HU211126A9

HU211126A9 - Pharmaceutical agents

Info

Publication number: HU211126A9
Application number: HU95P/P00181P
Authority: HU
Inventors: James Joseph Holohan; Robert Joseph Timko; Arlene Clements; Randy John Bradway; Ieuam John Edwards
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1995-10-30
Also published as: CA2056066A1; CA2056066C; ATE131048T1; FI101193B1; IT1256282B; JPH04266824A; AP9100340A0; IL100091A; CZ283181B6; JP2585495B2; ES2079589T3; IE914310A1; IE75348B1; DE69115229T2; HK81397A; NZ240939A; CN1043405C; US5612367A; HU913865D0; ITMI913324A0

Description

A találmány gyógyszerekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány egy heterociklusos amid-származék egy meghatározott fizikai formáját tartalmazó gyógyászati készítményekre, az adott fizikai forma előállítási eljárására, valamint a heterociklusos amid-származéknak, a fenti adott fizikai forma előállításában felhasználható egy további fizikai formájára vonatkozik.

A 0 199 543 A2. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amid-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C₄, D₄és/vagy E₄ - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejti ki), növelik az érfalak permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 275, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Ezek a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.

A 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett heterociklusos amid-származékok egyike a 105. példában leírt N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk.

A klinikai vizsgálatok során kitűnt, hogy az 1. vegyület asztmás betegeknek orálisan beadva jó asztmaellenes hatást fejt ki. Az a tény, hogy az 1. vegyület orális adagolás esetén hatásos, rendkívül szokatlan és igen előnyös.

A fent említett klinikai vizsgálatokban felhasznált gyógyászati készítmény nem volt minden szempontból megfelelő, ezért törekedtünk annak javítására. Miként a következőkben részletesen ismertetjük, a javított készítmény kialakításához egy sor technikai problémát kellett megoldanunk.

Az 1. vegyület vízben viszonylag gyengén oldódik. Ezért olyan orálisan adagolható gyógyászati készítményt kell kialakítani, amely az 1. vegyületet szilárd állapotban tartalmazza.

Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában képződhet, amelyek közül legalább az egyik módosulat kis stabilitású, és a különböző fizikai módosulatok keverékek formájában képződhetnek. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szilárd 1. vegyület különböző mintáinak biológiai hozzáférhetősége is eltérő.

Nem célszerű olyan készítményt kifejleszteni, amely a hatóanyagot eltérő biológiai hozzáférhetőségű fizikai módosulatok keveréke formájában tartalmazza - főként ha az egyik módosulat fizikailag instabil mert ekkor a vegyület hatásos dózisa nem állítható be helyesen. Szükség van tehát olyan módszerekre, amelyekkel az 1. vegyület egyedi fizikai módosulatai tiszta állapotban, más fizikai módosulatoktól lényegében mentesen állíthatók elő.

Eljárásokat dolgoztunk ki az 1. vegyület három különböző, más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulatának előállítására, és megvizsgáltuk a három módosulat fizikai stabilitását és biológiai hozzáférhetőségét. Azt tapasztaltuk, hogy a módosulatok közül kettő - a továbbiakban: „B” és „X” módosulat - fizikailag stabil, azonban biológiai hozzáférhetőségük viszonylag csekély. A harmadik módosulat - a továbbiaban: „A” módosulat - biológiailag viszonylag könnyen hozzáférhető; ez a módosulat azonban víz jelenlétében hajlamos arra, hogy „B” módosulattá alakuljon. Ez a tulajdonság kedvezőtlen akkor, ha a hatóanyagot szilárd gyógyászati készítménynyé kívánjuk formálni; a szilárd gyógyászati készítmények előállításának egyik művelete ugyanis a granulálás, amihez adjuváns anyagként vízre van szükség. A klinikai vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az ,A” forma nedves granulálásával kialakított tabletták a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva körülbelül 25-30 tömeg% mennyiségben már az 1. vegyület „B” módosulatát tartalmazták.

Szükség van tehát az 1. vegyületet más fizikai módosulatoktól lényegében mentes egyetlen fizikai módosulat formájában tartalmazó olyan orálisan adagolható gyógyászati készítményre, amely fizikailag stabil, reprodukál hatóan állítható elő, és jó biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti követelmények teljes mértékben megfelelő gyógyászati készítményekhez jutunk, ha hatóanyagként az 1. vegyület „A” módosulatát használjuk poli(vinil-pirrolidon) társkomponenssel együtt.

A találmány tehát gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként N-(4-[5-(ciklopentil-oxikarbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatát amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél éles csúcs jelenik meg - tartalmazza poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt.

Az „A” módosulat röntgen-pordiffrakciós képében nem észlelhető csúcs; ennek megfelelően az ,A” módosulat amorf anyag.

Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények megfelelő fizikai stabilitásúak, re2

HU 211 126 A9 produkálhatóan állíthatók elő, és a hatóanyagot meglepően nagy biológiai hozzáférhetőségű állapotban tartalmazzák.

A leírásban és az igénypontsorozatban a ’más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulat’ megjelölésen előnyösen azt értjük, hogy a jelenlévő 1. vegyület legalább 90 tömeg%-át, például legalább 96, 97, 98 vagy 99 tömeg%-át ez a módosulat teszi ki.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény bármilyen orális adagolásra alkalmas gyógyszerforma, például tabletta, kapszula, gyöngy vagy por lehet. A gyógyászati készítmény előnyösen tabletta lehet.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény a készítmény össztömegére vonatkoztatva általában 190 tömeg% (például 10-50 tömeg%) hatóanyagot tartalmazhat.

A gyógyászati készítmények a készítmény össztömegére vonatkoztatva rendszerint legalább 1 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaznak. A gyógyászati készítmények kizárólag a hatóanyagból és poli(vinil-pirrolidon)-ból állhatnak; a készítmények azonban rendszerint még legalább egy további gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaznak. A gyógyászati készítmények a készítmény össztömegére vonatkoztatva például 1-20 tömeg%, előnyösen 2-6 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazhatnak.

Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok például a következők lehetnek: cukorszármazékok, így mannit, laktóz, szorbit, glükóz, szacharóz, dextróz, fruktóz és xilit, továbbá cellulóz-származékok, így mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz. A gyógyászati készítmények hordozóanyagként előnyösen cukorszármazékot (elsősorban laktózt) és cellulóz-származékot (elsősorban mikrokristályos cellulózt) tartalmaznak. A gyógyászati készítményekben lévő cukorszármazék mennyisége például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-30 tömeg% lehet. A gyógyászati készítmények például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2570 tömeg% cellulóz-származékot tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több feldolgozási segédanyagot, például szétesést elősegítő anyagot (így kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot és keményítőt) és síkosítóanyagot (például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot és porított növényi eredetű sztearint) is tartalmazhatnak. A szétesést elősegítő anyag mennyisége például a készítmény össztömegére vonatkoztatva l-10tömeg% lehet. A gyógyászati készítmények a síkosítóanyagot például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-2 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják.

A gyógyászati készítményeket ismert módon, a komponensek összekeverésével - például granulálásos módszerrel - állíthatjuk elő.

A találmány tárgya tehát továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy az 1. vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes .Λ” módosulatát poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a kapott keveréket szárítjuk.

A felhasznált víz mennyisége az előállítani kívánt gyógyszerformától (például tabletta, kapszula, por, gyöngyöcske) és készítménybe beépítendő esetleges más komponensek jellegétől függően változik. 1 tömegrész „A” módosulatra vonatkoztatva rendszerint 0,1-100 tömegrész vizet használunk.

Ha a készítmény tabletta, a tabletta tömege rendszerint 25-500 mg, például 50-250 mg, így 100200 mg lehet. A tabletták bevonatlanok lehetnek, vagy bevonattal lehetnek ellátva. A bevonat hagyományos bevonat lehet, amit szokásos módon vihetünk fel.

A találmány tárgyát képezik továbbá a más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulat előállítására szolgáló eljárások.

A találmány tárgya tehát eljárás más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A módosulat előállítására oly módon, hogy az N-{4-[5-(ciklopentil-oxikarbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatát, amely az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metilindol-3-il-metil]-3-metoxi-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm¹nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs, csökkentett nyomáson 90125 °C-on hevítjük.

A „B” módosulat dehidratálását előnyösen 115— 122 ’C-on végezzük.

A „B” módosulatot előnyösen 100 mbart meg nem haladó, célszerűen 50 mbart meg nem haladó nyomáson dehidratáljuk. A nyomás például 5-50 mbar lehet.

A más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatot forró vizes acetonból végzett kristályosítással állíthatjuk elő. Közelebbről, ezt az anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy az 1. vegyület forrását megnövelt hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz vizet adunk, és a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. Előnyösen a vizet gyorsan adagoljuk, úgy, hogy az

1. vegyület kezdetben olaj formájában váljon ki. Az így kapott anyagból morfológiailag kiemelkedően tiszta „A” módosulatot állíthatunk elő.

A kapott kristályos terméket közepes hőmérsékleten, például körülbelül 60 ’C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk. Ha a kristályosítás során szennyezett 1. vegyületből kívánunk kiindulni, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluol és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.

Ha a ,3” módosulatot viszonylag magas (például 60 ’C-ot meghaladó) hőmérsékleten szárítjuk, a „B” módosulat részlegesen „A” módosulattá alakulhat. Ha a szárítást körülbelül 60 ’C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, a „B” módosulatot az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentesen kapjuk.

A „B” módosulat új anyag. A találmány tehát továbbá a más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B vegyületre és annak előállítására vonatkozik.

HU 211 126 A9

A találmány tárgya továbbá eljárás az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatának előállítására oly módon, hogy az 1. vegyület oldatából gyors ütemben eltávolítjuk az oldószert. Ezt például úgy végezhetjük, hogy az 1. vegyület oldatát porlasztva szárítjuk.

Oldószerként minden olyan folyadékot felhasználhatunk, ami az 1. vegyületet oldja, és ami az ,A” módosulat olvadáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtatható. Oldószerként például ketonokat, így acetont és nitrileket, így acetonitrilt használhatunk, adott esetben víz jelenlétében. Különösen jó oldószernek bizonyult a vizes aceton.

Az oldószert az ,A” módosulat olvadáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten kell elpárologtatnunk. Az oldószert rendszerint 125 °C-nál, előnyösen 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten párologtatjuk el. Ha oldószerként acetont használunk, és az oldószert 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten párologtatjuk el, tapasztalataink szerint jelentős mennyiségű kristályos anyag is képződik. Ezért az oldószer eltávolításának hőmérséklete például 100-125 °C lehet.

Az 1. vegyület oldatát általában úgy állítjuk elő, hogy az 1. vegyület valamely kristályos módosulatát például a „B” módosulatot - a megfelelő oldószerben oldjuk. Az így készített oldat nem illékony szennyezést csak minimális mennyiségben tartalmaz.

A fentiekből megállapítható, hogy az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatának előállításában igen előnyösen használhatunk oldószerként vizes acetont. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az „A” módosulatot a „B” módosulaton keresztül állítjuk elő vizes aceton felhasználásával, a képződött „A” módosulat igen kis mennyiségben tartalmaz szerves oldószert. Az 1. vegyület vizes acetonos oldata tehát az „A” és a „B” módosulat előállításának előnyös kiindulási anyaga. A vizes acetonos oldat például 5-15 lömeg%, előnyösen 6-13 tömeg% 1. vegyületet tartalmazhat. Az oldószer víztartalma például 3-9 tömeg%, előnyösen 4-8 tömeg% lehet.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyös tulajdonságait úgy igazolhatjuk, hogy azok jellemzőit az „A” módosulat helyett „B” vagy „X” módosulatot tartalmazó, illetve az ,A” módosulatot polifvinil-pirrolidon) nélkül tartalmazó készítmények jellemzőivel hasonlítjuk össze.

Az 1. vegyület ,(X módosulata olyan kristályos anyag, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7°-nál észlelhetők jellemző csúcsok, és 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm '-nél észlelhetők éles csúcsok.

Az „X” módosulatot úgy állíthatjuk elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban, hogy az

1. vegyületet forró vizes acetonban oldjuk, a kapott oldal térfogatát bepárlással csökkentjük, majd toluolt adunk hozzá, és a térfogatot bepárlással tovább csökkentjük. Ha az eljárásban viszonylag szennyezett 1. vegyületet kívánunk felhasználni, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluollal és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.

Az 1. vegyület „A”, „B” és módosulatát például röntgen-pordiffrakciós spektrumaik alapján vagy infravörös spektrumaik alapján könnyen jellemezhetjük.

A jelen leírásban az infravörös spektrumokat 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet diszpergálva tartalmazó kálium-bromid pasztillában, 40-4000 cm'¹ hullámszámtartományban vettük fel. Az 1. vegyület ,X”, „A” és „B” módosulatának infravörös spektrumát rendre az 1., 2. és 3. ábrán szemléltetjük.

A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeznk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 2Θ = 440° tartományban, 0,02° lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 sec mérési idővel, és felvettük a lépésszám-intenzitás görbét. Az „X”, ,A” és „B” módosulat röntgen-pordiffrakciós spektrumát rendre a 4., 5. és 6. ábrán szemléltetjük.

Az „A”, „B” és „X” módosulat olvadáspontja általában azok tisztasági fokától függ. Az „X” módosulat jellemzően 190 °C-nál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 200 °C-on olvad; az „A” módosulat olvadáspontja jellemezhetően 115 °C és 140 °C közötti érték, például körülbelül 124-132 °C; míg a „B” módosulat olvadáspontja jellemzően 140 °C és 160 °C közötti érték, például 145-155 °C. A „B” módosulat körülbelül 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten vizet kezd veszíteni, ezért esetenkét nincs éles olvadáspontja.

Miként már közöltük, a találmány szerinti kompozíciókban az „A” módosulat megfelelően stabil. Nagy relatív páratartalmú térben, viszonylag magas hőmérsékleten tárolva azonban az ,A” módosulat részlegesen „B” módosulattá alakulhat. Ezért esetenként az „A” módosulatot tartalmazó gyógyászati készítményeket célszerűen szárítószer, például szilikagél jelenlétében tároljuk, vagy légkizáró anyagba, például hólyagpapírba csomagoljuk.

A találmány szerinti készítmény formájában adagolandó 1. vegyület szükséges dózisa a kezelendő állapot súlyosságától, valamint a beteg korától és testtömegétől függően változik. A vegyületet rendszerint 0,110 mg/kg, például 0,2-5 mg/kg dózisban adjuk be.

Az 1. vegyület LD₅₀ értékeit akut toxicitási vizsgálatokkal határoztuk meg. Egereken és patkányokon az

1. vegyület LD50 értékre 500 mg/kg-nál nagyobb volt.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik.

/. példa

Az „A ” módosulat előállítása

a) Szennyezett 1. vegyület-forrás előállítása:

3-Metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észterl (a 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 4. példájában leírt eljárással előállított vegyület) vizes nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítunk. A szabad savat diklór-metánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben, 2,2 ekvivalens 44

HU 211 126 A9 (dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid 4(dimetil-amino)-piridinnel képezett sóját kapjuk.

Nitrogénnel átöblített lombikba 3,3 g 60,9 tömeg%os, vizes palládium/csontszén katalizátort (palládiumtartalom: 10 tömeg%) mérünk be, majd a katalizátorhoz 30 g 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetil-amino)-poiridiniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük. és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 9,2 ml klórhangyasav-ciklopentil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet 30-33 ’C-ra melegítjük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagolunk. Ezután az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keverjük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50 'C-on szárítjuk. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben.

b) A szennyezett 1. vegyület triturálása:

g (0,101 mól), az a) lépés szerint kapott termék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítjük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot párolunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegét eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (88-90 ’C), majd 10-15 ’C-ra hűtjük. Az elegyet 3 órán át 10-15 ’C-on keveijük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol + 40 ml etil-acetát) mossuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítjuk. 53,2 g (91,5%) száraz 1. vegyületet kapunk.

c) A „B” módosulat előállítása:

500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g, a b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mérünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 45-50 ’C-ra hűtjük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szűrjük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmossuk. A folyadékokat egyesítjük, körülbelül 40 ’C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adunk. Az elegyből először olaj válik ki, ami gyorsan kristályosodik. Az elegyet 1 óra alatt 20 ’C-ra hűtjük, 2 órán át 15-20 ’C-on keverjük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük. A terméket 60 ml vízzel mossuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítjuk, majd a szárítást 60 ’C maximális hőmérsékletre felfűtött szárítószekrényben fejezzük be. 30,0 g (97%) ,3” módosulatot kapunk.

d) Az „A ” módosulat előállítása:

15,0 g, a c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mérünk be, majd a lombikot forgó bepárló készülékre szereljük fel, és a nyomást 20 mbar-ra csökkentjük. A lombikot 118 ’C-ra előfűtött olajfürdőbe merítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgatjuk. Ezután a lombikot lehűtjük, és a kapott masszát összetörjük. Az „A” módosulatot kapjuk fehér por formájában.

Nagyüzemi méretekben az ,A” módosulatot a következőképpen is előállíthatjuk:

kg, a c) lépés szerint kapott terméket fémtálcákon egyenletesen szétterítünk, és a tálcákat 7 m² alapterületű vákuum-szárítószekrényben legföljebb 24 órán át csökkentett nyomáson, 120 ’C-on tartjuk. A nyomást rendszerint körülbelül 20 mbar-ra állítjuk be. Ezután a hőmérsékletet 40 ’C-ra vagy annál alacsonyabb értékre csökkentjük, a terméket kiemeljük a szárítószekrényből, és megőröljük.

Kívánt esetben az „A” módosulatot felhasználás előtt mikronizálhatjuk.

Az „X módosulat előállítása:

30,0 g (0,0521 mól), a b) lépés szerint kapott terméket enyhe forralás közben 150 ml aceton és 4,7 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot zsugorított üvegszűrőn átszűrjük. A szűrletet fonásig melegítjük, és a szűrletből 90 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz 120 ml toluolt adunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz ismét 120 ml toluolt adunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A kapott koncentrátumot még 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 1520 ’C-ra hűtjük, a kivált terméket zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, kétszer 30 ml toluollal mossuk, és a szűrőn szárítjuk. 29,5 g (98,3%) „X” módosulatot kapunk.

2. példa

Az „A módosulat előállítása más módszerrel

A „B” módosulatot (amit az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő) 6 tömeg%-os vizes acetonban oldjuk, és az oldatot Niro Laboratory Minor típusú permetező berendezéssel (forgalomba hozza az A/S Niro Atomizer cég, Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg, Dánia) porlasztva szárítjuk. Az oldatot 2 kg/óra sebességgel permetezzük ki; hordozógázként 6,6 kg/óra sebességgel nitrogént áramoltatunk a kétfolyadékos permetező fúvókában. Szárítógázként nitrogént használunk. A szárítógázt 70 kg/óra sebességgel áramoltatjuk, és a bemeneti/kimeneti hőmérsékletet 215 ’C/120 ’C-ra állítjuk be. A képződött ,A” módosulatot szűrőzsákban fogjuk fel.

3. példa

Az „A ” módosulatot tartalmazó tabletták

A granulátum anyagai	mg/tabl	mg/tabl	mg/tabl
Hatóanyag	2	20	50
Kroszkarmellóz-nátrium NF	6	5	5

HU 211 126 A9

A granulátum anyagai	mg/tabl	mg/tabl	mg/tabl
Poli(vinil-pirrolidon) USP	7	4	8
Mikrokristályos cellulóz NF	54	74	40
Laktóz NF	54	50	40
Tisztított víz USP	80	98	62
A végső keverék anyagai
Száraz, őrölt granulátum	123	153	143
Laktóz NF	-	20	-
Kroszkarmellóz nátrium NF	6	5	7
Mikrokristályos cellulóz NF	69	20	48
Magnéziumsztearát NF	2	2	2

A granulátum komponenseit nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított. szitált granulátumot összekeverjük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.

A kapott termékekben röntgen-pordiffrakciós elemzéssel határoztuk meg a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A 20 hatóanyagtartalmú tabletták 8 tömeg%-nál kisebb mennyiségű „B” módosulatot tartalmaztak. Az 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat érzékenyebb röntgenvizsgálattal elemeztük. A hatóanyagban a „B” módosulat mennyisége formálás előtt 3 tömeg%, formálás után 3,2 tömeg%-nál kisebb volt.

Megjegyezzük, hogy a fenti összetételű tabletták készítéséhez felhasznált poli(vinil-pirrolidon) K-értéke 29-32 volt. A tabletták előállításához bármilyen gyógyszerkönyvi minőségű poli(vinil-pirrolidon), például a 10 és 100 közötti K-értékű, gyógyszerkönyvi minőségű anyagok bármelyike felhasználható.

4. példa

Rövid tartalmú stabilitásvizsgálat

A 3. példa szerint előállított, 20 mg „A” módosulatot tartalmazó tablettákat 1,2, illetve 3 hónapon át az 1. táblázatban megadott körülmények között tároltuk. Ezután röntgendiffrakciós elemzéssel meghatároztuk, hogy a hatóanyag milyen hányada alakult át „B” módosulattá. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük, ahol az rp rövidítés relatív páratartalmat jelent.

Megjegyezzük, hogy a szobahőmérsékleten, illetve 50 °C-on vizsgált tablettákat fémkupakkal lezért, nagy sűrűségű fehér poli(etilén) palackokban tároltuk, míg a

80%-os relatív páratartalmú térben vizsgált tablettákat levegő hatásának tettük ki.

1. táblázat

A tárolás körülményei	„B” módosulattá alakult hányad,%
Kiindulási érték	nem észlelhető
1 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
2 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
3 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
3 hónap, 50 °C	nem észlelhető
1 hónap, 40 °C, 80%-os rp	87
2 hónap, 40 ‘C, 80%-os rp	91
3 hónap, 40 ’C, 80%-os rp	82

1. összehasonlító példa „A” módosulatot tartalmazó, poli(vinil-pirrolidon)-mentes tabletták

A granulátum anyagai	mg/tabletta
Hatóanyag	50,0
Előzselatinált keményítő NF	20,0
Laktóz NF	34,55
Nátrium-keményítő-glikolát NF	2,0
Mikrokristályos cellulóz NF	34,95
Nátrium-lauril-szulfát NF	0,5
Tisztított víz USP	100,0
A végső keverék anyagai
Szárított, szitált granulátum	142,0
Nátrium-keményítő-glikolát NF	6,0
Mikrokristályos cellulóz NF	50,0
Magnézium-sztearát NF	2,0

A granuláltum komponenseit nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított, szitált granulátumot összekeverjük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.

Röntgendiffrakciós elemzéssel vizsgáltuk a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A vizsgálatokat granulálás előtt és granulálás után végeztük. Granulálás előtt a „B” módosulat részaránya 1,5%-nál kisebb volt, granulálás után azonban a készítmény az 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva 28% „B módosulatot tartalmazott.

Ezek az adatok egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti készítményekben javul az „A” módosulat stabilitása.

5. példa

Kapszulázott készítmény mg/kapszula

Hatóanyag	20
Polif vinil-pirrolidon)	20
Laktóz	177,25
Mikrokristályos cellulóz	177,25
Kolloid szilícium-dioxid	0,5
Magnézium-sztearát	5

A hatóanyagot, a poli(vinil-pirrolidon)-t, a laktózt és a mikrokristályos cellulózt keverőberendezésben összekeverjük, a keverékhez megfelelő konzisztencia

HU 211 126 A9 eléréséig tisztított vizet adunk, a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, majd őröljük és szitáljuk. A szitált granulátumot összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal, és a keveréket 0-ás méretű, kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Gyöngyöcskék (szfemidok):

mg/kapszula

Hatóanyag 10

Cukorgyöngyöcskék 200

Poli(vinil-pirrolidon) 10

A poli(viníl-pirrolidon)-ból tisztított vízzel 10 tömeg%-os diszperziót készítünk. A diszperzióhoz hozzáadjuk a hatóanyagot, ezután homogén diszperzió képződéséig keverjük, és a homogén diszperziót megfelelő permetező berendezéssel a cukorgyöngyöcskékre permetezzük. A gyöngy öcskéket 1-es méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba vagy ostyatokokba töltjük.

Porkészítmény:

mg/por

Hatóanyag 20

Poli(vinil-pirrolidon) 15

Mannit 364,6

Ízesítőanyag 0,4

A hatóanyagot, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a mannitot megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keverékhez a kívánt konzisztencia eléréséig tisztított vizet adunk, majd a masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, őröljük és szitáljuk. A kapott poranyagot összekeverjük az ízesítőanyaggal.

2. összehasonlító példa

Az I. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata az „A módosulatot poli(vinil-pirrolidon)nal együtt és anélkül tartalmazó kompozíciókban A vizsgálatokat 24 önként jelentkező, egészséges férfin végeztük. A férfiakat véletlenszerűen két csoportra osztottuk. Az egyik csoport tagjainak egy-egy, a

3. példa szerint előállított, 50 mg hatóanyagtartalmú tablettát, míg a másik csoport tagjainak egy-egy, az 1. összehasonlító példa szerint előállított, 50 mg hatóanyagtartalmú tablettát adtunk be. A vizsgált személyek véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját.

Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat

	A 3. példa szerinti készítmény	Az 1. összehasonlító példa sz. készítmény
	Átlagér- ték	Standard hiba (I)	Átlagér- ték	Standard hiba (I)
Az 1. vegyület maximális koncentrációja, ng/ml	588	54	223	28
A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő, óra	2,6	0,3	3,7	0,3

	A 3. példa szerinti készítmény	Az 1. összehasonlító példa sz. készítmény
	Átlagér- ték	Standard hiba (I)	Átlagér- ték	Standard hiba (1)
Felezési idő	9,0	0,5	8,2	0,7
Görbe alatti terület (ng x óra/ml)	2268	220	970	126

A 2. táblázat adatai világosan mutatják az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének megnövekedését a találmány szerinti készítményben.

3. összehasonlító példa

Az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata poli(vinil-pirrolidon)-t és „A, „B, illetve „X” módosulatot tartalmazó készítményekben 20 mg 1. vegyületet „A”, „B”, illetve „X” módosulat formájában tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő receptúra szerint:

A granulátum anyagai:	mg/tabletta
Hatóanyag	20
Kroszkarmellóz-nátrium NF	6
Poli (vinil-pirrol időn) USP	7
Mikrokristályos cellulóz NF	45
Laktóz NF	45
A végső keverék anyagai: Kroszkarmellóz-nátrium NF	6
Mikrokristályos cellulóz NF	69
Magnézium-sztearát	2

Az így kapott készítményekkel egyensúlyi keresztvizsgálatban 8-8 kutyát kezeltünk. A vizsgálati időszak alatt az állatok véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.

3. táblázat

Hatóanyag	Maximális koncentráció pg/ml	Felezési idő, óra	Görbe alatti terület pgxóra/ml
„A” módosulat	1,004	5,398	4,028
„B” módosulat	0,105	3,524	0,773
„X” módosulat	0,314	3,590	1,307

A 3. táblázat adatai egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti készítmény a hatóanyagot biológiailag lényegesen könnyebben hozzáférhető formában tartalmazza, mint a „B” vagy „X” módosulatot tartalmazó készítmény.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek

HU 211 126 A9

0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm-‘nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
2. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 90%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karboniI)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 95%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli( vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 96%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon )-t tartalmaz.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 97%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 98%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 99%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-90 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-50 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva legalább 1 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-20 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
13. A 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2-6 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy cukorszármazékot és cellulóz-származékot is tartalmaz.
15. A 8-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként mannitot, laktózt, szorbitot, glükóztm szacharózt, dextrózt, fruktózt, xilitet, mikrokristályos cellulózt, porított cellulózt és/vagy hidroxipropil-metilén-cellulózt tartalmaz.
16. A 14. vagy 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy laktózt és mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
17. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a cukorszármazékot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
18. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a cellulóz-származékot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 25-70 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több feldolgozástechnikai segédanyagot, éspedig szétesést elősegítő anyagot és/vagy síkosítóanyagot is tartalmaz.
20. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy feldolgozástechnikai segédanyagot, éspedig kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot, keményítőt, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot és/vagy porított növényi sztearint is tartalmaz.
21. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a jelenlevő szétesést elősegítő anyago(ka)t

HU 211 126 A9 a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-10 tömegbe mennyiségben tartalmazza.
22. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a jelenlévő síkosítóanyago(ka)t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-2 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
23. A 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tabletta, kapszula, gyöngyöcske vagy por.
24. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tabletta.
25. A 24. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 25-250 mg.
26. A 25. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 50-250 mg.
27. A 26. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 100-200 mg.
28. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta bevonattal van ellátva.
29. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy a tabletta bevonatlan.
30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szárítószer jelenlétében van tartva.
31. A 30. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szárítószer szilikagél.
32. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy légmentesen záró tartályban van tartva.
33. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a légmentesen záró tartály hólyagcsomagolás.
34. Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felhasználás előtt mikronizált hatóanyagot tartalmaz.
35. Az 1-34. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 115 °C és 140 °C közötti olvadáspontú hatóanyagot tartalmaz.
36. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 124 °C és 132 °C közötti olvadáspontú hatóanyagot tartalmaz.
37. Lényegében az előzőekben leírt, a 3. példának megfelelő készítmény.
38. Lényegében az előzőekben leírt, az 5. példának megfelelő készítmény.
39. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a kapott keveréket megszárítjuk.
40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizel a hatóanyagra vonatkoztatva (0,1 — 100):1 tömegarányban használjuk.
41. Az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a 39. igénypont szerinti eljárással készült.
42. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatának előállítására, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550cm''-nél jelenik meg éles csúcs, azzal jellemezve, hogy az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszulfonamid egy másik, egyéb kristályos módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulatát, amely fizikai módosulat az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2metil-benzolszulfonamid monohidrátja, kristályos anyag, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1165, 880 és 858 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs, csökkentett nyomáson 90-125 °C-on melegítjük.
43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyomást 5-50 mbar értéken tartjuk.
44. A 42. vagy 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy forró vizes acetonból végzett kristályosítással előállított monohidrátból indulunk ki.
45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során a vizet gyors ütemben adagoljuk úgy, hogy az N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot kezdetben olaj formájában választjuk le.
46. Az N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, a 42-45. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított formában.
47. N- {4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amely az N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid monohidrátja, kristályos anyag, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm¹-nél jelenik meg éles csúcs, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs.
48. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatának előállí9

HU 211 126 A9 tására, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél jelenik meg éles csúcs, azzal jellemezve, hogy N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid oldatát porlasztva szárítjuk.
49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes acetonos oldatot használunk.
50. N- {4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm ’-nél jelenik meg éles csúcs, a 48. vagy 49. igénypont szerinti eljárással előállított formában.
51. N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid vizes acetonos oldata.
52. Az 51. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a vizes aceton 3-9 tömeg% vizet tartalmaz.
53. Az 52. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a vizes aceton 4-8 tömegár vizet tartalmaz.
54. Az 52. vagy 53 igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy 5-15 tömeg% N-{4-[5-(ciklopentiloxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
55. Az 54. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy 4-8 tömeg% N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil }-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
56. N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai módosulata, amelynek röntgenpordiffrakciós spektruma lényegében a 6. ábrán bemutatottnak felel meg.
57. AzN-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömegbe vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektruma lényegében a 3. ábrán bemutatottnak felel meg.
58. Eljárás asztma, szénanátha vagy allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
59. Eljárás leukotriének által közvetített betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
60. Eljárás leukotriének hatásának antagonizálására embereken, azzal jellemezve, hogy embereknek az 138. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
61. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen az 1. vagy 2. példában közöltek szerint járunk el.
62. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen az 5. példában közöltek szerint járunk el.
63. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen a 3. példában közöltek szerint járunk el.
64. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletet 115 °C és 122 °C közötti értéken tartjuk.