CN111617046A

CN111617046A - 阿齐沙坦分散片及其制备工艺

Info

Publication number: CN111617046A
Application number: CN202010656007.4A
Authority: CN
Inventors: 胡海波; 殷学治
Original assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-07-09
Filing date: 2020-07-09
Publication date: 2020-09-04

Abstract

本发明提供了阿齐沙坦分散片及其制备工艺，是将微粉化的阿齐沙坦与填充剂葡萄糖结合剂、部分崩解剂混合，采用添加了稳定剂的粘合剂溶液湿法制粒，然后加入其他填充剂、剩余崩解剂，润滑剂后压片，其中阿齐沙坦原料经过微粉化是为了能够与葡萄糖结合剂更有效结提高溶出速度。采用葡萄糖结合剂提高了药物亲水性，使得阿齐沙坦分散片在较高硬度下依然有较高的溶出度，且提高了生物利用度。而且工艺简单，适合工业化大生产。

Description

阿齐沙坦分散片及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿齐沙坦分散片及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)是一款日本武田制药公司(Takeda)所研发的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，用于治疗高血压症。

阿齐沙坦化学名：2-乙氧基-1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑 -3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。CAS号：147403-03-0。其化学结构式如下：

CN103933000A公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。由于原料粒径与乳糖粒径差异大，很容易造成片剂间含量差异。

CN104306344B公开了一种含有阿齐沙坦片剂及其制备工艺，该片剂中采用微粉化的阿齐沙坦(D90＝30-60μm)与微晶纤维素KG1000 混合后再加其他辅料混合，干法直接压片。该专利优化了原辅料间的粒径差异，片剂含量均匀性问题解决，但是引入流动性差的问题，不利于压片，更不利于工业化生产。

CN101528262A公开了一种含有阿齐沙坦的药物组合物，该组合物中引入了低熔点的油状物质和低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出非常有限。

CN104523632B公开了一种阿齐沙坦片剂，该片剂将阿齐沙坦、聚维酮溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气体二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合，采用直接压片工艺压制而成。改片剂通过固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，提高了体外溶出但工艺复杂，又引入了有机溶剂，给检测带来额外负担，不利于工业化生产。

分散片是一种近几年诞生的新剂型，收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点。分散片的制备方法、生产条件和工艺简单，利于工业化。分散片服用更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。CN108096195A公开了超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括：步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦-载体混合溶液；步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜中；步骤S4，阿齐沙坦-载体溶液通入完毕后，持续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；其中，所述水溶性载体为PVP-K30。通过上述方法，阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP-K30中，既可以提高阿齐沙坦溶出度，又可以提高其稳定性。CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物。所述的阿齐沙坦固体分散体含有阿齐沙坦和载体材料，其中载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯。制备方法是溶剂法。是将阿齐沙坦和载体溶于溶剂中，全部溶解后，除去溶剂并干燥、粉碎得到固体分散体。

阿齐沙坦在0.1mol/L盐酸和水中几乎不溶，使用分散片工艺可以提高其体外溶出速度，保证了药物在血中能够达到需要的血药浓度实现期望的临床效果。

发明内容

阿齐沙坦在0.1mol/L盐酸和水中几乎不溶，针对阿齐沙坦的水溶性低，尤其是针对阿齐沙坦在酸性环境中的溶出低的问题，本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦分散片及其制备方法，阿齐沙坦能够快速溶出，工艺简单，质量稳定。

为实现本发明的目的，解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种阿齐沙坦分散片，是由微粉化的阿齐沙坦和药学上可接受的辅料制粒后压片而成；所述微粉化的阿齐沙坦，粒度分布D90小于 40μm；药学上可接受的辅料包含崩解剂、填充剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂。其中崩解剂包括低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；填充剂包括葡萄糖结合剂、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种；粘合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种；稳定剂为甘油；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

具体在于，该分散片所含有的原料，以及各组分的重量份如下：阿齐沙坦10份、填充剂2-12份、崩解剂9-13份、粘合剂0.2-1份、稳定剂0.2-1份、润滑剂0.1-0.5份。

较佳地，各组分的重量份如下：阿齐沙坦10份、葡萄糖结合剂1-6 份、微晶纤维素1-6份、低取代羟丙纤维素9-13份、羟丙纤维素0.2-1 份、甘油0.2-1份、硬脂酸镁0.1-0.5份。

更佳地，各组分的重量份如下，阿齐沙坦10份、葡萄糖结合剂 3.2份、微晶纤维素4份、低取代羟丙纤维素11.25份、羟丙纤维素 0.625份、甘油0.625份、硬脂酸镁0.3份。

上述的分散片中，较佳地，崩解剂是低取代羟丙纤维素；填充剂包括等质量的葡萄糖结合剂与微晶纤维素；粘合剂是羟丙纤维素；稳定剂是甘油；润滑剂是硬脂酸镁。

阿齐沙坦分散片的制备工艺，制备方法(一)如下：

(1)取微粉化后的阿齐沙坦、部分填充剂、部分崩解剂，混合均匀；所述的部分填充剂占填充剂总质量一半，该填充剂是葡萄糖结合剂；所述的部分崩解剂占崩解剂总质量的1/3；

(2)将稳定剂溶解于3％的粘合剂溶液中，备用；

(3)在步骤(1)的混合原料中加入步骤(2)的粘合剂溶液后，在湿法制粒机中制粒；

(4)湿颗粒过筛后，烘干至失重≤2.0％；干燥颗粒经过0.6mm 筛网整粒后备用；

(5)加入剩余填充剂、崩解剂混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合，压片即得，所述的剩余填充剂是微晶纤维素。

阿齐沙坦分散片的制备工艺，制备方法(二)如下：

(1)取微粉化后的阿齐沙坦、部分填充剂、部分崩解剂，在流化床中预热至不低于30℃；所述的部分填充剂占填充剂总质量一半，该填充剂是葡萄糖结合剂；所述的部分崩解剂占崩解剂总质量的1/3；

(2)稳定剂溶解于3％的粘合剂溶液，备用；

(3)将步骤(2)所得粘合剂溶液加入流化床中制粒，制粒过程中控制进风温度40-60℃，物料温度27-35℃；粘合剂加完后继续干燥直至干燥失重≤2.0％；干燥颗粒经过0.6mm筛网整粒后备用。

(4)加入剩余填充剂、剩余崩解剂混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合，压片即得；所述的剩余填充剂是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉的任意一种。较佳地，为微晶纤维素。

上述制备方法中，填充剂是等质量的葡萄糖结合剂与甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉的任意一种组合。加入方式是在湿法制粒前加入葡萄糖结合剂，而在整粒后加入其他填充剂。采用两种填充剂，且前后分别加入的方式，是出于阿齐沙坦与葡萄糖结合剂的结合能够促使阿齐沙坦快速溶出外加其他填充剂(优选微晶纤维素)能够保证压片的顺利，保证可压性。在此添加方式下阿齐沙坦所片在较高压片硬度下依然能够快速崩散并溶出。

有益效果：

(1)阿齐沙坦本身在水中几乎不溶，微粉后更为疏水，但出于于保证原料与葡萄糖结合剂充分结合，提高溶出速度的目的选择以微粉化的阿齐沙坦作为原料药(浙江天宇药业股份有限公司赠予)。

(2)微粉化的阿齐沙坦与葡萄糖结合剂采用湿法制粒后药物亲水性增加，所得阿齐沙坦分散片在较高硬度下依然能够快速崩散，迅速溶出，在溶出度检测试验中，前15分钟的溶出量达到99％以上。而采用较高硬度避免分散片在运输过程中出现的磨损。

(3)从比格犬体内生物利用度试验数据看，使用葡萄糖结合剂及乳糖做填充剂，能够获得更高的生物利用度。

(4)所得阿齐沙坦分散片，原料含量均一，质量稳定，工艺简单，适合工业化生产。

附图说明

图1是生物利用度试验中给与实施例1、4的样品后，血浆中阿齐沙坦的血药浓度－时间曲线。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步阐释本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1、对比例1-3所采用的处方如表1所示：

表1

实施例1的制备工艺如下：

取微粉化的阿齐沙坦原料药(D90约25μm)，葡萄糖结合剂，低取代羟丙纤维素，在流化床中预热至不低于30℃，甘油溶解于3％的粘合剂羟丙纤维素溶液，将粘合剂溶液加入流化床中制粒。制粒过程中控制进风温度50℃，物料温度大于27℃。粘合剂溶液加完后继续干燥直至干燥失重≤2.0％，开启整粒机0.6mm筛网500rpm条件下过筛后加入外加辅料微晶纤维素200g，低取代羟丙纤维素562.5g混合15分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟。以7mm圆形。

对比例1

对比例1的处方与实施例1相同，不同之处在于采用流化床制粒时，粘合剂未加入稳定剂甘油，采用的是整粒后甘油的加入方式。而实施例1中，采用的是湿法制粒，且甘油混入羟丙纤维素粘合剂溶液中，在制粒前加入。

对比例2(CN103933000A的处方)

对比例2所采用的是乳糖直接混合压片的方法，具体是：

取阿齐沙坦原料药(D90约25μm)，无水乳糖21AN过20目筛后混合均匀。加入无水乳糖24AN、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，以8mm圆形冲压制硬度约120N片剂。对比的目的在于考察不同制备方法对于分散片含量均匀度和存放过程中有关物质的影响。

对比例3(CN104306344B的处方)

制备工艺：取阿齐沙坦原料药(D90约50μm)，加入微晶纤维素混合均匀，加入交联聚维酮、乳糖混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀，以9mm圆形冲压制硬度约120N片剂。对比的目的在于考察不同制备方法对物料流动性和存放过程中有关物质的影响。

性能检测

1、溶出度试验：分别取本发明实施例1和对比例1-3的样品，以ph6.0的磷酸盐缓冲液为溶出介质转速为50rpm，15分钟时取样检测溶出量。

2、含量均匀度检测，以中国药典2015版四部通则0941含量均匀度检查法检测。

3、有关物质检测：取实施例1制备的阿齐沙坦分散片研磨后称取适量，精密称定，加适量稀释液[甲醇-0.02mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调pH值至8.0)(50:50)]超声溶解，再加稀释液定量稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加稀释液定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。分别取阿齐沙坦、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F各适量，加甲醇适量超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中分别约含阿齐沙坦、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F各0.1mg 的溶液，作为阿齐沙坦杂质贮备液；取阿齐沙坦对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，加阿齐沙坦杂质贮备液10ml，用甲醇稀释至刻度，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液(调节pH值至3.0) 为流动相A，乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；取供试品溶液与对照溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

表2实施例和对比例检测检测结果

从上表结果可以看出，本发明实施例1-2和对比例1制备的阿齐沙坦分散片溶出迅速，15分钟基本溶出完全。实施例1加速试验放置1月后有关物质基本不变；而对比例1在加速条件下有关物质增加显著，对比例2含量均匀性差，在加速条件下有关物质增加显著，对比例3流动性差，15分钟不能溶出完全，并且在加速条件下有关物质显著增加。分析原因，对比例1采用了整粒后加入甘油的方式，甘油不能有效分散在颗粒中，导致稳定性效果差；而对比例2没有加入稳定剂，且辅料与API粒径差异较大，导致压片过程中含量均匀度变差，有关物质显著增加；对比例3中原料混合后直接压片，原料不能与亲水性物料充分结合，溶出提升不明显，且所使用物料流动性差，压片过程中片重差异大。同样的，没有稳定剂的加入，有关物质显著增加。

生物利用度试验

(一)实施例1和市售阿齐沙坦片相对生物利用度研究

实验制剂：实施例1制备的阿齐沙坦分散片样品(规格40mg)；

参比制剂：阿齐沙坦片(规格40mg，武田药品工业株式会社)。

试验设计：6只比格犬随机分成两组，采用单剂量双周期交叉试验设计，两次试验间隔周期为1周。每周期给药剂量为40mg，在给药前1天晚上开始禁食12h，第二天早晨8点左右开始试验。单剂量空腹给予阿齐沙坦分散片和或参比制剂.在给药前和给药后的0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、14、24 h(共18个点)采集受试者肘静脉血4mL，血样置于EDTA-K2离心管中，采集后于-4℃条件下以3500rpm离心5min，将血浆分为两份，取1mL血浆加入正式管，剩余血浆加入备份管。样品在采集后1.5h 内置于-20℃冰箱。

(二)数据处理及统计学方法和药代动力学参数

根据血药浓度--时间数据，计算阿齐沙坦试验制剂和参比制剂的主要动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)绘制c-t曲线。同时，对各时间点药物浓度均值和标准差列表，并绘制其平均血药浓度曲线。比较给药前后各项指标的变化是否具有显著意义，以P<0.05为差异具有统计学意义。

	实施例1	阿齐沙坦片(市售)
			AUC0-t	7354	4050
AUC0-∞	7625	4220
			Cmax	927	582
Tmax	1.67	3.50
			F(％)	181	/

实施例1与市售制剂的Tmax差异有统计学意义，表明实施例1 较市售制剂在比格犬内的吸收速度更快。Cmax和AUC_0-∞数值经对数转换，方差分析结果表明，实施例1所得阿齐沙坦分散片和阿齐沙坦片LnCmax和LnAUC_0-∞差异具有统计学意义，阿齐沙坦分散片对阿齐沙坦片的相对生物利用度为181％，这说明阿齐沙坦分散片工艺能够提高阿齐沙坦的生物利用度，并且葡萄糖结合剂的使用更有益于药物的吸收相对生物利用度提高更显著。

实施例2-6所采用的组分以及各组分的重量份如表3所示：

表3

Claims

1.一种阿齐沙坦分散片，其特征在于，是由微粉化的阿齐沙坦和药学上可接受的辅料制粒后压片而成；所述微粉化的阿齐沙坦，粒度分布D90小于40μm；药学上可接受的辅料包含崩解剂、填充剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦分散片，其特征在于，各组分的重量如下：阿齐沙坦10份、填充剂2-12份、崩解剂9-13份、粘合剂0.2-1份、稳定剂0.2-1份、润滑剂0.1-0.5份。

3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦分散片，其特征在于，其中崩解剂包括低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；填充剂包括葡萄糖结合剂与甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的任意一种；粘合剂包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种；稳定剂为甘油；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的阿齐沙坦分散片，其特征在于，其中崩解剂是低取代羟丙纤维素；填充剂包括等质量的葡萄糖结合剂与微晶纤维素；粘合剂是羟丙纤维素；稳定剂是甘油；润滑剂是硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦分散片，其特征在于，各组分的重量份如下：阿齐沙坦10份、葡萄糖结合剂 1-6份、微晶纤维素 1-6份、低取代羟丙纤维素9-13份、羟丙纤维素0.2-1份、甘油0.2-1份、硬脂酸镁0.1-0.5份。

6.根据权利要求4所述的阿齐沙坦分散片，其特征在于，各组分的重量份如下，阿齐沙坦 10份、葡萄糖结合剂 3份、微晶纤维素 3份、低取代羟丙纤维素 10份、羟丙纤维素 0.8份、甘油 0.5份、硬脂酸镁 0.3份。

7.权利要求4所述的阿齐沙坦分散片的制备工艺，其特征在于，制备方法如下：

取微粉化后的阿齐沙坦、部分填充剂、部分崩解剂，混合均匀；所述的部分填充剂占填充剂总质量一半，该填充剂是葡萄糖结合剂；所述的部分崩解剂占崩解剂总质量的1/3；

将稳定剂溶解于3%的粘合剂溶液中，备用；

在步骤（1）的混合原料中加入步骤（2）的粘合剂溶液后，在湿法制粒机中制粒；

湿颗粒过筛后，烘干至失重≤2.0%；干燥颗粒经过0.6mm筛网整粒后备用；

加入剩余填充剂、崩解剂混合均匀后，再加入润滑剂混合，压片即得，所述的剩余填充剂是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉的任意一种。

8.权利要求2所述的阿齐沙坦分散片的制备工艺，其特征在于，制备方法如下：

（1）取微粉化后的阿齐沙坦、部分填充剂、部分崩解剂，在流化床中预热至不低于30℃；所述的部分填充剂占填充剂总质量一半，该填充剂是葡萄糖结合剂；所述的部分崩解剂占崩解剂总质量的1/3；

（2）稳定剂溶解于3%的粘合剂溶液，备用；

（3）将步骤（2）所得粘合剂溶液加入流化床中制粒，制粒过程中控制进风温度40-60℃，物料温度27-35℃；粘合剂加完后继续干燥直至干燥失重≤2.0%；干燥颗粒经过0.6mm筛网整粒后备用；

（4）加入剩余填充剂、剩余崩解剂混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合，压片即得；所述的剩余填充剂是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉的任意一种。