
(v) borostyánkősavanhidriddel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése -C=N képletű csoport;
(vi) lúgos közegben vízzel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése -CO-NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
(vii) egy HNR7R8 általános képletű vegyülettel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése
általános képletű csoport, amelyet kívánt esetben lúgos közegben vízzel reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben B jelentése -CO-NR7R8 általános képletű csoport, ahol az általános képletekben R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R7 és R8 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (VII) általános képletű vegyületek és az (i), (ii), (iii), (iv) vagy (vii) eljárásváltozatokban megadott reaktánsok közötti reakciót ismert eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre [lásd például: 4 766 142 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chem.
Revs., 155 (1961); J. Med. Chem., 27, 849-857 (1984); Chem. Revs., 151 (1970); és „The Chemistry of Amidines and Imidates, edited by S. Patai, John Wiley & Sons, New York, NY (1975)].
A (VII) általános képletű vegyületek és a borostyánkősavanhidrid közötti reakciót [lásd a fenti (v) eljárásváltozatot] előnyösen (1:1)-(1:3) közötti [(VII) általános képletű vegyületj/borostyánkősavanhidrid mólarányok alkalmazásával, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, W,/V-dimetil-formamidban, szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, N,N-d'úzopropil-etil-amin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet 25 °C és 100 °C között változhat, és a reakcióidő 1 óra és 12 óra közötti értékű.
A lúgos közegben vízzel végzett reakciót [lásd a fenti (vi) és (vii) eljárásváltozatot] a lúgos hidrolízisek esetén szokásosan alkalmazott ismert eljárásoknak megfelelően hajthatjuk végre. Például a szubsztrátot vízben vagy víz és egy szerves oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán vagy acetonitril elegyében oldott nátrium- vagy kálium-hidroxid-felesleggel reagáltatjuk 50 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban. A reakcióidő 2 óra és 48 óra közötti értékű.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok [lásd például: J. Chem. Soc., 1032 (1947); és J. Am. Chem. Soc., 62, 3495 (1940)].
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, (i) kivéve, ha B jelentése
n-nh2 képletű csoport, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében n és m értéke, valamint X jelentése a fentiekben meghatározott egy (IX) általános képletű vegyülettel h2n (IX)
HU 224 635 Β1
- amelynek képletében B’ jelentése
Η H
képletű csoport vagy
(CHJ — <ας)„-Ν zR‘ vagy nh2
N-H
-C-NR,Rt általános képletű csoport reagáltatunk;
(ii) kivéve, ha B jelentése ,NH2
-NH vagy
NH
C-NR7R8 csoport, egy (X) általános képletű vegyületet
egy alkalmas, a fenti (i), (ii), (iii) vagy (vi) eljárásváltozatban meghatározott aminnal Pinner-reakcióban reagáltatunk.
A (Vili), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek ismert származékok, illetve ismert eljárásokkal [lásd például: Tetrahedron, 34, 2389-2391 (1978); J. Org. Chem., 46, 3492-3497 (1981)] egyszerűen előállíthatók.
A (IV) általános képletű vegyületek és a borostyán5 kősavanhidrid közötti reakciót [lásd a fenti (b) eljárásváltozatot] előnyösen (1:1)-(1:3) közötti [(IV) általános képletű vegyületj/borostyánkősavanhidrid mólarányok alkalmazásával, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, W,/\/-dimetil-formamidban, szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin, nátrium- vagy kálium-karbonát stb. jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet 25 °C és 100 °C között változhat, és a reakcióidő 1 óra és 12 óra közötti értékű.
A (IV) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (lásd például: WO 90/11277 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).
Egy (I) általános képletű vegyületnek a sóképzését vagy egy szabad vegyületnek egy sóból történő előállí20 tását jól ismert, standardeljárások alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű izomerek keverékeinek egyedi izomerekké történő elválasztását jól ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással vagy kro25 matográfiás módszerekkel hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel, például szilikagél- vagy alumíniumoxid-oszlopkromatográfiával és/vagy szerves oldószerből, például rövid szénláncú alifás alkoholból, így metil-, etil- vagy izopropil-alkoholból, illetve N,N-dimetil-formamidból végzett átkristályosítással tisztíthatjuk.
Farmakológia
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek 35 antineoplasiás és vírusellenes hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek a tumorsejtekkel szemben citotoxikus tulajdonságokat mutatnak, így a vegyületek felhasználhatók a különféle tumorok, például a karcinómák, így az emlőrák, a tüdőrák, a hólyagrák, a vastag40 bélrák, a petefészekrák és a méhnyálkahártya-tumorok növekedésének a gátlására. A találmány szerinti vegyületek felhasználást nyerhetnek más típusú daganatnövekedések esetén is, amilyenek például a szarkómák, így a lágyszöveti és a csontszarkómák, valamint a hematológiai rosszindulatú betegségek, például a leukémiák.
A tumorellenes aktivitást rágcsáló L1210 leukémiasejten végzett in vitro citotoxicitási vizsgálatokkal értékeltük. A sejteket in vivő tumorokból nyertük, majd sejt50 tenyészetben tartottuk fenn. A sejteket a 10. átoltásig (passzázsig) használtuk. A citotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy 48 órás kezelés után megszámláltuk a túlélő sejteket.
A kezelt közegben tenyésztett sejtek százalékos ér55 tékét összehasonlítottuk a kontrollokkal. A dózis-válasz görbék alapján kiszámoltuk az IC50-értékeket (a sejtnövekedésnek a kontrolihoz viszonyított 50%-os gátlását eredményező dózisokat).
A találmány szerinti vegyületeket rágcsáló
L1210 leukémián és rágcsáló M 5076 reticulosarco7
HU 224 635 Β1 mán in vivő is teszteltük. A vegyületek igen jó tumorellenes aktivitást mutattak. Ezeket a vizsgálatokat a következő módszernek megfelelően hajtottuk végre.
Az L1210 rágcsálóleukémiát intraperitoneális sorozat transzplantációval tartottuk fenn in vivő. A kísérletekhez CD2F1 nőstény egerekbe (Charles River Italy) intraperitoneális úton 105 sejtet injektáltunk. A kísérletek megkezdésekor az állatok 8-10 hetesek voltak. A vegyületeket a tumorsejtek injektálása utáni +1. napon adtuk be intraperitoneális úton.
Az M 5076 reticulosarcomát intramuszkuláris sorozat transzplantációval tartottuk fenn in vivő. A kísérletekhez C57B16 nőstény egerekbe (Charles River Italy) intramuszkuláris úton 5*105 sejtet injektáltunk. A kísérletek megkezdésekor az állatok 8-10 hetesek voltak. A vegyületeket a tumor injektálása utáni 3., 7. és 11. napon adtuk be intravénásán.
Meghatároztuk az egerek túlélési idejét, kiszámítottuk a tumornövekedés mértékét, majd az aktivitást T/C % és T.l.% formájában fejeztük ki.
a kezelt csoport közepes túlélési ideje
T/C=-------*100 a kezeletlen csoport közepes túlélési ideje
T.I.: a tumornövekedésnek a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlása
Tox: a toxicitás miatt elhullott egerek száma.
A Tox-meghatározást akkor végeztük el, ha az egerek a kontroll előtt és/vagy jelentős fogyás és/vagy lépméretcsökkenés és/vagy májméretcsökkenés észlelése előtt elpusztultak.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül jelentős hatást fejtenek ki a patogén vírusok reprodukciós aktivitásának a befolyásolásában és a szöveti sejtek vírusfertőzésekkel szembeni védelmében. Például a vegyületek a következő vírusokkal szemben mutatnak aktivitást: DNS-vírusok, így herpes, például herpes zoster vírusok, vicciniavírus, RNS-vírusok, például rhinovirus és adenovírus, valamint retrovírusok, például szarkómavírusok, így rágcsáló (murine) szarkómavírus és leukémiavírusok, például Friend-féle leukémiavírus.
A herpes, a Coxsackie- és a respiratory syncytial vírusokkal szembeni hatékonyságot folyékony közegben, az alábbiak szerint teszteltük. A vegyületek 200 pg/ml-től 1,5 pg/ml-ig terjedő kétszeres sorozathígításait duplikátumban és 0,1 ml/vájat mennyiségben szövettenyésztésre szolgáló 96 vájatú mikrolemezek vájataiba mértük. A vájatokhoz 0,1 ml/vájat mennyiségben azonnal hozzáadtunk körülbelül 5*10-3 TCID50 vírus/sejt értékkel fertőzött sejtszuszpenziókat (2*105 sejt/ml).
A lemezeket 3-5 napon keresztül 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában és 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a sejttenyészeteket mikroszkópos úton értékeltük, és meghatároztuk a minimális gátlási koncentrációt (MIC). A minimális gátlási koncentráció az a koncentráció, amely a fertőzött kontrolihoz képest csökkenti a citopatikus hatást.
A találmány szerinti vegyületeket emlősöknek, köztük embereknek szokásos módokon adhatjuk be, például parenterális úton, így intravénás injekcióval vagy infúzióval, intramuszkulárisan, szubkután, helyileg vagy orálisan. A dózis nagysága függ a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadás módjától. Például felnőtt emberek esetén történő beadásnál egy alkalmas dózis nagysága napi 1-4 alkalommal, minden egyes alkalommal körülbelül 0,05 mg és körülbelül 100 mg értékű.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy hígítóval kombinálva hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában hagyományos módszerek alkalmazásával állítjuk elő, illetve egy gyógyászatilag elfogadható formában adjuk be. Például az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok hordozóként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás nátrium-klorid-oldatok formájában lehetnek.
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt egy gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
A topikális felhasználásra szolgáló formákban, azaz a dermatológiás kezelésben történő felhasználásra szolgáló krémekben, lóciókban vagy pasztákban a hatóanyag hagyományos olajos vagy emulgeáló vivőanyagokkal lehet összekeverve.
A szilárd orális formák, például a tabletták és a kapszulák a hatóanyaggal együttesen például egy vagy több komponenst tartalmazhatnak a következők közül: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például egy keményítő, alginsav, alginátok, nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint a gyógyszerkészítményekben általánosan alkalmazott nem toxikus és farmakológiai szempontból inaktív egyéb anyagok. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások segítségével állíthatjuk elő.
A találmány további tárgyát képezik az emberi vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásaiban történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek.
Ugyancsak a találmány részét képezi egy eljárás tumorok és vírusfertőzések kezelésére az ilyen kezelésre szoruló betegekben, amelynek során a betegnek beadunk egy találmány szerinti készítményt.
A találmány további tárgyát képezi egy kombinált eljárás rák kezelésére vagy rákban szenvedő emlősök, köztük emberek állapotának enyhítésére, amelynek során időben elég közel és a gyógyászatilag hasznos hatás kiváltásához elegendő mennyiségben egy (I) általá8
HU 224 635 Β1 nos képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy további tumorellenes hatóanyagot adunk be.
A találmány tárgyát képezik ezenkívül az olyan termékek is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint egy további tumorellenes hatóanyagot tartalmaznak, s amelyek kombinált készítményként egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően rákellenes terápiában alkalmazhatók.
A „tumorellenes hatóanyag” kifejezés egyetlen tumorellenes hatóanyagra, valamint a klinikai gyakorlatnak megfelelő „koktélok”-ra, azaz ilyen hatóanyagok keverékeire vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekkel formálható, illetve kombinált kezelési eljárásban alkalmazható tumorellenes hatóanyagok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, etopozid, fluoro-uracil, melfalan, ciklofoszfamid, 4-demetoxi-daunorubicin, bleomicin, vinblasztin és mitomicin, valamint az előbbiek keverékei.
A következő példák a találmány jobb megértését szolgálják. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
A példákban a %-os értékek tömeg%-ot jelentenek, hacsak nem jelezzük másként.
1. példa
3-[ 1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2karboxamídoj-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-ciánamidin-hidroklorid intermedier előállítása
324 mg ciánamid 20 ml A/,/V-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 186 mg nátrium-hidridet. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 1 g disztamicin A 10 ml /\/,/\/-dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ecetsav hozzáadásával a pH-t 7-re állítottuk be. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a nyers maradékot pedig gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert 900 mg 3-{1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionsav-ciánamidint feloldottuk 50 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2 M sósavoldatot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A szilárd maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendálva, majd szűrve 600 mg intermediert nyertünk.
FAB-MS m/z 479, (65, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,11 (s, 3H), 9,97 (s,
1H), 9,80-9,60 (széles s, 2H), 8,50-8,00 (széles s,
3H), 7,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,7 Hz, 1H),
7,19 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,88 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s,
3H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
2. lépés- Az 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid intermedier előállítása
1,7 g a-bróm-akrilsav 5 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához egy óra alatt hozzáadtuk 1,2 g Λ/,Λ/’-diciklohexil-karbodiimid 20 ml acetonitrillel készített oldatát, majd a képződött szuszpenziót 20 percen keresztül 25 °C-on kevertettük. A fehér csapadékot kiszűrtük, majd a szűrletet hozzáadtuk 1 g 1-metil-4-amino-pirrol-2-karbonsav-hidroklorid és 1,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készített oldatához. Az oldatot egy órán át 25 °C-on kevertettük, majd pH 3 eléréséig 2 M sósavoldatot adtunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot pedig gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 1,2 g 1 -metil-3-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karbonsavat feloldottuk 40 ml benzolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10 ml szulfmil-kloridot. Az oldatot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt szárazra pároltuk. Maradékként 1,4 g kívánt intermediert nyertünk.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületet:
1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karbonsavklorid.
3. lépés - A címvegyület előállítása
206 mg 1. lépésben nyert intermedier és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonát 40 ml víz és 20 ml dioxán elegyével készített oldatához hozzáadtuk 175 mg 2. lépésben nyert intermedier 40 ml dioxánnal készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 25 °C-on kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 150 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 732, (42, [M-H]).
1H-NMR (DMSO-dg, 45 °C) δ (ppm): 10,27 (s, 1H),
9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,3 (széles,
2H), 8,1 (széles, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 6,67 (d,
J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H),
3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (széles, 2H), 2,6 (széles, 2H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin; és
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[ 1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin.
HU 224 635 Β1
2. példa
3-[ 1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N-metil-amidin-hidroklorid
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-Nmetil-amidin-dihidroklorid intermedier előállítása g disztamicin A 50 ml Λ/,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,38 ml 80%-os metil-amin-hidrokloridot. Nyolc óra elteltével a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 0,25 ekvivalens 80%-os metil-amin-hidrokloridot, majd az oldatot szárazra pároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert 1,5 g 3-{1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido}-propionsav-A/-metil-amidin-hidrokloridot feloldottuk 40 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2 M sósavoldatot, majd a reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk, a szilárd maradékot pedig 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk. Szűrést követően 1,4 g mennyiségben nyertük az intermediert.
FAB-MS m/z 468, (40, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,20 (s, 3H), 10,18 (s,
1H), 9,98 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,7 Hz,
1H), 7,19 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, >1,7 Hz, 1H),
7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s,
3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületet:
3-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-A/,N-dimetil-amidin-dihidroklorid.
2. lépés - A címvegyület előállítása
170 mg 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid (1. példa 2. lépés) 30 ml dioxánnal készített oldatát hozzáadtuk 162 mg 1. lépés szerinti intermedier és 75 mg nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml vízzel készített oldatához. Az így nyert oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 2 M sósavval pH 5-ig megsavanyítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 120 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 722, (18, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,34 (s, 1H), 9,98 (s,
1H), 9,95 (s, 1H), 9,5 (széles s, 1H), 9,1 (széles s,
1H), 8,5 (széles s, 1H), 8,22 (t, J=5,9 Hz, 1H),
6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, >2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, >2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,48 (széles s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (széles s, 2H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/,/\/-dimetil-amidin-hidroklorid; m/z 736, (100, [M+H]+);
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,99 (s,
1H), 9,95 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,0 (széles s, 1H),
8,3 (széles s, 1H), 8,31 (t, >5,8 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, >2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, >2,9 Hz,
1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (széles s, 3H), 3,03 (széles s, 3H),
2,77 (t, >6,5 Hz, 2H);
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/-metil-amidinhidroklorid;
3-[ 1 -meti l-4-[1 -meti l-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-N-metil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V,/\/-dimetil-amidin-hidroklorid; és
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/,/V-dimetil-amidin-hidroklorid.
3. példa
3-[ 1 -Metil-4-[ 1-metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N, N ’-dimetil-amidin-hidroklorid
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavΛ/,Λ/’-dimetil-amidin-dihidroklorid intermedier előállítása
1,5 g disztamicin A 40 ml W,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 80 °C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 4 ml 80%-os metil-amin-hidrokloridot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk további 5 ekvivalens (4 ml) 80%-os metil-amin-hidrokloridot. Az oldatot szárazra pároltuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 1,2 g 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,N’-dimetil-amidin-hidrokloridot feloldottuk 40 ml
HU 224 635 Β1 metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2 M sósavoldatot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk. Szűrést követően 1,4 g kívánt intermediert nyertünk.
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,21 (s, 3H), 10,18 (s,
1H), 9,61 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,8 Hz,
1H), 8,00-7,70 (széles s, 1H), 7,28 (d, J=1,7 Hz,
1H), 7,22 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,7 Hz, 1H)
7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s,
3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,02 (d, J=6 Hz, 3H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,72 (m, 2H).
2. lépés - A címvegyület előállítása
200 mg 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid (1. példa 2. lépés) 10 ml benzollal készített oldatát hozzádtuk 250 mg 1. lépés szerinti intermedier és 76 mg nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatához. Az így nyert oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 185 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 736, (70, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,38 (s, 1H), 10,00 (s,
1H), 9,96 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,2 (széles s, 2H),
8,33 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,71 (d,
J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H),
3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (széles s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (széles s, 2H).
UV: c=18,1 mg/l (95%-os EtOH); Xmax=312, ε=44 375.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V,/\/’-dimetil-amidin-hidroklorid; és
3-[1-meti l-4-[1-metil-4-[1-meti l-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,N-dimetil-amidin-hidroklorid.
4. példa
3-[ 1 -Metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[ 1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid-oxim-hidroklorid intermedier előállítása g disztamicin A 35 ml W,W-dimetil-formamiddal készített 80 °C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk 0,46 ml 1 M /V,/V-dimetil-formamidos hidroxil-amin-oldatot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk további ekvivalens 1 M /V,/V-dimetil-formamidos hidroxil-amin-oldatot. Ezt követően az oldatot szárazra pároltuk, a maradékot pedig gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 1,50 g 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oximot feloldottuk 50 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10 ml 2 M sósavoldatot. Az így nyert oldatot 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A szilárd maradékot 200 ml etil-acetátban szuszpendáltuk, majd szűrtük. Ennek eredményeként
1,4 g kívánt intermediert nyertünk.
FAB-MS: m/z 480, (20, [M+H]+).
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,18 (széles s, 3H), 9,98 (s, 1H), 8,32 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (széles s, 7H), 3,50 (m, 2H), 2,22 (m, 2H).
2. lépés - A címvegyület előállítása
203 mg 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid (1. példa 2. lépés) 55 ml dioxánnal készített oldatát hozzádtuk 277 mg 1. lépés szerinti intermedier és 137 mg nátrium-hidrogén-karbonát 55 ml vízzel készített oldatához. Az így nyert oldatot 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Mogyorószínű, szilárd anyag formájában 90 mg címvegyületet nyertünk. FAB-MS: m/z 724, (10, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,5 (széles s, 2H),
8,5 (széles s, 1H), 7,98 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,3-6,8 (m, 8H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (széles s, 2H), 2,31 (széles s, 2H).
UV: c=4,16 mg/l (MeOH); Xmax =307,8; ε=51 155. Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[ 1 -metil-4-[1 -meti l-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim; és
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid-oxim.
5. példa
2-[ 1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin-hidroklorid
1. lépés- A (2-amino-etil)-guanidin-dihidroklorid intermedier előállítása
HU 224 635 Β1 g készen vásárolt N-(ferc-butoxi-karbonil)-etilén-diamin 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához hozzáadtunk 1,5 g 2-metil-2-tiopszeudokarbamid-hidrojodidot, majd a reakciókeveréket 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot pedig gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként sárga olaj formájában nyert
1,5 g N-(terc-butoxi-karbonil)-(2-amino-etil)-guanidin-hidrojodidot feloldottunk 20 ml 5 M metanolos hidrogén-klorid-oldatban, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A képződött fehér csapadékot kiszűrtük és vízmentes etanollal mostuk. Ennek eredményeként 700 mg kívánt intermediert nyertünk.
FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,38 (széles s, 3H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7,51 (széles s, 4H), 3,45 (m, 2H),
2,92 (m, 2H).
2. lépés- A 2-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin-dihidroklorid intermedier előállítása
590 mg 1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-nitropirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karbonsav [Tetrahedron, 34, 2389-2391 (1978)] 20 ml A/.N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 500 mg (2-amino-etil)-guanidin-dihidrokloridot, 350 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 880 mg Λ/,Λ/'-diciklohexil-karbodiimidet és 385 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 70 °C-on kevertettük. Az így nyert oldatot szűrtük, a szűrletet vákuum alatt bepároltuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 800 mg 2-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-nitro-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin-hidrokloridot feloldottuk 100 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 2 ml 1 M sósavoldatot, majd a keveréket 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában redukáltuk. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet pedig vákuum alatt bepároltuk. A szilárd maradékot vízmentes etanollal mosva barna por formájában 750 mg kívánt intermediert nyertünk.
FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,38-10,11 (széles s,
4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (széles s, 1H), 8,19 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,73, (széles s, 1H), 7,63 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (széles s, 4H), 7,28 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,1 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m, 4H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1 -m éti l-4-[ 1 -metil-4-(1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin-hidroklorid;
3-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V-metil-amidin-dihidroklorid;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,/V-dimetil-amidin-dihidroklorid;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrot-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-amino-pirrol-2karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N-metil-amid-hidroklorid; és
3-[1 -metil-4-[1 -metí 1-4-(1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril-hidroklorid.
3. lépés - A címvegyület előállítása
250 mg 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid (1. példa 2. lépés) 15 ml benzollal készített oldatát hozzádtuk 250 mg 2. lépés szerint előállított intermedier és 82 mg nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatához. Az így nyert oldatot 8 órán keresztül szobahőmérsékleten erőteljesen kevertettük, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 220 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 723, (32, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,30 (s, 1H), 9,95 (s,
1H), 9,92 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,10 (t, J=5,9 Hz,
1H), 7,56 (t, J=5,9, 1H), 7,2 (széles s, 4H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, >2,9 Hz,
1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,30 (széles s, 4H).
UV; c=15,3 mg/l (95%-os EtOH); Xmax =312,0, ε=48 792.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
2- [1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin-hidroklorid;
- [ 1 - metil-4-[1 - metil-4-[ 1 -metil-4 -[1-metil-4-[a-klór-akrilamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-etil-guanidin-hidroklorid;
3- [1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
3-[1 -meti 1-4-(1 -meti 1-4-(1 -metil-4-[ 1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxami12
HU 224 635 Β1 do]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol2-karboxamido]-propionsav-/V-metil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W-metil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsav-N-metil-amidin-hidroklorid;
3-{1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,N’-dimetil-amidin-hidroklorid;
3-[1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-[1 -m éti l-4-[ 1 -metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,/\/-dimetil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(aklór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/,/V-dimetil-amidin-hidroklorid;
3-[1 -metil-4-[1 -meti l-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid-oxim;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsavamid-oxim;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsavamid; és
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-W-metil-amid.
6. példa
3-[1-Metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamído]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril-hidroklorid intermedier előállítása g disztamicin A 20 ml N,/V-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 550 mg borostyánkősavanhidridet és 950 mg kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 60 °C-on melegítettük, majd szárazra pároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 750 mg 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitrilt feloldottuk 20 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2 M sósavoldatot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A szilárd maradékot 20 ml etil-acetátban szuszpendálva, majd szűrve 560 mg kívánt intermediert nyertünk.
2. lépés - A címvegyület előállítása mg a-bróm-akrilsav 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 57 mg W./V-diciklohexil-karbodiimidet. Az oldatot 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 110 mg 1. lépésben nyert intermediert és 20 mg nátrium-hidrogén-karbonátot.
A reakciókeveréket 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk, majd a nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 100 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 571, (10, [M+H]j.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,29 (s, 1H), 9,96 (s,
1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (t, >5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 6,67 (d, >2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, >2,8 Hz,
1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,7 (t, >6,3 Hz, 2H).
UV: c=15,1 mg/l (95%-os EtOH); Xmax =308,4, ε=37 068.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propiononitril;
3-[1 -metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2karboxamidoj-propiononitril;
3-[ 1 -metil-4-[1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/\/-metil-amidinhidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,/\/’-dimetil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
HU 224 635 Β1
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin; és
3-[1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid.
7. példa
3-[ 1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-hidroklorid intermedier előállítása g disztamicin A 50 ml acetonitril és 50 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 10 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 60 °C-on melegítettük. Ezt követően az oldószert lepároltuk, a nyers maradékot pedig gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-formamido-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamidot feloldottuk 20 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml 2 M sósavoldatot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A szilárd maradékot 50 ml etil-acetátban szuszpendálva, majd szűrve világosbarna, szilárd anyag formájában 600 mg kívánt intermediert nyertünk.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületet:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-N-metil-amid-hidroklorid.
2. lépés - A címvegyület előállítása
260 mg 1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2karbonsav-klorid (1. példa 2. lépés) 25 ml dioxánnal készített oldatát hozzáadtuk 420 mg 1. lépés szerinti intermedier és 0,27 ml trietil-amin 25 ml acetonitril és 25 ml dioxán elegyével készített oldatához. Az így nyert oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 220 mg címvegyületet nyertünk. FAB-MS: m/z 711, (36, (M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,27 (s, 1H), 9,94 (s,
1H), 9,92 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,94 (t, J=5,9 Hz,
1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 7,31 (széles s, 1H), 6,79 (széles s, 1H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (t, J=7,2 Hz, 2H).
UV: c=15,1 mg/l (95%-os EtOH); Xmax=311,0, ε=53 146.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid; és
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsav-N-metil-amid.
8. példa
3-[1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-l·i-metil-amidin-hidroklorid
1. lépés- A 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-aminopirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav/V-metil-amidin-dihidroklorid intermedier előállítása
122 g 3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-nitro-pirrol2- karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propiononitrilt [J. Med. Chem., 22. 1296-1301 (1979)] vízmentes etanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítettük. A reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk, a maradékhoz pedig hozzáadtunk két ekvivalens vízmentes etanolos metil-amin-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk. Az ennek eredményeként nyert 500 mg
3- [1 -meti l-4-[1 -metil-4-(1 -metil-4-nitro-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N-metil-amidin-hidrokloridot feloldottuk 4:1:1 térfogatarányú metanol/dioxán/(10 tömeg%-os sósavoldat) elegyben, majd 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, Parr-készülékben 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában redukáltuk. A katalizátort kiszűrtük, a szűrletet pedig vákuum alatt bepároltuk. A szilárd maradékot vízmentes etanolban szuszpendálva, majd szűrve 500 mg kívánt intermediert nyertünk.
FAB-MS: m/z 468, (40, (M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=1,7 Hz, 1H) 7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
HU 224 635 Β1
3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin-hidroklorid;
3-[ 1 -meti l-4-[ 1 -meti l-4-( 1 -metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim-hidroklorid; és
3-[1-metil-4-[1-metil-4-(1-metil-4-amino-pirrol-2-karboxamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,/V-dimetil-amidin-dihidroklorid.
2. lépés - A címvegyület előállítása mg a-bróm-akrilsav 8 ml N,/V-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 51 mg /V,N-diciklohexil-karbodiimidet. Az oldatot 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 108 mg 1. lépésben nyert intermediert és 17 mg nátrium-hidrogén-karbonátot.
A reakciókeveréket 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga, szilárd anyag formájában 50 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 600, (20, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,28 (s, 1H), 9,93 (s,
1H), 9,88 (s, 1H), 9,4 (széles s, 1H), 9,1 (széles s,
1H), 8,5 (széles s, 1H), 8,18 (t, >5,9 Hz, 1H),
6,8-7,3 (m, 6H), 6,64 (d, >2,9 Hz, 1H), 6,18 (d, >2,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s,
3H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (m, 2H).
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propionsav-ciánamidin;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V-metil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-N-metil-amidin-hidroklorid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(aklór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V,N-dimetil-amidin-hidroklorid; és
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim.
9. példa
3-[ 1-Metil-4-[ 1-metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril
350 mg 3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionamidin-hidroklorid (WO 90/11277 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 20 ml W,A/-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 120 mg borostyánkősavanhidridet és 165 mg kálium-karbonátot. Az oldatot 3 órán keresztül 60 °C-on melegítettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában 150 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 693, (100, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,32 (s, 1H), 10,00 (s,
1H), 9,97 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,36 (t, >5,9 Hz,
1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s,
3H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5 Hz, 2H).
UV: c=20,3 mg/l (95%-os EtOH); /,max=312,6, i:=45 606.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril; és
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1-metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidojpropiononitril.
10. példa
3-[1 -Metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -meti!-4-[1 -metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol2-karboxamido]-propionsav-l·i-metίl-amidin-hidroklorid
A 2. példa 1. lépésében előállított intermedier és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml vízzel készített oldatához hozzáadtuk 395 mg 1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karbonsav-klorid 15 ml benzollal készített oldatát. A reakciókeveréket 4 órán keresztül erőteljesen kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt lepároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga por formájában 135 mg címvegyületet nyertünk.
FAB-MS: m/z 678, (45, [M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,29 (s, 1H), 9,96 (s,
1H), 9,92 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,9 (széles s, 3H),
8,19 (t, >5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,37 (d, >2,2 Hz, 1H), 5,99 (d, >2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H),
3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (s,
3H), 2,59 (m, 2H).
UV: c=18,5 mg/l (95%-os EtOH); Xmax =312,6, ε=44 232.
Analóg eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
HU 224 635 Β1
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N-metil-amidin-hidroklorid; és 5
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W-metil-amidin-hidroklorid.
B jelentése
Claims (10)
1. Egy (I) általános képletű, akriloilszubsztituált disztamicinszármazék
- amelynek képletében n értéke 2, 3 vagy 4;
R-] és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
B jelentése
N-CN, \\
N-OH, n-nh2
C=N képletű csoport,
II vagy — Q-NR^ általános képletű csoport, ahol 50
R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy 55 gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 3 vagy 4;
Rí és R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése klór- vagy brómatom; 60 —C=sN képletű csoport,
-C-NR,Re
N-R6 általános képletű csoport, ahol
R4, R5, Rg, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése metilcsoport.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
3-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-ciánamidin;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-ciánamidin;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-/V-metil-amidin;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(abróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-N-metil-amidin;
3-[1 -metil-4-[ 1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]propionsav-W-metil-amidin;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-A/,A/'-dimetil-amidin;
3-[1 -meti 1-4-(1 -metil-4-(1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-/V,/V-dimetil-amidin;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klórakrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,/V’-dimetil-amidin;
3-[1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
3-[1-metil-4-[1 -met il-4-[1 -meti l-4-[ 1 -meti I-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-kárboxamido]-pirrol-216
HU 224 635 Β1 karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[1 -meti l-4-[ 1 -meti I-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsavamid-oxim;
2-[1 -meti l-4-[1 -meti l-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-etil-guanidin;
2-[1 -meti l-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-meti I-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-etil-guanidin;
2- [1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-etil-guanidin;
3- [1-metil-4-[1-metil-1-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propiononitril;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamidoj-propiononitril;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propiononitril;
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamidoJ-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-propionsav-/V-metil-amid;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-W,N-dimetil-amidin;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-bróm-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,/\/-dimetil-amidin;
3-[1 -metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[1 -metil-4(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,/V-dimetil-amidin;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N-metil-amidin;
3-[ 1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsav-N,N-dimetil-amidin;
3-[1 -metil-4-[1 -meti l-4-[ 1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid-oxim;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamidoj-propionsav-ciánamidin; és
3-[1 -metil-4-[1 -metil-4-[1 -metil-4-(a-klór-akrilamido)-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-pirrol-2-karboxamido]-propionsavamid;
és gyógyászatilag elfogadható sói.
4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében n értéke 2, 3 vagy 4; m értéke 0 vagy 1; és nh2
-C=N képletű csoport,
N-H z
R«
I 0 yN Rs vagy ||
-C-NR7Re
N-R6 általános képletű csoport, ahol
R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 legalább egyikének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportegy (III) általános képletű vegyülettel
HU 224 635 Β1
- amelynek képletében
R., és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
X jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport; és m értéke a fentiekben meghatározott reagáltatunk; vagy (b) ha B jelentése -C=N képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet (iv)
- amelynek képletében n értéke, valamint R·,, R2 és
R3 jelentése a fentiekben meghatározott - borostyánkősavanhidriddel reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy gyógyászatilag elfogadható sójává.
5. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület az emberi vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában történő felhasználásra.
6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület antineoplasiás hatóanyagként történő felhasználásra.
7. Egy 5. igénypont szerinti vegyület vírusellenes hatóanyagként történő felhasználásra.
8. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása egy rák kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
9. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása egy vírusfertőzés kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy hígítóval kombinálva hatóanyagként hatásos mennyiségben egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615692.2A GB9615692D0 (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/003719 WO1998004524A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903253A2 HUP9903253A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9903253A3 HUP9903253A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU224635B1 true HU224635B1 (hu) | 2005-12-28 |
Family
ID=10797527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903253A HU224635B1 (hu) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Akriloil-helyettesített disztamicinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint tumorellenes és vírusellenes alkalmazásuk |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6482920B1 (hu) |
| EP (1) | EP0915845B1 (hu) |
| JP (1) | JP4312264B2 (hu) |
| KR (1) | KR100408538B1 (hu) |
| CN (1) | CN1116281C (hu) |
| AR (1) | AR007997A1 (hu) |
| AT (1) | ATE205476T1 (hu) |
| AU (1) | AU724511B2 (hu) |
| BR (1) | BR9710717A (hu) |
| CA (1) | CA2260060C (hu) |
| DE (1) | DE69706690T2 (hu) |
| DK (1) | DK0915845T3 (hu) |
| EA (1) | EA001863B1 (hu) |
| ES (1) | ES2164366T3 (hu) |
| GB (1) | GB9615692D0 (hu) |
| HU (1) | HU224635B1 (hu) |
| IL (1) | IL127689A (hu) |
| MY (1) | MY124103A (hu) |
| NO (1) | NO310817B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ334082A (hu) |
| PL (1) | PL199865B1 (hu) |
| PT (1) | PT915845E (hu) |
| TW (1) | TW360652B (hu) |
| UA (1) | UA61922C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998004524A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA976549B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| PA8515201A1 (es) * | 2000-04-14 | 2002-10-24 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) * | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| CA2450628A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| CN1617744A (zh) * | 2002-01-02 | 2005-05-18 | 法玛西雅意大利公司 | 包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂的抗肿瘤联合疗法 |
| EP1490053B1 (en) * | 2002-04-02 | 2008-01-09 | NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy |
| WO2017022861A1 (ja) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | 宇部興産株式会社 | 置換グアニジン誘導体 |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
-
1996
- 1996-07-25 GB GBGB9615692.2A patent/GB9615692D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-10 BR BR9710717A patent/BR9710717A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 DK DK97937474T patent/DK0915845T3/da active
- 1997-07-10 IL IL12768997A patent/IL127689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 EA EA199900163A patent/EA001863B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AU AU40098/97A patent/AU724511B2/en not_active Ceased
- 1997-07-10 CA CA002260060A patent/CA2260060C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 CN CN97196737A patent/CN1116281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 JP JP50842898A patent/JP4312264B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 US US09/147,573 patent/US6482920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 PT PT97937474T patent/PT915845E/pt unknown
- 1997-07-10 NZ NZ334082A patent/NZ334082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 PL PL331344A patent/PL199865B1/pl unknown
- 1997-07-10 EP EP97937474A patent/EP0915845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 AT AT97937474T patent/ATE205476T1/de active
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003719 patent/WO1998004524A1/en not_active Ceased
- 1997-07-10 HU HU9903253A patent/HU224635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 ES ES97937474T patent/ES2164366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 DE DE69706690T patent/DE69706690T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000409A patent/KR100408538B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-18 TW TW086110294A patent/TW360652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 ZA ZA9706549A patent/ZA976549B/xx unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003389A patent/MY124103A/en unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103377A patent/AR007997A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 UA UA99021068A patent/UA61922C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-20 NO NO19990246A patent/NO310817B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-17 US US10/196,363 patent/US20030023031A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| HU224635B1 (hu) | Akriloil-helyettesített disztamicinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint tumorellenes és vírusellenes alkalmazásuk | |
| CA2244139C (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| ES2244188T3 (es) | Derivados benzoheterociclicos de distamicina, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. | |
| AU721140B2 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1100777A1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| HK1020948B (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051014 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L., IT Free format text: FORMER OWNER(S): PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., IT; PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |