HU220769B1 - N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására - Google Patents
N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220769B1 HU220769B1 HU9501557A HU9501557A HU220769B1 HU 220769 B1 HU220769 B1 HU 220769B1 HU 9501557 A HU9501557 A HU 9501557A HU 9501557 A HU9501557 A HU 9501557A HU 220769 B1 HU220769 B1 HU 220769B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- ylmethyl
- methylbenzenesulfonamide
- methoxybenzoyl
- cyclopentyloxycarbonylamino
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- -1 cyclopentyloxycarbonylamino Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 abstract 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 PXBQSCHRKSBGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035872 Allergic myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid (a továbbiakban: 1. vegyület) más kristályos módosulatoktól lényegében mentes ,3” módosulatára vonatkozik, amely az 1. vegyület kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm_1-nél jelenik meg észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg észlelhető csúcs. Ezt a módosulatot úgy állítják elő, hogy az 1. vegyületet 15-60 °C-on vizes acetonból kristályosítják, és a kapott terméket 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárítják. A találmány szerinti vegyület leukotrién-antagonista hatású. HU 220 769 B1 A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
Description
A találmány az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid új fizikai módosulatára vonatkozik. A találmány tárgyát képezi az új fizikai módosulat előállítása is.
A 0199543 A2 számú európai közzétételi irat leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amidszármazékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az érfalak permeabilitását és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 215, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Ezek a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
A 0199543 A2 számú európai közzétételi iratban ismertetett heterociklusos amidszármazékok egyike a 105. példában leírt N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk.
A klinikai vizsgálatok során kitűnt, hogy az 1. vegyület asztmás betegeknek orálisan beadva jó asztmaellenes hatást fejt ki. Az a tény, hogy az 1. vegyület orálisan adagolva hatásos, rendkívül szokatlan és igen előnyös.
A korábbi klinikai vizsgálatokban felhasznált gyógyászati készítmények nem voltak minden szempontból megfelelőek, ezért szükség van kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező készítmények előállítására. Miként a későbbiekből megállapítható, a kívánt tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítása számos technikai nehézségbe ütközik.
Az 1. vegyület vízben viszonylag gyengén oldódik. Ezért olyan orálisan adagolható gyógyszerformákat kell kialakítani, amelyek az 1. vegyületet szilárd formában tartalmazzák.
Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában létezhet, amelyek közül legalább az egyik módosulat kis stabilitású, és a különböző fizikai módosulatok keverékek formájában válhatnak le. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szilárd 1. vegyület különböző mintáinak biológiai értéke is eltérő.
Gyógyászati szempontból előnytelen olyan készítményt előállítani és felhasználni, amely a hatóanyagot eltérő biológiai értékű fizikai módosulatok keveréke formájában tartalmazza - főként ha az egyik módosulat fizikailag instabil -, mert ilyen esetben a hatásos dózist nehéz megválasztani és beállítani. Szükség van tehát olyan eljárásra, amellyel az 1. vegyület egyedi fizikai módosulatai tiszta állapotban, más fizikai módosulatoktól lényegében mentesen állíthatók elő.
Munkánk során eljárást dolgoztunk ki az 1. vegyület három különböző, más módosulattól lényegében mentes fizikai módosulatának előállítására. Az így előállított módosulatok fizikai stabilitását és biológiai értékét vizsgálva az egyes módosulatok között igen jelentős eltéréseket tapasztaltunk. A módosulatok közül kettő - amelyeket a továbbiakban ,3” és „X” módosulatoknak nevezünk - fizikailag stabil, azonban biológiailag viszonylag nehezen hozzáférhető, ezért biológiai értéke viszonylag csekély. Különösen érvényes ez az 1. vegyület „B” módosulatára. A harmadik módosulat - amit a továbbiakban „A” módosulatnak nevezünk biológiailag igen jól hozzáférhető (biológiai hozzáférhetősége körülbelül egy nagyságrenddel meghaladja a „B” módosulatét), stabilitása azonban nem megfelelő, és víz jelenlétében hajlamos arra, hogy „B” módosulattá alakuljon.
Megállapítottuk azonban, hogy az „A” módosulat poli(vinil-pirrolidon)-nal megfelelően stabilizálható. Azt is megállapítottuk, hogy a csekély biológiai hozzáférhetőségű „B” módosulat csökkentett nyomáson 90-125 °C-on végzett hőkezeléssel könnyen átalakítható a lényegesen nagyobb biológiai értékű, ,A” módosulattá, és ez az eljárás az „A” módosulatot más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban szolgáltatja.
A „B” módosulat tehát mind az „A” módosulat, mind pedig az „A” módosulatot stabilizált formában tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának kulcsfontosságú közbenső terméke. A találmány erre a fizikai módosulatra, valamint annak előállítására vonatkozik.
A „B” módosulat az 1. vegyület kristályos monohidrátja, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690,1660,1540,1440,1165, 880 és 858 cm-*-nél észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs.
A „B” módosulat infravörös spektrumát az 1. ábrán, röntgen-pordiffrakciós spektrumát pedig a 2. ábrán szemléltetjük. Összehasonlításként az „A” módosulat infravörös és röntgen-pordiffrakciós spektrumait is bemutatjuk a 3., illetve 4. ábrán. A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeztünk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 20=4-40° tartományban, 0,02° lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 s mérési idővel, és felvettük a lépésköz-intenzitás görbét.
HU 220 769 Bl
Az „A” és a „B” módosulat mind infravörös spektrumuk, mind pedig röntgen-pordiffrakciós spektrumuk alapján jól megkülönböztethető egymástól. Az „A” módosulat infravörös spektrumában (a spektrumot 0,5 tömeg0/® vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvéve) 1690, 1530, 1490, 1420, 1155,1060, 862 és 550 cm-1-nél jelenik meg éles csúcs. Az „A” módosulat röntgen-pordiffrakciós képén csúcs nem észlelhető, ami azt jelenti, hogy az „A” módosulat - a kristályos monohidrátként képződő „B” módosulattal szemben - amorf anyag.
Az 1. vegyület „A” és „B” módosulata olvadáspontjuk alapján is jól megkülönböztethető egymástól, noha a módosulatok olvadáspontja az adott módosulat tisztasági fokától függően változik. Az „A” módosulat olvadáspontja jellemzően 115 °C és 140 °C közötti érték, például körülbelül 124-132 °C, míg a „B” módosulat olvadáspontja jellemzően 140 °C és 160 °C közötti érték, például 145-155 °C. A „B” módosulat körülbelül 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten vizet kezd veszíteni, ezért esetenként nincs éles olvadáspontja.
Az 1. vegyület „B” módosulatát a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő más kristályos módosulattól lényegében mentes állapotban, hogy az 1. vegyületet forró vizes acetonból kristályosítjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy az 1. vegyületet megnövelt hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz vizet adunk, és a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. A vizet előnyösen gyorsan adagoljuk, úgy, hogy a vegyület kezdetben olaj formájában váljon ki. Az így kialakított „B” módosulatból morfológiailag kiemelkedően tiszta „A” módosulatot állíthatunk elő.
Ha a kristályosításhoz kiindulási anyagként csak szennyezett 1. vegyület áll rendelkezésünkre, ezt a szennyezett anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluol és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.
A kapott kristályos „B” módosulatot közepes hőmérsékleten (például legföljebb 60 °C-on) száríthatjuk. Ha az 1. vegyület „B” módosulatát viszonylag magas (például 60 °C-ot meghaladó) hőmérsékleten szárítjuk, a „B” módosulat részlegesen „A” módosulattá alakulhat. A szárítást körülbelül 60 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezve viszont a „B” módosulat az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentesen állítható elő.
A „más fizikai (vagy kristályos) módosulatoktól lényegében mentes” megjelölésen azt értjük, hogy a fizikai (vagy kristályos) módosulatok keverékében az 1. vegyület kívánt módosulata legalább 90 tömeg%, célszerűen legalább 95 tömeg% (például legalább 96, 97, 98 vagy 99 tömeg%) mennyiségben szerepel.
Miként már közöltük, az 1. vegyület „B” módosulatából csökkentett nyomáson 95-125 °C-on végzett hőkezeléssel (azaz dehidratálással) alakíthatunk ki más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatot.
A „B” módosulat dehidratálását előnyösen 115-122 °C-on végezzük.
A „B” módosulatot előnyösen 100 mbart meg nem haladó, célszerűen 50 mbart meg nem haladó nyomáson dehidratáljuk. A dehidratálás során alkalmazott nyomás például 5-50 mbar lehet.
Gyógyászati célokra az így kapott, az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatot poli(vinil-pirrolidon)-nal és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyszerészeti adalék és/vagy segédanyaggal keveqük össze, és a keveréket galenikus formára hozzuk. Ezekben a gyógyászati készítményekben az 1. vegyület legjobb biológiai hozzáférhetőségű módosulata - az „A” módosulat - már megfelelően stabil. Nagy relatív páratartalmú térben, viszonylag magas hőmérsékleten tárolva azonban az „A” módosulat részlegesen „B” módosulattá alakulhat. Ezért esetenként az
1. vegyület „A” módosulatát tartalmazó gyógyászati készítményeket célszerű szárítószer, például szilikagél jelenlétében tárolnunk, vagy légzáró anyagba, például hólyagpapírba csomagolnunk.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A teljesség érdekében a példákban az „A” módosulat előállítását, gyógyszerkészítménnyé alakítását és további vizsgálatát (stabilitás és biológiai hozzáférhetőség vizsgálata) is közöljük,
1. példa
Az 1. vegyület „B” módosulatának előállítása és „A ” módosulattá alakítása
a) lépés: Szennyezett 1. vegyület előállítása
3-Metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észtert (a 0199543 A2 számú európai közzétételi irat 4. példájában leírt eljárással előállított vegyület) vizes nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítunk. A szabad savat diklór-metánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben, 2,2 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltatjuk. Az N-[4-(lmetil-5-nitro-mdol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid 4-(dimetil-amino)-piridinnel képezett sóját kapjuk.
Nitrogénnel átöblített lombikba 3,3 g 60,9 tömeg%-os, vizes palládium/csontszén katalizátort (palládiumtartalom : 10 tömeg%) mérünk be, majd a katalizátorhoz 30 g N-[4- (l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetil-amino)-piridiniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. A katalizátort diatómaföldön kiszűijük, és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 9,2 ml klór-hangyasav-ciklopentil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keveqük. Ezután az elegyet 30-33 °C-ra melegítjük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagolunk. Ezután az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keverjük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben.
HU 220 769 BI
b) lépés: A szennyezett 1. vegyület triturálása g (0,101 mól), az a) lépés szerint kapott tennék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítjük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot párolunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegét eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (88-90 °C), majd 10-15 °C-ra hűtjük. Az elegyet 3 órán át 10-15 °C-on keveijük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűijük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol+40 ml etil-acetát) mossuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítjuk. 53,2 g (91,5%) száraz 1. vegyületet kapunk.
c) lépés: A „B” módosulat előállítása
500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g, a b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mérünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 45-50 °C-ra hűtjük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szüljük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmossuk. A folyadékokat egyesítjük, körülbelül 40 °C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adunk. Az elegyből először olaj válik ki, ami gyorsan kristályosodik. Az elegyet 1 óra alatt 20 °C-ra hűtjük, 2 órán át 15-20 °C-on keveijük, majd a kristályos anyagot kiszűijük. A terméket 60 ml vízzel mossuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítjuk, majd a szárítást 60 °C maximális hőmérsékletre felfutott szárítószekrényben fejezzük be. 30,0 g (97%) „B” módosulatot kapunk.
d) lépés: Az „A” módosulat előállítása
15,0 g, a c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mérünk be, majd a lombikot forgó bepárlókészülékre szereljük fel, és a nyomást 20 mbarra csökkentjük. A lombikot 118 °C-ra előhűtött olajfürdőbe merítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgatjuk. Ezután a lombikot lehűtjük, és a kapott masszát összetörjük. Az „A” módosulatot fehér por formájában kapjuk.
Nagyüzemi méretekben az „A” módosulatot a következőképpen is előállíthatjuk:
kg, a c) lépés szerint kapott terméket fémtálcákon egyenletesen szétterítünk, és a tálcákat 7 m2 alapterületű vákuum-szárítószekrényben legföljebb 24 órán át csökkentett nyomáson, 120 °C-on tartjuk. A nyomást rendszerint körülbelül 20 mbarra állítjuk be. Ezután a hőmérsékletet 40 °C-ra vagy annál kisebb értékre csökkentjük, a terméket kiemeljük a szárítószekrényből, és megőröljük.
Kívánt esetben az „A” módosulatot felhasználás előtt mikronizálhatjuk.
2. példa
Az 1. vegyület „A ” módosulatát tartalmazó tabletták előállítása és stabilitásuk vizsgálata A granulátumot a következő komponensekből készítjük:
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta | ||
| Hatóanyag | 2 | 20 | 50 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 6 | 5 | 5 |
| Poli(vinil-pirrolidon) (USP) | 7 | 4 | 8 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 54 | 74 | 40 |
| Laktóz (NF) | 54 | 50 | 40 |
| Tisztított víz (USP) | 80 | 98 | 62 |
A fenti összetételű granulátumok felhasználásával a következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta | ||
| Szárított, szitált granulátum | 123 | 153 | 143 |
| Laktóz (NF) | 0 | 20 | 0 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (NF) | 6 | 5 | 7 |
| Mikrokristályos cellulóz (NF) | 69 | 20 | 48 |
| Magnézium-sztearát (NF) | 2 | 2 | 2 |
A granulátum komponenseit összegyúrjuk, és a masszát nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított, szitált granulátumot összekeveijük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.
A kapott termékekben röntgendiffrakciós elemzéssel határoztuk meg a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A 20 mg hatóanyag-tartalmú tabletták 8 tömeg%-nál kisebb mennyiségű ,3” módosulatot tartalmaztak. Az 50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat érzékenyebb röntgenvizsgálattal elemeztük. A hatóanyagban a ,3” módosulat mennyisége formálás előtt 3 tömeg%, formálás után 3,2 tömeg%-nál kisebb volt.
A fentiek szerint előállított, 20 mg „A” módosulatot tartalmazó tablettákat 1,2, illetve 3 hónapon át a következő táblázatban rögzített körülmények között tároltuk. Ezután röntgendiffrakciós elemzéssel meghatároztuk, hogy a hatóanyag milyen hányada alakult át ,3” módosulattá. Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.
Az „A ” módosulatot tartalmazó tabletták stabilitási adatai
| A tárolás körülményei | „B” módosulattá alakult hányad, % |
| Kiindulási érték | nem észlelhető |
| 1 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 2 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 3 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 3 hónap, 50 °C | nem észlelhető |
| 1 hónap, 40 °C, 80%-os rp | 87 |
HU 220 769 Bl
Táblázat (folytatás)
| A tárolás körülményei | „B” módosulattá alakult hányad, % |
| 2 hónap, 40 °C, 80%-os rp | 91 |
| 3 hónap, 40 °C, 80%-os rp | 82 |
rp=relatív páratartalom
Megjegyezzük, hogy a szobahőmérsékleten, illetve 50 °C-on vizsgált tablettákat fémkupakkal lezárt nagy 10 sűrűségű polietilénpalackokban tároltuk, míg a 80%-os relatív páratartalmú térben vizsgált tablettákat levegő hatásának tettük ki.
3. példa 15
Az „A ” és „B módosulat formájában lévő 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata mg 1. vegyületet „A”, illetve „B” módosulat formájában tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő receptúra szerint: 20
Granulátumot készítettünk a következő komponensekből:
Hatóanyag 20 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium (NF) 6 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon) (USP) 7 mg/tabletta 25
Mikrokristályos cellulóz (NF) 45 mg/tabletta
Laktóz 45 mg/tabletta.
A komponenseket vízzel összegyúrtuk, a masszát nedvesen granuláltuk, a granulátumot szárítottuk, szitáltuk, majd hozzákevertük a következő komponenseket: 30 Kroszkarmellóz-nátrium (NF) 6 mg/tabletta
Mikrokristályos cellulóz (NF) 69 mg/tabletta
Magnézium-sztearát (NF) 2 mg/tabletta
A keveréket tablettákká préseltük.
Az így kapott készítményekkel egyensúlyi kereszt- 35 vizsgálatban 8-8 kutyát kezeltünk. A vizsgálati időszak alatt az állatok véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza, amelynek adataiból megállapítható, hogy az 1. vegyület „A” módo- 40 sulatát tartalmazó készítmény a hatóanyagot biológiailag lényegesen könnyebben hozzáférhető formában tartalmazza, mint a „B” módosulatot tartalmazó készítmény.
Az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata
| Hatóanyag | Maximális koncentráció, gg/ml | Felezési idő, óra | Görbe alatti terület qg χ ó/ml |
| ,A” módosulat | 1,004 | 5,398 | 4,028 |
| „B” módosulat | 0,105 | 3,524 | 0,773 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. N-[4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulata, amely az N-[4-(5-/ciklopentiloxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-1-nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2,14,6,19,8 és 23,Ó°-nál jelenik meg csúcs.
2. Eljárás N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatának - amely az N-[4(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-*-nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs - előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-[4(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot 15-60 °C-on vizes acetonból kristályosítjuk, és a terméket legföljebb 60 °C-on szárítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 15-40 °C-on végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 20-40 °C-on végezzük.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során a vizet gyors ütemben adagolva az N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot kezdetben olaj formájában választjuk le.
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során toluol és etil-acetát forró elegyével végzett eldörzsöléssel előzetesen szennyezésmentesített N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamidból indulunk ki.
7. Az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-lmetil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid vizes acetonos oldatának felhasználása az 1. igénypont szerinti kristályos módosulat előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
| HU913865A HU213211B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501557D0 HU9501557D0 (en) | 1995-07-28 |
| HUT71837A HUT71837A (en) | 1996-02-28 |
| HU220769B1 true HU220769B1 (hu) | 2002-05-28 |
Family
ID=26298106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501557A HU220769B1 (hu) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU220769B1 (hu) |
-
1991
- 1991-12-09 HU HU9501557A patent/HU220769B1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9501557D0 (en) | 1995-07-28 |
| HUT71837A (en) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2585495B2 (ja) | 医薬品 | |
| JP4855642B2 (ja) | ドネペジルヒドロクロリドを含有する医薬組成物 | |
| JP3810079B2 (ja) | 微粉化ネビボロールを含有する組成物 | |
| US20100010098A1 (en) | Polymorphs of rasagiline hydrochloride | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| IL100090A (en) | Crystalline form of n-[4[5-(cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methyl-indol 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)-2-methoxybenzoyl]-2-methylbenzene sulphonamide process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| BRPI0509595B1 (pt) | Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir | |
| KR20010013127A (ko) | 신규 염 | |
| CA2327495C (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(.beta.-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
| JPS6231714B2 (hu) | ||
| HU220769B1 (hu) | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| WO2008110339A2 (en) | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate | |
| CN112979639B (zh) | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| KR100256148B1 (ko) | 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| WO2009143767A1 (zh) | 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |