HU217815B - Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents
Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU217815B HU217815B HU206/91A HU220691A HU217815B HU 217815 B HU217815 B HU 217815B HU 206/91 A HU206/91 A HU 206/91A HU 220691 A HU220691 A HU 220691A HU 217815 B HU217815 B HU 217815B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amidino
- methyl
- group
- ethylidene
- Prior art date
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 benzyloxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 368
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- LWOANYVULDOLAQ-OXJNMPFZSA-N (2r)-n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC(I)=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LWOANYVULDOLAQ-OXJNMPFZSA-N 0.000 claims description 3
- DNRSDTTWBDTSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyl-1,4-oxazepane-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1NCCCOC1C(=O)C=C DNRSDTTWBDTSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- WFNIHQZMCAGWQO-UQBPGWFLSA-N (3r)-n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC2=CC=CC=C2C1 WFNIHQZMCAGWQO-UQBPGWFLSA-N 0.000 claims description 2
- OTVHXWFANORBAK-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)N)=CNC2=C1 OTVHXWFANORBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- AENHCJDJHCBTHU-UHFFFAOYSA-N n-ethenylbenzohydrazide Chemical group C=CN(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 AENHCJDJHCBTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VAMXDNCFZGMRCM-UHFFFAOYSA-N 1-(azocan-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical group C=CC(=O)C1CCCCCCN1 VAMXDNCFZGMRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTFGFGGLCMGYTP-UHFFFAOYSA-N 4-Anilino-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 KTFGFGGLCMGYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 265
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 163
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000047 product Substances 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CZOWYKOQKWYITK-HXUWFJFHSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)O)=CC=C21 CZOWYKOQKWYITK-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VLESERUMBXLIGH-UZLCSXRZSA-N n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-(3-nitrophenyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VLESERUMBXLIGH-UZLCSXRZSA-N 0.000 description 4
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJCLHERKFHHUTB-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- MALOGFVSIFXJGO-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-(2,3-dioxoindol-1-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@H](CN3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=O)C(=O)O)=CC=C21 MALOGFVSIFXJGO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- GIYNSTWNEVPSJT-LURJTMIESA-N (3s)-3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC[C@H]1CCCN(C(O)=O)C1 GIYNSTWNEVPSJT-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJNQBJPFFGFZDX-NSHDSACASA-N (4s)-2,2-dimethyl-4-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1N(C(O)=O)C(C)(C)OC1 UJNQBJPFFGFZDX-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKVPZSPWVMNMC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound OCC1CN(C(O)=O)CCO1 KZKVPZSPWVMNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMONFJPVVMPUTF-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)morpholine Chemical compound C1NCCOC1COCC1=CC=CC=C1 LMONFJPVVMPUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXQOBXMSCWNLMU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 BXQOBXMSCWNLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- OJCLHERKFHHUTB-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- WPWXYQIMXTUMJB-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](CN)C1 WPWXYQIMXTUMJB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMXBZXBCMKBPA-IAFNJVLHSA-N (2R)-N-[(4-carbamimidoylmorpholin-2-yl)methyl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-2-thiophen-2-ylpropanamide sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.O=C([C@](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)(C)C=1SC=CC=1)NCC1CN(C(N)=N)CCO1 ZZMXBZXBCMKBPA-IAFNJVLHSA-N 0.000 description 1
- LXZCWMHHWHAJQQ-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-tert-butylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1CCCC[C@@H]1C(O)=O LXZCWMHHWHAJQQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QSFALRDZFZTLPS-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QSFALRDZFZTLPS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FXEWXVAULDEYIL-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-[4-[(2-oxo-2-phenylacetyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FXEWXVAULDEYIL-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OFMDGCPAESPZDL-LJQANCHMSA-N (2r)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OFMDGCPAESPZDL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UMOUVVKCYQVPTN-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[(2-methoxycarbonylphenyl)sulfonylamino]-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UMOUVVKCYQVPTN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MJRXBUYVXBLHAT-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MJRXBUYVXBLHAT-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NEZPNLSTNAICRW-GOSISDBHSA-N (2r)-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NEZPNLSTNAICRW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VWPYMRYWUGOQNV-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-[(6-hydroxynaphthalen-2-yl)sulfonylamino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)O)=CC=C21 VWPYMRYWUGOQNV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CIRDYDVCOLZTTR-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-naphthalen-2-ylsulfonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CIRDYDVCOLZTTR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- JXUYPFWFQKLOLF-LJQANCHMSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 JXUYPFWFQKLOLF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BKKMBBYOWJSVNK-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(3-nitrophenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BKKMBBYOWJSVNK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PBXPAUUEFDCVCM-GOSISDBHSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 PBXPAUUEFDCVCM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KJJXWLQWLLITGC-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(4-nitrophenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KJJXWLQWLLITGC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JBSCAUNSTNTECW-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JBSCAUNSTNTECW-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- DAGYTGGBYWXSKA-JOCHJYFZSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DAGYTGGBYWXSKA-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- YMRHPDCXRZUYMU-XMMPIXPASA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YMRHPDCXRZUYMU-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- UWTHONUVTLWJQP-GOSISDBHSA-N (2r)-3-(4-aminophenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UWTHONUVTLWJQP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JENXCBGXYCPDFS-GOSISDBHSA-N (2r)-3-(4-chlorophenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 JENXCBGXYCPDFS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MIJSJXMFBQJTSO-LJQANCHMSA-N (2r)-3-(4-cyanophenyl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=C(C#N)C=C1 MIJSJXMFBQJTSO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CPFQHLRXMYOSFG-MBXXSUCOSA-N (2r)-n-[(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)methyl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanamide;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.C1N(C(=N)N)CCCC1CNC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CPFQHLRXMYOSFG-MBXXSUCOSA-N 0.000 description 1
- OQIXYNBIOMVGLV-HNJBWXLUSA-N (2r)-n-[(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)methyl]-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]-3-(1h-indol-3-yl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)NCC1CN(CCC1)C(N)=N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 OQIXYNBIOMVGLV-HNJBWXLUSA-N 0.000 description 1
- AICBNCFFBYZYFR-PZFASQSNSA-N (2r)-n-[(4-carbamimidoylmorpholin-2-yl)methyl]-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3-(4-nitrophenyl)propanamide;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.C1N(C(=N)N)CCOC1CNC(=O)[C@H](S(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AICBNCFFBYZYFR-PZFASQSNSA-N 0.000 description 1
- FOXRXVSTFGNURG-VIFPVBQESA-N (2s)-3-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound NC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FOXRXVSTFGNURG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QZHRRVUUNSPCDW-LJQANCHMSA-N (3r)-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N3CC4=CC=CC=C4C[C@@H]3C(=O)O)=CC=C21 QZHRRVUUNSPCDW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OPGHDGTTZBZELG-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@H]1CCCN(C(O)=O)C1 OPGHDGTTZBZELG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YEVFLUKQHJTSMN-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCC[C@@H](CO)C1 YEVFLUKQHJTSMN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VACVYSRLSQNGRZ-LAUBAEHRSA-N (3r)-4-[[(3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]methylamino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@@H](CC(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VACVYSRLSQNGRZ-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- ZZXSZQVLEPQHMN-SOCOPEQHSA-N (3r)-n-[(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)methyl]-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCCC1CNC(=O)[C@@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC2=CC=CC=C2C1 ZZXSZQVLEPQHMN-SOCOPEQHSA-N 0.000 description 1
- ZZXSZQVLEPQHMN-SVZHALOMSA-N (3r)-n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]-2-naphthalen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC2=CC=CC=C2C1 ZZXSZQVLEPQHMN-SVZHALOMSA-N 0.000 description 1
- ZXDMKFJQAUELAX-ILKKLZGPSA-N (3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC[C@@H]1CCCN(C(N)=N)C1 ZXDMKFJQAUELAX-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- OPGHDGTTZBZELG-LURJTMIESA-N (3s)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@@H]1CCCN(C(O)=O)C1 OPGHDGTTZBZELG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XDNJYSMBVXPRDP-UHFFFAOYSA-N (4-carbamimidoylmorpholin-2-yl)methyl carbamate Chemical compound C(N)(OCC1CN(CCO1)C(N)=N)=O XDNJYSMBVXPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPCTMYCKYJMRM-RXMQYKEDSA-N (4r)-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)N1C(O)=O OJPCTMYCKYJMRM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JAKLEZBNUKAJFA-LURJTMIESA-N (4s)-2,2-dimethyl-4-(methylsulfonyloxymethyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](COS(C)(=O)=O)N1C(O)=O JAKLEZBNUKAJFA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QLKAEIJFEMKGNO-UHFFFAOYSA-N (6-chlorosulfonylnaphthalen-2-yl) acetate Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 QLKAEIJFEMKGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCZYUDVOCSWKC-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCCCN1 VJCZYUDVOCSWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDFOSGPHZNUCV-SECBINFHSA-N 1-[(2r)-2-amino-3-hydroxypropyl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](CO)N)C(=O)CC2=C1 OYDFOSGPHZNUCV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ILVVKNMFEKZDAJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylazepane Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCCC1 ILVVKNMFEKZDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MHQOJGVTYKBLJR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboximidamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC1CN(C(N)=N)CCO1 MHQOJGVTYKBLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGXJQKZNQXIMY-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-(3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SBGXJQKZNQXIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNFIMDHEQXWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)morpholine-4-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCOC1COCC1=CC=CC=C1 VZNFIMDHEQXWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDHSVVBFZSJPV-OJPHEVSQSA-N 2-[3-[(2r)-3-[(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-oxopropyl]indol-1-yl]acetic acid;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.C1N(C(=N)N)CCCC1CNC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CN(CC(O)=O)C2=CC=CC=C12 DBDHSVVBFZSJPV-OJPHEVSQSA-N 0.000 description 1
- VTTXLPAJLGWREK-LUTIACGYSA-N 2-[[(2s)-1-[(1-carbamimidoylpiperidin-3-yl)methylamino]-3-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1N(C(=N)N)CCCC1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VTTXLPAJLGWREK-LUTIACGYSA-N 0.000 description 1
- PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHSTSPHNXVZSW-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVHSTSPHNXVZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVGEKBXSUEJIN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-chlorobutanoate Chemical compound CCC(Cl)C(=O)OCC(C)C YJVGEKBXSUEJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GIWRVUADKUVEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNYBEZFRYZZFS-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide;sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O.NCC1CCCN(C(N)=N)C1 SZNYBEZFRYZZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYHYGXLOLOEJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(butanoyloxymethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC(=O)OCC1CCCN(C(O)=O)C1 MDYHYGXLOLOEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVFLUKQHJTSMN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCCC(CO)C1 YEVFLUKQHJTSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHUQIMPAVOVTR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC=C21 ZVHUQIMPAVOVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSPBZNGNRRLKD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 NJSPBZNGNRRLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZYXRNUCNOXBS-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)(=O)OC.C(C)(=O)O Chemical compound C(C(C)C)(=O)OC.C(C)(=O)O WYZYXRNUCNOXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJFDLINIBWLLU-ALTKQTKQSA-N CC(O)=O.C1C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C(=O)OCC)CN1C(=O)C[C@H](C(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)C(N)=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical compound CC(O)=O.C1C[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C(=O)OCC)CN1C(=O)C[C@H](C(=O)NC[C@H]1CN(CCC1)C(N)=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 FRJFDLINIBWLLU-ALTKQTKQSA-N 0.000 description 1
- GGQADHVEOHEUKR-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CCCC(=O)OC Chemical compound CC(O)=O.CCCC(=O)OC GGQADHVEOHEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJLCSBNFHDUCX-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.F.F.F Chemical compound CC(O)=O.F.F.F YVJLCSBNFHDUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJDRVXMQJXTST-VJTNNGHGSA-N CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1COC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC(I)=CC=1)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1COC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC(I)=CC=1)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 WVJDRVXMQJXTST-VJTNNGHGSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010080798 N(alpha)-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide Proteins 0.000 description 1
- XXVQHRBIGDAYIS-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-phenylmethoxyformamide Chemical compound O(C)N(OCC1=CC=CC=C1)C=O XXVQHRBIGDAYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNJREHLLDRVPC-UHFFFAOYSA-N NI[N+](=O)[O-] Chemical compound NI[N+](=O)[O-] YRNJREHLLDRVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N Nalpha-(tert-butoxycarbonyl)-l-aspartic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTUAKODJSSPFK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(CC=O)N1CCOCC1 Chemical compound OC(=O)C(CC=O)N1CCOCC1 ZYTUAKODJSSPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMSSJIYYSUBOBV-SSMICEQESA-N OS(O)=O.O=C([C@@](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)(C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)NCC1CCCN(C(N)=N)C1 Chemical compound OS(O)=O.O=C([C@@](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)(C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)NCC1CCCN(C(N)=N)C1 FMSSJIYYSUBOBV-SSMICEQESA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- VIVJBLWTIRTLAX-KYSFMIDTSA-N [(3R)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl (2R)-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-(4-nitrophenyl)propanoate 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1COC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC(I)=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VIVJBLWTIRTLAX-KYSFMIDTSA-N 0.000 description 1
- VIVJBLWTIRTLAX-VASSOYJASA-N [(3S)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl (2R)-2-[(4-iodophenyl)sulfonylamino]-3-(4-nitrophenyl)propanoate 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1N(C(=N)N)CCC[C@@H]1COC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC(I)=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VIVJBLWTIRTLAX-VASSOYJASA-N 0.000 description 1
- IFUKRLDHUKAYCQ-AFMDSPMNSA-N [(3s)-piperidin-3-yl]methyl (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoate Chemical compound O=C([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)OC[C@H]1CCCNC1 IFUKRLDHUKAYCQ-AFMDSPMNSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJFCFDLOJSGNG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanamide Chemical compound CC(O)=O.CCC(N)=O OCJFCFDLOJSGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- XJBVBGUCNBMKIH-UHFFFAOYSA-N alumane;ruthenium Chemical compound [AlH3].[Ru] XJBVBGUCNBMKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZLZGBBIPWXUQST-XFULWGLBSA-N benzyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLZGBBIPWXUQST-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOGXBRHOWDEKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBGWLZWSHGVHC-ZOWNYOTGSA-N benzyl n-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IOBGWLZWSHGVHC-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMRAFJOBWOFNS-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetate Chemical compound CCCCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl UQMRAFJOBWOFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRUYENXNMGOFK-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl benzoate Chemical compound ClS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JQRUYENXNMGOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N ethanolamine-o-sulfate Chemical compound NCCOS(O)(=O)=O WSYUEVRAMDSJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBNOCBWSUHAAA-HTQZYQBOSA-N ethyl (2r,4r)-4-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1 GHBNOCBWSUHAAA-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CNCCO1 VLAZLCVSFAYIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICFRZDRPNUZFK-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethanamine Chemical class NCN1CCOCC1 LICFRZDRPNUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethanol Chemical class OCN1CCOCC1 SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HYNCLRPFLRWIQE-GOSISDBHSA-N n-[(2r)-1-hydroxy-3-(2-oxo-3h-indol-1-yl)propan-2-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N[C@H](CN3C4=CC=CC=C4CC3=O)CO)=CC=C21 HYNCLRPFLRWIQE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MOOIFSAMXBEZPU-BROMNNCMSA-N n-[(2r)-3-[[(3s)-1-carbamimidoylpiperidin-3-yl]methylamino]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-oxopropyl]benzamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1N(C(=N)N)CCC[C@H]1CNC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MOOIFSAMXBEZPU-BROMNNCMSA-N 0.000 description 1
- DXZIYWITEICFFN-GOSISDBHSA-N n-[(2r)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propyl]-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound C([C@H](CO)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXZIYWITEICFFN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-dioxane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C1COCCO1 VDZXAOBGHPKGCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZMLBZGDTJDWMJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propan-2-one;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(C)=O PZMLBZGDTJDWMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IKKHJUNAQMPJBI-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3s)-3-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IKKHJUNAQMPJBI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FBVKRAYXRNUAHT-PZGXJGMVSA-N tert-butyl (3s)-3-[[(2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC[C@@H]1COC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 FBVKRAYXRNUAHT-PZGXJGMVSA-N 0.000 description 1
- DWFOEHLGMZJBAA-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (4r)-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CO)COC1(C)C DWFOEHLGMZJBAA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MTMBHUYOIZWQAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC(CN)C1 MTMBHUYOIZWQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPOTFNXILEQBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(aminomethyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1CN GNPOTFNXILEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(morpholin-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CNCCO1 IYHJNCQAADULQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPQHXGYYXYTDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCCNC1 KHPQHXGYYXYTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű új guanidinvegyületekre, az azokattartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azok előállításáravonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése adott esetbenhelyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagybenzotienilcsoport, T jelentése –CH2– vagy –O–, L jelentése –NH– vagy–O–, és –N(X)–M– jelentése izokinoliléncsoport vagy –N(SO2–R0)csoport, amelyben R0 5-(dialkil-amino)-naftil-- csoportot jelent, vagyX jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és M egyR1–(CH2)1–2CH=, R2–CO–CH2–CH=, R3–(CO)1–2–NH–CH2–CH=,–CH2[R4–(CO)1–2–NH]CH– vagy –CH(CO–Q)–CH2– csoportot jelent,amelyekben R1 jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagynaftilcsoport, ciklohexil- vagy dekalilcsoport, vagy adott esetbenhelyettesített és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzáltheterociklusos csoport, R2 jelentése adott esetben helyettesítettfenilcsoport vagy adott esetben helyettesített és adott esetbenbenzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoport, R3 jelentése fenil-,benzil-oxi- vagy tienilcsoport, R4 jelentése benzil-oxi-csoport,helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben helyettesítettpiperidinilcsoport, és Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adottesetben oxigénatommal megszakított és adott esetben helyettesített 4–7szénatomos alkilén-imino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekés sóik a trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és afibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátolják. ŕ
Description
A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
A találmány új guanidinvegyületekre és azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk I általános képletű új guanidinszármazékokra {mely képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy hexahidro-1 H-azepin-1 -il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport vagy benzotienilcsoport, vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport vagy adott esetben l-metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport,
T jelentése -CH2- vagy -0-,
L jelentése -NH- vagy -0-, és
-N(X)-M-jelentése -N(SO2-R°)-CH2- csoport vagy izokinoliléncsoport, ahol
R° jelentése 5-di(l—4 szénatomos alkil-amino)-naftilcsoport, és
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M jelentése R1-(CH2),_2CH=csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilamino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy
-NH-SO2-Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonilamino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonilmetil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metil-csoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat, vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz, vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH = csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített, vagy
M jelentése R3-(CO),_2-NH-CH2-CH = csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport, vagy M jelentése -CH2-[R4-(CO)1_2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karbonil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport, vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben oxigénatommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroximetil- és benzil-oxi-metil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoPort} és gyógyászatilag alkalmas sóikra, valamint ezek előállítására vonatkozik.
Találmányunk továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
Az I általános képletű guanidinek gyógyászatilag alkalmas sói gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal (például sósav, kénsav, kénessav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (például metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav vagy szalicilsav) képezett sói lehetnek. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű guanidinek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal is sót képeznek. E sók közül például az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- és alkil-ammónium-sókat (például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy tetrametil-ammónium-sókat) említjük meg. Az I általános képletű guanidinek ikerion alakjában is jelen lehetnek.
Az I általános képletű guanidinek szolvatálva - különösen hidratálva - lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt játszódhat le, vagy az eredetileg vízmentes I általános képletű vegyület higroszkópos tulajdonságai miatt fokozatosan következhet be.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új guanidinszármazékok a Pharmazie, 39, 226-230 (1984) közleményben leírt és magas aktivitásúnak minősített Ar-SO2NHCH2CONH[C(O)-R]-CH2C6H4-C(NH)NH2 általános képletű vegyületek (a közlemény 227. oldalán feltüntetett 54-68. képletnek felel meg) hatását egyértelműen felülmúlják. így a jelen szabadalmi leírásban a proteázok katalitikus aktivitásának gátlását meghatározó teszt szerint az Ar helyén β-naftil-csoportot és R helyén piperidinocsoportot tartalma2
HU 217 815 Β zó fenti képletű vegyület (227. oldalon lévő 64. számú vegyület, azaz a NAPAP néven ismert vegyület) q értéke mindössze 30 (q=a tripszin gátlásának a trombin gátlásához viszonyított aránya), és ez gyenge specifikusságot jelez.
Az I általános képletű guanidinek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért diasztereomerkeverékek vagy optikailag tiszta vegyületek alakjában lehetnek jelen.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes láncú (C]_4-n-alkil) vagy elágazó láncú csoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy tercier butilcsoport).
Az „arilcsoport” kifejezés például adott esetben egy-négy helyettesítőt hordozó fenil-, naftil- és antrilcsoportokra vonatkozik. A helyettesítő például halogénatom, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, metil-, izopropil-, tercier butil-, fenil-, fenil-szulfonil-, metoxi-, benzil-oxi-, formamido-, karboxil-, COO-C|_4-alkil- vagy adott esetben mono- vagy di-C1_4-alkilezett aminocsoport lehet.
A fenilcsoport további lehetséges helyettesítői a -NHSO2-Ar vagy -NHCO-Ar csoportok (ahol Ar jelentése legfeljebb három helyettesítőt - például halogénatomot, nitro-, trifluor-metil-, karboxil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot - hordozó fenilcsoport), továbbá a -NHCOCH2CH2COO(H, Ct_4alkil vagy benzil)-, acetamido-,
-NHCOCH2OCH2CH7OCH3, -NHCOO(H vagy C,_4alkil), -NHCOCÖO(H vagy C, _4-alkil)-, -NHCH2COO-etil, -NHCOCOC6H5 és 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-karbonil-csoport.
A cikloalkilcsoportok példáiként a ciklohexil- és dekalilcsoportot említjük meg. A heteroarilcsoportok egy vagy két gyűrűből állnak, és 3-9 atomot és egy vagy két heteroatomot tartalmaznak. E csoport például imidazolil-, tienil-, benzotienil-, kinolil- vagy indolilcsoport lehet. A heteroarilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek például metilcsoporttal, halogénatommal, -CH2COOH- vagy l-metil-5-(trifluor-metil)-pirazolil-csoporttal.
A heterociklikus csoportok egy vagy két gyűrűből állnak és 4-7 atomot és egy vagy két heteroatomot tartalmaznak, például tetrahidrokinolil-, azepinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, benzodiazepinil-, benzoxazolil- és benzopirrolidinilcsoport. Ezek a csoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt (például metil-, halogén-, OXO-, karboxil- vagy metoxi-karbonil-helyettesítőt) hordozhatnak.
A 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-iminocsoport például piperidino-, hexahidroazepin- és heptahidroazocincsoport lehet. Az ilyen R”-csoport helyettesítőként például acetoxi-, acetoxi-metil-, karbometoxi-, karboetoxi-, dietil-karbamoil-, butiril-oxi-metil- és izobutiril-oxi-metil-csoportot hordozhat.
Az oxigén- vagy kénatommal megszakított és adott esetben helyettesített 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport (Q) például karboxi-hexahidrooxazepin- vagy hexahidrotiazepincsoport lehet.
Az izokinoliléncsoport fenilgyűrűjének [-N(X)A/] helyettesítője például klóratom, nitro-, amino- és hidroxilcsoport lehet.
Az I általános képletű vegyületek példáiként az IA általános képletű vegyületeket [mely képletben
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M’jelentése R'-(CH2),_2CH = , R2-COCH2CH = vagy -CH(C0-Q’)CH2- csoport,
Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy tetra-heptametilén-imino-csoport, és R, R1, R2, L és T jelentése a fent megadott], továbbá hidrátjaikat vagy szolvátjaikat és gyógyászatilag alkalmas sóikat említjük meg.
Előnyösek azok az IA általános képletű vegyületek, amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a fent megadott.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az IB általános képletű származékok {mely képletben M ” j elentése R2 - COCH2CH=,
R3-(CO),_2NHCH2CH = , benzil-OCONHCH2CH=, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzil-OCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport,
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két Ct 4-alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroximetil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilénimino-csoport, és
R, R1, R2, R3, R4, L és T jelentése a fent megadott}.
Az R helyén lévő arilcsoport például naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jód-fenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonilfenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport lehet.
Az R helyén lévő heteroarilcsoport például 3-metil8-kinolil-, 5-[l-metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2tienil- vagy benzotienilcsoport lehet.
Az R helyén lévő heterociklikus csoport például 3metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoport lehet.
Az -N(X)-M- helyén lévő -N(SO2-R°)-CH2képletű szulfonamidcsoport például N-dimetil-aminonaftil-szulfonil-amino-metilén-csoport lehet.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy -CH2COOH-csoport.
Az M helyén lévő R’-(CH2)1_2CH= csoport például 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-iletilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil-, C]_4-alkoxi-karbonil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén, naftil-etilidén-, etoxi3
HU 217 815 Β karbonil-karbonil-amino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzil-oxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxi-etoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionilamino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamido- vagy etoxi-karbonil-(metil-amino)-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidénvagy 5-bróm- vagy 5-metil-2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő (R’ vagy R”)COOH2CH = csoport például hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxi-karbonil- vagy karboxi)-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamidoj-benzoil-etilidén-, morfolino-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxikarbonil-, acetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metilvagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3-metoxikarbonil-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 4-acetoxi-3etoxi-karbonil-piperidinoil-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő R’-(CO)1_2NHCH2CH= csoport például benzoil-karboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amido-etilidén- vagy benzil-oxi-karboxamido-etilidén-csoport lehet.
Az M helyén lévő -CH2[R’-(CO)! 2NH]CH- képletű csoport például 2-(karboxi-benzoil-amido)-etilén-,
2-(benzil-oxi-benzoil-amido)-etilén-, 2-(2-piperidin-karboxamido)-etilén-, 2-(hidroxi-benzoil-amido)-etilénvagy 2-(amino-benzoil-amido)-etilén-csoport lehet.
Az M helyén lévő -CH(CO-Q)-CH2- képletű csoport például l-(benzil-amino-karbonil)-etilén-, 1(hexahidroazepinoil)-etilén-, l-(morfolinoil)-etilén-, 1(heptahidroazocinoil)-etilén-, l-[2-(benzil-oxi-metilmorfolinoil)]-etilén-, 1 - [2-(hidroxi-metil-morfolinoil)jetilén-, 1 -(2-etoxi-karbonil-4-metil-piperidinoil)-etilén-, l-(2-karboxi-4-metil-piperidinoil)-etilén- vagy 1(3 -karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoil)-etilén-csoport lehet.
A fenti képletekben R jelentése előnyösen arilcsoport, különösen előnyösen naftil- vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése NH, és a piperidin- vagy morfolingyűrűben lévő aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.
Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik továbbá az IC általános képletű származékok (mely képletben A jelentése aril-, aroil- vagy heterociklikus csoport, különösen előnyösen fenil-, nitrofenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoport).
Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolin-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-(o-amino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidro3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepin-butiramid, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolin-propionsavamid, 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S) -N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinbutiramid, (2RS,4R)-1 -[N4-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav és
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely II általános képletű savat az X-, Rvagy M-csoportban lévő karboxilcsoport átmeneti megvédése mellett valamely III általános képletű aminnal vagy alkohollal vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet valamely amidinálószerrel reagáltatunk; vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben M jelentése -CH2-[R4-CO-NH]-CH- általános képletű csoport, valamely V általános képletű amint egy R4-COOH általános képletű savval vagy funkcionális származékával reagáltatunk; és kívánt esetben egy ily módon kapott I általános képletű vegyület M-csoportjában egy nitro-aril-csoportot amino-aril-csoporttá redukálunk, egy észtercsoportot elszappanosítunk vagy egy benzil-étert hasítunk; és kívánt esetben egy I általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy I általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk;
kívánt esetben valamely, legalább egy karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület ikerionja alakjában izolálunk.
Az a) eljárás szerint célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a II általános képletű savat oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (például 4-etilmorfolin vagy etil-diizopropil-amin) jelenlétében a III általános képletű vegyület sójával (például trifluor-acetáttal, biszulfittal, nitráttal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-jodiddal) és benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetilamino)-foszfónium-hexafluoro-foszfáttal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az X-, R- vagy M-csoportban lévő, például tercier butil-észter formájában védett karboxilcsoportot ekkor felszabadítjuk.
A b) eljárás szerint a IV általános képletű vegyületet oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (pél4
HU 217 815 Β dául trietil-amin) jelenlétében formamidinszulfonsavval vagy 3,5-dimetil-1 -pirazolil-formamidinium-nitráttal reagáltatjuk célszerűen 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A c) eljárás szerint az V általános képletű amin és az R’-COOH általános képletű sav vagy funkcionális származéka (például savanhidrid) reakcióját oldószerben (például dimetil-formamidban) bázis (például 4etil-morfolin) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (például 50-80 °C-on) hajthatjuk végre.
A találmányunk szerint elvégezhető funkcionális átalakítások közül például az alábbiakat említjük meg:
1. Az M-csoportban lévő nitro-aril-csoportot oldószerben (például etanolban) palládium-szén katalizátor jelenlétében amino-aril-csoporttá redukáljuk.
2. Egy észtercsoportot (például etoxi-karbonil-csoportot) oldószerben (például etanolban vagy metanolban) bázis (például vizes nátrium-hidroxid-oldat) segítségével elszappanosítunk.
3. Egy észtercsoportot (például benzil-oxi-karbonilcsoportot) oldószerben (például etanolban) palládiumszén segítségével elszappanosítunk.
4. Egy benzil-étert oldószerben (például etanolban) palládium-szén segítségével sav (például sósav vagy ecetsav) jelenlétében hasítunk.
A II általános képletű N-szulfonált aminosavakat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően reakcióképes szulfonsavszármazékot (például R-SO2C1 képletű szulfokloridot) a megfelelő HN(X)-M-COOH általános képletű szabad aminosavval bázis (például alkálifém-hidroxid) jelenlétében oldószerben (például valamely éterben, mint például dietil-éterben vagy dioxánban és vízben) reagáltatunk.
Más eljárás szerint a II általános képletű savakat a megfelelő VI általános képletű alkoholok oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt oldószerben (például acetonban) oxidálószer (például Jones-reagens) segítségével végezhetjük el. A reakció során a VI általános képletű alkohol M-csoportjában lévő R’ heterociklikus csoport (például 2-oxo-1-indolinil-csoport) 2,3-dioxo-lindolinil-csoporttá oxidálódik.
Az V általános képletű alkoholokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő HN(X)-M-CH20H általános képletű α-amino-alkoholt vizes nátrium-hidroxid- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében dioxánban egy R-CO2C1 általános képletű szulfokloriddal reagáltatjuk.
Az M helyén például =CH(CH2-R’) csoportot tartalmazó HN(X)-M-CH2OH általános képletű aminoalkoholokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy a nitrogénatomon védett, a 4-helyzetben -CH2-R’ csoporttal helyettesített megfelelő oxazolidint [például az (R)-2,2-dimetil-4-(CH2-R’)-3-oxazolidinkarbonsavtercier-butil-észtert] metanolban sósavval hasítjuk.
A fenti oxazolidint önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például ha R’ a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklikus csoportot (például 2-oxol-indolinil-csoportot) képvisel, a megfelelő H-R’ általános képletű gyűrűs imint nátrium-hidrid dimetil-formamidos szuszpenziója jelenlétében (S)-2,2-dimetil-4(p-tolil-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észterrel reagáltatjuk.
Az R helyén hidroxi-aril-csoportot tartalmazó II általános képletű aminosavak előállítása oly módon történhet, hogy előbb a megfelelő R-SO2C1 általános képletű, a hidroxilcsoportot védett formában (például acetoxicsoport) tartalmazó szulfokloridot acetonban vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében valamely HN(X)-M-COOH általános képletű aminosavval reagáltatjuk, majd a védőcsoportot (például acetilcsoport) vízzel és metanollal képezett nátrium-hidroxid-oldattal lehasítjuk.
Az X helyén -CH2COOH képletű csoportot tartalmazó I általános képletű guanidinszármazékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R-SO2C1 általános képletű szulfokloridot valamely H2N-M-COO-benzil általános képletű észter sójával (például p-toluolszulfonát) reagáltatunk oldószerben (például metilén-kloridban) bázis (például trietil-amin) jelenlétében. A kapott R-SO2NH-M-COO-benzil általános képletű szulfonamidot oldószerben (például tetrahidrofuránban) -80 °C körüli hőmérsékleten butil-lítium jelenlétében bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatjuk. Ezután a benzilcsoportot szelektíven (például etanolban palládium-szén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel) lehasítjuk a kapott,
R-SO2N/CH2COO-terc-butil)-M-COO-benzil általános képletű diészterből.
A keletkező sav és egy III általános képletű vegyület reakciójánál - mint már a fentiekben leírtuk - az oldalláncban lévő, tercier butil-észter formájában védett karboxilcsoport felszabadul.
A kiindulási anyagként felhasznált R-S02NHCH(CO-Q)-CH2COOH általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely aszparaginsavszármazékot [például egy tercier-butoxi-CONHCH(COOH)CH2COO-benzil képletű vegyületet] a Q-csoportnak megfelelő H-Q általános képletű aminnal oldószerben (például dimetil-formamidban) benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát jelenlétében reagáltatunk;
b) a kapott tercier-butoxiCONHCH(CO-Q)-CH2COO-benzil általános képletű amidot oldószerben (például etil-acetátban) savval (például sósavval) reagáltatjuk, majd dioxánban nátrium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal és egy R-SO2C1 általános képletű szulfokloriddal hozzuk reakcióba; és
c) a kapott R-SO2NHCH(CO-Q)-CH2COO-benzil általános képletű szulfonamidból a benzilcsoportot oldószerben (például metanolban) nátrium-hidroxiddal lehasítjuk.
A III, IV és V általános képletű vegyületek újak.
A III általános képletű piperidinszármazékok az 1., 2. és 3. példában leírt módon 3-pikolil-aminból (ha L=NH) vagy 3-(hidroxi-metil)-piperidinből (ha L=O) állíthatók elő. A III általános képletű amino-metil-morfolin-származékokat 2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin [J. Med. Chem., 33, 1406-1413 (1990)] és
HU 217 815 Β di(tercier-butil)-dikarbonát dioxánban végzett reakciójával, a kapott Boc-csoporttal védett amin etanolban palládium-szén jelenlétében végrehajtott hidrogénezésével, majd a kapott 2-(tercier-butoxi-karbonil-aminometil)-morfolin amidinálásával állíthatjuk elő. A III ál- 5 talános képletű hidroxi-metil-morfolin-származékokat a 2-(hidroxi-metil)-morfolin amidinálásával állíthatjuk elő.
A IV általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő II általános képletű savat vala- 10 mely ΙΙΓ általános képletű vegyülettel (mely képletben W jelentése védőcsoport, például Boc vagy Z) reagáltatjuk - például a II és III általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírt módon -, majd a védőcsoportot lehasítjuk (például trifluor-ecetsavval meti- 15 lén-kloridban, p-toluolszulfonsavval acetonitrilben vagy etil-acetátos klór-hidrogén-oldattal).
A III’ általános képletű alkoholokat a 3. a) példában leírtak szerint állíthatjuk elő. A 3-(hidroxi-metil)-piperidin nitrogénatomjára védőcsoportot viszünk be, illet- 20 ve a 19. a-c) példában leírtak szerint benzil-oxi-metiloxiránból kiindulva 2-(benzil-oxi-metil)-morfolinon keresztül például Boc által védett 2-(benzil-oxi-metil)morfolint állítunk elő. A kapott alkoholt a 6. a-d) és 19. d) és e) példában ismertetett módon a megfelelő III’ 25 általános képletű aminná alakíthatjuk.
Az V általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletű vegyületből - ahol például M jelentése -CH2(benzil-OCONH)CH- képletű csoport - a benzil-oxi-karbonil-csoportot például eta- 30 nolban sósav jelenlétében palládium-szén katalizátor segítségével lehasítjuk.
Az I általános képletű guanidinszármazékok, szolvátjaik és sóik a trombin által előidézett vérlemezkeaggregációt és a fibrinogénnek a trombin által okozott, 35 a vérplazmában bekövetkező alvadását egyaránt gátolják. Ezek a vegyületek a vérlemezkék által indukált és plazmatikus véralvadást egyaránt befolyásolják. Ezek a vegyületek különösen az alvadékrögök, valamint a lemezkékben dús rögök képződését akadályozzák meg, 40 és ezért betegségek (például trombózis, apoplexia, szívinfarktus, gyulladás és arterioszklerózis) kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek továbbá a tumorsejtekre hatnak, és metasztázisok képződését gátolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá tumorellenes szerként használhatók.
A lehető legspecifikusabb hatással rendelkező és ezért mellékhatásmentes vegyületek előállítása céljából olyan termékekre van szükség, amelyek trombint és más szerinproteázokat különbözőképpen gátolnak. Más vizsgált szerinproteázok mellett a tripszin gátlásának a trombin gátlásához viszonyított arányát tekintik egy vegyület specifikus hatása általános mértékének (az alábbi táblázatban „q”), minthogy a tripszint mint nem specifikus szerinproteázt a legkülönbözőbb gátlószerek könnyen gátolják. Mivel különböző szubsztrátumokat alkalmazunk, a trombin- és tripszingátlás közvetlen összehasonlításának biztosítása céljából a gátlás mértékének a szubsztrátum- és enzimkoncentrációtól független K, gátlási konstanst határozzuk meg.
A fenti proteázok katalitikus aktivitásának gátlása méréséhez specifikus kromogén peptidszubsztrátumokat alkalmazunk. A trombin és tripszin amidolitikus aktivitásának a találmányunk szerinti eljárással előállított guanidinszármazékok által előidézett gátlását az alábbi teszt segítségével határozzuk meg.
A méréseket mikrotiterlemezeken szobahőmérsékleten végezzük el. A lemez minden mélyedésében 150 μΐ puffért (50 mM trisz, 100 mM nátrium-klorid, 0,1% polietilénglikol, pH 7,8) 50 μΐ dimetil-szulfoxidban oldott és pufferrel hígított gátlóanyaggal összekeverünk és 25 μΐ humán trombint (végkoncentráció: 0.5 nM) adunk hozzá. A reakciót 10 perces inkubálás után S-2238 kromogén szubsztrátum (H-D-PhePip-Arg-p-nitro-anilin, Kabivitrum; végkoncentráció: 10 vagy 50 μΜ) hozzáadásával beindítjuk, és a szubsztrátum hidrolízisét kinetikus mikrotiterlemez leolvasóval spektrofotometriásán 5 percen át nyomon követjük. A gátlási görbék grafikus ábrázolása után a Kj értékeket a Biochem. J., 55, 170-171 (1955) közleményben leírt módon határozzuk meg. A tripszin gátlását analóg módon méljük, azzal a változtatással, hogy S-2251 szubsztrátumot (H-D-Val-Leu-Lys-pnitro-anilin) alkalmazzuk 200 és 750 μΜ végkoncentrációban.
Az eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
| Termek, pclda sorszáma | 8. | 9. | 13. a) | 14. i) | 17. b) | 17. c) | 17. f) | 17. j) | 18. f) |
| K, (nM) trombin | 8,55 | 135 | 20,8 | 25 | 20,7 | 58 | 41,3 | 26,1 | 16 |
| K, (nM) tripszin | 20 075 | 168 700 | 29 200 | 38 000 | 6 300 | 10 000 | 18 300 | 14 800 | 18 850 |
| q | 2 350 | 1 250 | 1 400 | 1 520 | 304 | 172 | 455 | 565 | 1 180 |
Az I általános képletű guanidinszármazékok toxicitása csekély. így a 8., 13. a), 14. i) és 18. f) példa szerint előállított termékek toxicitása iv. adagolás mellett egéren LD5O=3O-5O mg/kg.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több általános képletű guanidinszármazékot vagy szol60 vátját vagy sóját, és kívánt esetben egy vagy több to6
HU 217 815 Β vábbi gyógyászati hatóanyagot galenikus formára hozunk.
A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (például kúp), spray alakjában vagy parenterálisan (például injekciós oldat) adagolhatok.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítése a hatóanyag és inért szervetlen vagy szerves gyógyászati excipiensek összekeverése útján történik. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágy zselatinkapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak, azonban a lágy zselatinkapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön excipiensek nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot és glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, antioxidánsokat stb. tartalmazhatnak.
Az I általános képletű hatóanyagokat a fenti betegségek kezelése, illetve megelőzése céljából tág dózishatárokon belül adagoltatjuk. Az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Orális vagy parenterális adagolás esetén a napi dózis felnőtteknél körülbelül 0,1-20 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,5-4 mg/kg. Esetenként azonban a közölt alsó és felső határtól el is térhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 30 g 3-pikolil-amin és 300 ml dioxán oldatához 66,6 g di(tercier-butil)-dikarbonát és 200 ml dioxán oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. Etil-acetáttal kovasavgélen átszűrve 55,5 g 3-tercier-butoxi-karbonilpikolil-amint kapunk.
b) 45,5 g 3-tercier-butoxi-karbonil-pikolil-amint 220 ml metanolban oldunk, és katalitikusán 4,6 g ruténium-alumínium (5%) jelenlétében 60 °C-on 100 bar hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 46 g racém-3tercier-butoxi-karbonil-amino-metil-piperidint kapunk.
c) 38,8 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 900 ml dimetil-formamidban oldunk és 74,5 ml trietilaminnal elegyítjük. Ezután 26,5 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist bepároljuk, és a terméket etanollal, toluollal és diklór-etánnal azeotrop módon bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és szűrjük. 44,0 g racém-3tercier-butoxi-karbonil-amino-metil-1 -amidino-piperidin-hemiszulfitot kapunk. MS: 257 (M++l), 201, 157, 126, 96.
d) 27,8 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 70 ml metilén-kloridban oldunk, 70 ml trifluor-ecetsavval 0 °C-on elegyítjük, és egy órán át keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, és toluollal és etanollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. 27,6 g racém-3(amino-metil)-1 -amidino-piperidin-szulfitot kapunk. MS: 156 (M+), 126 (M+-CH2NH2), 69,45.
2. példa
5,3 g racém-3-(hidroxi-metil)-piperidin és 100 ml dimetil-formamid oldatát 19 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 6,8 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk. 10,3 g racém-3-(hidroxi-metil)-l-amidino-piperidinhemiszulfitot kapunk. MS: 158 (M+l), 143, 116, 102; olvadáspont: 100 °C.
3. példa
a) 92,9 g racém-3-(hidroxi-metil)-piperidin és 1500 ml dioxán oldatához 211,2 g di(tercier-butil)-dikarbonát 500 ml dioxánnal képzett oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 800 ml hexánban szuszpendáljuk és szűrjük. 120,7 g racém-N-(tercierbutoxi-karbonil)-3-(hidroxi-metil)-piperidint kapunk, olvadáspont: 78 °C.
b) 100 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék és 4000 ml metilén-klorid oldatához 56,2 ml piridint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. Ezután 58,3 ml vajsav-kloridot csepegtetünk be olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátben felvesszük. A szerves fázist 10%-os vizes réz(II)-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen szűrjük és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 119,7 g racém-3-(butiril-oxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
c) 116,6 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 2 liter 0,1 M nátrium-klorid-oldatban és 80 ml 0,1 M nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,0) emulgeálunk. A pH-t 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 értékre állítjuk be, és a reakciót 1,00 g Pseudomonas fluorescensből kinyert lipoprotein-lipáz (Lipase P-30, Amano) 10 ml 0,1 M nátrium-klorid-oldattal képezett oldatának hozzáadásával beindítjuk. A pH-t keverés közben 2,0 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,0 értéken tartjuk. A reakciót 14 óra elteltével 500 ml metilén-klorid
HU 217 815 Β hozzáadásával befejezzük, a reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 36,6 g (S)-3-(hidroxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk, olvadáspont: 89-90 °C, [a]|^)5 =+ 53,5° (c=l,0, etanol).
d) 65,7 g, a b) bekezdés szerint előállított észterfrakciót 1,15 liter 0,1 M nátrium-klorid-oldatban és 45 ml 0,1 M nátrium-foszfát-pufferben (pH 7,0) emulgeálunk, és 0,50 g lipáz P-30 5 ml 0,1 M nátriumklorid-oldattal képezett oldatával elegyítjük. A pH-t 2,0 n nátrium-hidroxid-oldat keverés közben történő hozzáadásával 7,0 értéken tartjuk. A reakciót 40 óra elteltével 400 ml metilén-klorid hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. így 49,5 g (R)-3-(butiril-oxi-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. Ezt a terméket 250 ml etanolban oldjuk, 88 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 33,7 g (R)-3-(hidroxi-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk [α]3 2(·5 = -60,7° (c=1,0, etanol).
e) 5,0 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 15 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. A vizes fázist bepároljuk, és a kristálymasszát 100 ml 9:1 arányú metilén-klorid/etanol elegyben szuszpendáljuk. A sókat szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 9,7 ml trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 3,5 g formamidinszulfonsav hozzáadása után 15 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szililezett kovasavgél RP-18-οη végzett fordított fázisú kromatografálással és vizes eluálással tisztítjuk. 2,6 g (R)-3-(hidroxi-metil)-l-amidino-piperidin-hemiszulfátot kapunk. FAB-MS: 158 (M+1).
4. példa
A 3. e) példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercierbutil-észterből (S)-3-(hidroxi-metil)-1 -amidino-piperidin-hemiszulfátot állítunk elő. FAB-MS: 158 (M+l).
5. példa
1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán és 30 ml dimetil-formamid oldatát 1,5 ml etil-morfolinnal elegyítjük. Ezután 0,7 g racém-3-(amino-metil)-l-amidino-piperidin-szulfitot (1. példa) és 1,7 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és 0-30%-os víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,8 g (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 533 (M+)+.
6. példa
a) 5,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter [3. c) példa] és 100 ml piridin oldatát 5,4 g p-klór-fenil-szulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük, bepároljuk, 200 ml etil-acetátban felvesszük, és vízzel, majd vizes 10%-os réz(II)-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűrjük, és 8:2 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 6,5 g (S)-3-(p-klór-fenil-szulfonil-oxi-metil)1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 3,25 g nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át 50 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben és éterben felvesszük, és vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g (S)-3-(azido-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
c) A b) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml etanolban 0,6 g platina-oxid jelenlétében 1 bar hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A reakcióelegyet kovasavgélen átszűqük, és metanollal eluáljuk. 3,4 g (R)-3(amino-metil)-1 -piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. [a]2D5=+23,0° (c=0,4, etanol).
d) Analóg módon (R)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észterből (S)-3-(amino-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert állítunk elő. [a]2D5=+23,0° (c=0,6, etanol).
e) 1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán és 50 ml dimetil-formamid oldatát 0,8 ml etil-diizopropil-aminnal elegyítjük. Ezután 1,0 g, a d) bekezdés szerint előállított terméket és 1,7 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 2,3 g (R)-[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-pipieridinil-metil]-a-(naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidot kapunk.
f) Az e) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-on 3 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, bepároljuk és etilén-kloridos azeotrop desztillációt hajtunk végre. A maradékot vízben és etil-acetátban felvesszük, a pH-t 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk be és kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,5 g (R)-a-(naftil-szulfonamido)-N-[(S)-3-piperidinil-metil] -indol-3-il-propionsavamidot kapunk.
g) Az f) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml dimetil-formamid oldatát 1,7 ml trietil-aminnal elegyit8
HU 217 815 Β jük. Ezután 0,7 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban és metanolban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket RP-18 oszlopon végzett kromatografálással és víz-acetonitril eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,85 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 533 (M + H)+.
7. példa
a) 1,0 g N-2-naftil-szulfonil-(D)-triptofán és 20 ml dimetil-formamid oldatához 0,5 ml etil-diizopropilamint adunk. Ezután 0,6 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert [3. c) példa] és 1,1 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 1,0 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-1 -tercier-butoxi-karbonil-3-piperidinil-metil]-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml acetonitril oldatához 0,9 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük. A bepárlás után nyert maradékot etil-acetátban felvesszük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot RP oszlopon kromatografáljuk és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,47 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-3-piperidinil-metil]-észtert kapunk.
c) A b) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml dimetil-formamid oldatához 0,4 ml trietil-amint adunk. Ezután 0,2 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán át keveijük. A dimetil-formamidot eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot RP oszlopon kromatografáljuk, és vízacetonitril eleggyel eluáljuk. 0,27 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-észter-biszulfitot kapunk. FAB-MS: 534 (M+1).
8. példa
a) 10,7 g (R)-4-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észter [J. Org. Chem., 52, 2361-64 (1987)] és 107 ml piridin oldatát 9,7 g ptoluolszulfonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 15,1 g (S)-2,2-dimetil-4-(p-toluol-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) 0,82 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 4,6 g 2-indolinont adunk, és az elegyet 90 percen át keverjük. Ezután 6,6 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 60 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet °C-on egy éjjelen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 2,5 g (R)-2,2-dimetil-4-(2-oxol-indolinil-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butilésztert kapunk.
c) 2,5 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml metanol oldatát 36 ml 2 n sósavval elegyítjük, és egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot toluolos azeotrop desztillácóinak vetjük alá. 1,56 g kapott l-[(R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-2-indolinont 2 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Ezután 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát és 8,1 ml víz oldatát, majd 1,46 g 2-naftil-szulfonil-klorid 28 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat és 10%-os káliumszulfát-oldat elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 1,9 g N-[(R)-2-hidroxi-l-(2-oxo-lindolinil-metil)-etil]-2-naftil-szulfonamidot kapunk.
d) 1,82 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 70 ml aceton oldatát 0 °C-on 17,4 ml Jones-reagenssel elegyítjük, és 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 19:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel és 1%-os ecetsavval eluáljuk. 1,5 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanint kapunk.
e) A d) bekezdés szerint előállított termékből az
5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-a-(2,3-dioxo-l-indolinil)]-propionamid-acetátot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 671 (M+H)+.
9. példa
a) 7,3 g (R)-fenil-alanin és 120 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat oldatához 20 g 2-naftil-szulfonil-klorid 150 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 órán át keveijük és dekantáljuk. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, a pH-t sósavval 3-ra állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kiváló kristályokat éterben felvesszük, és az elegyet szűrjük. 14,4 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenilD-alanint kapunk, olvadáspont: 146 °C.
b) A fenti eljárással analóg módon az alábbi Nszulfonált aminosavakat állítjuk elő: N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-klór-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 154 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-ciano-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 182 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin, olvadáspont: 218 °C,
N-(2-naftil-szulfonil)-3-benzil-D-alanin, olvadáspont: 138 °C,
HU 217 815 Β
N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 167 °C, N-(4-bifenilil-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 227-230 °C,
N-(2-antril-szulfonil)-D-triptofán, olvadáspont: 210 °C,
N-[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M+ 389, N-[(2-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 70-80 °C,
N-[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 80-84°C,
N-[(4-benzil-oxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 193 °C,
N-[(3,4-dimetoxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, olvadáspont: 182-184 °C,
N-[(2,3,6-trimetil-4-metoxi-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M*416,
N-[(2,4,6-triizopropil-fenil)-szulfonil]-D-triptofán, MS: M+470,
N-(2-naftil-szulfbnil)-5-metil-triptofán, olvadáspont: 192 °C, (R)-2-(2-naftil-szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav, m/e 322, 191, 176, 150, 127.
c) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerinti termékből az (R)-N-[(RS)l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamidoj-hidrocinnamamid-biszulfitot (1:1 arányú epimerkeverék) állítjuk elő. FAB-MS: 494 (M + H)+.
10. példa
a) 1,1 g nátrium-hidrid-diszperziót (60%) 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután 5,23 g 4metil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5( 1 H,4H)-diont adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 35 °C fölé ne emelkedjék. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5,3 g (S)-2,2-dimetil-4-(p-tolilszulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercierbutil-észter [8. a) példa] 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,85 g (R)-(2,3,4,5-tetrahidro-4metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il-metil)-2,2dimetil-3 -oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék 37 ml metanollal képezett oldatát 23 ml 2 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk. 1,37 g kapott l-[(R)-2-amino-3-hidroxipropil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzodiazepin2,5(lH)-diont 15 ml piridinben oldunk, és 2,08 g 2naftil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra múlva 2 n sósavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 97:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,5 g N-[(R)-l-(hidroxi-metil)-2-(2,3,4,5-tetrahidro-4metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il-metil)etil]-2-naftil-szulfonamidot izolálunk.
c) 0,4 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és ml aceton oldatát 0 °C-on 3 ml Jones-reagenssel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,4 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-dioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-1 -il)D-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a c) bekezdés szerinti termékből (R)-N-[(RS)-1amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-a-(2-naftil-szulfonamido)-1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-il-propionsavamidot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 606 (M + H)+.
11. példa
a) 0,9 g D-triptofán és 4,8 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat és 4,8 ml aceton oldatához 1,25 g (6-acetoxi-naft2-il)-szulfonil-klorid [Monatsh., 49, 96 (1928)] 4,4 ml acetonnal képezett oldatát csepegtetjük, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9 értéken tartjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a képződő szuszpenziót 1 n sósavval megsavanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú etil-acetát/aceton eleggyel eluáljuk. A főfrakciót 8,8 ml 0,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és 17 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, vízzel és 1 n sósavval elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 3:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után 0,54 g N-(6-hidroxi-2-naftil-szulfonil)-D-triptofánt kapunk. MS: M+ 410 m/e 207, 130.
b) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerinti termékből (R)-N-[(RS)-1amidino-3-piperidinil-metil]-a-(6-hidroxi-2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-kloridot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. FAB-MS: 549 (M+H)+.
12. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-pfluor-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 512(M+H)+;
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-p-klóra-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-pciano-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 519(M + H)+;
d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 539 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-pamino-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnama10 mid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 509 (M + H)+;
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(phidroxi-fenil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 510(M+H)+.
13. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 539(M+H)+;
b) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-ciklohexán-propionsavamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 500 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-4-fenil-butiramid-biszulfit(l: 1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 508 (M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-ciklohexán-butiramid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 514 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-1 -naftil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 586 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 544(M+H)+;
g) (aR,2S,4aR)- és/vagy (S,8aR)- és/vagy (S)-N[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-dekahidro-a(2-naftil-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamidbiszulfit (diasztereomerek keveréke), FAB-MS: 554 (M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfbnamido-4-imidazolil-propionsavamidbiszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 484 (M+H)+;
i) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-tienil-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 500 (M+H)+.
14. példa
Az 5. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(3metil-8-kinolin-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 548 (M + H)+;
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-[(RS)3-metil-1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolin-szulfonamido]indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 552 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(4bifenilil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 559(M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2antril-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 583 (M+H)+;
e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-[5-[ 1 metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2-tienil-szulfonamido]-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 637 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pjód-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 609 (M+H)+;
g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(ojód-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 608(M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pnitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528(M+H)+;
i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528(M + H)+;
j) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(mnitro-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 528 (M+H)+;
k) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pbenzil-oxi-benzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 589 (M+H)+;
l) (R)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(3,4dimetoxi-benzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 543 (M+H)+;
m) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(4metoxi-2,3,6-trimetil-benzol-szulfonamido)-indol3-il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 555 (M+H)+;
n) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a(2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonamido)-indol-3il-propionsavamid-hidrogén-klorid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 609(M+H)+.
15. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (RS)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-5-metil-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 547 (M+H)+;
b) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-5fluor-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 551 (M+H)+;
c) 3-[(R)-2-[(RS)-l -amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-indol-1 il-ecetsav-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 591 (M + H)-.
HU217815 Β
16. példa
Α 6., illetve 7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamidbiszulfit, FAB-MS: 533 (M+H)+; illetve
b) N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán-(R)-1 -amidino-3piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 534(M+H)+.
17. példa
A 6. és 7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)+;
b) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-indol-3-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)+;
c) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-D-triptofán-(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 609 (M + H)+;
d) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-D-triptofán-(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 610 (M+H)-;
e) (R)-N- [(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil] -ct-(p-j ódbenzol-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)+;
f) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-2-naftil-propionsavamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)+;
g) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanin-(R)-1 amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)+;
h) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(2-naftil)-D-alanin-(S)-lamidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)+;
i) (R)-N-[(R)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(pjód-benzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid-biszulfit (2:1), FAB-MS: 615 (M + H)+;
j) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzol-szulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid-ptoluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)+;
k) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin-(R)- l-amidino-3-piperidinil-metil-észterp-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 616 (M + H)*;
l) N-(p-jód-fenil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-D-alanin-(S) -1 -amidino-3-piperidinil-metil-észter-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)+.
18. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidro-a-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 H-azepin1-il-butiramid-biszulfit (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 543 (M+H)+;
b) l-[(R)-3-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-Lprolin-metil-észter (1:1 arányú epimerkeverék),
FAB-MS: 573 (M+H)+;
c) l-[(R)-3-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metilkarbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-Lprolin (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 559(M+H)+;
d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3,4dihidro-a-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-2( 1H)izokinolin-butiramid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 577 (M+H)+;
e) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-2-(2naftil-szulfonamido)-3-(o-nitro-benzoil)-propionsavamid-biszulfit, FAB-MS: 567 (M+H)+;
f) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(naftil-szulfonamido)-propionsavamid (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 537 (M+H)+;
g) (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-3-antraniloil-2-(p-jód-benzol-szulfonamido)-propionsavamid-trifluor-acetát (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 613 (M+H)+;
h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oformamido-benzoil)-a-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-acetát (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 565 (M+H)+.
19. példa
a) 164 ml 70%-os nátrium-hidroxid-oldathoz 199 g (2-amino-etil)-hidrogén-szulfátot adunk, az oldatot 50 °C-ra melegítjük, és (RS)-benzil-oxi-metil-oxirán 280 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy órán át 50 °C-on melegítjük, majd további 280 ml 70%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Desztilláció után 26,8 g racém-2-(benzil-oxi-metil)-morfolint kapunk. MS: M+ -91 = 116 (benzil).
b) 26,8 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 287 ml dioxán oldatához 31,0 g di(tercier-butil)dikarbonát 287 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 15 g tercierbutil-racém-2-(benzil-oxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: M+=251 (izobutilén).
c) 15 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 300 ml etanolban 1,5 g palládium-szén jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A tercier-butil-racém-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kvantitatív kitermeléssel kapjuk. MS: M+=217.
d) 8,8 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 44 ml piridin oldatához 9,4 g p-klór-benzol-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és 10%-os réz(II)-szulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 14,7 g tercier-butil-racém-2-(p-klór12 fenil-szulfonil-oxi-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: 392 (M+H)+.
e) 14,7 g, a d) bekezdés szerint előállított termék és ml dimetil-formamid oldatához 7,3 g nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on keverjük, majd jégre öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 8,1 g tercier-butil-racém-2-(azido-metil)-4-morfolin-karboxilátot kapunk.
f) 8,1 g, az e) bekezdés szerint előállított terméket ml etanolban 0,8 g platina-oxid jelenlétében normál körülmények között 4 órán át hidrogénezünk. 6,5 g tercier-butil-racém-2-(amino-metil)-4-morfolin-karboxilátot izolálunk. MS: (M+H)+ -56= 159 (izobutilén).
g) 3,0 g N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán (9. példa) és 35 ml dimetil-formamid oldatához 1,2 ml 4-etil-morfolint és 3,4 g benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk. Ezután 2,0 g, az
f) bekezdés szerint előállított termék 2 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adagoljuk be, a reakcióelegyet egy éjjelen át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 4,5 g tercier-butil-(RS)-2-[N-(2-naftil-szulfonil)-Dtriptofil-amino-metil]-4-morfolin-karboxilátot kapunk. MS: (M+H)+ -56=537 (izobutilén).
h) 2 g, a g) bekezdés szerint előállított termék 20 ml etil-acetáttal képezett oldatát 20 ml 4 mólos etil-acetátos klór-hidrogénnel elegyítjük. A reakcióelegyet keverés után szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,4 ml trietil-amint és 0,5 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban és 10 ml metanolban felvesszük, és a kapott oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot RP oszlopon (alkil-szililezett kovasav) kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,1 g (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-biszulfitot kapunk. MS: 535 (M + H)+.
20. példa
A 19. g) és h) példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-racém-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-karboxilátból [19. c) példa] és N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofánból N-(2-naftil-szulfonil)-D-triptofán(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil-észter-biszulfitot állítunk elő. MS: 536 (M+H)+.
21. példa
A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2naftil-szulfonil)-p-nitro-hidrocinnamamid-biszulfit, MS: 541 (M + H)+;
b) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-2-tienil-propionsavamidbiszulfit, MS: 502 (M+H)+;
c) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-biszulfit, MS: 539 (M+H)+.
22. példa
a) 10 g (D)-fenil-alanin-benzil-észter-p-toluolszulfonát és 150 ml metilén-klorid oldatához 8,2 ml trietilamint adunk, és 0 °C-ra hűtjük. Ezután 5,8 g 2-naftilszulfonil-kloridot adunk hozzá, és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, a kiváló trietil-ammónium-klorid-sót leszűrjük, és az anyalúgot vízzel mossuk. A szerves fázis bepárlása és hexános átkristályosítás után 9,7 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenilD-alanin-benzil-észtert kapunk, olvadáspont: 107 °C.
b) 3 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát -80 °C-on 5 ml 1,6 M hexános butil-lítiummal, majd 1,2 ml brómecetsav-tercier-butil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 200 ml etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A terméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,35 g N(tercier-butoxi-karbonil-metil)-N-(2-naftil-szulfonil)3-fenil-D-alanin-benzil-észtert kapunk, NMR (CDC13) 1,45 (s, 9H, t-butil).
c) 1,35 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 50 ml etanolban 0,3 g palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegy bepárlása és toluolos azeotrop desztilláció után 0,95 g N-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-N-(2-naftil-szulfonil)-3-fenil-D-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[(R)-a-[[(S)- l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicint állítunk elő. FAB-MS: 552 (M+H)+.
23. példa
a) 10,0 g N-Boc-L-aszparaginsav-P-benzil-észter és 200 ml dimetil-formamid oldatához 13,7 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot és 16,9 ml benzil-amint adunk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. Szárítás, bepárlás, a maradék kovasavgélen végzett kromatografálása és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálása után 5.4 g (S)-3-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-4-(benzi l-amino)-4-oxo-vaj sav-benzil-észtert kapunk.
b) 2,0 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml etil-acetát oldatát 10 ml 4 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órás keverés után bepároljuk, és a maradékot 30 ml dioxánban szuszpendáljuk. Ezután 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot, 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 20 ml vizet és 1,1 g 2-naftil-szulfonil-klorid 15 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és 10%-os kálium-szulfát-oldat elegyébe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítása után 1,8 g (S)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2naftil-szulfonil)-p-alanin-benzil-észtert kapunk.
c) 1,0 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és ml metanol oldatához 2 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a maradékot metanol, metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,3 g (S)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2-naftil-szulfonil)-P-alanint kapunk.
d) Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-N-[(RS)- l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(benzil-karbamoil)-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-trifluor-acetátot állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 551 (M + H)+.
24. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon, (R)-3-(benzil-karbamoil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Palaninon keresztül (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(benzil-karbamoil)-3-(2-naftil-szulfonamidoj-propionsavamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 551 (M+H)+.
25. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban benzil-amin helyett hexametilénimint alkalmazunk. Ily módon (S)-N-[(RS)-l-amidino3-piperidinil-metil]-hexahidro-3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid-trifluor-acetátot kapunk, FAB-MS: 543 (M+H)+.
26. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamidhidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 506 (M+H)+.
27. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-o-[(R)-a-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinilmetil-karbamoil]-p-nitro-fenetil-szulfamoil]-benzoátot állítunk elő, FAB-MS: 547 (M+H)+.
28. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-5bróm-a-(2-naftil-szulfonamido)-indol-3-il-propionsavamid-szulfitot állítunk elő, FAB-MS: 611 (M+H)+.
29. példa
A 6. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-[pj ód-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid] p-toluolszulfonát, FAB-MS: 620 (M + H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-[pnitro-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid]p-toluolszulfonát, FAB-MS: 539 (M+H)+.
30. példa
a) 30,1 g (R)-4-(hidroxi-metil)-2,2-dimetil-3oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észter és 400 ml metilén-klorid 0 °C-ra hűtött oldatához 27,2 ml trietilamint adunk. Ezután 12,1 ml metán-szulfonil-kloridot adunk 0 °C-on hozzá, majd a reakcióelegyet egy órán át keveijük. A sókat leszűijük, a szűrletet bepároljuk, és a terméket hexánból átkristályosítjuk. 32,7 g (S)-2,2dimetil-4-(metán-szulfonil-oxi-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk. H'-NMR (CDC13): 1.48 (s, 9H, t-butil), 3,04 (s, 3H, metil).
b) 29,1 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 200 ml dimetil-formamid oldatához 24,5 g nátriumazidot adunk. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, és 24 órán át keverjük. A sókat leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket 400 ml etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 20,2 g (R)-2,2-dimetil-4-(azido-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk, IR (CHC13) 2140 cm’1 (azidsáv).
c) 20,2 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és 400 ml dioxán oldatához 4 g platina-oxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 17,9 g (R)-2,2-dimetil-4-(aminometil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
d) A c) bekezdés szerint előállított termék és 300 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 19,9 ml Hünig-bázist (etil-diizopropil-amin) és 12,2 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adunk. A reakcióelegyet keverés után bepároljuk, a nyersterméket 400 ml etil-acetátban oldjuk, és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 1:9 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 26,4 g (R)2.2-dimetil-4-(karbobenzoxi-amino-metil)-3-oxazolidinkarbonsav-tercier-butil-észtert kapunk.
e) A d) bekezdés szerint előállított termék 300 ml metanollal képezett oldatát 36,2 ml 2 n sósavval elegyítjük. Az oldatot 24 óra múlva bepároljuk, a maradékot 400 ml dioxánban oldjuk, és 72,43 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. Ezután 30,4 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót 24,6 g 2-naftil-szulfonil-klorid 100 ml dioxánnal képezett oldatával elegyítjük. A szuszpenziót 15 órán át keverjük, a reakcióelegyet leszűijük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 3:7 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25,85 g [(R)-3-hidroxi-2-(2-naftil-szulfonamido)propilj-karbamidsav-benzil-észtert kapunk. MS: 415 ((M+H)+, 317 (-CO2), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.
f) 5 g, az e) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml etanolban 1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, és metanollal mossuk. Bepárlás után 2,8 g N-[(R)-2-amino-l14
HU 217 815 Β (hidroxi-metil)-etil]-2-naftil-szulfonamidot kapunk, MS: 281 (M+H)+ 251,250, 221, 191, 128, 127,60.
g) 1,3 g, az f) bekezdés szerint előállított tennék 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,83 g fenil-glioxálsavat és 0,9 ml Hünig-bázist adunk. Ezután 2,0 g benztriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,4 g N[(R)-3-hidroxi-2-(2-naftil-szulfonamido)-propil]-2-fenil-glioxilsavamidot kapunk.
h) 0,42 g, a g) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml aceton oldatát 0 °C-on 3,5 ml Jones-reagenssel (2,67 mg króm-trioxid kénsavban) elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 0,44 g (R)-2-(2-naftil-szulfonamido)-3-(2-fenil-glioxilsavamido)-propionsavat kapunk, FAB-MS: 427 (M+H)+.
i) A h) bekezdés szerint előállított termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-naftil-szulfonamido-3-(2-fenil-glioxilsavamido)-propionsavamid-ptoluolszulfonátot állítunk elő, FAB-MS: 565 (M+H)+.
31. példa
Az 5. és 9. példában ismertetett eljárással analóg módon
a) N-[[6-(benzil-oxi)-2-naflil]-szulfonil]-D-triptofánon [FAB-MS: 394 (M+H)+] keresztül (R)-N-[[(RS)l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[6-(benzil-oxi)-2naftil-szulfonamido]-indol-3-il-propionsavamidhidrogén-kloridot, FAB-MS: 639 (M+H)+;
b) N-(l-naftil-szulfonil)-D-triptofánon keresztül [FAB-MS: 394 (M+H)+] (R)-N-[[(RS)-l-amidino3-piperidinil]-metil]-a-(l-naftil-szulfonamido)indol-3-il-3-propionsavamid-hidrogén-kloridot, FAB-MS: 533 (M+H)+;
c) N-(2-naftil-szulfonil)-3-(m-nitro-fenil)-DL-alaninon keresztül [MS: 400 (M + H)+] (RS)-N[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-m-nitro-hidrocinnamamido-hidrogén-kloridot, FAB-MS: 539 (M+H)+ állítunk elő.
32. példa
a) 0,71 g D-triptofán 4,8 ml vízzel és 2,13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához 0,36 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,50 g metil-p-(klórszulfonilj-benzoát 10 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A képződő szuszpenziót 22 órán át keverjük. A N-[[p(metoxi-karbonil)-fenil]-szulfonil]-D-triptofán-nátriumsót leszűrjük, és vízzel utánöblítjük (0,52 g), MS: 400 (Μ-Na) . Az anyalúgból a terméket citromsavas megsavanyítással szabad sav (0,38 g) alakjában izoláljuk.
b) Az 5. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az a) bekezdés szerint előállított savból metil-p[[(R)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-indol-3-il-etil]-szulfamorl]-benzoát-hidrogénkloridot állítunk elő, FAB-MS: 541 (M+H)+.
33. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-2-naftil-szulfonamido-m-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 539 (M+H)+.
34. példa
0,15 g (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-2-naftil-szulfonamido-m-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot (33. példa) 50 ml etanolban 0,12 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A reakcióoldatot szűrjük, bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és éterrel elegyítjük. A kiváló (RS)-N[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-m-amino-a-2naftil-szulfonamido-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot leszűrjük, és éterrel utánmossuk. Kitermelés: 0,12, FAB-MS: 509 (M+H)+.
35. példa
a) 50 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(p-nitro-fenil)-Dalanin [9. b) példa] 100 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 45 ml Raney-nikkelt adunk, és szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióoldatot szűrjük, bepároljuk, majd vízbe öntjük. A kiváló 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-D-alanint szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 37,6 g, olvadáspont: 211-212 °C, MS: 370 (M)+.
b) 1,0 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 15 ml metilén-klorid szuszpenziójához 1,13 ml trietilamint adunk. A képződő oldatot jégfurdőn lehűtjük és 0,3 ml oxálsav-klorid-monoetil-észter 5 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen át jégfurdőn hűtjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, 10%-os citromsavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 0,92 g oxálsav-észteramidot kapunk, amelyből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,87 g etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilát-hidrogén-kloridot nyerünk, FAB-MS: 609(M+H)+.
36. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) metil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 623 (M+H)+;
b) metil-3’-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 623 (M+H)+;
c) benzil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]15 szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 699 (M+H)+;
d) metil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(p-jód-benzolszulfonamido)etil]-szukcinanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 699 (M + H)+;
e) etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-nafíil-szulfonamido)-etil]-karbanilát-hidrogén-klorid, FAB-MS: 581 (M+H)+.
7. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-(2-naftil-szulfonil)-3-[p-(2-fenil-glioxil-amido)-fenil]-D-alanint állítunk elő [MS: 502 (M+H)+j, amelyet a 6. e)-g) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a(2-naftil-szulfonamido)-p-(2-fenil-glioxil-amino)-hidrociannamamid-hidrogén-kloriddá alakítunk, FAB-MS: 641 (M+H)+.
38. példa
A 35. és 42. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-p-[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)etil]-fenil-karbamoil]-benzoát-hidrogén-kloridon keresztül [FAB-MS: 671 (M + H) + ] p-[p-[(R)-2[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-fenil-karbamoil]-benzoesav-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 657 (M+H)+.
39. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-p-[2-(2metoxi-etoxi)-acetamido]-a-(naftil-szulfonamido)hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 625 (M+H)+.
40. példa
A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon 4 ’ - [ (R)-2 - [ [ [(S)-1 -amidino-3 -piperidinilj-metil] -karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 581 (M+H)+.
41. példa
0,7 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa] és 5 ml piridin oldatához 1 ml ecetsavanhidridet adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizet és tömény sósavat (jéghűtés) adunk hozzá, majd a kiváló terméket szűrjük, etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket 20 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxidoldatban oldjuk, és állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. A bepárlás után kapott maradékot az 5. példában leírt módon reagáltatva 146 mg (R)-p-acetamido-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 551 (M+H)+.
42. példa
150 mg etil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]oxanilát-hidrogén-klorid (35. példa) és 10 ml 0,1 n etanolos nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverés közben oldjuk. A reakcióoldatot 2,78 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, a kiváló nátrium-kloridot leszűijük, és a szűrletet éterrel elegyítjük. A kiváló hidrogén-kloridot dekantáljuk, és éterben elkeveijük. A terméket leszűijük. 60 mg 4’-[(R)-2[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 581 (M+H)+.
43. példa
0,5 g benzil-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]szukcinanilát-hidrogén-klorid [36. c) példa] és 20 ml etanol oldatához 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk és hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük. A kiváló terméket dekantáljuk, éterrel elkeveijük és szűrjük. 0,35 g 4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 609 (M+H)+.
44. példa
0,5 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa], 1,35 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat és 7 ml víz oldatához 6 ml dioxánt és 0,34 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután 0,26 g tozil-kloridot adunk keverés közben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben 24 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben 6 ml 2 n sósavval elegyítjük, a kiváló terméket szűrjük, és az
5. példában leírtakkal analóg módon tisztítás nélkül (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-p-(p-toluol-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloriddá alakítjuk. Kitermelés: 0,39 g, FAB-MS: 663 (M+H)+.
45. példa
A 44. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-p-(p-jódbenzol-szulfonamido)-a-(2-naftil-szulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 775 (M+H)+.
46. példa
A 44. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]fenil]-szulfamoil]-benzoát-hidrogén-kloridon keresztül [FAB-MS: 707 (M+H)+] p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftilszulfonamido)-etil]-fenil]-szulfamoil]-benzoesavhidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 693 (M+H)+.
HU 217 815 Β
47. példa
0,37 g 3-(p-amino-fenil)-N-(2-naftil-szulfonil)-Dalanin [35. a) példa] 20 ml dioxánnal képezett szuszpenziójához 0,45 ml 50%-os toluolos etil-glioxilát-oldatot adunk. A képződő oldathoz 0,3 g 10%-os palládiumszén katalizátort adunk, és 6 órán át szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot az 5. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 89 mg N-[[[p-[(R)2-(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-fenil]-glicin-etil-észterhidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 595 (M+H)+.
48. példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-l,2,3,4tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid-hidrogén-kloridot (1:1 arányú epimerkeverék) állítunk elő. [a]25589= + 76,8° (c = 0,5%, metanol), FAB-MS: 506(M + H)+.
49. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (RS)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-3-(oamino-benzoil)-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-hemiszulfitot állítunk elő, FAB-MS: 537 (M+H)+.
50. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-P-(2naftil-szulfonamido)-Y-oxo-morfolino-butiramidtrifluor-acetát, FAB-MS: 531 (M + H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1Hazepin-1 -il-butiramid-trifluor-acetát, FAB-MS: 543 (M+H)+;
c) (S)-N-[[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]hexahidro-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)azocinil-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 557 (M+H)+.
57. példa
a) 5 g difenil-szulfon-3-szulfonsav-káliumsót 50 ml tionil-kloridban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 3,2 g difenil-szulfon-2-szulfonsav-kloridot kapunk.
b) 1,52 g p-nitro-D-fenil-alanin és 37 ml dioxán oldatához 6,7 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 2,82 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután az a) bekezdés szerint előállított termék és 119 ml dioxán oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,75 g 3-(p-nitro-fenil)-N-[[(m-fenilszulfonil)-fenil]-szulfonil]-D-alanint kapunk.
c) A fenti savból a 6. e)-g) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-p-nitro-a-[m-(fenil-szulfonil)-benzolszulfonamido]-hidrocinnamamid-hemiszulfítot állítunk elő, FAB-MS: 629 (M+H)+.
52. példa
a) 2,3 g p-nitro-D-fenil-alanint 25 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezután 2,6 g 2-klór-szulfonil-benzoesav-metil-észter 22 ml dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, és 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéghideg 2 n sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,2 g N-[[o-(metoxi-karbonil)-fenil]-szulfonil]3-(p-nitro-fenil)-D-alanint kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított terméket 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, 5,3 ml hexametilén-iminnel elegyítjük, és 5 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és 2 n sósavval egyszer, majd vízzel kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 0,9 g N[[o-[(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-karbonil]-fenil]-szulfonil]-3-(p-nitro-fenil)-D-alanint kapunk.
c) A b) bekezdés szerinti termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[o-[(hexahidro-1 H-azepinl-il)-karbonil]-benzolszulfonamido]-p-nitro-hidrocinnamamid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 614(M+H)+.
53. példa
Az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[p(tercier-butil)-benzolszulfonamido]-p-nitro-hidrocinnamamid-acetát, FAB-MS: 545 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-pnitro-a-2-(benzo[b]tiofénszulfonamido)-hidrocinnamamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 545 (M+H)+.
54. példa
A 19. a) és 23. példában ismertetett eljárással analóg módon (pS,2RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(benzil-oxi-metil)-p-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-morfolino-butiramid-acetátot állítunk elő, FAB-MS: 651 (M+H)+.
55. példa
Az 54. példa szerint előállított terméket etanol és 1 n sósav elegyében 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 30 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. Ily módon (pS,2RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3piperidinil]-metil]-2-(hidroxi-metil)-P-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-morfolino-butiramid-hidrogén-kloridot állítunk elő, FAB-MS: 561 (M+H)+.
56. példa
A/a) 23,3 g racém-2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin és 250 ml dioxán oldatát 27,1 g di(tercier-butil)17
HU217 815 Β dikarbonát 250 ml dioxánnal képezett oldatával elegyítjük, és 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú metilén-klorid/etilacetát eleggyel eluáljuk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 25,6 g tercier-butilracém-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-karbamátot kapunk.
A/b) Az a) bekezdés szerint előállított termék, 500 ml etil-acetát és 50 ml ecetsav oldatához 2,6 g palládium-szén katalizátort adunk, és 5 órán át szobahőmérsékleten normál körülmények között hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 230 ml dimetil-formamidban oldjuk, 46 ml trietil-amint és 10,8 g formamidinszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ily módon tercier-butil-racém-[(4-amidino-2-morfolinil)-metil]-karbamát-hemiszulfitot kapunk.
A/c) 6,5 g, a b) bekezdés szerint előállított termék 50 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenzióját 0 °C-on 20 ml trifluor-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 7 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd bepároljuk, és etilén-kloriddal és toluollal azeotrop desztillációt hajtunk végre. Ily módon racém-2-(aminometil)-4-morfolin-karboxamidin-trifluor-acetátot izolálunk.
B) 0,8 g, a 23. a)-c) példában ismertetett eljárással analóg módon előállított (S)-p-(2-naftil-sziilfónamido)γ-oxo-morfolino-vajsav és 16 ml dimetil-formamid oldatához 0,76 ml 4-etil-morfolint, 0,89 g benzotriazol-1il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 1,16 g, az A/c) bekezdésben leírtak szerint elkészített terméket adunk. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval elegyítjük és bepároljuk. A maradékot RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-aceton eleggyel eluáljuk. 0,5 g (S)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-P-(2-naftil-szulfonamido)-Y-oxo-morfolin-butiramid-hidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 533 (M+H)+.
7. példa
Az 56. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-P(2-naftil-szulfonamido)-hexahidro-Y-oxo-1 H-azepin-l-il-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 545 (M+H)+;
b) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]^(2-naftil-szulfonamido)-hexahidro-Y-oxo-1 (2H)azocin-1 -il-butiramid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 559 (M+H)+.
58. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolinil)-propionsavamid-triacetátot állítunk elő, FAB-MS: 551 (M+H)+.
59. példa
A 8. és 56. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2,3-dioxo-1 -indolinil)-propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 565 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolinil)-propionamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 553 (M+H)+.
60. példa
A/a) 10,0 g (S)-3-(amino-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter [6. d) példa], 400 ml hexán és 100 ml víz oldatához 3,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 9,3 ml klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, 10%-os citromsawal, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon tercier-butil-(S)-3- [(1 -benzil-oxi-formamido)-metil]-1 piperidin-karboxilátot kapunk.
A/b) 11,3 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket 120 ml etil-acetátban 40 °C-on oldjuk, majd 4 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, s a maradékot 265 ml dimetil-formamidban oldjuk, 18 ml trietil-aminnal és 4,3 g formamidinszulfonsavval elegyítjük, és 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavval elegyítjük, majd ismét bepároljuk, RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 5,4 g benzil-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamát-hidrogén-kloridot izolálunk.
A/c) 6,6 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 165 ml etanolban és 165 ml 1 n sósavban oldjuk, 1 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és 2 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és etanolos azeotrop desztillációt hajtunk végre. 4,5 g (S)-l-amidino-3(amino-metil)-piperidin-dihidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspont: 252-254 °C; FAB-MS: 156 (M)*; [<x]D -16,9° (c=l,0, víz).
B) 1,9 g N-(2-naftil-szulfonil)-3-(2,3-dioxo-l-indolinil)-D-alanin és 30 ml dimetil-formamid oldatához 2,3 ml 4-etil-morfolint, 2,0 gbenzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 1.0 g, az A/c) bekezdés szerint előállított terméket adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, 1 n sósavval elegyítjük, ismét bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 16:2:1:1 arányú etil-acetát/aceton/jégecet/víz eleggyel eluáljuk. 0,8 g (R)-N-[(S)-l-amidino3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3dioxo-l-indolinil-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 563 (M+H)+.
61. példa
A 8. és 60. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(2-oxo-3-benzoxazolidinil)propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 551 (M+H)+;
b) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(5-bróm-2,3-dioxo-l -indolinil)-propionsavamid-tetraacetát, FAB-MS: 643 (M+H)~;
c) (R)-N-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-(5-metil-2,3-dioxo-1 indolinil)-propionsavamid-acetát, FAB-MS: 577 (M+H)+;
d) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-[(pjód-fenil)-szulfonil-amino]-(2,3-dioxo-1 -indolinil)propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 639 (M+H)+;
e) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-a-(onitro-benzol-szulfonamido)-(2,3-dioxo-1 -indolinil)-propionsavamid-hidrogén-klorid, FAB-MS: 558 (M+H)+.
62. példa
a) 15 g N-a-Z-L-2,3-diamino-propionsav és 189 ml n nátrium-hidroxid oldatához keverés közben 21,4 g
2- naftil-szulfonil-klorid 200 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 6 órán át keverjük, majd jéghideg 2 n sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 94:5:1 arányú metilén-klorid/metanol/ecetsav eleggyel eluáljuk. 17,9 g N-[(benzil-oxi)-karbonil]-3(2-naftil-szulfonamido)- 1-alanint kapunk.
b) Az a) bekezdés szerint előállított termékből az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil[(S)-1 - [[ [(RS)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-karbamátot állítunk elő, FAB-MS: 567 (M + H)+.
63. példa
a) 1,1 g, a 62. b) példa szerint előállított terméket 22 ml 1 n sósavban és 11 ml etanolban 0,2 g palládiumszén katalizátor jelenlétében 5 órán át normál körülmények között hidrogénezzük. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 0,96 g (S)-[[(RS)-l-amidino3- piperidinil]-metil]-2-amino-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-dihidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 433 (M+H)+.
b) 0,95 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 0,24 ml
4- etil-morfolint és 0,3 g ftálsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át 50 °C-on keveijük, majd bepároljuk. A maradékot RP-18 oszlopon kromatografáljuk, és víz-acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,3 g o-[[(S)-l[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-(2naftil-szulfonamido)-etil]-karbamoil]-benzoesavat kapunk, FAB-MS: 581 (M + H)+.
64. példa
1,4 g, a 63. a) példa szerint előállított termék és 28 ml dimetil-formamid oldatához 1,05 ml 4-etil-morfolint, 1,23 g benzotriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfátot és 0,95 g o-(benziloxi)-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 16:2:1:1 arányú etil-acetát/aceton/jégecet/víz eleggyel eluáljuk. 0,2 g (S)-2-[o-(benziloxi)-benzamido]-3-(2-naftil-szulfonamido)-N-[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 643 (M+H)+.
65. példa
a) A 64. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban o-(benzil-oxi)-benzoesav helyett tercier-butil-(R)-2-piperidinkarbonsavat alkalmazunk. Ily módon tercier-butil-(R)-2-[[(S)-l-[[[(RS)-lamidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftilszulfonamido)-etil]-karbamoil]-1 -piperidin-karboxiláttrifluor-acetátot kapunk, FAB-MS: 644 (M+H)+.
b) 300 mg, az a) bekezdés szerint előállított termék 5 ml etil-acetáttal képezett oldatához 5 ml 4 mólos etilacetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót bepároljuk. Ily módon (R)-N-[(S)-1[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2(2-naftil-szulfonamido)-etil]-2-piperidin-karboxamiddihidrogén-kloridot kapunk, FAB-MS: 544 (M+H)+.
66. példa
120 mg, a 64. példa szerint előállított termék és 12 ml ecetsav oldatához 50 mg palládium-szén katalizátort adunk, és normál körülmények között 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. 80 mg (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]2-(2-hidroxi-benzamido)-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid-acetátot kapunk, FAB-MS: 553 (M+H)+.
67. példa
a) A 62. a) példa szerint előállított terméket a
6. a)-e) példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatva tercier-butil-(S)-3-[[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-3-(2-naftil-szulfonil-amino)-1 -alanil]-amino]metil]-l-piperidin-karboxilátot állítunk elő, FAB-MS: 525 (M+H)+Boc.
b) 3,0 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket 80 ml 1:1 arányú etil-acetát/ecetsav elegyben oldunk és 0,8 g palládium-szén katalizátor hozzáadása után normál körülmények között 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 25 ml dimetil-formamidban oldjuk, 1,6 ml 4-etilmorfolint és 0,81 g izatonsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 80 °C-on keveijük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 3:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1.3 g tercier-butil-(S)-3-[[[N-antraniloil-3-(2-naftilszulfonil-amino)-L-alanil]-amino]-metil]-l-piperidinkarboxilátot kapunk, FAB-MS: 610 (M+H)+.
c) A b) bekezdés szerint izolált termékből a 6. f')g) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[(S)-1[ [ [(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2naftil-szulfonamido)-etil]-o-amino-benzamid-hemiszulfitot állítunk elő, FAB-MS: 552 (M+H)+.
68. példa
A 23. a)-c) és 60. B) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy benzil-amin helyett etil-racém-transz-4-metil-2piperidin-karboxilátot alkalmazunk, és ily módon etil(2RS,4R)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-4-metil-2-piperidin-karboxilát-acetátot állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 615 (M+H)+.
69. példa
A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon előállított terméket metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és ily módon (2RS,4R)-1-[N4-[(S)-1amidino-3-piperidinil]-metil]-N2-[(2-naftil-szulfonil)L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsavat állítunk elő (1:1 arányú epimerkeverék), FAB-MS: 587 (M+H)+.
70. példa
a) 5 g D-aszparaginsav-P-benzil-észter és 5,07 g βnaftil-szulfonil-klorid 80 ml dioxánnal képezett oldatához 10 °C-on 22,4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml 1 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,1 g 4-benzil-l-hidrogén-N(2-naftil-szulfonil)-D-aszpartátot kapunk, Rf=0,53 (0,97:0,03 arányú etil-acetát/jégecet elegyben).
b) Az a) bekezdés szerint előállított termék és 100 ml dimetil-formamid oldatához keverés közben egymás után 3,72 ml Hünig-bázist, 9,67 g benzotriazoll-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot és 4,68 g (S)-3-(amino-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 9:1 arányú éterhexán eleggyel eluáljuk. 9,1 g benzil-(R)-3-[[[(S)-l(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionátot kapunk, Rf=0,35 (9:1 arányú éter-hexán elegy).
c) 3,0 g, a b) bekezdés szerint előállított terméket 60 ml metanolban oldunk, és 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a metanolos oldatot bepároljuk. 2,38 g (R)3-[[[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavat kapunk, Rf=0,08 (etil-acetát).
d) 1 g, a c) bekezdés szerint előállított karbonsav és 18 ml metilén-klorid oldatát -23 °C-ra hűtjük, majd egymás után 0,25 ml N-metil-morfolint és 0,3 ml klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet -23 °C-on keverjük, és 0,36 ml piperidin-3karbonsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 ml éterben felvesszük. Az éteres oldatot 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. 917 mg etil-(RS)-l[(R)-3-[[[(S)-l-(tercier-butoxi-karbonil)-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilátot kapunk, Rf=0,4 (4:1 arányú etil-acetát/hexán elegy).
e) 400 mg, a d) bekezdés szerint előállított termék és 9,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 12 ml trifluor-ecetsavat adunk. A metilén-kloridot és trifluor-ecetsavat 50 °C-on eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, és a metanolos oldathoz 0,42 ml trietil-amint és 150 mg formamidinszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órás időközökben háromszor 0,09 ml trietil-amint és 75 mg formamidinszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot Takedaoldat és etil-acetát 1:1 arányú elegyében (20 ml) szuszpendáljuk (a Takeda-oldat etil-acetát, aceton, víz és jégecet 6:2:1:1 arányú elegye). Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és Takeda-oldat és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 114 mg etil-(RS)-l-[(R)-[[[(S)l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftilszulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetátot kapunk, Rf=0,34 MS (El): 601 (M+H)+.
71. példa
A 70. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) [(R)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát, Rf=0,61 (Takedaoldat), FAB-MS: 601 (M+H)+;
b) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-p-tozilát (1:1), Rf=0,29 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+H)-;
c) metil-(RS)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-4-oxo-3-piperidin-karboxilát-acetát (1:1), Rf=0,27 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+l);
d) [(S)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]karbamoil]-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát-acetát, Rf=0,29 (Takedaoldat), FAB-MS: 601 (M+l);
e) [(R)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]metil]-karbamoil]-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-acetát-acetát, Rf=0,35 (Takeda-oldat), FAB-MS: 601 (M+l);
f) dietil-(RS)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)propionil]-3-piperidin-karboxamid-acetát, Rf=0,3 (Takeda-oldat), FAB-MS: 628 (M+l);
g) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propio20
HU 217 815 Β nil]-3-piperidinil]-metil-izobutirát-acetát, Rf=0,43 (Takeda-oldat), MS (El): 629 (M+1);
h) [(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperadinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidinil]-metil-butirát-acetát, Rf=0,47 (Takeda-oldat), FAB-MS: 629 (M+l);
i) etil-(3R,4R)-4-acetoxi-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-nafiil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetát (1:1), Rf=0,21 (Takeda-oldat), FAB-MS: 659 (M+l);
j) etil-(3 S,4S)-4-acetoxi-1 - [(R)-3-[[[(S)-1 -amidino-3 piperidinil]-metil]-karbamoil]-3-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]-3-piperidin-karboxilát-acetát, Rf=0,24 (Takeda-oldat), FAB-MS: 659 (M+1).
Az a), b), g) és h) szerinti termék előállításánál Daszparaginsav-p-benzil-észter [70. a) példa] helyett Saszparaginsav-p-benzil-észtert alkalmazunk.
Az a), b), d), e), i) és j) szerinti termék előállításánál felhasznált közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő:
2,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsavtercier-butil-észter, illetve (R)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter és 0,88 ml ecetsavanhidrid, 26,3 mg dimetil-amino-piridin és 3,0 ml piridin elegyét 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet éterben felvesszük, az éteres fázist 20%-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,44 g kapott terméket (Rf=0,85, éter) 50 ml metilén-kloridban oldunk, és 12 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. A reakcióoldatot 30 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk. Az (S)-, illetve (R)-3-(acetoxi-metil)-l-piperidin-trifluor-ecetsav-sót [Rf=0,14 (Takeda-oldat] ekvivalens mennyiségű trietil-aminnal reagáltatva a d) termékké alakítjuk.
A g) és h) példa szerinti termékek készítésénél felhasznált közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő:
3,0 g (S)-3-(hidroxi-metil)-l-piperidinkarbonsavtercier-butil-észterhez 170 mg dimetil-amino-piridint és 3,4 ml piridint adunk. Ezután 1,66 ml izovajsavkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres fázist egymás után 20%-os citromsavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,9 g (S)-3-(izobutiril-oxi-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észtert (Rf=0,87, éter) kapunk. 3,09 g fenti észtert 80 ml metilén-kloridban oldjuk, és 20 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük, majd 30 perces keverés után az oldatot bepároljuk. A maradékhoz 30 ml metilén-kloridot adunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 2,82 g (S)-3-(izobutiril-oxi-metil)-l-piperidin-trifluorecetsav-sót kapunk, Rf=0,4 (Takeda-oldat),
Az (S)-3-(butiril-oxi-metil)-1 -piperidin-trifluorecetsav-sót analóg módon állítjuk elő, Rf=0,4 (Takedaoldat).
72. példa
a) 6,91 g glicin-tercier-butil-észter-hidrogén-klorid és 12,1 g naftalin-2-szulfonil-klorid 70 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 14,4 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük, és a kristályokat szárítjuk. 11,57 g N-(2-naftilszulfonil)-glicin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf=0,49 (2:1 arányú éter-hexán elegy).
b) 1 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék, 923 mg danzil-klorid, 0,48 ml trietil-amin és 418 mg dimetil-amino-piridin 10 ml metilén-kloriddal képezett elegyét keverjük. A reakcióelegyet 100 ml éterben felvesszük, 1 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,67 g N-[[5-(dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicint kapunk, Rf=0,33 (9:1 arányú metilén-klorid/hexán elegy).
c) A b) bekezdés szerint előállított tennék és 17 ml metilén-klorid oldatán 0-5 °C-on sósavgázt vezetünk keresztül. A reakcióoldatot bepárolva 1,7 g karbonsavat kapunk (Rf=0,72, 97:3 arányú etil-acetát/jégecet elegy). A fenti termék 17 ml metilén-kloriddal képezett oldatához szobahőmérsékleten 844 mg diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk, majd 877 mg (S)-3-(amino-metil)1-piperidinkarbonsav-tercier-butil-észter 3 ml metilénkloriddal képezett oldatát adagoljuk be. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 9:1 arányú metilén-klorid/éter eleggyel eluáljuk. 0,82 g tercier-butil-(S)-3-[[N[[5-(dimetil-amino)-1 -naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicinil-amino]-metil]-1 -piperidin-karboxilátot kapunk, Rf=0,2 (9:1 arányú metilén-klorid/éter elegy). A kapott fenti terméket (0,82 g) a 70. e) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-[N-[[5-(dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]-N-(2-naftil-szulfonil)-amino]-acetamid-acetáttá alakítjuk. Kitermelés: 316 mg, Rf=0,46 (Takeda-oldat), FAB-MS: 637 (M+l).
73. példa
A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy fenil-glioxálsav helyett [30. g) példa] 2-tienil-glioxálsavat, benzoesavat, illetve klór-hangyasav-benzil-észtert alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-3-(a-oxo-2-tiofén-acetamido)-propionsavamid-p-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 571 (M+H)+;
b) N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-benzamidp-toluolszulfonát (1:1), FAB-MS: 537 (M+H)+;
c) benzil-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-karbamát-acetát (1:1), FAB-MS: (M+H)+.
74. példa
A 27. példa szerint előállított termékből vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel o-[(R)-a21
HU 217 815 Β [[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-pnitro-fenetil-szulfamoil]-benzoesavat állítunk elő, FAB-MS: 533 (M+H)+.
75. példa
A 68. és 69. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-4-[(S)-3-[[[(S)- l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-propionil]hexahidro-l,4-oxazepin-3-karbonsavat állítunk elő, FAB-MS: 589 (M+H)+.
76. példa
Az 52. példában (2-naftil-szulfonil-kloridot alkalmazunk) és a 60. példában ismertetett eljárással analóg módon p-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-benzoesavat állítunk elő, FAB-MS: 538 (M+H)*.
77. példa
A 43. példában ismertetett eljárással analóg módon 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsavat állítunk elő, FAB-MS: 609 (M+H)+.
Az alábbi példákban hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet, szolvátját vagy sóját tartalmazó, a megadott összetételű gyógyászati készítményeket - például tablettákat és kapszulákat - önmagukban ismert módszerekkel állítunk elő.
78. példa
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 200 mg
Mikrokristályos cellulóz 155 mg
Kukoricakeményítő 25 mg
Talkum 25 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz_20 mg
Össztömeg: 425 mg
79. példa
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 100,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Tejcukor 95,0 mg
Talkum 4,5 mg
Magnézium-sztearát_0,5 mg
Össztömeg: 220,0 mg
Claims (40)
1. (I) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hexahidrolH-azepin-l-il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsöpört; vagy benzotienilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport; vagy adott esetben 1 -metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport,
T jelentése -CH2- vagy -O-,
L jelentése -NH- vagy -O-, és
-N(X)-M- jelentése izokinolinéncsoport vagy -N(SO2-R°)-CH2- csoport, ahol R° 5-[di(l-4 szénatomos alkil)-amino]-naftil-csoportot jelent, vagy
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metilcsoport, és
M jelentése R'-(CH2)1_2CH= csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy -NH-SO2-Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonil-amino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxi-karbonil-etil-karbonilamino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxikarbonil-amino-, etoxi-karbonil-metil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metilcsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat; vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz; vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített; vagy
M jelentése R3-(CO)]_2-NH-CH2-CH= csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport; vagy
M jelentése -CH2-[R4-(CO),„2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport; vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol
HU 217 815 Β
Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben 1 oxigénatommal megszakított és adott esetben 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy hidroxi-metil- és benzil-oximetil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R, T és L jelentése az 1. igénypontban megadott, és
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy
X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és
M’ R'-(CH2), 2CH = , R2-COCH2CH= vagy -CH(CO-Q’)CH2- csoportot jelent, amelyekben Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport, és R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
3. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek - amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a 2. igénypontban megadott és gyógyászatilag alkalmas sóik.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IB) általános képletű guanidinszármazékok - a képletben
R, L és T jelentése az 1. igénypontban megadott, és
M” jelentése R2-COCH2CH = ,
R3-(CO), 2NHCH2CH =, benzil-OCONH-CH2CH =, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzilOCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport, amelyekben
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxi-metil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-iminocsoport, és R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és gyógyászatilag alkalmas sóik.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T, M, illetve -N(X)-M és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azonban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve -N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R jelentése naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jód-fenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, karboxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonil-fenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport és gyógyászatilag alkalmas sóik.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R 3-metil-8kinolil-, 5-[ 1 -metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3-il]-2tienil- vagy benzotienilcsoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, Τ, Μ, X, illetve N(X)-M jelentése az 1. igénypontban megadott, és R 3-metill,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L és T jelentése az 1. igénypontban megadott, és -N(X)-M- izokinolilén- vagy N-(dimetil-amino)-naftil-szulfonil-amino-metilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és M jelentése az 1. igénypontban megadott, és X hidrogénatomot vagy karboxi-metil-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben M jelentése R2-COCH2CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitro-, amino-, halogén- vagy formamido-helyettesítőt hordozó fenilcsoport, vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi- vagy di( 1 — 4 szénatomos alkil)-amino-karbonilvagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R1-(CH2)1_2CH= csoportot, előnyösen 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, l,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin5-il-etilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén-, naftil-etilidén-, (etoxi-karbonil-karbonilamino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benziloxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxi-etoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionil-amino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamido- vagy etoxi-karbonil-metil-amino)-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidén- vagy 5-bróm- vagy 5-metil2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R2-COCH2CH= csoportot, előnyösen hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxikarbonil- vagy karboxilj-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamidoj-benzoil-etilidén-, morfolinoil-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxi-karbonil-, aeetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metilvagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3-(metoxi-karbonil)-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 423
HU217 815 Β acetoxi-3-(etoxi-karbonil)-piperidinoil-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M R^COj^NHCILCFH csoportot, előnyösen benzoil-karboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amino-etilidénvagy benzil-oxi-karboxamido-etilidén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M -CH2[R4-(CO),_2NH]CHcsoportot, előnyösen 2-(karboxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(benzil-oxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(2-piperidino-karboxamidoj-etilén-, 2-(hidroxi-benzoil-amido)etilén- vagy 2-(amino-benzoil-amino)-etilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, L, T és X jelentése az 1. igénypontban megadott, és M -CH(COQ)CH2- csoportot, előnyösen 1 -(benzil-amino-karbonil)-etilén-, 1 -(hexahidroazepinoilj-etilén-, l-(morfolinoil)-etilén-, l-(heptahidroazocinoilj-etilén, l-[2-(benzil-oxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -[2-(hidroxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -[2-(etoxi-karbonil)-4-metil-piperidinoil]-etilén-, 1 (2-karboxi-4-metil-piperidinoil)-etilén- vagy l-(3-karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoil)-etilén-csoportot jelent, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
17. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése naftilcsoport vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése -NH-, a piperidin- vagy morfolingyűrűben lévő szénatom (S)-konfigurációjú, és T, M és X, illetve N(X)-M jelentése az 1., 2. vagy 6. igénypontban megadott, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
18. Az 1., 12. vagy 13. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező (IC) általános képletű vegyületek - a képletben A az 1., 12. vagy 13. igénypont szerinti meghatározásnak megfelelő aril-, aroil- vagy heterociklusos csoportokat, előnyösen fenil-, nitro-fenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoportot jelent -, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
19. A 21. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői:
(R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolinil-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-<x-(2-naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrofahéjsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(onitro-benzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-p-nitro-hidrofahéjsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidroP-(2-naftil-szulfonamido)-7-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid, (R) -N-[(S)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-1 -indolinil-propionsavamid, 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S) -N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-p-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinbutiramid, (2RS,4R)-l-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav,
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav, és gyógyászatilag alkalmas sóik.
20. Gyógyászati készítmények, különösen trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és a fibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátló gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű guanidinszármazékot vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazzák, gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
21. Eljárás (I) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
R jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-szulfonil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hexahidro-1 H-azepin-1 -il-karbonil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy antrilcsoport; vagy benzotienilcsoport; vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolinil- vagy tetrahidrokinolinilcsoport vagy adott esetben 1 -metil-5-trifluor-metil-pirazol-3-il-csoporttal helyettesített tienilcsoport;
T jelentése -CH2- vagy -0-,
L jelentése -NH- vagy -0-, és
-N(X)-M-jelentése -N(SO2-R°)-CH2- csoport, vagy izokinoliléncsoport, ahol
R° jelentése 5-[di(l—4 szénatomos alkil)-amino]-naftil-csoport, vagy
X jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, M jelentése R1-(CH2)1_2CH= csoport, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, ciano-, hidroxil-, acetamido-, formamido-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilamino-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; vagy
-NH-SO2 - Ar csoporttal (ahol Árjelentése halogénatomot, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenilcsoport), karboxi-fenil-karbonilamino-, karboxi-etil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzoxikarbonil-etil-karbonil-amino-, metoxi-etoxi-metil-karbonil-amino-, karboxi-karbonil-amino-, etoxí-karbo24 nil-metil-amino- vagy benzoil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy ciklohexil- vagy dekalilcsoport; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport, ahol a heteroaromás gyűrű adott esetben karboxi-metil-csoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordozhat; vagy 1 kénatomot tartalmazó 5-7 tagú heteroaromás csoport, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített, benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1 vagy 2 oxocsoportot és a benzolgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoz; vagy
M jelentése R2-CO-CH2-CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitrocsoporttal, aminocsoporttal, halogénatommal vagy formamidcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1 nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l — 4 szénatomos alkilj-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített; vagy
M jelentése R3-(CO),_2-NH-CH2-CH= csoport, ahol
R3 jelentése fenil-, benzil-oxi- vagy tienilcsoport; vagy M jelentése -CH2-[R4-(CO)]_2-NH]CH- csoport, ahol
R4 jelentése benzil-oxi-csoport vagy benzil-oxi-, karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített piperidinilcsoport; vagy
M jelentése -CH(CO-Q)-CH2- csoport, ahol Q jelentése benzil-amino-csoport vagy adott esetben
1 oxigénatommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy hidroxi-metilés benzil-oxi-metil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport} és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű savat az X-, Rvagy M-csoportban lévő karboxilcsoport átmeneti megvédése mellett valamely (III) általános képletű aminnal vagy alkohollal vagy sójával reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely amidinálószerrel reagáltatunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben M jelentése -CH2-[R4-CO-NH]-CH- általános képletű csoport, valamely (V) általános képletű amint egy R4-COOH általános képletű savval vagy funkcionális származékával reagáltatunk; és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyület M-csoportjában egy nitro-fenil-csoportot amino-fenil-csoporttá vagy egy nitro-naftil-csoportot amino-naftil-csoporttá redukálunk, egy észtercsoportot elszappanosítunk, vagy egy benzil-étert hasítunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk;
kívánt esetben valamely, legalább egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ikerionja alakjában izolálunk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
-N(X’)M’ jelentése izokinoliléncsoport, vagy X’ jelentése hidrogénatom vagy karboxi-metil-csoport, és
M’jelentése R>-(CH2),„2CH = , R2-COCH2CH = vagy -CH(CO-Q’)CH2- csoport,
Q’ jelentése benzil-amino-, morfolino- vagy 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilén-imino-csoport, és
R, L és T jelentése a 21. igénypontban megadott} és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X’ jelentése hidrogénatom, és R, M’, L és T jelentése a 22. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
24. A 21. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képletű guanidinszármazékok {mely képletben
M” jelentése R2-COCH2CH = ,
R3-(CO)|_2NHCH2CH=, benzil-OCONHCH2CH=, -CH2[R4-(CO),_2NH]CH-, -CH2(benzil-OCONH)CH- vagy -CH(CO-Q”)CH2- képletű csoport,
Q” jelentése adott esetben egy oxigénatommal megszakított és adott esetben legfeljebb két C]4-alkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroximetil- és/vagy -CH2O-benzil-csoporttal helyettesített, 4-7 metiléncsoportot tartalmazó metilénimino-csoport, és
R, R2, R3, R4, L és T jelentése a fent megadott} előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, L, Τ, M, illetve -N(X)-M és X jelentése a 21. igénypontban megadott, azonban X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
26. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése naftil-, hidroxi-naftil-, 4-bifenil-, 2-antril-, jódfenil-, nitro-fenil-, benzil-oxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, 4metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-triizopropil-fenil-, kar25
HU217815 Β boxi-fenil-, metoxi-karbonil-fenil-, benzil-oxi-naftil-, fenil-szulfonil-fenil-, hexahidroazepinoil-fenil- vagy tercier butil-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
27. A 21. igénypont szerinti eljárás R helyén 3metil-8-kinolil-, 5-[ 1 -metil-5-(trifluor-metil)-pirazol-3il]-2-tienil- vagy benzotienilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
28. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás R helyén 3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-8-kinolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
29. A 21. igénypont szerinti eljárás az -N(X)-Mcsoport helyén izokinolílén- vagy N-(dimetil-amino)naftil-szulfonil-amino-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
30. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás X helyén hidrogénatomot vagy karboxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
31. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben M jelentése R2-COCH2CH= csoport, ahol R2 jelentése adott esetben nitro-, amino-, halogén- vagy formamidohelyettesítőt hordozó fenilcsoport vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, 4-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklikus csoport, ahol a heterociklikus gyűrű adott esetben oxo- és/vagy karboxil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilés/vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-karbonil- vagy tolil-szulfonil-metil-csoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
32. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R'-(CH2)i_2CH= csoportot, előnyösen 3-indolil-etilidén-, 2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-, fenil-etilidén-, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazepin-5-il-etilidén-, (fluor-, klór-, jód-, ciano-, nitro-, amino-, karboxil- vagy hidroxi)-fenil-etilidén-, ciklohexil-propilidén-, dekalil-etilidén-, imidazolil-etilidén-, tienil-etilidén-, (metil-, bróm-, fluor- vagy karboxi-metil)-3-indolil-etilidén-, naftil-etilidén-, (etoxi-karbonil-karbonil-amino-, metoxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, benzil-oxi-karbonil-etil-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, benzoil-karbonil-amino-, karboxi-benzoil-amino-, metoxietoxi-acetamido-, acetamido-, karboxi-karbonil-amino-, karboxi-propionil-amino-, tolil-szulfonamido-, jód-fenil-szulfonamido-, karboxi-fenil-szulfonamidovagy etoxi-karbonil-metil-aminoj-fenetilidén-, oxo-benzoxazolin-etilidén- vagy 5-bróm- vagy 5-metil-2,3-dioxo-l-indolinil-etilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
33. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R2-COCH2CH= csoportot, előnyösen hexahidroazepinoil-etilidén-, (metoxi-karbonil- vagy karboxi)-pirrolidinoil-etilidén-, 3,4-dihidro-2( 1 H)-izokinolinoil-etilidén-, (nitro-, amino-, jód- vagy formamido)-benzoil-etilidén-, morfolinoil-etilidén-, heptahidroazocinoil-etilidén-, (etoxi-karbonil-, acetoxi-metil-, dimetil-karbamoil-, izobutiril-oxi-metil- vagy butiril-oxi-metil)-piperidinoil-etilidén-, 3 -(metoxi-karbonil)-4-oxo-piperidinoil-etilidén- vagy 4-acetoxi-3-(etoxi-karbonil)-piperidinoil-etilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
34. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén R3-(CO)1^2NHCH2CH= csoportot, előnyösen benzoilkarboxamido-etilidén-, tienoil-karboxamido-etilidén-, benzoil-amino-etilidén- vagy benzil-oxi-karboxamidoetilidén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
35. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén -CH2[R4-(CO1_2NH]CH- csoportot, előnyösen 2(karboxi-benzoil-amino)-etilén-, 2-(benzil-oxi-benzoilaminoj-etilén-, 2-(2-piperidin-karboxamido)-etilén-, 2(hidroxi-benzoil-amido)-etilén- vagy 2-(amino-benzoil-amino)-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
36. A 21. igénypont szerinti eljárás M helyén -CH(CO-Q)CH2- csoportot, előnyösen l-(benzilamino-karbonil)-etilén-, 1 -(hexahidroazepinoil)-etilén-, 1 -(morfolinoil)-etilén-, 1 -(heptahidroazocinoil)-etilén-, l-[2-(benzil-oxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, l-[2-(hidroxi-metil-morfolinoil)]-etilén-, 1 -(2-etoxi-karbonil)-4metil-piperidinoilj-etilén-, 1 -(2-karboxi-4-metil-piperidinoilj-etilén- vagy 1-(3-karboxi-hexahidro-1,4-oxazepinoilj-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
37. A 21., 22. vagy 25. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése naftilcsoport vagy nitro- vagy jód-fenil-csoport, L jelentése -NH-, és a piperidinvagy morfolingyűrűben lévő szénatom (S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
38. A 21., 32. vagy 33. igénypont szerinti eljárás (IC) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A jelentése aril-, aroil- vagy heterociklikus csoport, előnyösen fenil-, nitro-fenil-, indolil-, 2,3-dioxo-l-indolinil- vagy amino-benzoil-csoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
39. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftil-szulfonamido)-a-(2,3-dioxo-l-indolinil)-propionsavamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2naftil-szulfonamido)-o-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(omtro-benzolszulfonamido)-indolil-3-propionsavamid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-indol-3-propionsavamid,
HU 217 815 Β (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(p-jódbenzolszulfonamido)-p-nitro-hidrocinnamamid, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-3-(oamino-benzoil)-(2-naftil-szulfonamido)-propionsavamid,
N-[(R)-a-[[(S)-1 -amidino-3-piperidinil]-metil-karbamoil]-fenetil]-N-(2-naftil-szulfonil)-glicin, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-l,2,3,4tetrahidro-2-(2-naftil-szulfonil)-3-izokinolin-karboxamid, (S) -N-[(RS)-1 -amidino-3-piperidinil-metil]-hexahidroP-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 Η-1 -azepinil-butiramid, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinil-metil]-a-(2-naftilszulfonamido)-2,3-dioxo-l-indolinil-propionsavamid,
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-oxanilsav, (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-hexahidro-3-(2-naftil-szulfonamido)-y-oxo-1 (2H)-azocinilbutiramid, (2RS,4R)-l-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]5 N2-(2-naftil-szulfonil)-L-aszparaginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav és
4’-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinil]-metil]-karbamoil]-2-(2-naftil-szulfonamido)-etil]-szukcinanilidsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
40. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen trombin által előidézett vérlemezke-aggregációt és a fibrinogénnek a vérplazmában bekövetkező alvadását gátló gyógyszerek - előállítására, azzal jellemezve, 15 hogy valamely, a 21. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű guanidinszármazékot vagy sóját galenikus formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225090 | 1990-07-05 | ||
| CH131591 | 1991-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912206D0 HU912206D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58288A HUT58288A (en) | 1992-02-28 |
| HU217815B true HU217815B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=25687300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU206/91A HU217815B (hu) | 1990-07-05 | 1991-07-01 | Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5260307A (hu) |
| EP (1) | EP0468231B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0730022B2 (hu) |
| KR (1) | KR100218600B1 (hu) |
| AT (1) | ATE111890T1 (hu) |
| AU (1) | AU650458B2 (hu) |
| CA (1) | CA2044636A1 (hu) |
| DE (1) | DE59103021D1 (hu) |
| DK (1) | DK0468231T3 (hu) |
| ES (1) | ES2061125T3 (hu) |
| FI (1) | FI102966B1 (hu) |
| HU (1) | HU217815B (hu) |
| IE (1) | IE66047B1 (hu) |
| IL (3) | IL112712A (hu) |
| MC (1) | MC2261A1 (hu) |
| NO (1) | NO177704C (hu) |
| NZ (1) | NZ238773A (hu) |
| PT (1) | PT98221B (hu) |
| TW (1) | TW201303B (hu) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201303B (hu) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| GB9200420D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | James Black Foundation The Lim | Amino acid derivatives |
| TW223629B (hu) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| SG48063A1 (en) * | 1992-03-06 | 1998-04-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamidocarboxamides |
| DE4242655A1 (de) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Behringwerke Ag | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung |
| CA2122397A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-04 | Spencer D. Kimball | Guanidinyl- or amidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| JPH06340619A (ja) * | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| US5770575A (en) * | 1994-03-16 | 1998-06-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds |
| US5536867A (en) * | 1994-04-27 | 1996-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of dicarboxamides |
| EP0684238A3 (en) * | 1994-04-27 | 1997-01-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of dicarboxamides. |
| US5637599A (en) * | 1994-06-17 | 1997-06-10 | Corvas International, Inc. | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5731439A (en) * | 1995-03-24 | 1998-03-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine containing aminobornic acids |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| HUP9802764A3 (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-28 | Dimensional Pharm Inc | Guanidino protease inhibitors |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| RU2164914C2 (ru) | 1995-11-13 | 2001-04-10 | Хехст Акциенгезелльшафт | ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| PL327986A1 (en) * | 1995-12-29 | 1999-01-04 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Amidinic inhibitors of proteases |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| KR100338861B1 (ko) * | 1996-01-23 | 2003-02-20 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 술폰화아미노산유도체및이를함유한메탈로프로테이나제저해제 |
| US6919375B1 (en) | 1996-01-23 | 2005-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
| CA2242416C (en) * | 1996-01-23 | 2006-03-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US5668289A (en) * | 1996-06-24 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US5872138A (en) * | 1996-09-13 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| TW464652B (en) * | 1996-10-30 | 2001-11-21 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| US6017934A (en) * | 1997-01-22 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5792779A (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US5932606A (en) * | 1997-03-24 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE59802394D1 (de) | 1997-05-09 | 2002-01-24 | Hoechst Ag | Substituierte Diaminocarbonsäuren |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6011038A (en) * | 1997-09-05 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6133297A (en) * | 1997-09-30 | 2000-10-17 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6001855A (en) * | 1998-01-02 | 1999-12-14 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazole derivatives |
| EP0928793B1 (en) * | 1998-01-02 | 2002-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| WO1999055355A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| US6147078A (en) * | 1998-05-19 | 2000-11-14 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| EP1082324A4 (en) * | 1998-05-26 | 2002-01-02 | Merck & Co Inc | IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AS THROMBINE INHIBITORS |
| DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CZ300780B6 (cs) | 1998-07-16 | 2009-08-12 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje |
| WO2000018762A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2348530A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6610692B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-08-26 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 2000-05-11 | Aventis Pharma Gmbh | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| DK1150996T3 (da) | 1999-01-13 | 2008-02-11 | Astrazeneca Ab | Nye amidinobenzylaminderivater og deres anvendelse som thrombin-inhibitorer |
| KR100377557B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
| JP2000302757A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Shiseido Co Ltd | Ｎ−置換ピペリジン誘導体 |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2000074682A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| UA58636C2 (uk) | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
| AU2044401A (en) | 1999-11-23 | 2001-06-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| ES2189572B1 (es) * | 1999-12-31 | 2004-06-01 | Jose Manuel Valero Salinas | Maquina para aplicacion de refuerzo de fibra de vidrio en encofrados desechables para columnas. |
| CA2403558A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| BR0115938A (pt) * | 2000-12-06 | 2003-12-23 | Aventis Pharma Deustschland Gm | Derivados de guanidina e amidina com inibidores do fator xa |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| WO2003097598A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10344936A1 (de) * | 2003-09-27 | 2005-04-21 | Aventis Pharma Gmbh | Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| US20070105937A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-05-10 | Miguel Pappolla | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| WO2014173855A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Reuter Chemische Apparatebau Kg | Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine |
| WO2019142192A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. | New methionine metabolic pathway inhibitors |
| BR112020014561A2 (pt) * | 2018-01-17 | 2020-12-08 | Migal - Galilee Research Institute Ltd. | Nibidores inovadores da via metabólica da metionina |
| EP3958868A4 (en) * | 2019-04-22 | 2023-01-18 | The Penn State Research Foundation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING ALDEHYDE DEHYDROGENaseS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| KR102271668B1 (ko) * | 2021-01-22 | 2021-07-02 | 김기련 | 원자력 발전소 증기발생기 랜싱 프로세스장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE420919B (sv) * | 1973-08-13 | 1981-11-09 | Mitsubishi Chem Ind | Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav |
| US4258192A (en) * | 1977-12-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4433152A (en) * | 1981-05-25 | 1984-02-21 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amidinopiperidine derivatives |
| JPS58194861A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ピペリジン誘導体およびその製造法 |
| IT1231238B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati ammidinici |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| TW201303B (hu) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5254569A (en) * | 1991-01-14 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics |
| TW223629B (hu) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche |
-
1991
- 1991-06-13 TW TW080104619A patent/TW201303B/zh active
- 1991-06-14 CA CA002044636A patent/CA2044636A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-24 US US07/719,429 patent/US5260307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 MC MC912199A patent/MC2261A1/fr unknown
- 1991-06-28 NZ NZ238773A patent/NZ238773A/en unknown
- 1991-07-01 JP JP3185774A patent/JPH0730022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 HU HU206/91A patent/HU217815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 IL IL11271291A patent/IL112712A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 IL IL9869091A patent/IL98690A/en unknown
- 1991-07-01 AU AU79490/91A patent/AU650458B2/en not_active Ceased
- 1991-07-02 DK DK91110928.8T patent/DK0468231T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-07-02 ES ES91110928T patent/ES2061125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 DE DE59103021T patent/DE59103021D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 AT AT91110928T patent/ATE111890T1/de active
- 1991-07-02 EP EP91110928A patent/EP0468231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 KR KR1019910011300A patent/KR100218600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 IE IE234491A patent/IE66047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 NO NO912626A patent/NO177704C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 PT PT98221A patent/PT98221B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 FI FI913282A patent/FI102966B1/fi active
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,476 patent/US5393760A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-22 US US08/343,168 patent/US5532232A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-21 IL IL11271295A patent/IL112712A0/xx unknown
- 1995-06-07 US US08/473,060 patent/US5595999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 US US08/511,428 patent/US5583133A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-17 US US08/715,038 patent/US5763436A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217815B (hu) | Guanidinek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| RU2133739C1 (ru) | Сульфонамидокарбоксамиды, их гидраты и физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2125991C1 (ru) | Карбоксамиды, их гидраты или сольваты и физиологически совместимые соли | |
| KR19990076817A (ko) | 아미디노 프로테아제 억제제 | |
| US5244910A (en) | Renin inhibitors | |
| FI105474B (fi) | Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja | |
| HRP930501A2 (en) | Guanidins | |
| JP2003522723A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
| SK14893A3 (en) | Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| JPWO1999047503A1 (ja) | アミノイソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |