PT915845E - Derivados de distamicina acriloil-substituidos processo para a sua preparacao e sua utilizacao como agentes antitumor e antivirais - Google Patents
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Description
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Descrição “Derivados de distamicina acriloíl-substituídos, processo para a sua preparação e sua utilização como agentes antitumor e antivirais” A presente invenção diz respeito a novos agentes alquilantes antitumor e antivirais relacionados com o antibiótico conhecido distamicina A:
H
ÇVW™ f η NH, que pertence à família dos antibióticos da pirroleamidina e é referido como interactuando de maneira reversível e selectiva com sequências de DNA-AT que interferem tanto com a replicação como com a transcrição [Nature, 203, 1064 (1964), FEBS Letters, 2 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 0975)]. A patente de invenção DE-A-l 795539 descreve a preparação de derivados de distamicina em que o grupo formilo da distamicina se encontra substituído por um átomo de hidrogénio ou pelo resíduo ácido de um ácido orgânico alifático em Q-C4 ou de um ácido ciclopentilpropiónico. A patente de invenção EP-B-246 868 descreve análogos da distamicina em que o grupo formilo da distamicina se encontra substituído por radicais aromáticos, alicíclicos ou heterocíclicos que comportam grupos alquilantes. O pedido de patente de invenção internacional WO 90/11277 descreve uma ampla classe de derivados de distamicina acriloíl-substituídos em que o radical acriloílo se encontra ligado ao anel pirrol através de uma ligação simples ou de um grupo dicarboxamida aromático cu heterociclico. 2
Descobriu-se agora que uma nova classe de derivados de distamicina tal como definidos mais abaixo, em que o grupo formilo da distamicina se encontra substituído por um radical acriloílo enquanto o grupo amidina se encontra substituído por diferentes grupos terminais que contêm azoto, apresenta propriedades biológicas valiosas.
Por consequência, a presente invenção diz respeito a novos derivados de distamicina de fórmula geral (I) tal como definida mais abaixo, a um processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em terapia, particularmente como agentes antitumor e antivirais.
Por consequência, o objecto da presente invenção são derivados de distamicina acriloíl-substituídos de fórmula geral:
na qual: o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; os símbolos Ri e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre: 3 n-r5 NH, NH, W —(\ ~~Í n-r6 N-OH N-NH. 0 li νη2
N-CN \\ Ν-Η —C=N , e — C-NR7Ra ; em que os símbolos R4, R5, Rô, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e Re representar um grupo alquilo Ci-C4; ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção inclui no seu âmbito também todos os isómeros possíveis cobertos pela fórmula geral (I) quer separadamente ou como uma mistura, bem como os metabolistos e os bio-precursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I).
Os grupos alquilo podem ter cadeias lineares ou ramificadas. Um grupo alquilo C1-C4 é de preferência um grupo metilo ou etilo. Um átomo de halogéneo é de preferência um átomo de cloro, bromo ou flúor. De preferência, os símbolos R4, R5, Re, R7 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo ou etilo, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e R« representar um grupo metilo ou etilo.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) são os seus sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, quer inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e nítrico; exemplos de ácidos orgânicos são ácido acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartáríco, metano-sulfónico e p-tolueno-3ulfónico.
Uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção é a dos compostos de fórmula geral (I) na qual: 0 símbolo n representa o número 3 ou 4; os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um átomo de cloro ou de bromo; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre:
0 N-R_ NH0 t 4. /¾ II (\ * ' “(\ —HH-é , ~C=N e —C-HR,R, N-CN n-r6 N-OH N-H em que os símbolos R4, R5, Ré, R7 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e Ré representar um grupo metilo; ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a presente invenção, especialmente sob a forma de sais, de preferência com ácido clorídrico, são os seguintes: (1) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pinOlo-2-carboxa-mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propioncianamidina; (2) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilainido)-pirrolo-2--carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2--carboxamido)-propioncianamidina, (3) 5 7% 3-( 1 -metil-4-(] -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piiTolo-2-carboxainido)-pirrolo-2- -carboxamido)-propioncianamidina; (4) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metiI-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-imdo)-piiTolo-2-caxboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N-metilarm-dina; (5) 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilaimdo)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piirolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxanudo)-propion-N-metilaimdina; (6) 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinOlo-2 --carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piirolo-2-carboxamido)-propion-N--metilamidina, (7) 3-(l -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N’-dimeti-lamidma; (8) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxaniido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolc)-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirroIo-2-propion-N,N,-diinetiIamidina; (9) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2- -carboxamido)-propion-N,N’-dimetilamidma; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metíl-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-piiTolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidoxima; (10) 6(11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19)
3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo2- -caiboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxaimdo)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidoxima; 3-(l -metil-4-(l -metil-4-( 1 -metil-4-(l -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxaimdo)-pirrolo-2- carboxamido)-propionamidoxima; 2-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-etilguanidina; 2-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pim)lo-2- -carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- carboxamido)-etilguanidina, 2- ( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinOlo-2--carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2--carboxamido)-etilguanidina, 3- ( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-piirolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionitrilo; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-propionitrilo; 3-( 1 -metil-4-( I -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2--carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2--carboxamido)-propioni trilo; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa- 7 * nudo)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamida; (20) 3-( 1 -metil-4-(l -metil-4-( I -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2 -carboxamido)-pirrolo-2-carboxainido)-pirrolo-2-carboxanudo)-pirrolo-2- -carboxamido)-propionamida; (21) 3-( 1 -mctil-4-( 1 -mctil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-propionamida; φ (22) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2 -carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxatnido)-pirrolo-2- -carboxaimdo)-pirrolo-2-carboxaimdo)-propion-N-metilamida; (23) 3-( 1 -metil-4-(l -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxa- mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-propion-N,N-dimeti- lamidina; (24) • 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2 -carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-propion-N,N-dimetilamidma; (25) 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinOlo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxainido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- carboxamido)-propion-N,N-dimeíilamjdina, (26) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxa- mido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N-metilami- dina;
8 J (27) 3-(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N’-dime-til-amidina; (28) 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxa- mido)-pirrolo-2-carboxarnido)-pinOlo-2-carboxamido)-propionamidoxima; (29) 3-(l -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxa-mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-propioncianamidina;
(30) 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxa- mido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamida;
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais, objecto da presente invenção, de acordo com um dos processos seguintes, que compreendem: (a) a reacção de um composto de fórmula geral:
(II) na qual: o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; o símbolo m representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre: 9 <?
I' N-R, í N-R NH. N-Rs NH, NH, \\ · ' —(\ · N-CN w_r, V- — v
nh, s N-OH W N-NH,
NH,~“K ‘ N-H —C=N / e — C-NR^R, ; em que os símbolos R4, R5, R^, R7 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e R^ representar um grupo alquilo Ci-C4; com um composto de fórmula geral: \ /
(III) na qual: os símbolos Rj e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminável; e o símbolo m tem os significados definidos antes; ou: (b) quando o símbolo B representa um grupo de fórmula -C=N, a reacção de um composto de fórmula geral: \ Λ C=C / r
NH (IV) NH, n
NH na qual os símbolos n, Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes; com anidrido succínico e, se assim se desejar, a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Nos compostos de fórmula geral (III), o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminável escolhido, por exemplo, de entre o grupo constituído por cloro, 2,4,5-triclorofenoxi, 2,4-dinitro-fenoxi, succinimido-N-oxi, imidazolilo, e similares.
Pode realizar-se a reacção do processo (a) entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) de acordo com métodos conhecidos, por exemplo os descritos na patente de invenção EP-B-246 868.
Realiza-se de preferência a reacção entre um compostos de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III) na qual o símbolo X representa um grupo hidroxi, com uma razão molar (11):(111) compreendida entre 1:1 e 1:2, no seio de um solvente orgânico, tal como, por exemplo, dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida, dimetilacetamida, dimetil-formamida, etanol, benzeno ou piridina, na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropil--etilamina ou carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio, e de um agente de condensação tal como, por exemplo, N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimi-da, Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida e/ou hidreto de 1 -hidroxi-benzotriazol. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de -10°C e cerca de 100°C e o tempo da reacção entre cerca de 1 e cerca de 24 horas.
Pode realizar-se a reacção entre um composto de fórmula geral (II) e um composto de fórmula geral (III), na qual o símbolo X representa um grupo eliminável tal como definido anteriormente, com uma razão molar (11):(111) 11
compreendida entre cerca de 1:1 e cerca de 1:2, no seio de um solvente orgânico, tal como, por exemplo, dimetilformamida, dioxano, piridina, benzeno, tetra--hidrofiirano, ou as suas misturas com água, eventualmente na presença de uma base orgânica, por exemplo Ν,Ν’-diisopropiletilamina, trietilamina ou uma base inorgânica, por exemplo, bicarbonato de sódio ou de potássio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, e durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 2 horas e cerca de 48 horas. ^ Pode realizar-se a conversão eventual de um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por um método convencional conhecido.
Os compostos de fórmula geral (II) são compostos conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos (veja-se por exemplo Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)), tais como: (i) por desformilação hidrolítica, em meio básico ou ácido, de compostos de fórmula geral:
ou (ii) mediante redução do grupo nitro, de acordo com métodos conhecidos, de compostos de fórmula geral: 12
em que nos compostos de fórmulas gerais (V) e (VI): o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; o símbolo m representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre: ΝΉ, i 2 Γ n-r5 NH, NH, \\ ' “(\ N-CN n-r6 N-OH N-NH. 0 II -C=N , e —C-NR^ ; NK„ \\ N-E em que os símbolos R4, R5, R$, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, Rj e R^ representar um grupo alquilo Q-C4.
Os compostos de fórmula geral (V), excepto quando o símbolo B representa um grupo de fórmula: NH,
N-H podem, por sua vez, ser preparados a partir de análogos da distamicina de fórmula geral: 13
mediante utilização de: (i) H2N-CN, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula:
(ii) H2N-OH, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula: NH.
N — OH (iii) H2N-NH2, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula:
N—NH2 (iv) HNR4R5, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula:
e em seguida eventualmente com um composto de fórmula geral HjNR*, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral: R. . Γ
- N—R N-R to -i ' na qual os símbolos R4, Rj e R$ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, Rs e representar um grupo alquilo CVC4; (v) anidrido succínico, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula -C=N; (vi) água em meio alcalino, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral -CO-NR7R8 na qual os símbolos R7 e R8 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; (vii) HNR7R8, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral: R. N — R,
NK e em seguida com água em meio alcalino, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo B representa um grupo de fórmula geral -CO-NR7R8, na qual os símbolos R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R7 e Rg representar um grupo alquilo C1-C4.
Pode realizar-se a reacção entre um composto de fórmula geral (VII) e um dos reagentes conforme descritos nos pontos (i), (ii), (iii), (iv) ou (vii) de acordo com métodos conhecidos, por exemplo os referidos em: US-4 766 142, Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151, e “The Chemistry of Amidines and Imidates”, editada por S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975).
Realiza-se de preferência a reacção de um composto de fórmula geral (VII) com anidrido succínico (ver o ponto (v) anterior) com uma razão molar composto de fórmula geral (VII): anidrido succínico compreendida entre 1:1 e 1:3 no seio de um solvente orgânico tal como, por exemplo dimetilsulfóxido ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sódio ou de potássio e similares. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de 25°C e cerca de 100°C, e o tempo da reacção entre cerca de 1 hora e cerca de 12 horas.
Pode realizar-se a reacção com água num meio alcalino (ver os pontos (vi) e (vii) anteriores) de acordo com métodos habitualmente utilizados para a hidrólise alcalina, por exemplo mediante tratamento do substrato com um excesso de hidróxido de sódio ou de potássio dissolvido em água ou em uma mistura de água com um solvente orgânico, por exemplo dioxano, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 50° e cerca de 100°C, durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 2 horas e cerca de 48 horas.
Os compostos de fórmula geral (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos através de reacções bem conhecidas em química orgânica: veja-se, por exemplo, J.C.S. 1947-1032 e JACS 62, 3495 (1940).
Pode obter-se os compostos de fórmula geral (VI): (i) excepto quando o símbolo B representa um grupo de fórmula
N-NKj a partir de um composto de fórmula geral:
(VIII) na qual os símbolos n, m e X têm os significados definidos antes, mediante reacção com um composto de fórmula geral: h2n
,B (IX) na qual o símbolo B’ representa um grupo escolhido de entre:
N-CN
NH, / 2 NH / 2 \\ —NH^ —C=N N-OH N-H N—Rc \\ N-R„
O e — C-NR7R8 ; (ii) excepto quando o símbolo B representa um grupo de fórmula pela reacção de Pinner de um composto de fórmula geral:
com um derivado de amina apropriado conforme definido nos pontos (i), (ii), (iii) ou (iv) anteriores.
Os compostos de fórmulas gerais (VII), (VIII), (IX) e (X) são compostos conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos (veja-se, por exemplo, Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981).
Realiza-se, de preferência a reacção do processo (b) com uma razão molar do composto de fórmula geral (IV): anidrido succínico compreendida entre 1:1 e 1:3 no seio de um solvente orgânico tal como, por exemplo dimetilsulfóxido ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sódio ou de potássio, e similares. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de 25 °C e cerca de 100°C e o tempo de reacção entre cerca de 1 hora e cerca de 12 horas.
Pode obter-se os compostos de fórmula geral (IV) de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, os descritos na patente de invenção WO 90/11277.
Pode realizar-se a salificação de um composto de fórmula geral (I), bem como a preparação de um composto inicial livre a partir de um sal, mediante métodos convencionais conhecidos. 18 ?</
Pode também seguir-se processos bem conhecidos tais como, por exemplo, cristalização fraccionada ou cromatografía para a separação de uma mistura de isómeros de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
Pode purificar-se os compostos de fórmula géral (I) recorrendo a técnicas convencionais tais como, por exemplo cromatografía sobre gel de sílica ou de coluna de alumina, e/ou mediante recristalização a partir de um solvente orgânico tal como, por exemplo, um álcool alifático inferior, por exemplo, álcool metílico, etílico ou isopropílico ou dimetilformamida.
FARMACOLOGIA
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis como agentes antineoplásticos e antivirais. Particularmente, eles apresentam, propriedades citostáticas em relação às células de tumor, de modo que podem ser úteis para inibir o crescimento de diversos tumores em mamíferos, incluindo os seres humanos, tais como, por exemplo, carcinomas, por exemplo carcinoma da mama, carcinoma do pulmão, carcinoma da bexiga, carcinoma do cólon, tumores dos ovários e tumores endometriais. Outras neoplasias em que os compostos de acordo com a presente invenção podem encontrar aplicação são, por exemplo, os sarcomas, por exemplo os sarcomas do tecido mole e dos ossos e as doenças malignas hematológicas tais como, por exemplo, as leucemias.
Avaliou-se a actividade antitumor in vitro através de estudos de citotoxicidade realizados em células de leucemia murina L1210· As células foram derivadas de tumores in vivo e estabilizadas em cultura de células. Utilizaram-se as células até à 10a passagem. Determinou-se a citotoxicidade por contagem das células sobreviventes após 48 horas de tratamento. 19
Comparou-se a percentagem de crescimento das células em culturas tratadas com as das testemunhas. Calculou-se numa base de dose-resposta os valores da Ciso (concentração que inibe 50% do crescimento celular relativamente às testemunhas).
Ensaiou-se também os compostos de acordo com a presente invenção in vivo sobre leucemia murina L1210 e sobre o reticulosarcoma murino M 5076, mostrando uma actividade antitumor muito boa, com o processo seguinte.
Manteve-se leucemia murina L12io in vivo mediante transplante i.v. em série. Para as experiências injectou-se 105 células i.p. em murganhos fêmeas CD2F1, obtidos a partir de Charles Ri ver Itália. Os animais tinham 8 a 10 semanas de idade no início das experiências. Administrou-se os compostos i.v. no dia +1 após as injecções de células de tumor.
Manteve-se 0 reticulosarcoma M5076 in vivo por transplantação em série i.m.. Para as experiências, injectou-se 5xl03 células i.m. em murganhos fêmeas C57B16, obtidos a partir de Charles River Itália. Os animais tinham 8 a 10 semanas de idade no inicio das experiências. Administrou-se os compostos i.v. nos dias 3, 7 e 11 após a injecção do tumor.
Calculou-se o tempo de sobrevivência dos murganhos e o crescimento do tumor e exprimiu-se a actividade em termos de T/C% e T.I.%. T/C = tempo de sobrevivência médio do grupo tratado x 100 tempo de sobrevivência médio do grupo não tratado T.I. = % da inibição do crescimento do tumor em relação à testemunha
Tox : número de murganhos que morreram devido à toxicidade.
Realizou-se a determinação do Tox quando os murganhos morreram antes da testemunha e/ou apresentaram uma perda de peso de corpo significativa e/ou se observou uma redução do tamanho do baço e/ou do fígado.
Os compostos de acordo com a presente invenção mostram também uma eficácia notável ao interferirem com a actividade reprodutora de vírus patogénicos e protegem células de tecidos de infecções virais. Por exemplo, mostram actividade contra vírus de DNA tais como, por exemplo, vírus de herpes, por exemplo, vírus de herpes simples e herpes zoster, vírus de vaccinia, vírus de RNA tais como, por exemplo Rhinovirus e Adenovirus, e contra retrovírus tais como, por exemplo, vírus de sarcoma, por exemplo, vírus de sarcoma murino e vírus de leucemia, por exemplo vírus de leucemia de Friend.
Por exemplo, ensaiou-se a eficácia contra vírus de herpes, coxsackie e vírus sinciais respiratórios em um meio fluido como segue. Distribuiu-se em duplicado à razão de 0,1 ml/cavidade uma série de diluições duplas dos compostos desde 200 a 1,5 mcg/ml em microplacas com 96 cavidades para cultura de tecidos. Adicionou-se imediatamente à razão de 0,1 ml/cavidade as suspensões das células (2x105 células/ml) infectadas com cerca de 5x10'3 TC1D5o de vírus/célula.
Decorridos 3-5 dias de incubação à temperatura de 37°C em 5% de C02, avaliou-se as culturas de células por observação ao microscópio e determinou-se a Concentração Inibidora Mínima (CIM), sendo a CIM a concentração mínima que determina uma redução do efeito citopático em comparação com as testemunhas infectadas.
Pode administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção a mamíferos, incluindo seres humanos, através das vias habituais, por via parentérica, por exemplo por injecção ou infusão intravenosa, intramuscular, subcutânea, tópica ou oral. A dosagem depende da idade, do peso e do estado do paciente e da via de 21
administração. Por exemplo, uma dosagem apropriada para a administração a humanos adultos pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 150-200 mg pro dose 1-4 vezes ao dia.
Um outro objecto da presente invenção são as composições farmacêuticas, que compreendem lim composto de fórmula geral (I) como principio activo, em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Prepara-se habitualmente as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmaceuticamente apropriada. Por exemplo, as soluções para injecção ou infusão intravenosa podem conter, como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas aquosas estéreis.
As soluções ou suspensões para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propileno-glicol e, se assim se desejar, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
Nas formas para aplicação tópica, por exemplo cremes, loções ou pastas para uso em tratamento dermatológico, pode misturar-se o ingrediente activo com oleaginosas convencionais ou com excipientes emulsionantes.
As formas sólidas orais, por exemplo comprimidos e cápsulas, podem conter, conjuntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho e amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno--glicóis; agentes ligantes, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetil-celulose, polivinil-pirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos, glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes, corantes; edulcorantes; agentes molhantes, por exemplo lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas em formulação farmacêutica. Pode preparar-se a referida preparação farmacêutica recorrendo a técnicas conhecidas, por exemplo por meio de processos de mistura, de granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
Um outro objecto da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) para a utilização num método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
Além disso, a presente invenção proporciona um método para tratar tumores e infecções virais em um paciente com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao referido paciente de uma composição de acordo com a presente invenção.
Um outro objecto da presente invenção é um método combinado para o tratamento do cancro ou para melhorar o estado dos mamíferos, incluindo os seres humanos, que sofrem de cancro, compreendendo o referido método a administração de um composto de fórmula geral (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um agente antitumor adicional, suficientemente próximos no tempo e em quantidades suficientes para produzirem um efeito terapeuticamente útil.
A presente invenção proporciona igualmente preparações combinadas para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anti-cancro, que compreendem um composto de fórmula geral (1), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um agente antitumor adicional.
Pela expressão “agente antitumor” pretende-se significar que compreende tanto um fármaco antitumor individual como “cocktails” isto é uma mistura de tais fármacos, de acordo com a prática clínica. Exemplos de agentes antitumor que podem ser formulados com um composto de fórmula geral (I), ou como alternativa, podem ser administrados em um método de tratamento combinado, incluem doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, etoposido, fluorouracilo, melfalano, ciclo-fosfamida, 4-demetoxi-daunorubicina, bleomicína, vinblastina e mitomicina, ou as suas misturas.
Apresentam-se os exemplos seguintes para ilustrar melhor a invenção, mas não se pretendem que limitem de modo nenhum o seu âmbito. EXEMPLO 1 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car- boxamido]-propion-cianamidina
Fase I O intermediário cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-ami-nopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxa-mido] -propioncianamidina A uma solução de 324 mg de cianamida em 20 ml de DMF adicionou-se 186 mg de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos e adicionou-se em seguida a uma solução de 1 g de distamicina A em 10 ml de DMF. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida adicionou-se ácido acético até pH=7. Removeu-se o solvente sobre pressão reduzida e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 900 mg de 3-[l-metil-4-[l-metil-4--[l-metil-4-formamido-2-carboxamidoJ-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxa-mido]-propioncianamidina que se dissolveu em 50 ml de metanol e adicionou-se 5 mi de ácido clorídrico 2N.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dois dias, evaporou-se o solvente sob vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 200 ml de acetato de etilo, para se obter após filtração 600 mg do intermediário. FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ : 10,11 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,80-9,60 (b.s., 2H), 8,50-8,00 (b.s., 3H), 7,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
Fase II O intermediário cloreto de l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2--carboxilo A uma solução de ácido α-bromoacrilico (1,7 g) em 5 ml de CH3CN anidro adicionou-se uma solução de N,N’-dicicloexilcarbodiimida (1,2 g) em 20 ml CH3CN no decurso de 1 hora e agitou-se a suspensão resultante à temperatura de 25°C durante 20 minutos. Filtrou-se o precipitado branco e adicionou-se a solução resultante a uma solução de 1 g de ácido cloridrato do ácido 1-metil-4-aminopirrolo--2-carboxílico em 20 ml de H20 e 1,4 g de NaHC03. Agitou-se a solução durante 1 25
hora à temperatura de 25°C e adicionou-se então HC1 2 N até pH=3. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purifícou-se o resíduo bruto mediante cromatografía intermitente (cloreto de metileno/metanol:95/5) para se obter 1,2 g do ácido 1-metil--4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbixílico, que se dissolveu em 40 ml de benzeno, e adicionou-se 10 ml de SOCI2.
Levou-se a solução a refluxo durante 1 hora e evaporou-se então até secura sob vazio para se obter 1,4 g do intermediário.
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se o produto seguinte: cloreto de l-metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxilo.
Fase III O composto do título
A uma solução de 206 mg de um intermediário obtido a partir da fase I, 100 mg de NaHC03 em 40 ml de água e 20 ml de dioxano, adicionou-se uma solução de 175 mg do intermediário obtido na fase II em 40 ml de dioxano. Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura de 25°C, evaporou-se então o solvente sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografía intermitente (cloreto de metileno/metanol :10/1) para se obter 150 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 732, (42, [M-H]') PMR (DMSO-d* 45°C) δ : 10,27 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,3 (b.s., 2H), 8,1 (b.s., 1H),
3H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (b.s., 2H), 2,6 (b.s., 2H).
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido-pirrolo-2-carboxamio]-propioncianamidina; e 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -propioncianamidina. EXEMPLO 2
Cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilami- do)-pírrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metil-amidina
Fase I O intermediário dicloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4--aminopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido]-propion-N-metil-amidina
Tratou-se uma suspensão de 2 g de distamicina A em 50 ml de DMF com 0,38 ml de cloridrato de metilamina a 80%. Decorridas 8 horas adicionou-se mais 0,25 equivalente de cloridrato de metilamina a 80%. Evaporou-se a solução até à secura e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 1,5 g do cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil--4-[l-metil-4-formamidopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2--carboxamido]-propion-N-metil-amidina que se dissolveu em 40 ml de metanol e adicionou-se 5 ml de ácido clorídrico 2N.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dois dias, evaporou-se o solvente sobre vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 200 ml dc acetato de etilo, obtendo-se, após filtração, 1,4 g do intermediário. FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]+) PMR (DMSO-d<s) δ : 10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Por um processo análogo mas utilizando o material inicial oportuno pode obter-se o produto seguinte:
Dicloridrato de 3-[l -metil-4-[l-metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N,N-dimetil-amidina.
Fase II O composto do título
Adicionou-se uma solução de 170 mg de cloreto de 1-metil-4-(a--bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxilo (preparado conforme referido no Exemplo 1 fase II) em 30 ml de dioxano, a uma solução do intermediário obtido na fase I (162 mg) e 75 mg de NaHCOj em 25 ml de H20. Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente, acidificou-se com HC1 2 N até pH=5 e evaporou-se em seguida sob vazio. Purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 120 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 722, (18, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ: 28 75* 10,34 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,5 (b.s., 2H), 9,1 (b.s., 1H), 8,5 (b.s., 1H) 8,22 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (b.s., 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (b.s., 2H).
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes:
Cloridrato de 3 -(1 -metil-4-( 1 -metiI-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2--carboxamido)-propion-N,N-dimetilamidina FAB-MS: m/z 736, (100, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ : 10,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,0 (b.s., 2H), 8,3 (b.s., 1H), 8,31 (t, J-5,8 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (b.s., 3H), 3,03 (s, 3H), 2,77 (t, J=6,5 Hz, 2H); cloridrato de 3-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metil- -amidina; cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-cloroacrilamido)- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion- -N-metil-amidina; cloridrato de 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N-dime- tilamidina; e cloridrato dc 3-( 1 -mctil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4 -(1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)- -pinOlo-2-carbpxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion- -Ν,Ν-dimetilamidina. EXEMPLO 3
Cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metH-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilami- do)-pírrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -pirroIo^-carboxamidoJ-propion-N^í^dimetil-ainidina
Fase I O intermediário dicloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- -aminopirrolo-2-carboxamido]-pinOlo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido]-propion-N,N,-drmetil-amidina Aqueceu-se uma solução de 1,5 g de distamicina A em 40 ml de DMF à temperatura de 80°C e tratou-se com 4 ml de cloridrato de metilamina a 80%. Decorridas 4 horas adicionou-se mais 5 equivalentes (4 ml) de cloridrato de metilamina a 80%. Evaporou-se a solução até à secura e purificou-se o resíduo mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 1,2 g do cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-formamidopiirolo-2-carbo-xamido]-pinOlo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N,N’-dimetil--amidina que se dissolveu em 40 ml de metanol e adicionou-se 5 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dois dias, evaporou-se o solvente sob vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 200 ml de acetato de etilo, para se obter, após filtração, 1,4 g do intermediário. 30
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+Hf) PMR (DMSO-dé) δ : 10,21 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,00-7,70 (b.s., 1H). 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=I,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,02 (d, J=6 Hz, 3H), 2,80 (d, J=6
Hz, 3H), 2,72 (m, 2H).
Fase II O composto do título
Adicionou-se uma solução de 200 mg de cloreto de 1 -metil-4-(a-bromoacri-lamido)-pirrolo-2-carboxilo (preparado conforme referido no Exemplo 1 fase II) em 10 ml de benzeno, a uma solução do intermediário obtido a partir da fase I (250 mg)
e 76 mg de NaHCCb em 5 ml de H20. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente, evaporou-se em seguida sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 85/15) para se obter 185 mg do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 736, (70, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ : 10,38 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,2 (b.s., 2H), 8,33 (t, J=6,0
Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,71 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (b.s., 2H), 3,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (b.s., 2H). UV: c=l8.1 mg/1 (EtOH 95%) λ^χ=312 ε=44375
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-car-boxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]--propion-N,N-dimetil-amidina; e cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)- -pirrolo-2-carboxamido]-pirroIo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2--carboxami do]-prop ion-Ν,Ν-dimetil-amidma, EXEMPLO 4 3-[l-metil-4-fl-metil-4-[l-metil-4-fl-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car- boxamido]-propionamidoxima
Fase I O intermediário cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- -aminopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido]-pro-pionamidoxima
Aqueceu-se uma solução de 2 g de distamicina A em 35 ml de DMF à temperatura de 80°C e tratou-se com 0,46 ml de hidroxilamina 1M em DMF. Decorridos 30 minutos adicionou-se mais 1 equivalente de hidroxilamina 1M em DMF. Evaporou-se a solução até à secura e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 1,50 g de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-formamidopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamidoxima que se dissolveu em 50 ml de metanol e adicionou-se 10 ml de HO 2N. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 dias, evaporou-se o solvente sob vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 200 ml de acetato de etilo, obtendo-se, após filtração, 1,4 g do intermediário. FAB-MS: m/z 480, (20, [M+H]+) PMR (DMSO-de) δ : 10,18 (b.s., 3H), 9,98 (s, 1H), 8,32 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 )b.s., 7H), 3,50 (m, 2H), 2,22 (m, 2H).
Fase II 0 composto do título A uma solução de 277 mg do intermediário obtido a parti da fase I e de 137 g de NaHC03 em 55 ml de H20, adicionou-se uma solução de 203 mg de cloreto de 1--metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxilo (preparado conforme referido no Exemplo 1 fase II) em 55 ml de dioxano. Agitou-se a solução durante 5 horas à temperatura ambiente, evaporou-se em seguida sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 85/15) para se obter 90 mg do composto do título sob a forma de um sólido cor de avelã. FAB-MS: m/z 724, (10, [M+H]+) PMR (DMSO-d«) δ : 10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,5 (b.s., 2H), 8,5 (b.s., IH), 7,98 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,3-6,8 (m, 8H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (b.s., 2H), 2,31 (b.s., 2H). UV: c=4.16mg/l (MeOH) Xmax=307,8 ε=51155
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]--pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propiona-midoxima; e 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a.-cloroacrilamido)-pirroIo-2-carbo- xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pinOlo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -propionamidoxima. EXEMPLO 5
Cloridrato de 2-[l-metíl-4-[l-metíl-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilami- do)-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-etilguanidina
Fase I O intermediário dicloridrato de 2-aminoetilguanidina
Levou-se a refluxo durante 8 horas uma solução de 1 g de N-BOS--etilendiamina comercial em 100 ml de etanol e 1,5 g de iodidrato de 2-metil-2--tiopseudoureia. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 1,5 g de iodidrato de N-BOC-2-aminoetilguanidina sob a forma de um óleo amarelo que se dissolveu em 20 ml de uma solução metano lica de ácido clorídrico 5N e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Recolheu-se o precipitado branco, lavou-se com etanol anidro, para se obter 700 mg do intermediário. FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]+) PMR (DMSO-d*) δ : 34 / f -8,38 (b.s., 3H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7,51 (b.s., 4H). 3,45 (m, 2H), 2,92 (m, 2H).
Fase II O intermediário dicloridrato de 2-[l.metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- -aminopinOlo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pinOlo-2-car- boxamidoj-etilguanidina
Agitou-se à temperatura de 70°C durante 4 horas uma solução de 590 mg de ácido 1 -metil-4-[l -metil-4-[4-metil-4-rutropirrolo-2-carboxamido]-pinx>lo-2-carbo-xamido]-pirrolo-2-carboxílico (preparado conforme referido ern Tetrahedron 34,2389-2391, 1978) em 20 ml de DMF, 500 mg de dicloridrato de 2--aminoetilguanidina, 350 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 880 mg de dicicloexilcarbodiimida e 385 mg de bicarbonato de sódio. Evaporou-se a solução obtida após filtração sob vazio e purificou-se o resíduo mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 800 mg de cloridrato de 2-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-nitropirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxa-mido]-pirrolo-2-carboxamido]-etilguanidina, que se dissolveu em 100 ml de metanol, adicionou-se 2 ml de uma solução de ácido clorídrico lN e reduziu-se sobre catalisador de Pd (10% sobre carvão) numa atmosfera de hidrogénio (50 psi) num aparelho de Parr. Evaporou-se a solução obtida após filtração do catalisador sob vazio e lavou-se o resíduo sólido com etanol anidro para se obter 750 mg do intermediário sob a forma de um pó castanho. FAB-MS: m/z 469, (15, [M+Hf) PMR (DMSO-dé) δ : 10,38-10,11 (b.s., 4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (b.s., 1H), 8,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,73 (b.s., 1H), 7,63 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (b.s., 4H), 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,20 35 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,1 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). 3,28 (m, 4H).
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-aminopirroIo-2-carboxamido]-pirro- lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxaniido]-propioncianamidina, cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro- lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamidoxima; dicloridrato de 3-[l -metil-4-[l -metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metil-amidina; dicloridrato de 3 -[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirroIo-2-carboxamido]-propion-N,N’-dimetil-amidina; cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro- lo-2-carboxamido] -pirrolo-2 -carboxamido] -propionami da; cloridrato de 3 -[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro-lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metilamida; e cloridrato de 3-[l -metil-4-[l-metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro-lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propioni trilo.
Fase III O composto do título
Adicionou-se uma solução de 250 mg de cloreto de l-metil-4-(a--bromoacnlamido)-pirrolo2-carboxilo (preparado conforme referido no Exemplo 1 fase II) em 15 ml de benzeno, a uma solução do intermediário obtido a partir da fase II (250 mg) e 82 mg de NaHCC>3 em 5 ml de H20. Agitou-se vigorosamente a solução durante 8 horas à temperatura ambiente, evaporou-se em seguida sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografía intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 220 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 723, (32, [M+H]+) PMR (DMSO-do) δ : 10,30 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,10 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,2 (b.s., 4H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,98 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (b.s., 4H). UV: c= 15.3mg/1 (EtOH95%) 1^=312,0 ε=48792
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes:
Cloridrato de 2-[l-metil-4-[l -metil-4-[l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-car-boxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-etilguanidina;
Cloridrato de 2-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2- -carboxamido]-etilguanidina; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilarnido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propioncianamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metiI-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propion-cianamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xainido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propioncianamidina; 3-( 1 -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carhoxamido)-propion- -N-metilamidina; cloridrato de 3-( 1 -metil-4-( I -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)--pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-caiboxainido)-puiOlo-2-carboxamido)-piiTolo-2--carboxamido)-propion-N-metilamidina; cloridrato de 3-(l -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piiTolo-2- -carboxamido)-propion-N-metilamidina, cloridrato de 3-(l-metil-4-(l-metil-4-(l-metil-4-(a-bromoacrilainido)-pirrolo-2-car- boxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N’-dinietila- midina; cloridrato de 3-(l -metil-4-(l-metil-4-(l-metil-4-(l-metil-4-(a-bromoacrilamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piiTolo-2- -carboxamido)-propion-N,N’-dimetilamidina; cloridrato de 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacri lamido)- -pirrolo-2-carboxaxnido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2- -carboxamido)-propion-N,N’-dimetilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionamidoxiina, 3-(l -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propionarr.idoxima,
3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pÍTTolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propionamidoxima, 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirTolo-2-carboxamido)-propionamida; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propionamida; 3-(l-metil-4-(l-metil-4-(l-metil-4-(l-metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxaimdo)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propionamida; e 3-(l -metil-4-(l -metil-4-(l -meíil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxainido)- -propion-N-metilamida. EXEMPLO 6 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-broinoacrilainido)-pirrolo-2-carboxainí- do]-pirroIo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -propionitrilo
Fase I O intermediário cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4--aminopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido-propioni trilo A uma solução de 1 g de distamicina A em 20 ml de DMF adicionou-se 550 mg de anidrido succínico e 950 mg de K2C03. Aqueceu-se a solução à temperatura de 60°C durante 3 horas, evaporou-se então até secura e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 750 g de 3-ri-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-formamidopirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionitrilo que se dissolveu em 20 ml de metanol e adicionou-se 5 ml de HC1 2N. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 dias, evaporou-se o solvente sob vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 20 ml de acetato de etilo, para se obter, após filtração, 560 mg do intermediário.
Fase 11 O composto do título A uma solução de 80 mg de ácido a-bromoacrílico em 10 ml de DMF, adicionou-se 57 mg de diciclo-hexilcarboddimida. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos e em seguida adicionou-se 110 mg do intermediário obtido na fase I e 20 mg de bicarbonato de sódio.
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 8 horas, evaporou-se o solvente sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 100 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 571, (10, [M+Hf) PMR (DMSO-dô) δ : 10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,69-7,3 (m, 6H), 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1II), 6,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2H). UV: c=15.1mg/l (EtOH95%) λΜΑχ=308,4 ε=37068 40 40
/
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3 -[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4- [ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -propionitrilo; 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinO]o-2-carbo-xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]--propionitrilo; cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-car- boxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metil-amidi- na; cloridrato de 3-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-car- boxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N,N’-dimetil- -amidina; 3-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]--pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamidoxima, 3-[ 1 -metiI-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metiI-4-(a-cloroacrilamido)-piirolo-2-carboxamidoJ--pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propioncianamidina; 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]--pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamida; EXEMPLO 7 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metiI-4-[l-metíl-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- •carboxamid°]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirroIo-2-car- boxamidoj-pirrolo-2-carboxamido]-propionamida
Fase I O intermediário cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4- -aminopirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxarnido]-pirrolo-2-car-boxamido-propiomtnlo A uma solução de 1 g de distamicina A em 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de água, adicionou-se 10 ml de NaOH IN, e aqueceu-se a solução à temperatura de 60°C durante 4 horas. Evaporou-se o solvente até à secura e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 9/1) para se obter 800 g de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-formamidopirrolo-2-carboxami-do]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamida que se dissolveu em 20 ml de metanol e adicionou-se 5 ml de HC1 2N. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 dias, evaporou-se o solvente sob vazio e suspendeu-se o resíduo sólido em 50 ml de acetato de etilo, para se obter, após filtração, 600 mg do intermediário sob a forma de um sólido castanho claro.
Por um processo análogo mas utilizando o material inicial oportuno pode obter-se o produto seguinte: cloridrato de 3-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]- pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metilamida
Fase II O composto do título
Adicionou-se uma solução de 260 mg de cloreto de 1 -metil-4-(a--bromoacrilamido)-pirrolo-2carboxilo (preparado conforme referido no Exemplo 1 fase II) em 25 ml de dioxano, uma solução do intermediário obtido na fase TT (420 mg) em 25 ml de acetonitrilo e 25 ml de dioxano e 0,27 ml de trietilamina. Agitou--se a solução durante uma 1 à temperatura ambiente, evaporou-se em seguida sob vazio e purificou-se o resíduo mediante cromatografia intermitente (cloreto de 42
metileno/metanol: 8/2) para se obter 220 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 711, (36, [M+H]+) PMR (DMSO-dí) δ : 10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,94 (t, J-5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 7,31 (b.s., 1H), 6,79 (b.s., 1H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (t, J=7,2 Hz, 2H). UV: c= 15.1 mg/1 (EtOH95%) λ^χ=311,0 ε=53146
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3-[ 1 -metil-4-[l -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propiona- mida; 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]--propionamida; e 3-[ 1 -metil-4-[ l -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pÍrrolo-2-carboxamido]-piiTolo-2-carboxamido]--propion-N -metilamida, EXEMPLO 8
Ooridrato de 3-[l-metiI-4-ll-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirroIo-2--carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-me-til-amidina 43
Fase I O intermediário dicloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4--aminopirrolo-2-carboxamido]-pÍTTo]o-2-carboxamido]-pirrolo-2-car-boxamido-propion-N-metil-amida
Suspendeu-se 1,2 g de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-nitropirrolo-2--carboxamido]-pirroIo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionitrilo (preparado conforme referido em J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979) em etanol anidro e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio anidro. Decorridas 24 horas à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente sob vazio e tratou-se o resíduo com dois equivalentes de uma solução de metilemina em etanol anidro. Decorridas 24 horas à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente sob vazio e purificou-se resíduo mediante cromatografia intermitente para se obter 500 mg de cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-nitropirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxa-rmdo]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metilamidina que se dissolveu em uma mistura de metano-dioxano-ácido clorídrico a 10% (4:1:1) e reduziu sobre o catalisador Pd (10% sobre carvão) em atmosfera de hidrogénio (50 psi) no aparelho
de Parr.
Evaporou-se sob vazio a solução obtida após filtração do catalisador e suspendeu-se o resíduo sólido em etanol anidro após o que se ultrapassou para se obter 500 mg do intermediário. FAB-MS: m/z 468, (40, [M+Hf) PMR (DMSO-de) δ .
8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,7
Hz, 1H), 7,08 (d, J==l,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,90 44
(s, 3Η), 3,85 (s, 3Η), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,62 (m, 2H).
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: cloridrato de 3-[l -metil-4-[l-metil-4-[l -metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro-lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propioncianamidina; cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]-pirro-
lo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionamidoxima; e dicloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-aminopirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N,N’-dimetil-amidina.
Fase II O composto do título A uma solução de 70 mg de ácido a-bromoacrílico em 8 ml de DMF, adicionou-se 51 mg de diciclo-hexilcarboddimida. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 minutos e adicionou-se em seguida 108 mg do intermediário obtido a partir da fase I e 17 mg de bicarbonato de sódio.
Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 horas, evaporou-se o solvente sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografía intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 50 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. FAB-MS: m/z 600, (20, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ : 10,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,4 (b.s., 1H), 9,1 (b.s., 1H), 8,5 (b.s., 1H), 8,18 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 6H), 6,64 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J=2,9 Hz, 45 1Η), 3,80 (s, 3Η), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (m, 2H).
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)- -propion-cianamida; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propion-N-metilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propion-N-metilamidina; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propion-N,N’-dimetilamidina; e 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propiona- mídoxima. EXEMPLO 9 3-{l-metil-4-[l-metil-4-[l-metíl-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2- -carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirroIo-2-carboxamido]-propionitrilo A uma solução de 350 mg de cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil- -4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxarnido]-propionamidina (preparado conforme referido na patente de invenção WO 90/11277) em 20 mg de DMF, adicionou--se 120 mg de anidrido succínico e 165 mg de K2COj. Aqueceu-se a solução à temperatura de 60°C durante 3 horas, em seguida evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 95/5) para se obter 150 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo pálido. FAB-MS: m/z 693, (100, [M+H]+) PMR (DMSO-cU) Ô: 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9--7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5 Hz, 2H). UV: c=20.3mg/l (EtOH95%) Àmax=312,6 8=45606
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pinOlo-2-carboxamido]-propionitrilo; e 3-[ 1-metil-4-[ 1-metil-4-[ 1-metil-4-(a-cloroacrilamido)-piiTolo-2-carboxamido]- -pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propionitrilo. EXEMPLO 10
Cloridrato de 3-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-[l-metil-4-(a-cloroacriIamido)--pirroIo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamidol- 47 Z%f -pÍrrolo-2-carboxamidol-propion-N-metíl-amidina A uma solução do intermediário preparado conforme referido no Exemplo 2, fase I, e 100 mg de NaHCOj e, 15 ml de água, adicionou-se 395 mg de cloreto de 1--metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxilo em 15 ml de benzeno. Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional durante 4 horas, evaporou-se em seguida o solvente sob vazio e purificou-se o resíduo bruto mediante cromatografia intermitente (cloreto de metileno/metanol: 8/2) para se obter 135 mg do composto do título sob a forma de um pó amarelo. FAB-MS: m/z 678, (45, [M+H]+) PMR (DMSO-dé) δ : 10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,9 (b.s., 3H), 8,19 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (m, 2H). UV: c=18,5mg/l (EtOH95%) Àmax=312,6 ε=44232
Por um processo análogo mas utilizando os materiais iniciais oportunos pode obter-se os produtos seguintes: cloridrato de 3-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)- -pirrolo-2-carbo-xamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2- -carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]-propion-N-metil-amidina; e cloridrato de 3-[ 1 -metiI-4-[ 1 -metil-4-[ 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-car- boxamido]-pirrolo-2-carboxaniido]-pirrolo-2-carboxamido]-pirrolo-2-carboxamido]- -propion-N-metil-amidina.
Claims (10)
- Reivindicações 1. Derivado de distamicina acriloíl-substituído de fórmula geral:na qual: o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; os símbolos Rt e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C4; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre: NH, n-r5 NH, í N-CN n-r6 N-OH 0 II —C=N , e — C-NR7R8 ; NH, -<\ · -“Kn NH, w N-NH. \\ N-H em que os símbolos R4, R5, R^, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e R$ representar um grupo alquilo Ci-C4; ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: o símbolo n representa o número 3 ou 4; os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; 2o símbolo Rj representa um átomo de cloro ou de bromo; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre: 0 NH, N-Rg m, /¾ II 'vX ~(\ -/ , -NH-^ , —C=N e -C-NR^ ; N-CN n-r6 N-OH N-H em que os símbolos R4, R5, Rg, R7 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e R$ representar um grupo metilo.
- 3. Composto tal como definido na reivindicação 1, escolhido de entre: 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2~carboxarnido)-pirrolo-2-carboxamido)-propioncianamidina; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propioncianamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(l -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propioncianamidina; 3-(l -metil-4-(l -metil-4-(l -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N-metilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxaxmdo)- -propion-N-metilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo- 3xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-propion-N-metilamidina; 3-(1 -metil-4-(1 -metil-4-(1 -metil-4-(íx-hromoacrilamido)-pirrolo-2-carhoxamido)--pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N’-dimetilaitiidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pin-olo-2-carbo- xamido)-pinOlo-2-carboxainido)-piiTolo-2-carboxamido)-piiTolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-propion-N,N’-dimetilarnidina; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinOlo-2-carbo-xamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)--propion-Ν,Ν’ -dimetilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxarnido)--pirrolo-2-carboxatnido)-pÍTrolo-2-carboxamido)-propionamidoxima; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xanudo)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrc>lo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-propionamidoxima; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(cc-cloroacrilamido)-pirrolo-2 -carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxaniido)--propionamidoxima; 2-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-broraoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pnTolo-2-carboxamido)-etilguanidina; 2-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirToIo-2-carboxamido)-pirroio-2-carboxamido)- -etilguanidina; 4 2- ( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolò-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--etilguanidina; 3- ( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( Ί -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionitrilo; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolc>-2-carboxamido)-piirolo-2-carboxamido)- -propionitrilo; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pin-olo-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)--propionitrilo; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxainido)-propionamida; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piiTolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -propionamida; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carbo-xamido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)--propionamida; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxaniido)-pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-propion-N-metilamida; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carboxaniido)- 5-pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N-diinetilamidina; 3-(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-bromoacrilamido)-pirrolo-2-carbo- xamido)-pirrolo-2-carboxaimdo)-pirTolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)- -propion-N,N-dimeti]amidina; 3 -(1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -melil-4-(a-cluroacrilamido)-pinrol(j-2-carbo-xamido)-pirrolo-2-carboxamido)-piiTolo-2-carboxamido)-pinOlo-2-carboxamido)--propion-N,N-dimetilamidma; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(l -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pinOlo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N-metilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pinOlo-2-carboxamido)--pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propion-N,N’-dimetilamidina; 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)--pixTolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxaxnido)-propionamidoxiraa, 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxaniido)-pirrolo-2-carboxamido)-propÍonciananiidina; e 3-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-( 1 -metil-4-(a-cloroacrilamido)-pirrolo-2-carboxamido)- -pirrolo-2-carboxamido)-pirrolo-2-carboxamido)-propionaimda; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 4. Processo para a preparação de um composto tal como defmido na reivindicação 1, processo esse que compreende: (a) a reacção de um composto de fórmula geral: / v\ 6 //(XX) na qual: o símbolo n representa o número 2, 3 ou 4; o símbolo m representa o número 0 ou 1; o símbolo B representa um grupo escolhido de entre:nh2 N-CN N-Rc -i -Γ N-R, N-OHN-NH2 N'K O e D -C=N / e — C-NR^ ; em que os símbolos R4, R5, R«, R7 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R4, R5 e R$ representar um grupo alquilo Ci-C4; com um composto de fórmula geral:(III) na qual: os símbolos Ri e R2 representam, cada um, independentemente: um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; o símbolo X representa um grupo hidroxi 7,' 0 /\Λ ou um grupo eliminável; e o símbolo m tem os significados definidos antes; ou: (b) quando o símbolo B representa um grupo de fórmula -ON, a reacção de um composto de fórmula geral:(IV) na qual os símbolos n, Rb R2 e R3 têm os significados definidos antes; com anidrido succínico e, se assim se desejar, a conversão de um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 5. Composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para utilização em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
- 6. Composto tal como reivindicado na reivindicação 5 para utilização como um agente antineoplástico.
- 7. Composto tal como reivindicado na reivindicação 5 para utilização como um agente antiviral.
- 8. Utilização de um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, na preparação de um medicamento para uso no tratamento do cancro.
- 9. Utilização de um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, na preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção virai. 8
- 10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto tal como defimdo em uma qualquer das reivindicações 1 a 3, como princípio activo, em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 6 de Dezembro de 2001
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