[go: up one dir, main page]

HU211608A9 - Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them - Google Patents

Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them Download PDF

Info

Publication number
HU211608A9
HU211608A9 HU95P/P00534P HU9500534P HU211608A9 HU 211608 A9 HU211608 A9 HU 211608A9 HU 9500534 P HU9500534 P HU 9500534P HU 211608 A9 HU211608 A9 HU 211608A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
pharmaceutical composition
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU95P/P00534P
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Makino
Yoshio Mizukami
Jun-Ichi Kikuta
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17938952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211608(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU211608A9 publication Critical patent/HU211608A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

A találmány orális adagolású gyógyszerkészítményekre, valamint előállítási eljárásukra vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyag bomlása visszaszorított és ily módon kiváló stabilitásúak.
Közelebbről, a találmány orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) általános képletnek megfelelő, az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák - a képletben
W jelentése egy adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése valamely csoport, amely anion képzésre alkalmas vagy pedig olyan csoporttá alakítható,
X jelentése vegyértékkötés vagy egy áthidaló csoport, amely két vagy kevesebb atomot tartalmaz és a feniléncsoportot és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2, továbbá tartalmaz egy olajos anyagot, amelynek az olvadáspontja 20-90 'C közötti érték.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak többek között magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenségek kezelésére.
A magas vérnyomás kezelése területén az angiotenzin I konvertáló enzim (ACE) gátlók után nagy figyelmet szentelnek mint hatásos szernek az angiotenzin II (ΑΠ) receptor antagonistáknak (AHA). Az (I) általános képletű vegyületek, például a benzimidazol-7-karbonsavak és származékaik, amelyek erős anti-AII hatásúak (lásd például EP 425 921 Al és EP 459 136 A1 számú európai közzétételi iratokat) például a következő előnyökkel rendelkeznek az ACE inhibitorokkal szemben: 1) ismert, hogy vannak sorozatok, amelyek képesek Ali termelésére és ezek nem tartoznak az ACE sorozatba. így például a benzimidazol-7-karbonsav és származékai szintén gátolják az AH hatását, amely nem függ az ACE-től, ily módon ezek a vegyületek erősebb és hatásosabb hipotenzfv hatással rendelkezhetnek, mint az ACE inhibitorok; 2) mivel a benzimidazol-7-karbonsav és származékai nem növelik a bradykinin hatását, amit az ACE inhibitorok esetén megfigyeltek, kisebb a valószínűsége, hogy ezen vegyületek mellékhatásként köhögést okoznak.
Azonban, míg az (I) általános képletű, az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek, így például a benzimidazol-7-karbonsavak és származékaik, amelyeket magas vérnyomás kezelésére alkalmaznak, stabilak a hőmérséklettel, nedvességgel és fénnyel szemben, amennyiben egyedül vannak jelen szilárd állapotban, ha ezeket tablettákká alakítjuk más alkotók felhasználásával, észrevehető, hogy a hatóanyag mennyisége a napok múlásával csökkenő tendenciát mutat a kristályok deformációjának következtében, amely például nyomás, kopás és hő hatására következik be, amely hatásoknak a készítmények előállításánál a granulálás vagy emelt nyomáson végzett formázás során van kitéve.
Míg az (I) általános képletű vegyületekkel (a továbbiakban esetenként hatóanyagként említjük) kapcsolatosan széleskörű kutatást és fejlesztést végeztek, mint a magas vérnyomás elleni hatásos szerrel, az előállításuk során a stabilitással kapcsolatos problémákat még eddig nem sikerült kielégítően megoldani. Különösen nincs alkalmas módszer a készítményekben lévő benzimidazol-7-karbonsav és származékaik esetén a stabilitás növelésére, a hatóanyag bomlásának kielégítő visszaszorítására a napok múlásával, amely bomlást olyan esetekben észlelnek, amikor a hatóanyagot szilárd készítménnyé, így például tablettákká alakítják. Ily módon a találmányunk célja stabilizált készítmények biztosítása, amelyek hatóanyagként az angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket tartalmazzák. Továbbá, találmányunk célja egy gyakorlatban alkalmazható, gazdasági szempontból is elfogadható eljárás biztosítása a stabilizálásra, amely eljárásnál nem növekednek a költségek, így például nem alkalmaz feleslegben hatóanyagot vagy nem szükséges az eljárásnál a nedvességtartalmat extrém módon csökkenteni. A találmány szerinti megoldással lehetővé válik a végtermék értékének növelése is oly módon, hogy meghosszabbítható a lejárat ideje a készítmény megnövekedett stabilitásának következtében.
A fentieknek megfelelően a jelen találmány feltalálói számos általánosan alkalmazott eszközzel kísérleteztek a II angiotenzinnel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények stabilizálására. Azonban, egyetlen egy ilyen eszköz felhasználásával készült készítmény esetén sem értek el megfelelő stabilizáló hatást. Ily módon a jelen találmány feltalálói tovább folytatták a kísérleteket és meglepetésszerűen azt tapasztalták, hogy az angiotenzin II-vel szembeni antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekbe, ha alacsony olvadáspontú olajos anyagot építenek be. a hatóanyag bomlása jelentős mértékben visszaszorul, ily módon stabil készítményt nyernek. További kísérleteket végeztek ismételten és ennek eredményeképpen jutottak a találmány szerinti megoldáshoz.
A fentiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik:
1) Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - a képletben
W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy valamely ilyen csoporttá alakítható csoport,
X jelentése vegyértékkötés vagy áthidalócsoport, amely egy vagy két atom hosszúságú és a feniléncsoport és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2 egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt; és
2) Eljárás orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, amely gyógyszerkészítmények hatóanyagként angiotenzin Π-vel szemben antagonisztikus
Ί hatású (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza - a képletben
W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy valamely ilyen csoporttá alakítható csoport,
X jelentése vegyértékkötés vagy áthidalócsoport, amely egy vagy két atom hosszúságú és a feniléncsoportot és a fenilcsoportot köti össze, n értéke 1 vagy 2 egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt és amely eljárásnál az (I) általános képletű vegyületet és az alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük, majd a kapott keveréket formázzuk.
A fenti (I) általános képletben R3 jelentése - ez a csoport egy anionképzésre alkalmas csoport, azaz egy protonálható hidrogénatomot tartalmazó csoport vagy ilyenné alakítható csoport - lehet egy adott esetben szubsztituált 5-7-tagú, előnyösen 5-6-tagú monociklusos heterociklusos csoport, amely egy vagy több N, S vagy O heteroatomot tartalmaz vagy egy ilyenné alakítható csoport, így például lehet karboxil-, tetrazolil-, trifluor-metánszulfonamid- (-NHSO2CF3)-csoport, továbbá foszforsav, kénsav, ciano-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, stb. Ezek a csoportok lehetnek védettek, így például valamely következő csoporttal: adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport (például rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoximetil-, adott esetben szubsztituált arilmetil-csoport, stb.) vagy acilcsoport (például 2-5 szénatomos alkanoil-, adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, stb.). Ezen csoportok magukban foglalhatnak olyan csoportokat, amelyek képesek anionok kialakítására vagy ilyen csoportokká alakíthatók vagy kémiai úton vagy biológiai és/vagy fiziológiai körülmények között (például in vivő reakció során, így például az in vivő enzimekkel katalizált oxidációs redukciós folyamatok vagy hidrolízis során).
További példák az R3 csoportokra például az oxadiazol- vagy tiadiazol-gyűrű, azok amelyek -NH vagy OH csoportot mint proton-donort és karbonil-csoportot vagy szulfinil-csoportot tartalmaznak egyidejűleg mint proton akceptort.
R3 jelentése lehet tetrazolil- vagy karboxil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben védett lehet egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, trifenilmetil-, metoxi-metil-, etoxi-etil-, ρ-metoxi-benzil-, pnitrobenzil-csoport, stb.) vagy egy acilcsoporttal (rövid szénláncú 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, stb.), R3 jelentése előnyösen tetrazolilcsoport. Az R3 szubsztituens lehet szubsztituálva az orto-, méta- vagy para-helyzetben, előnyösen az orto-helyzetben,
Az X szubsztituens jelzi, hogy a szomszédos feniléncsoport a fenilcsoporthoz közvetlenül kapcsolódik vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló csoporton keresztül. Áthidaló csoportként bármilyen csoport alkalmazható, ameddig az kétértékű lánc és amelyben a láncot képező atomok száma egy vagy kettő és ezek tartalmazhatnak oldalláncot is. Példaképpen említjük a rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, továbbá például a következő csoportokat:
Az X jelentése előnyösen vegyértékkötés a fenilén és a fenilcsoport között.
A fenti képletben n értéke 1 vagy 2, előnyösen 1. Azon vegyületek közül, amelyekben R3, X és n jelentése a fentiek szerinti és amelyek az (a) csoporttal jellemezhetők, előnyösek azok, ahol az (a) csoport jelentése (a’) csoport.
A W szubsztituensnek megfelelő N-tartalmú heterociklusos csoportok közül különösen előnyösek a következőkben ismertetésre kerülő képletekkel leírható csoportok. Ezekben a képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m (ahol m értéke 0, 1 vagy 2) vagy -N(R4) képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport. Ezek közül R1 jelentése előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, Y jelentése előnyösen vegyértékkötés -O-, -S- vagy -N(R4) képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Ilyen csoportokat általánosságban a (ΠΙ) általános képlettel írunk le, amely képletben a és e jelentése egymástól függetlenül egy vagy két, adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom, d és f jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szén vagy heteroatom és b és c jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben szubsztituált szénvagy nitrogénatom, közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül ezen képletnek felelnek meg a következő képletek:
amely képletekben h jelentése >CH2, >=O, >S -(O)m, -N(R4)- vagy -O-, m jelentése 0, 1 vagy 2 és
I •X
•Y-E*
i
I
HU 211 608 A9
Y-R1 ι
I
N.
Ύ-
I
I
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
További ilyen csoportokat írunk le a (IV) általános képlettel, amely képletben a és b jelentése egymástól függetlenül egy vagy két adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom és c jelentése egy adott esetben szubsztituált szénatom vagy heteroatom, ezen csoportok körébe tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a következő csoportok:
amely képletekben A jelentése egy adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy heteroatomot tartalmaz vagy jelenthet egy heterociklusos csoportot, előnyösen egy aromás szénhidrogéncsoportot, így például fenilcsoportot, h és h'jelentése >CH2, >=O, >S-(O)m, -N(R4)vagy —O— továbbá m és R4 jelentése az előzőekben megadott.
Az előzőekben a (ΙΠ) általános képletben megadott heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek az Y-R1 csoport mellett egy R2 csoporttal is, ez például egy anionképzésre képes csoport vagy egy ilyenné alakítható csoport. Az R2 csoport előnyösen a (ΙΠ) képlet szerinti f atomhoz kapcsolódik.
HU 211 608 Λ9
Az előzőek szerinti R2 csoport jelentése lehet például egy adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport, tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid (-NHSO2CF3), foszforsav vagy szulfonsav. Ezen csoportok adott esetben védettek lehetnek egy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil vagy acilcsoporttal és a jelentésük bármelyik lehet, ameddig az anionképzésre alkalmas biológiai vagy fiziológiai körülmények között, így például in vivő oxidáció, redukció vagy in vivő enzimek hatására bekövetkező hidrolízis során, vagy kémiai körülmények között.
R2 jelentésében az adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoport lehet például egy -CO-D- általános képletű csoport [a képletben D jelentése hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport (például amino-, N-l-4 szénatomos alkil-amino- és N,N-di(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport) vagy egy adott esetben szubsztituált alkoxicsoport (például 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált aminocsoport (például amino-, dimetil-amino-, dietilamino-, piperidino- és morfolinocsoport), halogénatom,1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio- vagy adott esetben szubsztituált dioxolenil-csoport (például 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il-csoport) vagy egy -O-CH(R6)-OCOR5 általános képletű csoport [a képletben R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil- és neopentilcsoport), 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport), és R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentíl—, izopentil- és neopentil-csoport), 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoporl), 1-3 szén25 atomos alkilcsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport), vagy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, így például fenilcsoporttal szubsztituálva van (például benzil-, ρ-klór-benzil-, fenetil-, ciklopentil-metil- és ciklohexil-metil-csoport), 2-3 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoporttal, így például fenilcsoporttal szubsztituálva van (például cinnamilcsoport, stb., amely alkenilcsoportot, így például vinil-, propenil-, allil- és izopropenil-csoportot tartalmaz), arilcsoport, így például adott esetben szubsztituált fenilcsoport (például fenil-, p-tolil- vagy naftilcsoport), 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, π-pentil-oxi-, izopentil-oxi- és neopentiloxi-csoport), 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-oxi-csoport (például allil-oxi- és izobutenil-oxi-csoport), 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport (például ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi- és cikloheptiloxi-csoport), 1-3 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport) vagy egy arilcsoporttal, így például adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva van (például benzil-oxi-, fenetil-oxi-, ciklopentil-metil-oxiés ciklohexil-metil-oxi-csoport, ahol az alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxi-csoport), 2-3 szénatomos alkenil-oxi-csoport, amely 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal (például ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport) vagy egy arilcsoporttal. így például adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituálva van (például cinnamil-oxi-csoport, amely alkenil-oxi-csoportot, így például vinil-oxi-, propenil-oxi-, allil-oxi- és izopropenil-oxi-csoportot tartalmaz), továbbá lehet aril-oxi-csoport, így például adott esetben szubsztituált fenoxicsoport (például fenoxi-, p-nitrofenoxi- és naftoxicsoport)]}]. Továbbá, az R2 szubsztituens jelentései közé tartoznak még az anion képzésére alkalmas csoportok vagy egy ilyenné alakítható csoport (például tetrazolil-, trifluor-metán6
HU 211 608 A9 szulfonsavamid-. foszforsav- vagy szulfonsav-, adott esetben alkilcsoporttal (például 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy acilcsoporttal (például 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és adott esetben szubsztituált benzoilcsoport). 5
R2 jelentései közül példaként említjük a következőket: -COOH és sói, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, 1 -(ciklohexiloxi-karbonil-oxij-etoxi-karbonil-, 5-metil-2-oxo-l,3dioxolén-4-il-metoxi-karbonil-, acetoxi-metil-oxi-kar- 10 bonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, n-butiril-oximetoxi-karbonil-, izobutiril-oxi-metoxi-karbonil-, 1(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-, 1 -(acetil-oxi)-etoxi-karbonil-, l-(izobutiril-oxi)-etoxi-karbonil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-, benzoil-oxi-me- 15 toxi-karbonil-, cinnamil-oxi-karbonil- és ciklopentilkarbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport. A fenti csoportok közül bármelyik képes anion kialakítására (például COO“, valamint származékai) vagy pedig ilyenné alakítható csoport kialakítására biológiai vagy fiziológiai 20 körülmények között (például in vivő reakciók során, így például oxidációval reducióval vagy in vivő enzimekkel katalizált hidrolízissel) vagy kémiai körülmények között. R2 jelentése lehet karboxilcsoport vagy annak pro-drugja. R2 jelentése lehet egy in vivő körül- 25 mények között anionná alakítható csoport, így például biológiai vagy kémiai körülmények között.
R2 jelentése előnyösen a -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkil 30 rész adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogén-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- (acetil-oxi-, pivaloil-oxi, stb.), 1-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi)-, (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohe- 35 xil-oxi-karbonil-oxi-, stb.) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A (III) általános képlettel leírt heterociklusos csoport az Y-R1 és R2 csoportok mellett további szubsztituensként például tartalmazhatja a következő csoportokat: halogénatom (például F, Cl és Br), nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxi-, adott esetben szubsztituált amino-, [például amino-, N-l-4 szénatomos alkil-amino-, (például metil-amino-), N,Ndi(l^) szénatomos alkilj-amino-, (például dimetil-amino-), N-aril-amino- (például fenil-amino-), aliciklusos amino-, (például morfolino-, piperidino-, piperazinoés N-fenil-piperazino-)]-csoport, -CO-D’-általános képletű csoport, ahol D’ jelentése hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.), vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-, stb.)-csoport, továbbá lehet tetrazolil-, difluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy kénsav, ezek mindegyike adott esetben alkilcsoporttal (például 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy acilcsoporttal (2-5 szénatomos alkanoil-csoport és adott esetben szubsztituált benzoilcsoport) védett lehet. Ezen szubsztituensek közül egy vagy kettő adott esetben egyidejűleg a gyűrű tetszés szerinti helyén lehet szubsztituálva.
A (III) általános képlettel leírt kondenzált heterociklusos gyűrűk közül példaképpen előnyösként említjük a következő csoportokat:
a képletekben Y-R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, a kondenzált heterociklusos gyűrű előnyös jelentése benzimidazol-, tioimidazol- vagy imidazopi-
ridin-csoport, még előnyösebben benzimidazol- és tioimidazol-csoport.
Az előzőekben említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az ¢1/1) általános képlettel leírt vegyületek - a képletben
A jelentése benzolgyűrű, amely az R2 szubsztituens mellett még további szubsztituenst is tartalmazhat,
R1 jelentése hidrogénatom és egy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,
R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,
X jelentése a feniléncsoportot és fenilcsoportot összekötő csoport, amely lehet egy vegyértékkötés vagy egy áthidalő'csoport, amely két vagy kevesebb atomot tartalmaz a láncban,
R2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m - a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy NR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport, n értéke 1 vagy 2 valamint a fenti vegyületek sói.
Közelebbről, a benzimidazol-7-karbonsav-származékok közül, amelyeket az EP 425 921 Al számú, valamint az EP 459 136 A1 számú közzétételi iratokban ismertetnek, bármelyik kristályosított vegyület alkalmazható. Ezek közül előnyösek az (Γ) képletnek megfelelő vegyületek, amelyek olyan (1) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, amino-, halogénvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva van, R2 jelentése -CO-D általános képletű csoport - a képletben D jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek az alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogén-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (például acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.), 1-(16 szénatomos alkoxi-)-karbonil-oxi, (például metoxikarbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-, stb ) vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett további szubsztituensekkel is szubsztituálva lehet, ezek lehetnek a következők: halogénatom (például F, Cl, Br, stb.), 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-. nitro-, -CO-D’-általános képletű csoport - a képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkilrésze adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva van: hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (például acetil-oxi-, pivaloil-oxi-, stb.) vagy 1-(1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi- (például metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, ciklohexiloxi-karbonil-oxi- stb.)-csoport, valamint lehet aminocsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva, előnyös szubsztituens az 1-4 szénatomos alkilcsoport és a halogénatom, különösen előnyösen a benzolgyűrű nem tartalmaz szubsztituenst az R2-n kívül; Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S- vagy NR4- képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése tetrazolil- vagy karboxilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben valamely következő csoporttal védve lehet: adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, trifenil-metil-, metoxi-metil-, etoxietil-, p-metoxi-benzil-, ρ-nitrobenzil-, stb.) vagy egy acilcsoport (rövid szénláncú 2-5 szénatomos alkanoilbenzoil-csoport, stb.); n énéke 1 és X jelentése vegyértékkötés.
A fentiekben említett (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen például a következőket alkalmazzuk: (±)-l-(ciklohexili-oxi-karbonil-oxi)-eiil-2-etoxil-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilát (a továbbiakban esetenként (V)
HU 211 608 A9 képletű vegyületként említjük), ezek közelebbről olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely képletben R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-karbonil-csoport, az A gyűrű jelentése benzolgyűrű, amely az R2-n kívül további szubsztituenst nem tartalmaz; Y jelentése -O-; R3 jelentése tetrazoli lesöpört; n értéke 1 és X jelentése vegyértékkötés.
Bár ezen vegyületek kristályos formája nem kritikus, az (V) képletű vegyületek esetén különösen kívánatos a stabil C-típusú kristályok alkalmazása, amelyet az EP 459 136-A1 számú közzétételi irat kísérleti 1. példájában ismertetnek.
A fentiekben említett (I) általános képletnek megfelelő angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású vegyületek közül különösen alkalmasak a stabilitás szempontjából azok a kristályos anyagok, amelyek olvadáspontja 100-200 *C, különösen 130-180 *C közötti érték.
Az olajos anyagok közül bármely anyag alkalmazható, ameddig annak olvadáspontja 20-90 ‘C, előnyösen 20-60 C közötti érték és nem fejt ki nem kívánatos hatást a hatóanyagra. Továbbá, ezek közül bármelyik lehet vízben oldható vagy vízben oldhatatlan. A vízben oldható olajos anyagok közül említjük az alkilén-oxid polimereket. Ezen anyagok közé tartoznak a szénhidrogének, hosszú szénláncú zsírsavak, hosszú szénláncú alkoholok, többértékű hosszú szénláncú alkoholok zsírsavakkal képzett észterei, többértékű alkohol-éterek, valamint az alkilén-oxid polimerjei és kopolimerjei. Ezek közül előnyösek a többértékű alkoholok zsírsavészterei, a többértékű alkoholok hosszú szénláncú alkoholéterei, az alkilén-oxid polimerek és kopolimerek, különösen előnyösek az alkilén-oxid polimerek.
A szénhidrogének közül említjük például a következőket: 17-50 szénatomos n-alkánok, így például nheptadekán, n-oktadekán, n-nonadekán, n-eikozán, nheneikozán, n-dokozán, n-trikozán, n-tetrakozán, npentakozán, n-triakontán, n-pentatriakontán, n-tetrakontán és n-pentakontán, valamint ezek keverékei (petrolátum, paraffinviasz, mikrokristályos viasz, stb.).
A hosszú szénláncú zsírsavak közül említjük például a következőket: kapronsav, laurinsav, mirisztinsav, palmitinsav, sztearinsav, arachidinsav, behénsav, lignocerinsav, cerotinsav, valamint ezek keveréke, valamint a természetes zsírsavakból származó hosszú szénláncú zsírsavak.
A hosszú szénláncú alkoholok közül példaként említjük a következőket: lauril-alkohol, mirisztil-alkohol, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, aralkil-alkohol, valamint ezek keveréke, továbbá a természetes olajokból elválasztható hosszú szénláncú alkoholok.
A többértékű alkoholok zsírsavészeteri közé tartoznak például a kettő vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok (például alkilén-glikolok, így például etilénglikol, propilénglikol; polialkilén-glikolok, így például polietilénglikol, polipropilénglikol vagy ezek kopolimerjei; cukrok, így például szorbit szacharóz, rafínóz; intramolekuláris dehidrálok, így például 1,5szorbitán, 1,4-szorbitol cs 3,6-szorbitán; glicerin, dietanol-amin, pentaeritrol, stb.) valamely következő zsírsavval alkotott észterei: például ecetsav. propionsav, vajsav, pelargonsav, kapronsav, undecilsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecilsav, palmitinsav, heptadecilsav, sztearinsav, nonadekánsav, undecilénsav, oíajsav, eiaidinsav, szorbinsav, linolsav, linolénsav. arachidonsav, sztearolsav, stb. Különösen előnyösek a 400-900 közötti molekulatömegű szorbitán zsírsavészeterek, így például a szorbitán-monosztearát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-monooleát, szorbitán-szeszkvioleát, vagy szorbitán-monopalmitát, továbbá az 1000-1500 közötti molekulatömegű poli(alkilén-oxi)szorbitán-zsírsavészeterek, így például a poli(etilénoxi)-szorbitán-trisztearát, poli(etilén-oxi)-szorbitánmonooleát, vagy poli(etilén-oxi)-szorbitán-tripalmitát, továbbá, a poli(alkilén-oxi)-szorbitol-zsírsavészterek, így például poli(etilén-oxi)szorbitol-hexasztearát, poli(etilén-oxi)-szorbitol-hexaoleát, poli(etilén-oxi)-szorbitol-trisztearát, vagy poli(etilén-oxi)-szorbetol-tetralaurát; poli(alkilén-oxi)-szorbit-méhviasz-származékok, továbbá poli(alkilén-oxi)-víztartalmú lanolinszármazékok, így például poli(etilén-oxi)-víztartalmú lanolinszármazékok; továbbá 200-700 közötti molekulatömegű propilénglikol-zsírsavészterek, így például propilénglikol-monopalmitát, propilénglikol-monosztearát, propilénglikol-dilaurát, propilénglikol-dimirisztát, propilénglikol-dipalmitát vagy propilénglikol-disztearát; továbbá alkilén-glikol-zsírsavészterek, így péládul az 500-1200 közötti molekulatömegű etilénglikolzsírsavészterek, így például etilénglikol-monolaurát, etilénglikol-palmitát, etilénglikol-margarát etilénglikol-sztearát, etilénglikol-dilaurát, etilénglikol-dimirisztát etilénglikol-dipalmitát, etilénglikol-dimargarát; továbbá 3500-4000 közötti molekulatömegű poli(etilénoxi)-ricinusolaj-származékok így például poli(etilénoxi)-ricinusolaj-származékok; továbbá poli(alkilénoxi)-zsírsavészterek, amelyek molekulatömege 19002200 közötti érték, így például poli(etilén-oxi>sztearát, poli(etilén-oxi)-oleát, poli(etilén-oxi)-palmitát vagy poli(etilén-oxi)-linoát; továbbá 300-600 közötti molekulatömegű glicerin-monozsírsavészterek, így például glicerin-monoacetát, glicerin-monopropionát, glicerin-monosztearát, glicerin-monooleát, glicerinmonopalmitát, glicerin-monolinolát; továbbá, 4001300 közötti molekulatömegű szacharóz-zsírsavészterek, így például szacharőzmonolaurát, szacharóz-monomirisztát, szacharóz-monopalmitát, szacharóz-monosztearát, szacharóz-trimirisztát, szacharóz-tripalmitát vagy szacharóz-trisztearát.
A többértékű alkoholok hosszú szénláncú alkoholéterei közé tartoznak a többértékű alkoholokból (ilyenek például az előzőekben a többértékű alkoholok zsírsavésztereinél felsorolt alkohol komponensek) és hosszú szénláncú zsírsav-alkoholokból éterezéssel nyert termékek, ez utóbbiakra példaként említjük a következőket: cetil-alkohol, sztearil-alkohol, oleil-alkohol. oktil-alkohol, vagy decil-alkohol, ilyen alkoholéterek például a következők: poli(etilén-oxi)-hosszú szénláncú alkohol-éterek, így például poli(etilén-oxi)-,
I lauril-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)-cctilalkohol-éter, poli(etilén-oxi)-sztearil-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)oleil-alkohol-éter, poli(etilén-oxi)-oktil-alkohol-éter vagy poli(etilén-oxi)-decil-alkohol-éter; továbbá poli(propilén-oxi)-poli(etilén-oxi)-hosszú szénláncú alkohol-éterek, így például poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-cetil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-sztearil-alkohol-éter, poli(propilénoxi)-poli(etilénoxi)-oleil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)poli(etilénoxi)-oktil-alkohol-éter, poli(propilén-oxi)-poli(etilénoxi)-lauril-alkohol-éter. Alkilén-oxid polimerként alkalmazhatjuk például az 1000-10 000 molekulatömegű (például polietilénglikol 6000) termékeket. Az alkilén-oxidok közé például a következők tartoznak: etilén-oxid, propilén-oxid, trimetilén-oxid és tetrahidrofurán, előnyös az etilén-oxid.
Alkilén-oxid kopolimerként például a fentiekben említett két vagy több alkilén-oxidból nyert kopolimerek alkalmazhatók, amelyeknek a molekulatömege 1000 és 10 000 közötti érték.
A fenti anyagokat alkalmazhatjuk külön-külön vagy kettő vagy több komponensből álló keverékeik formájában.
A fenti anyagokat a hatóanyaghoz szilárd vagy folyékony állapotban adagoljuk.
A jelen találmány különösen előnyösen szilárd készítményekre vonatkozik, így például granulátumokra és tablettákra, különösen tablettákra, amelyeket formázással állítunk elő, így például granulálással vagy emelt nyomáson végzett formázással.
A találmány szerinti szilárd készítmények előállítását általában úgy végezzük, hogy az alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük a hatóanyaggal, majd a kapott keveréket formázzuk. A hatóanyag és az olajos anyag egyesítését a gyógyszerkészítmények előállítása területén ismert módszer szerint végezzük, így például bekeveréssel, gyúrással, szitálással vagy keveréssel, így például az alacsony olvadáspontú anyagot közvetlenül adagoljuk a hatóanyaghoz (adagolás por állapotban) vagy oldószer adagolunk a keverékhez, majd ismert módon granuláljuk és szárítjuk a keveréket. Eljárhatunk úgy is, hogy az alacsony olvadáspontú anyagot egy megfelelő oldószerben feloldjuk, majd az oldatot keverjük el a hatóanyaggal, majd ezután ismert módon gyúrjuk, granuláljuk és szárítjuk a keveréket (adagolás folyékony állapotban). Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy az alacsony olvadáspontú anyagot tartalmazó folyékony anyagot, valamint a hatóanyagot tartalmazó folyékony anyagot egymástól függetlenül egy porszerű anyagra, így például egy adalékanyagra permetezzük, majd az így kapott anyagot elkeverjük. Az „adagolás folyékony állapotban” módszernél bármilyen oldószer alkalmazható, amely nem fejt ki kedvezőtlen hatást a hatóanyagra, így például a következők: víz dimetil-formamid, aceton, etanol, propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, metilén-klorid és triklór-etán alkalmazható. A keverés befejeztével az anyagot ismert módon formázzuk emelt nyomáson, amikoris a hatóanyagot tartalmazó tablettákat nyerjük. Az emelt nyomáson végzett formázás azt jelenti, hogy az anyagot nyomáson a kívánt tonnára sajtoljuk és ezt általában tablettázisnak nevezzük. Az alacsony olvadáspontú olajos anyag beépítése arra szolgál, hogy minimalizálja a kristályos rendezetlenséget, amely esetlegesen a gyúrás, granulálás, esetlegesen emelt nyomáson végzett formázás alatt következik be és úgy gondoljuk, hogy előnyösen befolyásolja a formázhatóságot és hozzájárul ahhoz is, hogy az alkalmazott nyomást csökkenteni lehessen. A találmány szerinti készítmények előállításánál különböző adalékanyagok alkalmazhatók a szilárd készítményeknél és ezeket megfelelő lépésnél adagoljuk. Ilyen adalékok például a következők: kötőanyagok, így például kristályos cellulóz (például Avicel PH 101, gyártó cég Asahi Chemical Inustry, Co., Ltd.), karboxí-metil-cellulóz-kalcium, kukoricakeményítő, búzakeményítő, laktóz, szacharóz, glükóz, kalcium-szulfát, kalcium-foszfát, vagy kalcium-klorid, továbbá ragasztóanyagok, így például gumi arábikum, zselatin, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), hidroxipropil-cellulóz (továbbiakban esetenként rövidítve HPC) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz, továbbá, csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát, talkum, szintetikus alumínium-szilikát, nátrium-laurilszulfát, bórsav, magnézium-oxid, vagy paraffin, továbbá színezőanyagok, ízanyagok, illatfokozók, stb. Olyan esetekben, amikor a kristályos vegyület fajsúlya relatíve kicsi, mint például az (V) képletű vegyületé, szükséges, hogy a vegyületet előre egy sűrű folyadékban diszpergáljuk, amely kötőanyagot, fgy például HPC-t és vizet tartalmaz. Továbbá, a találmány szerinti készítmények bevonatos tabletták formájában is előállíthatók.
A tabletták bevonását ismert módon végezzük. Bevonószerként az ismert anyagokat alkalmazzuk, így például a következőket: hidroxil-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon), továbbá a bevonat készítésénél segédanyagok is felhasználásra kerülnek, így például a következők: polietilénglikol 5000, poliszoibát (például Tween 80), titán-oxid, továbbá pigmentek, így például vörös vasoxid.
A találmány szerinti stabilizált, orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben, amelyet egy alacsony olvadáspontú anyag és a hatóanyag elkeverésével nyerünk, az olajos anyag mennyisége 0,005-0,15 tömegrész, előnyösen 0,01-0,1 tömegrész még előnyösebben 0,02-0,05 tömegrész 1 tömegrész készítményre számolva, míg a hatóanyag mennyisége 0,001-0,015 tömegrész előnyösen 0,007-0,09 tömegrész, még előnyösebben 0,15-0,04 tömegrész I tömegrész készítményre számolva.
A találmány szerinti stabilizált orális adagolásé gyógyszerkészítmény esetén kívánatos, hogy a készítmény vizes oldatban 30 percen belül dezintegrálódjon.
A találmány szerinti orális adagolású gyógyszerkészítmények esetén, amelyet alacsony olvadáspontú olajos anyag és a hatóanyag elkeverésével nyerünk, a napok során a kompresszióval esetlegesen okozott bomlás visszaszorítható és így stabil készítményt nyerünk. Abban az esetben, ha a találmány szerinti
HU 211 608 A9 készítményt magas vérnyomás, szívbetegségek, agyi szélütés vagy renális betegségek kezelésére alkalmazzuk emlősöknél (például emberek, kutyák, nyulak vagy patkányok), azokat orálisan, tabletták formájában adagoljuk. A dózis általában 1-50 mg, előnyösen 2-30 mg naponta a hatóanyagra számolva (például II angiotenzinnel szemben antagonisztikus hatású (I) képletű vegyület).
A találmány közelebbi illusztrálására a következő, nem korlátozó példákat mutatjuk be.
1. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Powrex FD-3S) bemérjük a következő táblázatban összefoglalt mennyiségeknek megfelelő komponenseket és a polietilénglikol 6000-t mint alacsony olvadáspontú olajos anyagot elkeverjük a többi alkotóval, beleértve az angiotenzin II ellen antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyületet mint hatóanyagot is. A kapott keverékre kötőanyagként hidroxi-propil-cellulóz vizes oldatát permetezzük majd az így kapott anyagot granuláljuk és szárítjuk. A kapott granulátumokhoz ezután karboxil-metil-cellulóz-kalciumot és magnézium-sztearátot adagolunk, a keveréket tablettázó berendezéssel tablettázzuk (Kikusui Seisakusho, Correct 19K) 7 mm átmérőjű szerszám alkalmazásával, amelynek kúposított élei vannak, a bemért anyag 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm!. Az így kapott tablettákat 50 vagy 40’-on tároljuk és stabilitási vizsgálatnak vetjük alá.
Készítmények
Anyagok Minta A Kontoll B
(V) képletű vegyületű 1.0 mg 1,0 mg
Laktóz 93,0 99,0
Kukorica keményítő 20,0 20,0
Polietilénglikol 6000 6,0 -
Hidroxi-propil-cellulóz 4,0 4,0
(Víz) (0,135 ml) (0,135 ml)
Eddigi mennyiség Karboxil-metil- 124,0 mg 124,0 mg
cellulóz-kalcium 5,6 5,6
Magnézium-sztearát 0,4 0,4
Összesen 130,0 mg 130,0 mg
A stabilitási teszt vizsgálat eredményei
Minta Kontoll
A B
Mennyiség a vizsgálat kezdetén (a továbbiakban egyszerűen „kezdő mennyiség”) (100) (100)
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten héten át végzett tárolás után 99,3 89,7
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten héten át végzett tárolás után 99,8 94,8
A stabilitási teszt vizsgálatot úgy végeztük, hogy meghatároztuk az (V) képletnek megfelelő vegyület mennyiségét a megadott tárolási idő után folyadékkromatográfiával, a megadott számértékek százalékos értéket jelentenek. Kontrollként (B készítmény) stabilizálószert (alacsony olvadáspontú olajos anyag) nem tartalmazó készítményt alkalmaztunk, a vizsgálatot az A készítménnyel összehasonlítva végeztük, amely utóbbi készítmény olajos anyagként alacsony olvadáspontú polietilénglikol 6000-t tartalmazott. A vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti készítmény stabilitása igen kiváló a kontrolihoz viszonyítva.
2. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Glatt WSG-15) bemérjük az 1. példa szerinti komponenseket, a polietilénglikol 6000-t mint olajos anyagot vízben oldjuk, ebben diszpergáljuk az (V) képletnek megfelelő anyagot, majd az így kapott diszperziót egy laktózból, és kukorica keményítőből álló porkeverékre permetezzük. A kapott anyagot tovább permetezzük vizes hidroxipropil-cellulóz oldattal, majd a kapott keveréket granuláljuk és szántjuk. Az így nyert granulátumokat elkeverjük karboxil-metil-cellulóz-kalciummal és magnézium-sztearáttal, majd az így kapott keveréket tablettázzuk (7 mm átmérőjű szerszám letört élekkel), a szerszámba 130 g keveréket mérünk és az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
Stabilitási vizsgálat eredményei
Minta Kontoll
A B
Kezdő mennyiség (100) (100)
Maradék mennyiség ’C hőmérsékleten 1 héten át végzett tárolás után 99,0 89,0
Maradék mennyiség ‘C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után 99,8 91,1
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentősen stabilabb, mint a kontroll készítményben.
3. példa
Egy fluidágyas granulátorba (Powrex FD-5S) bemérjük az 1. példa szerinti komponenseket, a polietilénglikol 6000-1 vizes oldat formájában a laktózból és kukorica keményítőből álló porkeverékre permetezzük. A kapott anyagra rápermetezzük a hidroxi-propil-cellulóz vizes oldatában diszpergált (V) képletű vegyületet majd a kapott anyagot granuláljuk és szárítjuk. Az így nyert granulátumokat elkeverjük karboxil-metil-cellulóz-kalciummal és magnézium-sztearáttal, a kapott keveréket tablettázó gépen tablettázzuk (Kikusiu Seisakusho, Correct 19K), az alkalmazott szerszám formája kissé konkáv, az átmérője 7
HU 211 608 A9 élű 7 mm átmérőjű szerszám felhasználásával, a bemért mennyiség 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
mm, a bemért anyag mennyisége 130 mg, az alkalmazott nyomás 2 t/cm2.
Ezután a következő összetételnek megfelelő vizes bevonatot állítjuk elő, majd 5 mg vizes anyaggal elvé-
gezzük a bevonat felvitelét Accelacoater (Manesty Co., 5 Összetétel
Ltd., Nagy-Britannia) berendezés alkalmazásával hid- Anyagok Minta Kontroll
roxi-propil-metil-cellulőz felhasználásával. A B
(V) képletű vegyület 10,0 mg 10,0 mg
Összetétel Laktóz 84,0 90,0
Anyagok per tabletta 10 Kukoricakemény ílő 20,0 20,0
Tabletta mag 130,0 mg Polietilénglikol 6000 6,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,50 mg Hidroxi-propil-cellulóz 4,0 4,0
Polietilénglikol 6000 0,75 mg (Víz) (0,024 ml) (0,024 ml)
Titán-oxid 0,75 mg Eddigi mennyiség 124,0 mg 124,0 mg
(Víz) (0,05 ml) 15 Karboxil-metil-cellulóz-
Összesen 135,0 mg kalcium 5,6 mg 5,6 mg
Magnézium-sztearát 0,4 0,4
A stabilitási vizsgálat eredménye Ossz mennyiség 130,0 130,0
Minta Kontroll
A B 20 A stabilitási vizsgálat eredménye
Kezdő mennyiség (100) (100) Minta Kontroll
Maradék mennyiség A B
50 °C hőmérsékleten Kezdő mennyiség (100) (100)
4 héten át végzett tárolás után 99,4 88,4 Maradék mennyiség 50 ’C
Maradék mennyiség 25 hőmérsékleten 4 héten át
40 C hőmérsékleten végzett tárolás után 99,1 87,2
8 héten át végzett tárolás után 100,0 90,2 Maradék mennyiség 40 C hőmérsékleten 8 héten át
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány végzett tárolás után 99,5 89,7
szerinti készítményben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentős mértékben stabilabb, mint a kontroll készítményben.
4. példa
Egy keverővei ellátott granulálóban (Powrex, vertikális granulátor VG10) az (V) képletnek megfelelő anyagot polietilénglikol 6000 vizes oldatában diszpergáljuk, amely anyag még HPC-t is tartalmaz. A kapott diszperziót ezután egy laktózból és kukoricakeményítőből álló keverékhez adagoljuk, majd a keveréket granuláljuk és szárítjuk. Az így kapott granulátumhoz karboxil-cellulózkalciumot és magnéziumsztearátot adagolunk, a keveréket tablettázzuk letört
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményekben az (V) képletnek megfelelő vegyület jelentős mértékben stabilabb, mint a kontroll készítményben.
5. példa
Lényegében az 1. példában leírtak szerint tablettákat állítunk elő a következő 1. táblázatban összefoglalt összetételek szerint. A kapott tablettákat stabilitási vizsgálatnak vetjük alá lényegében az 1. példában leírtak szerint. A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
Minták Kontroll 1
Összetétel A B C D E
(V) képletű vegyület 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1.0 mg 1,0 mg
Laktóz 98,0 89,0 93,0 93,0 99,0
Kukoricakeményítő 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Sztearilalkohol 1,0 10,0 - - -
Szacharóz-zsírsav- észter - - 6,0 - -
HU 211 608 A9
Minták Kontroll 1
Szorbitán-zsírsa- vészter - - - 6,0 -
Hidroxi-propil-cel- lulóz 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Víz (0,135 ml) (0,135) (0,135) (0,135) (0,135)
Eddigi mennyiség 124,0 mg 124,0 124,0 124,0 124,0
Karbox i- meti 1 -cél lutóz-kalcium 5,6 5,6 5,6 5.6 5,6
Magnéziumsztearát 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Ossz. mennyiség 13,0 mg 130,0 130,0 130,0 130,0
2.táblázat
Stabilitási vizsgálatok eredménye
Minták Kontrol 1
A B c D E
Kezdeti mennyiség (100) (100) (100) (100) (100)
Maradék mennyiség 50 C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után 99,0 99,4 98,9 99,1 89,7
Maradék mennyiség 40 ’C hőmérsékleten 4 héten át végzett tárolás után 99,2 100,0 99,3 99,6 94,8
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti készítményben, amely relatíve alacsony olvadáspontú olajos anyagot tartalmaz, az (V) képletnek megfelelő vegyület stabilitása igen kiváló.
6. példa
Lényegében az 1. példában leírtak szerint tablettákat állítunk elő a következő 3. táblázatban megadott összetétel szerint.
3. táblázat Összetétel
Minták
Anyagok A B c D
2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bi fenil -4-il]metil]-benzimidazol-7karbonsav 1,0 mg - - -
2-butil-l-[(2’-(l H-tetrazol-5-il)-bi fenil-4-i 1] metil]-bcnzimidazol-7karbonsav - 1,0 - -
l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-ctil-2-butil-l[[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karboxilát - - 1,0 -
pivaloil-oxi-metil-2-butil-1 -[[2’-(IH-tetrazoI-5il)-bifenil-4-il]-metil]benzimidazol-7-karboxilát - - - 1,0
I
Minták
Anyagok A B C D
Laktóz 93,0 93,0 93,0 93,0
Kukorica keményítő 20,0 20,0 20,0 20,0
Polietilénglikol 6000 6,0 6,0 6.0 6,0
Hidroxi-propil-cellulóz 4,0 4,0 4,0 4,0
Víz (0,135 ml) (0,135) (0,135) (0,135)
Eddigi mennyiség 124,0 mg 124,0 mg 124,0 mg 124,0 mg
Karboxil-metil-cellulóz- kalcium 5,6 5,6 5,6 5,6
Magnézium-sztearát 0,4 0,4 0,4 0,4
Összmennyiség 130,0 mg 130,0 mg 130,0 mg 130,0 mg
A találmány szerinti, orálisan adagolható stabil gyógyszerkészítményekben a hatóanyag bomlása visszaszorított, így nagymértékben stabil a hatóanyagtartalom még több nap elteltével is, ezt oly módon tudjuk biztosítani, hogy a hatóanyagot, így például az (V) képletnek megfelelő hatóanyagot egy relatíve alacsony olvadáspontú olajos (olaj-szerű) anyaggal egyesítjük.
A leírás különböző részein a következő irodalmi helyekre hivatkoztunk: EP-A-0 425 921 és EP-A0 459 136 számú szabadalmi leírások.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Orális adagolású gyógyszerkészítmény, amely az angiotenzin II-vei szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyület hatásos menynyiségét tartalmazza - a képletben
    W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
    R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,
    X jelentése vegyértékkötés vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló lánc a feniléncsoport és a fenilcsoport között, és π értéke 1 vagy 2 egy 20-90 °C közötti olvadáspontú olajos anyaggal együtt.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) képletnek megfelelő vegyület 10O200 C közötti olvadáspontú kristályos anyag.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletben a W gyűrű jelentése benzimidazol-gyűrű.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletnek megfelelő vegyületként benzimidazol-7-karbonsav vegyületet vagy annak származékát tartalmazza.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) képletnek megfelelő vegyületben a W gyűrű jelentése egy (II) általános képletnek megfelelő benzimidazol-gyűrű, amely képletben
    A jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett még egy vagy több valamely következő szubsztituenst is tartalmazhat: i) halogénatom, ii) nitro-, iii) ciano-, iv) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkil-, v) rövid szénláncú I —4 szénatomos alkoxi-, vi) amino-, N-rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkiljamino-, N-aril-amino- és aliciklusos amino-, vii) egy -CO-D’- általános képletű csoport, amely képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és viii) tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy szulfonsav, amelyek mindegyike adott esetben alkil vagy acilcsoporttal védve lehet,
    R1 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport,
    R2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m— a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy -N(R4)- általános képletű csoport - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport -.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelynél a (II) általános képletnek megfelelő benzimidazol-gyűrűben R2 jelentése egy -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő szubsztituenssel szubsztituálva van: hidroxil-, amino-, halogénrövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxivagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletnek megfelelő vegyület képletében R3 jelentése adott esetben szubsztituált monociklusos heterociklusos csoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelynél a heterociklusos csoport tetrazolilcsoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként (±)-1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilátót tartalmaz.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként 2-butil-l-([2’(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7karbonsavat tartalmaz.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olajos anyagként egy vagy több valamely következő vegyületet tartalmaz: szénhidrogén, hosszú szénláncú zsírsav, hosszú szénláncú alkohol, több értékű alkohol zsírsavésztere, több értékű alkohol hosszú szénláncú alkohol-étere vagy egy alkilén-oxid polimer vagy kopolimer.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olajos anyagként alkilén-oxid polimert tartalmaz.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az olajos anyag mennyisége kevesebb mint 0,1 tömegrész 1 tömegrész gyógyszerkészítményre számolva.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (I) általános képletű vegyületként (±)-1-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-meti 1]-1 H-benzimidazol-7-karboxilátot és olajos anyagként alkilén-oxid polimert tartalmaz.
  15. 15. Eljárás orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy angiotenzin II-vel szemben antagonisztikus hatású (I) általános képletnek megfelelő vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák - a képletben
    W jelentése adott esetben szubsztituált N-tartalmú heterociklusos csoport,
    R3 jelentése anionképzésre alkalmas csoport vagy ilyenné alakítható csoport,
    X jelentése vegyértékkötés vagy egy kettő vagy kevesebb atomot tartalmazó áthidaló lánc a feniléncsoport és a fenilcsoport között, és n értéke 1 vagy 2 - valamint egy alacsony olvadáspontú olajos anyaggal együtt, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet elkeverjük a 20-90 *C közötti olvadáspontú olajos anyaggal és a kapott keveréket formázzuk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 100-200 ”C közötti olvadáspontú kristályos anyagot alkalmazunk.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a W gyűrű jelentése benzimidazol-gyűrű.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy (I) általános képletű vegyületként benzimidazol-7-karbonsavat vagy származékát alkalmazzuk.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet alkalmazunk, amelyben a W gyűrű jelentése egy (II) általános képletnek megfelelő benzimidazolgyűrű - a képletben
    A jelentése benzolgyűrű, amely az R2 csoport mellett még egy vagy több valamely következő szubsztituenst is tartalmazhat: i) halogénatom, ii) nitro-, iii) ciano-, iv) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkil-. v) rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, vi) amino-, N-rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkilj-amino-, N-aril-amino- és aliciklusos amino-, vii) egy -CO-D’- általános képletű csoport, amely képletben D’ jelentése hidroxilcsoport vagy egy rövid szénláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoport. amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxi-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és viii) tetrazolilcsoport, trifluor-metánszulfonsavamid, foszforsav vagy szulfonsav, amelyek mindegyike adott esetben alkil- vagy acilcsoporttal védve lehet,
    R' jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport
    R2 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, Y jelentése vegyértékkötés, -O-, -S(O)m - a képletben m értéke 0, 1 vagy 2 - vagy -N(R4)- általános képletű csoport - a képletben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy adott esetben szubsztituált alkilcsoport -.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R2 jelentése a (II) általános képletű benzimidazol-gyűrűben -CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése hidroxil- vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelynek alkil része adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, amino-, halogén-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, vagy rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
  21. 21. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk amelynek képletében R3 jelentése egy adott esetben szubsztituált monociklusos heterociklusos csoport.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben a heterociklusos csoport jelentése tetrazolilcsoport.
  23. 23. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (±)-l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-lH-benzimidazol-7-karboxilátot alkalmazunk.
  24. 24. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 2-butil-l[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-benzimidazol-7-karbonsavat alkalmazunk.
  25. 25. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olajos anyagként egy vagy több valamely következő anyagot alkalmazunk: szénhidrogén, hosszú
    I
    HU 211 608 A9 szénláncú zsírsav, hosszú szénláncú alkohol, több értékű alkohol zsírsavésztere, több értékű alkohol hosszú szénláncű alkohol-étere vagy alkilén-oxid polimer vagy kopolimer.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olajos anyagként alkilén-oxid polimert alkalmazunk.
  27. 27. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy az olajos anyagot kevesebb mint 0,1 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk 1 tömegrész készítményre számolva.
  28. 28. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy (I) általános képletű vegyületként (±)-l-(cik lohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-2-etoxi-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il]-metil]-l H-benzimidazol-7-karb5 oxilátot és olajos anyagként alkilén-oxid polimert al kalmazunk.
  29. 29. A 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez ve, hogy a formázást emelt nyomáson végezzük.
  30. 30. Gyógyszerkészítmény lényegében a példák 10 bán ismerteteti minták összetételének megfelelő en.
HU95P/P00534P 1991-11-20 1995-06-29 Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them HU211608A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30492491 1991-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211608A9 true HU211608A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=17938952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00534P HU211608A9 (en) 1991-11-20 1995-06-29 Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5534534A (hu)
EP (3) EP1468683A3 (hu)
KR (1) KR100256633B1 (hu)
CN (1) CN1047518C (hu)
AT (2) ATE157248T1 (hu)
AU (1) AU659691B2 (hu)
BR (1) BR1100336A (hu)
CA (1) CA2083305C (hu)
DE (2) DE69221831T2 (hu)
DK (1) DK0546358T3 (hu)
ES (1) ES2104797T3 (hu)
FI (2) FI111604B (hu)
GR (1) GR3025338T3 (hu)
HU (1) HU211608A9 (hu)
MX (1) MX9206634A (hu)
NO (1) NO304408B1 (hu)
NZ (1) NZ245175A (hu)
TW (1) TW284688B (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW284688B (hu) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW272942B (hu) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
AU679616B2 (en) * 1994-04-19 1997-07-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
TW418204B (en) * 1997-03-28 2001-01-11 Dev Center Biotechnology Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
KR20010086245A (ko) * 1998-03-04 2001-09-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ａⅱ 길항제용 서방성 제제, 그것의 제조 및 용도
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
US20050031683A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Ashish Kapoor Solid pharmaceutical composition
ES2284068T3 (es) * 2003-10-16 2007-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Preparacion de candesartan cilexetilo.
US20050175689A1 (en) * 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
WO2005079751A2 (en) * 2004-01-23 2005-09-01 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil
WO2005070398A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
CA2555294A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Marina Yu Etinger Candesartan cilexetil polymorphs
US20070298108A1 (en) 2004-03-01 2007-12-27 Peter Svete Pharmaceutical Formulation
BRPI0509062A (pt) * 2004-03-25 2007-08-21 Astellas Pharma Inc composição para preparação farmacêutica sólida de solifenacina ou seu sal
KR20090029310A (ko) * 2004-05-05 2009-03-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 순도가 높은 칸데사르탄 실렉세틸의 제조
WO2005117591A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
AU2005320672B2 (en) * 2004-12-27 2011-01-06 Astellas Pharma Inc. Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof
US20060165806A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
US20060194858A1 (en) * 2005-01-14 2006-08-31 Omer Malachi Preparation of crude candesartan cilexetil
EP1843754B1 (en) * 2005-01-26 2011-08-03 LEK Pharmaceuticals d.d. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
TW200716615A (en) * 2005-05-10 2007-05-01 Teva Pharma Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
US7815939B2 (en) * 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
CL2007001195A1 (es) * 2006-04-27 2008-01-04 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un nucleo con un compuesto derivado de bencimidazol y una grasa o aceite, una primera capa que comprende un polimero de alto peso molecular que recubre el nucleo y una segunda capa que comprende pioglitazona, util para tratar enfermedades circulatorias.
EA016728B1 (ru) * 2006-08-10 2012-07-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
WO2008045006A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Fako Ilaclari A. S. Formulations of candesartan
ES2301401B1 (es) * 2006-11-28 2009-06-08 Laboratorios Liconsa S.A. Composicion farmaceutica solida estabilizada de candesartan cilexetilo.
EP1952806A1 (en) 2007-02-01 2008-08-06 Helm AG Process for the preparation of adsorbates of candesartan
PT2019668E (pt) * 2007-03-08 2010-11-11 Teva Pharma Composição farmacêutica compreendendo candesartan cilexetil
AU2008235790B2 (en) * 2007-03-28 2013-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a pH control agent
RU2009141539A (ru) 2007-04-25 2011-05-27 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) Комплекс фармацевтического наполнителя
US20100278909A1 (en) * 2007-06-06 2010-11-04 Dexcel Ltd. Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists
DE102007052070A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Candesartancilexetil
SI2165702T1 (sl) 2008-09-17 2012-05-31 Helm Ag Stabilni in z lahkoto raztopljeni sestavki kandesartan cileksetila pripravljeni z vlažno granulacijo
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US20130196990A1 (en) 2010-10-06 2013-08-01 Junya Qu Benzimidazole Derivatives As PI3 Kinase Inhibitors
CN102138920A (zh) * 2011-02-24 2011-08-03 海南中济医药科技有限公司 一种含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法
CN102357095A (zh) * 2011-07-12 2012-02-22 迪沙药业集团有限公司 稳定的药物组合物
CN103917529B (zh) 2011-11-11 2016-08-17 辉瑞大药厂 2-硫代嘧啶酮类
WO2014088123A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-12 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil-containing preparation
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CA2910112C (en) 2013-04-25 2021-02-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition
WO2014199315A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-18 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Process for preparing amphiphilic peptide derivatives
PL4233847T3 (pl) 2015-02-26 2024-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tabletka zawierająca pochodną metoksymocznika i cząstki mannitolu
MA42035A (fr) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CN108473497B (zh) 2015-10-16 2021-09-10 卫材R&D 管理有限公司 Ep4拮抗剂
CN111617046A (zh) * 2020-07-09 2020-09-04 浙江诺得药业有限公司 阿齐沙坦分散片及其制备工艺
CN112957336A (zh) * 2021-03-03 2021-06-15 广州白云山天心制药股份有限公司 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2251199C3 (de) * 1972-10-19 1980-04-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Pyrazolone enthaltenden Tabletten
NZ179623A (en) * 1975-01-06 1978-03-06 Ciba Geigy Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund
KR870007114A (ko) * 1986-01-21 1987-08-14 우에노 기미오 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
JPH01308231A (ja) * 1988-06-03 1989-12-12 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された医薬組成物および製造法
YU120988A (en) * 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
SU1653780A1 (ru) * 1988-07-25 1991-06-07 Piskov Vyacheslav B Способ получени жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворител
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE69013607T2 (de) * 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
DE69129998T2 (de) * 1990-02-15 1998-12-24 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Pyrimidindionderivate, deren Herstellung und Verwendung
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
EP0525129A4 (en) * 1990-04-13 1993-03-24 Smith-Kline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
TW284688B (hu) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
DE69221831T2 (de) 1998-01-02
ES2104797T3 (es) 1997-10-16
GR3025338T3 (en) 1998-02-27
FI20030210A7 (fi) 2003-02-12
KR930009606A (ko) 1993-06-21
CN1047518C (zh) 1999-12-22
DE69233424D1 (de) 2004-11-04
EP0546358B1 (en) 1997-08-27
CA2083305A1 (en) 1993-05-21
NO924417L (no) 1993-05-21
NO924417D0 (no) 1992-11-16
TW284688B (hu) 1996-09-01
FI925270L (fi) 1993-05-21
AU659691B2 (en) 1995-05-25
KR100256633B1 (ko) 2000-05-15
DK0546358T3 (da) 1998-03-09
EP0546358A2 (en) 1993-06-16
US5534534A (en) 1996-07-09
NO304408B1 (no) 1998-12-14
EP0546358A3 (hu) 1994-03-30
FI20030210L (fi) 2003-02-12
CN1072338A (zh) 1993-05-26
DE69233424T2 (de) 2005-02-17
EP1468683A3 (en) 2012-06-06
DE69221831D1 (de) 1997-10-02
NZ245175A (en) 1994-07-26
EP0782852B1 (en) 2004-09-29
FI111604B (fi) 2003-08-29
ATE277602T1 (de) 2004-10-15
FI925270A0 (fi) 1992-11-19
EP1468683A2 (en) 2004-10-20
EP0782852A1 (en) 1997-07-09
MX9206634A (es) 1993-05-31
ATE157248T1 (de) 1997-09-15
BR1100336A (pt) 2000-04-18
CA2083305C (en) 2003-12-09
AU2839192A (en) 1993-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211608A9 (en) Pharmaceutical compositions for oral use and method of preparing them
EP2058010A1 (en) Pharmaceutical composition
JP2682353B2 (ja) 経口用医薬組成物およびその製造法
US10231929B2 (en) Solid dispersion
CA2250395C (en) Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation
SK288460B6 (sk) Pevná dávková forma obsahujúca olmesartan-medoxomil a amlodipín a jej použitie
US8193226B2 (en) Candesartan cilexetil
US20080118564A1 (en) Pharmaceutical Composition Containing Candesartan Cilexetil as Lipophilic Crystalline Substance
EP2139456A1 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil and method for manufacturing thereof
CN1044088C (zh) 口服药物组合物及制备方法
WO2009110010A2 (en) Stable oral dosage form
CN1762354A (zh) 一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物
CN112957336A (zh) 一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法
KR20100136258A (ko) 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물
KR20100112934A (ko) 보관 안정성이 향상된 칸데사탄 실렉세틸 함유 경구 투여용 조성물
PL207244B1 (pl) Doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania