[go: up one dir, main page]

HU210833B - Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210833B
HU210833B HU893433A HU343389A HU210833B HU 210833 B HU210833 B HU 210833B HU 893433 A HU893433 A HU 893433A HU 343389 A HU343389 A HU 343389A HU 210833 B HU210833 B HU 210833B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
group
formula
compound
halogen
Prior art date
Application number
HU893433A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56098A (en
Inventor
Serge Mignani
Marie-Therese Comte
Claude Gueremy
Jean-Luc Malleron
Jean-Francois Peyronel
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8809218A external-priority patent/FR2633928B1/fr
Priority claimed from FR8902167A external-priority patent/FR2643265B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT56098A publication Critical patent/HUT56098A/hu
Publication of HU210833B publication Critical patent/HU210833B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 210 833 B
R2 és R3 hidrogén- vagy halogénatom, és
R4 hidrogénatom, vagy
R2 és R4 hidrogénatom és
R3 halogénatom vagy acetil-amino-csoport, vagy
R2 és R3 hidrogénatom és
R4 halogénatom és
Rj =CH- csoport, vagy
R2, r3 és R4 hidrogénatom és
Rj nitrogénatom,
R6 2-4 szénatomos alkilénlánc vagy 1- és 3-helyzetben szubsztituált propilénlánc.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 2H-izotiazol[3,4,5-de]izokinolin-l,l-dioxid- és nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid-származékok, savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R] jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) halogénatommal, alkil-, hidroxi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) indol-3-il-csoporttal, (d) a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonil-csoporttal vagy 5-helyzetben klór- vagy fluoratommal szubsztituált indol-3-il-csoporttal vagy (e) 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált, vagy piperazin-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy alkoxi-, alkil-, hidroxil-, nitro-, aminocsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) 1,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal, (d) l,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal, vagy (e) pirid-2-il-csoporttal szubsztituált, vagy piperidinocsoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy halogénatommal vagy egy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) két fenilcsoporttal, (d) bisz(4-fluor-fenil)-metilén-csoporttal, (e) 4-fluor-benzoil-csoporttal, (f) 2-oxo-benzimidazolin-1 -il-csoporttal, (g) a 3-helyzetben egy alkil-karbonil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-benzimidazolin1-il-csoporttal, (h) hidroxilcsoporttal és egy alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (i) indol-3-il-csoporttal, (j) a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonilcsoporttal vagy 5-helyzetben klór- vagy brómatommal szubsztituált indol-3-il-csoporttal vagy (k) 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonosan hidrogén- vagy halogénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R4 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése halogénatom vagy acetil-amino-csoport, vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom és Rj jelentése =CH- csoport, vagy R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése nitrogénatom,
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc vagy 1- vagy
3-helyzetben alkilcsoporttal vagy 2-helyzetben alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc, azzal a megkötéssel, hogy ha
Rg jelentése 2-helyzetben dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc, akkor
R, jelentése egy hidroxilcsoporttal szubsztituált csoporttól eltérő, és a meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxicsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és
1-4 szénatomosak.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói előállítása is.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ame30 lyek képletében RI( R2, R3, R4 és Rj jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R] nem jelenthet 4-amino-fenil-piperazin-l-il-csoportot, és/vagy
Rg nem jelenthet 2-es helyzetben dialkil-amino-cso35 porttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal vagy tiomorfolinocsoporttal helyettesített propiléncsoportot, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű halogénezett vegyületet, ahol a képletben R2, R3, R4,
Rj és Rg jelentése a fentiek szerinti és Hal jelentése halogénatom, reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, vagy vegyület savval képzett sójával, a képletben
R) jelentése (I) általános képletű vegyületnél megadot45 takkal megegyezik, azzal a megkötéssel, hogy
Rj nem jelenthet 4-amino-fenil-piperazin-l-il-csoportot.
A reakciót általában bázis, mint alkálifém-karbonát vagy szerves bázis, mint l,8-diazabiciklo[5.4.0]-un50 dec-7-én, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én vagy trietilamin jelenlétében, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében, szerves oldószerben, mint benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy acetonban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (II) általános képletű halogénezett vegyületet, ahol a képletben
Rj jelentése =CH- képletű csoport és
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 jelentése halogénatom és
HU 210 833 Β
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R4 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése halogénatom, vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom, vagy
R5 jelentése nitrogénatom és
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és
R6 jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal, vagy alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletben
R6 jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport,
Hal és X jelentése halogénatom.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében, mint alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid vagy alkálifémkarbonát jelenlétében, inért oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben
R5 jelentése =CH- képletű csoport,
R2 és R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése halogénatom,
Mustafa, A. és munkatársai által Arch. Pharm.-ben [298, 741 (1965)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket ahol,
R5 jelentése =CH- képletű csoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletű vegyület ciklizálásával állíthatjuk elő, a képletben
R4 jelentése a fentiekben megadottak szerinti.
A gyűrűzárást például foszfor-triklorid-oxiddal végezhetjük a reakcióelegy forráspontján, Dannerth, F. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [29, 1319 (1907)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.
A (VI) általános képletű vegyületeket Friedlander,
P. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [55B, 45 (1922)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket ahol a képletben
R5 jelentése =CH- képletű csoport,
R2 és R3 jelentése halogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom,
Zincke, Th. és munkatársai által a Liebigs Ann. Chem.ben [411, 195 (1916)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket ahol
R5 jelentése nitrogénatom, a 4-bróm-5-izokinolil-szulfonamid ciklizálásával állíthatjuk elő.
A gyűrűzárást előnyösen bázissal, mint alkálifémhidriddel, inért szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A 4-bróm-5-izokinolil-szulfonamidot úgy állíthatjuk elő, hogy ammónium-hidroxidot reagáltatunk 4bróm-5-izokinolil-szulfonid-kloriddal, előnyösen tetrahidrofuránban, -50 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten.
A4-bróm-5-izokinolil-szulfonil-kloridot úgy állíthatjuk elő, hogy nátrium-nitritet reagáltatunk 5-amino-4bróm-izokinolinnal hidrogén-klorid jelenlétében 0 ’C körüli hőmérsékleten, majd kén-dioxiddal ecetsavban réz(I>klorid jelenlétében, 20 ’C körüli hőmérsékleten.
Az 5-amino-4-bróm-izokinolint úgy állíthatjuk elő, hogy a 4-bróm-5-nitro-izokinolilt redukáljuk. A redukálást előnyösen ón(II)-kloriddal és hidrogén-kloriddal végezzük a reakcióelegy forráspontján.
4-bróm-5-nitro-izokinolint Nair, M. D. és munkatársai által Indián J. Chem. Soc.-ben [5, 224 (1967)] ismertetett módszer alkalmazásával állíthatjuk elő.
Olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rö jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport, a kereskedelmi forgalomban kaphatók. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben
Ré jelentése 2-es helyzetben alkilcsoporttal helyettesített propiléncsoport,
Haramoto Y. és munkatársai által a J. Chem. Soc. Chem. Comm.-ben [75 (1983)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol
R6 jelentése 2-es helyzetben alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport a Can. J. Chem.-ben [43, 975 (1970)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (Π) általános képletű halogénezett vegyületeket, ahol
R5 jelentése =CH- képletű csoport,
R2 és R3 jelentése halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom valamint azokat ahol
R2 és R4 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése halogénatom,
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, egy olyan (II) általános képletű vegyület halogénezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése =CH- képletű csoport, ezt követően a kapott monohalogénezett és dihalogénezett származékot adott esetben elkülönítjük.
A halogénezést a következő irodalmi helyeken ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő: Dannerth, F. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. [29, 1319 (1907)], Zincke, Th. és munkatársai, Ann. Chem. [411, 195 1916)], Mustafa, A és munkatársai, Arch. Pharm. [298, 741 (1965)].
Az olyan (Π) általános képletű halogénezett vegyületeket, ahol
HU 210 833 B
R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal megegyezik, és
Rg jelentése 1-es vagy 3-as helyzetben alkilcsoporttal helyettesített propiléncsoportot jelent, azon vegyületek kivételével, ahol
R3 jelentése acetil-amino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű hidroxilezett vegyületet halogénezünk, a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiek szerinti és R7 jelentése 1-es vagy 3-as helyzetben alkilcsoporttal helyettesített 3-propanol-csoport.
A halogénezést ismert módszer szerint végezzük, amelyet a következő irodalmi helyen ismertetnek: March, Advanced Organic Chemistry, [p. 382 (1985)], Wiley Interscience.
A halogénezést előnyösen foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal végezzük inért oldószerben, mint toluolban, benzolban, vagy xilolban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű hidroxilezett vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése (VII) általános képletű vegyületnél megadottak szerinti reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel a képletben
R7 jelentése a (VII) általános képletű vegyületnél megadott.
Reakciót általában bázis, mint alkálifém-hidrid, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, mint acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20 °C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (VIH) általános képletű vegyületeket, ahol R7 jelentése 1-es helyzetben alkilcsoporttal helyettesített 3-propanol-csoport a Palavandishvili D. A. és munkatársai által Chem. Abst.-ben [70, 106 089] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése 3-as helyzetben alkilcsoporttal helyettesített 3-propanol-csoport,
Sato, F. és munkatársai által Chem. Lett.-ben [99 (1980)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (II) általános képletű halogénezett vegyületeket, ahol
R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal megegyezik, azzal a megkötéssel, hogy R3 nem jelenthet acetil-amino-csoportot,
Rg jelentése 2-es helyzetben alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű csoportot, ahol
Rg jelentése 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport, alkilezünk.
Az alkilezést a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint végezzük: March, Advanced Organic Chemistry, [342 (1985)], Wiley Interscience.
Ezt a reakciót úgy végezhetjük például, hogy alkilhalogenidet reagáltatunk inért oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, alkálifémhidrid vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (Π) általános képletű halogénezett vegyületeket, ahol a képletben Rs jelentése =CH- képletű csoport,
R2 és R4 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése acetil-amino-csoport és
Rg jelentése a fentiek szerinti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő amint N-acetilezünk.
Az acetilezést ecetsavanhidriddel végezzük alkálifém-acetát jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.
A megfelelő aminokat egy (IX) általános képletű vegyület redukálásával állíthatjuk elő, a képletben Rg és Hal jelentése megegyezik a (II) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
A redukciót nikkel(II)-kloriddal végezzük és nátrium-bór-hidriddel végezzük, alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, 0 °C körüli hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű nitrált vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
Rj jelentése =CH- képletű csoport, nitrálunk.
A nitrálást általában salétromsavval végezzük, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő: Duncan, R. L. és munkatársai, J. Med. Chem.-ben [13, 1 (1970)]; Yunk, D. K. és munkatársai, J. Med. Chem.-ben [21, 1301 (1978)]; Nedelec L. és munkatársai, Eur. J. Med. Chem.-ben [22, 33 (1987)]; Yevich, J. P. és munkatársai, J. Med. Chem.-ben [29, 3, 359 (1986)]; Thunus, L. és munkatársai Ann. Pharm.-ben [38,353 (1980)]; Gootes, L. és munkatársai, Arzneim. Forsch. [17, 1145 (1967)]; Bergman, J. és munkatársai, J. Hét. Chem.-ben [1071 (1970)], valamint a 2 139 084 számú NSZK-beli, 62 630 számú belga, a 110 435 számú európai szabadalmi leírás, a 4 470 989 számú és 3 575 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a példákban ismertetett módszerek szerint.
Az 1-hidroxi-fenil-piperazin-származékokat a megfelelő 1-metoxi-fenil-piperazin-származékok demetilezésével állíthatjuk elő, bármely, a szakember által ismert módszer szerint, például hidrogén-bromid segítségével.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése =CH- képletű csoport,
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R2 és R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom, vagy R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése halogénatom, vagy R2 és R3 jelentése halogénatom, és
HU 210 833 B
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R5 jelentése nitrogénatom és
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport, kivéve azokat a vegyületeket, ahol
Rj jelentése 4-amino-fenil-piperazin-l-il csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiek szerinti reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel, ahol
Rg és R, jelentése a fentiek szerinti
Hal jelentése halogénatom.
A reakciót általában bázis jelenlétében mint alkálifém-hidrid vagy alkálifém-hidroxid vagy alkálifémkarbonát jelenlétében, szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofüránban vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében vizes vagy vizes és szerves közegben végezzük, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű alkil-dihalogenidet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel.
A reakciót általában alkálifém-karbonát vagy tercieramin jelenlétében, szerves oldószerben, mint acetonitrilben végezzük, 20 °C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rg jelentése 2-helyzetben alkoxicsoporttal helyettesített propiléncsoport, kivéve azokat a vegyületeket, ahol R) jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4- es helyzetben indol-3-il-csoporttal szubsztituált,
5- ös helyzetben hidroxilcsoporttal vagy hidroxi-fenil-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoporttal szubsztituált, piperazin-l-il csoport, amely 4-es helyzetben amino-fenil-csoporttal vagy hidroxi-fenil-csoporttal szubsztituált, vagy piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben 2-oxo-benzimidazolin-l Alcsoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált vagy adott esetben 5-ös helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített indol-3-il-csoporttal szubsztituált, egy megfelelő (I) általános képletű vegyület alkilezésével állíthatjuk elő, ahol
Rg jelentése 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport.
Az alkilezést a fentiekben (II) általános képletű halogénezett vegyület alkilezése során ismertetett eljárással végezhetjük, a (II) általános képletű vegyületben Rg jelentése 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket ahol a képletben
Rg jelentése 2-es helyzetben dialkil-amino-csoporttal helyettesített propiléncsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű brómozott vegyületet, ahol a képletben
R2, R3, ILt, Rg és R) jelentése (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel, a képletben
R8 jelentése dialkil-amino-csoport.
A reakciót általában inért oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, egy tercier amin, mint trietilamin jelenlétében, autoklávban végezzük, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XI) általános képletű brómozott vegyületet egy olyan (I) általános képletű vegyület brómozásával állíthatjuk elő, ahol a képletben
R7 jelentése 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport.
A brómozást a (VII) általános képletű vegyületek fentiekben ismertetett brómozási eljárásával azonos feltételek között végezhetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rg jelentése 3-as helyzetben metilcsoporttal helyettesített propiléncsoport, kivéve azokat a vegyületeket, ahol R3 jelentése acetil-amino-csoport és/vagy R, jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített szubsztituens, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol
Rí jelentése a fentiek szerinti reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel.
Ezt a reakciót általában a fentiekben a (IV) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója során ismertetett feltételek között végezzük.
A (XHI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a fentiek szerinti, brómozunk.
A brómozást előnyösen a (VII) általános képletű vegyületek brómozása során ismertetett feltételek között végezzük.
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 3-bróm-l-butanolt reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel.
A reakciót általában (Π) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során ismertetett feltételek között végezhetjük el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben a nitrogénatomon alkilcsoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal helyettesített indol3-il-csoporttal szubsztituált, vagy egy piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben 2-oxo-benzimidazolin-l-il-csoporttal helyettesített és amely 3-as helyzetben alkil-karbonil-csoporttal vagy benzoilcsoporttal szubsztituált vagy a nitrogénatomon alkilcsoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoporttal szubsztituált, azon vegyületek kivételével, ahol
R6 jelentése 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített propiléncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
HU 210 833 Β
Hal jelentése halogénatom, és
R9 jelentése alkilcsoport, alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport reagáltatunk egy megfelelő (I) általános képletű vegyülettel, ahol
R, jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben indol-3-il-csoporttal szubsztituált vagy piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben 2oxo-benzimidazolin-l-il-csoporttal vagy indol-3-ilcsoporttal szubsztituált.
A reakciót előnyösen inért oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R] jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol
Rj jelentése piperidino-csoport, amely 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal és halogénatommal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált, dehidratálunk.
A dehidratálást a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint végezzük: March, Advanced Oragnic Chemistry, [901 (1985)], például kénsavval, ecetsav és hidrogén-bromid elegyével, ecetsav és hidrogén-klorid elegyével, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
Rj jelentése 4-amino-fenil-piperazinil-l-il-csoport, egy megfelelő (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R] jelentése 4-nitro-fenil-piperazinil-l-il-csoport redukálásával állíthatjuk elő.
A redukciót általában ón(II)-kloriddal és nátriumbór-hidrirrel végezzük alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, víz jelenlétében 20 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten vagy vassal és hidrogén-kloriddal vízben vagy víz és alkohol elegyében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.
A (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként állíthatjuk elő vagy egy savval addíciós sóvá alakítjuk, például szerves oldószerben, mint alkoholban vagy ketonban, klórozott oldószerben vagy egy éterben.
A (I) általános képletű vegyületek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek szerotoninantagonisták (5HT2 receptorok) ezért hasznosak szerotonin által előidézett betegségekben, mint a központi idegrendszer, kardiovaszkuláris rendszer és a gasztrointesztinális-traktus megbetegedéseiben.
A vegyületek különösen alkalmasak az anxietás, az alvászavarok, a depresszió, a pszihozisok, mint skizofrénia, migrén, az asztma, a hipertenzió, a csalánkiütés kezelésében valamint analgetikumként és a vérlemezkék aggregációjának gátlására.
A (I) általános képletű vegyületek központi receptorokon a szerotoninhoz való affinitását (S2 típusú)
Leysen, J. E. és munkatársai által a Mól. Pharmacol.ben [21, 301 (1982)] inspirált módszer szerint határoztuk meg, amely abból áll, hogy a vegyületek affinitását határoztuk meg a triciummal jelzett ketánszerint kötődési pontjain. A vizsgálat során az (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke általában 25 nmól-nál kisebb.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély. Általában egereknek egyszeri orális alkalmazás során 300 mg/kg nem toxikus.
Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R, jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely
4-es helyzetben halogén-fenil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy a nitrogénatomon alkilcsoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal helyettesített indol-3-ilcsoporttal szubsztituált, piperazin-l-il-csoport, amely 4-es helyzetben pirid-2-il-csoporttal, 1,2benzizotiazol-3-il-csoporttal vagy halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttal szubsztituált vagy piperidinocsoport, amely 4-es helyzetben fenilcsoporttal vagy N-alkil-indol-3-il-csoporttal szubsztituált.
Különösen értékesek a következő vegyületek:
2- {3-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin-1 -il]propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} nafto[ 1,8-cd] izotiazol-1,1 -dioxid,
2-{3-[4-(3-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-l, 1 -dioxid,
2-{3-[4-(4-metil-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} nafto[ 1,8-cd] izotiazol-1,1 -dioxid,
2-{3-[4-(l-metil-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid1 -il ]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-( 1 -acetil-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid1 -il ]-propi 1} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {2-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il ] propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(pirid-2-il)-piperazin-1 -il ] -propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2-[3-(4-fenil-1 -piperidino)-propil]-nafto[ 1,8cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3- [4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} nafto[ 1,8-cd] izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-hidroxipropil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-metoxipropil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {2-dimetil-amino-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin1 -il ]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-metil-propil} -nafto[ 1,8-cd] izotiazol-1,1 -dioxid,
HU 210 833 Β
2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-butil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid,
2- {2- [4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-butil} -nafto[l ,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid.
A terápiában mind az (I) általános képletű vegyületeket, mind pedig gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóikat is alkalmazhatjuk.
A gyógyászatban alkalmazható sóiként megemlíthetjük az ásványi savakkal képzett sóikat, mint hidrokloridokat, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy a szerves sókat, mint acetátot, propionátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izotionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, fenoftalinátot, metilén bisz(béta-oxi-naftoát)-ot vagy ezen vegyületek szubsztituált származékait.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
28,1 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,ldioxid, 14 ml trietil-amin és 18,8 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin 300 ml toluollal készített elegyét 8 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és kétszer 50-50 ml toluollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40 °C-on, (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,1-1,5 bar) nyomású argon atmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, a kapott maradékot 150 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 37,8 g 2-{3-[4-(4-fluorfenil)-piperazin-1 -il]-propil }-nafto[l ,8-cd]izotiazol-1, 1-dioxidot kapunk, 95-97 ’C olvad.
2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 40,2 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójához argongáz atmoszférában 3 óra és 30 perc alatt 175 g 1,8-naftoszultám 2100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk és a hőmérsékletét 20 ’C és 30 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 83 ml l-bróm-3-klór-propánt adunk. A keverést 15 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm; 0,07 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. így 165,7 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 78 ’C-on olvad.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,8 g 2-(3-klór-propil-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid, 1,4 ml trietil-amin és 1,6 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 30 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keverést 15 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten.
Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongáz nyomáson, eluensként etil-acetátot használunk, majd forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk, így 1,5 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-lil)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 88 ’C olvad.
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
100 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 50 ml trietil-amin és 77,9 g 4-(4-fluor-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin 950 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 7 órán keresztül forraljuk majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 8 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongázatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, így
105,4 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid1 -il ]-propi 1} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk barnaszínű olajként, szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás eljárással, eluensként etil-acetátot használva (Rf = 0,8). Az olajat hidroklorid sóvá alakítva olvadáspontja 224 ’C.
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8,5 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,2 ml trietil-amin és 5,7 g 4-(4-klór-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin 80 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 8 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongázatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, majd 50 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 4,9 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-lil]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 111 ’C-on olvad.
5. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8,5 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,2 ml trietil-amin és 4,7 ml l-(pirid-2-il)-piperazin 80 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 2 órán keresztül forraljuk majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongáz atmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, majd 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk a kapott terméket, így 4,2 g 2-(3-[4-(pirid-2-il)-piperazin-l-il]-propil}nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely
101 ’C olvad.
6. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8,5 g 2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -di7
HU 210 833 Β oxid, 4,2 ml trietil-amin és 4,8 ml N-fenil-piperazin 80 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, majd a kapott terméket 30 ml forrásban lécő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 5,7 g 2-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 126 ’C-on olvad.
7. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8,5 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,2 ml trietil-amin és 4,9 g 4-fenil-piperidin 80 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomáson (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etilacetátot használunk, a kapott terméket 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 7,1 g 2-[3-(4fenil- l-piperidino)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 125 ’C-on olvad.
8. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
70,3 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 105 ml trietil-amin és 85,2 g l-(4-hidroxi-fenil)piperazin-dibromid 2100 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 6 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán, majd diklórmetán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a kapott terméket 1150 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 20,5 g 2-{3-[4-(4hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazo3-l,l-dioxidot kapunk, 185 ’C-on olvad.
Az l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromidot a következőképpen állíthatjuk elő: 70 g 4-(4-metoxi-fenil)piperazin-dikloridhoz 30 perc alatt 20 ’C körüli hőmérsékleten 720 ml vizes, 47%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet 15 órán keresztül keveijük ezen a hőmérsékleten, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) betöményítjük. A kapott olajat 300 ml acetonitrillel felvesszük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 50-50 ml acetonitrillel és kétszer 100100 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 85,2 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromidot kapunk, olvadáspontja 260 ’C fölötti, a terméket a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
9. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
4.2 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 2,1 ml trietil-amin, 2,2 g nátrium-jodid és 3,1 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet 7 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású argonatmoszférában (0,5-1,5 bar), eluensként etil-acetátot használunk, majd 15 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1,65 g 2-{3-[4-(4-fluorbenzoil)-piperidino]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 132 ’C-on olvad.
A 4-(4-fluor-benzoil)-piperidint a Duncan, R. L. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [13, 1 (1079)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
10. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
5.3 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 2,6 ml trietil-amin, 5 g 4-(4-klór-fenil)-piperazin és 2,8 g nátrium-jodid 50 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Először 25 ml forrásban lévő acetonitrillel és ezt követően másodszor 15 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk, így 3 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1 -il ]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 120 ’C-on olvad.
11. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
6,5 g 2-(2-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
3.4 ml trietil-amin és 3,9 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 150 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 9 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt használunk, majd 15 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 2,5 g 2-[2-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidropirid-1 -il)-etil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -diox időt kapunk, amely 106 'C-on olvad.
A 2-(2-klór-etil)-nafto[l ,8-cd]izotiazol-l ,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példa szerinti eljárás szerint dolgozunk, amelynek során a 2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid előállítását ismertettük, azonban 4,8 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójából, 8,8 ml 1-bróm2-klór-etánból és 20,5 g 1,8-naftoszultám 250 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és ciklohexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, így 20,7 g 2-(2-klór-etil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 96 ’C-on olvad.
12. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
HU 210 833 B
2,8 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dÍoxid, 2,8 ml trietil-amin és 2,7 g 4,4-difenil-piperidinklorid 30 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 7 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, ezt követően 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1,6 g 2-(3-(4,4-difenil-piperidino)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 168 ’C-on olvad.
A 4,4-difenil-piperidin-kloridot a 2 139 084 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
13. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
5.6 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 2,8 ml trietil-amin és 4,8 g 4-(4-bróm-fenil)piperazin-diklorid 60 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 8 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, a kapott terméket 40 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és
4.3 g 2-{3-[4-(4-bróm-fenil)-piperazin-l-il]-propil}nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 149 ’C-on olvad.
A 4-(4-bróm-fenil)-piperazin-dikloridot Yung, D. K. által a J. Med. Chem.-ben [21, 1301 (1978)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
14. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
6.7 g 2-(2-klór-etil)-nafto[l ,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxid,
3,5 ml trietil-amin, 5,2 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin és 3,7 g nátrium-jodid 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott terméket 8 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 2,9 g 2-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-piperidino]-etil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 145 ’C-on olvad.
75. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
9.3 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,6 ml trietil-amin és 6,5 g 4-(3-indolil)-l,2,3,6tetrahidropiridin 100 ml dimetil-formaiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 7 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású argonatmoszférában (0,5-1,5 bar), eluensként etil-acetátot használunk, így
2,9 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású argongáz atmoszférában, (0,5-1,5 bar) eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk, a kapott terméket 40 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2,1 g 2-{3-[4-(indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il ]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1, 1-dioxidot kapunk, amely 226 ’C-on olvad.
A 4-(indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridint a Nedelec, L. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem.-ben (22, 33 (1987)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
76. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10 g 2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxid,
4.8 ml trietil-amin és 5,4 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 300 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 9 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 2,6 g 2-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-butil]-nafto[l,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxidot kapunk, amely 101 ’C-on olvad.
A 2-(4-klór-butil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő.
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során 2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid előállítása során ismertettünk, azonban 4,8 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója, 11,9 ml l-bróm-4-klór-bután és 20,5 ml 1,8-naftoszultám 250 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk a kapott terméket, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként dikló-metán és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. így 24,6 g 2-(4-klór-butil)-nafto(l,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxidot kapunk sárga színű olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
17. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
3.9 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxid, 1,9 ml trietil-amin, 3,7 g 4-[bisz(4-fluor-fenil)metilén]-piperidin és 2,1 g nátrium-jodid 150 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,51,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt használunk, így 4,6 g 2-{3-[bisz(4-fluor-fenil)-4-metilén-piperidino} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk barna színű olajként. A kapott vegyületet kloridsójává alakítjuk, a kapott vegyület 137 ’C-on olvad.
HU 210 833 B
A 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidint a 110 435 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
18. példa
0,6 g nátrium-hidrid 80%-os ásványolajos szuszpenziójához argonatmoszférában 20 ml dimetil-formamidot adunk. A kapott szuszpenziót keverjük, majd
5,7 g 5-bróm-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk cseppenként, 15 perc alatt és a hőmérsékletét 20 °C és 30 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 4,7 g l-(3klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml dimetil-formamiddal készített 20 ’C körüli oldatát adjuk hozzá cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hevítjük 100 ’C hőmérsékleten, majd 20 ’C-ra lehűtjük. 300 ml desztillált vízzel felvesszük a reakcióelegyet és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 110 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 5,3 g 5-bróm-2-[3-(4fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-nafto[l,8-cd] izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 138 ’C-on olvad.
Az l-(3-klór-propil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridint a következőképpen állíthatjuk elő: 41 g 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin, 100 ml l-bróm-3-klór-propán, 140 g kálium-karbonát és 600 ml acetonitril elegyét 12 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Szűrés után a kapott oldatot 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. így 48 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6tetrahidropirídint kapunk olajként.
Az 5-bróm-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot a Mustafa, A. és munkatársai által az Arch. Pharm.-ben [298, 741, 1965] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
19. példa
0,8 g 5-acetil-amino-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,4 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4 g kálium-karbonát és 25 ml acetonitril elegyét 20 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre. Az oldatot szűrjük és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és diklór-metán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, a kapott terméket 20 ml fonásban lévő etanolban átkristályosítjuk. így 0,35 g 5-acetil-amino-2-[3-(4-feniI-1,2,3-,6-tetrahidropirid- l-il)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 178 ’C-on olvad.
Az 5-acetil-amino-2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8cd]izotiazol-l,l-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,1 g 5-amino-2-(3-klór-propil)-nafito[l,8cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,2 g nátrium-acetát és 15 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percen keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 5 ml desztillált vizet adunk hozzá és 15 percen keresztül forraljuk. Ismét lehűtjük 20 'C körüli hőmérsékletre, majd 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm; 0,07 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban felvesszük és az oldatot 40 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 20 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. 15 ml forrásban lévő kloroformban átkristályosítjuk a kapott terméket, 0,6 g 5-acetil-amino-2-(3-klórpropil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 205 ’C-on olvad.
Az 5-amino-2-(3-klór-propil)-nafito[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő;
12.2 g 5-nitro-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol1.1- dioxid és 18 g nikkel (II)-klorid.6 H2O 600 ml metanollal készített elegyéhez 0 ’C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 1 óra alatt 3,8 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml In hidrogén-klorid-oldattal felvesszük, majd 100 ml 3n ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm;
2,7 kPa) 20 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk. így 3,4 g 5-amino-2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, olajként.
Az 5-nitro-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol1.1- dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 ml 66,97%-os salétromsavhoz (sűrűség = 1,4) 5 perc alatt, 0 ’C körüli hőmérsékleten 12 g 2-(3-klór-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot adunk, mely utóbbit az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 150 ml desztillált vízzel kezeljük és még 15 percen keresztül keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, háromszor 50-50 ml desztillált vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 12,2 g 5-nitro-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a további szintézisek során.
20. példa
A 18. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1.2 g 5-klór-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,15 g nátrium-hidrid 80%-os ásványolajos diszperziója, 1,4 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (18. példa szerint előállítva) és 30 ml dimetil-formamid elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 70 ’C-on melegítjük, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és csökkentett nyomáson 20 ’C-on (0,5 Hgmm; 0,07 kPa) betöményítjük szárazra. A ka10
HU 210 833 B pott maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük és az oldatot 50 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 20 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 90:10 arányú elegyét használjuk, és a kapott terméket 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1 g 5-klór-2-[3-(4fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-nafto[ 1,8-cd] izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 135 ’C-on olvad.
Az 5-klór-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot Mustafa, A. és munkatársai által az Arch. Pharm.-ben [298, 741, (1965)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Az 5-klór-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-lil)-propil]-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: a 19. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,2 g 5-klór-2-(3-klór-propil)nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 1,8 g 4-fenil-l ,2,3,6tetrahidropirid, 12 g kálium-karbonát és 125 ml acetonitril elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm;
2.7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 40 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2,8 g 5-klór-2-[3-(4-fenil-l ,2,3,6tetrahidropirid-1 -il)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 135 ’C-on olvad.
Az 5-klór-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,4 g klórgáz 100 ml ecetsavval készített elegyét cseppenként, 15 perc alatt, 0 ’C körüli hőmérsékleten 18 g az 1. példa szerint előállított 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8cd]izotiazol-l,l-dioxid 200 ml ecetsavval készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 60 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,7 g 3,5-diklór-2(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 164 ’C-on olvad és 3,2 g 5-klór-2-(3-klórpropil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot, amely ’C-on olvad.
27. példa
A 19. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1.7 g 3,5-diklór-2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid (a 20. példa szerint előállítva), 0,85 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin, 7 g kálium-karbonát és 90 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 20 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A kapott oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm;
2.7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 25 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1 g 3,5-diklór-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 126 ’C-on olvad.
22. példa
A 18. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,4 g 6-klór-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 1,5 g 1(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazin, 0,15 g nátrium-hidrid 80%-os ásványolajos diszperziója és 15 ml dimetil-formamid elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 1 óra és 30 percen keresztül hevítjük 90 ’C-on, majd lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és ezt követően csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm; 0,07 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk, majd a kapott terméket 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1,2 g 6-klór-2- {3-[4-(4fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -naftát l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 125 ’Con olvad.
A 6-klór-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,3 g 8-amino-4-klór1-naftalinszulfonsav és 30 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét 3 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 100 ml desztillált vízzel kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, háromszor 20-20 ml desztillált vízzel mossuk és háromszor 150-150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 1,4 g 6-klór-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 8-amino 4-klór-l-naftalinszulfonsavat a Friedlander, P. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [55B, 45, (1922)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
Az l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: a 18. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során az l-(3-klór-propil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin előállítását ismertettük, azonban 50 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin, 68 ml l-bróm-3-klór-propán, 97 g nátrium-karbonát és 400 ml acetonitril elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten és az oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. így 44,4 g l-(3-klór-propil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint kapunk olajként.
23. példa
2H-izotiazol[3,4,5-de]izokinolin-l,l-dioxid nátriumsójának oldatát, amelyet úgy állítunk elő, hogy
HU 210 833 Β
4,1 g 4-bróm-5-izokinolil-szulfonamid 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 0,85 g nátrium-hidrid 80%-os ásványolajos diszperziója 50 ml dimetilformamiddal készített elegyét 2 óra és 30 percen keresztül hevítjük 110 'C-on, a gázképződés megszűnése után 20 °C-ra lehűtjük, és az oldathoz 4,9 g l-(3-klór-propil)-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 100 'C-on hevítjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist háromszor 300-300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, enyhe nitrogéngáz túlnyomáson, eluensként etil-acetátot, majd etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így
1,4 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-propil]2H-izotiazol[3,4,5-de]izokinolin-1,1-dioxidot kapunk sárga színű olajként. A termék 1,8 g-ját ismét kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 1,6 g 2-[3-(4-fenill,2,3,6-tetrahidropiridil)-propil]-2H-izotiazol[3,4,5-de]izokinolin-l,l-dioxidot kapunk, (Rf = 0,27;) szilikagél oszlop, eluens: etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegye. A terméket 100 ml etil-acetátban oldjuk, majd 5 ml, izopropil-éteres 3n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk és vákuumban 0,1 Hgmm 35 'C-on szárítjuk. így 1,6 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)propil]-2H-izotiazol[3,4,5-de]izokinolin-l,l-dioxiddikloridot kapunk, sárga színű amorf anyagként.
A 4-bróm-5-izokinolil-szulfonamidot a következőképpen állíthatjuk elő: -50 ’C hőmérsékletű vízmentes tetrahidrofuránba ammóniagázt áramoltatunk amíg a tetrahidrofurán telítetté nem válik. Az oldathoz 8 g 4-bróm-5-izokinolil-szulfonil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk, A reakcióelegyet 20 'C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. A keletkezett csapdékot leszívatjuk, háromszor 10-10 ml tetrahidrofuránnal, háromszor 30-30 ml vízzel és kétszer 10-10 ml etil-acetáttal mossuk, majd leszívatjuk és szárítjuk. így 4,5 g 4-bróm-5-izokinolil-szulfonamidot kapunk bezs színű szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 270 °C felett van.
A 4-bróm-5-izokinolil-kloridot a következő eljárással állíthatjuk elő: 4,46 g 5-amino-4-bróm-izokinolin 44 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal (sűrűség = 1,19) készített és -5 'C-ra lehűtött oldatához 1,93 g nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 0 ’C hőmérsékleten. A kapott oldatot 48 ml ecetsav kén-dioxiddal telített oldatába öntjük, amelyhez 0,65 g réz(I)klorid 5,6 ml vízzel készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet keverjük addig amíg a gázképződés meg nem szűnik, ezt követően kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. így 5,6 g 4-bróm-5-izokinolil-szulfonil-kloridot kapunk sárga színű szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
Az 5-amino-4-klór-izokinolint a következőképpen állíthatjuk elő: 90 g ón(II)-klorid 100 ml tömény (sűrűség = 1,19) hidrogén-kloriddal készített oldatához részletekben 25,3 g 4-bróm-5-nitro-izokinolin 180 ml 2n hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 90 percen át, majd lehűtjük és 212n nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, keverjük majd 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot vízzel mossuk, leszívatjuk és szárítjuk. így 21,6 g 5-amino-4bróm-izokinolint kapunk, sárga színű kristályként, amely 155 °C-on olvad.
A 4-bróm-5-nitro-izokinolint a Nair, M. D. és munkatársai által az Indián J. Chem. Soc.-ben [5, 225 (1967)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
24. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 12 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 6 ml trietil-amin és 7,5 g 4-(4-hidroxi-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin 120 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 12 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású argonatmoszférában (0,5-1,5 bar), eluensként etil-acetátot használunk, a kapott terméket 80 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 3,3 g 2-{3-[4-(4hidroxi-fenil)-1,2,3,6-te trahidropirid-1 -il] -propil} -nafto[l,8-cd]izotiazol-l, 1-dioxidot kapunk, amely 198 ’Con olvad.
A 4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint a következőképpen állíthatjuk elő: 21 g N-benzil-oxikarbonil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidinhez 1 óra alatt és 5 ’C körüli hőmérsékleten, ecetsavas, 250 ml 35%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd a szerves fázist háromszor 500-500 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázist leöntjük és 250 ml vízzel felvesszük, majd 10η nátrium-hidroxidoldattal lúgossá tesszük a pH 10 érték eléréséig. Négyszer 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk, a keletkezett csapadékot elkülönítjük szűréssel. így 7,5 g 4(4-hidroxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk, amely 245 ‘C-on olvad.
A N-benzil-oxi-karbonil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: 9,3 g fémmagnézium reszelék 150 ml dietil-éterrel készített elegyéhez, argonatmoszférában, 20 ’C körüli hőmérsékleten 1 ml p-bróm-anizolt és néhány jódkristályt adunk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk az oldószer fonáspontján és 1 óra elteltével 24,7 ml p-bróm-anizol 300 ml dietiléterrel készített oldatát adjuk hozzá és tovább forraljuk az oldószer forráspontján. Ezt követően 30 percen keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és
48,2 g N-benzil-oxi-karbonil-4-piperidon 450 ml etiléterrel készített oldatát adjuk hozzá. A keverést 15 órán
HU 210 833 B keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően telített ammónium-kloridoldattal hidrolizáljuk a pH 6-7 érték eléréséig, majd háromszor 500-500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet flashkromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagélt tartalmazó oszlopon közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongázatmoszférában, eluensként diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. így 21,2 g N-benzil-oxi-karbonil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidint kapunk, amely 98 ’Con olvad, a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A N-benzil-oxi-karbonil-4-piperidont a Stetter, H. és munkatársai által a Chem. Ber.-ben [105, 2773 (1972)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
25. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,74 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 3,4 ml trietil-amin és 4,5 g 4-(4-metoxi-fenil)1.2.3.6- tetrahidropiridin 70 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. A keverést 12 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argongázatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 60 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2 g 2-{3-[4-(4-metoxi-fenil)1.2.3.6- tetrahidropirid- l-il]-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 178 ’C-on olvad.
26. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 75 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
37,5 ml trietil-amin és 55,3 g 4-(4-nitro-fenil)-piperazin 600 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 10 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket forrásban lévő, 1100 ml metil-etilketonban átkristályosítjuk és így 41,8 g 2-{3-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1 -il]-propil} -nafto [ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 186 ’C-on olvad.
27. példa g 2-{ 3-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 74,8 g ón(II)-kloriddihidrát és 500 ml etanol elegyét 1 órán keresztül hevítjük 60 ’C hőmérsékleten argonatmoszférában. Ezt követően 1 óra alatt kis részletekben 1,3 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A keverést 1 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten majd 15 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet 500 ml víz és jég elegyére öntjük, majd 4n nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük a pH 9 eléréséig. A szerves fázist négyszer 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk, 3 g 3s jelzésű szén jelenlétében szárítjuk vízmentes magnéziumszulfát felett, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot először 250 ml forrásban lévő 1-propanolban átkristályosítjuk, majd kétszer forrásban lévő 2020 ml etanolban. így 2,4 g 2-{3-[4-(4-amnio-fenil)-piperazin-1 -il ]-propil}-nafto [ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 113 ’C-on olvad.
28. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8.4 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,2 ml trietil-amin és 5,3 g 4-(3-fluor-fenil)-piperazin 100 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt majd diklór-metán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 20 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 4,7 g 2-{3-[4-(3-fluor-fenil)-piperazin-lil]-propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 103 ’C-on olvad.
A 4-(3-fluor-fenil)-piperazint a Thunus, L. és munkatársai által az Ann. Pharm.-ben [38, 353 (1980)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
29. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
3.5 ml trietil-amin és 4,4 g 4-(2-fluor-fenil)-piperazin 150 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott terméket 15 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 4,8 g 2-{3-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 112 ’C-on olvad.
A 4-(2-fluor-fenil)-piperazint a Thunus, L. és munkatársai által az Ann, Pharm.-ben [38, 353 (1980)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
30. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
3,5 ml trietil-amin és 4,4 g 4-(4-metil-fenil)-piperazin 100 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket 40 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, 4,5 g 2-{3-[4-(4-metil13
HU 210 833 Β fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -nafto( 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 136 ’C-on olvad.
A 4-(4-metil-fenil)-piperazint a Thunus, L. és munkatársai által az Ann. Pharm.-ben [38, 353 (1980)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
31. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
7.2 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 3,6 ml trietil-amin és 5,6 g l-(piperidin-4-il)benzimidazolin-2-on 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 200 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 1,6 g 2-{3-[4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)piperidino]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 253 °C-on olvad.
Az l-(piperidin-4-il)-benzimidazolin-2-ont a 4 470 989 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
32. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
3,6 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 1,8 ml trietil-amin és 2,6 g 4-(l,2-benzizoxazol3-il)-piperazin 200 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott terméket 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,4 g 2-{3-[4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin-l-ilj-propil }-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 263 ’C-on olvad.
A 4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazint a Yevich, J. P. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [29, 359 (1986)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
33. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
5.3 g 2-(2-klór-etil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 3 ml trietil-amin és 4 g 4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin és 3 g nátrium-jodid 60 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,51,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 22 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 2,3 g 2-{2-[4-(l,2benzizoxazol-3-il)-piperazin-1 -ilj-etil }-nafto[ 1,8-cdjizotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 148 ’C-on olvad.
34. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
5.8 g 2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 3 ml trietil-amin és 4 g 4-(l,2-benzizoxazol-3-il)piperazin 55 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk, a kapott terméket forrásban lévő 15 ml acetonitrilben átkristályosítjuk, így 2,2 g 2-{4-(4-( l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin-1 -ilj-butil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, 138 ’C-on olvad.
35. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 11 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 11 ml trietil-amin és 8,6 g 4-(l,2-benzizotiazol-3il)-piperazin 120 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 160 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk, így 4,4 g 2-{3-(4-(l,2-benzizotiazol-3il)-pi perazin-1 -ilj-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 172-173 ’C-on olvad.
36. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8.9 g 2-(2-klór-etil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
4,5 ml trietil-amin és 6,6 g 4-(l,2-benzizotiazol-3-il)piperazin 95 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, amjd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 90 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 4,6 g 2-(2-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -ilj-etil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 162 ’C-on olvad.
37. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
8,9 g 2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
4,5 ml trietil-amin és 6,6 g 4-(l,2-benzizotiazol-3-il)piperazin 95 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 30 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 6,3 g 2-(4-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1 -ilj-butil} -nafto[ 1,8-cdjizotiazol1,1-dioxidot kapunk, amely 123 ’C-on olvad.
38. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
HU 210 833 Β
8,9 g 2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
4,3 ml trietil-amin és 5,8 g 4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 80 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 8 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, etil-acetátot használunk eluensként. A kapott terméket 25 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és
4,1 g 2-{4-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-lil]-butil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 123 ’C-on olvad.
39. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 11,2 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 16,8 ml trietil-amin és 13,6 g 4-(3-hidroxi-fenil)piperazin-dibromid 250 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 6 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 30 ml izopropil-éterrel való kristályosítással tisztítjuk, majd 125 ml forrásban lévő acetonirtilben átkristályosítjuk és így 4,6 g 2-{3-[4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 175 ’C-on olvad.
A 4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromidot a következőképpen állíthatjuk elő: a 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során a 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromid előállítását ismertettük, azonban 25 g 4(3-metoxi-fenil)-piperazin és 360 ml vizes, 47%-os hidrogén-bromid-oldatból indulunk ki. Az elegyet 2 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. A keverést 15 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten, majd az elegyet csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet 100 bl acetonitrillel felveszünk; a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 50-50 ml acetonitrillel és kétszer 50-50 ml izopropil-éterrel mossuk. így 42,5 g 4-(3-hidroxi-fenil)piperazin-dibromidot kapunk, op.: 240 ’C, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
40. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7,02 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 10,5 ml trietil-amin és 8,5 g 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromid 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 6 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 25 ml acetonitrilben átkristályosítjuk és így 5,8 g 2-{3-(4-(2hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il] - prop il} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, 128 ’C-on olvad.
A4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromidot a következőképpen állíthatjuk elő: a 8. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során a 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromid előállítását ismertettük, azonban 25 g 4(2-metoxi-fenil)-piperazin és 360 vizes, 47%-os hidrogén-bromid-oldatból indulunk ki. Az elegyet 9 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet 40 ml acetonitrillel és 40 ml izopropil-éterrel felveszünk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 50-50 ml izopropil-éterrel mossuk. így 18 g 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromidot kapunk, olvadáspontja: 235 ‘C amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
41. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10,68 g 2-(2-klór-etil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid,
5,6 ml trietil-amin, 6 g nátrium-jodid és 8,0 g 4-(indol-3il)-l ,2,3,6-tetrahidropiridin 200 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 2 órán leresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 150 ml acetonitrilben való kristályosítással tisztítjuk, majd 150 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk. így 0,8 g 2-{2-[4-(indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid1 -il]-etil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
42. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,95 g 2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1,98 g 4(indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml dimetil-formamiddal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 2 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 15 ml metiletil-ketonban való kristályosítással tisztítjuk, majd flash-kromatográfiás eljárással, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metánt majd etil-acetátot használunk, 65 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk és így 1,5 g 2-{4-[4-(indol-3-il)1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il]-butil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 203 ’C-on olvad.
43. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,81 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 1,4 ml trietil-amin és 1,96 g 4-(4-klór-fenil)-piperidin 30 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 8 órán leresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etilacetátot használunk. Először 12 ml forrásban lévő ace15
HU 210 833 Β tonitrilben, majd 17 ml forrásban lévő acetonirtilben átkristályosítjuk. így 1,4 g 2-{ 3-[4-(4-klór-fenil)-piperidinoj-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 111 ’C-on olvad.
A 4-(4-klór-fenil)-piperidint a Gootjes, L. és munkatársai által az Arzneim. Forsch.-ban [17, 1145 (1967)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
44. példa
1,3 g nátrium-hidrid 50%-os ás vány olajos szuszpenziójához argonatmoszférában, 30 perc alatt 11 g 2-{3-[4(indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il]-propil} -nafto[ 1,8cd]izotiazol-l,l-dioxid 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk és az elegy hőmérsékletét 20 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keveijük 20 ’C hőmérsékleten, 15 perc alatt 3,9 g metil-jodid 50 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A keverést 15 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml desztillált vízzel felvesszük és a szerves fázist négyszer 100-100 ml diklórmetánnal extraháljuk és 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, argonatmoszférában, amelynek nyomása 0,5—
1,5 bar, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott terméket 70 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk. így 3,3 g 2-{3-[4-(l-metil-indol-3-il)-l,2,3,6tetrahidropirid-1 - il] -propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 161 ’C-on olvad.
45. példa
A 44. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,3 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója, 11 g 2-{3-[4-(indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il]propil]-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid 150 ml dimetil-formamiddal és 1,95 ml acetil-klorid 500 ml dioxánnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 15 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként először diklór-metánt használunk és másodszor etil-acetátot. A kapott terméket 45 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,3 g 2-{3-[4-(l-acetil-indol-3-il)-l,2,3,6tetrahidropirid-1 -il]-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot kapunk, amely 163 ’C-on olvad.
46. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,8 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 2,1 g 4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidin és 0,94 g nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml dimetil-formamiddal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, így 1 g 2-{3-[4-(4-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidino]propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk klorid alakjában, amelynek olvadáspontja 218 ’C.
A 4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g l-benzil-4-hidroxi-4-(4metil-fenil)-piperidint, 1 g 5%-os szénre felvitt palládiumot és 100 ml metanolt 250 ml-es autoklávba viszünk. A reakcióelegyet 52 bar nyomáson, 50 ’C-on 16 órán keresztül hidrogénezzük. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és nitrogénárammal tisztítjuk, az elegyet frittüvégén át szűrjük, és háromszor 50-50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 3,4 g 4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidint kapunk barna színű olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A l-benzil-4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,7 g fémmagnéziumreszelék 25 ml dietil-éterrel készített elegyéhez argonatmoszférában néhány csepp p-bróm-toluolt és néhány jódkristályt adunk. Az elegyet a forrásig hevítjük, majd 12,1 g p-bróm-toluol 70 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk hozzá úgy, hogy az oldat változatlanul forrásban maradjon. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük forralás közben, majd lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre. Ekkor 6,7 g 1-benzil-piperidon 60 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk hozzá és 15 órán keresztül keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Ezt követően 150 ml telített, ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez; a vizes fázist leöntjük és a szerves fázist kétszer 150-150 ml etiléterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. így 5 g l-benzil-4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidont kapunk olajként, amelyet a további szintézisek sorám tisztítás nélkül felhasználhatunk.
47. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
6,3 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 4,5 g (4-indol-3-i!)-piperidin és 1,9 g nátriumhidrogén-karbonát 100 ml dimetil-formaiddal és 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etilacetátot használunk. Ezt követően 60 ml forrásban lévő metil-etil-ketonban átkristályosítjuk, így 2 g 2-{3-[4(indol-3-i l)-piperi adino} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 162 ’C-on olvad.
A 4-(indol-3-il)-piperidint a Bergman, J. és munka16
HU 210 833 B társai által a J. Hét. Chem.-ben [1071 (1970)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
48. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,2 g 2-(2-klór-etil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid,
3.4 g 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dibromid és 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. 90 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk a kapott terméket, így 1,6 g 2-{2-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 235 ’C-on olvad.
49. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3 g
2-(4-klór-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid, 3,8 g 4-(4-hidroxi-feniI)-piperazin-dibromid és 2,8 g nátriumhidrogén-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 215 ml forrásban lévő acetonban átkristályosítva tisztítjuk, így 3,1 g 2-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 195 ’C-on olvad.
50. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,1 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1,6 g 4-(5fluor-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 15 ml dimetil-formamiddal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 7 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 50 ml vízben, majd 50 ml forrásban lévő aceton és etanol 50:50 arányú elegyében való átkristályosítással tisztítjuk, így 1,8 g 2-{3-[4-(5-fluor-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il ]-propi 1} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dió xidot kapunk, amely 224 ’C-on olvad.
A 4-(5-fluor-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridint a Nedelec, L. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem.ben [22,33 (1987)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A termék olvadáspontja 175 ’C.
57. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2.4 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 0,7 g nátrium-hidrogén-karbonát és 2 g 4-(5-klórindol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 15 ml dimetil-formamiddal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 7 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. 50 ml vízben, majd 50 ml forrásban lévő acetonitrilben való átkristályosítással tisztítjuk, így 2,1 g 2-{3-[4-(5-klór-indol-3-il)1,2,3,6-tetrahidropirid- l-il]-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 189 ’C-on olvad.
A 4-(5-klór-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridint a Nedelec, L. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem.-ben [22. 33 (1987)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A termék olvadáspontja 220 ’C.
52. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-(3-ldór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid,
4,2 g nátrium-hidrogén-karbonát és 5,3 g 4-(5-hidroxiindol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 50 ml dimetilformamiddal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 7 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. 100 ml vízben, majd 80 ml, forrásban lévő aceton és etanol 50:50 térfogatarányú elegyében átkristályosítva tisztítjuk, így 5,1 g 2-{3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il ]-propi 1} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 214 ’C-on olvad.
A 4-(5-hidroxi-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridint a Nedelec, L. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem.-ben [22, 33 (1987)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A termék olvadáspontja 185 ’C.
53. példa
A 44. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,48 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója, 4,6 g 2-{3-[4-(2-oxo-benzimidazolin-l-il)-piperidino]-propil]-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből és 1,4 g benzoilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 15 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,51,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. Ezt követően 60 ml, forrásban lévő aceton és etanol 90:10 arányú elegyében átkristályosítjuk, így 2,9 g 2-{3-[4-(3benzoil-2-oxo-benzimidazolin-1 -il)-piperidino]-propil} nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 133 ’C-on olvad.
54. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,8 g 2-(3-klór-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 2,4 g 4-hidroxi-4-(4-bróm-fenil)-piperidin és 0,94 g nátrium-hidrogén-karbonát 80 ml dimetil-formamiddal és 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 5 órán keresztül hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keveijük ezen a hőmérsékleten. Flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, argonatmoszférában (0,5-1,5 bar) eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 50 ml forrásban lévő etil-acetátban átkristályosítjuk, így 1,5 g 2-{3-[4-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-propil }-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid ot kapunk kloridsóként, amelynek olvadáspontja 110 ’C.
HU 210 833 Β
A 4-hidroxi-4-(4-bróm-fenil)-piperidint a 3 575 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
55. példa
3,7 g 2-{3-[4-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidino]propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 25 ml 12n hidrogén-klorid-oldat és 50 ml ecetsav elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 16 órán keresztül keverés közben. A kapott oldatot szárazra betöményítjük 60 ’C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm; 0,07 kPa). A kapott terméket 25 ml vízzel felvesszük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, pH 7 érték eléréséig. Háromszor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, barna színű olajat kapunk, amelyet flashkromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagéloszlopon, argonatmoszférában (0,5-1,5 bar), eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 30 ml forrásban lévő etanolban átkristályosítjuk, és így 1,5 g 2-{3-[4-(4-bróm-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -i 1]-propil} -nafto[ 1,8-cd] izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 105 °C-on olvad.
56. példa
26,8 g 2-(3-bróm-2-hidroxi-propil)-nafto[l,8cd]izotiazol-l,l-dioxid, 11 ml trietil-amin és 14,1 g4(4-fluor-fenil)-piperazin 280 ml toluollal készített elegyét 8 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletűre lehűtjük és 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 50-50 ml toluollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 °C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 120 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 16,2 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi -propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 130 °C-on olvad.
A 2-(3-bróm-2-hidroxi-propil)-nafto[l ,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő:
9,6 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, amelynek hőmérsékletét 20 °C és 35 ’C közötti hőmérsékleten tartunk, 5 óra alatt 41 g nafto[l,8cd]izotiazol-l,l-dioxid 1000 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 10 perc alatt 20,5 ml l,3-dibróm-2-hidroxi-propán 500 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk. A keverést 15 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 70 ’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm; 0,07 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. így 62,1 g 2-(3bróm-2-hidroxi-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, zöld színű olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
57. példa
0,53 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez, argonatmoszférában, 30 perc alatt 4,41 g 2-{3-[4-(4fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propil} -nafto[ 1,8cd]izotiazol-l,l-dioxid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegy hőmérsékletét 20 ’C és 30 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 10 perc alatt 0,7 ml metil-jodidot adunk hozzá. 15 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az elegyet 200 ml desztillált vízzel felvesszük és a szerves fázist négyszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes nedvesítőszer felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 2,1 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-2-metoxi-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 128 ’C-on olvad.
58. példa
4,2 g 2-{2-bróm-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-lil]-propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxid, 1,1 ml trietil-amin és 0,5 ml dimetil-amin 50 ml toluollal készített elegyét 250 ml-es autoklávba visszük melynek hőmérsékletét 0 ’C-ra lehűtöttük. Az elegyet 8 órán keresztül 120 ’C hőmérsékleten hevítjük keverés közben, ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm;
2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,51,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott terméket 15 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 1,9 g 2-{2-dimetilamino-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amely 118 ’Con olvad.
A 2- {2-bróm-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]propil}-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 11,5 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)piperazin-1 -il ]-2-hidroxi-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol1,1-dioxid 150 ml toluollal készített elegyéhez 1 ml foszfor-tribromidot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. A reakcióelegyet 300 ml desztillált vízzel felvesszük és 20 ml In nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgossá teszszük, pH 11 érték eléréséig. A szerves fázist négyszer 300-300 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet flash-kroma18
HU 210 833 Β tográfiás eljárással tisztítunk szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetátot használunk. Így 5,7 g 2-{2-bróm3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-nafto[l ,8cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 102 °C-on olvad, a terméket a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
59. példa
Az 59. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 10,4 g 2-(3-klór-2-metil-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol1.1- dioxid, 5,1 ml trietil-amin, 5,4 g nátrium-jodid és
6.5 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin 130 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 16 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként először diklór-metánt, majd etil-acetátot használunk. A kapott terméket 20 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 3,1 g 2- {3- [4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -i 1]-2-meti 1-propi 1} nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk, amely 133 ’C-on olvad.
A 2-(3-klór-2-metil-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol1.1- dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 56. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelynek során a 2-(3-bróm-2-hidroxi-propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxid előállítását ismertettük, azonban 2,4 g nátriumhidrid 50%-os ásvány olajos diszperziója, 5,9 ml 1bróm-3-klór-2-metil-propán és 10,3 g nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid 125 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,51.5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, így 10,4 g 2-(3-klór-2-metil-propil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-l,l-dioxidot kapunk zöld színű olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
60. példa
0,76 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez, argonatmoszférában, 30 perc alatt 3,25 g nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 10 perc alatt 5 g l-(4-bróm-2-butil)-4-(4-fluor-fenil)piperazin 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 15 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 13 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,8 g 2-{3-(4-(4fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-butil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol1,1-dioxidot kapunk, amely 122 ’C-on olvad.
Az l-(4-bróm-2-butil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: 12,7 g l-(4-hidroxi-2butil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazin 200 ml toluollal készített elegyéhez 1,6 ml foszfor-tribromidot adunk, Az elegyet 1 órán keresztül hevítjük 60 ’C körüli hőmérsékleten, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. A reakcióelegyet 200 ml desztillált vízzel felvesszük és 30 ml In nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük, a pH 11 érték eléréséig. A szerves fázist kétszer 100100 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra töményítjük. Olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként etil-acetát és metanol 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. így 5 g l-(4-bróm-2-butil)-4-(4-fluorfenil)-piperazint kapunk halványsárga színű olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Az 1 -(4-hidroxi-2-butil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: 29 g 3-brómbutanol, 26,6 ml trietil-amin és 34 g 4-(4-fluor-feniI)piperazin 800 ml toluollal készített elegyét 8 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 15 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és kétszer 50-50 ml toluollal mossuk. A szűrletet 400 ml desztillált vízzel felveszszük, a szerves fázist leöntjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,51,5 bar) argonatmoszférában, eluensként először etilacetátot, majd etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. így 12,7 g l-(4-hidroxi2-butil)-4-(4-fluor-fenil)-piperazint kapunk sárga színű olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 3-bróm-butanolt a Palavandishvili, D. A. és munkatársai által a Chem. Abstr.-ben [70,106 089] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
61. példa
Az 56. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
5,2 g 2-(4-bróm-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid, 2,1 ml trietil-amin és 2,8 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin 200 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. Az elegyet 8 órán keresztül forraljuk, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklórmetán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 30 ml izopropil-éterben kristályosítjuk ki, majd 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk, így 1,2 g 2-{4-[4-(4-fluor-fenil)piperazin-1 -il]-2-butil} -naftof 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amely 116 ’C-on olvad,
A 2-(4-bróm-2-butil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,119
HU 210 833 Β dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 16,1 g 2(4-hidroxi-2-butil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid 250 ml toluollal készített elegyéhez 1,8 ml foszfor-tribromidot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük, majd 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük. A reakcióelegyet 200 ml desztillált vízzel felvesszük, a szerves fázist háromszor 5050 ml toluollal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 5,2 g 2-(4-bróm-2-butil)-nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1-dioxidot kapunk, barna színű olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézis során.
A 2-(4-hidroxi-2-butil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1dioxidot a következőképpen állíthatjuk elő: az 56. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-(3-bróm-2-hidroxi-1 -propil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid előállítása során ismertettünk, azonban 11,6 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziója, 37,1 g 2-bróm-butanol és 49,6 g nafto[l,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxid 350 ml dimetil-formamiddal készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagéloszlopon, közepes nyomású (0,5-1,5 bar) argonatmoszférában, eluensként diklór-metán és etil-acetát 50:50 arányú elegyét használjuk, így 16,1 g 2-(4-hidroxi-2-butil)-nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1 -dioxidot kapunk, barna színű olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban vagy gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóik alakjában tartalmazzák, egyedül vagy más gyógyászatilag inért vagy fiziológiásán aktív készítménnyel együtt. A találmány szerinti készítményeket orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni.
Az orális készítmények a tabletták, a pirulák, a porok (zselatinkapszulák vagy ostyatokok) vagy granulátumok. A készítmények a találmány szerinti hatóanyagokat egy vagy több inért vivőanyaggal, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel összekeverve (argonatmoszférában) tartalmazzák. A készítmények a vivőanyagokon kívül tartalmazhatnak még egy vagy több lubrifikánst is, mint magnézium-szulfátot vagy talkumot, színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsé) vagy lakkot.
Az orális, folyékony készítményekként megemlíthetjük az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és az elixíreket, amelyek gyógyászatban elfogadható inért hígítószereket tartalmaznak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak például nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, ízjavítóanyagokat vagy stabilizálószereket.
A steril, parenterális készítmények előnyösen vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot vagy más megfelelő szerves oldószereket. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, mint nedvesítőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket diszpergálószereket és stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük például aszeptikus szűréssel, a sterilező anyagot bevíve a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. A parenterális készítményeket szilárd steril készítményekként is előállíthatjuk és ezeket a felhasználás előtt közvetlenül oldhatjuk steril vízben vagy más megfelelő steril, befecskendezhető közegben.
Rektális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül a következő vivőanyagokat tartalmazhatják, kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilén-glikol)-okat.
A lokális készítmények lehetnek a krémek, kenőcsök, lociók, szemcseppek, szájvizek, orrcseppek és aerosolkészítmények.
A találmány szerinti készítményeket a humán terápiában elsősorban olyan megbetegedések ellen alkalmazhatjuk, amelyeket a szerotonin idéz elő, elsősorban a központi idegrendszer, a kardiovaszkuláris rendszer és a gyomor és béltraktus megbetegedései ellen. Elsősorban az anxietás, az alvászavarok, a depresszió, a pszihozisok, mint skizofrénia, migrén, asztma, magasvémyomás, csalánkiütés ellen alkalmazhatjuk vagy analgetikumként vagy a vérlemezkék aggregációját gátló készítményként.
A dózis az elérendő hatástól, kezelés időtartamától és a gyógyszer szervezetbe juttatás módjától függ; felnőtteknek naponta általában 10 és 300 mg közötti az adag, az egyes adagok pedig 2 és 100 mg közöttiek.
Általában az orvos határozza meg az adagot a beteg korától, testsúlyától és egyéb faktoroktól függően.
A következő példák a találmány szerinti készítmények bemutatására szolgálnak.
A példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulákat a következő összetétellel állíthatunk elő:
- 2- {3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 il]-2-hidroxi-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid 50 mg
- cellulóz 18 mg
- laktóz 55 mg
- kolloid kovasav, argonatmoszférában 1 mg
- karboxi-metil-kemény ítő-nátrium 10 mg
-talkum 10 mg
- magnézium-szterát 1 mg
B példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő összetétellel állíthatunk elő:
- 2-{ 3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l il]-2-metoxi-propil} -nafto[ 1,8-cd]izotiazol-1,1-dioxid 50 mg
-laktóz 104 mg
- cellulóz 40 mg
- poli(vinil-pirrolidon) 10 mg
- karboxi-metil-keményítő-nátrium 22 mg
-talkum 10 mg
HU 210 833 Β
- magnézium-szterát 2 mg
- kolloid kovasav, argonatmoszférában 2 mg
- hidroxi-metil-cellulóz, glicerin, titán(II)-oxid 72:3,5:24,5 arányú elegye
q. s. 1 bevont tablettához, amelynek végső súlya
245 mg
C példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot a
következő összetétellel állíthatunk elő:
- 2- {2-dimetil-amino-3-[4-(4-fluor-fe-
nil)-piperazin-1 -il]-propil} -nafto[ 1,8-
cdjizotiazol-1,1 -dioxid 10 mg
- benzoesav 30 mg
- benzilalkohol 0,06 ml
- nátrium-benzoát 80 mg
-95%-os etanol 0,4 ml
- nátrium-hidroxid 24 mg
- propilén-glikol 1,6 ml
- ionmentesített víz q. s. 4 ml-hez.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű 2H-izotiazol[3,4,5dejizokinolin-1,1-dioxid- és nafto[l,8-cd]izotiazol-l,ldioxid-származékok - a képletben
R, jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) halogénatommal, alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) indol-3-il-csoporttal, (d) a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonilcsoporttal vagy 5-helyzetben klór- vagy fluoratommal szubsztituált indol-3-il-csoporttal vagy (e) 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált, vagy piperazin-1-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy alkoxi-, alkil-, hidroxil-, nitro-, aminocsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) 1,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal, (d) l,2-benzizoxazol-3-il-csoporttal, vagy (e) pirid-2-iI-csoporttal szubsztituált, vagy piperidinocsoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy halogénatommal vagy egy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) két fenilcsoporttal, (d) bisz(4-fluor-fenil)-metilén-csoporttal, (e) 4-fluor-benzoil-csoporttal, (f) 2-oxo-benzimidazolin-1 -il-csoporttal, (g) a 3-helyzetben egy alkil-karbonil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-benzimidazolin1-il-csoporttal, (h) hidroxilcsoporttal és egy alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (i) indol-3-il-csoporttal, (j) a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonilcsoporttal vagy 5-helyzetben klór- vagy brómatommal szubsztituált indol-3-il-csoporttal vagy (k) 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonosan hidrogén- vagy halogénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és lejelentése hidrogénatom és
R3 jelentése halogénatom vagy acetil-amino-csoport, vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom és
R5 jelentése =CH- csoport, vagy
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése nitrogénatom,
R6 jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc vagy 1- vagy
3-helyzetben alkilcsoporttal vagy 2-helyzetben alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc, azzal a megkötéssel, hogy ha
R6 jelentése 2-helyzetben dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc, akkor
Rj jelentése egy hidroxilcsoporttal szubsztituált csoporttól eltérő, és a meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxicsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rí jelentése 4-(amino-fenil)-piperazin-l-il-csoporttól és/vagy
R6 jelentése 2-es helyzetben dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánctól eltérő, a tárgyi körben megadott,
R2, R3, R4, R5 és R$ a tárgyi körben megadottak, egy (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom, R2, R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadottak, kivéve R$ jelentésében a dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc jelentést - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R] a tárgyi körben megadott, kivéve a 4(amino-fenil)-piperazin-1-il-csoport jelentést - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rt jelentése a tárgyi körben megadott, de 4-(amino-fenil)-piperazin-l-il-csoporttól eltérő,
R2 és R3 jelentése azonosan halogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom vagy R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése halogénatom, vagy R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése =CH- csoport, vagy
HU 210 833 B
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése nitrogénatom,
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc vagy 2-helyzetben alkil-, alkoxi-, hidroxilcsoporttal szubsztituált propilénlánc, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R4 és R5 a fent megadott - egy (X) általános képletű vegyülettel - Rj és Rg a fent megadott - reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rg jelentése 2-helyzetben alkoxicsoporttal szubsztituált propilénlánc,
R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott,
Rj a tárgyi kőiben megadott a 4-helyzetben hidroxi-fenilcsoporttal vagy 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 4helyzetben amino-fenil-csoporttal vagy hidroxi-fenilcsoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport és 4helyzetben 2-oxo-benzimidazolin-1-il- vagy hidroxifenilc-soporttal vagy hidroxilcsoporttal és hidroxi-fenil-csoporttal vagy 3-(5-hidroxi-indolil)-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport kivételével, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rg jelentése 2-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált propilénlánc, Rj a fent megadott, R2, R3, R4 és Rj a tárgyi körben megadott, alkilezünk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rg jelentése a 2-helyzetben dialkil-amin-csoporttal szubsztituált propilénlánc,
Rj, R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2> Rj és Rj a tárgyi körben megadott - egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - Rg jelentése dialkil-amino-csoport - reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj a tárgyi körben megadott, hidroxilcsoporttal szubsztituált csoport kivételével,
R3 jelentése a tárgyi körben megadott az acetil-aminocsoport kivételével,
Rg 3-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált propilénlánc,
R2, R4 és Rj a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R4 és Rj a tárgyi körben megadott, R3 a fenti jelentésű - egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel - Rj a tárgyi körben megadott, hidroxilcsoporttal szubsztituált csoport kivételével - reagáltatunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R] jelentése a 4-helyzetben a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropirid- 1-il-csoport vagy 4-helyzetben a 3-helyzetben alkil-karbonil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-benzimidazolin-1-il-csoporttal vagy a nitrogénatomon egy alkil- vagy alkil-karbonil-csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak Rg 2helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált propilénlánc kivételével, egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben Hal halogénatom és R9 alkil-, alkil-karbonil- vagy benzoilcsoport - olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében
Rí jelentése a 4-helyzetben indol-3-il-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il-csoport vagy 4-helyzetben 2-oxo-benzimidazolin-1-il- vagy indol-3-il-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak Rg 2helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált propilénlánc kivételével, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj jelentése 4-(halogén-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid1-il-csoport, ^2’ ^3’ ^5 és Rg a tárgyi körben megadottak, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
Rj a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal és halogén-fenilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak, dehidratálunk, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj jelentése 4-(amino-fenil)-piperazin-1-il-csoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése 4-(nitro-fenil)-piperazin-l-il-csoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak, redukálunk, és a kapott terméket elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 06.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az általános jelképek jelentésében szereplő halogénatom klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 06)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj jelentése a 4-helyzetben halogén-fenil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy a nitrogénatomon alkil- vagy alkil-karbonilcsoporttal szubsztituált indol-3-il-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport vagy 4-helyzetben pirid-2-il-, 1,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal vagy halogénatommal, hidroxi-, amino- vagy alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált piperazin-l-il-csoport vagy a
4-helyzetben fenilcsoporttal vagy N-alkil-indol-3il-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport,
R2, R3, Rj, R5 és Rg az 1. igénypontban megadottak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin22
HU 210 833 B dulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 07.06.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, R5 és Rg az 1. igénypontban megadott jelentésűek - vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.07.06.)
5. Eljárás (I) általános képletű 2H-izotiazol[3,4,5de]izokinolin-l,l-dioxid- és nafto[l,8-cd]izotiazol-l,ldioxid-származékok - a képletben
Rj jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) halogénatommal, hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) indol-3-il-csoporttal, szubsztituált, vagy piperazin-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy metoxi-, alkil-, hidroxil-, nitrocsoporttal vagy egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) 1,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal, (d) 1,2-benzizoxazol-3-il-csoporttal vagy (e) pirid-2-il-csoporttal szubsztituált, vagy piperidinocsoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) két fenilcsoporttal, (d) bisz(4-fluor-fenil)-metilén-csoporttal, (e) 4-fluor-benzoil-csoporttal, (f) 2-oxo-benzimidazolin-1 -il-csoporttal, szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonosan klór- vagy brómatom és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R4 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése klór- vagy brómatom vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése klór- vagy brómatom és
R5 jelentése =CH- csoport, vagy
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése nitrogénatom,
Rg jelentése 1- vagy 3-helyzetben alkilcsoporttal vagy
2-helyzetben alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy dialkilamino-csoporttal szubsztituált propilénlánc, és a meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxicsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R6 jelentése 2-helyzetben dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánctól eltérő, a tárgyi körben megadott,
Rj, R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadottak, egy (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom, R2, R3, R4, R5 és Rg a tárgyi körben megadottak, kivéve Rg jelentésében a dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propilénlánc jelentést - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R, a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rg jelentése 2-helyzetben alkoxicsoporttal szubsztituált propilénlánc,
R2, R3, R, és R5 a tárgyi körben megadott,
Rj a tárgyi körben megadott a 4-helyzetben hidroxi-fenilcsoporttal vagy indol-3-il-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 4-helyzetben hidroxi-fenilcsoporttal szubsztituált piperazinl-il-csoport és 4-helyzetben 2-oxo-benzimodazolin-l-il-csoporttal szubsztituált piperidinocsoport kivételével, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg jelentése 2-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált propilénlánc, Rj a fent megadott, R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott, alkilezünk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rg jelentése a 2-helyzetben dialkil-amin-csoporttal szubsztituált propilénlánc,
Rb R2> Rl· R és R5 a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, r3, r4 és R5 a tárgyi körben megadott - egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - R8 jelentése dialkil-amino-csoport - reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rg 3-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált propilénlánc,
Rj, R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R4, R5 és R3 a tárgyi körben megadott - egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel - Rj a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és a kapott terméket elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.20.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, Rs és Rg az 5. igénypontban megadott jelentésűek - vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.20.)
7. Eljárás (I) általános képletű 2H-izotiazol[3,4,5de]izokinolin-l,l-dioxid- és nafto[l,8-cd]izotiazol-l,ldioxid-származékok - a képletben
Rj jelentése 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal, (b) halogénatommal, hidroxil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) indol-3-il-csoporttal, szubsztituált, vagy piperazin-l-il-csoport, amely a 4-helyzetben (a) fenilcsoporttal,
HU 210 833 B (b) egy metoxi-, alkil-, hidroxil-, nitro- vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, (c) 1,2-benzizotiazol-3-il-csoporttal, (d) l,2-benzizoxazol-3-il-csoporttal vagy (e) pirid-2-il-csoporttal szubsztituált, vagy piperidinocsoport, amely a 4-helyzetben (c) egy vagy két fenilcsoporttal, (d) bisz(4-fluor-fenil)-metilén-csoporttal, (e) 4-fluor-benzoil-csoporttal, szubsztituált,
R2 és R3 jelentése azonosan hidrogén- vagy halogénatom és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R4 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése vagy halogénatom vagy acetil-aminocsoport vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom és
R5 jelentése =CH- csoport, vagy
R2, r3 és R4 jelentése hidrogénatom és
R5 jelentése nitrogénatom,
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, és a meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxicsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj jelentése 4-(amino-fenil)-piperazin-l-il-csoporttól eltérő,
Rg, R2, R3, R4 és Rj a tárgyi körben megadottak, egy (II) általános képletű halogén-vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom, R2, R3, R4, R5 és Rg a tárgyi körben megadottak - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
Rj a tárgyi körben megadott, kivéve a 4-(amino-fenil)piperazin-l-il-csoport jelentést - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rí a tárgyi körben megadott, de 4-(amino-fenil)-piperazin-l-il-csopőrttól eltérő,
R2 és R3 jelentése azonosan halogénatom, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R2 és R4 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése halogénatom vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése halogénatom, vagy
R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és
Rj jelentése =CH- csoport, vagy
R2, R3 és lejelentése hidrogénatom és
Rj jelentése nitrogénatom,
Rg jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R| és Rj a fent megadott - egy (X) általános képletű vegyülettel - Rj és Rg a fent megadott - reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R, jelentése 4-(amino-fenil)-piperazin-l-il-csoport,
R2, R3, R,, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése 4-(nitro-fenil)-piperazin-l-il-csoport,
R2, R3, R4, Rj és Rg a tárgyi körben megadottak, redukálunk, és a kapott terméket elkülönítjük, kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.07.07.)
8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4, Rj és Rg a 7. igénypontban megadott jelentésűek - vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.07.07.)
HU893433A 1988-07-07 1989-07-06 Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them HU210833B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8809218A FR2633928B1 (fr) 1988-07-07 1988-07-07 Derives de (aza)naphtalenesultame, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR8902167A FR2643265B1 (fr) 1989-02-20 1989-02-20 Derives de (aza)naphto(1,8-cd)isothiazole dioxyde-1,1 leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56098A HUT56098A (en) 1991-07-29
HU210833B true HU210833B (en) 1995-08-28

Family

ID=26226778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893433A HU210833B (en) 1988-07-07 1989-07-06 Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5021420A (hu)
EP (1) EP0350403B1 (hu)
JP (1) JP2763791B2 (hu)
KR (1) KR0138908B1 (hu)
AU (1) AU620114B2 (hu)
CA (1) CA1326483C (hu)
DE (1) DE68904364T2 (hu)
DK (1) DK335489A (hu)
ES (1) ES2054057T3 (hu)
FI (1) FI93114C (hu)
GR (1) GR3006775T3 (hu)
HU (1) HU210833B (hu)
IE (1) IE62364B1 (hu)
IL (1) IL90858A (hu)
NO (1) NO179007C (hu)
NZ (1) NZ229856A (hu)
PT (1) PT91098B (hu)
TW (1) TW197440B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663635A2 (fr) * 1989-12-26 1991-12-27 Rhone Poulenc Sante Derives heterocycliques, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2656306A1 (fr) * 1989-12-26 1991-06-28 Rhone Poulenc Sante Derives heterocycliques, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
FR2661177A1 (fr) * 1990-04-23 1991-10-25 Rhone Poulenc Sante Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2675800A1 (fr) * 1991-04-26 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant.
US5202321A (en) * 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2687575A1 (fr) * 1992-02-24 1993-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene.
US6001827A (en) 1993-12-24 1999-12-14 Suntory Limited Benzothiazine derivative
KR100366962B1 (ko) * 1993-12-24 2003-03-03 산토리 가부시키가이샤 벤조티아진유도체
US5874429A (en) * 1993-12-24 1999-02-23 Suntory Limited Benzothiazine derivative
GB9416571D0 (en) * 1994-08-16 1994-10-12 Battelle Memorial Institute Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6521630B1 (en) 1999-08-31 2003-02-18 Pfizer Inc. Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
WO2006090783A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Kowa Co., Ltd. ４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法
WO2008105442A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体
AU2013288265B2 (en) 2012-07-09 2017-04-06 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE755589A (fr) * 1969-09-03 1971-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazoolcarbamaten
DE2139084C3 (de) * 1971-08-04 1979-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
US4110449A (en) * 1977-05-23 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted benzisothiazol-3-ones
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
JPS59229556A (ja) * 1983-06-13 1984-12-24 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 熱現像カラ−感光要素
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8510840D0 (en) * 1985-04-29 1985-06-05 Allied Corp Electrical connectors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ229856A (en) 1990-08-28
AU3790689A (en) 1990-01-11
DK335489A (da) 1990-01-08
HUT56098A (en) 1991-07-29
KR0138908B1 (ko) 1998-05-15
KR900001707A (ko) 1990-02-27
TW197440B (hu) 1993-01-01
IL90858A (en) 1994-08-26
NO179007B (no) 1996-04-09
IE62364B1 (en) 1995-01-25
NO892808L (no) 1990-01-08
US5021420A (en) 1991-06-04
EP0350403A1 (fr) 1990-01-10
US5036075A (en) 1991-07-30
PT91098B (pt) 1994-12-30
NO179007C (no) 1996-07-17
IE892189L (en) 1990-01-07
GR3006775T3 (hu) 1993-06-30
FI93114B (fi) 1994-11-15
DE68904364T2 (de) 1993-07-15
JPH0267274A (ja) 1990-03-07
DE68904364D1 (de) 1993-02-25
CA1326483C (fr) 1994-01-25
AU620114B2 (en) 1992-02-13
DK335489D0 (da) 1989-07-06
JP2763791B2 (ja) 1998-06-11
ES2054057T3 (es) 1994-08-01
PT91098A (pt) 1990-02-08
FI893297A0 (fi) 1989-07-06
NO892808D0 (no) 1989-07-06
FI893297A7 (fi) 1990-01-08
IL90858A0 (en) 1990-02-09
EP0350403B1 (fr) 1993-01-13
FI93114C (fi) 1995-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210833B (en) Process for producing 2h-isothiazol-[3,4,5-de]izoquinoline-1,1-dioxide- and naphto[1,8-c,d] izothiazol-1,1-dioxide derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4745117A (en) Imide derivatives and compositions for use as antipsychotic agents
US5130313A (en) Serotonin antagonists, their preparation and medications containing them
US3959475A (en) Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US5114949A (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal products containing them
US20040138230A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US4684652A (en) Pharmaceutical compositions containing naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives, new naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their preparation
JP2000512646A (ja) ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
WO1997047601A1 (en) Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
US3767653A (en) Thiazines
HU202227B (en) Process for producing isoindoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL93760A (en) History of N-3] 3-Ariyl) Hydroxyamino (methylphenyl [-3-) pyridyl (- H1, H3-pyrrolo] C-1,2 [thiazole-7-carboxamide, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5563144A (en) Antiserotonins, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU184238B (en) Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH02129175A (ja) ベンゾオキサゾリノン誘導体
WO1997032848A1 (en) Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
WO1987005020A1 (fr) Derives de 3,4-dihydro-2h-benzopyranne et leur usage medicinal
NO121212B (hu)
FI93109C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
US3635983A (en) 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts
EP0119540B1 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
US5536717A (en) 7-[4-(substituted amino)-2-butynl]benzo[B]pyrrolo[3,2,1-JK]-[1,4]benzodiazepin-6-ones
FR2643265A1 (fr) Derives de (aza)naphto(1,8-cd)isothiazole dioxyde-1,1 leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
MXPA00003136A (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee