HU218923B - Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents
Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218923B HU218923B HU9600874A HU9600874A HU218923B HU 218923 B HU218923 B HU 218923B HU 9600874 A HU9600874 A HU 9600874A HU 9600874 A HU9600874 A HU 9600874A HU 218923 B HU218923 B HU 218923B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- methoxy
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- -1 nitrate ester Chemical class 0.000 claims description 21
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- PHJFLPMVEFKEPL-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2-naphthyl)acetic acid Chemical class C1=C(CC(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 PHJFLPMVEFKEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- PMORQNRGDYKRNT-LBPRGKRZSA-N (2-methyl-1-nitrooxypropan-2-yl) (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OC(C)(C)CO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 PMORQNRGDYKRNT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- UODROGXCIVAQDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C(C(C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZYPJBXMVYETEH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutylazanium;iodide Chemical compound [I-].[NH3+]CCCCI VZYPJBXMVYETEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZEZHDIAYNEGOQ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-methylhexanamide Chemical compound C1=C(C(CCI)CC(C)C(N)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VZEZHDIAYNEGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKVOVOMNZGSDOA-UHFFFAOYSA-N ClCCCCOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O Chemical compound ClCCCCOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O OKVOVOMNZGSDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound [Na+].C1=C(C(C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek és eljárás a vegyületek előállítására. A találmány propionsav-, l-(p-klór-benzoil)5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoil-l,2dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a)pirrol-1 -karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok nitrát-észtereire, a vegyületek gyógyászati alkalmazására és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként egy vagy több ilyen nitrát-észtert tartalmaznak.
Néhány propionsavszármazékot, például a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat vagy a a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]fenil-ecetsavat már régóta használják a gyógyszerészetben gyulladásgátló hatásuk miatt, ezek évek óta kaphatók a Föld számos országában. Például a 2-(6-metoxi2- naftil)-propionsav előállítására szolgáló eljárás a 6707,597 számú dél-afrikai szabadalmi leírásból, továbbá a 3,637,767 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 1,934,460 számú német szabadalmi leírásból, valamint a C. A. 71,91162j (1969); Harrison és munkatársai, J. Med. Chem. 13,203 (1970) irodalmi helyekről is ismert. A 2-(4-izobutilfenil)-propionsav előállítása ismert a 971,700 számú nagy-britanniai, 3,228,831 és 3,385,886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a T. Shiori, N. Kawai, J. Org. Chem. 43, 2936 (1978); J. T. Pinthey, B. A. Rowe, Tetrahedron Letters 21, 965 (1980) irodalmi helyekről. A 2,814,556 számú német és a 4,161,538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig az a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav előállítását ismertették.
A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav esetében a farmakológiai tulajdonságokat a Roszkowski és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 179, 114 (1971) irodalmi helyen ismertették, míg 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav farmakológiai tulajdonságait Adams és munkatársai írták le [lásd Arch. Pharmacodyn. Ther. 178, 115 (1969)].
Az említett propionsavszármazékok gyulladásgátló szerként történő alkalmazásáról ismert, hogy az rendkívül súlyos káros hatást vált ki például a gyomor-bél rendszert, valamint a májat és a vesét károsítja.
Egyéb rendkívül mérgező termékek is ismertek, ilyenek például az 5-benzoil-2-dihidro-3H-pirrolo[l,2a]-pirrol-l-karbonsav, más néven Ketorolac [lásd W. H. Rooks és munkatársai, Actions 12,684 (1982)], valamint az l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3- ecetsav, más néven indometacin [lásd C. D. Klaassen, Toxicol. Appl. Pharmacol. 28, 127 (1976)]. A Ketorolacot néhány országban bevonták a piacról a gyomor-bél rendszeri károkozása miatt, az Indometacin pedig az egyik olyan hatóanyag, amely a piacra történő bevezetésének évétől a legmagasabb halálozási arányt eredményezte. Az egyéb ismert gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatóanyagokkal összehasonlítva a Ketorolac és az Indometacin rendkívül nagy károkat okoz éppen a már ismertetett káros reakciók miatt, főként a gyomor-bél rendszene ható toxicitása miatt, számos halálesetet is feljegyeztek gyermekeknél is.
Nyilvánvaló tehát, hogy nagy szükség van olyan hatóanyagokra, amelyek bár jó gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatásúak, általában mégsem toxikusak.
A találmány célja olyan termék kidolgozása, amely még legalább akkora farmakológiai hatással rendelkezik, mint az ismert gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatóanyagok, ugyanakkor képes az ezen hatóanyagokkal történő kezelés során fellépő káros reakciók elkerülésére és jól tolerálható.
A találmány további célja eljárás kidolgozása propionsav-, 1 -(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolilecetsav-, 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrolΙ-karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok előállítására, amely származékok gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatásúak, jól tolerálhatok, és mentesek az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerekre jellemző káros reakcióktól.
A találmány további célja olyan gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek jól tolerálhatok.
Az említett és további célokat a találmány szerint megvalósítjuk és a következőkben ismertetjük. A találmány tárgya tehát olyan propionsav-, l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoill,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok, amelyek az (IA) általános képlettel jellemezhetők, ahol
A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbiban
R jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti szám, azzal a megkötéssel, hogy a [(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos.
Közelebbről az (a) általános képletű molekularészlet 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoportot jelöl.
Felismertük, hogy ha az (IA) általános képletű származékokba egy bizonyos csoportot, így terminális nitrát-észter-csoportot viszünk be, akkor megtartva a nem szteroid gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító szerekre jellemző farmakológiai hatást, jól tolerálható termékeket kapunk, amelyeknél nem tapasztalhatók az ilyen hatóanyagokkal történő kezelésnél általában fellépő káros reakciók. Ezenkívül a propionsavszármazékokba egy terminális nitril-észter-csoport bevitelével a gyulladásgátló hatást is erősítjük a jól ismert nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokhoz képest; ez a növekedés a terminális nitrát-észter-csoport következménye, amelyet nitrogén-oxid-forrásnak tekinthetünk, az pedig további gyulladásgátló hatást képes kifejteni.
Azt is megfigyeltük, hogy az (IA) általános képletű származékok használhatók különféle betegállapotok kezelésére, például olyan betegállapotokéra, amelyek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyaggal végzett kezelést is igényelnek, vagy például általános reumás betegségek kezelésére, immunológiai természetű rendellenességek kezelésére. A vegyületek bármilyen2
HU 218 923 Β fajta enyhe-közepes fájdalommal járó állapotokat képesek enyhíteni.
Ezenkívül a találmány szerinti (IA) általános képletű származékok használhatók a szív- és érrendszer, valamint a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére, főként szívizom- és agyi ischémia kezelésére, valamint az értrombózis és az öregkori elbutulás bizonyos eseteinek kezelésére és vérlemezke-aggregációt gátló szerként.
A találmány szerint az olyan (IA) általános képletű nitrát-észterek előnyösek, ahol
A és B jelentése hidrogénatom,
M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol
R jelentése (II) képletű csoport,
Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
Ez a vegyület a (IV) képlettel ábrázolható.
Az olyan (IA) általános képletű nitrát-észter különösen előnyös a találmány szerint, ahol
A és B jelentése hidrogénatom,
M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol
R jelentése (II) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
Ezt a vegyületet az (V) képlettel ábrázolhatjuk.
A találmány szerint ugyancsak különösen előnyösek a (XIII) és (XIV) képletű 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavszármazék nitrát-észterei.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint azok az (IA) általános képlet alá tartozó nitrát-észterek, amelyek az (XI) és (XII) képlettel ábrázolhatok.
A találmány szerint nagyon jól tolerálhatónak bizonyult az az (IA) általános képlet alá tartozó nitrát-észter, ahol
M jelentése (XXX) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom,
A és B jelentése hidrogénatom, és n értéke 4.
Ez a vegyület a (XXXIV) képlettel ábrázolható.
A találmány szerinti (IA) általános képletű nitrátészterek előállítására a találmány szerint többféle eljárást is választhatunk. Ezek közül előnyösek a következők:
Y helyén -NH-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése az (IA) általános képletnél megadott, aktivált sav-halogenidet állítunk elő, majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, n értéke 1—7-ig terjedő egész szám és R4 jelentése NH2-csoport, vagy a vegyület ammóniumsójával reagáltatjuk, vagy
Y helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése a fenti, nátriumsót állítunk elő, vagy a vegyület karboxilcsoportját előnyösen anhidrid formában aktiváljuk, majd a kapott (VIA) általános képletű vegyület nátriumsót vagy aktivált anhidridet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és n jelentése a fenti, R4 jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatjuk, majd a fentiek szerint kapott amidot, illetve észtert nitrálószerrel, előnyösen ezüst-nitráttal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IA) általános képletű nitrát-észtert kinyerjük.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek közül előnyösek a következők: kloroform, metilén-klorid, acetonitril, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán és hasonló oldószerek.
A találmány szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyületek előállítására csak néhány lépésből áll, a vegyületeket rövid idő alatt lehet előállítani, kielégítő kitermeléssel és nagy mennyiségben, ipari méretekben is.
A találmány szerinti eljárással előnyösen állítjuk elő az (V) képletű propionsav-nitrát-észtert. A vegyület előállítását az 1. példában mutatjuk be. A példa csak illusztrálásra szolgál, és semmiképpen sem alkalmas az oltalmi kör korlátozására.
1. példa
a) 0,59 g EtONa-ot feloldunk 10 ml etil-alkoholban, majd az oldatot lassan hozzácsepegtetjük 2 g 2-(6metoxi-2-naftil)-propionsav 20 ml etil-alkohollal készített oldatához. A reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 2,1 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnátriumsót kapunk. A kapott 2,1 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót 40 ml dimetil-formamidban diszpergáljuk, majd a diszperzióhoz hozzácsepegtetjük 1,5 g l-Br-4-Cl-bután 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az így extrahált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2 g száraz maradékot kapunk.
A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 1 g 4-klór-butil-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionátot [(IX) vegyület] kapunk.
IR(cm i): c=0,1669.
H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,6 ppm (d, 3H); 1,75 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 3,88 ppm (q, 1H); 3,91 ppm (1,3H); 4,1 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, aromások).
Tömegspektrum: M+ 320.
b) 0,79 g AgNO3-ot feloldunk 1,3 ml acetonitrilben, majd az oldatot hozzáadjuk Iga) lépés szerint előállított (IX) számú vegyület 4,5 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 85 °C-on melegítjük, majd leszűrjük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot. A kapott elegyet ismét leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így
HU 218 923 Β
1,8 g száraz maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 1,5 g (V) képletű 4-hidroxi-butil-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionát-nitrát-észtert kapunk.
IR(cm-i): C=0,1733; ONO2,1637.
H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,6 ppm (d, 3H), 1,65 ppm (m, 4H); 3,8 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H);
4,1 ppm (m, 2H); 4,3 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, aromások).
Tömegspektrum: M+ 347.
A találmány szerint ugyancsak előnyösen állítjuk elő a (IV) képletű propionsavszármazék nitrát-észtert. Ezt a vegyületet a következő példákban leírtak szerint állítjuk elő. A példa kizárólag illusztrációként szolgál, semmiképpen sem használható a találmány oltalmi körének korlátozására.
2. példa
a) 23,9 g kálium-ftálimidet 200 ml vízmentes dimetil-formamidban diszpergál'unk, majd a kapott diszperziót 55,7 g 1,4-dibróm-bután 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk.
A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot a kapott szerves fázisból csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a dimetil-formamidot 1,33 kPa nyomáson desztilláljuk.
A maradékot ismét felvesszük vízzel, és metilénkloriddal extraháljuk.
A kapott szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 14,8 g l-ftálimid-4bróm-butánt kapunk, amelyet izopropil-éterrel eldörzsölünk, majd megszárítunk. Olvadáspont: 77 °C.
b) 32 ml hidrogén-jodidot óvatosan hozzáadunk 8,25 g l-ftálimido-4-bróm-butánhoz. Az elegyet ezután melegítjük és 24 órán keresztül forrásban tartjuk.
Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott maradékot egyszer dietil-éterből kristályosítjuk. 6 g 4 jód-butil-ammónium-jodidot kapunk. Olvadáspont: 103 °C.
c) 7 ml tionil-kloridot óvatosan hozzáadunk 2,3 g 2(6-metoxi-2-naftil)-propionsav 15 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 2,23 g 2(6-metoxi-2-naftil)-propionil-kloridot kapunk.
2,3 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionil-kloridot piridinben feloldunk, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük.
Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,27 g 4 jód-butilammónium-jodidot, majd a kapott elegyet 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük, végül vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk.
A kapott szerves fázist először 10%-os sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 3,2 g maradékot kapunk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként metilén-kloridot használunk.
A közbenső frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 1,6 g 2-(6-metoxi-2naftil)-4 jód-butil-propion-amidot kapunk.
IR (cm-1): NH, 3294; C=0,1651.
'H-NMR (300 MHz) (CDC13): 1,1-1,75 ppm (m, 4H); 1,6 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (t, 2H); 3,2 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 5,35 ppm (m, NH); 7,1-7,75 ppm (m, aromások).
d) 1,6 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-4-jód-butil-propionamid 20 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját körülbelül 40 °C-ra melegítjük, majd oldódásig keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,0 g ezüst-nitrátot.
Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,8 g száraz maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,75 g 2-(6-metoxi-2-naftil)4-hidroxi-butil-propion-amid-nitrát-észtert kapunk. A vegyület a (IV) képlettel ábrázolható.
IR(cm-'): C=0,1672; NH, 3294; ONO2,1637.
Tömegspektrum: (i. e.) M+ 346.
'H-NMR (80 MHz) (CDC13): 1,3 ppm-1,6 ppm (m, 4H); 1,7 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 4,3 ppm (m, 2H); 5,6 ppm (m, NH); 7,05-7,8 ppm (m, aromások).
Ugyancsak előnyös a találmány szerinti vegyületek közül a (XXXIV) képletű nitrát-észter, amelynek előállítását a 3. példában mutatjuk be.
3. példa (XXXIV) képletű vegyület előállítása
a) 0,16 g 80%-os nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához cseppenként keverés közben hozzáadjuk 1,15 g Ketorolac 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát.
A reakcióelegyet 40 °C-on 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1 ml 1,4-dibróm-butánt, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Az oldószert azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként petroléter/dietiléter 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,75 g (XXXV) képletű terméket kapunk.
'H-NMR (80 MHz) (CDC13) (ppm): 1,83 (6H, m); 2,81 (2H, m); 3,38 (2H, t); 4,12 (2H, t); 4,48 (1H, m);
6,78 (1H, d); 7,41 (3H, m); 7,73 (2H, m).
b) 0,5 g AgNO3 5 ml acetonitrillel készített oldatát hozzáadjuk 0,75 g (XXXV) képletű vegyület 20 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet
HU 218 923 Β órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen szűréssel tisztítjuk. Eluensként petroléter/dietil-éter 4:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 0,35 g (XXXIV) képletű vegyületet kapunk.
•H-NMR (80 MHz) (CDC13) (ppm): 1,78 (6H, m); 2,82 (2H, m); 4,14 (2H, m); 4,47 (3H, m); 6,03 (1H, d);
6,79 (1H, d); 7,46 (3H, m); 7,77 (2H, m).
4. példa (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-l-nitro-oxi-2-metil-2-propil-észter [HCT 3017] [(XV) képletű vegyület] előállítása (a) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-lklór-2-metil-2-propil-észter g (17 mmol) (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav 45 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,89 g (17 mmol) l-klór-2metil-2-propanolt, 3,59 g (17 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,9 mmol) 4-dimetilamino-piridint. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, a szilárd anyagot leszűrjük és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,34 g fehér, szilárd intermediert izolálunk, amelyet felhasználunk a következő lépéshez. Olvadáspont: 58-51 °C.
(b) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-1 -nitro-oxi-2-metil-2-propil-észter
3,2 g (10 mmol) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naffalinecetsav-l-klór-2-metil-2-propil-észter és 2,39 g (14 mmol) ezüst-nitrát 30 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 2 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,5 g halványsárga színű olaj formájában izoláljuk a tiszta végterméket.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,84-7,73 (3H, m); 7,50 (1H, dd); 7,21-7,18 (2H, m); 4,15 (2H, s); 3,90 (4H, m); 1,48 (3H, d); 1,29 (6H, s).
5. példa (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-(nitrooxi)-hexil-észter [HCT 3018] [(XVI) képletű vegyület] előállítása
a) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-klórhexil-észter g (24 mmol) (S)-6-metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav-klorid 50 ml kloroformmal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 4,88 g (48 mmol) trietil-amint. A kapott elegyet lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 4,94 g (36 mmol) 6-klór-1hexanol 15 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,54 g intermedier terméket izolálunk halványsárga színű olaj formájában. Ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav-6-(nitro-oxi)-hexil-észter
5,36 g (15 mmol) (S)-6-Metoxi-a-metil-2-naftalinecetsav-6-klór-hexil-észter és 5,48 g (32 mmol) ezüstnitrát 50 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 7 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,2 g végterméket izolálunk tiszta formában halványsárga olajként.
•H-NMR (CDClj, ppm): 7,74-7,70 (3H, m); 7,44 (1H, dd); 7,20-7,13 (2H, m); 4,26 (2H, t); 4,10 (2H, m); 3,90 (3H, s); 3,88 (1H, q); 1,48-1,47 (4H, m); 1,28-1,15 (4H, m).
6. példa a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-(nitrooxi)-propil-észter [NCX 322] [(XVII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-klórpropil-észter
4,1 g (20 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav 45 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,89 g (20 mmol) l-klór-3propanolt, 4,1 g (20 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,9 mmol) 4-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, a szilárd anyagot leszűijük és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,8 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában, és további kezelés nélkül használjuk el a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-(nitro-oxi)-propil-észter
4,47 g (15,8 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-3-klór-propil-észter és 5,3 g (31,7 mmol) ezüst-nitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 36 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 18:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,7 g végterméket izolálunk halványsárga olaj formájában.
•H-NMR (CDC13, ppm) 7,19 (4H, dd); 4,39 (2H, t); 4,21 (2H, t); 3,73 (1H, q); 2,50 (2H, d); 2,04 (2H, t); 1,90 (1H, m); 1,54 (3H, d); 0,94 (6H, d).
HU 218 923 Β
7. példa a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-(nitrooxi)-hexil-észter [NCX 321] [(XVIII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-klorid
6,97 g (33,8 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav 20 ml toluollal és 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 8,6 g (67,8 mmol) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-klórhexil-észter
33,8 mmol nyers a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav-klorid 35 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,87 g (67,9 mmol) trietil-amint. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,95 g (50,9 mmol) 6-klór-l-hexanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 9,9 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában, és felhasználjuk a következő lépéshez.
c) a-Metil-4-(2-metil-propil)-fenil-ecetsav-6-(nitro-oxi)-hexil-észter
5,58 g (17,2 mmol) a-metil-4-(2-metil-propil)-fenilecetsav-6-klór-hexil-észter és 4,09 g (24,1 mmol) ezüstnitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben visszafolyató hűtő alatt 40 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 27:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A végterméket tiszta formában izoláljuk, 2,4 g halványsárga olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,18 (2H, d); 7,07 (2H,
d); 4,36 (2H, t); 4,05 (2H, m); 3,67 (1H, q); 2,43 (2H, d); 1,83 (1H, m); 1,60 (4H, m); 1,46 (3H, d); 1,36-1,23 (4H, m); 0,88 (6H, d).
8. példa a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter [NCX 628] [(XII) képletű vegyület] előállítása
a) a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-bróm-butil-észter
7,3 g (33,79 mmol) 1,4-dibróm-bután 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,03 g (11,3 mmol) a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízre és dietil-éterre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,9 g intermediert izolálunk halványsárga olaj formájában. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
b) a-Metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter
3,9 g (10,2 mmol) a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)metil]-fenil-ecetsav-4-bróm-butil-észter és 4,69 g (27,6 mmol) ezüst-nitrát 20 ml acetonitrillel készített elegyét 18 órán keresztül sötétben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A végterméket tiszta formában izoláljuk, 2,84 g halványsárga olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,19-7,06 (4H, m); 4,34 (2H, t); 4,06 (2H, t); 3,65 (1H, q); 3,07 (1H, dd); 2,47 (1H, dd); 2,42-1,43 (11H, m); 1,23 (3H, d).
9. példa l-(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter (NCX 534) [(XXXVI) képletű vegyület] előállítása
a) 1 -(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-4-klór-butil-észter
5,04 g (14 mmol) l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2metil-lH-indol-3-ecetsav 50 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,4 ml (14 mmol) l-klór-4-butanolt, 2,87 g (14 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 0,11 g (0,09 mmol) 4dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük, a szilárd anyagot leszűijük, és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 5,2 g intermediert izolálunk sárga olaj formájában, ezt a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 1 -(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol3-ecetsav-4-(nitro-oxi)-butil-észter g l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol3-ecetsav-4-klór-butil-észter és 3,8 g (22 mmol) ezüstnitrát 25 ml acetonitrillel készített elegyét sötétben 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot leszűijük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,2 g olaj formájában kapjuk meg a végterméket.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 7,65 (2H, m); 7,45 (2H, m); 6,95 (1H, d); 6,84 (1H, d); 6,66 (1H, dd); 4,10 (2H, t); 3,82 (3H, s); 3,65 (2H, s); 3,35 (2H, t); 2,39 (3H, s);
1,80 (4H, m).
Megvizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek biológiai hatását.
Például megvizsgáljuk az (IA) általános képlet alá tartozó (V) és (IV) képletű vegyület gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását.
HU 218 923 Β
Az említett propionsavszármazék nitrát-észterek gyulladásgátló hatását Wistar-patkányokon vizsgáljuk a karragén által kiváltott ödéma vizsgálatával [a vizsgálatot lásd a C. A. Winter, E. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111,544-547 (1962)]. Az említett származékok fájdalomcsillapító hatását Swiss-egereken vizsgáljuk, a vizsgálat leírását lásd L. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Tér. 125, 237-249 (1959).
Az említett származékok gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása összemérhető a referenciaként vizsgált 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav ilyen tulajdonságaival.
A származékok vérlemezke-aggregációt gátló hatását humán vérlemezkéken vizsgáljuk. A vérlemezkéket a vegyületekkel 10 percig 37 °C-on inkubáljuk, majd trombinnal stimuláljuk. A származékok vérlemezkeaggregációt gátló hatása szintén összemérhető a referenciaként vizsgált 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav ilyen hatásával. Ezután megvizsgáltuk a (IV) és (V) képletű származékok akut toxicitását. A (IV) és (V) képletű vegyületet egyetlen dózisban orálisan adagoltuk, minden származék esetében 10 Swiss-egérből álló csoportoknak.
A halandósági eseményt és a toxikus tüneteket 14 napos megfigyelési időszakon keresztül vizsgáltuk.
Még 750 mg/kg dózisban adagolva sem figyeltünk meg a (IV) vagy (V) vegyülettel kezelt állatokon toxicitási tüneteket.
A vizsgált vegyületek főként az (V) képletű vegyület farmakotoxikológiai profiljának meghatározására további biológiai vizsgálatokat is végeztünk. A vizsgálatoknál összehasonlító anyagként a 2-(6-metoxi-2naflilj-propionsavat alkalmaztuk.
A) Farmakodinamikus hatás
Akut vizsgálatok
Patkány karragénon lábödéma-vizsgálata
Az előzetes kísérletek alapján az (V) képletű vegyület és a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav összemérhető hatású. A hatékony dózis 1-10 mg/kg orálisan adagolva.
Szubakut modellek
Patkány adjuváns arthritis
Az állatokat 19 napon keresztül (az indukálóinjekció utáni 3. naptól a 20. napig) kezeltük (V) képletű vegyülettel, illetve 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavval. Mindkét vegyületet 3 mg/kg dózisban adagoltuk orálisan. Szignifikáns és összemérhető csökkenést tapasztaltunk az arthritis tüneteiben.
B) Gyomor-bél rendszer intolerálhatóság
A patkány gyomorizomzatán okozott károsodást vizsgáltuk. Az (V) képletű vegyületet 2-(6-metoxi-2naftil)-propionsavval hasonlítottuk össze, mindkét vegyületet 3 és 30 mg/kg közötti dózisban adagoltuk orálisan. Az (V) képletű vegyület tolerálhatósága lényegesen jobb, mint a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavé. A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav már 3 mg/kg dózisban is gyomorkárosodást okozott, és ez a hatás dózisfüggőnek bizonyult, míg az (V) képletű vegyület még 30 mg/kg dózis esetén is jól tolerálhatónak mutatkozott.
C) Általános farmakológiai vizsgálat
Az (V) képletű vegyületet a 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavval összehasonlítva másodlagos farmakológiai értékelésnek vetettük alá. Megállapítottuk, hogy az elsődleges farmakológiai hatáshoz képest nem tapasztaltunk lényeges további hatást sem a központi idegrendszerre, sem az autonóm rendszerre, sem a szív- és érrendszerre, a légző- vagy a gyomor-bél rendszerre.
D) Toxikológiai vizsgálatok
Akut toxicitást vizsgáltunk rágcsálóknál. Az előzetes vizsgálatokat is rágcsálókon végeztük két adagolási módot alkalmazva. Az állatoknál sem orálisan, sem intraperitoneálisan adagolva 300 mg/kg dózis esetén nem tapasztaltunk látható toxicitást.
Megvizsgáltuk a maximális tolerálható dózist nem rágcsálóknál. Az előzetes vizsgálatok azt mutatták, hogy az (V) képletű vegyületet nagyon jól tolerálják a kutyák, amelyekről ismeretes, hogy különösen érzékeny állatok általában a gyulladásgátló szerek fekélykiváltó hatására. Az állatok növekvő dózisban orálisan kapták az (V) képletű vegyületet, a legnagyobb dózis 30 kg/kg volt, semmilyen tünetet nem figyeltünk meg. Összehasonlításul a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat adagoltuk 10 mg/kg dózisban, és ez már az állatok halálát okozta.
További biológiai vizsgálatokat végeztünk az (IA) általános képlet alá tartozó (XXXIV) és (XXXVI) képletű vegyülettel.
Meghatároztuk az említett vegyületek gyulladásgátló hatását, a gyomor-bél rendszer intolerálhatóságát, valamint a vérlemezke-aggregációt gátló hatását.
A gyulladásgátló hatást a patkány karragén által kiváltott ödémájának vizsgálatával határoztuk meg C. A. Winter és munkatársai (1962) Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111,544 irodalmi helyen ismertetett eljárásával. A gyomor-bél rendszeri tolerálhatóságot patkányoknál orális adagolással vizsgáltuk. A vérlemezkeaggregáció-gátló hatást arachidonsavval stimulált humán vérlemezkék segítségével vizsgáltuk V. Bertele és munkatársai (1983) Science, 220, 517 irodalmi helyen ismertetett eljárása szerint.
A vizsgált vegyületek gyulladásgátló, vérlemezkeaggregációt gátló hatásával és gyomor-bél rendszer intolerálhatóságával kapcsolatos eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel, azt az ismert vegyületekéhez viszonyítva, ezen vegyületek hatását 1-nek véve.
1. táblázat
| Vegyület | Gyulladásgátló hatás | Aggregációgátló hatás | Gyomor-bél rendszeri fekélyt okozó hatás |
| (XXXIV) | 1,25 | 1,10 | 0,15 |
| Ketorolac | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| (XXXVI) | 1,0 | 1,30 | 0,1 |
| Indometacin | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
A vizsgált vegyületek akut toxicitását megközelítően határoztuk meg, a vegyületet egyetlen dózisban
HU 218 923 Β orálisan adagoltuk 10 egérből álló csoportoknak. A halálozási arányt és a toxikus tünetek megjelenését 14 napig figyeltük meg. A vegyületek 100 mg/kg dózisban történő adagolása után sem figyeltünk meg az állatoknál semmilyen látható toxicitási tünetet.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (IA) általános képletű propionsav-, l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-, 5-benzoil1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-, 6metoxi-2-naftil-ecetsav-származékok, aholA és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbibanR jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy a [C(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos.
- 2. Az 1. igénypont szerinti nitrát-észterek, ahol az (a) általános képletű csoport 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (II) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
- 4. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (II) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
- 5. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (III) képletű csoport, Y jelentése oxigénatom, A és B jelentése hidrogénatom és n értéke 4.
- 6. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (III) képletű csoport, Y jelentése NHcsoport, A és B jelentése hidrogénatom és n értéke 4.
- 7. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (X) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
- 8. Az 1. igénypont szerinti propionsavszármazék, ahol M jelentése (XXXIII) általános képletű csoport, ahol R jelentése (X) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése NH-csoport és n értéke 4.
- 9. Az 1. igénypont szerinti 5-benzoil-l,2-dihidro3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1 -karbonsav-származékok, ahol M jelentése (XXX) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
- 10. Az 1. igénypont szerinti l-(p-klór-benzoil)-5metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-származékok, ahol M jelentése (XXXII) képletű csoport, A és B jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
- 11. Az 1. igénypont szerinti nitrát-észterek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító szerként, vérlemezke-aggregációt gátló szerként, reumatikus megbetegedések, immunológiai természetű rendellenességek, enyheközepes fájdalommal járó állapotok, szív-ér rendszeri megbetegedések, aggkori elbutulás, szívizom- és agyi ischaemia és értrombózis eseteinek kezelésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (LA) általános képletű nitrát-észterek előállítására, a képletbenA és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,M jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII) képletű vagy (XXXIII) általános képletű csoport, ez utóbbibanR jelentése (II), (III) vagy (X) képletű csoport,Y jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, és n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy a [C(A)(B)]n általános képletű csoport legfeljebb 7 szénatomos, azzal jellemezve, hogyY helyén -NH-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése az (IA) általános képletnél megadott, aktivált savhalogenidet állítunk elő, majd a kapott vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, n értéke 1—7-ig terjedő egész szám és R4 jelentése NH2-csoport, vagy a vegyület ammóniumsójával reagáltatjuk, vagyY helyén oxigénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIA) általános képletű vegyületből, ahol M jelentése a fenti, nátriumsót állítunk elő, vagy a vegyület karboxilcsoportját előnyösen anhidrid formában aktiváljuk, majd a kapott (VIA) általános képletű vegyület nátriumsót vagy aktivált anhidridet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és n jelentése a fenti, R4 jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatjuk, majd a fentiek szerint kapott amidot, illetve észtert nitrálószerrel, előnyösen ezüst-nitráttal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IA) általános képletű nitrát-észtert kinyerjük.
- 13. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több 1. igénypont szerinti nitrát-észtert tartalmaznak.
- 14. A 13. igénypont szerinti fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9320599A GB2283238B (en) | 1993-10-06 | 1993-10-06 | Nitric esters of derivatives of propionic acid and process for their preparation |
| ITMI940916A IT1269735B (it) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600874D0 HU9600874D0 (en) | 1996-06-28 |
| HUT74446A HUT74446A (en) | 1996-12-30 |
| HU218923B true HU218923B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=26303642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600874A HU218923B (hu) | 1993-10-06 | 1994-09-23 | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5700947A (hu) |
| EP (1) | EP0722434B1 (hu) |
| JP (1) | JP3775796B2 (hu) |
| KR (1) | KR100343243B1 (hu) |
| AT (1) | ATE168986T1 (hu) |
| AU (1) | AU678063B2 (hu) |
| BR (1) | BR9407749A (hu) |
| CA (1) | CA2173582C (hu) |
| DE (1) | DE69412109T2 (hu) |
| DK (1) | DK0722434T3 (hu) |
| ES (1) | ES2120070T3 (hu) |
| HU (1) | HU218923B (hu) |
| RU (1) | RU2136653C1 (hu) |
| SI (1) | SI0722434T1 (hu) |
| WO (1) | WO1995009831A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186753B1 (en) | 1999-08-12 | 2007-03-06 | Nicox S.A. | Pharmaceutical compounds |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| IT1282686B1 (it) | 1996-02-26 | 1998-03-31 | Nicox Sa | Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci |
| US5985862A (en) * | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US20050137191A1 (en) * | 1996-06-04 | 2005-06-23 | Thatcher Gregory R. | Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage |
| US6310052B1 (en) | 1996-06-04 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters and their use for neurological conditions |
| US7115661B1 (en) | 1999-12-29 | 2006-10-03 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions for mitigating pain |
| IT1288123B1 (it) | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
| IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
| IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| FR2757159B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
| IL120531A (en) * | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2125040C1 (ru) * | 1997-04-23 | 1999-01-20 | Институт химической физики в Черноголовке РАН | Производные янтарной кислоты, способ их получения, промежуточные соединения для их синтеза и способ получения промежуточных соединений |
| GB9801398D0 (en) | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Anggard Erik E | Chemical compounds |
| IT1298338B1 (it) * | 1998-03-05 | 1999-12-20 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per l'ulcera |
| RU2146243C1 (ru) * | 1998-04-22 | 2000-03-10 | Институт химической физики в Черноголовке РАН | Нитраты спиртов, содержащие амидную, динитрометиленовую и нитроаминную группы, способ их получения, 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и - оксазины, способ их получения |
| IT1303672B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| EP1126838A4 (en) * | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| IT1308633B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| IT1311923B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| IT1311924B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| TWI243672B (en) * | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US6309633B1 (en) | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| ITMI991517A1 (it) * | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Nicox Sa | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
| IT1313596B1 (it) * | 1999-08-04 | 2002-09-09 | Nicox Sa | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| CA2393724A1 (en) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| CA2432642A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Subhash P. Khanapure | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| GB0111872D0 (en) | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
| US6696592B2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-24 | Nicox-S.A. | Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
| ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| ITMI20011744A1 (it) * | 2001-08-09 | 2003-02-09 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7312192B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7166571B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| EP1451140A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-09-01 | AstraZeneca AB | New process |
| US7968605B2 (en) * | 2002-02-04 | 2011-06-28 | ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| EP1476168A2 (en) * | 2002-02-04 | 2004-11-17 | ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. | Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases |
| WO2003103602A2 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2003105768A2 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| ITMI20021391A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2 |
| WO2004002420A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| EP1539729A4 (en) * | 2002-07-03 | 2008-02-20 | Nitromed Inc | NITROSED NON-TESTED OXIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND APPLICATION METHODS |
| WO2004010945A2 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| KR20050057496A (ko) * | 2002-09-20 | 2005-06-16 | 니콕스 에스. 에이. | Ｎｏ-공여 디클로페낙과 같은 ｎｏ-공여 화합물의제조방법 |
| SE0203093D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
| AU2003278565A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
| GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
| ITMI20022658A1 (it) | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico. |
| US20070207217A1 (en) * | 2003-02-03 | 2007-09-06 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO |
| US7524973B2 (en) * | 2003-02-19 | 2009-04-28 | Altana Pharma Ag | Nitrate esters of phenylaminothiophenacetic acid derivatives |
| SE0301880D0 (sv) * | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Astrazeneca Uk Ltd | New drug delivery composition |
| WO2006041855A2 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors |
| DE102005057555B3 (de) | 2005-11-21 | 2007-05-16 | Meissner Gmbh & Co Kg Josef | Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern einwertiger Alkohole |
| GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
| US8802726B2 (en) * | 2006-02-03 | 2014-08-12 | Nicox S.A. | Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| AU2008267865A1 (en) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Nicox S.A. | Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| US20100286257A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Perricone Nicholas V | Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging |
| US20100286271A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Perricone Nicholas V | Nitro-alkyl Compound Compositions |
| US20100286272A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Perricone Nicholas V | Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications |
| WO2011012400A2 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing naproxen |
| WO2011041870A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Nitrogenix Inc. | Non-steroidal anti-inflammatory drugs coadministered with nitric oxide amino acid ester compounds as prophylaxis in hypertensive patients |
| CA2796963A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Piramal Enterprises Limited | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
| IT1402177B1 (it) | 2010-09-07 | 2013-08-28 | Rottapharm Spa | Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso |
| CN102442908A (zh) * | 2010-10-14 | 2012-05-09 | 天津药物研究院 | 制备萘普西诺的中间体及方法 |
| TWI417276B (zh) | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| WO2012145520A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| WO2012152438A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Nicox S.A. | Process for the preparation of nitrate acid ester of organic compounds |
| ES2628634T3 (es) | 2011-07-21 | 2017-08-03 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas |
| CN103058861B (zh) * | 2013-01-08 | 2015-03-18 | 安徽赛诺医药化工有限公司 | 一种萘普西诺中间体的合成新方法 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) * | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| DE1793828C3 (de) * | 1967-01-13 | 1979-10-04 | Syntex Corp., Panama | 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung |
| US3758544A (en) * | 1968-07-30 | 1973-09-11 | Syntex Corp | 2-hydroxy-2(6{40 -methoxynaphth-2{40 - yl) propionitrile and 5{40 -halo derivatives thereof |
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| NL8802276A (nl) * | 1988-09-15 | 1990-04-02 | Cedona Pharm Bv | Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat. |
| IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| AP429A (en) * | 1992-12-03 | 1995-11-09 | Unisearch Ltd | Nucleotide sequence encoding carbamoyl phosphate synthetase 11. |
-
1994
- 1994-09-23 DK DK94928801T patent/DK0722434T3/da active
- 1994-09-23 EP EP94928801A patent/EP0722434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 AT AT94928801T patent/ATE168986T1/de active
- 1994-09-23 ES ES94928801T patent/ES2120070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 JP JP51058595A patent/JP3775796B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 SI SI9430181T patent/SI0722434T1/xx unknown
- 1994-09-23 KR KR1019960701746A patent/KR100343243B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-23 DE DE69412109T patent/DE69412109T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 AU AU78092/94A patent/AU678063B2/en not_active Ceased
- 1994-09-23 US US08/624,508 patent/US5700947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-23 HU HU9600874A patent/HU218923B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 RU RU96108907A patent/RU2136653C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 CA CA002173582A patent/CA2173582C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-23 BR BR9407749A patent/BR9407749A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-23 WO PCT/EP1994/003182 patent/WO1995009831A1/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-07-29 US US08/902,570 patent/US5780495A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7186753B1 (en) | 1999-08-12 | 2007-03-06 | Nicox S.A. | Pharmaceutical compounds |
| US7399878B2 (en) | 1999-08-12 | 2008-07-15 | Nicox S.A. | Pharmaceutical compounds |
| US7759392B2 (en) | 1999-08-12 | 2010-07-20 | Nicox S.A. | Pharmaceutical compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE168986T1 (de) | 1998-08-15 |
| US5780495A (en) | 1998-07-14 |
| AU7809294A (en) | 1995-05-01 |
| EP0722434A1 (en) | 1996-07-24 |
| EP0722434B1 (en) | 1998-07-29 |
| HUT74446A (en) | 1996-12-30 |
| SI0722434T1 (en) | 1998-12-31 |
| DK0722434T3 (da) | 1998-11-16 |
| WO1995009831A1 (en) | 1995-04-13 |
| DE69412109T2 (de) | 1999-01-21 |
| KR960704834A (ko) | 1996-10-09 |
| RU2136653C1 (ru) | 1999-09-10 |
| HU9600874D0 (en) | 1996-06-28 |
| CA2173582C (en) | 2006-11-28 |
| AU678063B2 (en) | 1997-05-15 |
| US5700947A (en) | 1997-12-23 |
| JPH09503214A (ja) | 1997-03-31 |
| DE69412109D1 (de) | 1998-09-03 |
| BR9407749A (pt) | 1997-02-12 |
| ES2120070T3 (es) | 1998-10-16 |
| KR100343243B1 (ko) | 2003-02-14 |
| JP3775796B2 (ja) | 2006-05-17 |
| CA2173582A1 (en) | 1995-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218923B (hu) | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| US3822275A (en) | Process for producing 3-indolyl aliphatic acid compounds | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| FR2838438A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH0561269B2 (hu) | ||
| CA2162708C (en) | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants | |
| EP0635003A1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| ES2249015T3 (es) | Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| EP1641758A2 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0322869B2 (hu) | ||
| JPH0222059B2 (hu) | ||
| EP0077427A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1998055447A1 (en) | 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2887550A1 (fr) | Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| MC1017A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de l'indole | |
| JPH07121933B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラノン誘導体 | |
| JPH06104658B2 (ja) | ピロールカルボン酸誘導体 | |
| EP0198762A1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant | |
| CS196445B2 (en) | Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same | |
| FR2575470A1 (fr) | Derives amines de n-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR910007975B1 (ko) | 인돌-3-아세트산 유도체 | |
| Vicini et al. | Synthesis and preliminary pharmacological study of new amidinobenzisothiazoles | |
| FR2509298A1 (fr) | Nouveaux derives de cystine et leurs sels utiles comme medicaments et procede de leur preparation | |
| JPH06247919A (ja) | 安息香酸誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: NICOX S.A., FR Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX S.A., FR; NICOX LIMITED, IE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |