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ES2249015T3 - Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
ES2249015T3
ES2249015T3 ES99929395T ES99929395T ES2249015T3 ES 2249015 T3 ES2249015 T3 ES 2249015T3 ES 99929395 T ES99929395 T ES 99929395T ES 99929395 T ES99929395 T ES 99929395T ES 2249015 T3 ES2249015 T3 ES 2249015T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
amino
compound
disorders
general formula
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99929395T
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
Serge Auvin
Jerry Harnett
Dominique Pons
Gerard Ulibarri
Dennis Bigg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9808732A external-priority patent/FR2780971B1/fr
Priority claimed from FR9904133A external-priority patent/FR2791674A1/fr
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: - 6-amino-N-[3, 5-bis-(1, 1-dimetiletil)-4-hidroxi- fenil]-4-metil-2-piridinpentanamida; - N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2, 5-dihi- droxi-3-(1-metiletil)-benzamida; - 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridin- hexanamida; - 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridin- pentanamida; - 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]- 4-metil-2-piridinbutanamina; - 2-({[4-(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]amino}- metil)-4, 5-dimetoxifenol; o una sal de adición de uno de estos compuestos a ácidos orgánicos o inorgánicos o a bases.

Description

Derivados de 2-aminopiridinas, su utilización como medicamentos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene como objetivo nuevos derivados de 2-aminopiridinas que presentan una actividad inhibidora de las enzimas NO-sintasas que producen monóxido de nitrógeno NO y/o una actividad de captura de formas reactivas del oxígeno (ROS por "reactive oxygen species"). La invención se refiere a los derivados que corresponden a la fórmula general (I) definida más adelante, a sus métodos de preparación, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso con fines terapéuticos, en particular su uso como inhibidores de las NO-sintasas y como capturadores de formas reactivas del oxígeno de forma selectiva o no.
Teniendo en cuenta el papel potencial del NO y de las ROS en la fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos beneficiosos o favorables en el tratamiento de patologías en las que están implicadas estas especies químicas. Particularmente:
\bullet
en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares que comprenden, por ejemplo, aterosclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y trombosis;
\bullet
en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico, como por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas de las cuales se pueden citar particularmente los infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea, envejecimiento, demencias seniles, incluida la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob y enfermedades de priones, esclerosis lateral amiotrófica, y también el dolor, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, adicción a opiáceos, al alcohol y a sustancias que inducen una costumbre, trastornos de erección y de reproducción, trastornos cognitivos, encefalopatías, encefalopatías de origen vírico o tóxico.
\bullet
en el tratamiento de trastornos del músculo esquelético y de las articulaciones neuromusculares (miopatía, miosis) así como enfermedades cutáneas;
\bullet
en el tratamiento de enfermedades proliferativas e inflamatorias como por ejemplo, la aterosclerosis, hipertensión pulmonar, dificultad respiratoria, glomerulonefritis, hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis, enfermedad de Crohn) o del sistema pulmonar y de las vías aéreas (asma, sinusitis, rinitis);
\bullet
en tratamientos relacionados con transplantes de órganos;
\bullet
en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y víricas como por ejemplo, lupus, SIDA, infecciones parasitarias y víricas, diabetes, esclerosis en placas;
\bullet
en el tratamiento del cáncer;
\bullet
en el tratamiento de enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones (envenenamiento con cadmio, inhalación de n-hexano, pesticida, herbicida), a tratamientos (radioterapia) o a trastornos de origen genético (enfermedad de Wilson);
\bullet
en el tratamiento de todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva o una disfunción del NO y/o de las ROS.
En el conjunto de estas patologías existen pruebas experimentales que demuestran la implicación del NO o de las ROS (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333).
Por otra parte, los autores de la invención ya han descrito en patentes anteriores inhibidores de la NO-sintasa y su uso (patente de EE.UU. 5.081.148; patente de EE.UU. 5.360.925), así como la asociación de estos inhibidores con productos que tienen propiedades antioxidantes o antirradicalarias (solicitud de patente WO 98/09653). Más recientemente, en las solicitudes de patentes WO 98/42696 y WO 98/58934 han descrito derivados de amidinas que tienen propiedades de inhibición de NO-sintasa y/o propiedades antioxidantes o antirradicalarias.
Los autores de la invención, ahora han descubierto una nueva clase de compuestos que presentan una actividad inhibidora de las NO-sintasas y/o una actividad capturadora de formas reactivas del oxígeno (ROS por "reactive oxygen species"). Estos compuestos son derivados de 2-aminopiridinas.
Se describen en la bibliografía 2-aminopiridinas de estructura similar a la de los compuestos según la invención: por ejemplo la patente de EE.UU. 3.037.988 describe agentes hipotensores; las solicitudes WO 96/18616, WO 98/24766 y WO 96/30350 describen inhibidores de las NO-sintasas y EP 790240 capturadores de formas reactivas del oxígeno. Los compuestos tienen la actividad doble de inhibir las NOS y de capturar las ROS.
La presente invención tiene como objetivo un compuesto elegido entre los siguientes compuestos:
- 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinpentanamida;
- N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2,5-dihidroxi-3-(1-metiletil)-benzamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinhexanamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinpentanamida;
- 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridinbutanamina;
- 2-({[4-(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]amino}-metil)-4,5-dimetoxifenol;
o una sal de adición de uno de estos compuestos a ácidos orgánicos o inorgánicos o a bases.
En algunos casos, los compuestos según la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto tener dos posibles formas enantiómeras, es decir las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantiómeras y todas las combinaciones de estas formas, incluidas las mezclas racémicas "RS". Por simplicidad, cuando no se indica ninguna configuración específica en las fórmulas de estructura, hay que entender que están representadas las dos formas enantiómeras y sus mezclas.
La invención también tiene como objetivo, a título de medicamentos, compuestos tales como los descritos anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, a título de principio activo, compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y al uso de estos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para fabricar medicamentos destinados a inhibir la NO-sintasa, inhibir la peroxidación lipídica o que tienen a la vez una actividad de inhibición de la NO-sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
La invención también tiene como objetivo el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para fabricar un medicamento destinado a tratar una patología elegida entre trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, trastornos del sistema nervioso central o periférico, trastornos del músculo esquelético y de las articulaciones neuromusculares, enfermedades cutáneas, enfermedades proliferativas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y víricas, y enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones, a tratamientos o a trastornos de origen genético.
Preferiblemente, la invención tiene como objetivo el uso como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, y de forma preferente, los trastornos cardiovasculares y cerebro vasculares se eligen entre la aterosclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos de miocardio o cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y trombosis.
Preferiblemente, la invención también tiene como objetivo el uso como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico, y de forma preferente, los trastornos del sistema nervioso central o periférico se eligen entre los infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea, envejecimiento, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedades de priones, esclerosis lateral amiotrófica, el dolor, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, adicción a opiáceos, al alcohol y a sustancias que inducen una costumbre, trastornos de erección y de reproducción, trastornos cognitivos, y encefalopatías.
Preferiblemente, la invención también tiene como objetivo el uso como se ha definido anteriormente, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar la esclerosis en placas.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende particularmente las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato y nitrato, o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, oxalato y estearato. También están en el campo de la presente invención, cuando se puedan usar, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido sódico o potásico. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos adecuados pueden ser, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato magnésico, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa metil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, de soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos adecuados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas en agua, en diferentes proporciones.
La administración de un medicamento según la invención se podrá hacer por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración prevista para el medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g de acuerdo con el tipo de compuesto activo usado.
Conforme a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) por el procedimiento descrito a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos según la invención (de fórmula general (I) en el siguiente esquema), en los que A representa un radical
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en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} representan, independientemente, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR_{5}R_{6};
R_{5} y R_{6} representan, independientemente, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa un radical -(CH_{2})_{m}-Q-, -(CH_{2})_{m}-CH=CH-Q-, -(CH_{2})_{m}-C(=W)-Q-, -(CH_{2})_{m}-NR_{11}-C(=W)-Q-;
Y representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene hasta 10 átomos de carbono, o -(CH_{2})_{n}-NR_{13}-(CH_{2})_{p}-,
siendo m, n y p números enteros comprendidos entre 0 y 6;
Q representa un enlace;
W representa el átomo de oxígeno;
R_{10} representa un radical alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{11} y R_{13} representan un átomo de hidrógeno;
y los radicales A, X, Y y R_{10} son tales que la fórmula I representa uno de los 6 productos siguientes:
- 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinpentanamida;
- N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2,5-dihidroxi-3-(1-metiletil)-benzamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinhexanamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinpentanamida;
- 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridinbutanamina;
- 2-({[4-(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]amino}-metil)-4,5-dimetoxifenol;
se pueden preparar a partir de los productos intermedios de fórmula general (II) o de los productos intermedios de fórmula general (III) y (IV) según el esquema 1.
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Esquema 1
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Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por radical alcoxi lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende los radicales en los que el radical alquilo tiene el significado indicado anteriormente.
Las moléculas finales de fórmula general (I) se obtienen después de escisión del grupo protector 2,5-dimetilpirrol de los compuestos de fórmula general (II) por calentamiento en presencia de clorhidrato de hidroxilamina, a una temperatura que varía de 60ºC a 100ºC, en un disolvente tal como por ejemplo etanol, según un protocolo experimental descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 2801-2807. Cuando los compuestos de fórmula general (I) llevan una amina protegida con un grupo lábil en medio ácido (por ejemplo, carbamato de terc-butilo), éste se libera en la etapa final de salificación, que en este caso, se lleva a cabo con ayuda de un ácido fuerte, en particular HCl.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener por calentamiento de alquinos de fórmula general (III) con los productos intermedios de halógeno-piridinas de fórmula general (IV), sea en presencia de derivados de paladio (0), tal como Pd(Ph_{3})_{4} trabajando en atmósfera inerte en n-butilamina, sea en presencia de un derivado de paladio (II), tal como Pd(OAc)_{2} y PPh_{3} en piperidina (J. Med. Chem., (1996), 36 (16), 3179-3187). Los derivados acetilénicos de fórmula general (I) así obtenidos, se pueden transformar, si procede, en derivados etilénicos por reducción sea en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de tipo Lindlar, sea por reducción en presencia de un hidruro tal como RedAl (J. Org. Chem., (1988), 53, 3845). Los compuestos acetilénicos de fórmula general (I) también se pueden reducir con Pd/C en atmósfera de hidrógeno en un disolvente alcohólico tal como etanol para conducir directamente a los correspondientes alcanos.
Cuando los compuestos de fórmula general (III) llevan una amina protegida (principalmente en forma de carbamato de terc-butilo), ésta se libera después de la condensación de (III) + (IV) en la etapa final de salificación de las moléculas en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo HCl).
Preparación de los compuestos de fórmula general (II), (III) y (IV)
A) Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar según los siguientes métodos:
Los precursores sintéticos que conducen a los productos intermedios de fórmula general (II) se preparan a partir de compuestos de fórmula general (II.1), tal como por ejemplo 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4,6-dimetilpiridina. Este se obtiene a partir de la 6-amino-2,4-lutidina comercial según un protocolo experimental descrito en J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807. El tratamiento de los compuestos de fórmula general (II.1) con una base fuerte, tal como por ejemplo, nBuLi, a una temperatura que varía de -50ºC a -30ºC, en un disolvente anhidro tal como éter etílico, en atmósfera inerte y en presencia, si procede, de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, permite formar el derivado litiado (producto intermedio (II.2)), el cual en presencia de un electrófilo E^{+} conduce a los aductos de fórmula general (II.X).
3
Entre los electrófilos E^{+} que pueden reaccionar con la especie litiada de fórmula general (II.2), se pueden citar, por ejemplo, CO_{2}, halógeno-ésteres, halógeno-ortoésteres, paraformaldehído, halógeno-alcoholes protegidos (por ejemplo, en forma de acetal de tetrahidropirano) o las halógeno-aminas protegidas.
1) Métodos de acceso a las 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridinas sustituidas de fórmula general (II.X) 1.1) Preparación de los alcoholes de fórmula general (II.3)
La acción del derivado (II.2) en el paraformaldehído o los halógeno-alcoholes protegidos, permite acceder, después de desprotección si procede, a los alcoholes de fórmula general (II.3), en la que Y y R_{10} son como se han definido anteriormente.
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1.2) Preparación de los aldehídos de fórmula general (II.4)
Los aldehídos de fórmula general (II.4), en la que Y y R_{10} son como se han definido anteriormente, se pueden preparar por oxidación de los alcoholes de fórmula general (II.3) y usando, por ejemplo, cloruro de oxalilo en DMSO (oxidación de Swern), o bien un complejo de piridina-trióxido de azufre en presencia de una base tal como trietilamina (Tetrahedron Lett., (1982), 23, 807):
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O bien, estos aldehídos son accesibles también por condensación de los productos intermedios de fórmula general (II.2) con derivados de tipo halógeno-acetales seguido de una etapa de desprotección clásica en medio ácido:
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6 
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1.3) Preparación de los ácidos carboxílicos de fórmula general (II.6)
La acción del producto intermedio (II.2) en el CO_{2} y en derivados de halógeno-ésteres u ortoésteres, permite acceder, después de desprotección si procede, a los ácidos carboxílicos de fórmula general (II.6), en la que Y y R_{10} son como se han definido anteriormente:
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Estos ácidos también se pueden obtener por oxidación de los aldehídos de fórmula general (II.4) con nitrato de plata según el protocolo experimental descrito en J. Org. Chem., (1985), 50, 2981-2987.
1.4) Preparación de las aminas de fórmula general (II.7)
Los alcoholes de fórmula general (II.3), anteriormente descritos, permiten acceder a las aminas de fórmula general (II.7) en la que Q, Y y R_{10} son como se han definido anteriormente. El grupo funcional alcohol se activa de forma clásica en forma de un derivado de sulfonato de fórmula general (II.8) antes de desplazarlo con una amina y en particular una amina heterocíclica. La condensación se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio y de LiI a una temperatura de 70ºC a 100ºC, y en particular a reflujo de la butanona. Los heterociclos tales como la piperazina, se usan en forma monoprotegida (p. ej., Boc) en el momento de la condensación, y entonces es necesaria una etapa complementaria de desprotección selectiva para liberar el segundo grupo funcional amina:
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En el caso particular en el que Q es un enlace sencillo e Y = -HN(R_{13})-(CH_{2})_{p}-, las aminas de fórmula general (II.7) se preparan a partir del producto intermedio (II.2) que se condensa con halógeno-aminas protegidas (por ejemplo, en forma de derivados sililados o ftalimidas) en las condiciones anteriormente descritas. Las aminas primarias de fórmula general (II.7) se obtienen finalmente después de desprotección en las condiciones descritas en la bibliografía (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
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2) Métodos de acceso a los compuestos de fórmula general (II) 2.1) Carboxamidas de fórmula general (II)
2.1.1) Las carboxamidas de fórmula general (II), en la que A, X, Y y R_{10} son como se han definido anteriormente, se preparan por condensación de aminas de fórmula general (A.1) con los ácidos de fórmula general (II.6), anteriormente descritos, según los métodos clásicos usados en condensación peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). La síntesis de las aminas de fórmula general (A.1), no comerciales, se describe más adelante.
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2.1.2) Las carboxamidas de fórmula general (II), en la que A, X, Y y R_{10} son como se han definido anteriormente, se pueden preparar también por condensación de los ácidos carboxílicos de fórmula general (A.2) con las aminas de fórmula general (II.7) en las condiciones descritas anteriormente. La síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (A.2), no comerciales, se describe más adelante.
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2.2) Aminas de fórmula general (II)
2.2.1) Las aminas de fórmula general (II), en la que A, X, Y y R_{10} son como se han definido anteriormente, se preparan por condensación de una amina de fórmula general (A.1) o (A.3) con un aldehído de fórmula general (II.4) en una etapa de aminación reductora en presencia de un reductor, tal como por ejemplo borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, y en un disolvente, tal como por ejemplo, 1,2-dicloroetano. La síntesis de las aminas de fórmula general (A.3) se describe más adelante.
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2.2.2) Las aminas de fórmula general (II), en la que A, X, Y y R_{10} son como se han definido anteriormente, se pueden preparar también por condensación de aldehídos de fórmula general (A.4) o de derivados de cinamaldehído de fórmula general (A.5) con aminas de fórmula general (II.7) en las condiciones anteriormente descritas:
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3) Métodos de acceso a los productos intermedios de fórmula general (A.X) 3.1) Síntesis de las aminas de fórmula general (A.1)
En el caso particular en el que A es un derivado fenólico, las anilinas de fórmula general (A.1) se obtienen por hidrogenación, en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C, de los correspondientes derivados de nitrofenol, éstos sintetizados según un método descrito en la bibliografía (J. Org. Chem., (1968), 33 (1), 223-226).
Las amino-difenilaminas de fórmula general (A.1) son accesibles a partir de métodos descritos en la bibliografía (Synthesis (1990) 430; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391). Las nitro-difenilaminas intermedias obtenidas conducen, sea por hidrogenación catalítica, sea con ayuda de SnCl_{2} (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) a las amino-difenilaminas de fórmula general (A.1).
3.2) Síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (A.2)
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (A.2) se pueden preparar según los métodos descritos en la bibliografía: Can. J. Chem. (1972), 50,1276-1282, J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223, o Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890.
3.3) Síntesis de las aminas de fórmula general (A.3)
Las aminas de fórmula general (A.3), en la que A, X y n son como se han descrito anteriormente, se preparan en dos etapas, por condensación de las aminas de fórmula general (A.1) con los aminoácidos protegidos, comerciales, de fórmula general (A.6) en las condiciones clásicas de síntesis peptídica anteriormente descritas. La desprotección de la amina terminal del producto intermedio de fórmula general (A.7) se lleva a cabo entonces en la última etapa, y por ejemplo en medio ácido fuerte para escindir la función terc-butoxicarbonilo:
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B) Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar según los siguientes métodos:
Los compuestos acetilénicos de fórmula general (III), en la que A, Q, W, Y y m son como se han definido anteriormente, se preparan por sustitución nucleófila de derivados acetilénicos comerciales de fórmula general (B.1), en la que Gp es un grupo lábil tal como halógeno o derivado sulfónico, por una amina de fórmula general (B.2) según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., (1996), 39 (16), 3179-3187.
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Las aminas de fórmula general (B.2) son fácilmente accesibles a partir de métodos descritos en la bibliografía (p. ej., J. Med Chem., (1992), 35 (23), 4464-4472).
C) Los compuestos de fórmula general (IV) se pueden preparar según los siguientes métodos:
Los derivados halogenados de 2-aminopiridinas de fórmula general (IV), en la que R_{10} es como se ha definido anteriormente, no comerciales, se pueden preparar según los métodos de la bibliografía, y en particular los descritos en J. Org. Chem., (1962), 27, 2473-2478, Rec. Trav. Chim., (1966), 85, 803, o Aust. J. Chem., (1982), 25, 2025-2034.
Salvo que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el que normalmente entiende un experto en la técnica del área a la que pertenece esta invención. Así mismo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y cualquier otra referencia mencionada aquí, se incorporan por referencia.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores, y en ningún caso se deben considerar como un límite del alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinbutanamida: R1 1.1) 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-{4-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]butil}-piridina (R1.1)
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se disuelven 2 g (10 mmoles) de 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4,6-dimetil-piridina en 15 ml de éter etílico anhidro, a los cuales se añade una cantidad catalítica de NaI. El conjunto se enfría a -25ºC antes de añadir gota a gota 4,4 ml (11 mmoles) de una solución de BuLi en hexano 2,5 M, seguido 15 minutos después de 1,65 ml (10 mmoles) de 2-(3-cloroperoxi)tetrahidro-2H-pirano. Después de 10 min de agitación a -25ºC, se deja que la temperatura de la mezcla de reacción vuelva lentamente a 23ºC durante una noche. Finalmente el conjunto se diluye con 20 ml de una solución saturada de cloruro amónico, seguido de 30 ml de acetato de etilo. Después de decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer con 20 ml de acetato de etilo, después las fases orgánicas se juntan y se lavan sucesivamente con 30 ml de agua y 20 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 9/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 82%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,51-1,85 (m, 10H, 5 CH_{2}); 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,38 (s, 3H, CH_{3}); 2,80 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,64 Hz); 3,46 (m, 2H, CH_{2}); 3,80 (m, 2H, CH_{2}); 4,57 (m, 1H, CH-O); 5,87 (s, 2H, pirrol); 6,84 (s, 1H, piridina); 6,97 (s, 1H, piridina).
1.2) 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinbutanol (R1.2)
Se disuelven 2,08 g (6,07 mmoles) del producto intermedio R1.1 en 10 ml (12,1 mmoles) de una solución de HCl en metanol al 5%. Después de 2 horas de agitación a 23ºC, la mezcla de reacción se neutraliza por adición de una solución saturada de NaHCO_{3}, se concentra parcialmente a vacío y finalmente se diluye con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con 20 ml de agua seguido de 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 6/4). Las fracciones puras se recogen y se evaporan para dar un aceite incoloro con un rendimiento de 77%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,60 (m, 2H, CH_{2}); 1,83 (m, 2H, CH_{2}); 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,39 (s, 3H, CH_{3}); 2,81 (t, 2H, CH2, J = 7,63 Hz); 3,64 (t, 2H, CH_{2}, J = 6,38 Hz); 5,88 (s, 2H, pirrol); 6,86 (s, 1H, piridina); 6,99 (s, 1H, piridina).
1.3) 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinbutanal (R1.3)
A una solución de 0,4 g (1,54 mmol) del producto intermedio R1.2 en 5 ml de DMSO, se añaden sucesivamente 1,3 ml (9,2 mmoles) de trietilamina y una solución de 0,74 g (4,6 mmoles) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 5 ml de DMSO. Después de una hora de agitación a 30ºC, la mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua y el producto se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Después de decantación, la fase orgánica se lava con 20 ml de agua seguido de 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y finalmente se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 8/2), las fracciones puras se recogen y se evaporan a vacío para dar un aceite incoloro con un rendimiento de 70%.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 2,40 (m, 2H, CH_{2}); 2,50 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,83 (s, 3H, CH_{3}); 2,93 (m, 2H, CH_{3}); 3,18 (t, 2H, CH_{3}, J = 7,36 Hz); 6,23 (s, 2H, pirrol); 7,52 (s, 1H, piridina); 7,60 (s, 1H, piridina); 10,12 (s, 1H, CHO).
1.4) Ácido 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinbutanoico (R1.4)
A una solución de 0,61 g (2,38 mmoles) del producto intermedio R1.3 en 20 ml de etanol, se añaden sucesivamente una solución de 1,02 g (5,95 mmoles) de AgNO_{3} en 4 ml de agua, y gota a gota una solución de 1,73 g (31 mmoles) de KOH en 30 ml de agua. Se forma un precipitado negro rápidamente y el conjunto se agita durante 3 horas a 22ºC. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se acidifica con una solución molar de HCl hasta pH = 3. La solución acuosa se extrae 3 veces con 20 ml de diclorometano, se recogen las fases orgánicas, se filtran sobre papel y el filtrado se lava 2 veces con 20 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene un aceite amarillo oscuro con un rendimiento de 92%. El producto se usa tal como está en la siguiente reacción.
1.5) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinbutanamida (R1.5)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.5, sustituyendo el producto intermedio R1.4 al producto intermedio 1.4. El producto esperado se obtiene en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 41%. Punto de fusión = 78-80ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6,400 MHz, \delta): 1,34 (s, 18H, 2 tBu); 1,97 (m, 2H, CH_{2}); 2,04 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,27 (m, 2H, CH_{2}); 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 2,73 (m, 2H, CH_{2}); 5,76 (s, 2H, pirrol); 6,71 (s, 1H, OH); 7,04 (s, 1H, piridina); 7,13 (s, 1H, piridina); 7,38 (s, 2H, Ph); 9,56 (s, 1H, CO-NH).
1.6) Clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinbutanamida (R1.6)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.6, sustituyendo el producto intermedio R1.5 al producto intermedio 1.5. Después de salificación de la base libre en las condiciones anteriormente descritas, se obtiene el clorhidrato en forma de un polvo malva con un rendimiento de 56%. Punto de fusión = 164-166ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,34 (s, 18H, 2 tBu), 1,96 (m, 2H, CH_{2}), 2,24 (s, 3H, CH_{3}), 2,28 (m, 2H, CH_{2}), 2,68 (m, 2H, CH_{2}), 6,57 (s, 1H, piridina), 6,60 (s, 1H, piridina), 6,75 (s, 1H, OH), 7,38 (s, 2H, Ph), 7,80 (s ancho, 2H, NH_{2}), 9,69 (s, 1H, CO-NH), 13,93 (s ancho, 1H, NH+). IR: \nu_{C=0} (amida): 1662 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 2
Clorhidrato de N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2-hidroxi-5-metoxi-benzamida: R2 2.1) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-metil-2-piridin-butanamina (R2.1)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.1, sustituyendo el 1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano al 4-bromobutirato de trimetilo. Se obtiene un aceite amarillo con un rendimiento de 62%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,52 (m, 2H, CH_{2}); 1,78 (m, 2H, CH_{2}); 2,11 (s, 6H, 2 x CH_{3} pirrol); 2,39 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,72 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,02 Hz); 2,79 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,62 Hz); 5,87 (s, 2H, pirrol); 6,85 (s, 1H, piridina); 6,98 (s, 1H, piridina).
2.2) N-{4[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-metil-2-piridinil]butil}-2-hidroxi-5-metoxibenzamida
A una solución de 0,336 g (2 mmoles) de ácido 2-hidroxi-5-metoxi-benzoico en 20 ml de diclorometano, se añaden sucesivamente 0,515 g (2 mmoles) del producto intermedio R2.1, 0,3 ml de trietilamina, 0,27 g (2 mmoles) de hidroxibenzotriazol y 0,383 g (2 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. Después de agitar la mezcla de reacción una noche a 25ºC, se diluye el conjunto con 40 ml de agua y se mantiene la agitación 10 minutos adicionales. El producto finalmente se extrae con ayuda de 2 veces 50 ml de diclorometano. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano: 7/3), para dar un aceite amarillo con un rendimiento de 47%.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,56 (m, 2H, CH_{2}); 1,71 (m, 2H, CH_{2}); 2,00 (s, 6H, 2 x CH_{3} pirrol); 2,34 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,73 (m, 2H, CH_{2}); 3,30 (m, 2H, CH_{2}); 3,71 (s, 3H, OCH_{3}); 5,75 (s, 2H, pirrol); 6,80-7,38 (m, 5H, arom.); 8,83 (t ancho, 1H, CONH, J = 5,44 Hz); 12,20 (s ancho, 1H, OH arom.).
2.3) Clorhidrato de N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)-butil]-2-hidroxi-5-metoxibenzamida (R2.3)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el compuesto 1.6, sustituyendo el producto intermedio R2.2 al producto intermedio 1.5. Se obtiene un sólido de color malva con un rendimiento de 29%. Punto de fusión: 131-134ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,55 (m, 2H, CH_{2}); 1,69 (m, 2H, CH_{2}); 2,27 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,69 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,4 Hz); 3,31 (m, 2H, CH_{2}); 3,73 (s, 3H, OCH_{3}); 6,59-7,45 (m, 5H, arom.); 7,74 (s ancho, 2H, NH_{2}); 8,96 (t, 1H, CONH, J = 5,36 Hz), 12,20 (s ancho, 1H, NH^{+}); 13,93 (s ancho, 1H, OH arom.). IR: \nu_{C=0} (amida): 1640-1660 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 3
Clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinheptanamida: R3 3.1) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-metil-2-piridinheptanol (R3.1)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio R1.1, sustituyendo el derivado trimetilsililado del 6-bromo-1-hexanol (J. Org. Chem., (1988), 53 (12), 2732-7) al 2-(3-cloropropoxi)tetrahidro-2H-pirano. Después, el producto bruto obtenido se disuelve en THF y se trata con una solución (1 M en THF) de fluoruro de tetrabutilamonio (1,2-1,5 eq.) a 20ºC. Después de una hora de agitación, se añade gota a gota una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla finalmente se concentra a vacío y el residuo se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua seguido de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 98/2). Se obtiene un aceite amarillo claro con un rendimiento de 79%.
3.2) clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinheptanamida (R3.2)
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los sucesivos productos intermedios R1.3 a R1.6, a partir del derivado de alcohol R3.1 en lugar del producto intermedio R1.2. Polvo blanco. Punto de fusión:
149-151ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,20-1,45 (m, 22H, 2 x tBu + 2 x CH_{2}); 1,56 (s ancho, 2H, CH_{2}); 1,64 (s ancho, 2H, CH_{2}); 2,23 (t, 2H, CH_{2}); 2,27 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,63 (t, 2H, CH_{2}); 6,57 (s, 1 H, piridina); 6,59 (s, 1 H); 7,39 (s, 2H, arom.); 7,72 (s ancho, 2H, NH_{2}); 9,59 (s, 1H); 13,78 (s, 1H, NH+). IR: \nu_{C=0} (amida): 1656 cm^{-1}.
Ejemplo de referencia 4
Clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinhexanamida: R4
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el compuesto de referencia R3, sustituyendo el derivado de trimetilsililo del 5-cloro-1-pentanol (preparado según J. Org. Chem., (1988), 53 (12), 2732-7) al derivado de trimetilsililo del 6-bromo-1-hexanol. Sólido de color hueso. Punto de fusión: 101-103ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,34 (m, 20H, 2 x tBu + CH_{2}); 1,57 (m, 2H, CH_{2}); 1,65 (m, 2H, CH_{2}); 2,25 (m, 5H, CH_{2} + CH_{3} piridina); 2,65 (t, 2H, CH_{2}); 6,59 (s, 2H, piridina + OH); 6,72 (s, 1H, piridina); 7,39 (s, 2H, arom.); 7,74 (s ancho, 2H, NH_{2}); 9,61 (s, 1H, CO-NH); 13,82 (s, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=0} (amida): 1661 cm-^{1}.
Ejemplo de referencia 5
N-[2-(benciloxi)-4,5-dimetoxibencil]-4-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-4-metil-2-piridinil]-1-butanamina: R5
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 5.1, sustituyendo el 2-benciloxi-4,5-dimetoxibenzaldehído al 4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído. Aceite marrón.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,45 (m, 2H, CH_{2}); 1,67 (m, 2H, CH_{2}); 2,01 (s, 6H, 2 x CH_{3} (pirrol)); 2,34 (s, 3H, CH_{3}); 2,50 (m, 2H, CH_{2}); 2,66 (m, 2H, CH_{2}); 3,64 (s, 2H, CH_{2}-NH); 3,66 (s, 3H, O-CH_{3}); 3,74 (s, 3H, O-CH_{3}); 4,40 (s ancho, 1H, NH); 5,07 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph); 5,75 (s, 2H, piridina); 6,70-7,50 (m, 9H, arom. +
piridina).
Ejemplo de referencia 6
6-(4-{[2-(benciloxi)-4,5-dimetoxibencil]amino}butil)-4-metil-2-piridinamina: R6
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.6, sustituyendo el compuesto de referencia 5 al producto intermedio 1.5. Se obtiene la base libre en forma de una espuma marrón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,66 (m, 2H, CH_{2}); 1,80 (m, 2H, CH_{2}); 2,18 (s, 3H, CH_{3}); 2,43 (m, 2H, CH_{2}); 2,86 (m, 2H, CH_{2}); 3,82 (s, 3H, O-CH_{3}); 3,86 (s, 3H, O-CH_{3}); 4,14 (s, 2H, CH_{2}-NH); 5,05 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph); 5,20-6,10 (m, 3H, NH_{2} + NH); 6,20-7,40 (m, 9H, arom. + piridina).
EM: MH+ = 436.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinpentanamida: 1 1.1) 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridin-pentanoato de metilo
En atmósfera de argón, se disuelven 0,4 g (2 mmoles) de 2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4,6-dimetilpiridina (preparada a partir de la 6-amino-2,4-lutidina según J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 12, 2801 -2807) en 5 ml de éter etílico anhidro. La mezcla de reacción se enfría a -25ºC y se añaden gota a gota 0,9 ml (2,2 mmoles) de una solución de BuLi en hexano 2,5 M. Después de 10 minutos a -25ºC, se añaden 0,35 ml (2 mmoles) de 4-bromobutirato de trimetilo. Después de dejar que la temperatura suba lentamente a 23ºC durante la noche, se añaden 10 ml de una solución saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción y finalmente se diluye con 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. El residuo obtenido se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 95/5) para dar un aceite amarillo con un rendimiento de 55%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,70 (m, 2H, CH_{2}); 1,80 (m, 2H, CH_{2}); 2,10 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,35 (m, 5H, CH_{2} + CH_{3}); 2,80 (m, 2H, CH_{2}); 3,65 (s, 3H, O-CH_{3}); 5,90 (s, 2H, pirrol); 6,85 (s, 1H, piridina); 6,95 (s, 1H, piri-
dina).
1.2) Ácido 6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinpentanoico
Se añade gota a gota una solución de 0,37 g (6,6 mmoles) de KOH en 10 ml de una mezcla de agua/metanol (1/1) a una solución de 0,98 g (3,3 mmoles) del producto intermedio 1.1 en 10 ml de metanol. El conjunto se agita 15 horas a 23ºC y finalmente se diluye con 20 ml de acetato de etilo. Después de decantación, la fase acuosa se lava con 20 ml de acetato de etilo y después se acidifica en frío con una solución de ácido clorhídrico 2 M. Después, el producto se extrae 2 veces con 20 ml de acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato sódico y filtrar, la solución orgánica se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
64%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 1,70 (m, 2H, CH_{2}); 1,85 (m, 2H, CH_{2}); 2,10 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,40 (m, 5H, CH_{2} + CH_{3}); 2,80 (m, 2H, CH_{2}); 5,90 (s, 2H, pirrol); 6,85 (s, 1H, piridina); 7,00 (s, 1H, piridina).
1.3) 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol
Se disuelve el 2,6-di-t-butilfenol (8 g, 39 mmoles) en 25 ml de ciclohexano a 10ºC. Se añade gota a gota una mezcla de ácido nítrico/ácido acético (1/1) (5 ml) en el medio de reacción mantenido a esta temperatura. Después se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después se filtra el precipitado formado, se aclara con agua y pentano. El 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol obtenido (6,34 g, 65%) se seca en la estufa y se usará sin más purificación en las siguientes etapas. Polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 167-168ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 1,48 (s, 18H, 2tBu); 5,93 (s, 1H, OH); 8,13 (s, 2H, H arom.).
1.4) 2,6-di-t-butil-4-aminofenol
El 2,6-di-t-butil-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmoles) se disuelve en metanol (100 ml). Se añaden 0,6 g de paladio sobre carbón (al 10%) y se pone el conjunto en atmósfera de hidrógeno a 2 bares de presión. El catalizador se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en heptano y se filtra. Se obtiene así el 2,6-di-t-butil-4-aminofenol (2,7 g, 48%) que se usará sin más purificación en las siguientes etapas. Polvo rosa. Punto de fusión: 123-124ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (s ancho, 1H, OH); 3,15 (s ancho, 2H, NH_{2}); 1,42 (s, 18H, 2xtBu).
1.5) N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-4-metil-2-piridinpentanamida
A una solución de 0,59 g (2,06 mmoles) del producto intermedio 1.2, 0,46 g (2,06 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-aminofenol y 0,31 g (2,27 mmoles) de hidroxibenzotriazol en 20 ml de diclorometano, se añaden en una porción 0,47 g (2,27 mmoles) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita durante una noche a 23ºC, el precipitado formado se filtra y el filtrado se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo se disuelve en 20 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra, se concentra a vacío y el residuo de evaporación se purifica en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 98/2). Las fracciones puras se recogen y se evaporan a vacío para dar un aceite transparente con un rendimiento de 39%.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,35 (s, 18H, 2 tBu); 1,60 (m, 2H, CH_{2}); 1,70 (m, 2H, CH_{2}); 2,00 (s, 6H, 2 CH_{3} pirrol); 2,25 (m, 2H, CH_{2}); 2,35 (s, 3H, CH_{3}); 2,70 (m, 2H, CH_{2}); 5,75 (s, 2H, pirrol); 6,70 (s, 1H, OH); 7,00 (s, 1H, piridina); 7,10 (s, 1H, piridina); 7,35 (s, 2H, Ph); 9,55 (s,1H, CO-NH).
1.6) clorhidrato de 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinpentanamida
Se disuelve el producto intermedio 1.5 (0,43 g, 0,88 mmoles) en 9 ml de etanol con 3 ml de agua y se añaden 0,31 g (4,40 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Después de volver a 22ºC, el conjunto se diluye con 10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Después de decantación, la solución orgánica se lava sucesivamente con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 10 ml de salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y concentra a vacío. El residuo de evaporación se recoge en éter etílico y se filtra para dar la base libre en forma de un sólido beige con un rendimiento de 76%. El producto después se salifica por tratamiento con 0,27 g (0,67 mmoles) de base libre en solución en 5 ml de metanol seco con 2,68 ml (2,68 mmoles) de una solución de HCl anhidro 1 N en éter etílico. Se obtiene un polvo beige. Punto de fusión: 162-164ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,35 (s, 18H, 2 tBu); 1,50-1,80 (m, 4H, 2 CH_{2}); 2,30 (s, 5H, CH_{2} + CH_{3}); 2,70 (m, 2H, CH_{2}); 6,60 (s, 2H, piridina); 6,70 (s, 1H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph); 7,75 (s ancho, 2H, NH_{2}); 9,66 (s, 1H, CO-NH); 13,95 (s ancho, 1H, NH^{+}). IR: \nu_{C=o} (amida): 1657 cm-^{1}.
Ejemplo 2 N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2,5-dihidroxi-3-(1-metiletil)-benzamida: 2
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el ejemplo de referencia 2, sustituyendo el ácido 2,5-di-hidroxi-3-isopropil-benzoico (preparado según el método descrito en Can. J. Chem., (1972), 50, 1276-82) al ácido 2-hidroxi-5-metoxi-benzoico. Se obtiene un sólido rosa pálido con un rendimiento de 14%. Punto de fusión: 164-165ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,13 (d, 6H, CH_{3} (isopropilo), J = 6,5 Hz); 1,52-1,60 (m, 4H, 2 x CH_{2}); 2,08 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,44 (m, 2H, CH_{2}); 3,19 (m, 1H, CH); 3,26 (m, 2H, CH_{2}); 5,66 (s, 2H, NH_{2}); 6,05 (s, 1H, piridina); 6,18 (s, 1H, piridina); 6,82 (s, 1H, arom.); 7,04 (s, 1H, arom.); 8,74 (s ancho, 1H, CONH); 8,88 (s ancho, 1H, OH); 12,69 (s ancho, 1H, OH).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinhexanamida: 3
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el compuesto de referencia 4, sustituyendo la N,N-dimetil-p-fenilendiamina al 2,6-di-t-butil-4-aminofenol. Sólido gris higroscópico.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz, \delta): 1,43 (m, 2H, CH_{2}); 1,72 (m, 4H, 2 x CH_{2}); 2,18 (s, 3H, CH_{3}); 2,34 (t, 2H, CH_{2}); 2,55 (t, 2H, CH_{2}); 2,90 (s, 6H, 2 x CH_{3}); 6,25 (s, 1H, piridina); 6,36 (s, 1H, piridina); 6,77 (d, 2H, arom.); 7,35 (d, 2H, arom.).
ES: MH+ = 341,2.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridinpentananamida: 4
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el compuesto 1, sustituyendo la N,N-dimetil-p-fenilendiamina al 2,6-di-t-butil-4-aminofenol. Sólido gris higroscópico.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz, \delta): 1,72 (m, 4H, 2 x CH_{2}); 2,18 (s, 3H, CH_{3}); 2,35 (t, 2H, CH_{2}); 2,56 (t, 2H, CH_{2}); 2,88 (s, 6H, 2 x CH_{3}); 6,24 (s, 1H, piridina); 6,35 (s, 1H, piridina); 6,76 (d, 2H, arom.); 7,34 (d, 2H, arom.).
EM: MH+ = 327,2.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridina-butanamina: 5 5.1) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridinbutanamina
A una solución de 0,39 g (1,5 mmoles) del producto intermedio R2.1 en 15 ml de metanol, se añaden 0,27 g (1,5 mmoles) de 4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído y 2 g de tamices moleculares de 3 \ring{A} activados. La mezcla de reacción se agita 24 horas a 20ºC antes de añadir a 0ºC, 0,06 g (1,65 mmoles) de NaBH_{4}, se mantiene la agitación a 20ºC, 24 horas adicionales. Finalmente el exceso de hidruro se destruye por adición de 5 ml de agua y la mezcla se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentra a vacío. El residuo de evaporación se purifica en columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 20%: 95/4,5/0,5). Se obtiene un aceite marrón con un rendimiento de 40%.
5.2) Clorhidrato de 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridina-butanamina
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el producto intermedio 1.6, sustituyendo el producto intermedio 5.1 al producto intermedio 1.5. Sólido marrón. Punto de fusión: 60-62ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,65 (m, 2H, CH_{2}); 1,72 (m, 2H, CH_{2}); 2,28 (s, 3H, CH_{3} piridina); 2,69 (s ancho, 2H, CH_{2}); 2,94 (s ancho, 2H, CH_{2}); 3,66 (s ancho, 2H, CH_{2}); 3,72 (s, 3H, CH_{3}-O); 6,10 (m, 1H, -CH=CH-CH_{2}); 6,67 (d, 1H, -CH=CH-CH_{2}); 6,82 (d, 1H, arom.); 6,88 (d, 1H, arom.); 7,00 (s, 1H, arom.); 7,73 (s ancho, 2H, NH_{2}); 8,91 (s ancho, 2H, NH + OH); 9,23 (s, 1H, NH^{+}).
EM: MH+ = 342,3.
Ejemplo 6 2-({[4-(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-amino}metil)-4,5-dimetoxifenol: 6
Este compuesto se obtiene por desbencilación del compuesto de referencia R6 en presencia de hidrógeno y Pd/C en las condiciones clásicas. Espuma marrón.
RMN ^{1}H (DMSO d6, 400 MHz, \delta): 1,67 (m, 4H, 2 x CH_{2}); 2,22 (s, 3H, CH_{3}); 2,60 (m, 2H, CH_{2}); 2,86 (m, 2H, CH_{2}); 3,68 (s, 3H, O-CH_{3}); 3,70 (s, 3H, O-CH_{3}); 3,97 (s, 2H, CH_{2}-NH); 6,50-7,00 (m, 4H, arom. + piridina); 7,21 (s ancho, 1H, OH); 9,10 (s ancho, 2H, NH_{2}); 14,00 (s ancho, 1H, NH).
EM: MH+ = 346.
Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos en la NO-sintasa constitutiva neuronal de cerebelo de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medición de sus efectos en la transformación por la NO-sintasa de [^{3}H]L-arginina en [^{3}H]L-citrulina de acuerdo con el método modificado de Bredt y Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87:682-685). Se sacan rápidamente los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (300 g - Charles River), se diseccionan a 4ºC y se homogeneizan en un volumen de tampón de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatina A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml). Después los homogeneizados se centrifugan a 21000 g durante 15 min a 4ºC. La dosificación se hace en tubos de ensayo de vidrio en los que se distribuyen 100 \mul de tampón de incubación que contiene HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA 2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, ditiotreitol 2 mM, NADPH reducido 2 mM y calmodulina 10 \mug/ml. Se añaden 25 \mul de una solución que contiene [^{3}H]L-arginina 100 mM (Actividad específica: 56,4 Ci/mmol), Amersham) y L-arginina no radiactiva 40 \muM. La reacción se inicia por adición de 50 \mul de homogeneizado, siendo el volumen final 200 \mul (los 25 \mul restantes son o agua o producto ensayado). Después de 15 min, la reacción se para con 2 ml de tampón de parada (HEPES 20 mM, pH 5,5, EDTA 2 mM). Después de pasar las muestras por una columna de 1 ml de resina DOWEX, se cuantifica la radiactividad mediante un espectrómetro de centelleo de líquidos. Los compuestos de los ejemplos 1, 13, 21, 24, 26 y 35 descritos anteriormente presentan una CI_{50} inferior a 5 \muM.
Estudio de los efectos en la peroxidación lipídica de la corteza cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina por la medición de sus efectos en el grado de peroxidación lipídica, determinado por la concentración de malondialdehído (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados es un buen índice de las peroxidación lipídica (H. Esterbauer and K.H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186:407-421). Se sacrifican por decapitación ratas macho Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River). Se saca la corteza cerebral, y después se homogeneiza en un Potter de Thomas en tampón Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. El homogeneizado se centrifuga dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4ºC. El residuo se conserva a -80ºC. El día del experimento, el residuo se vuelve a poner en suspensión con una concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4ºC. El líquido sobrenadante se usa inmediatamente para determinar la peroxidación lipídica. El homogeneizado de corteza cerebral de rata (500 \mul) se incuba a 37ºC durante 15 minutos en presencia de los compuestos que se van a ensayar o disolvente (10 \mul). La reacción de peroxidación lipídica se inicia por adición de 50 \mul de FeCl_{2} 1 mM, EDTA 1 mM y ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción se para por adición de 50 \mul de una solución de di-terc-butil-tolueno hidroxilado (BHT, al 0,2%). El MDA se cuantifica con ayuda de un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R) el N-metil-2-fenilindol (650 \mul) con 200 \mul de homogeneizado durante 1 hora a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorción máxima es igual a 586 nm. (Caldwell y col. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los ejemplos 1 a 6 descritos anteriormente presentan una CI_{50} inferior a 30 \muM.

Claims (12)

1. Compuesto elegido entre los siguientes compuestos:
- 6-amino-N-[3,5-bis-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-4-metil-2-piridinpentanamida;
- N-[(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]-2,5-dihidroxi-3-(1-metiletil)-benzamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridin-hexanamida;
- 6-amino-N-[4-(dimetilamino)fenil]-4-metil-2-piridin-pentanamida;
- 6-amino-N-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-propenil]-4-metil-2-piridinbutanamina;
- 2-({[4-(6-amino-4-metil-2-piridinil)butil]amino}-metil)-4,5-dimetoxifenol;
o una sal de adición de uno de estos compuestos a ácidos orgánicos o inorgánicos o a bases.
2. A título de medicamento, un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
3. Composición farmacéutica que contiene, a título de principio activo, al menos un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
4. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para fabricar un medicamento destinado a inhibir la NO-sintasa.
5. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para fabricar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
6. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para fabricar un medicamento que tiene a la vez actividad de inhibición de la NO-sintasa y de inhibición de la peroxidación lipídica.
7. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para fabricar un medicamento destinado a tratar una patología elegida entre trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, trastornos del sistema nervioso central o periférico, trastornos del músculo esquelético y de las articulaciones neuromusculares, enfermedades cutáneas, enfermedades proliferativas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y víricas, y enfermedades neurológicas asociadas a intoxicaciones, a tratamientos o a trastornos de origen genético.
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares.
9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque los trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares se eligen entre aterosclerosis, migraña, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágicos, isquemias y trombosis.
10. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico.
11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque los trastornos del sistema nervioso central o periférico se eligen entre los infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea, envejecimiento, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedades de priones, esclerosis lateral amiotrófica, el dolor, traumatismos cerebrales o de la médula espinal, adicción a opiáceos, al alcohol y a sustancias que inducen una costumbre, trastornos de erección y de reproducción, trastornos cognitivos, y encefalopatías.
12. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento fabricado está destinado a tratar la esclerosis en placas.
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