HU224428B1 - Mikronizált eplerenon kompozíciók, eljárás előállításukra és ezek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Mikronizált eplerenon kompozíciók, eljárás előállításukra és ezek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU224428B1 HU224428B1 HU0104718A HUP0104718A HU224428B1 HU 224428 B1 HU224428 B1 HU 224428B1 HU 0104718 A HU0104718 A HU 0104718A HU P0104718 A HUP0104718 A HU P0104718A HU 224428 B1 HU224428 B1 HU 224428B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- eplerenone
- micronized eplerenone
- composition
- Prior art date
Links
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 title claims abstract description 436
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 title claims abstract description 434
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 306
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 259
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 280
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 159
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 146
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 127
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 127
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 111
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 111
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 110
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 110
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 100
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 81
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 81
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 73
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 70
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 70
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 70
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 66
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 65
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 54
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 49
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 49
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 41
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 35
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 30
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 30
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 29
- -1 alginic acid salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 20
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 15
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxypropanoate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O UBWYRXFZPXBISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 119
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 35
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 32
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 25
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 24
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 22
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 21
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 21
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 16
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 16
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 14
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 10
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 8
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940048420 eplerenone 100 mg Drugs 0.000 description 4
- 229940048417 eplerenone 50 mg Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 4
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 2
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940048419 eplerenone 25 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 229940097015 spironolactone 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDRKNOADOZHUQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[cyclohexyloxy(methoxy)phosphoryl]sulfanylbenzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1SP(=O)(OC)OC1CCCCC1 NDRKNOADOZHUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940092229 aldactone Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000003621 irrigation water Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940095674 pellet product Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány hatóanyagként az (I) képletű, (I)eplerenont tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra, közelebbrőlmikronizált eplerenont tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra,valamint a kompozíciók aldoszteronantagonista hatásúgyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Description
A találmány hatóanyagként az eplerenon (eplerenone) nevű vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra, közelebbről mikronizált eplerenont tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra, valamint a kompozíciók gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
A metil-hidrogén-9,11a-epoxi-17a-hidroxi-3-oxo-4pregnén-7a,21-dikarboxilát-Y-laktonról (más néven eplerenon) először a 4 559 332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számoltak be, ahol a 9,11-epoxi-szteroid-vegyületeknek és sóiknak egy új osztályát, valamint az új vegyületek előállítási eljárásait ismertették. Az említett 9,11-epoxi-szteroid-vegyüietek mint aldoszteronantagonistákat írják le, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben beadva felhasználhatók hyperaldosteronismussal kapcsolatos állapotok, például hipertenzió, szívelégtelenség és májcirrózis kezelésére. A 4 559 332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általános formában történik említés az említett 9,11-epoxi-szteroid-vegyületek beadására szolgáló készítményformákról, például tablettákról és kapszulákról.
Később a WO 98/25948 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben további szintetikus eljárásokat írtak le hasonló 9,11-epoxi-szteroid-vegyületek és sóik, köztük az eplerenon előállítására.
Az eplerenon szerkezetét az (I) képlet mutatja be.
Egy másik, a hipertenzió kezelésére szolgáló, aldoszteronantagonista aktivitással rendelkező 20-spiroxán-szteroid, nevezetesen a spironolakton már kereskedelmi forgalomban kapható. A spironolakton a (II) képletnek megfelelő struktúrával írható le.
A spironolakton azonban antiandrogén-aktivitást mutat, ami férfiakban gynecomastiát és impotenciát, nőkben pedig menstruációs rendellenességeket eredményezhet. A spironolakton (Aldactone™ néven árusított) kereskedelmi készítményei 25, 50 és 100 mg dózisban tartalmaznak spironolaktont egy olyan mátrixban, amely - egyebek mellett - a következő összetevőkből áll: hordozók, hígítóként kalcium-szulfát-dihidrát, dezintegránsként kukoricakeményítő, kötőanyagként povidon K-30, lubrikánsként magnézium-sztearát, valamint ízesítőszer, színezőszer, továbbá bevonókomponensek, köztük (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és polietilénglikol 400.
Gasparo és munkatársai spironolakton és epoximexrenon receptorkötési vizsgálatokban történő alkalmazásáról számoltak be [Gasparo et al., J. Steroid Rés., 22 (1B), 223-227 (1989)]. A nátrium vizeletbe történő kiválasztásának in vivő vizsgálatában is felhasználták ezeket a vegyületeket. A spironolaktont az 5 pm szemcseméretű kereskedelmi készítmény formájában, míg az epoximexrenont egy 20 pm szemcseméretű, nem formált kompozíció formájában használták a vizsgálatban.
Jelentős igény van további olyan, aktív aldoszteronantagonisták kifejlesztésére, például az eplerenon továbbfejlesztésére, amelyek más szteroidreceptor-rendszerekkel, például a glükokortikoid, progesztin és androgén szteroidreceptor-rendszerekkel csak minimális mértékben lépnek kölcsönhatásba, és/vagy amelyek a kezelés szempontjából szélesebb hatásspektrumot biztosítanak. Szükség van továbbá olyan eplerenonkompozíciókra is, amelyek könnyen oldható formákban teszik elérhetővé az eplerenont. Az eplerenonkompozíciók alábbi leírása segítséget nyújt az említett igények kielégítéséhez.
Az eplerenon betegeknek történő beadását nagymértékben megnehezíti a vegyület csekély oldékonysága és rossz kompresszálhatósága, valamint néhány további fizikai és kémiai tulajdonsága. Felismertük azonban, hogy azok a gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaznak, alkalmasak arra, hogy bejuttassák a vegyület gyógyászatilag előnyös mennyiségét a beteg szervezetébe. Ezenkívül azt is megfigyeltük, hogy a hordozó és a mikronizált eplerenon egyedi kombinációi még jobb szolubilizációs jellemzőket eredményeznek. Azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag és a hordozó ezen kombinációi javított biológiai hasznosíthatóságot, kémiai stabilitást, fizikai stabilitást, oldódási profilt, dezintegrációs időket, biztonságot, valamint javított farmakokinetikai, kémiai és/vagy fizikai tulajdonságokat biztosítanak. A találmány kiterjed ezenkívül az említett gyógyszerészeti kompozíciókra, az ezek alapján előállított egységdózisformákra, továbbá a kompozíciók és az egységdózisformák előállítási eljárásaira és felhasználására (alkalmazására) is.
A két részből (1 A. és 1B. ábra) álló 1. ábra egy találmány szerinti kompozíció gyártási folyamatának a vázlatos diagramját mutatja be.
Felismertük, hogy azok a gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozó mellett hatóanyagként körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti napi dózismennyiségben mikronizált eplerenont tartalmaznak, rendkívül jó aldoszteron2
HU 224 428 Β1 receptor-blokkoló hatást mutató, kivételes kompozíciók. Az ilyen gyógyszerészeti kompozíciók az említett dózistartományban rendkívül jó aktivitást, hatáserősséget, biztonságot és terápiás hatékonyságot mutatnak. Ezek a kompozíciók olyan dózisban nyújtják a beteg számára az eplerenont, ami biztosítja az aldoszteronreceptorok tartós blokkolását, miáltal biztosítja a kívánt terápiás előnyt, ugyanakkor a clearance idő is biztonságos marad. A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókkal az olyan nemkívánatos mellékhatások is minimalizálhatók, amilyen - egyebek mellett - például a gastrointestinalis irritáció, valamint az antiandrogén- és a progestacionális aktivitás.
Ezeket a gyógyszerészeti kompozíciókat előnyösen alkalmazhatjuk aldoszteronreceptorok blokkolására, valamint más olyan farmakológiai hatások blokkolására, amelyek egyidejű káliummegtakarító hatás mellett fokozzák a nátrium- és a vízkiválasztást. A kompozíciókat különösen jól használhatjuk a következő esetekben: cardiovascularis betegségek, például szívelégtelenség kezelése és megelőzése; hipertenzió (különösen az enyhe/közepes hipertenzió kezelése); májelégtelenséggel kapcsolatos ödéma; szívizominfarktus utáni állapot; a máj cirrózisa; stroke-megelőzés; valamint felgyorsult szívműködésű betegek esetén a pulzusszám csökkentése. Az említett gyógyszerészeti kompozíciók - egyebek mellett - a következő jellemzőkkel rendelkeznek: (i) aldoszteronreceptorokkal szembeni javított szelektivitás; (ii) kisebb mértékű kötési affinitás a progeszteron- és az androgénreceptorok iránt; és (iii) csökkent a plazmaproteinek zavaró hatása.
A humángyógyászati felhasználás mellett a kompozíciókat az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk lakóhelyi állatok, egzotikus állatok és mezőgazdasági állatok, köztük emlősök, rágcsálók stb. kezelésére. Előnyösebb állatok - egyebek mellett - a lovak, a kutyák és a macskák.
A kapszula formában beadott formálatlan eplerenon a gastrointestinalis tractusban nem szívódik fel elég jól. Emiatt szükség van alkalmas eplerenon dózisformákra. A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók biztosítják az ilyen dózisformákat, amelyek a formálatlan eplerenonnál és/vagy az eplerenont tartalmazó egyéb készítményeknél egy vagy több lényegesen jobb tulajdonsággal rendelkeznek. Ilyen lényegesen jobb tulajdonság - egyebek mellett - például a következők közül egy vagy több:
(1) jobb biológiai hasznosíthatóság;
(2) a gyógyszerészeti kompozíció jobb oldhatósága;
(3) azonnali hatóanyag-felszabadítású orális dózisformák esetén rövidebb dezintegrációs idő;
(4) azonnali hatóanyag-felszabadítású orális dózisformák esetén rövidebb oldódási idő;
(5) szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális dózisformák esetén jobb oldódási profil;
(6) kisebb tablettamorzsálódás;
(7) jobb tablettakeménység;
(8) orális dózisformák esetén nagyobb biztonság;
(9) orális dózisformák esetén kisebb nedvességtartalom és/vagy higroszkopicitás;
(10) a kompozíció jobb nedvesíthetősége;
(11) az eplerenon jobb szemcseméret-eloszlása;
(12) a kompozíció jobb kompresszálhatósága;
(13) a kompozíció jobb folyási tulajdonságai;
(14) a végső orális dózisforma jobb kémiai stabilitása;
(15) a végső orális dózisforma jobb fizikai stabilitása;
(16) kisebb tablettaméret;
(17) jobb keverékegyenletesség (homogenitás);
(18) jobb dózisegyenletesség;
(19) nedvesen granulált kompozíciók esetén jobb granulasűrüség;
(20) nedvesgranulálás esetén kisebb vízigény;
(21) rövidebb nedvesgranulálási idő; és/vagy (22) nedvesen granulált keverékek esetén rövidebb szárítási idő.
Mikronizált eplerenon
Noha a gyógyszerészeti kompozíciók a kompozíciókban alkalmazott kezdeti eplerenon kiindulási vegyület széles szemcseméret-tartományában hatásosak, felismertük, hogy a szemcseméret körülbelül 25 pm és körülbelül 400 pm közötti Dgg-értékre csökkentése javíthatja az eplerenon biológiai hasznosíthatóságát. A körülbelül 25 pm és körülbelül 400 pm közötti D90 szemcseméretű eplerenonszemcséket nevezzük a leírás további részében mikronizált eplerenonnak vagy mikronizált eplerenonszemcséknek, illetve -részecskéknek.
Ennek megfelelően a kompozícióban kiindulási anyagként alkalmazott eplerenon D90 szemcsemérete (azaz a részecskék legalább 90%-ának a szemcsemérete) kisebb mint körülbelül 400 pm, előnyösen kisebb mint körülbelül 200 pm, még előnyösebben kisebb mint körülbelül 150 pm, még ennél is előnyösebben kisebb mint körülbelül 100 pm, és még az előbbinél is előnyösebben kisebb mint körülbelül 90 pm. Különösen előnyösen a Dg0 szemcseméret körülbelül 30 pm-től körülbelül 110 pm-ig terjed, még előnyösebben körülbelül 30 pm és körülbelül 50 pm közötti értékű. Egy másik előnyös megoldás értelmében a Dgo szemcseméret körülbelül 50 pm-től körülbelül 150 pm-ig terjed, még előnyösebben körülbelül 75 pm és körülbelül 125 pm közötti értékű. Az ily módon mikronizált eplerenon jellemzően 10 pm-nél kisebb D10-értéket mutat. Például - amint az a 30. példában látható - az eplerenon kiindulási anyag Dgo szemcseméretének körülbelül 220 pm-ről körülbelül 90 pm-re történő csökkentése jelentős mértékben javítja a gyógyszerészeti kompozíció biológiai hasznosíthatóságát.
A gyógyszerészeti kompozíció eplerenondözisa
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségben tartalmaznak mikronizált eplerenont. A gyógyszerészeti kompozíciók előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 400 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségben, és még ennél is előnyösebben körülbelül 25 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségben tartalmaznak mikronizált eplerenont.
HU 224 428 Β1
Egyedi állapotok és rendellenességek kezelése
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat olyan esetekben hasznosíthatjuk, amelyekben egy aldoszteronreceptor-blokkoló beadása javallott. Azt tapasztaltuk, hogy a kompozíciókat különösen jól használhatjuk a következő esetekben: cardiovascularis betegségek, például szívelégtelenség kezelése és megelőzése; hipertenzió (különösen az enyhe/közepes hipertenzió kezelése); májelégtelenséggel kapcsolatos ödéma; szívizominfarktus utáni állapot; a máj cirrózisa; stroke-megelőzés; valamint felgyorsult szívmüködésű betegek esetén a pulzusszám csökkentése.
Szívelégtelenség kezelése esetén a gyógyszerészeti kompozíció előnyösen körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 25 mg és körülbelül 75 mg közötti, és még ennél is előnyösebben körülbelül 50 mg napi eplerenonmennyiséget biztosít. Például körülbelül 75 kg-os átlagos testtömeg esetén körülbelül 0,33-2,67 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,33 és körülbelül 1,00 mg/testtömeg-kg közötti, legelőnyösebben 0,67 mg/testtömeg-kg napi dózis a megfelelő. A napi dózist a nap folyamán 1-4 alkalommal adhatjuk be, előnyösen napi 1 alkalommal adjuk be.
Hipertenzió kezelése esetén a gyógyszerészeti kompozíció előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 300 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 50 mg és körülbelül 150 mg közötti, és még ennél is előnyösebben körülbelül 100 mg napi eplerenonmennyiséget biztosít. Például körülbelül 0,67-4,00 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,67 és körülbelül 2,00 mg/testtömeg-kg közötti, legelőnyösebben 1,33 mg/testtömeg-kg napi dózis a megfelelő. A napi dózist a nap folyamán 1-4 alkalommal adhatjuk be, előnyösen napi 1 alkalommal adjuk be.
Májelégtelenséggel kapcsolatos ödéma kezelése esetén a gyógyszerészeti kompozíció előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 500 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 100 mg és körülbelül 400 mg közötti, és még ennél is előnyösebben körülbelül 300 mg napi eplerenonmennyiséget biztosít. Például körülbelül 0,67-6,67 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 1,33 és körülbelül 5,33 mg/testtömeg-kg közötti, legelőnyösebben 4,00 mg/testtömeg-kg napi dózis a megfelelő. A napi dózist a nap folyamán 1-4 alkalommal adhatjuk be, előnyösen napi 1 alkalommal adjuk be.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók orális beadást követően a humán szervezetben körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak aldoszteronreceptor-blokkolókként terápiás hatást.
Általában a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók orális beadást követően körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak olyan eplerenon napi dózist, ami elegendő ahhoz, hogy növelje a vérszérum renin- és aldoszteronkoncentrációját a humán szervezetben. Közelebbről a kompozíció legalább körülbelül 10%-ának a bevétele után körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak a kompozíciók olyan eplerenon napi dózist, ami elegendő ahhoz, hogy növelje a vérszérum reninkoncentrációját. Hasonlóan a kompozíció legalább körülbelül 50%-ának a lenyelése után körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak a kompozíciók olyan eplerenon napi dózist, ami elegendő ahhoz, hogy növelje a vérszérum aldoszteronkoncentrációját.
Azt is megfigyeltük, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók a bevételt követően körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak olyan eplerenon napi dózist, ami elegendő ahhoz, hogy átlagosan növelje a vizelet log10 (nátrium/kálium) arányát a humán szervezetben.
Megfigyeltük továbbá azt is, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíció legalább 50%-ának a bevétele után a kompozíciók körülbelül 12-24 órás időtartamban, előnyösen körülbelül 24 órán át biztosítanak olyan eplerenon napi dózist, ami elegendő ahhoz, hogy átlagosan csökkentse a diasztolés vérnyomást a humán szervezetben.
Egységdózisok
A gyógyszerészeti kompozíciók egységdózisformái jellemzően például 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 vagy 400 mg eplerenont tartalmaznak. Az előnyös egységdózisformák körülbelül 25, 50, 100 vagy 150 mg mikronizált eplerenont tartalmaznak. Az egységdózisformát a meghatározott napi dózis eléréséhez alkalmazott kívánt beadási gyakoriság figyelmbevételével választhatjuk ki. Amint az általánosan ismert, a gyógyszerészeti kompozíció beadandó egységdózisformájának a mennyiségét és az állapot vagy rendellenesség kezelésére alkalmazott adagolási programot számos tényező befolyásolja, amilyenek - egyebek mellett - például a kezelés alanyának a kora, testtömege, neme és egészségi állapota, valamint a beadás módja és gyakorisága.
Felismertük továbbá, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók szükséges napi dózisának a hatékonysága nem tér el jelentős mértékben, ha a dózist naponta egy vagy pedig két alkalommal adjuk be. Anélkül, hogy bármilyen elméleti megfontoláshoz mereven ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy a találmány szerinti kompozíciók olyan mennyiségű eplerenont juttatnak be a szervezetbe, ami elegendő ahhoz, hogy gátolja az aldoszteronnak az aldoszteronreceptor-helyhez történő kötődése által okozott elnyújtott genomválaszt. Az aldoszteronkötésnek az eplerenonnal történő megszakítása megakadályozza az aldoszteronindukált géntermékszintézist, ami hosszú időn át tartó funkcionális aldoszteronreceptor-blokádot eredményez anélkül, hogy tartós eplerenonkoncentrációt igényelne a plazmában. Ennek megfelelően a beadás egyszerűsége miatt a napi egyszeri, például tablettával történő beadás az előnyös.
Az eplerenon előállítása
A találmány szerinti új gyógyszerészeti kompozíciók hatóanyagát, az eplerenont például a 4 559 332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és
HU 224 428 Β1 a WO 98/25948 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, különösen az utóbbi dokumentum 1. reakcióvázlatában ismertetett eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A gyógyszerészeti kompozíciók formái
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, vivőanyaggal és/vagy adjuvánssal (együttesen: ,,hordozó”-val) együtt mikronizált eplerenont tartalmaznak. A hordozók olyan értelemben „elfogadhatók”, hogy kompatibilisek a kompozíció egyéb komponenseivel, továbbá nem károsak a befogadószervezetre. A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat a megfelelő hordozók kiválasztásával és a kívánt kezelés szempontjából hatásos eplerenondózis megválasztásával alkalmassá tehetjük bármilyen alkalmas beadási módra. Például a kompozíciókat előállíthatjuk orális, intravascularis, intraperitoneális, szubkután, intramuszkuláris (IM) vagy rectalis beadásra alkalmas formákban. Ennek megfelelően a hordozó lehet szilárd vagy folyékony, illetve mindkettő, és a hordozót a vegyülettel egységdózis-kompozícióvá, például olyan tablettákká formálhatjuk, amelyek körülbelül 1-95 tömeg0/», előnyösen körülbelül 10-75 tömeg0/», még előnyösebben körülbelül 20-60 tömeg%, és még ennél is előnyösebben körülbelül 20-40 tömeg% mikronizált eplerenont tartalmaznak. Az ilyen találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat a gyógyszerészet területén jól ismert, lényegében a komponensek összekeveréséből álló módszerekkel állíthatjuk elő.
Orális beadás
Orális beadáshoz a gyógyszerészeti kompozíció a mikronizált eplerenon kívánt mennyiségét tartalmazhatja, és például tabletták, kemény vagy lágy kapszulák, gyógycukorkák, ostyatokok, szétosztható porok, granulák, szuszpenziók, elixírek, folyadékok formájában vagy orális beadásra alkalmas egyéb formákban lehet. Az ilyen gyógyszerészeti kompozíciókat előnyösen az eplerenon előre meghatározott mennyiségét tartalmazó diszkrét dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák formájában állítjuk elő. Az említett orális dózisformák az előbbieken kívül például pufferanyagokat is tartalmazhatnak. A tablettákat, pirulákat stb. bélben oldódó bevonattal ellátott formákban is előállíthatjuk. Előnyösek az egységdózis-tabletták és -kapszulák.
A buccalis (sublingualis) beadásra alkalmas gyógyszerészeti kompozíciók körébe tartoznak például a gyógycukorkák, amelyek az eplerenont egy ízesített alapban, például szacharózban, valamint akácmézgában vagy tragakantmézgában tartalmazzák, valamint a pasztillák, amelyek egy inért bázisban, például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák az eplerenont.
Az orális beadásra alkalmas folyékony dózisformák körébe tartoznak - egyebek mellett - például a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítókat, például vizet tartalmazó, gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. Ezek a kompozíciók például nedvesítőszereket, emulgálóés szuszpendálószereket, valamint édesítő-, ízesítőés illatosítóanyagokat is tartalmazhatnak.
Alkalmas folyékony dózisformák - egyebek mellett például azok a vizes oldatok, amelyek eplerenont és β-ciklodextrint vagy egy vízoldható β-ciklodextrinszármazékot, például β-ciklodextrin-szulfobutil-étert, heptakisz(2,6-di-O-metil)^-ciklodextrint, (hidroxi-propil)-p-ciklodextrint vagy dimetil^-ciklodextrint tartalmaznak.
Injekciós beadás
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat injekcióval [intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy belövéssel (jet)j is beadhatjuk. Az ilyen injekciós kompozíciókban alkalmas hordozóként például fiziológiás nátrium-klorid-oldatot, dextrózt vagy vizet alkalmazhatunk. Szükséges esetben a kompozíció pH-értékét alkalmas savakkal, bázisokkal vagy pufferekkel állíthatjuk be. A kompozíciók alkalmas térfogatnövelő, diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendálószereket, például mannitot és polietilénglikolt (például PEG 400-at) is tartalmazhatnak. Az alkalmas parenteralis kompozíciók az eplerenont például egy fiolában tartalmazhatják. Az injekció beadása előtt a feloldáshoz vizes oldatokat adhatunk a kompozícióhoz.
Rectalis beadás
A gyógyszerészeti kompozíciókat például kúpok formájában is beadhatjuk. Az ilyen rectalis készítmények a mikronizált eplerenont előnyösen például 0,075-30 tömeg%, előnyösen 0,2-20 tömeg%, legelőnyösebben 0,4-15 tömeg% összmennyiségben tartalmazzák. A kompozíciókban hordozóként például kakaóvajat, teobromaolajat és más olajokat, valamint polietilénglikolkúp-alapokat alkalmazhatunk. Kívánt esetben más hordozókat, például bevonatokat [például (hídroxi-propil)-metil-cellulóz filmbevonatokat] és dezintegránsokat (például kroszkarmellóz-nátriumot és térhálósított povidont) is alkalmazhatunk.
Amint azt a korábbiakban már említettük, a kompozíciókat a gyógyszerészet területén szokásosan alkalmazott bármely alkalmas eljárással előállíthatjuk, amelynek során az eplerenont összekeverjük a hordozóval vagy a hordozókkal. A kompozíciókat általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és igen alaposan összekeverjük egy folyadékkal vagy egy finom eloszlású szilárd hordozóval, illetve mindkettővel, és kívánt esetben megfelelő alakúra formáljuk a terméket. Például a tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületnek egy porát vagy granulált adott esetben egy vagy több segédanyaggal együtt préseljük vagy megolvasztjuk. A préselt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet egy szabadon folyó formában, például por vagy granulák formájában, adott esetben kötőanyaggal, lubrikánssal, inért hígítóval, valamint felületaktív anyaggal/diszpergálószerrel összekeverve egy alkalmas berendezésben kompresszáljuk. Az olvasztott tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy az elporított, egy inért folyékony hígítóval megnedvesített vegyületet egy alkalmas berendezésben megolvasztjuk.
HU 224 428 Β1
Hordozók
Amint azt a korábbiakban már említettük, a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók a javasolt beadási módnak megfelelő egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva kívánt mennyiségben mikronizált eplerenont tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók orális dózisformái a kívánt mennyiségű mikronizált eplerenont előnyösen a következők közül kiválasztott egy vagy több hordozóval összekeverve tartalmazzák: hígítók, dezintegránsok, kötőanyagok és ragasztók, nedvesítőszerek, lubrikánsok, tapadásgátló anyagok és/vagy egyéb hordozók. A beadás egyszerűsége szempontjából az ilyen kompozíciók még előnyösebben tablettázott vagy kapszulázott formákban vannak. Ezek a kapszulák vagy tabletták például azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulák vagy tabletták lehetnek, illetve szabályozott hatóanyag-felszabadításúak is lehetnek, amit például úgy érhetünk el, hogy az eplerenont (hidroxi-propil)-metil-cellulózban diszpergáljuk.
Az injektálható dózisformák előnyösen parenterális beadásra alkalmas formában vannak. Ezek a dózisformák előnyösen vizes vagy nemvizes, izotóniás, steril injekciós oldatok vagy szuszpenziók formájában tartalmazzák az eplerenont, például vízben, polietilénglikolban, propilénglikolban, etanolban, kukoricaolajban, gyapotmagolajban, mogyoróolajban, szezámolajban, benzil-alkoholban, nátrium-klorid-oldatban és/vagy különféle pufferekben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák az eplerenont. Ezeket az oldatokat vagy szuszpenziókat olyan, steril porokból vagy granulákból állíthatjuk elő, amelyek egy vagy több, az orális beadásra alkalmas készítményeknél a fentiekben említett hordozót vagy hígítót tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókban alkalmazott hordozók megfelelő kiválasztásával és kombinálásával olyan kompozíciókat állíthatunk elő, amelyek javított jellemzőkkel rendelkeznek - egyebek mellett - például a következő paraméterek vonatkozásában: hatékonyság, biológiai hasznosíthatóság, clearance idő, stabilitás, az eplerenon és a hordozók közötti kompatibilitás, biztonság, oldódási profil, dezintegrációs profil és/vagy egyéb farmakokinetikai, kémiai és/vagy fizikai tulajdonságok. A hordozók előnyösen vízoldhatók vagy vízben diszpergálhatók, és olyan nedvesítés! tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmasak az eplerenon kis vízoldhatóságának és hidrofobicitásának a kompenzálására. Ahol a kompozíciót tablettákká formáljuk, a hordozókat úgy választjuk ki és kombináljuk, amelynek eredményeként az előállított tabletták - egyéb tulajdonságok mellett - jobb oldódási és dezintegrációs profilt, keménységet, törési szilárdságot és/vagy morzsálódási tulajdonságot mutatnak.
Hígítók
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként egy vagy több hígítót tartalmazhatnak. Egyedileg vagy kombinációban alkalmas hígítók egyebek mellett - például a következő anyagok: laktóz USP (USP=USA gyógyszerkönyvi); vízmentes laktóz
USP; laktóz USP, porlasztva szárított; keményítő USP; közvetlenül préselhető keményítő; mannit USP; szorbit; dextróz-monohidrát; mikrokristályos cellulóz NF; dibázikus kalcium-foszfát-dihidrát NF; szacharózalapú hígítók; porcukor; monobázikus kalcium-szulfát-monohidrát; kalcium-szulfát-dihidrát NF; szemcsés kalcium-laktát-trihidrát NF; dextrátok NF (például Emdex™); Celutab™; dextróz (például Cerelose™); inozit; hidrolizált gabona szilárd anyagok, például Maltrons™ és Mor-Rex™; amilóz; Rexcel™; porított cellulóz (például Elcema™); kalcium-karbonát; glicin; bentonit; poli(vinil-pirrolidon); stb. A kompozíció össztömegére vonatkoztatva a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több hígítót körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 99 tömeg%, előnyösen körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 90 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 40 tömeg% és körülbelül 80 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak. A kiválasztott egy vagy több hígító előnyösen megfelelő kompresszálhatósági és préselés előtti folyási tulajdonságokkal rendelkezik.
Együtt vagy külön előnyös hígító a mikrokristályos cellulóz (például az Avicel® PH 101) és a laktóz. Kémiailag mindkét hígító kompatibilis a mikronizált eplerenonnal. A tablettakeménység és/vagy a dezintegrációs idő javítása érdekében az intragranuláris mikrokristályos cellulózon (amit a nedvesgranulálási lépés ideje alatt vagy előtt adunk a kompozícióhoz) kívül extragranuláris mikrokristályos cellulózt is alkalmazhatunk (az utóbbit a szárítási lépés után adjuk a nedvesen granulált kompozícióhoz). A laktóz és még inkább a laktóz-monohidrát különösen előnyös. A laktóz általában viszonylag alacsony hígítási költséggel biztosít alkalmas eplerenonfelszabadítási sebességgel, stabilitással, kompresszálás előtti folyóképességgel és szárítási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerészeti kompozíciókat.
Dezintegránsok
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként adott esetben egy vagy több dezintegránst tartalmazhatnak, különösen a tablettakészítmények esetén. Egyedileg vagy egymással kombinálva alkalmas dezintegránsok - egyebek mellett - például a következő anyagok: keményítők; nátrium-keményítő-glikolát; agyagok (például Veegum™ HV); cellulózok [például tisztított cellulóz, metil-cellulóz és nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, valamint (karboxi-metil)-cellulóz]; alginátok; prezselatinizált kukoricakeményítők (például National™ 1551 és National™ 1550); kroszpovidon USP NF; gumik/mézgák (például agar, guar, szentjánoskenyér, Karaya™ pektin és tragakant). A dezintegránsok hozzáadását a gyógyszerészeti kompozíció előállításának bármely alkalmas lépésében végrehajthatjuk, különösen a granulálás előtt vagy a préselés előtti lubrikációs lépésben. A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több dezintegránst a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 30 tömeg%, előnyösen körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak.
HU 224 428 Β1
Tablettakészítmények esetén az egyik előnyös dezintegráns a kroszkarmellóz-nátrium, ami a kompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% és 10 tömeg%, előnyösen körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 5 tömeg% mennyiségben van jelen a kompozícióban.
Kötőanyagok és ragasztók
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként adott esetben egy vagy több kötőanyagot vagy ragasztót tartalmazhatnak. A kötőanyagok és a ragasztók előnyösen megfelelő kohéziót biztosítanak a porok szokásos feldolgozásához, például méret szerinti osztályozásához, lubrikálásához, préseléséhez és csomagolásához, ugyanakkor azonban a bevételt követően nem akadályozzák meg a tabletták szétesését (dezintegrálódását) és a kompozíció oldódását. Egyedileg vagy egymással kombinálva alkalmas kötőanyagok és ragasztók - egyebek mellett - például a következő anyagok: akácmézga; tragakantmézga; szacharóz; zselatin; glükóz; keményítő; cellulózanyagok, egyebek mellett például metil-cellulóz és nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz (például Tylose™); alginsav és alginsavsók; magnézium-alumínium-szilikát; polietilénglikol; guargyanta; poliszacharidsavak; bentonitok; poli(vinil-pirrolidon) (povidon); polimetakrilátok; (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC); (hidroxi-propil)-cellulóz (Klucel™); etil-cellulóz (Ethocel™); prezselatinizált keményítő (például National™ 1511 és Starch 1500).
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több kötőanyagot a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 25 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,75 tömeg% és körülbelül 15 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak.
Az egyik előnyös kötőanyag a (hidroxi-propil)metil-cellulóz, ami megfelelő kohéziós tulajdonságokat biztosít az eplerenonkészítmény porkeveréke számára. A kompozíciók a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt mint kötőanyagot a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, előnyösen körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 8 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 4 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Általában körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps közötti viszkozitású, előnyösen azonban körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps, még előnyösebben körülbelül 2 cps és körülbelül 4 cps közötti viszkozitású kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt használunk. A viszkozitást 20 °C-on, 2 tömeg%-os vizes oldat formájában mérjük. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz metoxitartalma általában körülbelül 15% és körülbelül 30% közötti értékű, míg hidroxi-propil-tartalma jellemzően legfeljebb körülbelül 15%, előnyösen körülbelül 2% és körülbelül 12% közötti értékű.
Nedvesítőszerek
Az eplerenon, még a mikronizált eplerenon is, vizes oldatban alig oldható. Ezért a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként adott esetben egy vagy több nedvesítőszert tartalmazhatnak, különösen a tablettakészítmények esetén. A nedvesítőszerek előnyösen oldatban tartják az eplerenont, és javítják a gyógyszerészeti kompozíció biológiai hasznosíthatóságát. Egyedileg vagy egymással kombinálva alkalmas nedvesítőszerek - egyebek mellett - például a következő anyagok: olajsav; gliceril-monosztearát; szorbitán-monooleát; szorbitán-monolaurát; (trietanol-amin)oleát; poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát; poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát; nátrium-oleát; és nátrium-lauril-szulfát. Előnyösek az anionos felületaktív anyag nedvesítőszerek.
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több nedvesítőszert a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 15 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak.
Tablettakészítményekhez az egyik előnyös nedvesítőszer a nátrium-lauril-szulfát. A kompozíciók a nátrium-lauril-szulfátot mint nedvesítőszert a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 7 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,4 tömeg% és körülbelül 4 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 2 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Lubrikánsok
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként adott esetben egy vagy több lubrikánst és/vagy síkosítóanyagot (glidánst) tartalmazhatnak. Egyedileg vagy egymással kombinálva alkalmas lubrikánsok és/vagy síkosítóanyagok - egyebek mellett például a következő anyagok: gliceril-behenát (Campritol™ 888); fém-sztearátok (például magnézium-, kalcium- és nátrium-sztearát); sztearinsav; hidrogénezett növényi olajok (például Sterotex™); talkum; viaszok; Stearowet™; bórsav; nátrium-benzoát és nátrium-acetát; nátrium-klorid; D,L-leucin; polietilénglikolok (például Carbowax™ 4000 és Carbowax™ 6000); nátrium-oleát; nátrium-benzoát; nátrium-acetát; nátrium-lauril-szulfát; nátrium-sztearil-fumarát (Priv™); és magnézium-lauril-szulfát.
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több lubrikánst a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,2 tömeg% és körülbelül 8 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak.
A kompresszálás ideje alatt a berendezés és a granulák közötti súrlódás csökkentése érdekében alkalmazott egyik előnyös lubrikáns a magnézium-sztearát.
Tapadásgátlók vagy síkosítóanyagok (glidánsok)
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók hordozóként adott esetben egy vagy több tapadásgátló anyagot és/vagy síkosítóanyagot (glidánst) tartalmaz7
HU 224 428 Β1 hatnak. Egyedileg vagy egymással kombinálva alkalmas tapadásgátlók és/vagy síkosítóanyagok - egyebek mellett - például a következő anyagok: talkum, kukoricakeményítő, Cab-O-Sil™, Syloid™, D,L-leucin, nátrium-lauril-szulfát és fém-sztearátok.
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több tapadásgátló anyagot vagy síkosítóanyagot a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 15 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak.
Annak érdekében, hogy csökkentsük a készítménynek a berendezés felületén történő megtapadását és a keverékben fellépő sztatikus töltést, tapadásgátlóként vagy síkosítóanyagként előnyösen talkumot alkalmazunk.
A kompozíciók a talkumot a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 5 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 2 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.
A gyógyszerészet területén további hordozóanyagok (például színezőszerek, ízesítőanyagok és édesítőszerek), valamint beadási módok is ismertek, amelyeket ugyancsak felhasználhatunk a gyógyszerészeti kompozíciók előállítása során. A tablettákat adott esetben bevonattal is elláthatjuk.
Az egyik találmány szerinti megoldás szerint a gyógyszerészeti kompozíciók kívánt mennyiségben mikronizált eplerenont és egy vagy több cellulózos hordozót tartalmaznak. A „cellulózos hordozók” kifejezés cellulózból vagy cellulózszármazékokból álló hordozókra vonatkozik, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: tisztított cellulóz; mikrokristályos cellulóz; továbbá alkil-cellulózok, valamint származékaik és sóik [például metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz stb.]. Előnyösen legalább egy hordozó egy, az (1-6 szénatomos alkil)-cellulózok, valamint származékaik és sóik közül kiválasztott cellulózos anyag. Még előnyösebben ezt a cellulózos anyagot a (hidroxi-alkil)-cellulózok, valamint származékaik és sóik közül választjuk ki. Még ennél is előnyösebben a cellulózos anyagot a [hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)]-(1—4 szénatomos alkil)-cellulózok, valamint származékaik és sóik közül választjuk ki.
A kívánt mennyiségű eplerenont és egy vagy több cellulózos hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók előnyösen egy vagy több, a következők közül kiválasztott további hordozót is magukban foglalnak: hígítók, dezintegránsok, kötőanyagok, nedvesítőszerek, lubrikánsok és tapadásgátló anyagok. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát és talkum. Még ennél is előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. Még ennél is előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát és talkum.
A fenti megoldásban ismertetett egyedi, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat kívánt esetben más alkalmas hordozókkal helyettesíthetjük. Az elfogadható helyettesítő hordozók kémiailag mind az eplerenonnal, mind pedig a további hordozókkal kompatibilisek. Noha más hígítókat, dezintegránsokat, kötőanyagokat és ragasztókat, nedvesítőszereket, lubrikánsokat és/vagy tapadásgátlókat vagy síkosítóanyagokat is felhasználhatunk, tapasztalataink szerint azok a gyógyszerészeti kompozíciók rendelkeznek az egyéb kompozíciókénál lényegesen jobb farmakokinetikai és/vagy kémiai és/vagy fizikai tulajdonságokkal, amelyek mikronizált eplerenont, laktózt, mikrokristályos cellulózt, kroszkarmellóz-nátriumot és (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, valamint adott esetben nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-sztearátot és/vagy talkumot tartalmaznak.
Egy másik találmány szerinti megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíció a következő komponensekből áll:
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 95 tömeg% mennyiségben mikronizált eplerenon;
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 99 tömeg% közötti mennyiségben egy gyógyszerészetileg elfogadható hígító;
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% közötti mennyiségben egy gyógyszerészetileg elfogadható dezintegráns; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 25 tömeg% közötti mennyiségben egy gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyag.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 15 tömeg% közötti mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható nedvesítőszert, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható lubrikánst, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 15 tömeg% közötti mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható tapadásgátló szert tartalmazhatnak.
A jelen leírásban alkalmazott „tömeg%” kifejezés egy adott összetevőnek a kompozíció valamennyi komponensének össztömegére vonatkoztatott tömegszázalékos arányát jelöli.
Egy további találmány szerinti megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíció mikronizált eplerenont és cellulózos hordozót tartalmaz, ahol a kompozíciók orális dózis formákban, előnyösen tabletták vagy kapszulák formájában vannak. A kompozíció előnyösen további egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót is tartalmaz: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott
HU 224 428 Β1 mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás szerint a gyógyszerészeti kompozíciók egységdózis-tabletták vagy -kapszulák formájában vannak.
Egy ismét további megoldás értelmében a mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók egy napi egyszeri vagy napi kétszeri beadásra alkalmas orális egységdózis formájában vannak. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót oly módon tartalmaznak, hogy egy ilyen kezelést igénylő humán betegnek történő orális beadás esetén az orális beadás után a kompozíció aldoszteronreceptor-blokkolóként körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti időtartamban, előnyösen legalább 24 órán át terápiás hatást biztosít. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót oly módon tartalmaznak, hogy egy ilyen kezelést igénylő humán betegnek történő orális beadás esetén a kompozíció legalább 10%-ának az orális bevételét követően a kompozíció körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti időtartamban, előnyösen legalább 24 órán át biztosítja a vérszérum reninkoncentrációjának a növelését. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót oly módon tartalmaznak, hogy egy ilyen kezelést igénylő humán betegnek történő orális beadás esetén a kompozíció legalább 50%-ának az orális bevételét követően a kompozíció körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti időtartamban, előnyösen legalább 24 órán át biztosítja a vérszérum aldoszteronkoncentrációjának a növelését. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót oly módon tartalmaznak, hogy egy ilyen kezelést igénylő humán betegnek történő orális beadás esetén a kompozíció legalább 5%-ának az orális bevételét követően a kompozíció körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti időtartamban, előnyösen legalább 24 órán át biztosítja a diasztolés vérnyomás csökkenését. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót oly módon tartalmaznak, hogy egy ilyen kezelést igénylő humán betegnek történő orális beadás esetén a kompozíció orális bevételét követően a kompozíció körülbelül 12 óra és körülbelül 24 óra közötti időtartamban, előnyösen legalább 24 órán át biztosítja a vizeletben a log10 (nátrium/kálium) arány növelését. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók mikronizált eplerenont és egy vagy több, a következők közül kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíció különböző komponensei az alábbiakban megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Azonnali hatóanyag-felszabadítású készítmények
Az orális beadásra szolgáló találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók azonnali hatóanyag-felszabadítású kompozíciókat, valamint szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciókat foglalnak magukban. A gyógyszerészeti kompozíciók előnyösen azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletták vagy kapszulák formájában vannak. Az azonnali hatóanyag-felszabadítású kompozíciók olyan mennyiségben tartalmaznak mikronizált eplerenont, ami elegendő az eplerenon kívánt napi dózisának a biztosításához, azaz a kompozíciók körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 400 mg közötti mennyiségben, még előnyö9
HU 224 428 Β1 sebben körülbelül 25 mg és 200 mg közötti mennyiségben, még ennél is előnyösebben körülbelül 50 mg és 100 mg közötti mennyiségben tartalmaznak mikronizált eplerenont. Egynapi egyszeri (once-a-day) azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta vagy kapszula például körülbelül 50 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben tartalmazza az eplerenont. Előnyösen ugyanabból a sarzsból eltérő tablettaméretű készítmény préselésével (vagy eltérő kapszulaméretek, illetve eltérő kapszula-töltőtömegek alkalmazásával) különböző erősségű tablettákat (vagy kapszulákat) állíthatunk elő. Jóllehet ezekben az új kompozíciókban az eplerenon mennyisége előnyösen a fentiekben tárgyalt tartományokba esnek, azonban a készítményeket felhasználhatjuk az ismertetett dózistartományokon kívül eső eplerenonmennyiségek beadására is.
Oldódási profil
A találmány szerinti kompozíciók előnyösen azonnali hatóanyag-felszabadítású kompozíciók, amelyekből - az alábbiakban ismertetett oldódási vizsgálatok során 1 tömeg%-os vizes nátrium-dodecil-szulfát(SDS) oldat mint oldóközeg alkalmazásával 37 °C-on in vitro a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a feloldódik körülbelül 15 perc alatt, előnyösen in vitro a mikronizált eplerenon legalább körülbelül 80%-a feloldódik körülbelül 30 perc alatt, és még ennél is előnyösebben in vitro a mikronizált eplerenon legalább körülbelül 90%-a feloldódik körülbelül 45 perc alatt. Még előnyösebben a vizsgálatban 37 °C hőmérsékletű 0,1 M sósavoldat az in vitro oldóközeg, és a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a körülbelül 20 perc alatt oldódik, körülbelül 80%-a körülbelül 45 perc alatt oldódik, és legalább körülbelül 90%-a 90 perc alatt oldódik. Még előnyösebben a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a körülbelül 15 perc alatt oldódik, körülbelül 80%-a körülbelül 30 perc alatt oldódik, és legalább körülbelül 90%-a 45 perc alatt oldódik.
Dezintegrációs profil
Az azonnali hatóanyag-felszabadítású kompozíciók hordozóanyagait előnyösen úgy választjuk meg, hogy az egy vagy több hordozó körülbelül 30 percnél rövidebb, előnyösen legfeljebb körülbelül 20 perces, még előnyösebben legfeljebb körülbelül 18 perces, és még ennél is előnyösebben legfeljebb körülbelül 14 perces dezintegrációs időt biztosítson.
Granulálási szemcseméret és folyási tulajdonságok
Bár a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat előállíthatjuk például közvetlen kapszulázással vagy közvetlen préseléssel is, a kompozíciókat a kapszulázás vagy a kompresszálás előtt előnyösen nedvesen granuláljuk. A nedvesgranulálás - egyebek mellett - tömöríti a kompozíciókat, amelynek eredményeként jobb folyási tulajdonságok, jobb kompressziós jellemzők érhetők el, valamint könnyebbé válik a végső kompozíciók adagolása vagy tömeg szerinti elosztása. A granulálás átlagos szemcsemérete előnyösen egyszerűbb kezelést és feldolgozást tesz lehetővé, továbbá tabletták esetén lehetővé teszi egy olyan, közvetlenül préselhető keverék kialakulását, amelyből gyógyszerészetileg elfogadható tabletták formálhatók. A granulálás kívánt rázás utáni és térfogati sűrűsége szokásosan körülbelül 0,3 g/ml és körülbelül 1,0 g/ml, előnyösen körülbelül 0,4 g/ml és körülbelül 0,8 g/ml közötti értékű.
Keménység
Tablettakészítményekhez a gyógyszerészeti kompozíció egyenletes tablettasarzsok előállításához elegendő mennyiségét egy szokásos tablettázóberendezésben normál kompressziós nyomással (például körülbelül 1 kN és körülbelül 50 kN közötti nyomással) tablettázzuk. Bármilyen, a kezelés, gyártás, tárolás és bevétel szempontjából megfelelő tablettakeménységet alkalmazhatunk. A körülbelül 3,5 kP és körülbelül 22 kP közötti értékű keménység általában elfogadható. 25 mg-os tabletták esetén a tablettakeménység előnyösen körülbelül 3,5 kP és körülbelül 9 kP közötti értékű, 50 mg-os tabletták esetén a tablettakeménység előnyösen körülbelül 5 kP és körülbelül 13 kP közötti értékű, míg 100 mg-os tabletták esetén a tablettakeménység előnyösen körülbelül 8 kP és körülbelül 22 kP közötti értékű. A keverék azonban nem préselhető olyan mértékben, amely megnehezítené a hidratálódást, amikor a tabletta érintkezésbe kerül a gyomornedvvel.
Morzsálódás/kopás
Tablettakészítmények esetén a morzsálódás/kopás mértéke előnyösen kisebb mint körülbelül 0,8%, még előnyösebben kisebb mint 0,4%.
Előnyös kompozíciók
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% mennyiségben mikronizált eplerenon;
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben laktóz;
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben (hidroxi-propil)-metilcellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű kroszkarmallóz-nátriumot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 7 tömeg% közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű talkumot és/vagy körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az említett előnyös találmány szerinti megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 19 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% mennyiségben mikronizált eplerenon;
HU 224 428 Β1
- körülbelül 32 tömeg% és körülbelül 52 tömeg% közötti mennyiségben laktóz;
- körülbelül 8 tömeg% és körülbelül 28 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségben (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 7 tömeg% közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű talkumot és/vagy körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. Amint azt a korábbiakban már említettük, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps, még előnyösebben körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az említett előnyös találmány szerinti megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még az előbbinél is előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 24 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% mennyiségben mikronizált eplerenon;
- körülbelül 37 tömeg% és körülbelül 47 tömeg% közötti mennyiségben laktóz;
- körülbelül 13 tömeg% és körülbelül 23 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 4 tömeg% közötti mennyiségben (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 4 tömeg% közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű talkumot és/vagy körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-celluióz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű.
Az említett előnyös találmány szerinti megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még az előbbinél is előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 28 tömeg% és körülbelül 31 tömeg% mennyiségben mikronizált eplerenon;
- körülbelül 41 tömeg% és körülbelül 43 tömeg% közötti mennyiségben laktóz;
- körülbelül 17 tömeg% és körülbelül 19 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 4,5 tömeg% és körülbelül 5,5 tömeg% közötti mennyiségben kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 2,5 tömeg% és körülbelül 3,5 tömeg% közötti mennyiségben (hidroxi-propil)-metiicellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 1,5 tömeg% közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 1,5 tömeg% közötti mennyiségű talkumot és körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 0,75 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 4 cps közötti értékű.
Az említett előnyös találmány szerinti megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még az előbbinél is előnyösebben bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli egységdózis-tabletták formájában vannak, ahol a bevonat nélküli tabletták vagy a bevonattal ellátott tabletták a bevonás előtt a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 29,4 tömeg% mikronizált eplerenon;
- körülbelül 42 tömeg% laktóz;
- körülbelül 18,1 tömeg% mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 5 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium;
- körülbelül 3 tömeg% (hidroxi-propil)-metilcellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% nátrium-lauril-szulfát;
- körülbelül 1 tömeg% talkum; és
- körülbelül 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 20 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 30 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 10 mg és körülbelül 70 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 1 mg és körülbelül 15 mg közötti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 1 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátriumot, körülbelül 0,25 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,5 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségű talkumot és/vagy körülbelül 0,5 mg és körülbelül 3 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps, még előnyösebben körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 23 mg és körülbelül 27 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 34 mg és körülbelül 38 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 14 mg és körülbelül 17 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 3 mg és körülbelül 6 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 1 mg és körülbelül 4 mg közötti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 mg és körülbelül 1,5 mg közötti
HU 224 428 Β1 mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,25 mg és körülbelül 1,5 mg közötti mennyiségű talkumot és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 48 mg és körülbelül 52 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 70 mg és körülbelül 73 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 29 mg és körülbelül 33 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
-körülbelül 6 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 4 mg és körülbelül 6 mg közötti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 1 mg és körülbelül 2,5 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 1 mg és körülbelül 2,5 mg közötti mennyiségű talkumot és körülbelül 0,5 mg és körülbelül 1,5 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 98 mg és körülbelül 102 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 141 mg és körülbelül 145 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 60 mg és körülbelül 64 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 16 mg és körülbelül 18 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium; és
- körülbelül 9 mg és körülbelül 11 mg közötti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 3 mg és körülbelül 4 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 3 mg és körülbelül 4 mg közötti mennyiségű talkumot és körülbelül 1 mg és körülbelül 2 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók laktózt, mikrokristályos cellulózt, kroszkarmellóz-nátriumot, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot és magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozícióból in vitro az SDS-tartalmú közegben a kompozíció eplerenontartalmának legalább 50%-a 15 perc alatt szabaddá válik. Még előnyösebben a 0,1 M sósavoldattal végzett oldási vizsgálatban a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a feloldódik körülbelül 20 perc alatt, körülbelül 80%-a feloldódik körülbelül 45 perc alatt, és legalább körülbelül 90%-a feloldódik körülbelül 90 perc alatt. Még előnyösebben a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a körülbelül 15 perc alatt oldódik, körülbelül 80%-a körülbelül 30 perc alatt oldódik, és legalább körülbelül 90%-a körülbelül 45 perc alatt oldódik.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók napi egyszeri vagy kétszeri orális beadásra alkalmas orális egységdózis formában mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót tartalmaznak, és a gyógyszerészeti kompozíciók in vitro az SDS-tartalmú közegben a kompozíció eplerenontartalmának legalább 50%-át képesek körülbelül 15 perc alatt szabaddá tenni. Még előnyösebben a 0,1 M sósavoldat alkalmazásával végzett oldódási vizsgálatban a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a körülbelül 20 perc alatt oldódik. Még ennél is előnyösebben a mikronizált eplerenon körülbelül 50%-a körülbelül 15 perc alatt oldódik, körülbelül 80%-a körülbelül 30 perc alatt oldódik, és legalább körülbelül 90%-a körülbelül 45 perc alatt oldódik. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók eplerenont és egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott hordozót tartalmaznak: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-lauril-szulfát, talkum és/vagy magnéziumsztearát. Különösen előnyösen a kompozíciók különféle komponensei a fentiekben megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 15 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 48 tömeg% és körülbelül 68 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 22 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 7 tömeg% közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-kapszulák formájában vannak.
Még előnyösebben az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 20 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
HU 224 428 Β1
- körülbelül 53 tömeg% és körülbelül 63 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 6,5 tömeg% és körülbelül 16,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 4 tömeg0/® közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak.
Még ennél is előnyösebben az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 23 tömeg% és körülbelül 27 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 56 tömeg0/® és körülbelül 60 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 9,5 tömeg% és körülbelül 13,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 3,5 tömeg% közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 tömeg0/® és körülbelül 1,5 tömeg0/® közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 4 tömeg% közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,1 tömeg0/® és körülbelül 1 tömeg% közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1,5 tömeg0/® közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak.
Még ennél is előnyösebben az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazó kapszulák formájában vannak:
- körülbelül 25,0 tömeg% mikronizált eplerenon;
- körülbelül 57,9 tömeg% laktóz;
- körülbelül 11,3 tömeg% mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 2 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium;
- körülbelül 0,5 tömeg% nátrium-lauril-szulfát;
- körülbelül 2,5 tömeg% talkum;
- körülbelül 0,3 tömeg% magnézium-sztearát; és
- körülbelül 0,5 tömeg% kolloid szilícium-dioxid.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
-körülbelül 20 mg és körülbelül 110 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 48 mg és körülbelül 242 mg közötti mennyiségű laktóz; és
- körülbelül 2 mg és körülbelül 56 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,25 mg és körülbelül 18 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátriumot, körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,5 mg és körülbelül mg közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségű magnéziumsztearátot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 23 mg és körülbelül 27 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 9,5 mg és körülbelül 13,5 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 0,5 mg és körülbelül 3,5 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,5 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 0,25 mg és körülbelül 4,5 mg közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1,5 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 2,5 mg közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-kapszulák formájában vannak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 48 mg és körülbelül 52 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 114 mg és körülbelül 118 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 21 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 2 mg és körülbelül 6 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 1 mg és körülbelül 2,5 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 2 mg és körülbelül 8 mg közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,25 mg és körülbelül 1,5 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 3 mg közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-kapszulák formájában vannak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 98 mg és körülbelül 102 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 229 mg és körülbelül 234 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 43 mg és körülbelül 48 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
-körülbelül 6 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségű kroszkarmellóz-nátrium.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben további körülbelül 0,5 mg és körülbelül 4 mg közötti mennyiségű nátrium-lauril-szulfátot, körülbelül 8 mg és körülbelül 12 mg közötti mennyiségű talkumot, körülbelül 0,5 mg és körülbelül 3 mg közötti mennyiségű magnézium-sztearátot, és körülbelül 0,5 mg és körülbelül
HU 224 428 Β1 mg közötti mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-kapszulák formájában vannak.
Szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális készítmények
Az orális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók olyan, szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítményeket, ezen belül a szakterületen jól ismert szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítményeket is magukban foglalnak, amelyek különféle mechanizmusok révén biztosítják a hatóanyagnak a gastrointestinalis tractusba történő meghosszabbított vagy hosszan tartó kibocsátását. Az ilyen meghosszabbított vagy hosszan tartó hatóanyag-felszabadítási mechanizmusok körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: a dózisformából a vékonybél pH-változásán alapuló pH-szenzitív hatóanyag-felszabadulás; a tabletták vagy kapszulák lassú eróziója; a készítmény fizikai tulajdonságain alapuló, gyomorban történő retenció; a dózisformának az intestinalis tractust borító nyálkahártyán történő bioadhéziója; vagy az eplerenonnak a dózisformábói történő enzimes felszabadítása. A cél az, hogy a dózisforma manipulációjával meghosszabbítsuk azt az időt, amelynek során az eplerenon eljut a kívánt hatás helyére. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak a bélben oldódó bevonattal ellátott készítmények és a bélben oldódó bevonattal ellátott, szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítmények is.
A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók kívánt mennyiségű, előnyösen a fentiekben tárgyalt tartományon belüli mennyiségű, azaz körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségű, még előnyösebben körülbelül 20 mg és körülbelül 400 mg közötti mennyiségű, még ennél is előnyösebben körülbelül 25 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségű, és még az előbbinél is előnyösebben körülbelül 25 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenont tartalmaznak. Az előnyös szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók tabletták vagy kapszulák, különösen olyan tabletták és kapszulák formájában vannak, amelyek 25 mg, 50 mg, 100 mg vagy 150 mg mikronizált eplerenont tartalmaznak. A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók adott esetben egyedi dózis formákban vannak. Az ilyen szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók azonban előnyösen orális egységdózis formákban vannak. Egy napi egyszeri beadásra szolgáló szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta vagy kapszula jellemzően körülbelül 25 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű eplerenont tartalmaz.
Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében (US Pharmacopeia XXII) meghatározott szabályozott hatóanyag-felszabadítású dózisformák magukban foglalnak olyan, megnyújtott hatóanyag-felszabadítású dózisformákat is, amelyek a hatóanyag hagyományos dózisformáihoz képest legalább a felére csökkentik a beadás gyakoriságát, valamint olyan, késleltetett hatóanyag-felszabadítású dózisformákat is, amelyek a hatóanyagot egy, a beadást követő későbbi időpontban szabadítják fel. A szabályozott hatóanyag-felszabaditású kompozíciók folyamatos hatóanyag-felszabadítású és/vagy késleltetett/módosított hatóanyag-felszabadítású formában lehetnek, illetve előnyösen vannak.
A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók egyik típusa egy mátrixtabletta-kompozíció alkalmazásával éri el a szabályozott hatóanyag-felszabadítást. Alkalmas mátrixképző anyagok - egyebek mellett
- például a következők: viaszok (például karnaubaviasz, méhviasz, paraffinviasz, cerezin, sellak, zsírsavak és zsíralkoholok); olajok, keményített olajok vagy zsírok (például keményített repcemagolaj, ricinusolaj, marhafaggyú, pálmaolaj és szójababolaj); polimerek [például (hidroxi-propil)-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, polietilénglikol, metakrilátok (PMMA) és karbomerj; alginátok; xantángumik; és más, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert egyéb hordozók. Továbbá alkalmas mátrix-tablettázóanyagok - egyebek mellett - például a következők: mikrokristályos cellulóz, elporított cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz és etil-cellulóz. A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók egyéb típusai granulátumok, bevonattal ellátott porok, pelletek stb., valamint több réteg és/vagy alkalmas bevonatok alkalmazásával valósítják meg a szabályozott hatóanyag-felszabadítást. A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozícióknak egy további típusa az úgynevezett ozmotikus pumpán alapul (2 207 052 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók különféle típusait egymással kombinálva is alkalmazhatjuk.
A szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók előállításában történő felhasználásra alkalmas bevonóanyagok körébe - egyebek mellett - például a következők tartoznak: gyógyszerészetileg elfogadható polimerek, például etil-cellulóz, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetátok, kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó polimetakrilátok, vagy más gyógyszerészetileg elfogadható polimerek, polietilénglikol, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-alkohol); monomer anyagok, például cukrok, ezen belül laktóz, szacharóz, fruktóz és mannit; sók, ezen belül nátrium-klorid, kálium-klorid és származékaik; szerves savak, ezen belül fumársav, borostyánkősav, tejsav és borkősav, valamint keverékeik; entericus polimerek, köztük poli(vinil-acetát)-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, sellak, zein és karboxicsoportokat tartalmazó polimetakrilátok. Ezeket a polimereket oldatok vagy latexek formájában vihetjük fel. Egyéb záróanyagokat, például viaszokat is felhasználhatunk.
A bevonókompozíció a bevonókeverék tulajdonságainak, például a főkomponens vagy a komponensek keverékének vagy a bevonókompozíciók felviteléhez alkalmazott oldószer üvegesedési hőmérsékletének megfelelően lágyítható. A bevonókompozíciókhoz adott esetben legfeljebb 50 tömeg% mennyiségben alkalmas lágyítószereket adhatunk. Ilyen lágyítószerek
- egyebek mellett - például a következők: dietil-ftalát,
HU 224 428 Β1 citrátészterek, polietilénglikol, glicerin, acetilezett gliceridek és ricinusolaj.
A szabályozott hatóanyag-felszabadítású dózisok előállításához a mikronizált eplerenont tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat közvetlenül is bevonhatjuk, illetve az ilyen dózis állhat nagyszámú, eplerenont tartalmazó és bevonattal ellátott magból is. A jelen leírásban alkalmazott „mag” kifejezés a kompozíciónak egy eplerenont és különféle hordozót tartalmazó elemét jelöli. Az egyes magok a mag össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 95 tömeg%, előnyösen körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 80 tömeg% mennyiségben tartalmazhatnak mikronizált eplerenont. A mag jellemzően körülbelül 200 gm és körülbelül 1700 gm átmérőjű. A pellet egy alkalmas bevonattal ellátott mag.
Ezeket a szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciókat leválasztással (prilling), porlasztva szárítással, drazsírozással, olvadékgranulálással, granulálással, Wurster-bevonással (fluid ágyas bevonással), tangenciális bevonással, felső (top) permetezéssel, tablettázással, extrudálással, koacerválással stb. állíthatjuk elő. A dózis formában lévő, mikronizált eplerenontól eltérő szabályozott hatóanyag-felszabadítású komponensek szemcsemérete az alkalmazott technológiától függ. A szemcseméretek portechnológiák (keverékek, porlasztva szárítás, diszperziók stb.) esetén szubmikroszkopikustól 500 gm-ig terjedhetnek; bevonásos technológiák [Wurster, felső permetezés, alsó (bottom) permetezés, porlasztva szárítás, extrudálás, rétegelés stb.] esetén 5 gm és 1700 gm közötti értékűek; és tablettázási technológiák esetén 1 mm és 20 mm közötti értékűek lehetnek. A mikronizált eplerenon szabályozott hatóanyag-felszabadítású formáit ezt követően egyetlen dózisba kombináljuk, amely a találmány szerinti kompozícióban az eplerenon olyan mennyiségét tartalmazza, amely a kívánt dózist biztosítja. Jól alkalmazhatók például a fentiekben ismertetett standard bevonási eljárások [lásd például: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)].
A kompozíciók azonnali hatóanyag-felszabadítású formában lévő mikronizált eplerenont szabályozott hatóanyag-felszabadítású formában lévő mikronizált eplerenonna! együtt is tartalmazhatnak. Az ilyen kompozíciók azonnali hatóanyag-felszabadítású formája - a kompozíció teljes eplerenonmennyiségére vonatkoztatva - körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenont tartalmazhatnak, míg a mikronizált eplerenon további része a szabályozott hatóanyag-felszabadítású formában van. Ennek eredményeként a végső kompozíció a beadás után azonnali hatóanyag-felszabadítással meghatározott mennyiségű mikronizált eplerenont tesz szabaddá, majd további mennyiségű mikronizált eplerenont biztosít a szabályozott hatóanyag-felszabadítású formából.
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák a fentiekben felsorolt komponenseknek a találmány szerinti kompozíciók előállításában történő felhasználását illusztrálják.
Ahol a találmány szerinti kompozíció egy pellettermék formájában van, a pelleteket zacskók (sachet), kapszulák vagy tabletták formájában állíthatjuk elő. Az alábbi nem korlátozó jellegű példa kapszulákban lévő (200 gm és 1700 gm szemcseméretű) pelleteket ismertet. A mennyiségi tartományok mindegyike tömeg%-ra vonatkozik.
Extrudálással/szferonizálással vagy az eplerenonnak (illetve az eplerenon és egyéb hordozók keverékének) különféle eljárásokkal inért hordozókra történő rétegelésével mikronizált eplerenont tartalmazó nagyszámú elemet vagy magot állítunk elő. Maguk a magok az anyagoktól és az előállítási eljárásoktól függően azonnali hatóanyag-felszabadításúak vagy szabályozott hatóanyag-felszabadításúak lehetnek. A magok a mikronizált hatóanyagot az egyedi eplerenondózisnak, a kívánt méretnek, a kívánt formának és a későbbi eljárásoknak (bevonási stb. eljárásoknak) megfelelő mennyiségben tartalmazzák. A magok a kívánt dózistól, hatáserősségtől, előállítási eljárástól és egyéb tulajdonságoktól függően körülbelül 0,1 tömeg% és 100 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatnak mikronizált eplerenont.
Egy extrudált mag jellemzően mikronizált eplerenont és (körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 99,9 tömeg% közötti mennyiségben) hígítót/dezintegránst, például mikrokristályos cellulózt, (körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben) kötőanyagot, például (hidroxi-propil)-cellulózt, (körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben) töltőanyagot, például laktózt, és egyéb hordozókat tartalmaz. Kívánt esetben egy extrudált mag csak hatóanyagot és kötőanyagot is tartalmazhat.
Egy szabályozott hatóanyag-felszabadítású tulajdonságokkal rendelkező extrudált mag jellemzően mikronizált eplerenont és (körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben) duzzasztó/gélesítő polimert, például (hidroxi-propil)-cellulózt, vagy (körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben) egy hidrofób anyagot, például cetil-alkoholt tartalmazhat. Egy rétegelt mag mikronizált eplerenont és (körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben) egy inért hordozót, például cukorgömböket, valamint (körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben) kötőanyagot tartalmazhat. A mag ezenkívül hígítókat, nedvesítőszereket és egyéb adalékokat is tartalmazhat. A kötőanyag azonnali hatóanyag-felszabadítás esetén például (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz stb., szabályozott hatóanyag-felszabadítás esetén például etil-cellulóz, cellulóz-acetát-butirát stb., illetve késleltetett/módosított hatóanyag-felszabadítás esetén például egy entericus kötőanyag, például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát stb. lehet.
A végső dózisforma egy részét a fentiekben ismertetett eljárásokkal előállított azonnali hatóanyag-felszabadítású magok alkothatják. Egy másik megoldás értelmében esztétikai, kezelési vagy stabilitási célokból az azonnali hatóanyag-felszabadítású magokat gyorsan dezintegrálódó vagy oldódó bevonattal vonjuk be. Alkalmas anyagok - egyebek mellett - például a követ15
HU 224 428 Β1 kezők: poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, polietilénglikol és szabad aminocsoportokat tartalmazó polimetakrilátok. Ezek az anyagok lágyítószereket, tapadásgátló szereket és/vagy hígítókat is tartalmazhatnak. Ebben a mérettartományban egy folytonos bevonat kialakításához a mag tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömeg%-nak megfelelő mennyiségű bevonóanyag hozzáadására van szükség.
A dózis szabályozott hatóanyag-felszabadítású részét egy fentiekben ismertetett szabályozott hatóanyag-felszabadítású maggal, egy felső bevonattal tovább módosított szabályozott hatóanyag-felszabadítású maggal vagy egy felső bevonattal módosított azonnali hatóanyag-felszabadítású maggal biztosíthatjuk.
Egy, a szabályozott hatóanyag-felszabadítású komponens előállítására szolgáló jellemző bevonókompozíció a bevonókompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% és körülbelül 85 tömeg% közötti mennyiségben egy oldhatatlan mátrixpolimert, valamint a bevonókompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% és körülbelül 85 tömeg% közötti mennyiségben egy vízben oldódó anyagot tartalmazhat. Adott esetben a bevonókompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 100 tömeg% közötti mennyiségben egy entericus polimert is alkalmazhatunk, illetve beépíthetünk a bevonókompozícióba. Alkalmas oldhatatlan mátrixpolimerek egyebek mellett - például a következők: etil-cellulóz, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetátok, valamint kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó polimetakrilátok, illetve egyéb gyógyszerészetileg elfogadható polimerek. Alkalmas vízoldható anyagok - egyebek mellett - például a következők: polimerek, például polietilénglikol, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol); monomer anyagok, például cukrok (például laktóz, szacharóz, fruktóz, mannit stb.); sók (például nátrium-klorid, kálium-klorid stb.); szerves savak (például fumársav, borostyánkősav, tejsav, borkősav stb.); valamint az előbbiek keverékei. Alkalmas entericus polimerek - egyebek mellett - például a következők: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát (HPMCAS), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP), poli(vinil-acetát)-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, sellak, zein, karboxicsoportokat tartalmazó polimetakrilátok stb.
A bevonókompozíció a bevonókeverék tulajdonságainak, például a főkomponens vagy a komponensek keverékének vagy a bevonókompozíciók felviteléhez alkalmazott oldószer üvegesedési hőmérsékletének megfelelően lágyítható. A bevonókompozíciókhoz a kompozíció tömegére vonatkoztatva 0,1 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségben alkalmas lágyítószereket adhatunk. Ilyen lágyítószerek - egyebek mellett - például a következők: dietil-ftalát, citrátészterek, polietilénglikol, glicerin, acetilezett gliceridek és ricinusolaj.
A bevonókompozíció töltőanyagot is tartalmazhat. A töltőanyag a bevonókompozíció össztömegének körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 100 tömeg% közötti mennyiségét alkothatja. A töltőanyag egy oldhatatlan anyag lehet, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: szilícium-dioxid, titán(IV)-oxid, talkum, kaolin, alumínium-oxid, keményítő, elporított cellulóz, mikrokristályos cellulóz, polakrilin-kálium stb.
A bevonókompozíciót szerves oldószerekkel vagy vizes oldószerekkel, illetve ezek keverékeivel készített oldat vagy latex formájában vihetjük fel. Ahol oldatokat alkalmazunk, az oldószer az oldott szilárd anyagok össztömegére vonatkoztatva körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 99 tömeg%, előnyösen körülbelül 85 tömeg% és körülbelül 97 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Alkalmas oldószerek - egyebek mellett például a következők: víz, rövid szénláncú alkoholok, rövid szénláncú klórozott szénhidrogének, ketonok, illetve az előbbiek keverékei. Ahol latexeket viszünk fel, az oldószer a latexben lévő polimer anyag tömegére vonatkoztatva körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 97 tömeg%, előnyösen körülbelül 60 tömeg% és körülbelül 97 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Az oldószer túlnyomórészt víz lehet.
Egy alkalmas tablettakészítmény a mikronizált eplerenont egy töltőanyaggal, például mikrokristályos cellulózzal összekevert duzzadó/gélképző polimerrel, például L-(hidroxi-propil)-cellulózzal együtt tartalmazza. A tablettahordozókat a préselés előtt együtt dolgozhatjuk fel (például a hordozókat együtt porlasztva száríthatjuk). Az ilyen típusú mátrixtabletták gyakran gyors kezdeti hatóanyag-felszabadítást mutatnak, amíg a polimerek duzzadnak és gélesednek, majd a hatóanyag további részét szabályozott módon szabadítják fel.
Az alkalmazott hordozók mennyiségeinek változtatásával módosíthatjuk az azonnal felszabaduló hatóanyag-mennyiséget, illetve a szabályozott hatóanyagfelszabadítás időtartamát. Amennyiben az azonnali hatóanyag-felszabadítású komponens nem elég nagy, bizonyos mennyiségű mikronizált eplerenont beépíthetünk egy polimerekből, például polietilénglikolból vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló, gyorsan oldódó külső bevonatba.
Egy jellegzetes mátrixtabletta a tabletta össztömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatja a duzzadó/gélesedő polimert, továbbá a tabletta össztömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% és körülbelül 90 tömeg% közötti mennyiségben egy hígítót tartalmazhat. A tabletta össztömegére vonatkoztatva hozzávetőleg 0,1 tömeg% és körülbelül 65 tömeg% közötti mennyiségben további hígítókat is beépíthetünk a mátrixtablettákba. Ezek a további hígítók például oldható anyagok, így laktóz, mannit, szorbit stb., illetve oldhatatlan anyagok, például tribázikus kalcium-foszfát, elporított cellulóz vagy különféle (kukorica-, búza-, burgonya- stb.) keményítők lehetnek.
A tabletták az előbbieken kívül a tabletta össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségben lubrikánst is tartalmazhatnak. A lubrikánsokat - egyebek mellett - például a következők közül választhatjuk ki: fém-sztearátok, sztearinsav, hidrogénezett olajok, például szója16
HU 224 428 Β1 babolaj vagy ricinusolaj, nátrium-sztearil-furnát, poli(tetrafluor-etilén), talkum stb.
A tablettákat esztétikai, kezelési vagy stabilitási célokból, illetve az azonnali hatóanyag-felszabadítású eplerenonrész mennyiségének a növelése érdekében bevonattal is elláthatjuk. Az utóbbi esetben mikronizált eplerenont oldunk vagy szuszpendálunk a bevonóoldatban, majd az így nyert oldatot vagy szuszpenziót a kívánt eplerenonmennyiség eléréséig a tablettákra permetezzük. Alkalmas bevonóanyagok - egyebek mellett - például a következők: polietilénglikol, (hidroxi-propíl)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), cukor, viaszok, illetve az előbbiek keverékei.
A bevonóanyagot tetszőleges vastagságban alkalmazhatjuk, de a tömegnövekedés általában körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 20 tömeg%, előnyösen körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 10 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti értékű. A bevonatot lágyíthatjuk. A lágyítószer a bevonóanyaggal ellátott tabletta össztömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben lehet jelen. A lágyítószerek példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: dietil-ftalát, citrátészterek, acetilezett citrátészterek, polietilénglikol, glicerin, dibutil-szebacát, acetilezett monogliceridek, ricinusolaj stb.
A bevonókompozíció tapadásgátló szert, például talkumot, kaolint, titán(IV)-oxidot, szilícium-dioxidot, alumínium-oxidot, keményítőt, polakrilin-káliumot, mikrokristályos cellulózt stb. is tartalmazhat.
A bevonóanyagokat az eplerenonszemcsékre, a feldolgozott eplerenonszemcsékre (például magokra, granulákra), a kész tablettákra vagy a kész kapszulákra vihetjük fel.
A bevonókompozíciók töltőanyagot is tartalmazhatnak. A töltőanyag a bevonókompozíció össztömegének körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 100 tömeg% közötti részét alkothatja. A töltőanyag egy oldhatatlan anyag, például szilícium-dioxid, titán(IV)-oxid, talkum, kaolin, alumínium-oxid, keményítő, elporított cellulóz, mikrokristályos cellulóz, polakrilin-kálium lehet. A bevonókompozíció egyéb összetevőket, például színezékeket és viaszokat is tartalmazhat.
A bevonatot vizes vagy szerves oldószerekkel oldatkoncentrátumokból készített oldatok vagy szuszpenziók formájában, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eszközök alkalmazásával vihetjük fel. A bevonókompozíciót szerves oldószerekkel vagy vizes oldószerekkel, illetve ezek keverékeivel készített oldat vagy latex formájában vihetjük fel. Ahol oldatokat alkalmazunk, az oldószer az oldott szilárd anyagok össztömegére vonatkoztatva körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 99 tömeg%, előnyösen körülbelül 85 tömeg% és körülbelül 97 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Alkalmas oldószerek - egyebek mellett - például a következők: víz, rövid szénláncú alkoholok, például etanol vagy izopropil-alkohol, rövid szénláncú klórozott szénhidrogének, például kloroform vagy metilén-diklorid, ketonok, például aceton vagy metil-etil-keton, illetve az előbbiek keverékei. Ahol latexeket viszünk fel, az oldószer a latexben lévő polimer anyag tömegére vonatkoztatva körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 97 tömeg%, előnyösen körülbelül 60 tömeg% és körülbelül 97 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Az oldószer túlnyomórészt víz lehet.
Egy tabletta szabályozott hatóanyag-felszabadítását alternatív módon szabályozott hatóanyag-felszabadítású pelletek formájában is biztosíthatjuk, ahol az azonnali hatóanyag-felszabadítású komponenst a tabletta teste foglalhatja magában. Az ilyen tabletta az azonnali hatóanyag-felszabadulású hatóanyagra, valamint a szabályozott hatóanyag-felszabadítású pelletekre esik szét. A pelletek a tabletta tömegének körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 60 tömeg%, előnyösen körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% közötti részét alkothatják. Az ilyen típusú tabletták számára alkalmas mátrixanyagok például mikrokristályos cellulózok, keményítők stb.
A mikronizált eplerenon azonnali hatóanyag-felszabadítású formáját gyorsan oldódó dózis formában is előállíthatjuk. Az azonnali hatóanyag-felszabadítású forma a hatóanyagoknak egy polimer mátrixban lévő szilárd vagy molekuláris diszperziós formájában lehet. A polimer mátrixot olyan, biológiailag elfogadható polimerek közül választhatjuk ki, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: cellulóz-éterek, például etil-cellulóz, vagy cellulóz-észterek, például cellulóz-acetát-butirát stb. Az azonnali hatóanyag-felszabadítású forma eplerenont tartalmazó magon elhelyezett eplerenonrészecskékből állhat.
A tabletta vagy más hasonló formában lévő találmány szerinti kompozíció a mikronizált eplerenont szeparált komponensekként két formában is tartalmazhatja, például többrétegű tablettákban, ahol egy vagy több réteg egy szabályozott hatóanyag-felszabadítású formában tartalmazza a mikronizált eplerenont. Alternatív módon a találmány szerinti kompozíció egy olyan tabletta formájában is lehet, amelyben az azonnali hatóanyag-felszabadítású forma a héjban van jelen, és a szabályozott hatóanyag-felszabadítású forma alkotja a magot. Egy további megoldás értelmében a mikronizált eplerenon két formáját a tabletta egészében is diszpergálhatjuk.
A találmány szerinti kompozíciót egy entericus vagy késleltetett hatóanyag-felszabadítású bevonattal ellátott olyan mag formájában is előállíthatjuk, ahol a mag tartalmazza a mikronizált eplerenon szabályozott hatóanyag-felszabadítású komponensét. A magot például tablettává préselt gyöngyök alkothatják. A bevonattal ellátott magot ezt követően egy további eplerenont tartalmazó porkeverékkel együtt tablettákká préseljük, vagy bevonat nélküli eplerenonnal kombinálva egy kapszulahéjba töltjük. Ennek eredményeként a végső kompozíció biztosítja az eplerenon egy részének a beadás utáni azonnali hatóanyag-felszabadítását, míg az eplerenon további része szabályozott módon szabadul fel.
A mikronizált eplerenon szabályozott hatóanyag-felszabadítású formája ily módon az eplerenon
HU 224 428 Β1 tartós hatóanyag-felszabadítását biztosítja. A szabályozott vagy tartós hatóanyag-felszabadítású forma előnyösen legalább 12 órán át, különösen előnyösen 12-24 órán keresztül biztosít terápiás hatást.
A szabályozott hatóanyag-felszabadítású forma a mikronizált eplerenon bevonattal ellátott gyöngyeinek vagy granulálnak a formájában lehet. A bevonattal ellátott mikronizált eplerenont bevonat nélküli vagy csak enyhén bevont mikronizált eplerenonnal kombinálhatjuk, és így egy találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciót nyerünk. A jelen leírásban alkalmazott „enyhén bevont” kifejezés egy esztétikai, kezelési vagy stabilitási célokat szolgáló, gyorsan dezintegrálódó bevonatot jelöl. A kompozíciókat kapszulákba tölthetjük vagy tablettákká préselhetjük. A mikronizált eplerenon szabályozott hatóanyag-felszabadítású formájának az előállítására mikrokapszulázást is alkalmazhatunk.
A bevonó- vagy a mátrixanyag bármilyen alkalmas anyag lehet. A bevonó- vagy a mátrixanyag lehet például egy polimer vagy egy viasz. A viasz bármilyen alkalmas viasz vagy viasszerű anyag lehet, amilyenek egyebek mellett - például a következők: természetes olajok és zsírok, valamint keményített olajok, például keményített repcemagolaj, keményített ricinusolaj, keményített marhafaggyú, pálmaolajok stb; viaszok, például karnaubaviasz, méhviasz, paraffinviasz, cerezinviasz, sellakviasz és zsírsavak.
További szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítményeket állíthatunk elő például a következő dokumentumokban ismertetett készítmények és eljárások megfelelő módosításával: 5 190 765, 5 160 744, 5 082 668, 4 847 093 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 572 942, 284 039, 238 189 számú európai szabadalmi bejelentés, WO 94/27582, WO 92/13547 és WO 92/00729 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.
Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíció egy szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális dózis formában, előnyösen tabletta vagy kapszula formájában van, amelyben az eplerenon felszabadulását egy olyan, hidrofil mátrix alkalmazásával kontrolláljuk, amely a mikronizált eplerenont több órán keresztül viszonylag egyenletes sebességgel teszi szabaddá. Ezt a hidrofil mátrixot például úgy állíthatjuk elő, hogy a készítménybe egyéb hordozókkal kombinálva (hidroxi-propil)-metil-cellulózt építünk be. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz szükséges mennyisége a hatóanyag-felszabadítás kívánt sebességétől függ. Néhány eltérő in vitro oldódási sebességű jellegzetes kompozíciót az alábbi példákban ismertetünk.
Egy jellegzetes készítményben a (hidroxi-propil)metíl-cellulózt mikronizált eplerenonnal és egyéb hordozókkal kombináljuk, majd nagy nyírású nedvesgranulálásnak vetjük alá, fluid ágyban szárítjuk, keverjük és tabletta dózisformává préseljük. Ahol a szabályozott hatóanyag-felszabadítású dózisformához a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt a hidrofil mátrixba építjük be, az alkalmazott (hidroxi-propil)-metil-cellulóz előnyösen egy nagy molekulatömegű (nagy viszkozitású) (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. A „nagy molekulatömegű (vagy nagy viszkozitású) (hidroxi-propil)-metil-cellulóz” kifejezés olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózokat jelöl, amelyek 2%-os viszkozitása [azaz a 20 °C hőmérsékletű, 2 tömeg%-os vizes (hidroxi-propil)-metíl-cellulóz-oldat viszkozitása] körülbelül 3500 cps és körülbelül 5600 cps közötti értékű.
Amikor a tabletta vizes közeggel érintkezik, például a gastrointestinalis tractusban, a tabletta felülete nedvesedig és a polimer elkezd részlegesen hidratálódni, és egy külső gélréteget képez. Ez a külső gélréteg teljesen hidratálttá válik, és elkezd a vizes folyadékba erodálódni. A víz egyre jobban behatol a tabletta magja felé, lehetővé téve egy másik gélréteg kialakulását az oldódó külső gélréteg alatt. Ezek az egymás utáni koncentrikus gélrétegek a gélrétegből történő diffúzió és tablettaerózió révén tartósan egyenletes sebességgel szabadítják fel az eplerenont.
Amennyiben a mátrixban növeljük a polimer koncentrációját, nő a tabletta felületét alkotó gél viszkozitása, ami csökkenti a diffúziót és az eplerenon felszabadulását. A jellegzetes kétórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítmények (azaz az olyan készítmények, amelyek in vitro a bevétel utáni két órában az eplerenon körülbelül 50%-át felszabadítják) a kompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 20 tömeg%, előnyösen körülbelül 3 tömeg% és körülbelül 17 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 4 tömeg% és körülbelül 14 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt. A jellegzetes négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítmények (azaz az olyan készítmények, amelyek in vitro a bevétel utáni négy órában szabadítják fel az eplerenon körülbelül 50%-át) a kompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 45 tömeg%, előnyösen körülbelül 7 tömeg% és körülbelül 35 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 8 tömeg% és körülbelül 28 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt. A jellegzetes hatórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítmények (azaz az olyan készítmények, amelyek in vitro a bevétel utáni hat órában szabadítják fel az eplerenon körülbelül 50%-át) a kompozíció tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 45 tömeg%, előnyösen körülbelül 12 tömeg% és körülbelül 35 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 14 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaznak nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt.
A tabletta méretének és alakjának a megváltoztatása befolyásolhatja a tabletta felületének és térfogatának az arányát, és ezáltal a tabletta hidrofil mátrixából történő hatóanyag-felszabadulásnak a kinetikáját. Általában azt tapasztaltuk, hogy a mikronizált eplerenonnak a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozícióból történő felszabadulása fokozható, ha a tablettaméretet csökkentjük, és/vagy a tabletta alakját kerekről szögletesre (caplet) változtatjuk. Megfigyeltük továbbá,
HU 224 428 Β1 hogy a polimer szemcsemérete is befolyásolja azt a sebességet, amellyel a mikronizált eplerenon szabaddá válik a tablettából. Véleményünk szerint a polimer szemcseméretének a csökkenésekor gyorsabban megy végbe a tabletta felületén a polimer hidratációja, és így lelassul a hatóanyag-felszabadulás sebessége. Ezenkívül, mivel a tablettabevonat befolyásolhatja az eplerenon felszabadulásának a kinetikáját, a bevonattal ellátott tabletták esetén figyelembe kell venni a bevonatnak a hatóanyag felszabadulására gyakorolt hatását is. A találmány szerinti szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta vizsgálata azt mutatta, hogy körülbelül 10 kN és körülbelül 40 kN közötti nyomóerő alkalmazása esetén a tablettából történő eplerenonfelszabadulás lényegében független a tablettázási nyomóerőtől.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 24 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 45 tömeg% közötti mennyiségű laktóz-monohidrát;
- körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 25 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz; és
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 2 tömeg% közötti mennyiségben talkumot és/vagy körülbelül 0,25 tömeg% és körülbelül 0,75 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 35 tömeg% és körülbelül 45 tömeg% közötti mennyiségű laktóz-monohidrát;
- körülbelül 14,5 tömeg% és körülbelül 24,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 11 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 5,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
-- körülbelül 20 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 30 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 9,5 tömeg% és körülbelül 29,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 16 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 13 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A fentieknek megfelelően a kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 6 cps közötti értékű. A fentieknek megfelelően a nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2%-os viszkozitása előnyösen körülbelül 3500 cps és körülbelül 5600 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 35 tömeg% és körülbelül 45 tömeg% közötti mennyiségű laktóz-monohidrát;
- körülbelül 14,5 tömeg% és körülbelül 24,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 11 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 5,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még inkább előnyösen a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 28 tömeg% és körülbelül 32 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 38 tömeg% és körülbelül 42 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
-körülbelül 17,5 tömeg% és körülbelül 21,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 4 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
HU 224 428 Β1
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 2,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 20 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 15 tömeg% és körülbelül 47 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 3,5 tömeg% és körülbelül 28,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 45 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 13 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A fentieknek megfelelően a kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps, még előnyösebben 2 cps és 6 cps közötti értékű. A fentieknek megfelelően a nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2%-os viszkozitása előnyösen körülbelül 3500 cps és körülbelül 5600 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 22 tömeg% és körülbelül 42 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 8,5 tömeg% és körülbelül 23,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 8 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 6 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 5,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még inkább előnyösen a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 28 tömeg% és körülbelül 32 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 32 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 11,5 tömeg% és körülbelül 20,5 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 35 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 2,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók szabályozott hatóanyag-felszabadítású kompozíciók, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 20 tömeg% és körülbelül 40 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 20,5 tömeg% és körülbelül 40,5 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 25 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 10 tömeg% és körülbelül 30 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 13 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A fentieknek megfelelően a kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps, még előnyösebben 2 cps és 6 cps közötti értékű. A fentieknek megfelelően a nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2%-os viszkozitása előnyösen körülbelül 3500 cps és körülbelül 5600 cps közötti értékű. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 28 tömeg% és körülbelül 32 tömeg% közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 28,5 tömeg% és körülbelül 32,5 tömeg% közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 13 tömeg% és körülbelül 17 tömeg% közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 18 tömeg% és körülbelül 22 tömeg% közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 5 tömeg% közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
HU 224 428 Β1
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 2,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 28 mg és körülbelül 150 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 12,5 mg és körülbelül 190 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 2 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 10 mg és körülbelül 80 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 1 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 15 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A fentieknek megfelelően a kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása előnyösen körülbelül 2 cps és körülbelül 8 cps, még előnyösebben 2 cps és 6 cps közötti értékű. A fentieknek megfelelően a nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2%-os viszkozitása előnyösen körülbelül 3500 cps és körülbelül 5600 cps közötti értékű.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 95 mg és körülbelül 105 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 128 mg és körülbelül 139 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 60 mg és körülbelül 70 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 10 mg és körülbelül 25 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
-körülbelül 5 mg és körülbelül 15 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 8 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 98 mg és körülbelül 102 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 131 mg és körülbelül 136 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 63 mg és körülbelül 67 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 18 mg és körülbelül 22 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 8 mg és körülbelül 12 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegü (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 2 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 45 mg és körülbelül 55 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 35 mg és körülbelül 55 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 17,5 mg és körülbelül 27,5 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 37 mg és körülbelül 47 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 6 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 48 mg és körülbelül 52 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 43 mg és körülbelül 47 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 20,5 mg és körülbelül 24,5 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 40 mg és körülbelül 44 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 3 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 3 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
HU 224 428 Β1
- körülbelül 95 mg és körülbelül 105 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 110 mg és körülbelül 195 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 50 mg és körülbelül 70 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 30 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
-körülbelül 5 mg és körülbelül 15 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 8 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 98 mg és körülbelül 102 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 118 mg és körülbelül 122 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 58 mg és körülbelül 62 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 38 mg és körülbelül 42 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 8 mg és körülbelül 12 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 2 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,5 tömeg0/» és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 145 mg és körülbelül 155 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 175 mg és körülbelül 195 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 87,5 mg és körülbelül 97,5 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 45 mg és körülbelül 55 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 10 mg és körülbelül 20 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 8 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 148 mg és körülbelül 152 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 183 mg és körülbelül 187 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 90,5 mg és körülbelül 94,5 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 48 mg és körülbelül 52 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 13 mg és körülbelül 17 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 3 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,5 tömeg0/» és körülbelül 4,5 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldásnak egy további változatában a gyógyszerészeti kompozíciók a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 95 mg és körülbelül 105 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 96,5 mg és körülbelül 106,5 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 45 mg és körülbelül 55 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 61,5 mg és körülbelül 71,5 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
-körülbelül 5 mg és körülbelül 15 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 0,5 mg és körülbelül 8 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,1 mg és körülbelül 7 mg közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. A kompozíciók előnyösen egységdózis-tabletták formájában vannak.
Az előbbi megoldásnak megfelelő gyógyszerészeti kompozíciók még előnyösebben a következő komponenseket tartalmazzák:
- körülbelül 98 mg és körülbelül 102 mg közötti mennyiségű mikronizált eplerenon;
- körülbelül 99,5 mg és körülbelül 103,5 mg közötti mennyiségű laktóz;
- körülbelül 48 mg és körülbelül 52 mg közötti mennyiségű mikrokristályos cellulóz;
- körülbelül 64,5 mg és körülbelül 68,5 mg közötti mennyiségű nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; és
- körülbelül 8 mg és körülbelül 12 mg közötti mennyiségű kis molekulatömegű (hidroxi-propil)metil-cellulóz.
Ezek a gyógyszerészeti kompozíciók adott esetben az előbbieken kívül körülbelül 2 mg és körülbelül 5 mg közötti mennyiségben talkumot, és körülbelül 0,5 tö22
HU 224 428 Β1 meg% és körülbelül 3 tömeg% közötti mennyiségben magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Az előbbi megoldás szerinti gyógyszerészeti kompozíciók egy másik változatában a kompozíciók laktózt, mikrokristályos cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, talkumot és magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozícióból in vitro a kompozíció eplerenontartalmának legalább körülbelül 50%-a legalább körülbelül 1,5 óra alatt, előnyösen legalább körülbelül 1,75 óra alatt, még előnyösebben legalább körülbelül 2 óra alatt szabaddá válik.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozícióból in vitro a kompozíció eplerenontartalmának legalább körülbelül 50%-a legalább körülbelül 3,5 óra alatt, előnyösen legalább körülbelül 3,75 óra alatt, még előnyösebben legalább körülbelül 4 óra alatt szabaddá válik.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozícióból in vitro a kompozíció eplerenontartalmának legalább körülbelül 50%-a legalább körülbelül 5,5 óra alatt, előnyösen legalább körülbelül 5,75 óra alatt, még előnyösebben legalább körülbelül 6 óra alatt szabaddá válik.
Egy további megoldás értelmében a gyógyszerészeti kompozíciók napi egyszeri vagy kétszeri orális beadásra alkalmas orális egységdózis formában mikronizált eplerenont és egy vagy több hordozót tartalmaznak, és a gyógyszerészeti kompozíciók a kompozíció bevétele után in vitro a kompozíció eplerenontartalmának legalább körülbelül 50%-át képesek legalább körülbelül 1,5 óra alatt szabaddá tenni. Még előnyösebben ezek a gyógyszerészeti kompozíciók eplerenont és egy vagy több, a következő csoportból kiválasztott hordozót tartalmaznak·, laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, talkum és/vagy magnézium-sztearát. Különösen előnyösen a kompozíciók különféle komponensei a fentiekben megadott mennyiségekben vagy tömegrészarányokban vannak jelen.
Egyéb aktív összetevők
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókat más 9,11-epoxi-20-spiroxán-vegyületek, különösen olyan 9,11-epoxi-20-spiroxán-vegyületek beadására is felhasználhatjuk, amelyek aldoszteronantagonisták. Az ilyen kompozíciókat a fentiekben ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az eplerenont a kívánt 9,11-epoxi-20-spiroxán hasonló tömegrésznyi mennyiségével helyettesítjük. Az ezekben a gyógyszerészeti kompozíciók előállításában alkalmazott 9,11-epoxi-20-spiroxán-vegyületeket például a 4 559 332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő. Ilyen 9,11-epoxi-20-spiroxánok - egyebek mellett - például a következő vegyületek:
- 9a,11a-epoxi-7a-(metoxi-karbonil)-15p,16pmetilén-20-spirox-4-én-3,21-dion;
- 9a, 11 a-epoxi-7a-(izopropoxi-karbonil)-20spirox-4-én-3,21-dion;
- 9a, 11a-epoxi-7a-(etoxi-karbonil)-20-spirox-4én-3,21-dion;
- 9a,11 a-epoxi-6p,7p-metilén-20-spirox-4én-3,21-dion;
- 9a,11a-epoxi-6p,7p;15p,16p-dimetilén-20spirox-4-én-3,21-dion;
- 9a,11a-epoxi-17p-hidroxi-6p,7p-metilén-3oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav;
- 9a,11a-epoxi-17p-hidroxi-6p,7p-metilén-3-oxo17 a-pregn-4-én-21 -karbonsav-metil-észter;
- 9a, 11 a-epoxi-17β-ΐΊϊ0Γθχί-6β,7β; 15β, 16p-dimetilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-metil-észter;
-9a,11a-epoxi-6p,7p-metilén-20-spiroxa-1,4-dién-3,21-dion;
- 9a, 11 a-epoxi-17p-hidroxi-7a-(metoxi-karbonil)-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav;
- 9a, 11 a-epoxi-17p-hidroxi-3-oxo-17p-pregn-4én-7a,21-dikarbonsav-dimetil-észter;
- 9a,11 a-epoxi-17p-hidroxi-7a-(izopropoxi-karbonil)-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav;
- 9a,11a-epoxi-17p-hidroxi-7a-(etoxi-karbonil)-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav;
- 9a, 11 a-epoxi-6a,7a-metilén-20-spirox-4én-3,21-dion; - 9a, 11 a-epoxi-17p-hidroxi-3-oxo17a-pregn-4-én-7a,21-dikarbonsav-dimetil-észter; és
- 9a,11 a-epoxi-17p-hidroxi-15p,16p-metilén-3oxo-17a-pregn-4-én-7a,21 -dikarbonsav-dimetil-észter;
valamint az előbbiek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Kezelési eljárások
A találmány kiterjed olyan állapotok vagy rendellenességek terápiás kezelési eljárásaira is, amelyekben egy aldoszteronreceptor-blokkolóval végzett kezelés javallott, ahol az eljárások során egy ilyen kezelést igénylő betegnek orális úton beadunk egy vagy több fentiekben ismertetett gyógyszerészeti kompozíciót. Az említett állapot vagy rendellenesség megelőzése vagy enyhítése, illetve csillapítása érdekében alkalmazott adagolási rend előnyösen naponta egyszer vagy naponta kétszer beadandó orális dózisok beadására, még előnyösebben a fentiekben ismertetett, 25 mg, 50 mg, 100 mg vagy 150 mg eplerenont tartalmazó orális egységdózisok beadására irányul, bár az említett dózisok különféle tényezőknek megfelelően módosíthatók. Ilyen tényezők lehetnek - egyebek mellett - például a következők: a beteg típusa, kora, testtömege, neme, diétája és egészségi állapota, valamint a betegség súlyossága. Ennek megfelelően a ténylegesen alkalmazott adagolási előírások széles határok között változhatnak, és eltérhetnek a fentiekben ismertetett előnyös adagolási előírásoktól.
Egy olyan állapottól vagy rendellenességtől szenvedő beteg kezdeti kezelését, amelyben egy aldoszteronreceptor-blokkolóval történő kezelés javallott, a fentiekben jelzett dózisokkal indíthatjuk. A kezelést néhány héttől néhány hónapig vagy évig terjedő időtar23
HU 224 428 Β1 tamban addig folytatjuk, amíg az állapot vagy a rendellenesség szabályozottá válik vagy eliminálódik. A terápia hatékonyságának a meghatározása érdekében a jelen leírásban ismertetett kompozíciókkal kezelt betegeket bármilyen, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerrel monitorozhatjuk. Az adatok folyamatos elemzése lehetőséget nyújt egyrészt a kezelési előírásoknak a terápia ideje alatti módosítására, és így bármely időpontban a találmány szerinti vegyületek optimális hatékonyságú mennyiségeinek a beadására, másrészt a kezelés időtartamának a meghatározására. Ily módon a kezelési előírást/adagolási programot a terápia folyamán ésszerűen módosíthatjuk annak érdekében, hogy az eplerenonnak a kielégítő hatékonyságot biztosító legkisebb mennyiségét adjuk be, és a beadást csak annyi ideig folytassuk, amíg az állapot vagy a rendellenesség eredményes kezeléséhez arra ténylegesen szükség van.
A találmány tárgyát képezi mikronizált eplerenonnak és egy cellulózos hordozónak az alkalmazása egy aldoszteronmediált állapotok vagy rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Készítmény-előállítási eljárás
A jelen találmány tárgyát képezik a mikronizált eplerenont tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók előállítási eljárásai is. Ahol tablettákra vagy kapszulákra van szükség, az előállítási eljárások során nedvesgranulálási, szárazgranulálási vagy közvetlen kompresszálási, illetve kapszulázási eljárásokat alkalmazhatunk.
A tablettáknak a találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciókból történő előállításának egyik előnyös módszere a nedvesgranulálás. A nedvesgranulálási eljárásban először a mikronizált eplerenont (és kívánt esetben a hordozóanyagok bármelyikét) egy hagyományos malom vagy őrlőberendezés alkalmazásával a kívánt szemcseméretre őröljük vagy mikronizáljuk. Az ilyen őrlési/aprítási módszerek a szakterületen jól ismertek, csakúgy, mint a szemcseméret és a szemcseméret-eloszlás meghatározásának a módszerei.
Amint azt a fentiekben már tárgyaltuk, a kompozícióban lévő Dgo eplerenonszemcse-méret (azaz az eplerenonszemcsék legalább 90%-ának a mérete) körülbelül 400 pm-nél kisebb és 25 pm-nél nagyobb, előnyösen körülbelül 200 pm-nél kisebb, még előnyösebben körülbelül 150 pm-nél kisebb, még ennél is előnyösebben körülbelül 100 pm-nél kisebb, még inkább előnyösen 90 pm-nél kisebb. Egy különösen előnyös Dgo szemcseméret körülbelül 30 pm és körülbelül 110 pm, még inkább körülbelül 30 pm és körülbelül 50 pm közötti értékű. Egy másik megoldás értelmében egy különösen előnyös D90 szemcseméret körülbelül 50 pm és körülbelül 150 pm, még előnyösebben körülbelül 75 pm és körülbelül 125 pm közötti értékű. Az ilyen méretű mikronizált eplerenon materiálisán növelheti az eplerenon biológiai hasznosíthatóságát.
A jelen leírásban illusztratív jelleggel alkalmazott mikronizált eplerenon körülbelül 30 pm és körülbelül
110 pm közötti D90-értékű volt. Az alábbiakban néhány egyedi példában részletesen ismertetjük a szemcseméret-eloszlást is.
A szemcseméret-eloszlást az alábbi eljárásnak megfelelően határozzuk meg.
Eszközök és reagensek
1. VIBRI™ betáplálóval és RODOS™ diszpergálórendszerrel felszerelt Sympatec™ HELOS H0790 lézerfény-diffrakciós szemcseméret-berendezés, száraz por üzemmódban.
2. 200-500 mm fókusztávolságú lencsék.
3. Kukoricakeményítő NF (D90=31,54 pm, D75=20,50 pm, DS0=15,15 pm és D10=7,44 pm).
4. Mikronizált eplerenon-kontrollminta (Dgo=22,01 pm, D75=13,35 pm, D50=7,57 pm és D10=10,8 pm). Eloszlási pontok: 5, 10, 50, 75, 90 és 95%.
Adatgyűjtés
Analíziseljárás
1. A lencséket ellenőrizzük vagy beállítjuk.
2. Kukoricakeményítő NF (referenciastandard) alkalmazásával ellenőrizzük a berendezés működését.
3. Csak a mikronizált eplerenonnak egy kontrollmintájával mérést végzünk annak érdekében, hogy a korábbi mérésekhez hasonló eredményeket nyerjünk.
4. Kimérünk egy hozzávetőleg 500 mg-os mintát, majd három párhuzamos méréssel meghatározzuk a szemcseméret-eloszlást.
5. Valamennyi eloszlási pontnál kiszámítjuk az átlagot, a standard deviációt és a százalékos relatív standard deviációt.
6. Megadjuk az átlagos szemcseméretet, a standard deviációt és n értékét az 5., 10., 50., 75., 90. és 95. százaléknál.
Az őrölt vagy mikronizált eplerenont ezt követően például egy nagy nyírású keverőgranulátorban, bolygóhengeres keverőben, ikerhéjas keverőben vagy szigma-keverőben összekeverjük egy vagy több hordozóval. A hatóanyagot ebben a lépésben általában az egy vagy több hígítóval, dezintegránssal, kötőanyaggal és adott esetben nedvesítőszerrel keverjük össze, bár arra is lehetőség van, hogy egy vagy több hordozót részben vagy egészében egy későbbi lépésben adjunk hozzá a keverékhez.
Például ahol mikrokristályos cellulózt alkalmazunk hígítóként, megfigyeltük, hogy az előállított tabletták keménységét növelhetjük, és/vagy a tabletták morzsálódását csökkenthetjük, ha a mikrokristályos cellulóznak egy részét ebben a keverési lépésben, további részét pedig az alábbiakban tárgyalt szárítási lépés után adjuk hozzá a keverékhez. Ebben az esetben a mikrokristályos cellulóz körülbelül 40 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségét alkalmazzuk intragranulárisan, és a mikrokristályos cellulóz körülbelül 50 tömeg% és körülbelül 60 tömeg% közötti mennyiségét adjuk a keverékhez extragranuláris formában. Ezenkívül az eljárásnak ez a lépése előnyösen eplerenon, laktóz, mikrokristályos cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és adott esetben nátrium-lauril-szulfát
HU 224 428 Β1 összekeverését foglalja magában. Felismertük, hogy már akár háromperces keverési idő is olyan, száraz porkeveréket biztosít, amely elegendően egyenletes eplerenoneloszlással rendelkezik.
Ezt követően a száraz porkeverékhez vizet adunk, majd a keveréket meghatározott ideig tovább keverjük.
A keverékhez a vizet hozzáadhatjuk egyszerre, bizonyos idő alatt fokozatosan, vagy meghatározott idő alatt több részletben. A vizet előnyösen meghatározott idő alatt fokozatosan adjuk a keverékhez, előnyösen legalább körülbelül 3 és 5 perc alatt. A víz beadagolásának befejezése után a keveréket tovább kevertetjük, általában legalább körülbelül 1-3 percen keresztül, amely elegendőnek látszik ahhoz, hogy a keverékben a víz eloszlása egyenletes legyen, és így egy alkalmas nedves granulált keveréket nyerjünk.
Általában előnyös, ha a nedves granulált keverék körülbelül 25 tömeg% és körülbelül 45 tömeg% közötti mennyiségű vizet tartalmaz. Bár bizonyos készítmények esetén ennél kisebb vagy nagyobb víztartalom is elfogadható, a kisebb víztartalom általában csökkenti a kívánt kompresszálhatósági és folyási tulajdonságokkal rendelkező granulák előállítására szolgáló lépés hatékonyságát, illetve a nagyobb víztartalom általában a granulák méretének a növekedését okozza.
A nedves granulált keveréket ezt követően szárítjuk, például egy kemencében vagy egy fluidizált ágyas szárítóban, előnyösen egy fluid ágyas szárítóban. Kívánt esetben a nedves granulált keveréket a szárítás előtt nedvesen őrölhetjük, extrudálhatjuk vagy szferoni- 30 zálhatjuk, amelyek közül a nedvesőrlés az előnyös.
A szárítási eljárásban a körülményeket, például a belépő levegő hőmérsékletét és a szárítási időt annak megfelelően állítjuk be, hogy a szárított keverék a kívánt nedvességtartalommal rendelkezzen. Megfigyeléseink 35 szerint a nedvességtartalom 2 tömeg%-ról 4 tömeg%-ra történő növekedése csökkenti a kezdeti tablettakeménységet.
A száraz granulák méretét ezt követően az igényeknek megfelelően csökkenthetjük a préselés előkészítése során. Erre a célra szokásos szemcseméret-csökkentő berendezéseket, például oszcillátorokat vagy Fitz-malmokat alkalmazhatunk.
A száraz granulákat ezt követően behelyezzük egy alkalmas keverőbe, például egy ikerhéjas keverőbe, 45 majd hozzáadjuk a lubrikánst, a tapadásgátló szert és a további hordozókat. Bár a keverési idő részben az alkalmazott berendezéstől függ, megfigyeléseink szerint általában előnyös, ha a keverés ideje legalább körülbelül 5-25 perc. Ennek a találmány szerinti lépésnek az 50 egyik előnyös megoldása értelmében a granulákhoz hozzáadjuk a talkumot és a mikrokristályos cellulóz maradékát, majd a keveréket bizonyos ideig tovább keverjük, előnyösen annyi ideig, hogy a keverék egyenletességének a relatív standard deviációja körülbelül 6% 5 vagy ennél kisebb értékű legyen.
Ezt követően a keverékhez hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, majd az így nyert keveréket tovább kevertetjük. Amint azt a fentiekben már említettük, ahol a hígítók között mikrokristályos cellulóz is van, tapasz10 talataink szerint a mikrokristályos cellulóz egy részének az ebben a lépésben történő hozzáadása materiálisán fokozza a tabletta keménységét. Ezenkívül megfigyeltük azt is, hogy a magnézium-sztearát mennyiségének a növelése csökkenti a tablettakeménységet, és 15 növeli a morzsalékonyságot és a dezintegrációs időt.
Ezt követően az összekevert keveréket megfelelő szerszámméret alkalmazásával a kívánt tömegű és keménységű tablettákká préseljük (illetve kapszulázzuk, ha kapszulákat kívánunk előállítani). Az ezen a terüle20 ten jártas szakember számára jól ismert, hagyományos préselési és kapszulázási módszereket alkalmazhatunk. Ahol bevonattal ellátott tablettákra van szükség, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, hagyományos bevonási módszereket alkalmaz25 hatunk.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. Az alábbiakban részletesen ismertetjük azokat a kísérleti eljárásokat, amelyek eredményeként a bemutatott adatokat nyertük. A példákban alkalmazott rövidítések és jelölések a gyógyszerészeti szakirodalomban jelenleg alkalmazott gyakorlatot követik. Amennyiben másképpen nem jelezzük, (i) a példákban megadott valamennyi százalékos érték a kompozíció össztömegére vonatkoztatott tömegszázalékos (tömeg%) értéket jelent, (ii) kapszulák esetén a kompozíció össztömege a kapszula teljes töltőtömegét jelenti, és nem tartalmazza az alkalmazott kapszula tényleges tömegét, és (iii) bevonattal ellátott tabletták 40 esetén a tabletták szokásos bevonóanyaggal vannak bevonva, amilyen például az Opadry® White YS-1-18027A (vagy ennek más színű változata), és a bevonat tömege a bevonattal ellátott tabletta össztömegének körülbelül 3 tömeg%-át alkotja.
1. példa mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta
Az alábbi komponensekkel 25 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tablettákat állítottunk elő [a tabletta átmérője 5,56 mm (7/32’’)].
1. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) |
| Eplerenon | 29,41 | 25,00 |
| Laktóz-monohidrát (#310, NF) | 42,00 | 35,70 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF, Avicel® PH 101) | 18,09 (7,50 tömeg% intragranuláris és 10,59 tömeg% extragranuláris) | 15,38 |
HU 224 428 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF, Ac-Di-Sol™) | 5,00 | 4,25 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (#2910, USP, Pharmacoat™ 603) | 3,00 | 2,55 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 1,00 | 0,85 |
| Talkum (USP) | 1,00 | 0,85 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 0,5 | 0,42 |
| Összesen | 100 | 85 |
| Opadry® White YS-1-18027A | 3,00 | 2,55 |
| (vagy pedig: Opadry® Yellow YS-1-12524-A) | (4,50) | (3,825) |
A jelen leírás példáinak mindegyikében az alkalmazott laktóz-monohidrát kereskedelemben beszerezhető termék (gyártó: Formost Farms, Baraboo, Wisconsin, Amerikai Egyesült Államok). A jelen leírás pél- 20 dáinak mindegyikében Avicel® márkájú mikrokristályos cellulózt és Ac-Di-Sol™ márkájú kroszkarmellóz-nátriumot alkalmaztunk (mindkét termék gyártója az FMC Corporation, Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok). A jelen leírás példáinak mindegyikében 25 Pharmacoat™ 603 márkájú (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmaztunk. A vegyület kereskedelmi termék (gyártója: Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.). A jelen leírás példáinak mindegyikében kereskedelmi forgalomban beszerezhető nátrium-lauril-szulfátot alkalmaztunk 30 (gyártó: Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok). A jelen leírás példáinak mindegyikében kereskedelmi forgalomban beszerezhető talkumot alkalmaztunk (gyártó: Cyprus Foote Mineral Co., Kings Mountain, North Carolina, Amerikai Egye- 35 sült Államok, vagy Luzenac America, Inc., Englewood, Colorado, Amerikai Egyesült Államok). A jelen leírás példáinak mindegyikében kereskedelmi forgalomban beszerezhető magnézium-sztearátot alkalmaztunk (gyártó: Mallinckrodt Inc., St. Louís, Missouri, Amerikai Egyesült Államok). A jelen leírás példáiban ismertetett bevonattal ellátott tabletták előállítására alkalmazott Opadry® White YS-1-18027A (és egyéb bevonok) kereskedelmi forgalomban beszerezhető, felhasználásra közvetlenül alkalmas bevonókészítmények (gyártó: Colorcon, West Point, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok).
2. példa mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta
Az alábbi komponensekkel 50 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tablettákat állítottunk elő [a tabletta átmérője 7,14 mm (9/32”)].
2. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) | |
| Eplerenon | 29,41 | 50,00 | |
| Laktóz-monohidrát (#310, NF) | 42,00 | 71,40 | |
| Mikrokristályos cellulóz (NF, Avicel® PH 101) | 18,09 (7,50 tömeg% intragranuláris és 10,59 tömeg% extragranuláris) | 30,75 | |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF, Ac-Di-Sol™) | 5,00 | 8,50 | |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (#2910, USP, Pharmacoat™ 603) | 3,00 | 5,10 | |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 1,00 | 1,70 | |
| Talkum (USP) | 1,00 | 1,70 | |
| Magnézium-sztearát (NF) | 0,50 | 0,85 | |
| összesen | 100 | 170 | |
| Opadry® White YS-1-18027A | 3,00 | 5,10 | |
| (vagy pedig: Opadry® Yellow YS-1-12524-A) | (3,00) | (5,10) |
HU 224 428 Β1
3. példa
100 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta
Az alábbi komponensekkel 100 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású tablettákat állítottunk elő [a 5 tabletta átmérője 9,53 mm (12/32”)].
3. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) I |
| Eplerenon | 29,41 | 100,00 |
| Laktóz-monohidrát (#310, NF) | 42,00 | 142,80 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF, Avicel® PH 101) | 18,09 (7,50 tömeg% intragranuláris és 10,59 tömeg% extragranuláris) | 61,50 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF, Ac-Di-Sol™) | 5,00 | 17,00 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (#2910, USP, Pharmacoat™ 603) | 3,00 | 10,20 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 1,00 | 3,40 |
| Talkum (USP) | 1,00 | 3,40 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 0,50 | 1,70 |
| Összesen | 100 | 340 |
| Opadry® White YS-1-18027A | 3,00 | 10,20 |
| (vagy pedig: Opadry® Yellow YS-1-12524-A) | (3,00) | (10,20) |
4. példa mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszula
Az alábbi komponensekkel 10 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulákat állítottunk elő.
5. példa mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszula
Az alábbi komponensekkel 25 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulákat állítottunk elő.
4. táblázat
5. táblázat
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Eplerenon | 10,0 | 1,00 |
| Laktóz-monohidrát (NF) | 306,8 | 30,68 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 60,0 | 6,00 |
| Talkum (USP) | 10,0 | 1,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 8,0 | 0,80 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Kolloid szilícium-dioxid (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 1,2 | 0,12 |
| Kapszula teljes töltőtömege | 400,0 | 40,00 |
| Keményzselatin-kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula | 100 000 kapszula |
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Eplerenon | 25,0 | 2,50 |
| Laktóz-monohidrát (NF) | 294,1 | 29,41 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 57,7 | 5,77 |
| Talkum (USP) | 10,0 | 1,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 8,0 | 0,80 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Kolloid szilícium-dioxid (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 1,2 | 0,12 |
| Kapszula teljes töltőtömege | 400,0 | 40,00 |
| Keményzselatin-kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula | 100 000 kapszula |
HU 224 428 Β1
6. példa mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszula
Az alábbi komponensekkel 50 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulákat állítottunk elő.
6. táblázat
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Eplerenon | 50,0 | 5,00 |
| Laktóz-monohidrát (NF) | 273,2 | 27,32 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 53,6 | 5,36 |
| Talkum (USP) | 10,0 | 1,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 8,0 | 0,80 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Kolloid szilícium-dioxid (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 1,2 | 0,12 |
| Kapszula teljes töltőtömege | 400,0 | 40,00 |
| Keményzselatin-kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula | 100 000 kapszula |
7. példa
100 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszula
Az alábbi komponensekkel 100 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulákat állítottunk elő.
7. táblázat
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Eplerenon | 100,0 | 10,00 |
| Laktóz-monohidrát (NF) | 231,4 | 23,14 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 45,4 | 4,54 |
| Talkum (USP) | 10,0 | 1,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 8,0 | 0,80 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Kolloid szilícium-dioxid (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 1,2 | 0,12 |
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Kapszula teljes töltőtömege | 400,0 | 40,00 |
| Keményzselatin-kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula | 100 000 kapszula |
8. példa
200 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszula
Az alábbi komponensekkel 200 mg dózisú azonnali hatóanyag-felszabadítású kapszulákat állítottunk elő.
8. táblázat
| Komponens | Mennyiség (mg) | Tipikus sarzsméret (kg) |
| Eplerenon | 200,0 | 20,00 |
| Laktóz-monohidrát (NF) | 147,8 | 14,78 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 29,0 | 2,90 |
| Talkum (USP) | 10,0 | 1,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 8,0 | 0,80 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Kolloid szilícium-dioxid (NF) | 2,0 | 0,20 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 1,2 | 0,12 |
| Kapszula teljes töltőtömege | 400,0 | 40,00 |
| Keményzselatin-kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula | 100 000 kapszula |
9. példa
Orális oldat
Egy 2,5 mg/l eplerenont és a következő komponenseket tartalmazó orális oldatsorozatot készítünk: legfeljebb 20 térfogat% etanol; legfeljebb 10 térfogat% propilénglikol; körülbelül 10 térfogat% és körülbelül 70 térfogat% közötti mennyiségű glicerin; és körülbelül 30 térfogat% és körülbelül 70 térfogat% közötti mennyiségű víz.
Előállítunk egy másik, 2,5 mg/l eplerenont, továbbá etanolt, propilénglikolt, polietilénglikol 400-at, glicerint és 70 tömeg% szorbitot tartalmazó orális oldatsorozatot is.
Egy további orális oldatot is előállítunk az alábbiaknak megfelelően. Egy 100 mg eplerenont tartalmazó lombikba bemérünk 20 ml 15 tömeg%-os (hidroxi-propil)-p-ciklodextrin-oldatot. A keveréket tartalmazó lombikot behelyezzük egy rázógépen lévő, szabályozott
HU 224 428 Β1 hőmérsékletű, 65 °C-os vízfürdőbe, majd a lombikot 20 percen keresztül rázatjuk. Ezt követően a lombikot kivesszük a vízfürdőből, majd körülbelül 5 perc alatt hagyjuk lehűlni. 60 ml kereskedelmi forgalomban kapható almalevet adunk a lombikban lévő keverékhez, majd a lombik tartalmát óvatosan összekeverjük.
Az ebben a példában szereplő orális oldatok különösen jól alkalmazhatók például nem ambuláns betegek, gyermekek és olyan betegek kezelésére, akik számára nehézséget okoz a szilárd dózisformák, például a tabletták vagy a kapszulák bevétele.
10. példa
Tabletták nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont és a 10A. táblázatban felsorolt komponenseket tartalmazó tablettákat állítottunk elő (teljes sarzsméret 70 g). Az így előállított 100 mg dózisú tabletták körülbelül 16 perces átlagos dezintegrációs idővel és körülbelül 16-17 kP átlagos tablettakeménységgel rendelkeztek.
10A. táblázat
| Komponens | Mennyiség (tömeg%) |
| Eplerenon | 30,0 |
| Laktóz-monohidrát | 25,0 |
| Avicel®, PH 101 | 37,5 |
| Ac-Di-Sol™ | 2,0 |
| Pharmacoat™ 603 | 3,0 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 1,0 |
| Talkum | 1,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Összesen | 100 |
A 10A. táblázatnak megfelelő összetételű kompozíciót ezt követően úgy módosítottuk, hogy a kompozíció Ac-Di-Sol™ mennyiségét 2 tömeg%-ról 5 tömeg%-ra növeltük, miközben a laktóz/Avicel® tömegarányt 25/37,5 értéken tartottuk, nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az előbbieknek megfelelően módosított összetételű tablettákat állítottunk elő (teljes sarzsméret 70 g). Az így előállított 100 mg dózisú tabletták dezintegrációs átlagértékeit az alábbi 10B. táblázatban foglaljuk össze. Anélkül, hogy a kompozíció összetételében bármilyen további változtatást végeztünk volna, az Ac-Di-Sol™ mennyiségének 5 tömeg%-ra növelése 10 perc alá csökkentette a dezintegrációs időt.
10B. táblázat
| Ac-Di-Sol™ mennyisége (tömeg%) | Dezintegrációs idő (perc) |
| 2 | 14,11±0,74 |
| 3 | 13,90±0,34 |
| 4 | 13,84±0,62 |
| 5 | 6,88±0,48 |
Annak érdekében, hogy megállapítsuk, milyen hatást gyakorol a dezintegrációs időre, ha a dezintegránst extragranulárisan alkalmazzuk (azaz amikor a komponenst a nedves granulált keverék megszárítása után adjuk a keverékhez), illetve intragranulárisan alkalmazzuk (azaz amikor a komponens a nedvesgranulálási lépés ideje alatt már a keverékben van), a kompozíció összetételét a 10C. táblázatnak megfelelően tovább módosítottuk. A kompozíciók kompresszálhatóságának a fokozás érdekében ezeknek a kompozícióknak az esetében a laktóz/Avicel® tömegarány értékét is megnöveltük 43/17,5-ről 45/17,5-re. Nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az előbbieknek megfelelően módosított összetételű tablettákat állítottunk elő (teljes sarzsméret 70 g). Az így előállított 100 mg dózisú tabletták dezintegrációs átlagértékeit az alábbi 10C. táblázatban foglaljuk össze. 5 tömeg% Ac-Di-Sol™ vagy
1,5 tömeg% intragranuláris Ac-Di-Sol™/1,5 tömeg% extragranuláris Ac-Di-Sol™/10 tömeg% Avicel® hozzáadása körülbelül 7-9 percre javította a dezintegrációs időt. A kompozíciókban alkalmazott Explotab™ márkájú nátrium-keményítő-glikolát kereskedelmi tennék (Mendel).
10C. táblázat
| Dezintegráns mennyisége (tömeg %) | Dezintegrációs idő (perc) |
| 2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra* | 12,6±0,49 |
| 2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra* | 9,98±1,15 |
| 1,5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1,5 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra* | 11,98±0,54 |
| 2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/2 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra* | 9,96±0,31 |
| 4 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra* | 8,36+0,64 |
| 4 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra 1 tömeg%-os nátrium-lauril-szulfát-oldatban | 8,36±0,64 |
| 2 tömeg% Explotab™ intra | 17,32±0,71 |
| 1,5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1,5 tömeg% Explotab™ extra | 12,38±0,41 |
| 1,5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra/1,5 tömeg% Ac-Di-Sol™ extra/10 tömeg% Avicel® extra | 7,90±0,53 |
* intra=intragranuláris; extra=extragranuláris
A fentiekben tárgyalt 2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intragranuláris/1 tömeg% Ac-Di-Sol™ extragranuláris kompozíció és az 5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intragranuláris kompozíció sarzsméretét 70 g-ról 2 kg-ra növeltük. Nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az említett összetételű tablettákat állítottunk elő. Az így nyert 100 mg dózisú tablettákkal nyert eredményeket az alábbi 10D. táblázatban ismertetjük. Az ebben a példában és a leírás további példáiban alkalmazott „granulálási idő” kifejezés a víz beadagolás) idejének és a beadagolás utáni keverés idejének az együttes értékét jelöli.
HU 224 428 Β1
10D. táblázat
| Mért paraméter | 70 g sarzs (2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra*/1 tömeg0/» Ac-Di-Sol™ extra* | 2 kg sarzs (2 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra*/1 tömeg0/» Ac-Di-Sol™ extra* | 2 kg sarzs (5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra* |
| Hozzáadott víz (tömeg%) | 35 | 27,48 | 40,82 |
| Granulálási idő (perc) | 5,16 | 5,16 | 5,00 |
| Szárítási idő (perc) | 32 | 23 | 30 |
| Nedvességtartalom (%) | 2,0 | 2,15 | 2,2 |
| Granulasűrűség (g/cm3) | 0,55 | 0,632 | 0,62 |
| Tablettakeménység (kp) | 16,57 | 9,41 | 10,27 |
| Tablettavastagság (mm) | 4,38 | 4,39 | 4,33 |
| Morzsalékonyság (%) | 0,357 | 0,264 | |
| Dezintegrációs idő (perc) | - | 12,86 | 9,15 |
* intra=intragranuláris; extra=extragranuláris
Azt tapasztaltuk, hogy a 2 kg-os sarzsból készített tabletták keménysége kisebb volt, mint a 70 kg-os sarzsból készített tablettáké. A tablettakeménység említett csökkenésének az ismeretében az 5 tömeg%-os Ac-Di-Sol™ kompozíció összetételét oly módon módosítottuk, hogy eltávolítottuk a 10 tömeg% intragranuláris Avicel®-t, és 10 tömeg% extragranuláris Avicel®-lel helyettesítettük. Nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont és az 5 tömeg%-os Ac-Di-Sol™ intragranuláris kompozíciót vagy az 5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intragranuláris/7,5 tömeg% intragranuláris Avicel®/10 tömeg% extragranuláris Avicel® kompozíciót tartalmazó tablettákat állítottunk elő (2 kg-os teljes sarzsméretben). Az ily módon előállított 100 mg dózisú tablettákkal kapott eredményeket az alábbi 10E. táblázatban ismertetjük. A 10 tömeg% intragranuláris mikrokristályos cellulóz eltávolítása és 10 tömeg% extragranuláris mikrokristályos cellulózzal történő helyettesítése azt eredményezte, hogy (i) csökkent a sűrűség, (ii) növekedett a tablettakeménység, (iii) csökkent a dezintegrációs idő, és (iv) csökkent a nedvesgranulálási lépés vízszükséglete.
10E. táblázat
| Mért paraméter | 2 kg sarzs (5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra*) | 2 kg sarzs (5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intra*/10 tömeg% Avicel® extra*) |
| Hozzáadott víz (%) | 40,82 | 36,59 |
| Granulálási idő (perc) | 5 | 4,5 |
| Térfogati sűrűség (g/cm3) | 0,62 | 0,535 |
| Tablettakeménység (kp) | 11 (kis kompressziós erő), 11 (nagy kompressziós erő) | 14,5 (kis kompressziós erő), 18 (nagy kompressziós erő) |
| Dezintegrációs idő (perc) | 9,15 | 6,31 |
* intra=intragranuláris; extra=extragranuláris
Az 5 tömeg% Ac-Di-Sol™ intragranuláris/7,5 tömeg% intragranuláris Avicel®/10 tömeg% extragranu- 55 láris Avicel® kompozíciót a 10F. táblázatban foglaltaknak megfelelően állítottuk elő. Nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az említett összetételű tablettákat állítottunk elő (2 kg-os és 10 kg-os teljes sarzsmérettel). 60
10F, táblázat
| Komponens | Mennyiség (tömeg0/») |
| Eplerenon | 30 |
| Laktóz-monohidrát | 42 |
HU 224 428 Β1
10F. táblázat (folytatás)
| Komponens | Mennyiség (tömeg%) |
| Avicel® PH 101 | 7,5 intra*/10 extra* |
| Ac-Di-Sol™ | 5 |
| Pharmacoat™ 603 | 3 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) | 1 |
| Talkum | 1 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Összesen | 100 |
* intra=intragranuláris; extra=extragranuláris
Ezeknek a 100 mg dózisú tablettáknak a kísérleti eredményeit az alábbi 10G. táblázatban ismertetjük. A készítmény méretnövelése nem okozott csökkenést a tablettakeménységben, miközben a dezintegrációs idő 7 perc körüli maradt.
10G. táblázat
| Mért paraméter | 2 kg-os sarzs | 10 kg-os sarzs |
| Hozzáadott víz (tömeg%) | 36,59 | 30,52 |
| Granulálási idő (perc) | 4,5 | 5,25 |
| Szárítási idő (perc) | 27 | 11 |
| Granulasűrűség (g/cm3) | 0,535 | 0,549 |
| Tablettakeménység (kp) | 11,71 | 12,84 |
| Tablettavastagság (mm) | 4,47 | 4,37 |
| Morzsalékonyság (%) | 0,223 | 0,38 |
| Dezintegrációs idő (perc) | 6,31 | 7,00 |
11. példa
Kétórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta
100 mg dózisú eplerenont tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadítású tablettákat állítottunk elő [tablettatömeg: 333,3 mg; kerek, standard, konkáv, 9,53 mm (12/32”)]. A tabletta összetétele az alábbi volt.
11. táblázat
| Komponens | Mennyiség (tabletta tömeg%-a) |
| Eplerenon | 30,0 |
| Laktóz-monohidrát | 40,0 |
| Mikrokristályos cellulóz (A vicéi® PH 101) | 19,5 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 6,0 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3,0 |
| Talkum | 1,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| összesen | 100 |
12. példa
Négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta mg [7,14 mm (9/32”)], 100 mg [9,53 mm (12/32”)] és 150 mg [11,11 mm (14/32”)] dózisú eplerenont tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadítású (standard, konkáv) tablettákat állítottunk elő. A tabletta összetétele az alábbi volt.
12. táblázat
| Komponens | Mennyiség (tabletta tömeg%-a) | ||
| 50 mg | 100 mg | 150 mg | |
| Eplerenon | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Laktóz-monohidrát | 27,0 | 35,7 | 37,0 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 13,5 | 17,8 | 18,5 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 25,0 | 12,0 | 10,0 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Talkum | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| összesen | 100 | 100 | 100 |
HU 224 428 Β1
13. példa
Hatórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta
100 mg dózisú eplerenont tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadítású tablettákat állítottunk elő [tablettatömeg: 333,3 mg; kerek, standard, konkáv, 9,53 mm (12/32”)]. A tabletta összetétele az alábbi volt.
13. táblázat
| Komponens | Mennyiség (tabletta tömeg%-a) |
| Eplerenon | 30,0 |
| Laktóz-monohidrát | 30,5 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 15,0 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 20,0 |
| Komponens | Mennyiség (tab- I letta tömeg%-a) |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3,0 |
| Talkum | 1,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 |
| Összesen | 100 | |
14. példa Tabletták
Nedvesgranulálással 100 mg dózisú és 200 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az alábbi 14A. táblázat15 bán ismertetett összetételű kompozíciók egyikével rendelkező tablettákat állítottunk elő (1 kg-os teljes sarzsméretben). Ezenkívül nedvesgranulálással 100 mg dózisú és 200 mg dózisú eplerenont tartalmazó és az alábbi 14A. táblázatban ismertetett C. összetételű kompozícióval rendelkező tablettákat állítottunk elő (2 kg-os teljes sarzsméretben).
14A. táblázat
| Komponens | Mennyiség (tabletta tömeg%-a) | |||||
| A. | B. | C. | D. | E. | F. | |
| Eplerenon | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Laktóz-monohidrát | 10 | 40 | 10 | 40 | 25 | 25 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 50,5 | 20,5 | 35,5 | 5,5 | 28 | 28 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 5 | 5 | 20 | 20 | 12,5 | 12,5 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Talkum | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Összesen | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
A 2 kg-os sarzsból készített tabletták (C. kompozíció) kisebb tablettakeménységet és kompresszálhatóságot mutattak, mint az 1 kg-os sarzsból készített tabletták (C. kompozíció). A 2 kg-os sarzsból készített 100 mg dózisú tabletták esetén az átlagos tablettakeménység értéke körülbelül 7 kP volt. Az 1 kg-os sarzsból készített 200 mg dózisú tabletták esetén az átlagos tablettakeménység értéke körülbelül 9 kP volt. Az összehasonlító vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy a nagy (például körülbelül 65,5 tömeg%) mikrokristályos cellulóztartalmú placebogranulátumok nem kompresszálódtak tablettákká. A 2 kg-os sarzs esetén azt is megfigyeltük, hogy az 1 kg-os sarzshoz képest a körülbelül 10-12 perces granulálási idő a granulálás ideje alatti párolgás következtében fokozott vízveszteséget eredményez.
Ezt követően 100 mg dózisú eplerenont tartalmazó és a fenti C. összetétellel rendelkező, illetve olyan fenti C. összetételű tablettákat készítettünk, amelyekben felcseréltük a laktóz és az Avicel® tömegarányát. Eltérő granulálási idők alkalmazásával végzett nedvesgranulálással állítottuk elő a tablettákat (a teljes sarzsméret 70 g volt). A tablettapréselést egy F3 egytűs présen végeztük. Amint az az alábbi 14B. táblázatban látható, a hosszabb granulálási idők és a nagyobb mikrokristá55 lyos cellulóztartalom kombinálása a keménység csökkenését eredményezi. A granulálási körülmények iránti érzékenység csökkent, amikor a laktóz/mikrokristályos cellulóz tömegarányt 10:35,5 értékről 30,5:15 értékre változtattuk.
HU 224 428 Β1
14B. táblázat
| Laktóz/Avicel® tömegarány | Nedvességtartalom (tömeg%) | Keménység (kP) | Morzsalékonyság (%) | Granulálási idő (perc) |
| 10/35,5 | 1,37 | 17,84 | 0,1783 | 5 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 10/35,5 | 2,65 | 10,65 | 0,846 | 6,5 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 10/35,5 | 3,2 | 18,75 | 0,230 | 4,6 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 1 | 16,18 | 0,1047 | 4,1 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 2,01 | 15,90 | 0,0824 | 3,85 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 3,95 | 15,77 | 0,2947 | 4,46 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 1,12 | 14,86 | 0,365 | 4,13 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 2,57 | 14,41 | 0,263 | 6,91 (egylépéses vízhozzáadás) |
| 30,5/15 | 1,99 | 14,28 | 0,243 | 6,91 (többlépéses vízhozzáadás) |
* granulálási idő=vízhozzáadás ideje+utókeverési idő
Nedvesgranulálással 100 mg dózisú eplerenont tar- 20 talmazó és az alábbi 14C. táblázatban felsorolt összetételek egyikével rendelkező szabályozott hatóanyag-felszabadításé (controlled release, CR) tablettákat állítottunk elő (a teljes sarzsméret 70 g volt). Ezt követően 1 tömeg%-os vizes SDS-oldatban valamennyi 25 kompozíció esetén megmértük az átlagos in vitro oldódási időt. A kétórás 100 mg dózisú szabályozott hatóanyag-felszabadításé tabletta 37%-a oldódott 2 óra alatt. A négyórás 100 mg dózisú szabályozott hatóanyag-felszabadításé tabletta 42%-a oldódott 4 óra alatt. A hatórás 100 mg dózisú szabályozott hatóanyag-felszabadításé tabletta 54%-a oldódott 6 óra alatt.
14C. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | ||
| Kétórás CR | Négyórás CR | Hatórás CR | |
| Eplerenon | 30 | 30 | 30 |
| Laktóz-monohidrát | 40 | 36 | 30,5 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 17,5 | 15,5 | 15 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 8 | 14 | 20 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3 | 3 | 3 |
| Talkum | 1 | 1 | 1 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Összesen | 100 | 100 | 100 |
A 100 mg eplerenont tartalmazó kétórás, négyórás és hatórás szabályozott hatóanyag-felszabadításé 50 tablettákat előállítottuk egy méretnöveléses eljárásban végzett nedvesgranulálással is (a teljes sarzsméret 2 kg és 10 kg volt). A tabletták összetétele megegyezett a 14C. táblázatban megadottakkal, azzal az eltéréssel, hogy a kétórás CR és a négyórás CR tab- 55 lettakompozíciók esetén a nagy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) mennyisége - az előbbi sorrendnek megfelelően 6 tömeg%, illetve 12 tömeg% volt, valamint a mikrokristályos cellulóz mennyisége - az előbbi sorrendnek 60 megfelelően - 19,5 tömeg%, illetve 17,5 tömeg% volt. Az oldódási profilokat a négy molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulóz koncentrációinak a megfelelő megválasztásával tovább módosíthatjuk. Ezenkívül az oldódási idő csökken, ha a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz szemcseméretét növeljük. Ez feltehetően annak a következménye, hogy a szemcseméret növelésével a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-mátrix egyre gyengébben hidratálódik. Másrészt a kisebb szemcseméret a mátrix gyors hidratációját, és így a hatóanyag-felszabadulás sebességének a csökkenését okozza.
HU 224 428 Β1
14D. táblázat
| Mért paraméter | Kétórás CR tabletta (100 mg dózis) | ||
| 70 g-os sarzs1 | 2 kg-os sarzs | 10 kg-os sarzs | |
| Hozzáadott víz (tömeg%) | 38,57 | 30,71 | 29,71 |
| Granulálási idő (perc) | 4,00 | 4,07 | 4,00 |
| Szárítási idő (perc) | 60 | 30 | 11 |
| Nedvességtartalom (tömeg%) | 2,0 | 1,28 | 1,62 |
| Granulasűrűség (g/cm3) | 0,55 | 0,58 | 0,63 |
| Tablettakeménység (kP) | 14,05 | 13,79 | 11,37 |
| Tablettavastagság (mm) | 4,58 | 4,40 | 4,4 |
| Morzsalékonyság (%) | 0,351 | 0,263 | 0,39 |
1 A tablettákat a 14C. táblázatban felsorolt összetétellel, 70 g-os sarzsban állítottuk elő
14E. táblázat
| Mért paraméter | Négyórás CR tabletta (100 mg dózis) | ||
| 70 g-os sarzs1 | 2 kg-os sarzs | 10 kg-os sarzs | |
| Hozzáadott víz (tömeg%) | 41,42 | 29,67 | 31,26 |
| Granulálási idő (perc) | 4,00 | 4,25 | 6,25 |
| Szárítási idő (perc) | 45 | 27 | 11 |
| Nedvességtartalom (tömeg%) | 1,2 | 2,21 | 1,18 |
| Granulasűrűség (g/cm3) | 0,536 | 0,513 | 0,60 |
| Tablettakeménység (kP) | 14,8 | 11,5 | 12,4 |
| Tablettavastagság (mm) | 4,59 | 4,43 | 4,58 |
| Morzsalékonyság (%) | 0,219 | 0,323 | 0,213 |
1 A tablettákat a 14C. táblázatban felsorolt összetétellel, 70 g-os sarzsban állítottuk elő
14F. táblázat
| Mért paraméter | Hatórás CR tabletta (100 mg dózis) | ||
| 70 g-os sarzs | 2 kg-os sarzs | 10 kg-os sarzs | |
| Hozzáadott víz (tömeg%) | 45,71 | 37,73 | 35,35 |
| Granulálási idő (perc) | 4,13 | 4,00 | 5,5 |
| Szárítási idő (perc) | 45 | 35 | 12 |
| Nedvességtartalom (tömeg%) | 1,12 | 1,4 | 0,68 |
| Granulasűrűség (g/cm3) | 0,523 | 0,536 | 0,561 |
| Tablettakeménység (kP) | 14,9 | 13,7 | 12,4 |
| Tablettavastagság (mm) | 4,64 | 4,56 | 4,58 |
| Morzsalékonyság (%) | 0,365 | 0,141 | 0,12 |
Eltérő mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (HPMC) tartalmazó kompozíciókat állítottunk elő, a 55 kompozíciókat különböző méretű tablettákká préseltük, majd értékeltük a tabletták oldódási idejét. Az egyes kompozíciók (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-tartalmát az alábbi 14G. és 14H. táblázatban adjuk meg. Az eplerenon, a Pharmacoat™ 603, a talkum és a magné- 60 zium-sztearát mennyiségét - az előbbi sorrendnek megfelelően - a következő értékeken rögzítettük: 30 tömeg0/), 3 tömeg%, 1 tömeg% és 0,5 tömeg%. A laktóz/mikrokristályos cellulóz tömegarányt 2:1 értéken rögzítettük, valamint a laktóz és a mikrokristályos cellulóz mennyiségét a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-koncentráció változásának megfelelően állítottuk be. Az
HU 224 428 Β1 alábbi 14G. és 14H. táblázatban azokat az oldódási átlagértékeket mutatjuk be, amelyeket az egyes kompozíciók esetén 1 tömeg%-os SDS-oldatokban nyertünk.
A 14G. táblázat azokat a hozzávetőleges időket tartalmazza, amelyeknél a tabletták 50%-os in vitro oldódást 5 értek el, míg a 14H. táblázat a 24 óra alatt 1 tömeg%-os SDS-oldatban elért in vitro oldódási eredményeket ismerteti. Általában az oldódási sebesség növekszik, ha a tablettaméret csökken, és/vagy ha a tabletta alakját a standard kerekről szögletesre (caplet) változtatjuk.
14G. táblázat
Az 50%-os in vitro oldódás hozzávetőleges ideje (óra)
| Dózis (préstű mérete) | 6 tömeg% HPMC | 15 tömeg% HPMC | 25 tömeg% HPMC | 35 tömeg% HPMC | 45 tömeg% HPMC |
| 25 mg (5,56 mm, 7/32”) | - | - | 3,12 | 4,35 | 5,78 |
| 62 mg (7,94 mm, 10/32”) | - | 4,00 | - | 7,54 | |
| 100 mg (9,53 mm, 12/32) | 2,41 | - | 5,88 | - | 4,24 |
| 125 mg (10,32 mm, 13/32”) | - | 5,5 | - | 21,33 | - |
| 150 mg (11,11 mm, 14/32”) | 4,11 | 3,00 | 16,62 | - | - |
14H. táblázat Oldódás 24 óránál (%)
| Dózis (préstű mérete) | 6 tömeg% HPMC | 15 tömeg% HPMC | 25 tömeg% HPMC | 35 tömeg% HPMC | 45 tömeg% HPMC |
| 25 mg (5,56 mm, 7/32”) | - | - | 107 | 102 | 83 |
| 62 mg (7,94 mm, 10/32”) | 98 | - | 86 | 69 | |
| 100 mg (9,53 mm, 12/32”) | 104 | - | 68 | - | 80 |
| 125 mg (10,32 mm, 13/32) | - | 83 | - | 52 | - |
| 150 mg (11,11 mm, 14/32”) | 101 | 131 | 56 | - | - |
A 141. táblázat a négyórás szabályozott hatóanyag- sérleti adatok alapján 25 mg, 50 mg, 100 mg és 150 mg felszabadítású (CR) kompozíciók esetén tovább összeg- eplerenondózisokkal 35 tömeg%-os, 25 tömeg%-os, zi a 14G. táblázat adatait. Az 1 %-os SDS-ben körülbelül 35 12 tömeg%-os és 10 tömeg%-os (hidroxi-propil)-me4 óra alatt elért 50%-os in vitro oldódáshoz (DT50) a ki- til-cellulóz- (HPMC) koncentrációkat alkalmazhatunk.
141. táblázat
| Eplerenondózis (mg) | HPMC-mennyiség (tömeg%) | Préstűméret (kerek, SC) | Tablettatömeg (mg) | DT50=4 órának megfelelő felszabadulás |
| 25 | 30 | 5,56 mm (7/32) | 83,3 | nem |
| 25 | 35 | 5,56 mm (7/32”) | 83,3 | igen |
| 50 | 20 | 7,14 mm (9/32”) | 166,6 | nem |
| 50 | 25 | 7,14 mm (9/32”) | 166,6 | igen |
| 100 | 12 | 9,53 mm (12/32”) | 333,3 | igen |
| 150 | 6 | 11,11 mm (14/32”) | 500 | nem |
| 150 | 10 | 11,11 mm (14/32”) | 500 | igen |
15. példa
Dezintegrációs tesztek
Hat azonos tablettát egyenként hat, az aljukon drótháló szitával rendelkező csőbe helyeztünk egy dezintegrációs kosárban. A vízfürdőt előzetesen 37 °C±2 °C hőmérsékletre melegítettük, és ezen az értéken tartottuk a dezintegrációs vizsgálat egész ideje alatt. A vízfür55 dőbe betettünk egy 1000 ml-es főzőpoharat. A főzőpohárba annyi vizet öntöttünk, hogy a csövek drótháló szitája a vizsgálat egész ideje alatt legalább 2,5 cm-rel a víz felszíne alatt maradjon. A 0. percben a dezintegrációs kosarat belemerítettük a vízbe, majd a vizsgálat végéig ismételten felemeltük és lesüllyesztettük, ügyelve arra, hogy a csövek drótháló szitája legalább 2,5 cm-rel
HU 224 428 Β1 a víz felszíne alatt maradjon. A dezintegrációs idő minden egyes tabletta esetén az az idő volt, amelynél a tabletta legutolsó része is áthullott a csövek fenekén lévő szitán. A tesztelt tabletták minden egyes típusának az átlageredményeit a 15. táblázatban mutatjuk be. 5
15. táblázat
| Tabletta | Dezintegrációs idő |
| 1. példa: 25 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 8 perc, 6 másodperc |
| 1. példa: 25 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 6 perc, 16 másodperc |
| 2. példa: 50 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 9 perc, 17 másodperc |
| 2. példa: 50 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 7 perc, 39 másodperc |
| 3. példa: 100 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 10 perc, 30 másodperc |
| 3. példa: 100 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 8 perc, 24 másodperc |
16. példa
Azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletták oldódási tesztjei
Az 1., 2. és 3. példa szerinti, bevonattal ellátott és bevonat nélküli, azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletták 1 tömeg%-os SDS-oldódási sebességének a meghatározásához a keverőlapátokkal ellátott USP II berendezést használtuk. Oldófolyadékként 1000 ml 1 tömeg%-os vizes nátrium-lauril-szulfát-oldatot (1 tömeg% SDS/99 tömeg% víz) alkalmaztunk. A vizsgálat ideje alatt az oldatot 37 °C±0,5 °C hőmérsékleten tartottuk és 50 fordulat/perc sebességgel kevertettük. Tizenkét azonos tablettát teszteltünk. A 0. percben a 12 tabletta mindegyikét behelyeztük egy-egy standard oldódási vizsgáló lombikba. A 15., 30., 45. és 60. percben mindegyik lombikból 5 ml-es mintát vettünk. Valamennyi mintát szűrtük, majd meghatároztuk a minta abszorbanciáját (UV spektrofotométer; 2 mm úthosszúságú kvarcküvetta; UVmax 243 nm hullámhossz; vakpróba: oldóközeg). A mért abszorbancia alapján kiszámítottuk a százalékos oldódás értékét. Az oldódási teszt eredményeit a 16A. táblázatban ismertetjük.
16A. táblázat
| Tabletta | Százalékos oldódás különböző időpontokban (perc) | |||
| 15 | 30 | 45 | 60 | |
| 1. példa: 25 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 92 | 99 | 100 | 101 |
| 1. példa: 25 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 92 | 98 | 99 | 99 |
| 2. példa: 50 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 90 | 100 | 102 | 103 |
| 2. példa: 50 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 89 | 97 | 98 | 98 |
| 3. példa: 100 mg dózisú tabletta (bevonattal ellátott) | 82 | 95 | 97 | 98 |
| 3. példa: 100 mg dózisú tabletta (bevonat nélküli) | 84 | 94 | 96 | 96 |
Hasonló vizsgálatot végeztünk 100 mg-os, bevonattal ellátott tablettákkal is, amelyeket a 3. példának megfelelően állítottunk elő, és ahol az eplerenon Dg0 szemcsemérete 45 pm volt (mint a 3. példában), illetve 165 pm és 227 pm volt. Az előbbi tizenkettővel szem- 45 ben ebben az esetben minden egyes vizsgálatban hat tablettát használtunk. A vizsgálat eredményeit az alábbi 16B. táblázatban ismertetjük. A három minta szemcseméret-eloszlása az ezt követő 16C. táblázatban látható.
16B. táblázat
| Tabletta | Százalékos oldódás különböző időpontokban (perc) | ||||
| 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | |
| 3. példa: D90=45 pm | 69 | 87 | 93 | 95 | 97 |
| 3. példa: D90=165 pm | 57 | 80 | 90 | 95 | 102 |
| 3. példa: Dgo=227 pm | 47 | 69 | 80 | 87 | 100 |
HU 224 428 Β1
16C. táblázat
Mikronizált eplerenonszemcse-méret
| ^érték | Szemcseméret-eloszlás (pm) | ||
| Dgo=45 | ^9()-165 | □99=227 | |
| D5 | 1,7 | 4 | 6,5 |
| □10 | 2,7 | 9 | 18 |
| □50 | 13,3 | 75 | 102 |
| D75 | 27 | 119 | 164 |
| θ90 | 44,7 | 165 | 227 |
| □θ5 | 58,3 | 196 | 265 |
17. példa
Szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletták oldódási tesztjei
A 11. és 13. példa szerinti 100 mg dózisú szabályo5 zott hatóanyag-felszabadítású tabletták és a 12. példa szerinti 50 mg, 100 mg és 150 mg dózisú szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletták vizsgálatához 1%-os SDS alkalmazásával megismételtük a 16. példa szerinti eljárást. Az oldódási tesztek átlageredményeit a 17. táblázatban ismertetjük.
17. táblázat
| Idő (óra) | Oldódás (%) | ||||
| Kétórás CR tabletta (11. példa) | Négyórás CR tabletta (12. példa) | Hatórás CR tabletta (13. példa) | |||
| 100 mg dózis | 50 mg dózis | 100 mg dózis | 150 mg dózis | 100 mg dózis | |
| 0,5 | 5 | 6 | 7 | 7 | 4 |
| 1 | 8 | 12 | 13 | 13 | 7 |
| 2 | 18 | 25 | 27 | 26 | 15 |
| 3 | 29 | 38 | 40 | 39 | 24 |
| 4 | 48 | 51 | 53 | 51 | 33 |
| 6 | 86 | 74 | 74 | 71 | 49 |
| 8 | 100 | 87 | 91 | 87 | 64 |
| 9 | - | 97 | 101 | 100 | - |
| 24 | 104 | - | - | - | 105 |
18. példa Iáit sarasainak a tablettává történő préselés előtti szemSzemcseméret-elemzés cseméret szitaanalízis eredményeit mutatja be. A „sarzs
A 18. táblázat az 1., 11., 12. és 13. példa szerinti 40 kumulatív százaléka” a teljes sarasnak a jelzett szitamégyógyszerészeti kompozíciók kisméretű nedves granu- rétnél nagyobb szemcseméretű százalékos részét jelöli.
18. táblázat
Saras kumulatív százaléka
| Szitaméret (pm) | IR* (1. példa komp.) | Kétórás CR (11. példa komp.) | Négyórás CR (12. példa komp. 100 mg dózis) | Hatórás CR (13. példa komp.) |
| Finom | 100,00 | 100,00 | 100,00 | 100,00 |
| 63 (230 mesh szita) | 91,13 | 88,68 | 88,37 | 84,11 |
| 106 (140 mesh szita) | 79,97 | 76,53 | 70,92 | 68,26 |
| 180 (80 mesh szita) | 57,10 | 65,71 | 52,88 | 51,12 |
| 250 (60 mesh szita) | 35,19 | 57,81 | 42,62 | 41,58 |
| 300 (50 mesh szita) | 22,54 | 51,64 | 36,34 | 35,07 |
| 425 (40 mesh szita) | 8,85 | 40,60 | 27,31 | 26,21 |
* IR=azonnali hatóanyag-felszabadítású; CR=szabályozott hatóanyag-felszabadítású; komp.=kompozíció
HU 224 428 Β1
19. példa
Térfogati sűrűség elemzés A 19. táblázat az 1., 11., 12. és 13. példa szerinti gyógyszerészeti kompozíciók kisméretű nedves granulált sarasainak a tablettává történő préselés előtti térfo- 5 gáti sűrűség analízis eredményeit mutatja be.
19. táblázat
| Kompozíció | Térfogati sűrűség (g/cm3) |
| 1. példa: azonnali hatóanyag-felszabadítású | 0,568 |
| 11. példa: kétórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,622 |
| 11. példa: négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,565 |
| Kompozíció | Térfogati sűrűség (g/cm3) |
| 1. példa: négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,473 |
| 1. példa: négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,487 |
| 1. példa: négyórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,468 |
| 1. példa: hatórás szabályozott hatóanyag-felszabadítású | 0,528 |
20. példa
Tablettaanalízis-program
A 20. táblázat az 1., 2., 3., 11., 12. és 13. példa szerinti tabletták összetételével rendelkező tablettaminták tablettaanalízisének az eredményeit mutatja be.
20. táblázat
| Tesztelt tabletták (N= 10) | Átlagtömeg (mg) | Átlagvastagság (mm) | Keménység (kP) |
| 1. példa: 25 mg dózis (IR*, filmbevonattal ellátott) | 88,5 | 3,3157 | 7,64 |
| 1. példa: 25 mg dózis (IR*, bevonat nélküli) | 85,5 | 3,2845 | 4,55 |
| 2. példa: 50 mg dózis (IR*, bevonat nélküli) | 170,5 | 4,0297 | 7,31 |
| 2. példa: 50 mg dózis (IR*, filmbevonattal ellátott) | 176,0 | 4,093 | 10,95 |
| 3. példa: 100 mg dózis (IR*, bevonat nélküli) | 340,7 | 4,4902 | 9,92 |
| 3. példa: 100 mg dózis (IR*, filmbevonattal ellátott) | 349,6 | 4,546 | 13,91 |
| 11. példa: 100 mg dózis (kétórás CR*) | 329,7 | 4,412 | 11,53 |
| 12. példa: 50 mg dózis (négyórás CR*) | 160,0 | 4,1723 | 10,55 |
| 12. példa: 100 mg dózis (négyórás CR*) | 331,4 | 4,6672 | 14,62 |
| 12. példa: 150 mg dózis (négyórás CR*) | 498,7 | 5,4440 | 11,63 |
| 13. példa: 100 mg dózis (hatórás CR*) | 335,1 | 4,8242 | 11,05 |
*: lásd a 19. táblázat lábjegyzetét
21. példa
Morzsálódási teszt
Lemértük 20 tabletta tömegét, majd a tablettákat egy forgódobba helyeztük. A dobból és a tabletták közül először eltávolítottuk a nem odatartozó port. Beindítottuk a dobot, majd 10 percen keresztül legalább 25 fordulat/perc sebességgel forgattuk. Ezt követően leállítottuk a dob forgatását, majd eltávolítottuk a tablettákat. A tablettákon lévő port és a töredezett tablettákat eltávolítottuk, majd lemértük a sértetlen tabletták tömegét. Kiszámítottuk az 1., 2., 3., 11., 12. és 13. példából származó tesztminták százalékos tömegvesztését. Az eredményeket a 21. táblázatban ismertetjük.
21. táblázat
| Tabletták | Százalékos tömegveszteség |
| 1. példa: 100 mg dózis (IR*) | 0,177 |
| 2. példa: 50 mg dózis (IR*) | 0,236 |
| 3. példa: 25 mg dózis (IR*) | 0,000 |
| 11. példa: 100 mg dózis (kétórás CR*) | 0,42 |
| 12. példa: 100 mg dózis (négyórás CR*) | 0,33 |
| 13. példa: 100 mg dózis (hatórás CR*) | 0,12 |
*’ lásd a 19. táblázat lábjegyzetét
HU 224 428 Β1
22. példa
Azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta előállítása
A találmány szerinti gyógyszerészeti kompozíciók összetevőit kisméretű sarzsok esetén az 1 A. és 1B. áb- 5 rán bemutatott, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő módszerekkel állíthatjuk elő.
Az alábbiakban egy, a 22. táblázatban felsorolt kiindulási anyagok alkalmazásával végzett formálási eljárást ismertetünk. Az eljárást egyetlen szakaszos reaktorban, illetve két vagy több párhuzamos szakaszos reaktorban hajthatjuk végre.
22. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Kiindulási anyag mennyisége (kg/sarzs) |
| Eplerenon | 29,41 | 4,412 |
| Laktóz-monohidrát (#310, NF) | 42,00 | 6,3 |
| Mikrokristályos cellulóz (intragranuláris) (NF, Avicel® PH 101) | 7,50 | 1,125 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF, Ac-Di-Sol™) | 5,00 | 0,75 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (#2910, USP, Pharmacoat™ 603) | 3,00 | 0,45 |
| Nátrium-lauril-szulfát (NF) öblítéshez steril víz | 1,00 | 0,15 |
| Talkum (NF) | 1,00 | 0,15 |
| Mikrokristályos cellulóz (extragranuláris) (NF, Avicel® PH 101) | 10,59 | 1,588 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 0,50 | 0,075 |
| összesen | 100,00 | 15,00 |
Őrlés
Az eplerenont megőröltük egy légsugármalomban. Az így nyert őrölt eplerenon a következő D-értékekkel rendelkezett: D10=2,65 pm, D50=23,3 pm és Dgo=99,93 pm. Másképpen megfogalmazva, az eplerenonszemcsék 10%-a 2,65 pm-nél, 50%-a 23,3 pm-nél és 90%-a 99,93 pm-nél kisebb méretű volt. Ipari méretekben előnyösen egy verőpálcás malmot alkalmazunk.
Szárazkeverés
Egy 65 literes Niro™ Fielder granulátorba a következő sorrendben betöltöttük a laktózt, az eplerenont, az Avicel®-t, az Ac-Di-Sol™-t, a Pharmacoat™ 603-at és a nátrium-lauril-szulfátot. Az anyagokat a lassú lapátkeréken lévő főlapáttal és a lassú vágókéses lapátkeréken lévő fővágókéssel (körülbelül három percen át) homogénné válásig kevertettük. Ipari méretekben például olyan gépeket használhatunk, amilyen például a Bukler Perkins™ 1000L granulátor.
Nedvesgranulálás
A száraz porkeveréket USP víz alkalmazásával nedvesen granuláltuk. A granulátor főlapátját és vágókését a legnagyobb sebességre állítottuk be. Egy Masterflex™ 7524-00 vízszivattyú (24” csővezeték) alkalmazásával körülbelül 3 perc alatt a keverékhez hozzáadtunk 5 kg vizet. A víz beadagolás! sebessége körülbelül 1,66 kg/perc volt. A víznek a granulátumban történő egyenletes eloszlását biztosítandó a nedves keveréket további egy percen keresztül kevertettük. A nedvesen granulált keverék körülbelül 38 tömeg% vizet tartalmazott.
Szárítás
A nedves granulátumot egy Freund™ Flo-coater (FLF-15) fluid ágyas szárítóba helyeztük. A belépő levegő hőmérsékletét körülbelül 68 °C-ra állítottuk be, és a granulátumot körülbelül 0,5-2,5 tömeg%-os nedvességtartalom eléréséig szárítottuk a fluid ágyas szárítóban. A nedvességtartalom alakulását egy Computrac™ Moisture Analyzer alkalmazásával követtük nyomon.
Szárazszitálás
A száraz granulákat egy 20. számú szitával felszerelt Fitz-malmon juttattuk át (kések előre, 2400 fordulat/perc sebesség).
Keverés és lubrikálás
A száraz granulákat ezt követően egy PK 2 köbláb (56,6 dm3) térfogatú V-keverőbe helyeztük. A talkumot és az extragranuláris Avicel® 101 -et a granulák tetejére helyeztük, majd a keveréket homogénné válásig (körülbelül 10 percen át) kevertettük. A magnézium-sztearátot a keverék tetejére helyeztük, majd a keveréket további három percen keresztül kevertettük. Ipari méretekben egy Croff™ Flow keverőt használhatunk.
Kompresszálás (préselés)
A granulákat ezt követően megfelelő szerszámméret alkalmazásával egy Killian™ tablettapréssel a kívánt tömegű és keménységű tablettákká préseltük. A 25, 50 és 100 mg dózisú tabletták kívánt (target) tömegét, méretét és keménységét az alábbi 22A. táblázatban adjuk meg.
HU 224 428 Β1
22A. táblázat
| Eplerenondózis (mg) | Tablettatömeg (mg) | Szerszámméret (kerek, standard konkáv) | Target keménységtartomány (kP) |
| 25 | 85 | 5,56 mm (7/32”) | 3-9 |
| 50 | 170 | 7,14 mm (9/32”) | 5-14 |
| 100 | 340 | 9,53 mm (12/32”) | 8-16 |
Filmbevonás
Egy rozsdamentes acél hajtószerkezetes elektromos keverővei (Lightnin™ TSM 2500) felszerelt rozsdamentes tartályba steril irrigációs vizet mértünk be. Megfelelő sebességgel elindítottuk a keverőt. A vortexhez lassan Opadry® White-ot (YS-1-18027A) adagoltunk, ügyelve arra, hogy közben elkerüljük a habképződést, és így egy olyan oldatot nyertünk, amelyben az Opadry®/víz tömegarány értéke 15:85 volt. A keverést további 30 percen át, illetve addig folytattuk, amíg az anyag teljesen diszpergálódott, és egy homogén szuszpenziót nyertünk. A bevonási eljárás ideje alatt folyamatos lassú keverést végeztünk. A tabletták bevonását hagyományos módon végeztük, amelynek során egy két permetezőpisztollyal ellátott 35 literes drazsírozóüstöt tartalmazó Vector™ Hi Coater VHC-1355 berendezést alkalmaztunk.
23. példa
Szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletta előállítása
Az alábbiakban egy, a 23. táblázatban felsorolt kiindulási anyagok alkalmazásával végzett formálási eljárást ismertetünk. Az eljárást egyetlen szakaszos reaktorban, illetve két vagy több párhuzamos szakaszos reaktorban hajthatjuk végre.
23. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyi- ség/sarzs (kg) |
| Eplerenon | 30,0 | 3,0 |
| Laktóz-monohidrát | 34,0 | 3,4 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 19,5 | 1,95 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Methocel® K4M Prémium) | 12,0 | 1,2 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | 3,0 | 0,3 |
| Talkum | 1,0 | 0,1 |
| Magnézium-sztearát | 0,5 | 0,05 |
| Összesen | 100 | 10 |
Szárazkeverés
Egy 60 literes Baker Perkins™ keverőbe a következő sorrendben betöltöttük a laktózt, a mikronizált eplerenont, az Avicel®-t, a Methocel® K4M-et és a Pharma60 coat™ 603-at. Az anyagokat a lassú lapátkeréken lévő főlapáttal és a lassú vágókéses lapátkeréken lévő fővágókéssel (körülbelül három percen át) kevertettük.
Nedvesgranulálás
A száraz porkeveréket USP víz alkalmazásával nedvesen granuláltuk. A granulátor főlapátját és vágókését a legnagyobb sebességre állítottuk be. Egy Aeromatic™ vízszivattyú alkalmazásával körülbelül 3 perc alatt a keverékhez hozzáadtunk körülbelül 3,1 kg vizet. A víz beadagolás! sebessége körülbelül 995 g/perc volt. A víznek a granulátumban történő egyenletes eloszlását biztosítandó a nedves keveréket további egy percen keresztül kevertettük. A nedvesen granulált keverék körülbelül 31 tömeg% vizet tartalmazott.
Szárítás
A nedves granulátumot egy Aeromatic™ fluid ágyas szárítóba helyeztük. A belépő levegő hőmérsékletét körülbelül 60 °C-ra állítottuk be, és a granulátumot körülbelül 1-3 tömeg%-os nedvességtartalom eléréséig szárítottuk a fluid ágyas szárítóban. A nedvességtartalom alakulását egy Computrac™ Moisture Analyzer alkalmazásával követtük nyomon.
Szárazszitálás
A száraz granulákat egy 20. számú szitával felszerelt D6A Fitz-malmon juttattuk át [kések előre, közepes (1500-2500 fordulat/perc) sebesség].
Lubrikálás
A száraz granulákat ezt követően egy PK 2 köbláb (56,6 dm3) térfogatú V keverőbe helyeztük. A talkumot a granulák tetejére helyeztük, majd a keveréket 5 percen át kevertettük. A magnézium-sztearátot a keverék tetejére helyeztük, majd a keveréket további három percen keresztül kevertettük. A granulátumot a keverőbői egy kettős polietilénzsákkal bélelt dobba ürítettük ki.
Kompresszálás (préselés)
A granulákat ezt követően 9,53 mm (12/32”) méretű, kerek, standard konkáv szerszám alkalmazásával egy Korsch™ tablettaprésen a kívánt tömegű és keménységű tablettákká préseltük. A 100 mg dózisú tabletták kívánt (target) tömege 333,3 mg, target keménysége pedig 11-13 kP volt.
Filmbevonás
Egy rozsdamentes acél hajtószerkezetes elektromos keverővei felszerelt rozsdamentes tartályba USP
HU 224 428 Β1 vizet mértünk be. A vortexhez lassan Opadry® White-ot (YS-1-18027A) adagoltunk. Az Opadry®/víz diszperzió előállításához szükséges mértékben növeltük a keverési sebességet, ügyelve arra, hogy közben elkerüljük a habképződést, és így egy olyan keveréket nyertünk, amelyben az Opadry®/víz tömegarány értéke 10:90 volt. A keverést további 30 percen át, illetve addig folytattuk, amíg az anyag teljesen diszpergálódott, és egy homogén szuszpenziót nyertünk. A bevonási eljárás ideje alatt a szuszpenziót folyamatosan, lassan kevertettük.
Bevonás
A bevonáshoz egy 91,5 cm-es (36”) drazsírozóüsttel és egy permetezőpisztollyal felszerelt Compulab™ Coater berendezést alkalmaztunk. A porlasztólevegő nyomását 310,3 kPa (45 psi) értékre állítottuk be. Lemértük a tablettákat, majd olyan mennyiségű bevonószuszpenziót mértünk ki, ami a permetezés után a tabletták tömegének 3 tömeg%-os növeléséhez szükséges. A tablettákat betöltöttük az üstbe, majd a légáramlás sebességét 19822 m3/perc (700 köbláb/perc) értékre állítottuk be. Az üstöt kétpercenként rázogatva a tablettákat hozzávetőleg 10 percen keresztül hagytuk felmelegedni. A belépő levegő hőmérsékletét 65 °C-ra állítottuk be. Ily módon a kilépő levegő hőmérséklete körülbelül 45 °C volt. Megkezdtük az üst forgatását (10 fordulat/perc), majd megindítottuk a permetezést. A permetezés sebességét 50 g/perc értékre állítottuk be. A folyamatot oly módon követtük nyomon, hogy meghatározott időközönként ellenőriztük és rögzítettük a bevonás paramétereit. A bevonási folyamatot addig folytattuk, amíg a kívánt mennyiségű bevonószuszpenziót kipermeteztük, Ekkor a permetezést megszakítottuk, majd az üstöt további 2-5 percen keresztül forgattuk. Kikapcsoltuk a légmelegítőt, majd abbahagytuk az üst forgatását. Tíz percen keresztül hagytuk a tablettákat lehűlni, miközben az üstöt kétpercenként rázogattuk. A bevonattal ellátott tablettákat a drazsírozóüstből egy kettős polietilénzsákkal bélelt dobba ürítettük ki.
24. példa
Egyetlen dózis biztonságossági vizsgálata és farmakokinetikai vizsgálat
Az eplerenon egyszeri 10, 50, 100, 300 és 1000 mg-os orális dózisainak a farmakokinetikáját, biztonságosságát, antialdoszteronaktivitását egy egycentrumú, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálattal értékeltük.
Meghatároztuk, hogy a plazmában az eplerenon egy, az eplerenon inaktív, nyitott laktongyűrűs formájával alkotott egyensúlyi állapotban van jelen. Az eplerenon ezen inaktív, nyitott laktongyűrűs formájának a farmakokinetikáját is értékeltük. A vizsgálatban nyolc egészséges férfi hét párhuzamos dóziscsoportját alkalmaztuk. Mindegyik alany a következők közül egyetlen dózist kapott: (i) 10 mg dózisú eplerenon (egyetlen 10 mg dózisú kapszula), (ii) 50 mg dózisú eplerenon (két 25 mg dózisú kapszula), (iii) 100 mg dózisú eplerenon (egyetlen 100 mg dózisú kapszula), (iv) 300 mg dózisú eplerenon (három 100 mg dózisú kapszula), (v) 1000 mg dózisú eplerenon (öt 200 mg dózisú kapszula), (vi) 50 mg dózisú spironolakton, vagy (vii) placebo. A farmakokinetikai profilokat az eplerenon, a nyitott laktongyűrűs formában lévő eplerenon és a spironolakton mért vérkoncentrációjának és vizeletkoncentrációjának az alkalmazásával értékeltük.
Az antialdoszteronaktivitást a fludrokortizonbeadást követően a vizeletben mért nátrium- és káliumkoncentráció alapján határoztuk meg. A biztonságosságot laboratóriumi tesztek, életjelek, valamint a hátrányos események előfordulásának és típusainak az alapján határoztuk meg.
Az eplerenonkapszulákat a fenti 4., 5., 7. és 8. példában ismertetett kapszulák (vagy kapszulakombinációk) formájában adtuk be. A placebo laktózt tartalmazó szokásos kapszula volt. A vizsgálatban alkalmazott spironolaktont a következő helyről szereztük be: Searle, Oakville, Ontario, Kanada. A vizsgálatban alkalmazott fludrokortizon kereskedelmi forgalomban kapható fludrokortizontablettákból (Florinef®, Squibb BV) állt.
A dózis beadása előtt 10 órán keresztül koplaltatott vizsgálati alanyok 08:00 órakor körülbelül 180 ml vízzel együtt a vizsgálati gyógyszerek egyikének egyetlen orális dózisát kapták. Valamennyi alany a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 9 órával 0,1 mg dózisú fludrokortizont kapott; a vizsgálati gyógyszer beadásának időpontjában 0,5 mg dózisú fludrokortizont kapott; a vizsgálati gyógyszer beadása után 2, 4, 6, 8, 10, 12 és 14 órával 0,1 mg dózisú fludrokortizont kapott; és a vizsgálati gyógyszer beadása után 16 órával 0,5 mg dózisú fludrokortizont kapott. A fludrokortizon valamennyi dózisát 150 ml vízzel adtuk be, kivéve az 1,0 mg-os dózist, amit 200 ml vízzel adtunk be.
A beadás előtt (egy órán belül), majd a vizsgálati gyógyszer beadása után 2, 3, 4 és 24 órával egy 12 vezetékes ECG-t készítettünk. A beadás előtt (egy órán belül), majd a vizsgálati gyógyszer beadása után 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 és 24 órával (orális) testhőmérsékletet, légzésszámot, valamint (háromperces ülést követően) pulzust és vérnyomást mértünk. A beadás előtt 0,25 órával, majd a beadás után 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8,12, 16, 24, 28, 32, 48, 72 és 96 órával vérmintát vettünk. Vizeletmintákat gyűjtöttünk a következő időintervallumokban: -9 óra és 0 óra között; 0-2 óra; 2-4 óra; 4-6 óra; 6-8 óra; 8-10 óra; 10-12 óra; 12-14 óra; 14-16 óra; és 16-24 óra.
Az eplerenonnal kezelt alanyoktól nyert plazmamintákat megvizsgáltuk az eplerenonkoncentrációra és az eplerenon nyitott gyűrűs formájának a koncentrációjára nézve. A spironolaktonnal kezelt alanyoktól nyert plazmamintákat a spironolakton koncentrációjára, valamint a spironolakton aktív metabolitjainak [kanrenon (canrenone), 7a-(metil-tio)-spirolakton és 63-hidroxi-7a-(metil-tio)-spirolakton] a koncentrációjára nézve vizsgáltuk. A plazmamintáknak egy alcsoportját a tesztoszteronkoncentrációra nézve is megvizsgáltuk. Az összegyűjtött vizeletminták esetén a következő paramétereket határoztuk meg: az eplerenon és a nyitott laktongyűrűs
HU 224 428 Β1 eplerenon koncentrációja és mennyisége, a kiválasztott nátrium és kálium mennyisége, valamint a vizelet log10 (nátrium/kálium) arány. A vizsgált alanyok esetén nyert átlagértékeket az alábbi 24A-24J. táblázatokban ismertetjük. A fizikai vizsgálatokban, az életjelekben és a klinikai laboratóriumi eredményekben nem észleltünk klinikailag szignifikáns változásokat. Valamennyi hátrányos esemény csak enyhe súlyosságú volt.
24A. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | Az eplerenon vagy a spironolakton plazmakoncentrációja (ng/ml) | |||||
| 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi.*) | |
| -0,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 130,4 | 552,5 | 758,0 | 1619,6 | 3176,3 | 10,5 |
| 1,0 | 177,0 | 720,6 | 1224,6 | 2676,3 | 5258,8 | 23,6 |
| 2,0 | 158,6 | 692,9 | 1363,8 | 2775,0 | 5940,0 | 14,4 |
| 3,0 | 124,4 | 591,5 | 1113,5 | 2225,0 | 6810,0 | 14,3 |
| 4,0 | 105,7 | 456,6 | 900,1 | 1951,3 | 6218,8 | 4,8 |
| 6,0 | 65,3 | 269,8 | 558,5 | 1266,6 | 4150,0 | 0 |
| 8,0 | 34,4 | 146,4 | 275,3 | 842,9 | 2827,5 | 0 |
| 12,0 | 6,0 | 49,4 | 124,0 | 333,0 | 1335,1 | 0 |
| 16,0 | 6,0 | 18,3 | 41,9 | 141,9 | 646,8 | 0 |
| 24,0 | 1,7 | 3,0 | 13,1 | 38,3 | 208,0 | 0 |
| 28,0 | 0 | 1,8 | 6,1 | 21, l’ | 107,1 | 0 |
| 32,0 | 0 | 0 | 3,0 | 11,3 | 61,7 | 0 |
| 48,0 | 0 | 0 | 0 | 1,7 | 22,3 | 0 |
| 72,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,4 | 0 |
| 96,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Epl.=Eplerenon; Spi.=spironolakton
Az értékelt eplerenondózisok esetén az adatok lineáris összefüggést mutatnak az eplerenondózis és a 35 plazmakoncentráció között.
24B. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | A farmakokinetikai paraméter értéke (Epl-eplerenon) | ||||
| 10 mg (Epl.)1 | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| AUCpj^g) [(ng/ml)óraj | 941,5 | 4017,0 | 7943,4 | 18451,4 | 56435,3 |
| Cmax. (γ/ΠΐΙ) | 191,3 | 797,0 | 1505,0 | 2967,5 | 7261,3 |
| Tmax. (óra) | 1,3 | 1,4 | 1,5 | 1,5 | 2,5 |
| T1/2 (óra) | 2,1 | 2,9 | 4,9 | 3,7 | 15,1 |
| Átlagos tartózkodási idő (óra) | 3,9 | 4,2 | 2,9 | 5,5 | 7,0 |
| Orális clearance (L/óra) | 13,3 | 13,7 | 13,1 | 17,6 | 18,4 |
24C. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | A nyitott gyűrűs lakton plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||
| 10 mg (Epl.)1 | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| -0,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 1,2 | 24,3 | 33,9 | 123,0 | 191,3 |
HU 224 428 Β1
24C. táblázat (folytatás)
| Beadás utáni idő (óra) | A nyitott gyűrűs lakton plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||
| 10 mg (Epl.)1 | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| 1,0 | 1,0 | 34,5 | 50,3 | 203,2 | 359,9 |
| 2,0 | 0 | 27,1 | 48,8 | 177,9 | 405,8 |
| 3,0 | 0 | 22,5 | 40,3 | 141,4 | 453,3 |
| 4,0 | 0 | 17,5 | 30,6 | 116,7 | 392,3 |
| 6,0 | 0 | 9,5 | 19,0 | 74,0 | 285,3 |
| 8,0 | 0 | 3,3 | 6,5 | 45,1 | 167,9 |
| 12,0 | 0 | 0 | 0 | 15,3 | 73,7 |
| 16,0 | 0 | 0 | 0 | 2,1 | 36,9 |
| 24,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8,3 |
| 28,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3,2 |
| 32,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,8 |
| 48,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 72,0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 A legtöbb koncentráció a vizsgálat detektálási határa alatt volt; Epl.=Eplerenon
Az eplerenon plazmakoncentrációja körülbelül 15-20-szor nagyobb volt, mint a nyitott gyűrűs laktonforma plazmakoncentrációja.
24D. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | A farmakokinetikai paraméter értéke (nyitott gyűrűs lakton) | ||||
| 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| AUC(0 96) [(ng/ml)óraj | - | 142,8 | 246,8 | 1065,1 | 3483,5 |
| Cmax. (Y^m0 | - | 36,4 | 60,4 | 211,8 | 521,5 |
| Tmax. (óra) | - | 1,0 | 1,1 | 1,3 | 2,5 |
| Ti/2(óra) | - | 2,7 | 2,7 | 2,8 | 2,6 |
| Átlagos tartózkodási idő (óra) | - | 2,8 | 3,3 | 4,2 | 5,7 |
| Orális clearance (L/óra) | - | 491,3 | 445,2 | 299,8 | 330,7 |
* Epl.=Eplerenon
24E. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | A tesztoszteron plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||||
| Placebo | 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi.*) | |
| -0,25 | 5,6 | 5,2 | 6,5 | 6,4 | 5,7 | 6,5 | 5,5 |
| 0,5 | - | 5,5 | - | - | - | - | - |
| 1,0 | 5,0 | 4,6 | 6,0 | 5,6 | 5,5 | 5,7 | 5,6 |
| 2,0 | 5,1 | 4,6 | 6,1 | 5,8 | 5,3 | 5,4 | 5,1 |
| 3,0 | - | - | 7,1 | - | - | 6,9 | - |
| 4,0 | 4,4 | 4,3 | 5,1 | 4,8 | 5,2 | 5,1 | 4,3 |
HU 224 428 Β1
24E. táblázat (folytatás)
| Beadás utáni idő (óra) | A tesztoszteron plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||||
| Placebo | 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi.*) | |
| 6,0 | 3,5 | 3,6 | 4,4 | 3,8 | 4,1 | 4,5 | 3,3 |
| 8,0 | 3,4 | 3,8 | 4,3 | 3,8 | 4,5 | 4,7 | 3,5 |
| 12,0 | 3,4 | 3,2 | 4,5 | 4,0 | 4,3 | 4,0 | 3,6 |
| 24,0 | 6,1 | 5,3 | 7,4 | 6,0 | 6,3 | 7,2 | 6,0 |
| 48,0 | 5,1 | 4,7 | 6,1 | 6,0 | 5,7 | 6,5 | 5,2 |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
24F. táblázat
| Gyűjtési időtartam | A vizeletben kiválasztott eplerenon koncentrációja (mennyisége) [ng/m; (pg)] | ||||
| 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| -9-0 óra | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| 0-2 óra | 278,0 (21,6) | 1252,2 (99,2) | 2623,3 (360,2) | 9370,1 (677,7) | 17 858,6 (1 482) |
| 2-4 óra | 191,1 (35,8) | 1064,6 (175,3) | 2305,6 (407,6) | 6465,9 (873,7) | 24 460,3 (5 983,3) |
| 4-6 óra | 107,2 (16,5) | 518,3 (60,6) | 1157,3 (285,1) | 3865,2 (672,6) | 13 899,7 (4 041,5) |
| 6-8 óra | 63,8 (7,6) | 307,3 (30,7) | 627,6 (158,8) | 2237,8 (337,0) | 8 782,1 (2 083,0) |
| 8-10 óra | 0 (0) | 172,4 (27,6) | 362,9 (69,1) | 1208,6 (307,9) | 4 491,0 (1 853,9) |
| 10-12 óra | o (0) | 72,7 (16,5) | 146,6 (44,7) | 542,4 (162,4) | 2 361,1 (1 177,2) |
| 12-14 óra | 0 (0) | 23,1 (11,3) | 110,3 (26,6) | 419,6 (97,4) | 3 183,7 (892,8) |
| 14-16 óra | 0 (0) | 21,6 (1,5) | 36,5 (6,6) | 292,6 (52,2) | 1 405,2 (340,5) |
| 16-24 óra | 0 (0) | 13,1 (4,0) | 7,1 (2,7) | 126,4 (50,4) | 658,0 (366,0) |
| 0-24 óra | (78,8) | (410,6) | (1271,4) | (2872,3) | (17 246,6) |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
24G. táblázat
| Gyűjtési időtartam | A vizeletben kiválasztott nyitott gyűrűs lakton koncentrációja (mennyisége) [ng/ml (pg)j | ||||
| 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| -9-0 óra | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| 0-2 óra | 1781,8 (130,9) | 9833,2 (689,1) | 12 079,2 (1 079,2) | 47 865,1 (3 357,2) | 60 184,4 (4 589,2) |
HU 224 428 Β1
24G. táblázat (folytatás)
| Gyűjtési időtartam | A vizeletben kiválasztott nyitott gyűrűs lakion koncentrációja (mennyisége) [ng/ml (pg)] | ||||
| 10 mg (Epl.*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | |
| 2-4 óra | 854,1 (144,5) | 6839,0 (801,3) | 9309,8 (1355,4) | 27 970,5 (3 923,5) | 56 341,5 (12 603,2) |
| 4-6 óra | 532,7 (77,3) | 3789,4 (404,3) | 3712,5 (796,7) | 16 280,0 (2 679,3) | 28 771,3 (8 481,4) |
| 6-8 óra | 513,3 (50,3) | 2776,2 (268,0) | 2688,1 (507,1) | 11 626,0 (1 718,3) | 27 599,7 (5 904,1) |
| 8-10 óra | 130,3 (25,1) | 1091,0 (156,3) | 1400,6 (246,7) | 4 425,1 (1 053,8) | 9 952,4 (3 566,2) |
| 10-12 óra | 44,8 (11,0) | 461,6 (91,3) | 536,5 (154,5) | 1 965,5 (580,9) | 4 822,7 (2 212,1) |
| 12-14 óra | 38,8 (7,4) | 264,9 (64,0) | 431,6 (98,2) | 1 841,2 (426,7) | 5 549,0 (1 932,3) |
| 14-16 óra | 26,4 (3,2) | 359,9 (33,7) | 241,4 (51,1) | 1 448,3 (259,8) | 3 877,4 (920,4) |
| 16-24 óra | 0 (0) | 131,0 (42,8) | 133,1 (58,8) | 721,8 (287,8) | 2 835,8 (1 381,6) |
| 0-24 óra | (433,3) | (2431,2) | (4077,9) | (12 699,9) | (39 017,9) |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
A vizeletben kiválasztott összes eplerenon (azaz az lül 5%-ának megfelelő mennyiségű volt. Az összes epleeplerenon és az eplerenon nyitott gyűrűs laktonformája) renon vizeletben történő kiválasztása csaknem teljes valamennyi beadott dózis esetén az adott dózis körűibe- 35 egészében a beadás utáni első 24 órában megtörtént.
24H. táblázat
| Gyűjtési időtartam | Vizelet log10 (nátrium/kálium) arány | ||||||
| Placebo | 10 mg (Epl*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi.*) | |
| -9-0 óra | 0,920 | 0,918 | 0,960 | 0,874 | 1,026 | 0,985 | 1,006 |
| 0-2 óra | 0,675 | 0,313 | 0,703 | 0,463 | 0,761 | 0,956 | 0,657 |
| 2-4 óra | 0,643 | 0,435 | 0,901 | 0,795 | 1,140 | 1,313 | 0,860 |
| 4-6 óra | 0,448 | 0,401 | 0,900 | 0,901 | 1,231 | 1,398 | 0,904 |
| 6-8 óra | 0,590 | 0,618 | 0,906 | 0,970 | 1,451 | 1,594 | 1,023 |
| 8-10 óra | 0,583 | 0,578 | 0,769 | 0,735 | 1,265 | 1,451 | 0,865 |
| 10-12 óra | 0,625 | 0,614 | 0,797 | 0,564 | 1,123 | 1,389 | 0,821 j |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
Az aldoszteronagonista fludrokortizon beadása csökkentette a vizelet log10 (nátrium/kálium) arányt. Egy 50 mg-os vagy ennél nagyobb eplerenondózis be60 adása 12 órás időtartamban a nátriumkiválasztás megfelelő növelésével ellentételezte a fludrokortizon hatását.
HU 224 428 Β1
24/. táblázat
| Gyűjtési időtartam | Vizelet-nátriumkiválasztás (mmol) | ||||||
| Placebo | 10 mg (Epl·*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi.*) | |
| -9-0 óra | 28,8 | 33,4 | 29,2 | 25,7 | 32,8 | 32,8 | 29,1 |
| 0-2 óra | 6,5 | 4,8 | 6,1 | 5,6 | 5,8 | 9,3 | 4,1 |
| 2-4 óra | 7,2 | 7,3 | 10,3 | 11,7 | 15,7 | 28,1 | 8,5 |
| 4-6 óra | 5,9 | 4,3 | 10,2 | 15,0 | 21,9 | 29,9 | 9,4 |
| 6-8 óra | 6,0 | 6,2 | 9,0 | 17,9 | 23,3 | 36,1 | 14,8 |
| 8-10 óra | 7,2 | 7,0 | 9,4 | 13,0 | 25,6 | 46,8 | 13,4 |
| 10-12 óra | 8,1 | 7,1 | 10,8 | 7,3 | 16,1 | 29,3 | 8,4 |
| 12-14 óra | 9,6 | 10,0 | 11,7 | 10,2 | 17,5 | 44,2 | 11,5 |
| 14-16 óra | 6,7 | 4,2 | 4,0 | 4,2 | 8,6 | 17,0 | 5,9 |
| 16-24 óra | 5,3 | 6,8 | 7,3 | 6,6 | 10,0 | 18,8 | 11,8 |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
24J. táblázat
| Gyűjtési időtartam | Vizelet-káliumkiválasztás (mmol) | ||||||
| Placebo | 10 mg (Epl·*) | 50 mg (Epl.) | 100 mg (Epl.) | 300 mg (Epl.) | 1000 mg (Epl.) | 50 mg (Spi·*) | |
| -9-0 óra | 34,2 | 36,8 | 29,9 | 33,8 | 29,9 | 34,1 | 26,9 |
| 0-2 óra | 10,3 | 12,8 | 10,0 | 13,7 | 8,4 | 9,8 | 7,5 |
| 2-4 óra | 14,9 | 17,4 | 13,8 | 15,1 | 10,9 | 13,9 | 11,8 |
| 4-6 óra | 15,9 | 13,9 | 12,7 | 17,2 | 12,4 | 12,2 | 10,2 |
| 6-8 óra | 12,0 | 12,9 | 11,3 | 15,2 | 7,9 | 9,9 | 13,3 |
| 8-10 óra | 15,5 | 16,7 | 15,5 | 18,2 | 14,0 | 16,6 | 17,9 |
| 10-12 óra | 16,2 | 15,8 | 16,3 | 15,0 | 12,2 | 12,1 | 12,5 |
| 12-14 óra | 20,5 | 14,9 | 23,3 | 21,6 | 19,3 | 21,8 | 20,6 |
| 14-16 óra | 13,1 | 13,3 | 9,8 | 11,4 | 10,5 | 9,3 | 11,4 |
| 16-24 óra | 25,3 | 27,6 | 28,3 | 29,3 | 21,5 | 25,7 | 27,9 |
* lásd a 24B. táblázat lábjegyzetét
Az adatok azt mutatják, hogy lineáris összefüggés van az eplerenondózis és az antialdoszteronaktivitás 45 között. Az eplerenondózisok növelésével nőtt a vizeletnátriumkiválasztás és a vizelet log10 (nátrium/kálium) arány értéke.
25. példa 50
Felszívódási, eloszlási, metabolikus és eliminációs vizsgálatok
Egy nyitott, egyetlen dózissal végzett vizsgálatot alkalmaztunk az eplerenon egyetlen 100 mg dózisú orális oldata esetén a felszívódás (abszorpció), az elosz- 55 lás, a metabolizmus és az elimináció értékelésére. Az eplerenon inaktív, nyitott laktongyűrűs formájának a farmakokinetikáját is értékeltük.
A vizsgálatot nyolc egészséges férfival hajtottuk végre. 60
Mindegyik vizsgálati alany egyetlen 100 mg-os orális dózist kapott [14C]eplerenonoldat formájában (fajlagos aktivitás: 0,75 gCi/mg). Előre meghatározott időközönként plazma-, nyál-, lélegzet-, vizelet- és székletmintát vettünk, majd analizáltuk a minta radioaktivitását, valamint az eplerenonnak és az eplerenon nyitott laktongyűrűs formájának a koncentrációját. A biztonságosságot laboratóriumi tesztek, életjelek, valamint a hátrányos események előfordulásának és típusainak az alapján határoztuk meg.
A dózis beadása előtt egy éjszakán keresztül koplaltatott alanyok 08:00 órakor egy 80 ml almalé/(hidroxi-propil)-p-ciklodextrin keverékben rekonstituált, radioizotóppal jelzett eplerenon vizes orális oldat formájában egyetlen 100 mg-os orális dózist kaptak. A beadás után egy, két és három órával az alanyok körülbelül 200 ml vizet ittak.
HU 224 428 Β1
A beadás előtt (egy órán belül), majd a vizsgálati gyógyszer beadása után 2, 3,4 és 24 órával egy 12 vezetékes ECG-t készítettünk. A beadás előtt (fél órán belül), majd a vizsgálati gyógyszer beadása után 0,25, 1, 4 és 24 órával (orális) testhőmérsékletet, légzésszámot, valamint (háromperces ülést követően) pulzust és vérnyomást mértünk. A beadás előtt 0,5 órával, majd a beadás után 0,5,1,1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,12,16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával vérmintát vettünk. Vizeletmintákat gyűjtöttünk a következő időintervallumokban: -12 óra és 0 óra között; 0-2 óra; 2-4 óra; 4-8 óra; 8-12 óra; 12-24 óra; 24-48 óra; 72-96 óra; 96-120 óra; 120-144 óra; és 144-168 óra. Közvetlenül a beadás után kezdve és a 8. nap 08:00 óráig folytatva egyénenként székletmintákat is vettünk. Ezenkívül egy beadás előtti székletmintát is levettünk. Nyálmintát vettünk a beadás előtt 0,5 órával, majd a beadás után 0,5, 1, 2, 4, 6, 12 és 24 órával. Lélegzetmintát vettünk a beadás előtt 0,5 órával, majd a beadás után 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 és 72 órával.
Az adatok azt mutatják, hogy az eplerenon eliminációja metabolikus úton játszódik le, nem pedig a változatlan eplerenon kiválasztásával. A vizeletben, illetve a székletben kiválasztott dózis - az előbbi sorrendnek megfelelően - a teljes radioaktivitásnak a 66,6%-a, illetve
32,0%-a volt. A vizelet- és székletradioaktivitás legnagyobb része a metabolitokból származott, és csak 15%-nál kisebb része volt eplerenoneredetű. Az eplerenonként vagy az eplerenon nyitott laktongyűrűs formájaként a vizeletbe kiválasztott dózis átlagos százalékos értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően - 1,65% és 4,98% volt. Az eplerenonként vagy az eplerenon nyitott laktongyűrűs formájaként a székletbe kiválasztott dózis átlagos százalékos értéke - az előbbi sorrendnek megfelelően - 0,807% és 2,46% volt. A fizikai vizsgálatokban, az életjelekben és a klinikai laboratóriumi eredményekben nem észleltünk klinikailag szignifikáns változásokat. Súlyos mértékben hátrányos hatások nem fordultak elő.
A vizsgálati alanyok egyetlen lélegzetmintájában sem észleltünk detektálható teljes radioaktivitást. Az
1.5 órás plazmamintákban a plazmaproteinekhez kötött teljes radioaktivitás átlagos százalékos értéke 49,4% volt. Ezekben a mintákban a teljes radioaktivitás átlagos koncentrációja 2,39 pg/ml volt. Amikor az előzetesen lefagyasztott kontrollplazmába [14C]-eplerenont adtunk, a kötött eplerenon százalékos értéke
14.5 pg/ml koncentrációnál 40,4% volt.
Az említett vizsgálatok eredményeinek átlagértékeit az alább 25A., 25B., 25C. és 25D. táblázatban foglaljuk össze.
25A. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | Teljes radioaktivitás | ||
| Plazma (+SEM) | Teljes vér (±SEM) | Nyál (±SEM) | |
| AUCo^n, (ng ekvivalens óra/ml) | 18 400±1 200 | 12 800+800 | 7 960±500 |
| Cmax (ng ekvivalens/ml) | 2 490±110 | 1 770±80 | 2170±280 |
| (Óra) | 1,3±0,2 | 1,1+0,2 | 0,6±0,1 |
25B. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | Plazmakoncentráció (ng/ml) | |
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| -0,5 | 0 | 0 |
| 0,5 | 1345,0 | 63,2 |
| 1,0 | 1617,5 | 78,0 |
| 1,5 | 1591,3 | 70,8 |
| 2,0 | 1418,8 | 59,9 |
| 2,5 | 1258,1 | 51,0 |
| 3,0 | 1176,3 | 46,9 |
| 4,0 | 1001,4 | 41,9 |
| 6,0 | 595,5 | 23,0 |
| 8,0 | 390,6 | 13,0 |
| 12,0 | 148,6 | 1,9 |
| 16,0 | 68,0 | 0 |
| Beadás utáni idő (óra) | Plazmakoncentráció (ng/ml) | |
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| 24,0 | 17,3 | 0 |
| 36,0 | 0 | 0 |
| 48,0 | 0 | 0 |
| 72,0 | 0 | 0 |
| 96,0 | 0 | 0 |
25C. táblázat
| Plazma-farmakokinetikai paraméterek | ||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| aUC(0 96) [(ng/ml)óraj | 9537,2 | 352,2 |
| Cmax. (μ9^Ι) | 1721,3 | 82,8 |
HU 224 428 Β1
25C. táblázat (folytatás)
| — —i Plazma-farmakokinetikai paraméterek | ||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| Tmax. (óra) | 1,3 | 1,1 |
| Ti/2(óra) | 3,8 | 3,1 |
| Plazma-farmakokinetikai paraméterek | ||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| Átlagos tartózkodási idő (óra) | 4,8 | 3,4 |
| Orális clearance (L/óra) | 11,4 | 306,3 |
25D. táblázat
| Gyűjtési időtartam | Vizeletbe történő kiválasztás | |||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |||
| koncentráció (ng/ml) | mennyiség (pg) | koncentráció (ng/ml) | mennyiség (pg) | |
| -12-0 óra | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0-2 óra | 2933,4 | 457,5 | 9004,8 | 1345,3 |
| 2-4 óra | 1635,2 | 622,0 | 4235,1 | 1249,6 |
| 4-8 óra | 1067,0 | 314,0 | 4717,1 | 1349,8 |
| 8-12 óra | 388,9 | 157,0 | 1555,7 | 596,2 |
| 12-24 óra | 99,5 | 95,7 | 438,0 | 400,0 |
| 24-48 óra | 0 | 0 | 22,2 | 38,8 |
| 48-72 óra | 0 | 0 | 0 | 0 |
A vizelet radioaktivitásnak több mint 90%-a az első 24 órában szekretálódott, ami az eplerenonnak és metabolitjainak a gyors eliminációját jelzi. A vizelet- és székletradioaktivitás legnagyobb része a metabolitoktól származik, ami a máj intenzív anyagcseréjét mu- 35 tatja.
26. példa
Biológiai hasznosíthatóság! vizsgálat
Öt különböző készítmény (amelyek mindegyike 40 100 mg dózisú eplerenont tartalmazott) biológiai hasznosíthatóságát és biztonságosságát egészséges felnőtt emberek nyitott, randomizált, egydózisú, ötutas cross-over vizsgálatában értékeltük. A kísérleti alanyok öt alkalommal kaptak egyszeri 100 mg-os eplerenon- 45 dózist a következő formákban: (i) egy 100 mg eplerenont tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású (IR) kapszula, (ii) egy 100 mg eplerenont tartalmazó azonnali hatóanyag-felszabadítású (IR) kapszula, (iii) egy 100 mg eplerenont tartalmazó, kétórás 50%-os in vitro oldódási idejű szabályozott hatóanyag-felszabadítású (CR) tabletta, (iv) egy 100 mg eplerenont tartalmazó, négyórás 50%-os in vitro oldódási idejű szabályozott hatóanyag-felszabadítású (CR) tabletta, valamint (v) egy 100 mg eplerenont tartalmazó, hatórás 50%-os in vitro oldódási idejű szabályozott hatóanyag-felszabadítású (CR) tabletta. Összesen 13 alannyal kezdtük meg a vizsgálatot, akik közül kilencen mind az öt kezelést megkapták. Az egyes készítmények egyedi gyógyszerészeti összetételét a 26A. táblázatban ismertetjük.
26A. táblázat
| Komponens | IR kapszula (A. K.*) | IR tabletta (Β. K.) | Kétórás CR tabletta1 (C. K.) | Négyórás CR tabletta2 (D. K.) | Hatórás CR tabletta3 (E. K.) |
| Eplerenon | 25 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Laktóz-monohidrát | 57,86 (FastFlo™ laktóz) | 42 | 40 | 34 | 30,5 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101) | 11,34 (Avicel® PH 102) | 17,5 (7,51% intra4+10 t% extra4) | 19,5 | 19,5 | 15 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (Ac-Di-Sol™) | 2 | 5 | - | - | - |
HU 224 428 Β1
26A. táblázat (folytatás)
| Komponens | IR kapszula (A. K.‘) | IR tabletta (Β. K.) | Kétórás CR tabletta1 (C. K.) | Négyórás CR tabletta2 (D. K.) | Hatórás CR tabletta3 (E. K.) |
| Methocel® K4M Prémium | - | - | 6 | 12 | 20 |
| (Hídroxi-propil)-metil-cellulóz (Pharmacoat™ 603) | - | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,5 | 1 | - | - | - |
| Talkum | 2,5 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Magnézium-sztearát | 0,3 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,5 | - | - | - | - |
| összesen | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
1 50%-os in vitro oldódási idő: 2 óra 2 50%-os in vitro oldódási idő: 4 óra 3 50%-os in vitro oldódási idő: 6 óra 4 «-kezelés * intra=intragranuláris; extra=extragranuláris
Az egyes dózisok előtt nyolc órán át koplaltatott és egy órán keresztül a víztől is eltiltott vizsgálati alanyok az 1., 8., 15., 22. és 29. napon, öt randomizált kezelési sorrend egyikében (ABCDE, BCAED, CDEAB, DECAB 25 és EABDC) a vizsgálati gyógyszerek egyikének egyetlen orális dózisát kapták. A gyógyszert 08:00 órakor körülbelül 180 ml vízzel együtt adtuk be. A beadás előtt 0,5 órával, majd a beadás után 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 10,
12, 16, 24, 36 és 48 órával vérmintát vettünk. Vizelet- 30 mintákat gyűjtöttünk a következő időintervallumokban:
0-24 óra; és 24-48 óra. A szeparált plazmának és vizeletnek az eplerenonra és az eplerenon inaktív nyitott laktongyűrűs formájára irányuló analízisét a következő helyen végezték: Phoenix International Life Sciences, Quebec, Kanada. Az eplerenon és az inaktív nyitott laktongyűrűs eplerenonforma plazma- és vizeletkoncentrációit egy, az inaktív nyitott laktongyűrűs formára kidolgozott nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) eljárás alkalmazásával határozták meg. Vizeletben hozzávetőleg 50 ng/ml volt az alsó méréshatás (észlelhetőségi határ) mind az eplerenon, mind pedig az eplerenon inaktív formája esetén. Az így kapott átlagértékeket az alábbi 26B., 26C., 26D. és 26E. táblázatban ismertetjük. A 26F. táblázatban az ebben a példában alkalmazott készítmények mikronizált eplerenonszemcseméret-eloszlását mutatjuk be.
26B. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | Az eplerenon plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||
| IR kapszula | IR tabletta | Kétórás CR tabletta | Négyórás CR tabletta | Hatórás CR tabletta | |
| -0,5 | 3,0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 939,3 | 818,2 | 287,2 | 144,1 | 53,5 |
| 1,0 | 1335,8 | 1413,0 | 279,2 | 337,1 | 176,1 |
| 2,0 | 1560,7 | 1616,6 | 973,8 | 569,0 | 393,8 |
| 3,0 | 1426,8 | 1402,1 | 1111,5 | 718,3 | 555,1 |
| 4,0 | 1292,3 | 1130,2 | 1109,2 | 826,1 | 616,3 |
| 6,0 | 851,3 | 759,6 | 933,2 | 753,2 | 525,6 |
| 8,0 | 536,9 | 506,4 | 690,1 | 691,7 | 524,7 |
| 10,0 | 386,3 | 328,3 | 540,3 | 631,1 | 430,6 |
| 12,0 | 250,9 | 227,1 | 417,3 | 597,5 | 429,9 |
| 16,0 | 124,3 | 121,8 | 229,0 | 390,1 | 357,2 |
| 24,0 | 33,2 | 52,6 | 81,2 | 171,0 | 168,3 |
| 36,0 | 7,1 | 6,5 | 17,2 | 29,4 | 39,8 |
| 48,0 | 11,8 | 6,5 | 6,6 | 11,4 | 12,6 |
HU 224 428 Β1
26C. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | Eplerenon-plazmafarmakokinetikai paraméterek | ||||
| IR kapszula | IR tabletta | Kétórás CR tabletta | Négyórás CR tabletta | Hatórás CR tabletta | |
| AUC(0 48) [(ng/ml)óra) | 12 042,69 | 12 092,16 | 11 949,27 | 13 263,23 | 10 663,00 |
| AUC(o lqc) [(ng/ml)óra] | 11 944,77 | 11 981,35 | 11 706,29 | 13 061,75 | 10 588,93 |
| AUC(o-x) [(ng/ml)óra] | 11 224,29 | 12 188,89 | 12 045,98 | 13 402,55 | 10 815,43 |
| Cmax. | 1 704,90 | 1 668,76 | 1 152,65 | 878,87 | 709,91 |
| Cmax/AUC(0 LQC) (óra-1) | 0,16 | 0,17 | 0,11 | 0,07 | 0,08 |
| Tmax. (óra) | 1,84 | 1,34 | 3,34 | 4,56 | 7,55 |
| T1/2 (óra) | 4,08 | 4,10 | 5,17 | 5,41 | 6,01 |
| XU(0-24) (m9) | 1,82 | 1,98 | 1,81 | 1,57 | 1,47 |
| X^1(24-48) (m9) | 0,01 | 0,06 | 0,00 | 0,16 | 0,17 |
| XU(0-48) (m9) | 1,83 | 2,04 | 1,81 | 1,73 | 1,64 |
26D. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | A nyitott gyűrűs lakton plazmakoncentrációja (ng/ml) | ||||
| IR kapszula | IR tabletta | Kétórás CR tabletta | Négyórás CR tabletta | Hatórás CR tabletta | |
| -0,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 46,5 | 39,2 | 9,7 | 2,9 | 0,0 |
| 1,0 | 65,4 | 68,1 | 24,5 | 13,3 | 3,9 |
| 2,0 | 71,1 | 78,7 | 43,8 | 22,9 | 14,3 |
| 3,0 | 65,0 | 66,1 | 47,1 | 29,5 | 21,4 |
| 4,0 | 57,5 | 54,2 | 47,2 | 39,3 | 22,4 |
| 6,0 | 42,3 | 39,7 | 46,8 | 35,5 | 21,8 |
| 8,0 | 23,8 | 25,8 | 33,3 | 33,4 | 25,4 |
| 10,0 | 19,5 | 14,4 | 26,5 | 30,2 | 18,2 |
| 12,0 | 10,6 | 7,8 | 20,5 | 29,0 | 18,7 |
| 16,0 | 3,9 | 3,2 | 10,2 | 16,4 | 14,6 |
| 24,0 | 0,0 | 1,2 | 1,7 | 4,9 | 4,3 |
| 36,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,0 |
| 48,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ° |
26E. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | Eplerenon-plazmafarmakokinetikai paraméterek | ||||
| IR kapszula | IR tabletta | Kétórás CR tabletta | Négyórás CR tabletta | Hatórás CR tabletta | |
| AUC(o 48) [(ng/ml)óra] | 533,56 | 502,88 | 527,62 | 554,71 | 402,03 |
| AUC(0-LQC) [(ng/ml)óra] | 504,91 | 475,75 | 489,86 | 495,61 | 356,94 |
| Cmax. (M9^^0 | 86,73 | 91,91 | 51,16 | 44,26 | 32,59 |
| Tmax. (óra) | 1,89 | 1,67 | 4,34 | 4,79 | 7,67 |
| XU(o 24) (mg) | 5,94 | 6,43 | 6,81 | 6,42 | 4,83 |
| XU(24 48) (mg) | 0,16 | 0,32 | 0,25 | 0,70 | 0,74 |
| XU«M8) (mg) | 6,10 | 6,75 | 7,06 | 7,12 | 5,56 |
HU 224 428 Β1
26F. táblázat
| férték | Mikronizált eplerenon szemcseméret-eloszlása (pm) | |
| IR kapszula | IR tabletta, kétórás, négyórás és hatórás CR tabletta | |
| D5 | 2 | 3 |
| D«) | 3 | 5 |
| θ50 | 18 | 33 |
| d75 | 39 | 63 |
| D90 | 82 | 96 |
| D95 | 114 | 119 I |
27. példa
A táplálék hatásának vizsgálata
Az eplerenon koplaltatott és táplált körülmények közötti farmakokinetikai profiljainak, valamint az eplerenon biztonságosságának és tolerálhatóságának az értékeléséhez egy nyitott, randomizált cross-over vizs20 gálatot alkalmaztunk. A biztonságosságot laboratóriumi tesztek, életjelek, valamint a hátrányos események alapján határoztuk meg. Tizenkét egészséges férfit randomizáltunk, majd a vizsgálati alanyok az 1. és a 8. napon 100 mg dózisú eplerenont kaptak (i) koplaltatott állapotban, vagy (ii) közvetlenül egy nagy zsírtartalmú reggeli után. Az 1. és a 8. napon 08:00 órakor a vizsgálati alanyok a 7. példában ismertetett kapszula formájában egyetlen 100 mg-os eplerenondózist kaptak orálisan, amit hozzávetőleg 200-240 ml vízzel vettek be. A nagy zsírtartalmú reggelit kapott randomizált alanyok a beadás előtti 20 percben teljesen elfogyasztották az élelmet. A nagy zsírtartalmú élelem körülbelül 33 g proteint, 75 g zsírt, 58 g szénhidrátot és 1000 kalóriát tartalmazott. A beadás előtt 0,5 órával, majd a beadás után 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48 és 72 órával vérmintát vettünk, majd a mintákat az eplerenon és a nyitott laktongyűrűs forma koncentrációjának a meghatározásához analizáltuk. Az életjelekben vagy a fozokai vizsgálatok eredményeiben nem fordult elő klinikailag szignifikáns változás. Valamennyi hátrányos esemény csak enyhe súlyosságú volt. Az átlagolt eredményeket az alábbi 27A. és 27B. táblázatban ismertetjük.
27A. táblázat
| Beadás utáni idő (óra) | Plazmakoncentráció (ng/ml) | |||
| Koplaltatott állapotban | Zsíros reggeli után | |||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| -0,5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 1010,500 | 69,163 | 71,225 | 2,300 |
| 1,0 | 1562,667 | 91,208 | 366,192 | 17,392 |
| 2,0 | 1393,333 | 70,600 | 712,250 | 36,964 |
| 3,0 | 1174,417 | 58,833 | 1038,167 | 56,742 |
| 4,0 | 955,167 | 45,042 | 1239,750 | 66,817 |
| 6,0 | 586,583 | 31,773 | 946,000 | 51,675 |
| 8,0 | 387,583 | 18,708 | 672,833 | 30,950 |
| 12,0 | 150,850 | 5,519 | 282,250 | 12,708 |
| 16,0 | 68,783 | 0 | 130,467 | 2,540 |
| 24,0 | 17,667 | 0 | 39,008 | 0 |
| 28,0 | 7,617 | 0 | 21,733 | 0 |
| 32,0 | 3,283 | 0 | 7,508 | 0 |
| 47,0 | 0 | 0 | 1,908 | 0 |
| 72,0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
HU 224 428 Β1
27B. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | -η Plazma-farmakokinetikai paraméterérték | |||
| Koplaltatott állapotban | Zsíros reggeli után | |||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | Eplerenon | Nyitott gyűrűs laktonforma | |
| auc(o-96> [(ng/ml)óra] | 9 202,063 | 430,624 | 10 171,631 | 470,137 |
| Cmax. (pg/ml) | 1 634,167 | 100,158 | 1 334,333 | 73,858 |
| Gnax. (Óra) | 1,282 | 3,076 | 3,750 | 3,198 |
| Trióra) | 3,369 | 3,750 | 3,71 | 1,125 |
A nagy zsírtartalmú táplálék mind az eplerenonnak, mind pedig az eplerenon nyitott gyűrűs laktonformájának az esetében a Cmax-érték csökkenéséhez és a Tmax -érték növekedéséhez vezetett, de a táplálék csak minimális hatást gyakorolt, illetve semmilyen hatást nem gyakorolt az AUCo_96 és a T1/2 értékre. Az eredmények azt jelzik, hogy a nagy zsírtartalmú tápláléknak csak minimális hatása van az eplerenonfelszívódás mértékére, viszont csökkenti a felszívódás sebességét. Ebből következően az eplerenon beadását az étkezési időtől függetlenül elvégezhetjük, tekintettel arra, hogy az élelem hatása csak minimális klinikai szignifikanciával rendelkezik.
28. példa
Többszörös dózis vizsgálat
A többszörös orális dózis tolerálhatóságát és az eplerenon többszörös dózisának farmakokinetikáját 40 (öt20 ször nyolc) egészséges férfival kettős vak, randomizált, placebokontrollált, növekvő orális dózisú, szekvenciális panelvizsgálatban értékeltük. A vizsgált gyógyszert három szekvenciális dózispanelben adtuk be, ahol minden egyes panel eplerenont, spironolaktont és placebót tartalmazott. Az 1. napon az eplerenonból egyetlen 100 mg-os dózist (egyszer 100 mg dózist), 300 mg-os dózist (háromszor 100 mg dózisú kapszulát) vagy 1000 mg-os dózist (ötször 200 mg dózisú kapszulát), a spironolaktonból 1000 mg-os dózist, valamint placebót adtunk be. A 100 mg-os dózisú kapszula a 7. példában ismertetett kapszula, míg a 200 mg-os dózisú kapszula a 8. példában ismertetett kapszula volt. Egy 48 órás intervallumot követően 11 napon keresztül naponta egyszer beadtuk a vizsgált hatóanyagot. Egy flurokortizonkezelés után a 12-13. napon határoztuk meg az antialdoszteronaktivitást. A plazma farmakokinetikai eredményeket az alábbi 28. táblázatban foglaljuk össze.
28. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | Farmakokinetikai paraméterérték | |||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs forma | |||
| Egyszeres dózis | Többszörös dózis | Egyszeres dózis | Többszörös dózis | |
| 100 mg-os dózis | ||||
| AUC ([(ng/ml)óraj | 11 349 | 11 772 | 613 | 663 |
| Cmax. (PO^I) | 1 747 | 1 904 | 108 | 129 |
| Gnax. (0Γ3) | 1,8 | 1,1 | 1,7 | 0,7 |
| T1/2(óra) | 3,9 | 4,0 | 3,5 | 3,3 |
| 300 mg-os dózis | ||||
| AUC [(ng/ml)óraj | 23 890 | 26 514 | 1 844 | 2 200 |
| Cmax. (Pg^O | 3 227 | 3 582 | 292 | 364 |
| Tmax. (óra) | 2,4 | 1,8 | 1,8 | 1,3 |
| Ti/2(óra) | 4,6 | 4,6 | 3,0 | 3,5 |
HU 224 428 Β1
28. táblázat (folytatás)
| Farmakokinetikai paraméter | Farmakokinetikai paraméterérték | |||
| Eplerenon | Nyitott gyűrűs forma | |||
| Egyszeres dózis | Többszörös dózis | Egyszeres dózis | Többszörös dózis | |
| 1000 mg-os dózis | ||||
| AUC ([(ng/ml)óraj | 62 053 | 63 249 | 5912 | 6310 |
| ^max. (M9/ml) | 6 885 | 7 394 | 782 | 830 |
| Gnax. (Óra) | 2,0 | 1,4 | 1,7 | 1,3 |
| T1í2(óra) | 8,7 | 6,2 | 3,7 | 4,8 |
Az eplerenon-plazmakoncentráció valamennyi dóziscsoport esetén a beadás után 24 órával volt detektálható. Az egyszeri vagy többszöri dózisok utáni eplerenon-plazmakoncentrációk és az átlagos dóziskorrigált AUC-értékek azt mutatják, hogy a 100 mg és az 1000 mg közötti dózistartományon belül nincs dózisarányosság. A nyitott gyűrűs laktonforma esetén kapott eredmények az egyszeri vagy többszöri dózis után következetes dózisarányosságot mutatnak. Sem az eplerenon, sem pedig az eplerenon nyitott gyűrűs laktonformájának az esetében nem történt dózisfüggő akkumuláció.
A vizeletbe kiválasztott teljes eplerenon (azaz az eplerenon és az eplerenon nyitott gyűrűs laktonformája) valamennyi beadott dózis esetén a dózis hozzávetőleg 5%-a volt. A vizeletbe történő teljes eplerenonkiválasztás csaknem teljes egészében a beadás utáni első 24 órában játszódott le. Az egyszeri dózisban történő beadás után a 100-1000 mg-os dózisoknál az eplerenon szignifikáns mértékben megnövelte a vizelet log10 (nátrium/kálium) értéket. Ezzel szemben az eplerenon vagy a spironolakton többszöri dózisú beadását követően nem növekedtek tartósan a vizelet log10 (nátrium/kálium) értékek. Az eplerenon egyszeri dózisának a beadása után a szérumnátrium- és -kálium-koncentrációk nem változtak szignifikáns mértékben, viszont a többszöri beadást követően a nátriumkoncentrációk átmeneti csökkenését és a káliumkoncentrációk átmeneti növekedését észleltük. Az eplerenon dózisfüggő módon növelte az átlagos plazma- (aktív és teljes) reninkoncentrációkat és a szérumaldoszteron-koncentrációkat, viszont a legtöbb nemi hormon és tiroidprofilra nem gyakorolt konzisztens, tartós vagy dózisfüggő hatást.
29. példa
Hipertenziókezelési vizsgálat
Az eplerenon adott dózistartományának a hipertenzió kezelésében egy placebóhoz viszonyított biztonságosságát és hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, parallelcsoportvizsgálatban értékeltük. Aktív összehasonlító anyagként 50 mg BID (napi kétszer beadású) spironolaktont alkalmaztunk. Négyszázhetvenegy beteget véletlenszerűen elosztottunk nyolc kezelési csoport egyikébe: (i) placebo BID; (ii) 50 mg eplerenon QD; (iii) 100 mg eplerenon QD; (iv) 400 mg eplerenon QD; (v) 25 mg eplerenon BID; (vi) 50 mg eplerenon BID; (vii) 200 mg eplerenon BID; és (viii) 50 mg spironolakton BID. A primer hatékonysági változót a nyolchetes kettős vak kezelés után a legkisebb plazmakoncentrációknál mért diasztolés vérnyomásváltozás (ADBP; ülve) jelentette. A mért szekunder változókat a következők jelentették: a legkisebb szisztolés vérnyomás változása (ASBP; ülve), a 24 órás átlagos diasztolés vérnyomás változása (ADBP); és a 24 órás szisztolés vérnyomás változása (ASBP). Annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a BID versus QD adagolási rendet, a primer és szekunder hatékonysági változókat minden egyes eplerenonnal kezelt csoport esetén analizáltuk, valamint megvizsgáltuk az eplerenonnak és a spironolaktonnak a placebóhoz viszonyított eredményeit. A másodlagos hatékonysági mérésekhez a nyolchetes adagolás után elemeztük a plazma renin- és szérumaldoszteron-értékek változásait is.
A placebóhoz képest az eplerenon valamennyi dózisa az alapérték alá csökkentette a diasztolés és a szisztolés nyomást. Az eplerenon növekvő dózisainál a diasztolés és a szisztolés vérnyomás nagyobb csökkenését figyeltük meg. A QD és BID adagolási rendhez általában ekvivalens vérnyomáscsökkenés társult. A BID adagolási rend esetén azonban egy némileg nagyobb csökkenést eredményező trend volt megfigyelhető. Hasonló változásokat észleltünk a 24 órás legkisebb ambuláns vérnyomásokban is. A vizsgálat ideje alatt a pulzusszámnak az alapértéktől való eltérése valamennyi kezelési csoportban csak minimális volt, ezen belül a legnagyobb átlagos növekedés értéke +2 szívverés/perc, illetve a legnagyobb átlagos csökkenés értéke -1,8 szívverés/perc volt. Az aldoszteronreceptor-antagonizmusnak megfelelően a placebóhoz képest mind az eplerenonnal, mind pedig a spironolaktonnal kezelt csoportokban növekedett az aldoszteron mennyisége, valamint fokozódtak a teljes és az aktív
HU 224 428 Β1 reninkoncentrációk is. A biztonságosságot úgy értékeltük, hogy a placebocsoport és a kezelt csoportok esetén összehasonlítottuk a hátrányos események és a vizsgálatból történő kivonások gyakoriságát, valamint a vizeletvizsgálat, a hematológia és a biokémiai laboratóriumi vizsgálatok eredményeit.
Valamennyi eplerenonnal kezelt csoportban kismértékű, de konzisztens növekedést észleltünk a kálium mennyiségében, és hasonló csökkenést figyeltünk meg a nátrium mennyiségében. Az eplerenonnal kezelt csoportokban a placebóhoz képest növekedés történt a BÚN, húgysav-koncentrációban, illetve csökkent a vizelet pH-értéke. A vizsgálati alanyok jól tolerálták mindegyik eplerenonadagolási rendet. A beadott legnagyobb dózisnál (1000 mg) sem észleltünk semmilyen káros mellékhatást.
Az egyes eplerenonkapszulák egyedi gyógyszerészeti összetételét az 5., 6., 7. és 8. példában ismertetjük. A placebo hagyományos laktóztartalmú kapszula volt. A vizsgálatban alkalmazott spironolaktont a következő helyről szereztük be: Searle, Oakville, Ontario,
Kanada. A vizsgálati alanyoktól nyert eredmények átlagértékeit az alábbi 29A. és 29B. táblázatban foglaljuk össze.
29A. táblázat
| Kezelési rend | Primer hatékonysági változó | Szekunder hatékonysági változók | ||
| ADBP minimumnál (mmHg, ülve) | áSBP minimumnál (mmHg, ülve) | 24 órás átlag ADBP (mmHg) | 24 órás átlag ASBP (mmHg) | |
| Placebo | -1,0 | 2,0 | 0,6 | 0,0 |
| Eplerenon 50 mg QD | -4,4 | -4,6 | -4,8 | -7,1 |
| Eplerenon 100 mg QD | -4,5 | -8,0 | -6,1 | -9,7 |
| Eplerenon 400 mg QD | -8,9 | -14,1 | -7,6 | -13,0 |
| Eplerenon 25 mg BID | -4,5 | -8,9 | -3,9 | -7,4 |
| Eplerenon 50 mg BID | -7,8 | -11,8 | -7,2 | -12,6 |
| Eplerenon 200 mg BID | -9,4 | -15,8 | -9,3 | -15,9 |
| Spironolakton 50 mg BID | -9,5 | -17,6 | -8,9 | -15,7 |
A vizsgálati gyógyszer beadása utáni körülbelül 12-24 órás intervallumban körülbelül 5%-os vagy ennél nagyobb átlagos csökkenést figyeltünk meg a diasztolés vérnyomás értékében.
29B. táblázat
| Kezelési rend | Plazmarenin aktív | Szérum- aldoszteron |
| alapértékhez viszonyított átlagos eltérés (mU/l) | alapértékhez viszonyított átlagos eltérés (ng/dl) | |
| Placebo | 2,2 | 1,0 |
| Eplerenon 50 mg QD | 2,9 | 6,0 |
| Eplerenon 100 mg QD | 13,9 | 10,5 |
| Eplerenon 400 mg QD | 21,2 | 19,2 |
| Eplerenon 25 mg BID | 1,2 | 7,3 |
| Eplerenon 50 mg BID | 15,0 | 10,0 |
| Eplerenon 200 mg BID | 32,0 | 32,8 |
| Spironolakton 50 mg BID | 13,3 | 19,2 |
A vizsgálati gyógyszer beadása utáni körülbelül 12-24 órás intervallumban körülbelül 10%-os vagy ennél nagyobb átlagos növekedést figyeltünk meg a plazmarenin-koncentrációban. A vizsgálati gyógyszer beadása utáni körülbelül 12-24 órás intervallumban körülbelül 50%-os vagy ennél nagyobb átlagos növekedést észleltünk az aldoszteron-plazmakoncentrációban.
30. példa
Az eplerenon szemcseméretének a hatása A gyógyszerészeti kompozícióban kiindulási anyagként alkalmazott eplerenon szemcseméretének az eplerenon-plazmakoncentrációkra és a relatív biológiai hasznosíthatóságra gyakorolt hatását egy kutyamodellben értékeltük. Négy egészséges, 8-12 kg testtömegű, nőstény vadászkopó (beagle) kutyának intragastricus úton beadtunk egyetlen azonnali hatóanyag-felszabadítású (IR) kapszulát, amely az alábbi 30A. táblázatban ismertetett készítményt tartalmazott, majd a kapszulabeadás után 10 ml vizet beadtunk az állatoknak.
30A. táblázat
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) |
| Eplerenon | 50,00 | 200,00 |
| Laktóz-monohidrát Fast-Flo™ | 36,95 | 147,80 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF, Avicel® PH 102) | 7,25 | 29,00 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,50 | 2,00 |
HU 224 428 Β1
30A. táblázat (folytatás)
| Komponens | Tabletta tömeg%-a | Mennyiség (mg) |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 2,00 | 8,00 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,50 | 2,00 |
| Magnézium-sztearát | 0,30 | 1,20 |
| Összesen | 100,00 | 400,00 |
| Kapszula, #0 méret, fehér, átlátszatlan | 1 kapszula |
A kutyákat a kapszula beadása előtt 15-20 órán keresztül koplaltattuk, és a dózis beadása után még legalább 4 órán át nem kaptak táplálékot. A dózis beadása után 0, 0,5, 1,2, 3, 4, 6, 8 és 24 órával érbeszúrással heparint tartalmazó lehűtött csövekbe körülbelül 3 ml-es vérmintákat vettünk. A vérmintákat azonnal jégre helyeztük. Körülbelül 15 perces centrifugálás után a vérmintákban teljessé vált a szérum szeparációja. Az így nyert plazmamintákat körülbelül -20 °C-on lefagyasztottuk, majd az elemzésig ezen a hőmérsékleten tároltuk. Az analízist LC/MS/MS módszerrel végeztük.
Ugyanezzel a négy kutyával elvégeztünk egy további vizsgálatot is, amelyben három olyan készítményt alkalmaztunk, amelyek kizárólag az eplerenon kiindulási anyag szemcseméretében tértek el egymástól. A vizsgált három készítményben a kiindulási anyagként alkalmazott eplerenon D90 szemcsemérete (azaz a szemcsék legalább 90%-ának szemcsemérete) körülbelül 212 pm-nél kisebb, körülbelül 86 pm-nél kisebb és körülbelül 36 pm-nél kisebb volt. Az egyes készítmények beadása között legalább ötnapos kimosási periódust alkalmaztunk. Az eplerenon kiindulási anyag D90 szemcseméretének körülbelül 212 pm-ről körülbelül 86 pm-nél kisebbre csökkentése csaknem 100%-kal megnövelte a biológiai hasznosíthatóságot. Az eredmények átlagértékeit az alábbi 30B. és 30C. táblázatban ismertetjük.
30B. táblázat
| Idő (óra) | Vérszérumeplerenon-koncentráció (pg/ml) | ||
| D90=212 (pm) | Dgo~86 (pm) | C9o-36 (pm) | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 1,83 | 3,65 | 1,99 |
| 1,0 | 2,40 | 6,18 | 5,86 |
| 2,0 | 3,77 | 6,89 | 6,77 |
| 3,0 | 2,85 | 5,70 | 6,60 |
| 4,0 | 2,61 | 4,39 | 5,56 |
| 6,0 | 1,63 | 3,11 | 3,31 |
| 8,0 | 1,10 | 1,90 | 2,09 |
| 24,0 | 0,0252 | 0,032 | 0,0706 |
30C. táblázat
| Farmakokinetikai paraméter | Farmakokinetikai paraméterérték | ||
| D90=212 (pm) | Cgo_86 (pm) | θ90_36 (pm) | |
| Cmax. (Pg/ml) | 3,98 | 7,02 | 7,39 |
| Tmax. (θΙ9) | 1,50 | 1,75 | 2,25 |
| AUC [(pg/ml)óraj | 26,6 | 49,2 | 53,1 |
| Relatív biológiai hasznosíthatóság | 53,25 | 100 | 107,9 |
Definíciók
A „hordozó” vagy „hordozóanyag” kifejezés a gyógyszerészeti kompozíciókban lévő olyan anyagot jelöl, amely meghatározott kívánt tulajdonságokat biztosít. Például egy tabletta esetében a hordozó szabályozhatja az oldódási sebességet, elfedheti a rossz ízt, vagy esztétikusabbá teheti a tablettát.
A „mátrix” vagy „mátrixrendszer” kifejezés egy adott készítmény valamennyi hordozójának egy olyan kombinációját jelenti, amelybe beépül a hatóanyag.
Az ,,AUC(o_48)” jelölés a plazmakoncentráció/idő görbének a t=0 értéktől a t=48 értékig terjedő, a lineáris trapéz szabály alkalmazásával meghatározott és [(ng/ml)óraj egységben kifejezett görbe alatti területét jelenti.
Az „AUC(o_lqC)” jelölés a plazmakoncentráció/idő görbének a t=0 értéktől az utolsó mennyiségileg meghatározható koncentrációértékig (last quantifiable concentration; LQC) terjedő, a lineáris trapéz szabály alkalmazásával meghatározott és [(ng/ml)óraj egységben kifejezett görbe alatti területét jelenti.
A „Cmax.” jelölés a megfigyelt legnagyobb koncentrációt jelenti.
A „W” jelölés azt az időpontot jelenti, amelynél a Cmax előfordul.
A „T1/2” jelölés a koncentráció/idő görbe „terminális fázisában” lévő adatpontok esetén az óraegységben kifejezett terminális felezési időt jelenti, amit a [természetes lóg (In) koncentráció]/idő görbe egyszerű lineáris regressziójával határozunk meg. A T1/2 értékét a ln(2)/(—β) összefüggés alapján számítottuk ki.
Az „AUC(0_J-)” értékét az AUC(0_LQC)+LQC/(^) összeg formájában számítjuk ki, ahol LQC az utolsó mennyiségileg meghatározható koncentráció, és β a T1/2 számításából származik.
A „Cmax/AUC(0_LQC) hányados a felszívódás sebességét jelenti.
Az „XU(o_T)” kifejezés a vizeletben lévő eplerenonnak (vagy az eplerenon inaktív nyitott laktongyűrűs formájának) a teljes mennyiségét jelöli az egyes vizeletgyűjtési periódusok (0-24, 24-48 és 0^48 óra) esetén, amit úgy számítunk ki, hogy a vizelet hatóanyag-koncentrációját megszorozzuk a vizelet térfogatával.
Az „MRT” kifejezés az átlagos tartózkodási időt jelöli, amit a nyomatékgörbe alatti területként számítunk ki [AUMC(9_gg)/AUC(o_9g)].
HU 224 428 Β1
A „CL/F” kifejezés a látszólagos (orális) clearance-t jelenti, amit a következő formának megfelelően számítunk ki: [1000*dózis (mg)]/AUC(o_96).
Claims (69)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyszerkészítmény, amely 10-1000 mg mikronizált eplerenont, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely 20-400 mg mikronizált eplerenont tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely 25-150 mg mikronizált eplerenont tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 24-35 tömeg% mikronizált eplerenon;- 25-45 tömeg% laktóz;- 10-25 tömeg% mikrokristályos cellulóz; és- 5-50 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a hordozó cellulóz jellegű anyag, és ez a cellulóz jellegű hordozóanyag tisztított cellulóz, mikrokristályos cellulóz, alkil-cellulózok, vagy az előbbiek származékai és sói.
- 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot tartalmaz, ahol az egy vagy több kötőanyag a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 0,5-25 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a kötőanyag(ok) akácmézga, tragakantmézga, szacharóz, zselatin, glükóz, keményítő, cellulózanyagok, alginsav, alginsavsók, magnézium-alumínium-szilikát, polietilénglikol, gumik, poliszacharidsavak, bentonitok, poli(vinil-pirrolidon), polimetakrilátok, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, etil-cellulóz vagy előcsirizesített keményítő.
- 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígítót tartalmaz, ahol az egy vagy több hígító a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 5-99 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a hígító(k) laktóz, keményítő, mannit, szorbit, dextróz, mikrokristályos cellulóz, dibázikus kalcium-foszfát, szacharózalapú hígítók, porcukor, monobázikus kalcium-szulfát-monohidrát, kalcium-szulfát-dihidrát, kalcium-laktát-trihidrát, dextrátok, inozit, gabonafélék hidrolizált szilárd anyagai, amilóz, porított cellulóz, kalcium-karbonát, glicin vagy bentonit.
- 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható szétesést elősegítő szert tartalmaz, ahol az egy vagy több szétesést elősegítő szer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 0,5-30 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a szétesést elősegítő szer(ek) keményítők, nátrium-keményítő-glikolát, agyagok, cellulózok, alginátok, előcsirizesített kukoricakeményítők, kroszpovidon vagy gumik.
- 12. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható nedvesítőszert vagy nedvesítőszereket tartalmaz, ahol az egy vagy több nedvesítőszer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 0,1-15 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a nedvesítőszer(ek) olajsav, gliceril-monosztearát, szorbitán-monooleát, szorbitán-monolaurát, (trietanol-amin)-oleát, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát, nátrium-oleát vagy nátrium-lauril-szulfát.
- 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható csúsztatószert tartalmaz, ahol az egy vagy több csúsztatószer a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 0,1-10 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 15. A 12. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a csúsztatószer gliceril-behenát, sztearátok, sztearinsav, hidrogénezett növényi olajok, talkum, viaszok, Stearowet™, bórsav, nátriumbenzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid, D,L-leucin, polietilénglikolok, nátrium-oleát, nátrium-lauril-szulfát vagy magnézium-lauril-szulfát,
- 16. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható tapadásgátlót vagy síkosítóanyagot tartalmaz, ahol az egy vagy több tapadásgátló vagy síkosítóanyag a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 0,25-10 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a tapadásgátló(k) vagy síkosítóanyag(ok) talkum, kukoricakeményítő, D,L-leucin, nátrium-lauril-szulfát vagy fém-sztearátok.
- 18. A 6. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a mikronizált eplerenon a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 1-95 tömeg% mennyiségben van jelen.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely hordozóként egy vagy több hígítót, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, nedvesítőszert, kenőanyagot, tapadásgátlót vagy síkosítószert tartalmaz.
- 20. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
- 21. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely laktózt tartalmaz.
- 22. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 23. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely nátrium-kroszkarmellózt tartalmaz.
- 24. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 5-90 tömeg% laktózt, 5-90 tömeg% mikrokristályos cellulózt és 0,5-10 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.HU 224 428 Β1
- 25. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 1-90 tömeg% mikronizált eplerenon;- 5-90 tömeg% laktóz;- 5-90 tömeg% mikrokristályos cellulóz; és- 0,5-10 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 26. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 19-40 tömeg% mikronizált eplerenon;- 32-52 tömeg% laktóz;- 8-28 tömeg% mikrokristályos cellulóz; és- 1-8 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 27. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 24-35 tömeg% mikronizált eplerenon;- 37-47 tömeg% laktóz;- 13-23 tömeg% mikrokristályos cellulóz;- 2-6 tömeg% nátrium-kroszkarmellóz; és- 2-4 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 28. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 28-31 tömeg% mikronizált eplerenon;- 41-43 tömeg% laktóz-monohidrát;- 17-19 tömeg% mikrokristályos cellulóz;- 4,5-5,5 tömeg% nátrium-kroszkarmellóz; és- 2,5-3,5 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 29. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció adott esetben bevonattal ellátott egységdózis-tabletták formájában, ahol a bevonat nélküli tabletták vagy a bevonattal ellátott tabletták a bevonás előtt a következő komponenseket tartalmazzák:- 29,4 tömeg% mikronizált eplerenon;- 42 tömeg% laktóz;- 18,1 tömeg% mikrokristályos cellulóz;- 5 tömeg% nátrium-kroszkarmellóz;- 3 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulóz;- 1 tömeg% nátrium-lauril-szulfát;- 1 tömeg% talkum; és- 0,5 tömeg% magnézium-sztearát.
- 30. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 23-27 mg mikronizált eplerenon;34-38 mg laktóz;- 14-17 mg mikrokristályos cellulóz;- 3-6 mg nátrium-kroszkarmellóz;- 1-4 mg (hidroxi-propil)-metil-cellulóz;- 0,25-1,5 mg nátrium-lauril-szulfát;- 0,25-1,5 mg talkum; és- 0,1-1 mg magnézium-sztearát.
- 31. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 48-52 mg mikronizált eplerenon;- 70-73 mg laktóz;- 29-33 mg mikrokristályos cellulóz;- 6-10 mg nátrium-kroszkarmellóz;- 4-6 mg (hidroxi-propil)-metil-cellulóz;- 1-2,5 mg nátrium-lauril-szulfát;- 1-2,5 mg talkum; és- 1-1,5 mg magnézium-sztearát.
- 32. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely a következő komponenseket tartalmazza:- 98-102 mg mikronizált eplerenon;- 141-145 mg laktóz;- 60-64 mg mikrokristályos cellulóz;- 16-18 mg nátrium-kroszkarmellóz;- 9-11 mg (hidroxi-propil)-metil-cellulóz;- 3-4 mg nátrium-lauril-szulfát;- 3-4 mg talkum; és- 1-2 mg magnézium-sztearát.
- 33. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció orális egységdózis formában.
- 34. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, egységdózis-tabletta vagy -kapszula formájában.
- 35. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, egységdózis-tabletta formájában.
- 36. A 35. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben az egységdózis-tabletta bevonattal van ellátva.
- 37. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció 25 mg, 50 mg vagy 100 mg eplerenondózist tartalmazó orális egységdózis-tabletta vagy -kapszula formájában.
- 38. Gyógyszerkészítmény, amely mikronizált eplerenont és β-ciklodextrint tartalmaz, folyékony dózis formában.
- 39. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely aldoszteronreceptor-blokkolóként alkalmas napi egyszeri vagy kétszeri orális beadás mellett.
- 40. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely orális beadást követően emberben 12-24 órán át aldoszteronreceptor-blokkolóként terápiás hatást biztosít.
- 41. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amely orális beadást követően emberben 24 órán át biztosít, aldoszteronreceptor-blokkolóként, terápiás hatást.
- 42. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyből 0,1 N sósavoldatban in vitro az eplerenon legalább 50%-a 20 percen belül szabaddá válik.
- 43. A 42. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció napi egyszeri vagy kétszeri orális beadásra alkalmas orális tabletta vagy kapszula formájában.
- 44. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció napi egyszeri orális beadásra alkalmas orális tabletta vagy kapszula formájában, amelyből 0,1 N sósavoldatban in vitro a kompozícióban lévő mikronizált eplerenon legalább 50%-a 15 percen belül szabaddá válik.
- 45. A 33. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció orális egységdózisformája, amelynek előállítására a kompozíciót közvetlenül kapszulázzuk vagy közvetlenül tablettákká préseljük.
- 46. A 33. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció orális egységdózisformája, amelynek előállítására a kompozíciót nedvesen granuláljuk és kapszulázzuk vagy tablettákká préseljük.HU 224 428 Β1
- 47. A 33. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció orális egységdózisformája, amelynek előállítására a kompozíciót szárazon granuláljuk és kapszulázzuk vagy tablettákká préseljük.
- 48. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 200 pm-nél kisebb méretű.
- 49. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 150 pm-nél kisebb méretű.
- 50. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 30-110 pm méretű.
- 51. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 30-50 pm méretű.
- 52. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 50-150 pm méretű.
- 53. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció, amelyben a gyógyszerészeti kompozíció előállításához alkalmazott mikronizált eplerenonszemcsék legalább 90%-a 75-125 pm méretű.
- 54. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció, amelyre jellemző, hogy legalább 10%-ának bevétele, emberben, 12-24 órán át a vérszérumreninkoncentrációjának átlagos növekedését váltja ki.
- 55. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció, amelyre jellemző, hogy legalább 50%-ának bevétele, emberben, 12-24 órán át a vérszérum-aldoszteronkoncentrációjának átlagos növekedését váltja ki.
- 56. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció, amelyre jellemző, hogy legalább 5%-ának bevétele, emberben, 12-24 órán át a diasztolés vérnyomás átlagos csökkenését váltja ki.
- 57. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció alkalmazása gyógyszer előállítására olyan állapotok vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben aldoszteronreceptor-blokkoló alkalmazása javallott.
- 58. Az 57. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az állapot vagy a rendellenesség szívbénulás.
- 59. Az 57. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az állapot vagy a rendellenesség magas vérnyomás.
- 60. Az 57. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az állapot vagy a rendellenesség májelégtelenséggel kapcsolatos ödéma.
- 61. Az 57. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az állapot vagy a rendellenesség posztmiokardiális infarktus.
- 62. A 18. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció alkalmazása gyógyszer előállítására olyan állapotok vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben aldoszteronreceptor-blokkoló alkalmazása javallott.
- 63. A 26. igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozíció alkalmazása gyógyszer előállítására olyan állapotok vagy rendellenességek kezelésére, amelyekben aldoszteronreceptor-blokkoló alkalmazása javallott.
- 64. Eljárás eplerenont tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy- mikronizált eplerenon és egy vagy több hordozó nedvesgranulálásával előállítunk egy keveréket; és- a nedvesgranulálással készített keverékből előállítjuk a gyógyszerészeti kompozíció egy orális dózisformáját.
- 65. A 64. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti kompozíciót a mikronizált eplerenont 25 mg, 50 mg vagy 100 mg mennyiségben tartalmazó orális egységdózis formában állítjuk elő.
- 66. Mikronizált eplerenon és egy cellulóz jellegű hordozó alkalmazása aldoszteronmediált állapotok vagy rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
- 67. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció orális dózis formában, amelyből in vitro 1 tömeg%-os SDS-ben a kompozícióban lévő eplerenon legalább 50%-a 1,5 óra alatt felszabadul.
- 68. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció orális dózis formában, amelyből in vitro 1 tömeg%-os SDS-ben a kompozícióban lévő eplerenon legalább 50%-a 3,5 óra alatt felszabadul.
- 69. Mikronizált eplerenont és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció orális dózis formában, amelyből in vitro 1 tömeg%-os SDS-ben a kompozícióban lévő eplerenon legalább 50%-a 5,5 óra alatt felszabadul.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11164698P | 1998-12-09 | 1998-12-09 | |
| PCT/US1999/029136 WO2000033847A1 (en) | 1998-12-09 | 1999-12-08 | Micronized eplerenone compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104718A3 HUP0104718A3 (en) | 2002-10-28 |
| HUP0104718A2 HUP0104718A2 (hu) | 2003-01-01 |
| HU224428B1 true HU224428B1 (hu) | 2005-09-28 |
Family
ID=22339668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104718A HU224428B1 (hu) | 1998-12-09 | 1999-12-08 | Mikronizált eplerenon kompozíciók, eljárás előállításukra és ezek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6410054B1 (hu) |
| EP (1) | EP1135139B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002531508A (hu) |
| KR (1) | KR100671275B1 (hu) |
| CN (1) | CN1230179C (hu) |
| AR (1) | AR028982A1 (hu) |
| AT (1) | ATE249223T1 (hu) |
| AU (1) | AU763166B2 (hu) |
| BR (1) | BR9915964A (hu) |
| CA (1) | CA2326842A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20011942A3 (hu) |
| DE (1) | DE69911240T2 (hu) |
| DK (1) | DK1135139T3 (hu) |
| EA (1) | EA003266B1 (hu) |
| ES (1) | ES2207977T3 (hu) |
| HK (1) | HK1041641B (hu) |
| HU (1) | HU224428B1 (hu) |
| ID (1) | ID30115A (hu) |
| IL (1) | IL143301A0 (hu) |
| IS (1) | IS2325B (hu) |
| MY (1) | MY125651A (hu) |
| NO (1) | NO20012782L (hu) |
| NZ (1) | NZ511869A (hu) |
| PL (1) | PL198425B1 (hu) |
| PT (1) | PT1135139E (hu) |
| TR (1) | TR200101643T2 (hu) |
| TW (1) | TWI234459B (hu) |
| UA (1) | UA74141C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000033847A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200104361B (hu) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
| EP1527782A1 (en) * | 1999-12-08 | 2005-05-04 | Pharmacia Corporation | Nanoparticulate eplerenone compositions |
| ES2240209T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-10-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. |
| WO2001087284A2 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-22 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase |
| JP2004518611A (ja) * | 2000-07-27 | 2004-06-24 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症関連障害を予防するか又は治療するためのアルドステロン遮断薬療法 |
| DK1303306T3 (da) * | 2000-07-27 | 2006-10-23 | Pharmacia Corp | Epoxysteroidaldosteronantagonist og beta-adrenerg antagonist-kombinationsterapi til behandling af kongestivt hjertesvigt |
| ES2251505T3 (es) * | 2000-08-28 | 2006-05-01 | Pharmacia Corporation | Uso de un antagonista del receptor de aldosterona para mejorar la funcion cognoscitiva. |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| JP4021327B2 (ja) | 2001-03-12 | 2007-12-12 | インターセプト ファーマスーティカル インコーポレイテッド | Ｆｘｒに対する作用薬としてのステロイド |
| US6962715B2 (en) * | 2001-10-24 | 2005-11-08 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and dosage form for dispensing a bioactive substance |
| US20040173146A1 (en) * | 2001-06-07 | 2004-09-09 | Figueroa Iddys D. | Application of a bioactive agent to a delivery substrate |
| US20040173147A1 (en) * | 2001-06-07 | 2004-09-09 | Figueroa Iddys D. | Application of a bioactive agent to a delivery substrate |
| GB0114532D0 (en) * | 2001-06-14 | 2001-08-08 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| OA12983A (en) * | 2001-07-19 | 2006-10-13 | Pharmacia Corp | Combination of an aldosterone receptor antagonist and an HMG COA reductase inhibitor. |
| JP2005516015A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-06-02 | ファルマシア・コーポレイション | エポキシステロイドアルドステロン拮抗薬を用いる対象におけるアルドステロン媒介病原性効果を治療または予防する方法 |
| CN1625412A (zh) * | 2002-01-30 | 2005-06-08 | 法玛西雅公司 | 预防或治疗心血管疾病的醛甾酮拮抗剂和非－甾族抗炎剂的组合疗法 |
| DE60313956T2 (de) * | 2002-02-26 | 2008-05-15 | Astrazeneca Ab | Pharmazeutische iressa zusammensetzung enthaltend ein wasserlösliches cellulosederivat |
| MXPA04009037A (es) * | 2002-03-20 | 2005-01-25 | Pharmacia Corp | Formulacion de eplerenona de almacenamiento estable. |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| RU2373940C2 (ru) * | 2002-04-26 | 2009-11-27 | "Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт" | Лечение гипертензии у женщин, подвергающихся гормонзаместительной терапии |
| WO2004017906A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Pharmacia Corporation | Modulation of matrix metalloproteinase (mmp) activity with aldosterone blocker(s) |
| CN1694689A (zh) * | 2002-09-30 | 2005-11-09 | 阿库斯菲尔公司 | 供吸入的缓释多孔微粒 |
| US7786101B2 (en) * | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| AU2002368326A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy with drospirenone |
| WO2004041289A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| BR0215979A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Jagotec Ag | Formulação de espironolactona nanoparticulada tópica, uso de nanossuspensões de espironolactona, sistema de rede cristalina, e, processo para a preparação de uma formulação de espironolactona nanoparticulada tópica |
| DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| WO2004096228A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| KR100473422B1 (ko) * | 2003-06-12 | 2005-03-14 | 박원봉 | 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물 |
| EP1638529B1 (en) * | 2003-06-16 | 2016-08-10 | ANDRX Pharmaceuticals, LLC. | Oral extended-release composition |
| US7198653B2 (en) | 2003-07-31 | 2007-04-03 | Delavau Llc | Calcium carbonate granulation |
| US20050031683A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ashish Kapoor | Solid pharmaceutical composition |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| US7282217B1 (en) * | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| SG146608A1 (en) * | 2003-09-12 | 2008-10-30 | Amgen Inc Dw Us | Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound |
| CA2533887A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Acusphere, Inc. | Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations |
| US20050203482A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Chinea Vanessa I. | Pharmaceutical dispensing apparatus and method |
| US20070196471A1 (en) * | 2004-04-02 | 2007-08-23 | Thosar Shilpa S | Micronized Eplerenone Compositions |
| US20050232957A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-20 | Katz Kenneth A | Compositions and methods for moisturizing skin |
| AU2005237466A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-10 | Novacardia, Inc. | Combination therapy comprising an adenosine A1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor |
| US8075910B2 (en) | 2004-05-20 | 2011-12-13 | Pbm Pharmaceuticals, Inc. | Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions |
| US7846466B2 (en) * | 2004-06-10 | 2010-12-07 | Northwestern University | Biodegradable scaffolds and uses thereof |
| US20060134212A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-22 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine immediate release compositions |
| US20060165789A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine modified release compositions |
| US20060165788A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Wattanaporn Abramowitz | Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| ES2333739T3 (es) * | 2004-11-23 | 2010-02-26 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Sal de n-hidroxi-4-(5-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi) pentoxi)benzamidina con acido 2-metanosulfonico. |
| WO2006097342A1 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Synthon B.V. | Process for making steroidal compounds |
| US20060252738A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Phero Tech Inc. | Method for preparing and using water-based steroid pheromone compositions |
| EP1896074A4 (en) * | 2005-05-25 | 2009-04-22 | Liponex Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CORONARY ARTERY DISEASE |
| WO2007012960A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of eplerenone |
| US20070095705A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Legault Dennis X | Array of packages |
| CN101375157B (zh) * | 2006-01-13 | 2015-06-17 | 印第安纳大学研究和科技公司 | 用于治疗涉及对肺中存在的结缔组织自身免疫反应的肺病的分子 |
| US20070184163A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-09 | International Flavors, & Fragrances Inc. | Non-hygroscopic flavor particles |
| US20090175934A1 (en) * | 2006-03-08 | 2009-07-09 | Jubilant Organosys Ltd. | Extended Release Pharmaceutical Formulation of Venlafaxine and Method of Manufacturing the Same |
| US20070248665A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-10-25 | Sherman Bernard C | Compositions comprising co-precipitate of eplerenone and a water-soluble excipient |
| DE602007009230D1 (de) * | 2006-05-31 | 2010-10-28 | Vertex Pharma | Orale formulierungen mit kontrollierter freisetzung eines interleukin-1-beta-converting-enzyme inhibitors |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| DE102006033723A1 (de) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Bayer Technology Services Gmbh | Formulierungen von Multikompartimenten-Granulaten für Wirkstoffe |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| US9138414B1 (en) | 2006-09-15 | 2015-09-22 | Delavau Llc | Calcium supplement having enhanced absorption |
| US20100086586A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-04-08 | Brett Antony Mooney | Pharmaceutical Composition |
| CA2675538C (en) | 2007-01-22 | 2017-02-28 | Genpharm Ulc | Oral pharmaceutical compositions comprising unmicronized nebivolol or a nebivolol analogue as active ingredient, and a decreased ratio of wetting agent to active ingredient |
| PE20081734A1 (es) | 2007-02-01 | 2009-01-19 | Takeda Pharmaceutical | Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina |
| US20080242684A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Howard Dittrich | Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| US20090232896A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Mallinckrodt Inc. | Use of Magnesium Stearate Dihydrate for Lubrication of Solid Pharmaceutical Compositions |
| US8343524B2 (en) * | 2008-07-31 | 2013-01-01 | Clarke Mosquito Control Products, Inc. | Extended release tablet and method for making and using same |
| GB0814953D0 (en) * | 2008-08-18 | 2008-09-24 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodisperse compositions |
| US8545892B2 (en) * | 2009-06-26 | 2013-10-01 | Nano Pharmaceutical Laboratories, Llc | Sustained release beads and suspensions including the same for sustained delivery of active ingredients |
| HUE038033T2 (hu) * | 2009-08-28 | 2018-10-29 | Hercules Llc | Filmbevonó kompozíció szilárd por anyagösszetételekbõl |
| US9345848B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-05-24 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Dry powder inhaler |
| WO2011076412A1 (de) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Orale darreichungsform umfassend entecavir |
| CA2785487C (en) | 2009-12-23 | 2017-11-28 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor |
| US8968779B2 (en) * | 2010-06-16 | 2015-03-03 | Teijin Pharma Limited | Controlled release coat-core tablet |
| TR201007653A2 (tr) * | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Eplerenon içeren farmasötik kompozisyon |
| KR20120093461A (ko) * | 2011-01-27 | 2012-08-23 | 양지화학 주식회사 | 정제형 감미료 조성물 및 그 제조방법 |
| WO2013095311A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Inhalation device |
| WO2013149258A2 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Charles Drew University of Medicine and Science | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome disorders |
| BR112014030424A8 (pt) | 2012-06-04 | 2017-07-11 | Pharmacyclics Inc | Formas cristalinas de um inibidor de quinase de tirosina de bruton |
| FR3001890B1 (fr) * | 2013-02-08 | 2015-08-07 | Greenpharma Sas | Composition dermatologique pour repousse des poils ou des cheveux |
| US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
| USD744087S1 (en) | 2013-10-01 | 2015-11-24 | Mahmut Bilgic | Dry powder inhaler |
| US11007203B2 (en) * | 2013-10-06 | 2021-05-18 | Salim Shah | Formulations comprising aldosterone receptor antagonists and treatments using same |
| US10716783B2 (en) | 2013-12-12 | 2020-07-21 | Cornell University | Prolylhydroxylase/ATF4 inhibitors and methods of use for treating neural cell injury or death and conditions resulting therefrom |
| FR3019045A1 (fr) * | 2014-03-26 | 2015-10-02 | Greenpharma Sas | Composition dermatologique pour la repousse des poils ou des cheveux |
| SG11201700849XA (en) | 2014-08-07 | 2017-03-30 | Pharmacyclics Llc | Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| WO2016063269A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Prendergast Patrick T | Use of antagonists to the nuclear steroid receptor alone or in combination as direct antiviral agents to inhibit alphavirus, togaviridae, arenaviridae, filoviridae, bunyaviridae, flaviviridae and rhabdoviridae |
| JP2018504454A (ja) | 2015-01-12 | 2018-02-15 | ナノ ファーマシューティカル ラボラトリーズ エルエルシーＮａｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＬＬＣ | 積層徐放型マイクロビーズ及びその作製方法 |
| IL315294A (en) | 2015-03-03 | 2024-10-01 | Pharmacyclics Llc | Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| GB201913972D0 (en) * | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Univ Ulster | Pharmaceutical Delivery Device and method of manufacture |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082751A (en) * | 1976-02-13 | 1978-04-04 | Bristol-Myers Company | Therapeutic agents |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| US4559332A (en) * | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| US5082668A (en) | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4753802A (en) | 1986-03-19 | 1988-06-28 | Alza Corporation | Verapamil dosage form |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| US4847093A (en) | 1986-06-19 | 1989-07-11 | Alza Corporation | Dosage form with means for governing rate of gas formation |
| US5057317A (en) | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| GB8717168D0 (en) | 1987-07-21 | 1987-08-26 | Roussel Lab Ltd | Controlled-release device |
| NZ238867A (en) | 1990-07-12 | 1993-08-26 | Alza Corp | Dosage form for delayed release comprising pharmaceutically active substance and a drug-release hindering means and a second composition which imbibes fluid, expands, and ejects the active substance from the device |
| AU1432292A (en) | 1991-02-07 | 1992-09-07 | Lawrence Samuel Bass | Drug delivery composition and method of using the same |
| US5190765A (en) | 1991-06-27 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Therapy delayed |
| US5160744A (en) | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5529992A (en) * | 1992-04-21 | 1996-06-25 | Curators Of The University Of Missouri | Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors |
| IT1260505B (it) | 1992-06-01 | 1996-04-09 | Poli Ind Chimica Spa | Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| GB9311191D0 (en) | 1993-05-29 | 1993-07-14 | Danbiosyst Uk | Controlled release drug formulation |
| WO1998025949A1 (en) | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Proscript, Inc. | Substituted 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiones |
| PL189459B1 (pl) | 1996-12-11 | 2005-08-31 | Searle & Co | Sposób wytwarzania delta-4,5-steroidu podstawionego 3-keto-7 alfa-alkoksykarbonylem oraz związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania |
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
| ES2240209T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-10-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. |
-
1999
- 1999-08-12 UA UA2001063853A patent/UA74141C2/uk unknown
- 1999-12-07 AR ARP990106255A patent/AR028982A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029136 patent/WO2000033847A1/en not_active Ceased
- 1999-12-08 MY MYPI99005328A patent/MY125651A/en unknown
- 1999-12-08 DE DE69911240T patent/DE69911240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 PT PT99963052T patent/PT1135139E/pt unknown
- 1999-12-08 AU AU19368/00A patent/AU763166B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 HK HK02103113.4A patent/HK1041641B/zh unknown
- 1999-12-08 EA EA200100519A patent/EA003266B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 DK DK99963052T patent/DK1135139T3/da active
- 1999-12-08 HU HU0104718A patent/HU224428B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 EP EP99963052A patent/EP1135139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AT AT99963052T patent/ATE249223T1/de active
- 1999-12-08 NZ NZ511869A patent/NZ511869A/en unknown
- 1999-12-08 US US09/456,614 patent/US6410054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 CN CNB998141100A patent/CN1230179C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 ES ES99963052T patent/ES2207977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 KR KR1020017007041A patent/KR100671275B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-08 CZ CZ20011942A patent/CZ20011942A3/cs unknown
- 1999-12-08 BR BR9915964-3A patent/BR9915964A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-08 IL IL14330199A patent/IL143301A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CA CA002326842A patent/CA2326842A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-08 TR TR2001/01643T patent/TR200101643T2/xx unknown
- 1999-12-08 JP JP2000586339A patent/JP2002531508A/ja active Pending
- 1999-12-08 ID IDW00200101191A patent/ID30115A/id unknown
- 1999-12-08 PL PL349632A patent/PL198425B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-22 TW TW088121495A patent/TWI234459B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-25 IS IS5953A patent/IS2325B/is unknown
- 2001-05-28 ZA ZA200104361A patent/ZA200104361B/en unknown
- 2001-06-06 NO NO20012782A patent/NO20012782L/no unknown
-
2002
- 2002-01-31 US US10/066,360 patent/US6592902B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 US US10/100,930 patent/US6534093B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 US US10/101,361 patent/US6495165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 US US10/100,712 patent/US6558707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-06 US US10/289,025 patent/US6863902B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-02 US US10/817,577 patent/US7157101B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6410054B1 (en) | Immediate release eplerenone compositions | |
| EP1175220B1 (en) | Nanoparticulate eplerenone compositions | |
| US20050192259A1 (en) | Aldosterone antagonist compositions for release during aldosterone acrophase | |
| EP0301006B1 (en) | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition | |
| JPH08333253A (ja) | イルベサルタン含有医薬組成物 | |
| US20100087412A1 (en) | Micronized Eplerenone Compositions | |
| JP2010536798A (ja) | 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 | |
| MXPA01005647A (es) | Composiciones de eplerenona micronizada | |
| WO2021099481A1 (en) | Solid composition containing rufinamide | |
| EP1527782A1 (en) | Nanoparticulate eplerenone compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050721 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |