FI93114C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten (atsa)naftaleenisultaamijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93114

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten (atsa)naftaleeni-sultaamijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee kaavan (I) mukaisten yhdistei-5 den ja niiden suolojen valmistusta O2S- N— Rg Ri R2 10 LJly>R5 (i) R4 R3

Kaavassa 1, 15 Ra on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substi-tuoitu asemaan 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradi-kaalilla, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai al-kyyli-, hydroksi- tai alkoksiradikaalilla, (c) indol-3-20 yyliradikaalilla, (d) indol-3-yyliradikaalilla, joka on substituoitu typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyyli-radikaalilla ja/tai asemaan 5 kloori- tai fluoriatomilla tai (e) 5-hydroksi-indol-3-yyliradikaalilla, piperatsin-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan . . 25 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu alkoksi-, alkyyli-, hydroksi-, nitro- tai aminoradikaalilla tai halogeeniatomilla (c) 1,2-bentsoiso-tiatsol-3-yyliradikaalilla, (d) l,2-bentsoiso-oksatsol-3-yyliradikaalilla tai (e) pyrid-2-yyliradikaalilla, 30 piperidinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla, (c) kahdella fenyyliradikaalilla, (d) bis(4-fluorifenyyli)metyleeniradikaalilla, (e) 4-fluori-35 bentsoyyliradikaalilla, (f) 2-oksobentsoimidatsolin-l- 93114 2 yyliradikaalilla, (g) 2-oksobentsoimidatsolin-l-yylira-dikaalilla, joka on substituoitu asemaan 3 alkyylikarbo-nyyli- tai bentsoyyliradikaalilla, (h) hydroksiradikaalil-la ja fenyyliradikaalilla, joka on mahdollisesti substitu-5 oitu alkyyli-, alkoksi- tai hydroksiradikaalilla tai halogeeniatomi 11a, (i) indol-3-yyliradikaalilla, (j) indol-3-yyliradikaalilla, joka on substituoitu typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradikaalilla ja/tai asemaan 5 kloori-tai fluoriatomilla tai (k) 5-hydroksi-indol-3-10 yyliradikaalilla, joko: keskenään identtiset R2 ja R3 ovat vetyatomeita tai halo-geeniatomeita ja R4 on vetyatomi tai R2 ja R4 ovat vetyatomeita ja R3 on halogeeniatomi tai ase-15 tyyliaminoradikaali tai R2 ja R3 ovat vetyatomeita ja R4 on halogeeniatomi, ja R5 on ryhmä -CH=, tai R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, ja R5 on typpiatomi, R6 on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju tai asemaan 20 1 tai 3 alkyyliradikaalilla substituoitu tai asemaan 2 alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, dialkyyliamino-, piperidi-no-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaalilla substituoitu propyleeniketju, sillä varauksella, että kun R6 on asemaan 2 dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfoli-.25 noradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, Rx ei voi olla radikaali, johon sisältyy hydroksiradikaali.

Edeltävissä määritelmissä ja niissä, jotka tullaan edempänä esittämään, alkyyli- ja alkoksiradikaalit sekä alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia suo-30 rassa tai haarautuneessa ketjussa, ja halogeeniatomit ovat • edullisesti kloori- ja bromiatomeja.

Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistusta mineraalihappojen ja orgaanisten happojen kanssa.

93114 3

Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R^llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset, sillä varauksella, että Rx ei voi olla 4-aminofenyylipipe-ratsin-l-yyliradikaali ja/tai R6 ei voi olla asemaan 2 di-5 alkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolino-radikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, voidaan valmistaa antamalla sellaisen halogeenijohdannaisen, jolla on kaava:

CbS-N-Ra-Hai

10 II

(ii) 15 **4 r3 jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5:llä ja R6:lla on samat merkitykset kuin edellä, ja Hai on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: 20 HR1 (III) jossa R3:llä on samat merkitykset kuin kaavassa I, sillä varauksella, että Rx ei voi olla 4-aminofenyylipiperatsin-.25 1-yyliradikaali eikä sellaisen suola, joka on muodostunut hapon kanssa.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä emäksen, kuten aikaiimetallikarbonaatin tai orgaanisen emäksen kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin, 1,5-diatsabisyklo- 30 [4.3.0]non-5-eenin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa, * natriumjodidin mahdollisesti läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dimetyyli-formamidissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa tai asetonissa, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen 35 kiehumapisteen välillä.

93114 4

Ne kaavan II mukaiset halogeenijohdannaiset, joissa R5 on ryhmä =CH-, ja joko R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, 5 tai R2 ja R3 ovat halogeeniatomeita ja R4 on vetyatomi, tai R2 ja R4 ovat vetyatomeita ja R3 on halogeeniatomi, tai R2 ja R3 ovat vetyatomeita ja R4 on halogeeniatomi, -tai sitten R5 on typpiatomi, ja R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, 10 ja R6 on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali tai asemaan 2 hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla sub-stituoitu propyleeniradikaali, voidaan valmistaa antamalla sellaisen yhdisteen, jolla on kaava:

15 02S-NH

(IV) 20 R4 R3 jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on samat merkitykset kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava: . 25 X-R6-Hal (V) jossa R6 on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali tai asemaan 2 hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, ja Hai ja X ovat halo-30 geeniatomeita.

Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten alkalimetallihydridin, alkalimetallihydroksidin tai alkalimetallikarbonaatin läsnä ollessa, inertissä liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanis- 93114 5 sa, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kiehuma-pisteen välillä.

Ne kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R,. on ryhmä -CH», R2 ja ovat vetyatomeja, ja Rg on halogeeniatomi, 5 voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla menetelmiä, jotka ovat kuvanneet A. Mustafa ym., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).

Ne kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R5 on ryhmä -CH=, R2 ja Rg ovat vetyatomeja, ja R4 on halogeeniatomi, 10 voidaan valmistaa syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava: HO3S NH2 ¢0 R4 jossa R^rllä on samat merkitykset kuin edellä.

20 Tämä syklisaatio toteutetaan esimerkiksi fosforiok- sikloridin avulla reaktioympäristön kiehumapisteessä muunnoksella menetelmästä, jonka ovat kuvanneet F. Dannerth ym., J. Am. Chem. Soc., 29, 1319 (1907).

Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa .. 25 soveltamalla tai muuntamalla menetelmää, jonka ovat kuvan neet P. Friedlander ym., Chem. Ber., 55B, 45 (1922).

Ne kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on ryhmä -CH=, R2 ja Rg ovat halogeeniatomeja, ja R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla menetelmää, 30 jonka ovat kuvanneet Th. Zincke ym., Liebigs Ann. Chem., : 411, 195 (1916).

Se kaavan IV mukainen yhdiste, jossa on typpi-atomi, voidaan valmistaa 4-bromi-isokinol-5-yylisulfonami-din syklisaatiolla.

93114 6 Tämä syklisaatio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten alkalimetallihydridin avulla, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamldissa tai tetrahydro-furaanissa, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen 5 kiehumapisteen välillä.

4- bromi-isokinol-5-yylisulfonamidi voidaan valmistaa ammoniakin vaikutuksesta 4-bromi-isokinol-5-yylisul-fonyylikloridiin, edullisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on -50 °C:n ja 20 eC:n välillä.

10 4-bromi-isokinol-5-yylisulfonyylikloridi voidaan valmistaa natriumnitriitin vaikutuksesta 5-amino-4-bromi-isokinoliiniin suolahapon läsnä ollessa lämpötilassa 0 °C:n lähellä, sitten rikkidioksidin vaikutuksesta etik-kahapossa kuparikloridin läsnä ollessa lämpötilassa 15 20 °C:n lähellä.

5- amino-4-bromi-isokinoliini voidaan valmistaa 4-bromi-5-nitroisokinoliiniin pelkistyksellä. Tämä pelkistys toteutetaan edullisesti tinakloridin ja suolahapon avulla reaktioseoksen kiehumapisteessä.

20 4-bromi-5-nitroisokinoliini voidaan valmistaa so veltamalla menetelmää, jonka ovat kuvanneet M. D. Nair ym., Indian J. Chem. Soc., 5, 224, (1967).

Ne kaavan V mukaiset johdannaiset, joissa Rg on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali tai asemaan .25 2 hydroksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, ovat kaupallisesti saatavana.

Ne kaavan V mukaiset johdannaiset, joissa Rg on asemaan 2 alkyyliradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla 30 menetelmää, jonka ovat kuvanneet Y. Haramoto ym., J. Chem.

; Soc. Chem. Comm., 75 (1983).

Ne kaavan V mukaiset johdannaiset, joissa Rg on asemaan 2 alkoksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla 93114 7 menetelmää, joka on kuvattu artikkelissa Can. J. Chem. voi 48, 975 (1970).

Ne kaavan II mukaiset halogeenijohdannaiset, joissa Rg on ryhmä =CH-, Rg ja Rg ovat halogeeniatomeita ja R4 5 on vetyatomi ja ne, joissa R2 ja R^ ovat vetyatomeita ja Rg on halogeeniatomi, ja Rg on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali, voidaan yhtä lailla saada sellaisen kaavan II mukaisen yhdisteen halogenoinnilla, jossa Rg, Rg ja R^ ovat vetyatomeita ja Rg on ryhmä =CH-, ja sen 10 jälkeen mahdollisesti erottamalla monohalogenoitu ja di-halogenoitu johdannainen.

Halogenointi voidaan toteuttaa tunnetuilla menetelmillä, kuten niillä, jotka ovat kuvanneet F. Dannerth ym., J. Am. Chem. Soc., 29, 1319 (1907), Th. Zincke ym., Ann. 15 Chem., 411, 195 (1916), A. Mustafa ym., Arch. Pharm., 298, 741 (1965).

Ne kaavan II mukaiset halogeenijohdannaiset, joissa Rgtlla, Rgtlla, R^rllä ja Reillä on samat merkitykset kuin kaavassa I, ja Rg on propyleeniradikaali, joka on 20 substituoitu asemaan 1 tai 3 alkyyliradikaalilla, lukuun ottamatta niitä, joissa Rg on asetyyliaminoradikaali, voidaan saada halogenoimalla hydroksyylijohdannainen, jolla on kaava: : 25 °2S— N- R7 R2 Γ I <vii) yURs 30 r3 jossa Rgtlla, Rgilla, R^rllä ja Reillä on samat merkitykset kuin edellä, ja R^ on l-hydroksiprop-3-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 1 tai 3 alkyyliradikaalilla.

8 93114 Tämä halogenointi voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten niillä, jotka on kuvattu teoksessa March, Advanced Organic Chemistry, s. 382 (1985), Wiley Interscience.

5 Tämä halogenaatio toteutetaan edullisesti fosfori- tribromidin tai -trikloridin avulla inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, bentseenissä tai ksyleenissä, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kiehumapisteen välillä.

10 Kaavan VII mukaiset hydroksyylijohdannaiset voidaan valmistaa antamalla sellaisen kaavan IV mukaisen johdannaisen, jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on samat merkitykset kuin kaavassa VII, reagoida johdannaisen kanssa, jolla on kaava: 15

Br-R? (VIII) jossa R7:llä on samat merkitykset kuin kaavassa VII.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä emäksen, kuten 20 alkalimetallihydridin, alkalimetallihydroksidin tai alka-limetallikarbonaatin läsnä ollessa, inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai tet-rahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kiehumapisteen välillä.

,25 Ne kaavan Vili mukaiset johdannaiset, joissa R7 on asemaan 1 alkyyliradikaalilla substituoitu 1-hydroksiprop- 3-yyliradikaali, voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla menetelmää, jonka ovat kuvanneet D. A. Palavandi-shvili ym., Chem. Abst., 70, 106089.

30 Ne kaavan Vili mukaiset johdannaiset, joissa R7 on asemaan 3 alkyyliradikaalilla substituoitu 1-hydroksiprop-* 3-yyliradikaali, voidaan saada soveltamalla tai muuntamal la menetelmää, jonka ovat kuvanneet F. Sato ym., Chem. lett., 99 (1980).

9 93114

Ne kaavan II mukaiset halogeenijohdannaiset, joissa R2:lla, Rgilla, Ritilä ja R^rllä on samat merkitykset kuin kaavassa I, sillä varauksella, ettei R^ voi olla ase-tyyliaminoradikaali, ja Rg on propyleeniradikaali, joka 5 on substituoitu asemaan 2 alkoksiradikaalilla, voidaan yhtä lailla saada alkyloimalla sellainen kaavan II mukainen johdannainen, jossa Rg on propyleeniradikaali, joka on substituoitu asemaan 2 hydroksiradikaalilla.

Tämä alkylointi voidaan toteuttaa sinänsä tunne-10 tuilla menetelmillä, kuten niillä, jotka on kuvattu teoksessa March, Advanced Organic Chemistry, 342 (1985), Wiley Interscience.

Esimerkiksi voidaan saattaa reagoimaan alkyylihalo-genidi inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa 15 tai tetrahydrofuraanissa, alkalimetallihydridin tai alka-limetallikarbonaatin läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 20 eC:n ja liuottimen kiehumapisteen välillä.

Ne kaavan II mukaiset halogeenijohdannaiset, joissa Rg on ryhmä =CH-, R2 ja R4 ovat vetyatomeja, R^ on ase-20 tyyliaminoradikaali, ja Rgilla on samat merkitykset kuin edellä, voidaan valmistaa vastaavien amiinien N-asetylaa-tiolla.

Asetylaatio voidaan toteuttaa etikkahappoanhydridin avulla alkalimetalliasetaatin läsnäollessa reaktioympäris-; 25 tön kiehumapisteessä.

Vastaavat amiinit voidaan saada sellaisen johdannaisen pelkistyksellä, jolla on kaava: O2S- N-R6-Hai (¾ N02 35 93114 10 jossa Railia ja Hai:11a on samat merkitykset kuin kaavassa II.

Tämä pelkistys voidaan toteuttaa esimerkiksi nikke-llkloridln ja natrlumboorihydridin avulla alkoholissa ku-5 ten metanollssa tai etanolissa, lämpötilassa 0 °C:n lähellä.

Kaavan IX mukaiset nitrojohdannaiset voidaan saada sellaisen kaavan II mukaisen yhdisteen nitrauksella, jossa R2' R3 R4 ova^ vetyatomeita, ja Rg on ryhmä ~CH-.

10 Tämä nitraus toteutetaan yleensä typpihapon avulla edullisesti lämpötilassa 0 eC:n lähellä.

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa soveltamalla tai muuntamalla menetelmiä, jotka ovat kuvanneet R. L. Duncan, 15 ym., J. Med. Chem., 13, 1 (1970); D. K. Yunk ym., J. Med. Chem., 21, 1301 (1978); L. Nedelec ym., Eur. J. Med.

Chem., 22, 33 (1987); J. P. Yevich ym., J. Med. Chem., 29, 3, 359 (1986); L. Thunus ym., Ann. Pharm., 38, 353 (1980); L. Gootes ym., Arzneim. Forsch., 17, 1145 (1967); J. Berg-20 man ym., J. Het. Chem. 1071 (1970) ja patentit DE 2 139 084, BE 62 630, EP 110 435, US 4 470 989, 3 575 990, sekä esimerkeissä kuvattuja menetelmiä.

1-hydroksifenyylipiperatsiinit voidaan saada vastaavien 1-metoksifenyylipiperatsiinien demetylaatiolla 25 millä tahansa ammattimiehen tuntemalla menetelmällä, eri-tyisesti bromivetyhapon avulla.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko Rg on ryhmä «CH-, R2, Rg ja R^ ovat vetyatomeita tai Rg ja R4 ovat vetyatomeita ja Rg on halogeeniatomi tai R2 30 ja Rg ovat vetyatomeita ja R4 on halogeeniatomi, tai R2 ja Rg ovat halogeeniatomeita ja R4 on vetyatomi, tai Rg on typpiatomi ja R2, Rg ja R4 ovat vetyatomeita, ja Rg on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradikaali tai asemaan 2 hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla sub-35 stituoitu propyleeniradikaali, 93114 11 paitsi ne, joissa Rx on 4-aminofenyylipiperatsin-l-yyli-radlkaall, voidaan yhtä lailla valmistaa antamalla sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset, reagoida 5 johdannaisen kanssa, jolla on kaava:

Hal-Rg-Rj (X) jossa R6:lla ja R1:llä on samat merkitykset kuin edellä, 10 ja Hai on halogeeniatomi.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä emäksen, kuten alkalimetallihydridin, alkalimetallihydroksidin tai alka-limetallikarbonaatin läsnä ollessa, orgaanisessa liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraa-15 nissa, tai alkalimetallihydroksidin läsnä ollessa vesiympäristössä tai hydro-orgaanisessa ympäristössä, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kiehumapisteen välillä.

Kaavan X mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa 20 kaavan V mukaisen alkyylidihalogenidin vaikutuksesta kaavan III mukaiseen yhdisteeseen.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä alkalimetallikar-bonaatin tai tertiäärisen amiinin läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, lämpötilassa, 25 joka on 20 °C:n lähellä.

Ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa R6 on asemaan 2 alkoksiradikaalilla substituoitu propyleeniradi-kaali, paitsi ne, joissa Rx on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4, indol-3-30 yyliradikaalilla tai asemaan 5 hydroksi- tai hydroksife-nyyliradikaalilla substituoidulla indol-3-yyliradikaalil-la, piperatsin-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 amino- tai hydroksifenyyliradikaalilla, tai piperi-dinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 2-oksobent-35 soimidatosolin-l-yyli- tai hydroksifenyyliradikaalilla, 93114 12 hydroksi- ja hydroksiradikaalilla mahdollisesti substi-tuoidulla fenyyliradikaalilla yhdessä, tai indol-3-yyli-radikaalilla, joka on mahdollisesti substituoitu asemaan 5 hydroksiradikaalilla, voidaan yhtä lailla saada sellais-5 ten vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden alkylaatiol-la, joissa R6 on asemaan 2 hydroksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali.

Tämä alkylaatio voidaan toteuttaa samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu sellaisten kaavan II muka-10 isten halogeenijohdannaisten alkylaatiolle, joissa R6 on asemaan 2 hydroksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on asemaan 2 dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tio-15 morfolinoradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, voidaan saada antamalla sellaisen bromijohdannaisen, jolla on kaava: o2s-n — ch2- CH- CH2-R] 20 1 1 Ir |||R2 (XI) kjÄV'5 r4 r3 25 jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä, Rs:llä ja R^lla on samat merkitykset kuin kaavassa I, reagoida johdannaisen kanssa, jolla on kaava: 30 H-Rg (XII) jossa Re on dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaali.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä inertissä liuot-35 timessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, 93114 13 tertiäärisen amiinin kuten trietyyllamllnln läsnä ollessa, autoklaavissa ja lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kiehumaplsteen välillä.

Kaavan XI mukaiset bromijohdannaiset voidaan saada 5 bromaamalla kaavan I mukainen vastaava johdannainen, jossa R7 on asemaan 2 hydroksiradlkaalilla substituoitu propy-leenlradlkaali.

Tämä bromaus voidaan toteuttaa samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu kaavan VII mukaisten yhdisteiden 10 bromaukselle.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on asemaan 3 metyyliradikaalilla substituoitu propyleeniradikaa-11, paitsi ne, joissa R3 on asetyyliaminoradikaali ja/tai R3 on substituentti, johon sisältyy hydroksiradikaali, voi-15 daan saada antamalla kaavan IV mukaisen johdannaisen rea goida johdannaisen kanssa, jolla on kaava:

Br-CH0-CH0-CH-R. (XIII) 2 2 | 1 CH3 20 jossa R1:llä on samat merkitykset kuin edellä.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä samoissa olosuhteissa kuin edellä on mainittu kaavan IV ja kaavan VII mukaisten yhdisteiden reaktiolle.

. 25 Kaavan XIII mukaiset johdannaiset voidaan saada bromaamalla johdannainen, jolla on kaava: HOH^-C^-CH-Rj^ ( XIV ) ch3 30 jossa R^llä on samat merkitykset kuin edellä.

Tämä bromaus voidaan toteuttaa edullisesti samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu kaavan VII mukaisten yhdisteiden bromaukselle.

93114 14

Kaavan XIV mukaiset johdannaiset voidaan saada 3-bromi-l-butanolin vaikutuksesta kaavan III mukaiseen johdannaiseen.

Tämä reaktio toteutetaan yleensä olosuhteissa, jot-5 ka edellä on kuvattu kaavan II ja kaavan III mukaisten johdannaisten reaktiolle.

Ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa Rx on 1.2.3.6- tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substitu-oitu asemaan 4 typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyy- 10 liradikaalilla substituoidulla indol-3-yyliradikaalilla tai piperidinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 asemaan 3 alkyylikarbonyyli- tai bentsoyyliradikaalilla substituoidulla 2-oksobentsoimidatosolin-1-yyliradikaalilla tai typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradi-15 kaalilla substituoidulla indol-3-yyliradikaalilla, paitsi ne, joissa R6 on asemaan 2 hydroksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, voidaan saada antamalla sellaisen johdannaisen, jolla on kaava: 20 Hal-Rg (XV) jossa Hai on halogeeniatomi, ja R, on alkyyli-, alkyylikarbonyyli- tai bentsoyyliradikaali, reagoida vastaavien kaavan I mukaisten johdannaisten kanssa, joissa Rx on ase-25 maan 4 indol-3-yyliradikaalilla substituoitu 1,2,3,6-tet- rahydropyrid-l-yyliradikaali tai asemaan 4 2-oksobentsoimidatosolin- 1-yyli- tai indol-3-yyliradikaalilla substituoitu piperidinoradikaali.

Tämä reaktio toteutetaan edullisesti inertissä li-30 uottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofu- raanissa, lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kie- humapisteen välillä.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on 1.2.3.6- tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substi-35 tuoitu asemaan 4 halogeenifenyyliradikaalilla, voidaan 15 93114 yhtä lailla saada sellaisen vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen dehydraatiolla, jossa Rj^ on 1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 hyd-roksiradikaalilla ja halogeenifenyyliradikaalilla.

5 Tämä dehydraatio voidaan toteuttaa tunnetuilla me netelmillä, kuten niillä, jotka on kuvattu teoksessa March, Advanced Organic Chemistry, 901 (1985), erityisesti rikkihapon, etikkahappo-bromivetyhappo-seoksen tai etik-kahappo-suolahappo-seoksen avulla, lämpötilassa, joka on 10 20 °C:n ja reaktioympäristön kiehumapisteen välillä.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on 4-ami-nofenyylipiperatsin-l-yyliradikaali, voidaan saada pelkistämällä vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 4-nitrofenyylipiperatsin-l-yyliradikaali.

15 Tämä pelkistys toteutetaan edullisesti tinakloridin ja natriumboorihydridin avulla alkoholissa, kuten metano-lissa tai etanolissa, veden läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 20 eC:n ja 70 °C:n välillä, tai raudan ja suolahapon avulla vedessä tai vesi-alkoholi-seoksessa, lämpöti-20 lassa, joka on 20 °C:en ja reaktioympäristön kiehumapisteen välillä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä kuten kiteytyksellä tai kromatografiällä.

. 25 Kaavan I mukaiset yhdisteet vapaana emäksenä voi daan muuttaa happoadditiosuolaksi hapon vaikutuksesta orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa, ketonissa, klooratussa liuottimessa tai eetterissä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla 30 on mielenkiintoisia ominaisuuksia. Näillä yhdisteillä on serotoniiniantagonistiominaisuuksia (öin^-reseptorit), ja ne ovat siis hyödyllisiä sellaisten häiriötilojen hoidossa, joihin serotoniini liittyy, erityisesti keskushermoston sekä sydämen ja verisuoniston häiriötilojen ja gast-35 rointestinaalisten ongelmien hoidossa.

93114 16 Nämä yhdisteet ovat erityisesti hyödyllisiä levottomuuden, unihäiriöiden, depression, psykoosien ja erityisesti skitsofrenian, migreenin, astman, hypertension ja urtikarian hoidossa, analgeetteina ja verihiutaleiden ag-5 gregaation inhibiittoreina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetti sero-toniinin keskeisiin reseptorikohtiin (tyyppi S£) määritettiin tekniikalla, jonka esikuvana oli J. E. Leysenin ym. tekniikka. Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982), joka koostuu 10 tuotteiden affiniteetin mittaamisesta tritioidun ketaani-seriinin sitoutumiskohtiin. Tässä kokeessa kaavan I mukaisten yhdisteiden CI^q on yleensä alle 25 nM.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lievä toksisuus. Ne ovat yleensä ei-toksisia 300 mg/kg asti suun kautta 15 kerta-annoksena hiirillä.

Erityisen mielenkiintoisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on asemaan 4 halogeenifenyylira-dikaalilla, fenyylillä tai typpiatomissa alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradikaalilla substituoidulla indol-3-yy-20 Iillä substituoitu 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaa-li, asemaan 4 pyrid-2-yyli-, 1,2-bentsoisotiatsol-3- yyli-, tai halogeeniatomilla tai hydroksi-, amino- tai alkyyliradikaalilla substituoidulla fenyyliradikaalilla substituoitu piperatsin-l-yyliradikaali, tai asemaan 4 . , 25 fenyyli- tai N-alkyyli-indol-3-yyliradikaalilla substitu oitu piperidinoradikaali.

Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat tuotteet: 2- [3- (4- (1,2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli )piperatsin-l-yyli)-propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 30 2-[3—(4-(4-aminofenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8- cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2 - [3 - ( 4-(3-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-( 4 -( 4-metyylifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli] -35 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 17 93114 2-[3-(4-(3-hydroksifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(l -metyyli-indol-3-yyli )1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yyli Jpropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 5 2-[3-(4-(l-asetyyli-indol-3-yyli)1,2,3,6-tetrahydropyrid- 1- yyli)propyyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2- [2- ( 4-(4-hydroksifenyyli)piperatsin-l-yyli)etyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2- [3-( 4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-10 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(4-fluorif enyy 1 i) -1,2,3,6 - tetrahydropyr id-1 -yy 1 i) -propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 15 2-[3-(4-(pyrid-2-yyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8- cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-fenyyli-l-piperidino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoiso-tiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(4-hydroksifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-20 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2- [3- (4-( 4-f luorifenyyli )piperatsin-l-yyli)-2-hydroksipro-pyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-metoksipro-pyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi . 25 2-[2-dimetyyliamino-3-( 4-(4-f luorifenyyli )piperatsin-l-yy- li Jpropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-metyylipro-pyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)butyyliJ-30 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi ; 2-[4-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-butyyli]- [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi.

Farmaseuttiseen käyttöön voidaan ottaa kaavan I mukaiset yhdisteet sellaisenaan tai farmaseuttisesti sove-35 liaina suoloina.

93114 18

Farmaseuttisesti soveliaina suoloina voidaan erityisesti mainita happoadditiosuolat mineraalihappojen kanssa, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, tai orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatit, 5 propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, male-aatit, metaanisulfonaatit, isotionaatit, teofylliiniase-taatit, salisylaatit, fenolftalinaatit, metyleeni-bis-β-oksinaftoaatit tai näiden johdannaisten substituutiojohdannaiset .

10 Seuraavat esimerkit, jotka annetaan niitä rajoit taviksi tarkoittamatta, osoittavat, miten keksintö voidaan käytännössä toteuttaa.

Esimerkki 1 28,1 g 2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiat-15 soli-1,1-dioksidia, 14 cm^ trietyyliamiinia ja 18,8 g 3 l-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia 300 cm :ssä tolueenia kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana. Sitten seos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle, ja sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Muodostunut sakka ero- 3 20 tetaan suodatuksella ja pestään kahdesti 50 cm :llä tolueenia. Suodos haihdutetaan kuiviin 40 eC:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,1-1,5 bar) etyyliasetaatti ajo- 3 . - 25 liuoksena ja jälleenkiteytetään 150 cm :stä kiehuvaa ase- tonitriiliä. Saadaan 37,8 g 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)pi-peratsin-l-yyli )propyyli] - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 95 - 97 °C.

2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-30 dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 40,2 g:aan nat-riumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä argonin alla kaadetaan 3 tunnin ja 30 minuutin aikana liuos, 3 jossa on 175 g 1,8-naftosultaamia 2 100 cm :ssä dimetyyli-formamidia, pitäen lämpötila välillä 20 - 30 eC. Reaktio-35 seosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa 20 eC:n lähellä, 3 19 93114 sitten lisätään 10 minuutin aikana 83 cm l-bromi-3-kloo-ripropaania. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia lämpötilassa 20 °C:n lähellä. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin 50 °C:ssa alipaineessa (0,5 mmHg; 0,07 kPa). Jäännös puh-5 distetaan kromatografiällä piidioksidipylväässä dikloori-metaanin ja sykloheksaanin seos (tilavuussuhteet 60 - 40) ajoliuoksena. Saadaan 165,7 g 2-(3-klooripropyyli)—[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 78 °C. Esimerkki 2 10 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,8 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd) -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 1,4 cm :stä trietyyliamiinia ja 1,6 g:sta 4-fenyyli- 3 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 30 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään 15 lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti 3 ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 20 cm :stä kiehuvaa 20 asetonitriiliä, saadaan 1,5 g 2-[3-(4-fenyyli-l,2,3,6-tet-rahydropyrid-l-yyli )propyyli ] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli- 1,1-dioksidia, sulamispiste 88 °C.

Esimerkki 3

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 100 g:sta 25 2- (3-klooripropyyli )-[l, 8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi dia, 50 emeistä trietyyliamiinia ja 77,9 g:sta 4-(4-fluo- 3 rifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 950 cm : ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 7 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta 30 jatketaan 8 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puh-distettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä ar- t gonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena, saadaan 105,4 g 2-(3-(4-(4-fluorifenyyli )-l, 2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli] -35 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia ruskeana öljynä 93114 20 [Rf-0,8, ohutkerroskromatiografia piidioksidigeelillä; ajoliuos etyyliasetaatti]. Tämä öljy muunnetaan hydroklo-ridiksi, sulamispiste 224 °C.

Esimerkki 4 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,5 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,2 cm :stä trietyyliamiinia ja 5,7 g:sta 4-(4-kloo- 3 rifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 80 cm :ssä toluee-nia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten 10 jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 8 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argon-virrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 15 50 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,9 g 2-[3-(4- (4-kloorifenyyli )-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyy-li]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 111 eC.

Esimerkki 5 20 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,5 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 3 dia, 4,2 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,7 cm :stä l-(pyrid- 3 2-yyli)piperatsiinia 80 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpö-25 tilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti 3 ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 30 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,2 g 2-[3-(4-(pyrid-2-yyli)piper-30 atsin-l-yyli Jpropyyli] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-diok- sidia, sulamispiste 101 eC.

Esimerkki 6

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,5 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 3 35 dia, 4,2 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,8 cm :stä N-fenyy- 93114 21

V

3 llplperatsilnla 80 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromato-grafialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella 5 paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 30 emeistä kiehuvaa asetonitrii-liä, saadaan 5,7 g 2-[3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)pro-pyyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 126 eC.

10 Esimerkki 7

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,5 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,2 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,9 g:sta 4-fenyyli- 3 piperidiinia 80 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 15 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jäl- 3 20 leenkiteyttämällä 30 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 7,1 g 2-[3-(4-fenyyli-l-piperidino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 125 °C.

Esimerkki 8

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 70,3 g:sta 25 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- ·* 3 dia, 105 cm :stä trietyyliamiinia ja 85,2 g:sta l-(4-hyd- 3 roksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraattia 2 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähel-30 le. Sekoitusta jatketaan 6 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1,5 baaria) ajoliuoksena dikloorimetaani, ja sitten di-kloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 35 50 - 50), ja jälleenkiteyttämällä 1 150 emeistä kiehuvaa 93114 22 asetonitriiliä, saadaan 20,5 g 2-[3—(4-(4-hydroksifenyy-li)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1,1-dioksidia, sulamispiste 185 eC.

1-(4-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraat-5 ti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 70 g:aan 4-(4-metoksifenyyli)piperatsiinia lisätään 30 minuutin aikana lämpötilassa 20 eC:en lähellä 720 cm3 bromivetyhapon 47 % vesiliuosta. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitus-10 ta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa, sitten seos konsentroidaan 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa).

O

Öljymäinen jäännös otetaan 300 cm :in asetonitriilliä. Muodostunut sakka erotetaan suodatuksella, pestään kahdesti 50 cm3:llä asetonitriiliä ja kahdesti 100 cm3:llä di-15 isopropyylieetteriä. Saadaan 85,2 g 1-(4-hydroksifenyyli)-piperatsiinin dibromihydraattia (sulamispiste yli 260 °C), joka käytetään raakatuotteena myöhempiin synteeseihin. Esimerkki 9

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 4,2 g:sta 20 2- (3-klooripropyyli ) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 2,1 cm :stä trietyyliamiinia, 2,2 g:sta natriumjodi-dia ja 3,1 g:sta 4-(4-fluoribentsoyyli)piperidiiniä 3 50 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan - 25 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 7 tuntia tässä läm- pötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jäl- 3 leenkiteyttämällä 15 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saa-30 daanl,65 g 2-[3-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)propyy-; li]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 132 °C.

4-(4-fluoribentsoyyli )piperidiini voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet R. L. Duncan ym., J. 35 Med. Chem., 13, 1 (1970).

* 23 93114

Esimerkki 10

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 5,3 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 ia, 2,6 cm :stä trietyyliamiinia, 5 g:sta 4-(4-kloorife- 3 5 nyyli)piperatsiinia ja 2,8 g:sta natriumjodidia 50 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 6 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähel- 3 le. Kun näyte on jälleenkiteytetty ensiksi 25 cm :stä kie- 3 huvaa asetonitriiliä ja toisen kerran 15 cm :stä kiehuvaa 10 metyylietyyliketonia, saadaan 3 g 2-[3-(4-(4-kloorifenyy-li)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1,1-dioksidia, sulamispiste 120 °C.

Esimerkki 11

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 6,5 g:sta 15 2-( 2-kloorietyyli )-[l, 8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3,4 cm :stä trietyyliamiinia ja 3,9 g:sta 4-fenyyli- 3 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 150 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 9 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu 20 flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani 3 ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 10 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 2,5 g 2-[2-(4-fenyyli-l,2,3,6-tet-rahydropyrid-l-yyli )etyyli] -[1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-, 25 dioksidia, sulamispiste 106 eC.

2-(2-kloorietyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: toimitaan kuten esimerkissä 1 2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1, 1-dioksidin valmistamiseksi lähtien 4,8 g:sta nat-30 riumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä, 3 8,8 cm :stä l-bromi-2-kloorietaania ja 20,5 g:sta 1,8-naf- 3 tosultaamia 250 cm :ssä dimetyyliformamidia. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) 35 dikloorimetaanln ja sykloheksaanin seos (tilavuussuhteet 93114 24 70 - 30) ajoliuoksena, saadaan 20,7 g 2-(2-kloorietyyli)-[1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 96 °C.

Esimerkki 12 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,8 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 2,8 cm :stä trietyyliamiinia ja 2,7 g:sta 4,4-dife- 3 nyylipiperidiinihydrokloridia 30 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään 10 lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 7 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti 3 ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 10 cm :stä kiehuvaa 15 asetonitriiliä, saadaan 1,6 g 2-[3-(4,4-difenyylipiperidi-no)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 168 °C.

4,4-difenyylipiperidiinihydrokloridi voidaan valmistaa DE-patentissa 2 139 084 kuvatun menetelmän mukai-20 sesti.

Esimerkki 13

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 5,6 g: sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 2,8 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,8 g:sta 4-(4-bromi- 3 . 25 fenyyli)piperatsiinia 60 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumen netaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 8 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromato-grafialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella 30 paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 40 cm3:stä kiehuvaa asetonitrii-liä, saadaan 4,3 g 2-[3-(4-(4-bromifenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 149 °C.

25 93114 4-(4-bromifenyyli)piperatsiinidihydrokloridi voidaan valmistaa D. K. Yungin ym., J. Med. Chem., 21, 1301 (1978), kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 14 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 6,7 g:sta 2- (2-kloorietyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3,5 cm :stä trietyyliamiinia, 5,2 g:sta 4-(4-fluori-bentsoyyliJpiperidiiniä ja 3,7 g:sta natriumjodidia 3 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 6 10 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromato-grafialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 8 emeistä kiehuvaa asetonitriiliä, 15 saadaan 2,9 g 2-[2-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)etyy-li]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 145 eC.

Esimerkki 15

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 9,3 g:sta 20 2-( 3-klooripropyyli)- [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-l, 1-dioksi- 3 dia, 4,6 cm :stä trietyyliamiinia ja 6,5 g:sta 4-(indol-3- 3 yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitus-25 ta jatketaan 7 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena, saadaan 2,9 g keltaista kiinteää ainetta, joka puhdistetaan flash-kromatografial-30 la piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella pai-; neella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 90 - 10) ajoliuoksena ja jälleenki- 3 teyttämällä 40 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä. Saadaan 2,1 g 2-[3-(4-(indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l- 93114 26 yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 226 °C.

4-(indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini voidaan valmistaa L. Nedelecin ym., Eur. J. Med. Chem., 22, 5 33 (1987), kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 16

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 10 g:sta 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,8 cm :stä trietyyliamiinia ja 5,4 g:sta 4-fenyyli- 3 10 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 300 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 9 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaat-15 ti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 10 cm^:stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 2,6 g 2-[4-(4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )butyyli] -[1,8-cd] -naftoisotiatso-li-1,1-dioksidia, sulamispiste 101 °C.

2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-20 dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: toimitaan kuten esimerkissä 1 2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiat-soli-1,1-dioksidin valmistamiseksi lähtien 4,8 g:sta nat-riumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä, 3 11,9 cm :stä l-bromi-4-klooributaania ja 20,5 g:sta 1,8- 3 25 naftosultaamia 250 cm :ssä dimetyyliformamidia. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä dikloorimetaanin ja sykloheksaanin seos (tilavuussuhteet 30 - 70) ajoliuoksena, saadaan 24,6 g 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia keltaisena öljynä, 30 joka käytetään raakatuotteena myöhempiin synteeseihin.

Esimerkki 17

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 3,9 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 1,9 cm^rstä trietyyliamiinia, 3,7 g:sta 4-[bis(4-35 fluorifenyyli)metyleeni]piperidiiniä ja 2,1 g:sta natrium- 3 27 93114 jodidia 150 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 6 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromato-grafialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella 5 paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani ajoliuoksena, saadaan 4,6 g 2-[3-(4-bis(4-fluorifenyyli)metyleenipiperi-dino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia ruskeana öljynä, joka muunnetaan hydrokloridiksi, sulamispiste 137 °C.

10 4-(bis(4-fluorifenyyli)metyleeni)piperidiini voi daan valmistaa EP-patentissa 110 435 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 18 0,6 g:an natriumhydridiä 80-%:isena dispersiona va- 3 15 seliiniöljyssä argonin alla lisätään 20 cm dimetyyliform-amidia. Saatua suspensiota sekoitetaan, sitten kaadetaan tipoittain 15 minuutin aikana liuos, jossa on 5,7 g 5-bro- 3 mi-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 30 cm :ssä di-metyyliformamidia, pitäen lämpötila välillä 20 - 30 eC.

20 Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia lämpötilassa 20 eC:n lähellä, sitten kaadetaan tipoittain 10 minuutin aikana liuos, jossa on 4,7 g l-(3-klooripropyyli)-4-fenyy- 3 li-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 20 cm :ssä dimetyyliform-amidia lämpötilassa 20 °C:n lähellä. Reaktioseosta kuumen- 25 netaan 1 tunti 100 eC:ssa, sitten jäähdytetään lämpötilaan • 3 20 °C:en lähelle. Se otetaan 300 cm :in tislattua vettä ja 3 3 uutetaan 200 cm :llä etyyliasetaattia. Kolmesti 50 cm :llä tislattua vettä pesun jälkeen orgaaninen uutos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa 30 alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jälleenkiteytyksen 110 3 “ cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä jälkeen saadaan 5,3 g 5- bromi-2-[3—(4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)pro-pyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 138 eC.

93114 28 1-(3-klooripropyyli)-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydro-pyridiini voidaan valmistaa seuraavasti: 41 g 4-fenyyli- 3 1.2.3.6- tetrahydropyridiiniä, 100 cm l-bromi-3-klooripro- 3 paania, 140 g kaliumkarbonaattia ja 600 cm asetonitriiliä 5 sekoitetaan 12 tunnin ajan lämpötilassa 20 eC:n lähellä. Suodatuksen jälkeen liuos konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kro-matografiällä piidioksidipylväässä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 60-40) ajoliuoksena. 10 Saadaan 48 g l-(3-klooripropyyli)-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä öljynä.

5-bromi- [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa A. Mustatan ym., Arch. Pharm., 298, 741, (1965), kuvaaman menetelmän mukaisesti.

15 Esimerkki 19 0,8 g 5-asetyyliamino-2-(3-klooripropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 0,4 g 4-fenyyli- 1.2.3.6- tetrahydropyridiiniä, 4 g kaliumkarbonaattia ja 3 25 cm asetonitriiliä kuumennetaan 20 tuntia kiehuvana. 20 Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Liuos suodatetaan, sitten konsentroidaan kuiviin 40 eC:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kro-matografiällä piidioksidipylväässä etyyliasetaatin ja me-tyleenikloridin seos (tilavuussuhteet 70 - 30) ajoliuokse- 3 . 25 na, sitten jälleenkiteytetään 20 cm :stä kiehuvaa etano lia. Saadaan 0,35 g 5-asetyyliamino-2-[3-(4-fenyyli- 1.2.3.6- tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli] -[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 178 °C.

5-asetyyliamino-2-(3-klooripropyyli)-[1,8-cd]-naf-30 toisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 2,1 g 5-amino-2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiat- ·" 3 soli-1,1-dioksidia, 0,2 g natriumasetaattia ja 15 cm etikkahappoanhydridiä kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvana. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle, kä- 3 35 sitellään 5 cm :llä tislattua vettä ja kuumennetaan 15

'W

29 93114 minuuttia kiehuvana. Seos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle, sitten konsentroidaan kuiviin 50 °C:ssa alipai- 3 neessa (0,5 mmHg; 0,07 kPa). Jäännös otetaan 100 cm :in 3 dikloorimetaania, ja liuosta pestään 40 cm :llä tislattua 5 vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, sitten konsentroidaan kuiviin 20 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa).

3 Jälleenkiteytyksen 15 cm :stä kiehuvaa kloroformia jälkeen saadaan 0,6 g 5-asetyyliamino-2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 205 °C.

10 5-amino-2-( 3-klooripropyyli) - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: liuok seen, jossa on 12,2 g 5-nitro-2-(3-klooripropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia ja 18 g kuusi vesimo-lekyyliä sisältävää nikkelikloridia 600 cm^:ssä metanolia, 15 lisätään lämpötilassa 0 °C:n lähellä pienissä erissä tunnin aikana 3,8 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa).

3 Jäännös otetaan 50 cm :in 1 N suolahappoa, sitten käsi- 3 20 tellään 100 cm :llä 3 N ammoniakkiliuosta. Seosta uutetaan 3 500 cm :llä dikloorimetaania. Orgaaninen uutos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin 20 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kro-matografiällä piidioksidipylväässä dikloorimetaani ajoliu-25 oksena. Saadaan 3,4 g 5-amino-2-(3-klooripropyyli)-[1,8- cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia öljynä.

5-nitro-2- (3-klooripropyyli)- [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 50 cm^:iin typpihapon 66,97-%:ista liuosta (d=l,4) lisä-30 tään 5 minuutin aikana lämpötilassa 0 eC:n lähellä, 12 g ;· esimerkin 1 mukaisesti saatua 2-(3-klooripropyyli)-[1,8- cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten käsitellään 3 150 cm :llä tislattua vettä, ja sekoitetaan vielä 15 mi- 3 35 nuuttia. Sakka suodatetaan, pestään kolmesti 50 cm :llä 30 93114 tislattua vettä, sitten ilmakuivataan. Saadaan 12,2 g 5-nitro-2-(3-klooripropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiätsoli- 1,1-dioksidia, joka käytetään raakatuotteena myöhempiin synteeseihin.

5 Esimerkki 20

Toimitaan kuten esimerkissä 18, lähtien 1,2 g:sta 5-kloori-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-l,1-dioksidia, 0,15 g:sta natriumhydridiä 80 %:sena dispersiona vaselii-niöljyssä, 1,4 g:sta esimerkin 18 mukaisesti saatua l-(3-10 klooripropyyli)-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 3 30 cm :stä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan 70 °C:ssa, jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle, sitten konsentroidaan kuiviin 20 °C:ssa alipai- 3 neessa (0,5 mmHg; 0,07 kPa). Jäännös otetaan 100 cm :in 3 15 dikloorimetaania, liuos pestään 50 cm :llä tislattua vet tä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin 20 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kromatografialla piidioksidipylväässä dikloo-rimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 90- 3 20 10) ajoliuoksena ja jälleenkiteytetään 30 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä. Saadaan 1 g 5-kloori-2-[3-(4-fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli]-[1,8-cd] -nafto-isotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 135 eC.

5-kloori-[1,8-cd]-naftoisotiätsoli-1,1-dioksidi • 25 voidaan valmistaa A. Mustafan ym., Arch. Pharm., 298, 741, * (1965), kuvaaman menetelmän mukaisesti.

5-kloori-2-[3-(4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yyli Jpropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan yhtä lailla valmistaa seuraavasti: toimitaan kuten 30 esimerkissä 19, lähtien 3,2 g:sta 5-kloori-2-(3-klooripro-pyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 1,8 g:sta « i 4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä, 12 g:sta kalium- 3 karbonaattia ja 125 cm :stä asetonitriiliä. Reaktioseosta kuumennetaan 5 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään 35 lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on suodatettu ja « 31 93114 konsentroitu kuiviin 40 eC:ssa alipaineessa (20 nunHg; 2,7 kPa), jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidiok-sidipylväässä dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 85 - 15) ajolluoksena ja jälleenkiteyte- 3 5 tään 40 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä. Saadaan 2,8 g 5-kloori-2-[3-(4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)-propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 135 °C.

5-kloori-2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoiso-10 tiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 3 liuos, jossa on 5,4 g klooria 100 cm :ssä etikkahappoa kaadetaan tipoittain 15 minuutin aikana lämpötilassa 0 °C:n lähellä liuokseen, jossa on 18 g esimerkin 1 mukaisesti saatua 2-(3-klooripropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiat- 3 15 soli-1,1-dioksidia 200 cm :ssä etikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan lämpötilassa 20 eC:n lähellä, sitten konsentroidaan kuiviin 60 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidipylväässä dikloorimetaanin ja sykloheksaanin 20 seos (tilavuussuhteet 50 - 50) ajoliuoksena. Saadaan 1,7 g 3,5-dikloori-2-(3-klooripropyyli)- [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 164 eC ja 3,2 g 5-kloori-2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 80 °C.

25 Esimerkki 21

Toimitaan kuten esimerkissä 19, lähtien 1,7 g:sta esimerkin 20 mukaisesti saatua 3,5-dikloori-2-(3-klooripropyyli )-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 0,85 g:sta 4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä, 7g:sta 3 30 kaliumkarbonaattia ja 90 cm :stä asetonitriiliä. Reaktioni seosta kuumennetaan 20 tuntia kiehuvana, sitten jäähdyte- « tään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Liuos suodatetaan, sitten konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös jälleenkiteytetään 25 cm^rstä 35 kiehuvaa etanolia. Saadaan 1 g 3,5-dikloori-2-[3-(4-fenyy- 93114 32 li-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naf-toisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 126 eC. Esimerkki 22

Toimitaan kuten esimerkissä 18, lähtien 1,4 g:sta 5 6-kloori-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-l,1-dioksidia, 1,5 g:sta l-(3-klooripropyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-piper-atsiinia, 0,18 g:sta natriumhydridiä 80 %:sena dispersiona 3 vaseliiniöljyssä, ja 15 cm :stä dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta kuumennetaan 1 tunti 30 minuuttia 90 eC:ssa, 10 jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle ja sitten konsentroidaan kuiviin 60 °C:ssa alipaineessa (0,5 mmHg; 3 0,07 kPa). Jäännös otetaan 50 cm :in dikloorimetaania, 3 liuos pestään 20 cm :llä tislattua vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin 20 °C:ssa ali-15 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kroma-tografialla piidioksidipylväässä dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 95-5) ajoliuoksena, 3 sitten jälleenkiteytetään 10 cm :stä kiehuvaa asetonitrii-liä. Saadaan 1,2 g 6-kloori-2-[3—(4-(4-fluorifenyyli)-20 1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli] - [1,8-cd] -nafto- isotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 125 °C.

6-kloori-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 13,3 g 8-amino-4-kloorinaf- 3 taleeni-l-sulfonihappoa ja 30 cm fosforioksikloridia kuu-25 mennetaan 3 tuntia kiehuvana. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 0 °C:n lähelle, sitten käsitel- 3 lään 100 cm :llä tislattua vettä. Sakka erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään kolmesti 20 cm :llä tislattua vettä ja 3 uutetaan kolmesti 150 cm :llä kloroformia. Orgaaniset uu-30 tokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan ; kuiviin 40 eC:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saadaan 1,4 g 6-kloori-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia raakatuotteena, joka käytetään sellaisenaan myöhempiin synteeseihin.

93114 33 8-amino-4-kloorinaftaleeni-l-sulfonihappo voidaan valmistaa P. Friedlanderin ym., Chem. Ber., 55B, 45, (1922) kuvaaman menetelmän mukaisesti.

1-(3-klooripropyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-piperat-5 siini voidaan valmistaa seuraavasti: toimitaan kuten esimerkissä 18 l-(3-klooripropyyli)-4-fenyyli-l,2,3,6-tetra-hydropyridiinin saamiseksi, lähtien 50 g:sta l-(4-fluori- 3 fenyyliJpiperatsiinia, 68 cm :stä 1-bromi-3-klooripropaa- 3 nia, 97 g:sta kaliumkarbonaattia ja 400 cm :stä asetonit-10 rilliä. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tunnin ajan lämpötilassa 20 °C:n lähellä, ja liuos suodatetaan, sitten konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidiok-sidipylväässä etyyliasetaatti ajoliuoksena. Saadaan 44,4 g 15 1 — (3-klooripropyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-piperatsiinia öljynä.

Esimerkki 23 [3,4,5-de] -2H-isotiatsoloisokinoliini-l, 1-dioksidin natriumsuolan liuokseen (saatu kuumentamalla kaasunkehit-20 tymisen lakattua liuosta, jossa oli 4,1 g 4-bromi-iso- 3 kinol-5-yylisulfonamidia 25 cm :ssä dimetyyliformamidia, yhdessä sellaisen suspension kanssa, jossa oli 0,85 g nat-riumhydridiä 80 %:sena dispersiona vaseliiniöljyssä 3 50 cm :ssä dimetyyliformamidia, 2 tuntia 30 minuuttia 25 110 eC:ssa), joka on jäähdytetty 20 °C:eseen, lisätään liuos, jossa on 4,9 g l-(3-klooripropyyli)-4-fenyyli- 3 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 20 cm :ssä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 100 °C:ssa, sit- 3 3 ten kaadetaan seokseen, jossa on 300 cm vettä ja 300 cm 30 etyyliasetaattia. Orgaanista faasia pestään kolmesti 3 ; 300 cm :llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kon sentroidaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidipylväässä käyttäen lievää typpiylipainetta, ajoliuoksena ensin etyyliasetaatti, sitten etyyliasetaatin 35 ja etanolin seos (tilavuussuhteet 95 - 5). Saadaan 1,4 g 93114 34 * 2-[3-(4-fenyy1i-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yyli)propyy1i ] -[3,4,5-de]-2H-isotiatsoloisokinoliini-l,1-dioksidia keltaisena öljynä. 1,8 g tätä tuotetta puhdistetaan toisella samankaltaisella kromatografialla tuloksena 1,6 g 2-[3-(4-5 fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli] -[3,4,5- de]-2H-isotiatsoloisokinoliini-l,1-dioksidia [Rf=0,27; kiinteä faasi; piidioksidi; ajoliuos: etyyliasetaatti-etanoli (tilavuussuhteet 9 - 1)]. Tämä tuote liuotetaan 3 3

100 cm :iin etyyliasetaattia ennen kuin lisätään 5 cm 3 N

10 suolahappoliuosta isopropyylioksidissa. Sakka sentrifugoi- daan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan tyhjiössä (0,1 mmHg) 35 eC:ssa. Saadaan 1,6 g 2-[3-(4-fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)propyyli]-[3,4,5-de]-2H- isotiatsoloisokinoliini-1,1-dioksidin dihydrokloridia kel- 15 täisenä kiinteänä (amorfisena) aineena.

4-bromi-isokinol-5-yylisulfonamidi voidaan saada seuraavalla tavalla: ammoniakin annetaan kuplia kuivaan tetrahydrofuraaniin -50 °C:ssa kyllästämiseen asti. Tätä liuosta käsitellään suspensiolla, jossa on 8 g 4-bromi- 3 20 isokinol-5-yylisulfonyylikloridia 50 cm :ssä tetrahydro- furaania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä asteittain 20 °C:seen. Muodostunut sakka sentrifugoidaan, pestään 3 kolmesti 10 cm :llä tetrahydrofuraania, kolmesti 3 3 30 cm :llä vettä ja kahdesti 20 cm :llä etyyliasetaattia, 25 sitten sentrifugoidaan ja kuivataan. Saadaan 4,5 g 4-bro- mi-isokinol-5-yylisulfonamidia vaaleanruskeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on yli 270 eC.

4-bromi-isokinol-5-yylisulfonyylikloridi voidaan saada seuraavalla menetelmällä: liuos, jossa on 4,46 g 3 30 5-amino-4-bromi-isokinoliinia 44 cm :ssä väkevää suolahappoa (d=l,19), jäähdytetään -5 eC:seen, sitten käsitellään 3 liuoksella, jossa on 1,93 g natriumnitriittiä 10 cm :ssä vettä. Reaktioseosta sekoitetaan tunti 0 °C:ssa. Saatu liuos kaadetaan 48 ml:an rikkidioksidin kyllästettyä etik-35 kahappoliuosta, johon on lisätty liuos, jossa on 0,65 g 3 35 95114 kuparikloridia 5,6 cm :ssä vettä. Reaktioseosta sekoitetaan kaasunkehittymisen loppuun asti, sitten uutetaan kah- 3 desti 100 cm :llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla 5 ja konsentroidaan. Saadaan 5,6 g 4-bromi-isokinol-5-yyli-sulfonyylikloridia keltaisena kiinteänä aineena, joka käytetään sellaisenaan myöhemmissä synteeseissä.

5-amino-4-bromi-isokinoliini voidaan valmistaa seu- 3 ravasti: liuokseen, jossa on 90 g tinakloridia 100 cm :ssä 10 väkevää suolahappoa (d=l,19), lisätään vähitellen suspensio, jossa on 25,3 g 4-bromi-5-nitroisokinoliinia 3 180 cm :ssä 2 N suolahappoa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdytyksessä 90 minuuttia, sitten jäähdytetään ja kaadetaan 2 litraan 2 N natriumhydroksidiliuosta se-15 koittaen ja jäähdyttäen 0 “C:n vaiheille. Sakka pestään vedellä, sentrifugoidaan ja kuivataan. Saadaan 21,6 g 5-amino-4-bromi-isokinoliinia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 155 °C:ssa.

4-bromi-5-nitroisokinoliini voidaan saada menetel-20 mällä, jonka ovat kuvanneet M. D. Nair ym., Indian J. Chem. Soc., 5, 224, (1967).

Esimerkki 24

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 12 g:sta 2-(3-klooripropyyli )-[l, 8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 . 25 dia, 6 cm :stä trietyyliamiinia ja 7,5 g:sta 4-(4-hydrok- * 3 sifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 120 cm :ssä dime- tyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 12 tuntia tässä lämpötilassa. Kun 30 näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidi-pylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyt- 3 tämällä 80 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 3,3 g 2-[3-(4-(4-hydroksifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yy- » 93114 36 liJpropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 198 °C.

4-(4-hydroksifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiini voidaan valmistaa seuraavasti: 21 g:an N-bentsyylioksikar-5 bonyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)piperidiiniä lisätään tunnin aikana, lämpötilassa 5 °C:n lähellä, 250 cm^ bromivetyhapon 35-%:ista liuosta etikkahapossa. Seosta sekoitetaan tunti lämpötilassa 20 °C:n lähellä, sitten 3 vesifaasi pestään kolmesti 500 cm :llä dietyylieetteriä.

3 10 Dekantoinnin jälkeen vesifaasi otetaan 250 cm :iin vettä ja tehdään alkaliseksi 10 N NaOH:lla pH-arvoon 10 asti.

3

Kun liuosta on uutettu neljästi 500 cm :llä dikloorimetaa-nia, muodostunut sakka erotetaan suodatuksella. Näin saadaan 7,5 g 4-(4-hydroksifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyri-15 diiniä, sulamispiste 245 °C.

N-bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli )piperidiini voidaan valmistaa seuraavasti: 3 9,3 g:aan magnesiumlastuja 150 cm :ssä dietyylieetteriä argonin alla, lämpötilassa 20 °C:n lähellä, lisätään 1 cm^ 20 p-bromianisolia ja muutama kide jodia. Viiden minuutin kuluttua raktioseos on luottimen palautusjäähdytyksessä, 3 ja tunnin aikana lisätään liuos, jossa on 24,7 cm p-bro- 3 mianisolia 300 cm :ssä dietyylieetteriä siten, että liuotin pysyy palautusjäähdytyksessä. Sekoitusta jatketaan , 25 tässä lämpötilassa 30 minuuttia, sitten, kun seos on jääh dytetty lämpötilaan 20 eC:n lähelle, kaadetaan liuos, jossa on 48,2 g N-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidonia 3 450 cm :ssä etyylieetteriä. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan 30 kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella pH-arvoon 6-7 3 asti, sitten uutetaan kolmesti 500 cm :llä dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-kromatografiällä 35 piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella 93114 37 (0,5 - 1,5 baaria) ensin dikloorimetaani sitten dikloori-metaanin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 90-10) ajo-liuoksena. Näin saadaan 21,2 g N-bentsyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)piperidiiniä, sulamispiste 5 98 eC, joka käytetään raakatuotteena myöhempiin synteesei- hin.

N-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidoni voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet H. Stetter ym., Chem. Ber., 105, 2773 (1972).

10 Esimerkki 25

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 6,74 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3,4 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,5 g:sta 4-(4-metok- 3 sifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 70 cm :ssä dime-15 tyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 12 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidi-pylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5-20 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyt- 3 tämällä 60 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 2 g 2-[3-(4-(4-metoksifenyyli )-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yy-li)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 178 °C.

25 Esimerkki 26

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 75 g:sta 2-(3-klooripropyyli) - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 37,5 cm :stä trietyyliamiinia ja 55,3 g:sta 4-(4-nit- 3 rofenyyli)piperatsiinia 600 cm :ssä tolueenia. Seosta kuu-30 mennetaan 10 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään .. lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaa-nin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 80 - 20) ajo-35 liuoksena ja jälleenkiteyttämällä 1100 cm^jstä kiehuvaa 38 93114 metyylietyyliketonia, saadaan 41,8 g 2-[3-(4-(4-nitrofe-nyyli )piperatsin-l-yyli )propyyli] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatso-11-1,1-dioksidia, sulamispiste 186 °C.

Esimerkki 27 5 30 g 2-[3-(4-(4-nitrofenyyli)piperatsin-l-yyli)pro- pyyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 74,8 g 3 tinaklorididihydraattia ja 500 cm etanolia kuumennetaan tunnin ajan 60 eC:ssa argonin alla. Sen jälkeen lisätään tunnin aikana pieninä erinä 1,3 g natriumboorihydridiä. 10 Sekoitusta jatketaan tunti 60 eC:ssa, sitten 15 tuntia lämpötilassa 20 eC:n lähellä. Seos kaadetaan 500 emätin vettä ja jäätä, sitten se tehdään alkaliseksi 4 N NaOHrlla pH-arvoon 9 asti. Orgaanista faasia uutetaan neljästi 3 200 cm :llä dietyylieetteriä, siihen lisätään 3 g "noir 15 3S":ä, se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan jälleenki- 3 teytyksellä, ensiksi 250 cm :stä kiehuvaa 1-propanolia, 3 sitten kahdesti 20 cm :stä kiehuvaa etanolia. Näin saadaan 20 2,4 g 2-[3-(4-(4-aminofenyyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]- [1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 113 °C.

Esimerkki 28

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,4 g:sta . 25 2-( 3-klooripropyyli) — [ 1,8-cd]-naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- * 3 dia, 4,2 cm :stä trietyyliamiinia ja 5,3 g:sta 4-(3-fluo- 3 rifenyyli)piperatsiinia 100 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu 30 flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa . keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) ensin dikloori- metaani, sitten dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 50 - 50) ajoliuoksena ja jälleenkiteyttä- 3 mällä 20 cm : stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,7 g 93114 39 2- [3-(4-(3-fluorifenyyli) piperatsin-1 -yyli )propyyli]-[l,8-cd)-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 103 °C.

4-(3-fluorifenyyli)piperatsiini voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet L. Thunus ym., Ann. 5 Pharm., 38, 353 (1980).

Esimerkki 29

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 7 g:sta 2- (3-klooripropyyli)- [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3,5 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,4 g:sta 4-(2-fluo- 3 10 rifenyyli)piperatsiinia 150 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani 3 15 ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 15 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,8 g 2-[3-(4-(2-fluorifenyyli)-piperatsin-l-yyli )propyyli] -[1,8-cd)-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 112 °C.

4-(2-fluorifenyyli)piperatsiini voidaan valmistaa 20 menetelmällä, jonka ovat kuvanneet L. Thunus ym., Ann. Pharm., 38, 353 (1980).

Esimerkki 30

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 7 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd) -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 . 25 dia, 3,5 cm :stä trietyyliamiinia ja 4,4 g:sta 4-(4-metyy- '. 3 lifenyyli)piperatsiinia 100 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 6 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa 30 keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaa- nin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 80 - 20) ajo- * 3 liuoksena ja jälleenkiteyttämällä 40 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,5 g 2-[3-(4-(4-metyylifenyyli)pi-peratsin-l-yyli )propyyli)-[l, 8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-35 dioksidia, sulamispiste 136 eC.

51 40 93114 4-(4-metyylifenyyliJpiperatsiini voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet L. Thunus ym., Ann.

Pharm., 38, 353 (1980).

Esimerkki 31 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 7,2 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3,6 cm :stä trietyyliamiinia ja 5,6 g:sta l-(piperi- 3 din-4-yyli)bentsoimidatsolin-2-onia 100 cm :ssä dimetyyli-formamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, 10 sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipyl-väässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1.5 baaria) dikloorimetaanin ja etanolin seos (tilavuus- suhteet 95 - 5) ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 15 200 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 1,6 g 2-[3- ( 4- ( 2-oksobentsoimidatsolin-l-yyli )piperidino)propyyli]-[ 1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 253 °C.

1- (piperidin-4-yyli )bentsoimidatsolin-2-oni voidaan 20 valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa 4 470 989.

Esimerkki 32

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 3,6 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi-. 25 dia, 1,8 cm3:stä trietyyliamiinia ja 2,6 g:sta 4-(1,2- * 3 bentsoiso-oksatsol-3-yyli)piperatsiinia 200 cm :ssä dime-tyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidi-30 pylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1.5 baaria) dikloorimetaani ajoliuoksena ja jälleenkiteyt- 3 tämällä 30 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 1,4 g 2- [3- (4- (1,2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli )piperatsin-l-yyli) -propyyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sula-35 mispiste 263 eC.

41 93114 4-( 1 ,.2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli )piperatsiini voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J. P. Yevich ym., J. Med. Chem., 29, 359 (1986).

Esimerkki 33 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 5,3 g:sta 2- (2-kloorietyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3 cm :stä trietyyliamiinia, 4 g:sta 4-(1,2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli)piperatsiinia ja 3 g:sta natriumjodidia 3 60 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tun-10 nin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromato-grafialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena 3 ja jälleenkiteyttämällä 22 cm :stä kiehuvaa asetonitrii-15 liä, saadaan 2,3 g 2-[2-(4-(1,2-bentsoiso-oksatsol-3-yy-li)piperatsin-l-yyli)etyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1,1-dioksidia, sulamispiste 148 °C.

Esimerkki 34

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 5,8 g:sta 20 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 3 cm :stä trietyyliamiinia ja 4 g:sta 4-(1,2-bentso- 3 iso-oksatsol-3-yyli)piperatsiinia 55 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte . 25 on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 15 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 2,2 g 2-[4-(4-(1,2-bentsoiso-oksatsol-3-yyli )piperatsin-l-yyli )butyyli] -30 [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 138 °C.

Esimerkki 35

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 11 g:sta 2-(3-klooripropyyli )-[l, 8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 35 dia, 11 cm :stä trietyyliamiinia ja 8,6 g:sta 4-(l,2-bent- 3 42 93114 soisotiatsol-3-yyli)piperatsiinia 120 cm :ssä dimetyyli-formamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipyl-5 väässä argonvirrassa keskisuurella paineella etyyliase- 3 taatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 160 cm :stä kiehuvaa metyylietyyliketonia, saadaan 4,4 g 2-[3-(4-(1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-l,1-dioksidia, sulamispiste 172-10 173 °C.

Esimerkki 36

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,9 g:sta 2- ( 2-kloorietyyli ) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,5 cm :stä trietyyliamiinia ja 6,6 g:sta 4-(1,2- 3 15 bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsiinia 95 cm :ssä dimetyy-liformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) 20 etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 90 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,6 g 2-[2-(4-(1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsin-l-yyli)etyyli]-[ 1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 162 °C.

. 25 Esimerkki 37

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,9 g:sta 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,5 cm :stä trietyyliamiinia ja 6,6 g:sta 4-(1,2- 3 bentsoisotiatsol-3-yyli)piperatsiinia 95 cm :ssä dimetyy-30 liformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 35 30 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 6,3 g 2-[4-(4- 93114 43 (1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli )piperatsin-l-yyli )butyyli] -[ 1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 123 eC.

Esimerkki 38 5 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 8,9 g:sta 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 4,3 cm :stä trietyyliamiinia ja 5,8 g:sta 4-(4-kloo- 3 rifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 80 cm :ssä toluee-nia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten 10 jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 8 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvir-rassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyli- 3 asetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 25 cm :stä 15 kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,1 g 2-[4-(4-(4-kloori-fenyyli )-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )butyyli] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 123 °C. Esimerkki 39

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 11,2 g:sta 20 2- (3-klooripropyyli ) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 16,8 cm :stä trietyyliamiinia ja 13,6 g:sta 4-(3-hyd- 3 roksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraattia 250 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 6 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähel-. 25 le. Sekoitusta jatketaan 6 tuntia tässä lämpötilassa. Kun *. 3 näyte on puhdistettu kiteyttämällä 30 cm :stä isopropyyli- 3 oksidia, sitten jälleenkiteyttämällä 125 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 4,6 g 2-[3-(4-(3-hydroksifenyyli)-piperatsin-l-yyli )propyyli] -[1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-30 dioksidia, sulamispiste 175 eC.

4-(3-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraat-ti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: toimitaan kuten esimerkissä 8 4-(4-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromi-hydraatin valmistamiseksi lähtien 25 g:stä 4-(3-metoksi- 3 35 fenyyli)piperatsiinia ja 360 cm :stä bromivetyhapon 93114 44 47-%:ista vesiliuosta. Seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa, sitten seos konsentroidaan 40 °C:ssa alipaineessa "3 5 (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösäljy otetaan 100 cm :in aseto- nitriiliä; muodostunut sakka erotetaan suodatuksella, pestään kahdesti 50 emeillä asetonitriiliä ja kahdesti 3 50 cm :llä isopropyylioksidia. Saadaan 42,5 g 4-(3-hydrok-sifenyyli)piperatsiinin dibromihydraattia (sulamispiste: 10 240 °C), joka käytetään raakatuotteena myöhempiin syntee- seihin.

Esimerkki 40

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 7,02 g:sta 2- (3-klooripropyyli ) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi-15 dia, 10,5 emeistä trietyyliamiinia ja 8,5 g:sta 4-(2-hyd- 3 roksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraattia 150 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 6 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Kun 20 näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidi-pylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 50 - 50) ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämäl- 3 lä 25 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 5,8 g 2-[3-. 25 (4-( 2-hydroksifenyyli)piperatsin-l-yyliJpropyyli]-[1,8- cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 128 eC.

4-(2-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromihydraat-ti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: toimitaan kuten esimerkissä 8 4-(4-hydroksifenyyliJpiperatsiinin dibromi-30 hydraatin valmistamiseksi lähtien 25 g:sta 4-(2-metoksi- 3 fenyyli)piperatsiinia ja 360 cm :stä bromivetyhapon 47-%:ista vesiliuosta. Seosta kuumennetaan 9 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa, 35 sitten seos konsentroidaan 40 °C:ssa alipaineessa * 45 93114 (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy otetaan 40 cm^:in aseto- 3 nitriilliä ja 40 cm :in isopropyylioksidia; muodostunut 3 sakka erotetaan suodatuksella, pestään kahdesti 50 cm :llä isopropyylioksidia. Saadaan 18 g 4-(2-hydroksifenyyli)pi-5 peratsiinin dibromihydraattia (sulamispiste: 235 °C), joka käytetään raakatuotteena myöhempiin synteeseihin.

Esimerkki 41

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 10,68 g:sta 2- (2-kloorietyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 10 dia, 5,6 cm :stä trietyyliamiinia, 6 g:sta natriumjodidia ja 8,0 g:sta 4-(indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 3 200 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 2 tuntia tässä läm-15 pötilassa. Kun näyte on puhdistettu kiteyttämällä 150 emeistä asetonitriiliä ja jälleenkiteyttämällä 3 150 cm :stä kiehuvaa metyylietyyliketonia, saadaan 0,8 g 2-[2-(4-(indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)-etyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamis-20 piste 208 °C.

Esimerkki 42

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,95 g:sta 2-(4-klooributyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 0,84 g:sta natriumbikarbonaattia ja 1,98 g:sta 4-(in- 25 dol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä seoksessa, jossa * 3 3 on 50 cm dimetyyliformamidia ja 50 cm tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan 4 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 2 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdiste-30 ttu kiteyttämällä 15 emeistä metyylietyyliketonia, flash-. kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa kes kisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani ja sitten etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämäl- 3 lä 65 cm :stä kiehuvaa metyylietyyliketonia, saadaan 1,5 g 35 2-[4-(4-(indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)bu- 93114 46 tyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 203 °C.

Esimerkki 43

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,81 g:sta 5 2- (3-klooripropyyli ) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi- 3 dia, 1,4 cm :stä trietyyliamiinia ja 1,96 g:sta 4-(4-kloo- 3 rifenyyli)piperidiiniä 30 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 8 tun-10 tia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajo- 3 liuoksena, jälleenkiteyttämällä ensiksi 12 cm :stä kiehu- 3 vaa asetonitriiliä, sitten toisen kerran 17 cm :stä kiehu-15 vaa asetonitriiliä, saadaan 1,4 g 2-[3-(4-(4-kloorifenyy-li)-piperidino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 111 eC.

4-(4-kloorifenyyli)piperidiini voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet L. Gootjes ym., Arz-20 neim. Forsch., 17, 1145 (1967).

Esimerkki 44 1,3 g:an natriumhydridiä 50 %:sena dispersiona va-seliiniöljyssä argonin alla lisätään 30 minuutin aikana seos, jossa on 11 g 2-[3-(4-(indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetra-. 25 hydropyrid-l-yyli )propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1- 3 dioksidia 150 cm :ssä dimetyyliformamidia, pitäen lämpötila 20 °C:n lähellä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa 20 °C:n lähellä, sitten lisätään 15 minuutin 3 aikana liuos, jossa on 3,9 g metyylijodidia 50 cm :ssä 30 dioksaania. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia lämpötilassa 3 , 20 °C:n lähellä. Reaktioseos otetaan 250 cm :in tislattua 3 vettä, ja orgaanista faasia uutetaan neljästi 100 cm :llä 3 dikloorimetaania, sitten pestään 400 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suo-35 datetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa 9 3114 47 * m (20 ininHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kro-matografialla piidloksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaani ajo- 3 liuoksena ja jälleenkiteyttämällä 70 cm :stä kiehuvaa me-5 tyylietyyliketonia. Saadaan 3,3 g 2-[3-(4-(l-metyyli-in-dol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 161 eC.

Esimerkki 45 10 Toimitaan kuten esimerkissä 44 lähtien 1,3 g:sta natriumhydridiä 50 %:sena dispersiona vaseliiniöljyssä, 11 g:sta 2-[3-(4-(indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli]-[1,8-cd)-naftoisotiätsoli-1,1-dioksidia 3 150 cm :ssä dimetyyliformamidia ja 1,95 g:sta asetyyli- 3 15 kloridia 50 cm :ssä dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia lämpötilassa 20 eC:n lähellä. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5-1,5 baaria) ensimmäisellä kerralla dikloorimetaani ajoliuoksena ja toi-20 sella kerralla etyyliasetaatti ajoliuoksena, sitten jäl- 3 leenkiteyttämällä 45 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 1,3 g 2-[3-(4-(l-asetyyli-indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli]-[1,8-cd)-naftoisotiatsoli- 1,1-dioksidia, sulamispiste 163 eC.

. 25 Esimerkki 46

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,8 g:sta 2-(3-klooripropyyli)- [ 1,8-cd) -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 2,1 g:sta 4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyliJpiperidiiniä ja 0,94 g:sta natriumbikarbonaattia seoksessa, jossa on 3 3 30 60 cm dimetyyliformamidia ja 50 cm tetrahydrofuraania.

Seosta kuumennetaan 5 tunnin ajan lämpötilassa 100 °C:n lähellä, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle.

Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidi- 35 pylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 93114 48 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja metanolin seos (tilavuus-suhteet 95-5) ajoliuoksena, saadaan 1 g 2-[3-(4-(4-me-tyylifenyyli )-4-hydroksipiperidino)propyyli] - [1,8-cd] -naf-toisotiatsoli-1,1-dioksidia hydrokloridina, jonka sulamis-5 piste on 218 °C.

4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperidiini voidaan valmistaa seuraavasti: 5 g l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(4- metyylifenyyli)piperidiiniä, 1 g 5 % palladiumia hiilellä 3 3 ja 100 cm metanolia ladataan 250 cm :n autoklaaviin.

10 Reaktioseosta hydrataan paineenalaisena (52 baaria) 50 °C:ssa 16 tunnin ajan. Kun seos on jäähdytetty lämpötilaan 20 °C:n lähelle ja huuhdottu typellä, se suodatetaan 3 lasisintterillä ja pestään kolmesti 50 cm :llä metanolia.

Suodos konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa 15 (20 mmHg; 2,7 kPa). Saadaan 3,4 g 4-hydroksi-4-(4-metyyli- fenyyli)piperidiiniä ruskeana öljynä, joka käytetään raa- katuotteena myöhemmissä synteeseissä.

l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperi- diini voidaan valmistaa seuraavasti: 1,7 g:aan magnesium- 20 lastuja 25 cm^:ssä dietyylieetteriä argonin alla lisätään muutamia tippoja p-bromitolueenia ja yksi jodikide. Seos kuumennetaan kiehuvaksi, sitten lisätään liuos, jossa on 3 3 12,1 cm p-bromitolueenia 70 cm :ssä dietyylieetteriä siten, että liuotin pysyy palautusjäähdytyksessä. Reaktio-·· 25 seosta sekoitetaan 30 minuuttia liuottimen kiehumalämpö- tilassa, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Lisätään liuos, jossa on 6,7 g 1-bentsyylipiperidonia 3 60 cm :ssä dietyylieetteriä, ja jatketaan sekoitusta 15 3 tuntia samassa lämpötilassa. Seokseen lisätään 150 cm 30 kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta; vesifaasi dekantoi- 3 daan, ja orgaanista faasia uutetaan kahdesti 150 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdiste-35 taan flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvir- * 49 93114 rassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloori-metaanin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 95-5) ajo-liuoksena. Saadaan 5 g l-bentsyyli-4-hydroksi-4-(4-metyy-lifenyyli)piperidonia öljynä, joka käytetään raakatuottee-5 na myöhempiin synteeseihin.

Esimerkki 47

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 6,3 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi-dia, 4,5 g:sta 4-(indol-3-yyli)piperidiiniä ja 1,9 g:sta 3 10 natriumbikarbonaattia seoksessa, jossa on 100 cm dimetyy- 3 liformamidia ja 100 cm tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan 5 tunnin ajan kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kroma-15 tografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajo- 3 liuoksena ja jälleenkiteyttämällä 60 cm :stä kiehuvaa me-tyylietyyliketonia, saadaan 2 g 2-[3-(4-(indol-3-yyli)pi-peridino )propyyli ] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi-20 dia, sulamispiste 162 °C.

4-(indol-3-yyliJpiperidiini voidaan valmistaa J. Bergmanin ym., J. Het. Chem., 1071 (1070), kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 48 . 25 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 1,2 g:sta 2- ( 2-kloorietyyli ) - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksi-dia, 3,4 g:sta 4-(2-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromi- 3 hydraattia ja 1,3 g:sta natriumbikarbonaattia 30 cm :ssä dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia kiehuva-30 na, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5- 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 90 cm3:sta kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 1,6 g 93114 50 2-[2-(4-(4-hydroksifenyyli )piperatsin-l-yyli )etyyli] -[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 235 °C. Esimerkki 49

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 3 g:sta 5 2-(4-klooributyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksi dia, 3,8 g:sta 4-(2-hydroksifenyyli)piperatsiinin dibromi- hydraattia ja 2,8 g:sta natriumbikarbonaattia seoksessa, 3 3 jossa on 30 cm dimetyyliformamidia ja 20 cm tetrahydro- furaania. Seosta kuumennetaan 5 tuntia kiehuvana, sitten 10 jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on 3 puhdistettu jälleenkiteyttämällä 215 cm :sta kiehuvaa asetonia, saadaan 3,1 g 2-[4-(4-(4-hydroksifenyyli)piperat-sin-l-yyli Jbutyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 195 °C.

15 Esimerkki 50

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,1 g:sta 2-( 3-klooripropyyli ) - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 0,6 g:sta natriumbikarbonaattia ja 1,6 g:sta 4-(5- fluori-indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 3 3 20 15 cm : ssä dimetyyliformamidia ja 15 cm :ssä tetrahydrofu- raania. Seosta kuumennetaan 5 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 7 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu kiteyttämällä 50 emeillä vettä, sitten jälleenki- 3 . 25 teyttämällä 50 cm :stä kiehuvaa asetoni-etanoli-seosta (tilavuussuhteet 50 - 50), saadaan 1,8 g 2-[3-(4-(5-fluo-ri-indol-3-yyli )-l, 2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli)propyyli]-[ 1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 224 °C.

30 4-(5-fluori-indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyri- diini voidaan valmistaa L. Nedelecin ym., Eur. J. Med. Chem., 22, 33 (1987), kuvaaman menetelmän mukaisesti. Sillä on sulamispiste 175 °C.

51 93114

Esimerkki 51

Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,4 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksi-dia, 0,7 g:sta natriumbikarbonaattia ja 2 g:sta 4-(5-kloo- 3 5 ri-indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 15 cm :ssä 3 dimetyyliformamidia ja 15 cm :ssä tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan 5 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 7 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu 10 kiteyttämällä 50 cm^:llä vettä, sitten jälleenkiteyttämäl- 3 lä 50 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 2,1 g 2-[3-(4-( 5-kloori-indol-3-yyli )-l, 2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yy-li)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 189 °C.

15 4-( 5-kloori-indol-3-yyli)-l,2,3,6-tetrahydropyri- diini voidaan valmistaa L. Nedelecin ym., Eur. J. Med.

Chem., 22, 33 (1987), kuvaaman menetelmän mukaisesti. Sillä on sulamispiste 220 °C.

Esimerkki 52 20 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 7 g:sta 2- (3-klooripropyyli) - [ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksidia, 4,2 g:sta natriumbikarbonaattia ja 5,3 g:sta 4-(5- hydroksi-indol-3-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 3 3 50 cm :ssä dimetyyliformamidia ja 50 cm :ssä tetrahydrofu- . 25 raania. Seosta kuumennetaan 5 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 eC:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 7 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu kiteyttämällä 100 emeillä vettä, sitten jälleen- 3 kiteyttämällä 80 cm :stä kiehuvaa asetoni-etanoli-seosta 30 (tilavuussuhteet 50-50), saadaan 5,1 g 2-[3-(4-(5-hydrok-si-indol-3-yyli )-l, 2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyyli] -[ 1,8-cd] -naf toisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 214 °C.

4-(5-hydroksi-indol-3-yyli )-1,2,3,6-tetrahydropyri-35 diini voidaan valmistaa L. Nedelecin ym., Eur. J. Med.

93114 52

Chem., 22, 33 (1987), kuvaaman menetelmän mukaisesti. Sillä on sulamispiste 185 °C.

Esimerkki 53

Toimitaan kuten esimerkissä 44 lähtien 0,48 g:sta 5 natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaseliiniöljyssä, 4,6 g:sta 2-[3-(4-(2-oksobentsoimidatsolin-l-yyli)piperi-dino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 3 20 cm :ssä dimetyyliformamidia ja 1,4 g:sta bentsoyyli- 3 kloridia 20 cm :ssä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 10 15 tuntia lämpötilassa 20 eC:n lähellä. Kun näyte on puh distettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä ar-gonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) di-kloorimetaanin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 90 - 10) 3 ajoliuoksena, sitten jälleenkiteyttämällä 60 cm :stä kie-15 huvaa asetoni-etanoli-seosta, saadaan 2,9 g 2-[3-(4-(3-bentsoyyli-2-oksobentsoimidatsolin-l-yyli)piperidino)pro-pyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 133 °C.

Esimerkki 54 20 Toimitaan kuten esimerkissä 1, lähtien 2,8 g:sta 2-( 3-klooripropyyli ) - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 2,4 g:sta 4-hydroksi-4-(4-bromifenyyli)piperidiiniä ja 0,94 g:sta natriumbikarbonaattia seoksessa, jossa on 3 3 80 cm dimetyyliformamidia ja 50 cm tetrahydrofuraania.

25 Seosta kuumennetaan 5 tuntia lämpötilassa 100 °C:n lähellä, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Sekoitusta jatketaan 15 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaa-30 nin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 95-5) ajoliuok- 3 : sena ja jälleenkiteyttämällä 50 cm :stä kiehuvaa etyyli asetaattia, saadaan 1,5 g 2-[3-(4-(4-bromifenyyli)-4-hyd-roksipiperidinojpropyyli] - [ 1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia hydrokloridina, jonka sulamispiste 110 eC.

93114 53 4-hydroksi-4-(4-bromifenyyli)piperidiini voidaan valmistaa US-patentissa 3 575 990 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 55 5 Seosta, jossa on 3,7 g 2-[3-(4-(4-bromifenyyli)-4- hydroksipiperidino)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 3 3 1,1-dioksidia, 25 cm 12 N suolahappoa ja 50 cm etikka- happoa, pidetään palutusjäähdytyksessä sekoituksessa 16 tunnin ajan. Sitten liuos konsentroidaan kuiviin 60 °C:ssa 10 alipaineessa (0,5 mmHg; 0,07 kPa). Reaktioraakatuote ote- 3 taan 25 cm :in vettä ja neutraloidaan natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 7 asti. Tämän vesifaasin uutto kolmesti 3 50 cm :llä dikloorimetaania ja sitten kuivaus magnesium-sulfaatilla johtaa ruskeaan öljyyn, joka puhdistetaan 15 flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja metanolin seos (ti-lavuusssuhteet 98-2) ajoliuoksena. Jälleenkiteytyksen, 3 30 cm :stä kiehuvaa etanolia, jälkeen saadaan 1,5 g 2-[3-(4-(4-bromifenyyli )-l, 2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli )propyy-20 li]-[1,8-cd)-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 105 °C.

Esimerkki 56 26,8 g 2-(3-bromi-2-hydroksipropyyli)-[l,8-cd]-naf- 3 toisotiatsoli-1,1-dioksidia, 11 cm trietyyliamiinia ja 3 . 25 14,1 g 4-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia 280 cm :ssä tolu- * eenia kuumennetaan 8 tuntia kiehuvana. Sitten seos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle ja sekoitusta jatketaan 15 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Muodostunut sakka ero- 3 tetaan suodatuksella, pestään kahdesti 50 cm :llä toluee-30 nia. Suodos haihdutetaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan kromatogra-fialla piidioksidipylväässä etyyliasetaatti ajoliuoksena 3 ja jälleenkiteytetään 120 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä. Saadaan 16,2 g 2-[3—(4-(4-fluorifenyyli)-piperatsin-l- 93114 54 yyli )-2-hydroksipropyyli] - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 130 °C.

2-(3-bromi-2-hydroksipropyyli ) -[1,θ-cd]-naftoiso-tiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: sus-5 pensioon, jossa on 9,6 g natriumhydridiä 50 %:sena disper- 3 siona vaseliiniöljyssä 100 cm :ssä dimetyyliformamidia, argonin alla, lisätään 2 tunnin aikana, pitäen lämpötila välillä 20 - 35 °C, liuos, jossa on 41 g [1,8-cd]-nafto- 3 isotiatsoli-1,1-dioksidia 1 000 cm :ssä dimetyyliformami-10 dia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa 20 °C:n lähellä, sitten lisätään 10 minuutin aikana 3 3 20,5 cm 1,3-dibromi-2-hydroksipropaania 500 cm :ssä dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatketaan 15 tunnin ajan lämpötilassa 20 °C:n lähellä. Reaktioseos konsentroidaan kui-15 viin 70 °C:ssa alipaineessa (0,5 mmHg; 0,07 kPa). Jäännös puhdistetaan kromatografialla piidioksidipylväässä argon-virrassa dikloorimetaanin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 95 - 5) ajoliuoksena. Saadaan 62,1 g 2-(3-bromi-2-hydroksipropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 20 vihreänä öljynä, joka käytetään raakatuotteena myöhemmissä synteeseissä.

Esimerkki 57

Seokseen, jossa on 0,53 g natriumhydridiä 50-%:ise- 3 na dispersiona vaseliiniöljyssä ja 10 cm dimetyyliform-25 amidia argonin alla, lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 4,41 g 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli )-2-hydroksipropyyli] - [1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1- 3 dioksidia 50 cm :ssä dimetyyliformamidia, pitäen lämpötila välillä 20 - 30 °C. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti läm-30 pötilassa 20 °C:n lähellä, sitten lisätään 10 minuutin 3 aikana 0,7 cm metyylijodidia. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia lämpötilassa 20 °C:n lähellä. Reaktioseos otetaan 3 200 cm :iin tislattua vettä, ja orgaanista faasia uutetaan 3 neljästi 100 cm :llä dikloorimetaania, kuivataan vedettö-35 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan 93114 55 kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 nunHg; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 3 5 10 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä. Saadaan 2,1 g 2-[3-(4- ( 4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-metoksipropyyli]-[ 1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 128 °C.

Esimerkki 58 10 4,2 g 2-[2-bromi-3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin- 1-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, 3 3 1,1 cm trietyyliamiinia ja 0,5 cm dimetyyliamiinia 3 50 cm :ssä tolueenia pannaan lämpötilaan 0 °C:n lähelle 3 jäähdytettyyn 250 cm autoklaaviin- Seosta sekoitetaan ja 15 kuumennetaan 8 tuntia lämpötilassa 120 eC:n lähellä, sitten jäähdytetään lämpötilaan noin 20 °C. Sekoitusta jatketaan 15 tuntia tässä lämpötilassa, sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin 40 eC:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-kromatografialla 20 piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena. Jälleen- 3 kiteytyksen, 15 cm :stä kiehuvaa asetonitriiliä, jälkeen saadaan 1,9 g 2-[2-dimetyyliamino-3-(4-(4-fluorifenyyli)-piperatsin-l-yyli Jpropyyli]-[1,8-cd] -naftoisotiatsoli-1,1-: 25 dioksidia, sulamispiste 118 eC.

2-[2-bromi-3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli )propyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 11,5 g:an 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-[1,8-cd] - 3 30 naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 150 cm :ssä tolueenia, li- 3 sätään 1 cm fosforitribromidia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n 3 lähelle. Reaktioseos otetaan 300 cm :in tislattua vettä 3 ja alkalisoidaan pH-arvoon 11 20 cm :llä 1 N natriumhyd- 3 35 roksidia. Orgaanista faasia uutetaan neljästi 300 cm :llä 93114 56 dikloorimetaania, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa 5 keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatti ajoliuoksena. Saadaan 5,7 g 2-[2-bromi-3-(4-(4-fluorife-nyyli )piperatsin-l-yyli )propyyli] - [ 1,8-cd] -naftoisotiat-soli-1,1-dioksidia, sulamispiste 102 °C, joka käytetään raakatuotteena myöhemmissä synteeseissä.

10 Esimerkki 59

Toimitaan kuten esimerkissä 56, lähtien 10,4 g:sta 2-(3-kloori-2-metyylipropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 3 1.1- dioksidia, 5,1 cm : stä trietyyliamiinia, 5,4 g:sta natriumjodidia ja 6,5 g:sta 4-(4-fluorifenyyli)piperatsii- 3 15 nia 130 cm :ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 16 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) ensin dikloorimetaani, sitten etyyli- 20 asetaatti ajoliuoksena ja jälleenkiteyttämällä 20 cm3:sta kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 3,1 g 2-[3-(4-(4-fluori-fenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-metyylipropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 133 °C.

2-(3-kloori-2-metyylipropyyli ) -[1,8-cd]-naftoiso-: 25 tiatsoli-1,1-dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: toi mitaan kuten esimerkissä 56 2-(3-bromi-2-hydroksipropyy-li)-[l, 8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidin valmistamiseksi lähtien 2,4 g:sta natriumhydridiä 50-%:isena disper- 3 siona vaseliiniöljyssä, 5,9 cm :stä l-bromi-3-kloori-2- 30 metyylipropaania ja 10,3 g:sta [1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 3 1.1- dioksidia 125 cm :ssä dimetyyliformamidia. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja sykloheksaanin seos (tilavuussuhteet 35 80 - 20) ajoliuoksena, saadaan 10,4 g 2-(3-kloori-2-metyy- 93114 57 lipropyyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia vihreänä öljynä, joka käytetään raakatuotteena myöhemmissä synteeseissä.

Esimerkki 60 5 Seokseen, jossa on 0,76 g natriumhydridiä 50-%:ise- 3 na dispersiona vaseliiniöljyssä ja 10 cm dimetyyliform-amidia argonin alla, lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 3,25 g [1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 3 50 cm :ssä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 10 2 tuntia lämpötilassa 20 °C:n lähellä, sitten lisätään 10 minuutin aikana 5 g l-(4-bromibut-2-yyli)-4-(4-fluorife- 3 nyyliJpiperatsiinia 100 cm :ssä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia lämpötilassa 20 °C:n lähellä, sitten konsentroidaan kuiviin 40 eC:ssa alipainees-15 sa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-kro-matografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 80 - 20) ajoliuokse- 3 na. Jälleenkiteytyksen, 13 cm :stä kiehuvaa asetonitrii-20 liä, jälkeen saadaan 1,8 g 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piper-atsin-l-yyli)butyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia, sulamispiste 122 °C.

1-( 4-bromibut-2-yyli )-4-( 4-fluorifenyyli )piperat-siini voidaan valmistaa seuraavasti: 12,7 g:an l-(4-hyd- . 25 roksibut-2-yyli)-4-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia ' 3 3 200 cm :ssä tolueenia, lisätään 1,6 cm fosforitribromi- dia. Seosta kuumennetaan 1 tunti lämpötilassa 60 °C:n lähellä, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle.

3

Reaktioseos otetaan 200 cm :in tislattua vettä ja alkali- 3 30 soidaan pH-arvoon 11 30 cm :llä 1 N natriumhydroksidia.

3

Orgaanista faasia uutetaan kahdesti 100 cm :llä dikloori-metaania, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-35 kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa kes- 93114 58 kisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) etyyliasetaatin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 50 - 50) ajoliuoksena. Saadaan 5 g 1-(4-bromibut-2-yyli)-4-(4-fluorifenyyli)pi-peratsiinia vaaleankeltaisena öljynä, joka käytetään raa-5 katuotteena myöhemmissä synteeseissä.

1-( 4-hydroksibut-2-yyli)-4-(4-fluorifenyyli)pipe-ratsiini voidaan valmista seuraavasti: 29 g 3-bromibuta- 3 nolia, 26,6 cm trietyyliamiinia ja 34 g 4-(4-fluorifenyy- 3 li)piperatsiinia 800 cm :ssä tolueenia kuumennetaan 8 tun-10 nin ajan kiehuvana. Sitten seos jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle ja sekoitusta jatketaan 15 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Muodostunut sakka erotetaan suodatuk- 3 sella ja pestään kahdesti 50 cm :llä tolueenia. Suodos 3 otetaan 400 cm :in tislattua vettä, orgaaninen faasi de-15 kantoidaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Jäännösöljy puhdistetaan flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) ensin etyyliasetaatti, sitten etyyli-20 asetaatin ja metanolin seos (tilavuussuhteet 95-5) ajo-liuoksena. Saadaan 12,7 g l-(4-hydroksibut-2-yyli)-4-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia keltaisena öljynä, joka käytetään raakatuotteena muöhemmissä synteeseissä.

3-bromibutanoli voidaan valmistaa D. A. Palavandi-: 25 shvilin ym., Chem. Abstr., 70, 106089, kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 61

Toimitaan kuten esimerkissä 56, lähtien 5,2 g:sta 2- (4-bromi-but-2-yyli) - [ 1,8-cd] -naf torsot iät soli-1,1-diok-30 sidia, 2,1 cm^rstä trietyyliamiinia ja 2,8 g:sta 4-(4-fluorifenyyli )piperatsiinia 200 cm3:ssä tolueenia. Seosta kuumennetaan 8 tuntia kiehuvana, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n lähelle. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografialla piidioksidipylväässä argonvirrassa kes-35 kisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin 93114 59 ja etyyliasetaatin seos (tilavuussuhteet 90 - 10) ajo- o liuoksena, kiteyttämällä 30 cm :stä isopropyylioksidia ja jälleenkiteyttämällä 10 emoista kiehuvaa asetonitriiliä, saadaan 1,2 g 2-[4-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-5 but-2-yyli]-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-l,1-dioksidia, sulamispiste 116 ®C.

2-(4-bromi-but-2-yyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1.1- dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: 16,1 g:aan 2- ( 4-hydroksibut-2-yyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1- 3 3 10 dioksidia 250 cm :ssä tolueenia, lisätään 1,8 cm fosfori- tribromidia. Seosta kuumennetaan 2 tuntia lämpötilassa 60 °C:n lähellä, sitten jäähdytetään lämpötilaan 20 °C:n 3 lähelle. Reaktioseos otetaan 200 cm :in tislattua vettä, 3 orgaanista faasia uutetaan kolmesti 50 cm :llä tolueenia, 15 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saadaan 5,2 g 2-(4-bromi-but-2-yyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia ruskeana öljynä, joka käytetään raakatuotteena myöhemmissä synteeseissä.

20 2- (4-hydroksibut-2-yyli)-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1.1- dioksidi voidaan valmistaa seuraavasti: toimitaan kuten esimerkissä 56 2-(3-bromi-2-hydroksipropyyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidin valmistamiseksi lähtien 11,6 g:sta natriumhydridiä 50-%:isena dispersiona vaselii- ; 25 niöljyssä, 37,1 g:sta 2-bromibutanolia ja 49,6 g:sta [1,8- * 3 cd]-naftoisotiatsoli-1,1-dioksidia 350 cm :ssä dimetyyli- formamidia. Kun näyte on puhdistettu flash-kromatografiällä piidioksidipylväässä argonvirrassa keskisuurella paineella (0,5 - 1,5 baaria) dikloorimetaanin ja etyyliase-30 taatin seos (tilavuussuhteet 50-50) ajoliuoksena, saadaan 16,1 g 2-(4-hydroksibut-2-yyli)-[l,8-cd]-naftoisotiatsoli- 1.1- dioksidia ruskeana öljynä, joka käytetään raakatuotteena myöhemmissä synteeseissä.

Keksinnön mukaiset lääkkeet muodostuvat kaavan I 35 mukaisesta yhdisteestä vapaassa muodossa tai happoadditio- 93114 60 suolana farmaseuttisesti soveliaan hapon kanssa, puhtaana tai koostumuksena, jossa se on yhdessä minkä tahansa muun farmaseuttisesti yhteensopivan tuotteen kanssa, joka voi olla inertti tai fysiologisesti aktiivinen. Keksinnön mu-5 kaisia lääkkeitä voidaan antaa suun kautta, parenteraali-sesti, rektaalisesti tai paikallisesti.

Kiinteinä koostumuksina suun kautta antamista varten voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (ge-latiinikapseleita, tärkkelyskapseleita) tai rakeita. Näis-10 sä koostumuksissa keksinnön mukainen aktiivinen ainesosa sekoitetaan yhteen tai useampaan inertiin laimennusainee-seen, kuten amidoniin, selluloosaan, sakkaroosiin, laktoosiin tai piidioksidiin, argonin alla. Näihin koostumuksiin voi yhtä lailla sisältyä muita aineita kuin laimen-15 nusaineita, esimerkiksi yksi tai useampia liukastusainei-ta, kuten magnesiumstearaatti tai talkki, väriaine, peittävä suojakalvo (pillerit) tai pinnoitusaine.

Nestemäisinä koostumuksina suun kautta antamista varten voidaan käyttää farmaseuttisesti soveliaita liuok-20 siä, suspensioita, emulsioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät inerttejä laimennusaineita, kuten vettä, etanolia, glyserolia, kasviöljyjä tai parafiiniöljyä. Nämä koostumukset voivat sisältää muita ainesosia kuin laimennusaineita, esimerkiksi kostutus-, makeuttamis-, sakeutta-: 25 mis-, hajuste- tai stabilointiaineita.

Steriilit koostumukset parenteraalista antamista varten voivat olla edullisesti vesi- tai ei-vesiliuoksia, suspensioita tai emulsioita. Liuottimena tai kuljetusai-neena voidaan käyttää vettä, propyleeniglykolia, polyety-30 leeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, orgaanisia injektiokelpoisia estereitä, esimerkiksi etyyli-oleaattia, tai muita sopivia orgaanisia liuottimia. Nämä koostumukset voivat yhtä lailla sisältää apuaineita, erityisesti kostutus-, isotonisointi-, emulsiointi-, disper-35 sointi- ja stabilointiaineita. Sterilointi voidaan tehdä 93114 61 usealla tavalla, esimerkiksi aseptisoivalla suodatuksella, sisällyttämällä koostumukseen steriloivia aineita, sätei-lytyksellä tai kuumennuksella. Ne voidaan yhtä lailla valmistaa steriileinä kiinteinä koostumuksina, jotka voidaan 5 liuottaa käyttöhetkellä steriiliin veteen tai mihin tahansa muuhun steriiliin injektiokelpoiseen ympäristöön.

Koostumukset rektaalista antamista varten ovat peräpuikot tai rektaaliset kapselit, jotka sisältävät aktiivisen tuotteen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoita, 10 puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglykoleita.

Koostumukset paikallista antamista varten voivat olla esimerkiksi voiteita, hiusvoiteita, pesunesteitä, silmävesiä, suuvesiä, nenätippoja tai aerosoleja.

Ihmisten terapiassa keksinnön mukaiset yhdisteet 15 ovat erityisen hyödyllisiä sellaisten häiriötilojen hoidossa, joihin serotoniini liittyy, ja erityisesti keskushermoston sekä sydämen ja verisuoniston häiriötilojen ja suolisto-ongelmien hoidossa. Ne ovat erityisesti hyödyllisiä levottomuuden, unihäiriöiden, depression, psykoosien 20 ja erityisesti skitsofrenian, migreenin, astman, hypertension ja urtikarian hoidossa, analgeetteina ja verihiutaleiden aggregaation inhibiittoreina.

Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta, hoidon kestosta ja käytetystä antotavasta; ne ovat yleensä välil-25 lä 10 - 300 mg päivässä suun kautta aikuiselle kerta-annosten ollessa välillä 2 - 100 mg aktiivista ainesosaa.

Yleensä lääkäri määrittää sopivan annostuksen ottaen huomioon hoidon kohteen iän, painon ja kaikki muut asiaankuuluvat tekijät.

30 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisia koostumuksia:

Esimerkki A

Valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla lääkekapse-leita, jotka on annosteltu 50 mg:aan aktiivista tuotetta, 35 niiden koostumuksen ollessa seuraava: 93114 62 2-[3-(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1- dioksidia ....................................... 50 mg selluloosaa ..................................... 18 mg 5 laktoosia ....................................... 55 mg kolloidista piidioksidia argonin alla ........... 1 mg natriumkarboksimetyyliamidonia .................. 10 mg talkkia ......................................... 10 mg magnesiumstearaattia ............................ 1 mg

10 Esimerkki B

Valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla tabletteja, jotka on annosteltu 50 mg:an aktiivista tuotetta, niiden koostumuksen ollessa seuraava: 2-[3—(4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli)-2-15 metoksipropyyli]-[1,8-cd]-naftoisotiatsoli-1,1- dioksidia ...................................... 50 mg laktoosia ...................................... 104 mg selluloosaa .................................... 40 mg polyvidonia .................................... 10 mg 20 natriumkarboksimetyyliamidonia ................. 22 mg talkkia ........................................ 10 mg magnesiumstearaattia ............................ 2 mg kolloidista piidioksidia argonin alla ........... 2 mg hydroksimetyyliselluloosan, glyserolin ja titaa-25 nioksidin seosta (72-3, 5-24, 5).. q. s. p. yhteen kai- « vopäällysteiseen tablettiin, lopullinen paino 245 mg

Esimerkki C

Valmistetaan injektiokelpoinen liuos, joka sisältää 10 mg aktiivista tuotetta, sen koostumuksen ollessa seu- 30 raava: 93114 63 2-[2-dimetyyliamino-3-(4-(4-fluorifenyyli)-piperatsin-l-yyli)propyyli]-[1,8-cd]-nafto- isotiatsoli-1,1-dioksidia ....................... 50 mg bentsoehappoa ................................... 80 mg 3 5 bentsyylialkoholia ............................ 0,06 cm natriumbentsoaattia ............................. 80 mg 3 95 % etanolia .................................. 0,4 cm natriumhydroksidia .............................. 24 mg 3 propyleeniglykolia ............................. 1,6 cm 3 10 vettä .................................. q. s. p. 4 cm

Claims (3)

64 95114

1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I): 5 °2S - N-Rg- R1 — R2 J (I) ίο 5 r4 r3 jossa Ri on 15 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyy-liradikaalilla, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai alkyyli-, hydroksi- tai alkoksiradikaalilla, (c) indol-3-yyliradikaalilla, (d) indol-3-yyliradikaalilla, joka on 20 substituoitu typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyyli-radikaalilla ja/tai asemaan 5 kloori- tai fluoriatomilla tai (e) 5-hydroksi-indol-3-yyliradikaalilla, piperatsin-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalil-25 la, joka on substituoitu alkoksi-, alkyyli-, hydroksi-, • · nitro- tai aminoradikaalilla tai halogeeniatomilla (c) 1,2-bentsoisotiatsol-3-yyliradikaalilla, (d) 1,2-bentso-iso-oksatsol-3-yyliradikaalilla tai (e) pyrid-2-yyliradi-kaalilla, 30 piperidinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 (a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla, (c) kahdella fenyyliradikaalilla, (d) bis(4-fluorifenyyli)metyleeniradikaalilla, (e) 4-fluori-35 bentsoyyliradikaalilla, (f) 2-oksobentsoimidatsolin-l- 93114 65 yyliradikaalilla, (g) 2-oksobentsoimidatsolin-l-yylira-dikaalilla, joka on substituoitu asemaan 3 alkyylikarbo-nyyli- tai bentsoyyliradikaalilla, (h) hydroksiradikaalil-la ja fenyyliradikaalilla, joka on mahdollisesti substi-5 tuoitu alkyyli-, alkoksi- tai hydroksiradikaalilla tai halogeeniatomilla, (i) indol-3-yyliradikaalilla, (j) in-dol-3-yyliradikaalilla, joka on substituoitu typpiatomiin alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradikaalilla ja/tai asemaan 5 kloori-tai fluoriatomilla tai (k) 5-hydroksi-indol-3-10 yyliradikaalilla, (1) keskenään identtiset R2 ja R3 ovat vetyatomeita tai halogeeniatomeita ja R4 on vetyatomi, tai R2 ja R4 ovat vetyatomeita ja R3 on halogeeniatomi tai asetyyliaminoradikaali, tax

15 R2 j a R3 ovat vetyatomeita ja R4 on halogeeniatomi, ja R5 on ryhmä -CH=, (2) R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, ja R5 on typpi- atomi, R6 on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju tai 20 asemaan 1 tai 3 alkyyliradikaalilla substituoitu tai ase maan 2 alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaalilla substituoitu propyleeniketju, sillä edellytyksellä, että kun R6 on asemaan 2 dial-25 kyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, Rx ei voi olla radikaali, johon sisältyy hydroksiradikaali, jolloin alkyyli- ja alkoksiradikaalit sekä alkyyli-ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia suorassa tai 30 haarautuneessa ketjussa, ja niiden suolojen valmistamiseksi mineraalihappojen ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että: A - kaavan I mukaisten yhdisteiden, lukuun ottamatta niitä, joissa R6 on asemaan 2 dialkyyliamino-, piperi-35 dino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaalilla substituoi- 93114 66 u propyleeniradikaali ja/tai R3 on 4-aminofenyylipiperat-sin-l-yyliradikaali, valmistamiseksi saatetaan reagoimaan halogeenijohdannainen, jolla on kaava: 02S- N-r6-Hai

5 I - r2 I (II) SV’

10 R4 r3 jossa Hai on halogeeniatomi, ja R2:lla, R3:lla, R4:llä, R5:llä ja R6:lla on samat merkitykset kuin edellä, paitsi että R6 ei ole dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino-15 tai tiomorfolinoradikaali, sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava: HR^ (III) 20 jossa Rj^llä on samat merkitykset kuin edellä, paitsi että se ei voi olla 4-aminofenyylipiperatsin-l-yyliradikaali, eristetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa, B - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val-25 mistamiseksi, joissa R5 on ryhmä =CH-, R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, tai R2 ja R4 ovat vetyatomeita ja R3 on halogeeniatomi, tai R2 ja R3 ovat vetyatomeita ja R4 on halogeeniatomi, tai R2 ja R3 ovat halogeeniatomeita ja R4 on vetyatomi, tai 30 R5 on typpiatomi ja R2, R3 ja R4 ovat vetyatomeita, ja R6 on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniradi-kaali tai asemaan 2 hydroksi-, alkyyli- tai alkoksiradi-kaalilla substituoitu propyleeniradikaali, paitsi niitä, joissa Rj^ on 4-aminofenyylipiperat-35 sin-l-yyliradikaali, 93114 67 saatetaan reagoimaan yhdiste, Jolla on kaava: O2S-NH - R2 l (IV) VV r4 r3 10 jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on edellä mainitut merkitykset, sellaisen johdannaisen kanssa, jolla on kaava: Hal-Rg-R1 (X) 15 jossa R^llä ja R6:lla on samat merkitykset kuin edellä, eristetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa, C - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val-20 mistamiseksi, joissa R6 on asemaan 2 alkoksiradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, paitsi niitä, joissa R3 on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 hydroksifenyyliradikaalilla, indol-3-yyliradikaalilla, joka on substituoitu asemaan 5 hydroksi-25 radikaalilla, piperatsin-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 amino- tai hydroksifenyyliradikaalilla, tai piperidinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 2-oksobentsoimidatsolin-l-yyli- tai hydroksifenyyliradikaalilla, hydroksiradikaalilla ja hydroksiradikaalilla mah-30 dollisesti substituoidulla fenyyliradikaalilla tai indol- 3-yyliradikaalilla, joka on mahdollisesti substituoitu asemaan 5 hydroksiradikaalilla, alkyloidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on propyleeniradikaali, joka on substituoitu 2-35 asemassa hydroksiradikaalilla, eristetään tuote, ja raah- 93114 68 dollisesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa, D - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R6 on asemaan 2 dialkyyliamino-, pi-5 peridino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaalilla substi-tuoitu propyleeniradikaali, saatetaan reagoimaan johdannainen, jolla on kaava: 02S- N - CH2- CH- CH2 - Rl 10 i 1 Br rVi- R2 JBe (XI) γγ5 R4 R3 15 jossa R^lla, R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on samat merkitykset kuin kaavassa I, sellaisen johdannaisen kanssa, jolla on kaava: 20 h-R8 (xii) jossa R8 on dialkyyliamino-, piperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoradikaali, eristetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon 25 kanssa, E - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa R6 on asemaan 3 metyyliradikaalilla substituoitu propyleeniradikaali, paitsi niitä, joissa R3 on asetyyliaminoradikaali ja/tai Rx on substituentti, jo-30 hon sisältyy hydroksiradikaali, saatetaan reagoimaan joh- . dannainen, jolla on kaava: O2S- NH — R2 35 |1 I (IV) R4 R3 93114 69 jossa R2:lla, R3:lla, R4:llä ja R5:llä on samat merkitykset kuin kaavassa I, paitsi että R3 ei voi olla asetyyliamino-radikaali, sellaisen johdannaisen kanssa, jolla on kaava:

5 Br-CH2-CH2-CH-R1 (XIII) ch3 jossa R1:llä on samat merkitykset kuin kaavassa I, sillä varauksella, että se ei sisällä hydroksiradikaalia, eris-10 tetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suolaksi mi-neraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa, F - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 typpiatomiin 15 alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradikaalilla substituoidulla indol-3-yyliradikaalilla, tai piperidinoradikaali, joka on substituoitu asemaan 4 asemaan 3 alkyylikarbonyyli- tai bentsoyyliradikaalilla substituoidulla 2-oksobentsoimi-datsolin-l-yyliradikaalilla tai typpiatomiin alkyyli- tai 20 alkyylikarbonyyliradikaalilla substituoidulla indol-3- yyliradikaalilla, paitsi niitä, joissa R6 on asemaan 2 hydroksiradi-kaalilla substituoitu propyleeniradikaali, saatetaan reagoimaan johdannainen, jolla on kaava: 25 •. Hal-Rg (XV) jossa Hai on halogeeniatomi, ja R9 on alkyyli-, alkyylikarbonyyli- tai bentsoyyliradikaali, vastaavan sellaisen 30 kaavan I mukaisen johdannaisen kanssa, joissa Rx on asemaan 4 indol-3-yyliradikaalilla substituoitu 1,2,3,6-tet-rahydropyrid-l-yyliradikaali tai asemaan 4 2-oksobentsoi-midatsolin-l-yyli- tai indol-3-yyliradikaalilla substituoitu piperidinoradikaali, eristetään tuote, ja mahdolli-35 sesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa, 93114 70 G - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rj on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyli-radikaali, joka on substituoitu asemaan 4 halogeenifenyy-liradikaalilla, dehydratoidaan vastaava kaavan I mukainen 5 yhdiste, jossa Rx on 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yyliradi-kaali, joka on substituoitu asemaan 4 hydroksiradikaalilla ja halogeenifenyyliradikaalilla, eristetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suolaksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa,

10 H - sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa Rj on 4-aminofenyylipiperatsin-l-yyliradikaali, pelkistetään vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on 4-nitrofenyylipiperatsin-l-yyliradikaa-li, eristetään tuote, ja mahdollisesti muunnetaan se suo-15 läksi mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogeeniatomit ovat kloori- ja bromiatomeita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ri on asemaan 4 halogeenifenyyliradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai typpiatomissa alkyyli- tai alkyylikarbonyyliradikaalilla substituoidulla indol-3-yyliradikaalilla substituoitu 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l- 25 yyliradikaali, asemaan 4 pyrid-2-yyli-, 1,2-bentsoisotiat- sol-3-yyli-, tai halogeeniatomilla tai hydroksi-, amino-tai alkyyliradikaalilla substituoidulla fenyyliradikaalilla substituoitu piperatsin-l-yyliradikaali, tai asemaan 4 fenyyli- tai N-alkyyli-indol-3-yyliradikaalilla substi-30 tuoitu piperidinoradikaali. 93114 71