MC2261A1 - Nouvelles guanidines - Google Patents
Nouvelles guanidinesInfo
- Publication number
- MC2261A1 MC2261A1 MC912199A MC2199A MC2261A1 MC 2261 A1 MC2261 A1 MC 2261A1 MC 912199 A MC912199 A MC 912199A MC 2199 A MC2199 A MC 2199A MC 2261 A1 MC2261 A1 MC 2261A1
- Authority
- MC
- Monaco
- Prior art keywords
- group
- amidino
- naphthylsulfonamido
- fab
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
-1-
La présente invention concerne de nouvelles guanidines de formule
0
il
15
R-S-N-M-C-L'
il I il
I
O X o
NH
20 dans laquelle
R représente un groupe aryle, hétéroaryle ou hétéro-
cyclyle,
T représente CH2 ou O,
L représente NH ou O et 25 -N(X)-M- représente un groupe -N(S02-R°)-CH2 ou un groupe isoquinoléylène éventuellement substitué dans le noyau phényle, et
R° a les mêmes significations que R, ou bien X représente H, -CH^OOH, -CH2COO-alkyle en C1-C4, 30 -CK2CO- (tétra- à hepta-méthylène-imino) ou -CH2CONH2
éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C4 sur l'azote, et M représente un groupe R'-(CH2)1_2CH=f R'-COCH2CH=, R"-COCH2CH=/ R'-(CO)1_2NHCH2CH=, Benzyl-OCONHCH2CH=/ 35 -CH2/R'-(CO)1-2Ne7cH-, ~CH2(benzyl-OCONH)CH- ou
-CH(CO-Q)CH2-,
R' représente un groupe arvle, hétéroarvle, cycloalkyle ou hétérocyclyle,
R" représente un groupe tétra- à hepta-méthylène-imino portant éventuellement jusqu'à deux substituants choisis parmi les groupes oxo, -COO-alkyle en C1-C4, -(CH2)0_1OH, -(CH2)Q_1OCO-alkyle en C1-C4 et carba-moyle éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C4 et Q représente un groupe benzylamino ou un groupe tétra-à hepta-méthylène-imino éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre et portant éventuellement jusqu'à deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, COOH, -COO-alkyle en C1-C4,
-CH2OH et -Cï^O-benzyle,
ainsi que les hydrates ou solvates et sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés.
L'invention comprend en outre des procédés de préparation des composés définis ci-dessus, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et l'utilisation de ces composés pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
Comme exemples de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique des guanidines de formule I, on citera des sels d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique comme les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfureux ou phosphorique; ou d'acides organiques tels que les acides méthane-suifonique, p-toluène-sulfonique, acétique, trifluoracétique, citrique, fumarique, maléique, tartrique, succiniqye ou salicylique. Les guanidines de formule I qui portent des groupes carboxy libres peuvent également former des sels avec des bases acceptables pour l'usage pharmaceutique. Comme exemples de tels sels, on citera les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'alkylammonium, par exemple les
-3-
sels de Na, de K, de Ca ou de tétraméthylammonium. Les guanidines de formule I peuvent également être à l'état d'ions hydrides.
Les guanidines de formule I peuvent être solva-5 tisées, en particulier hydratées. L'hydratation peut se produire dans le cours des opérations de préparation ou bien apparaître peu à peu en raison des propriétés hygros-copiques d'un composé de formule I à l'origine anhydre.
Les guanidines de formule I contiennent au moins 10 deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister à l'état de mélanges de diastéréoisomères ou à l'état d'isomères optiques purs.
Dans le cadre de l'invention, un groupe alkyle en C1-C4 est un groupe n-alkyle en C1-C4 ou un groupe 15 ramifié, par exemple un groupe méthyle, éthvle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle.
Un groupe aryle est un groupe tel qu'un groupe phényle, naphtyle ou anthryle portant éventuellement un à quatre substituants tels que des halogènes, des groupes 20 n®2/ nh2' ^3' isopropyle, tert-butyle, phényle,
phénylsulfonyle, 0CH3, benzyloxy, formamido, COOH, COO-n-alkyle en C1-C4 ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C4.
Parmi les autres substituants possibles d'un 25 groupe phényle, on citera les groupes -NHS02-Ar ou
-NHCO-Ar (dans lesquels Ar est un groupe phényle portant jusqu'à trois substituants tels que des halogènes, des groupes N02, CF-j, COOH et alkyle en C1-C4, par exemple CH^), un groupe -NHCOCH2CH2COO (H, alkyle en C1-C4 ou 30 benzyle), acétamido, -NHCOCH2OCH2CH2OCH3, -NHCOO(H ou alkyle en C1-C4), -NHCOCOO (H ou alkyle en C1-C4), -NHCH2C00-éthyle, -NHCOCOCgH^ et tétra- à hepta-méthylène-iminocarbonvle.
Comme exemples de groupes cycloalkyle, on citera 35 les groupes cyclohexyle et décalyle. Les groupes hétéro-
aryle consistent en un ou deux cycles et contiennent de 3 à 9 atomes de carbone et un ou deux hétéroatomes. On citera par exemple les imidazolyle, thiényle, benzothié-nyle, quinoléyle et indolyle. Ils peuvent être substitués par exemple par des groupes CH^, des halogènes, des groupes -CI^COOH ou 1-méthyl-5-trifluorométhylpyrazolyle.
Un groupe hétérocyclyle est un groupe qui contient un ou deux cycles, 4 à 7 atomes de carbone et 1 ou 2 hétéroatomes, par exemple un groupe tétrahydroquino-léyle, azépinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, benzodiazé pinyle, benzoxazolyle ou benzopyrrolidinyle, portant éventuellement 1 pu 2 substituants tels que des groupes méthyle, des halogènes, des groupes oxo, COOH ou COOCH3.
Comme exemples de groupes tétra- à hepta-méthylène-imino, on citera les groupes pipéridino, hexahydro-azépine et heptahydroazocine. Comme exemples de substituants d'un tel groupe R", on citera les groupes acétoxy, acétoxyméthyle, carbométhoxy, carbéthoxy, diéthylcarba-moyle, butyryloxyméthyle et isobutvryloxyméthyle.
Comme exemples de groupes tétra- à hepta-méthylène-imino Q interrompus/par un atome d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitués, on citera les groupes carboxyhexahydrooxazépine et pentahydrothiazépine.
Le substituant du groupe phényle d'un groupe isoquinoléylène -N(X)-M est par exemple Cl, N02, NH2 ou OH.
Parmi les composés de formule I, on citera par exemple ceux qui répondent à la formule
NH
dans laquelle
-N(X')-M- représente un groupe isoquinoléylène éventuellement substitué dans le noyau phényle, ou bien X' représente H, -CH2COOH, -CH2COO-alkyle en C1-C4,
-CH2CO-(tétra- à hepta-méthylène-imino) ou -CH2CONH2 portant éventuellement un ou deux substituants alkyle en C1-C4 sur l'azote, et M' représente un groupe R'-(CH2)^_2CH=, R'-COCH2CH= ou
-CH(CO-Q')CH2-,
Q' représente un groupe benzylamino, morpholino ou tétra-à hepta-méthylènerimino et R, R', L et T ont les significations indiquées ci-dessus,
ainsi que les hydrates ou solvates et sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés.
Parmi les composés IA, on préfère ceux pour lesquels X' représente H et R, M', L et T ont les significations indiquées ci-dessus.
On apprécie spécialement, parmi les composés de formule I, ceux qui répondent à la formule
R—S—N-M"—C—L n l il
OH O
N NH2
Y
NH
IB
dans laquelle
M" représente un groupe R"-COCE2CH=, R'-(CO)1_2NHCH2CH=, benzyl-OCONHCH2CH=, -CH2/R'-(CO)^ _2NH?CH-, -CH2(benzyl-OCONH)CH- ou -CH(CO-Q")CH2",
Q" représente un groupe tétra- à hepta-méthylène-imino éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre et portant éventuellement jusqu'à deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C4, COOH, -COO-alkyle en C1-C4, -CH2OH et -CH20-benzyle, et
-6-
R, R', R", L et T ont les significations indiquées ci-dessus .
Comme exemples de groupes aryle R, on citera les groupes naphtyle, hydroxynaphtyle, 4-biphényle, 2-anthryle, 5 iodophényle, nitrophényle, benzyloxyphényle, diméthoxy-phényle, 4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényle, 2,4,6-triiso-propylphényle, carboxyphényle, méthoxycarbonylphényle, benzyloxynaphtyle, phénylsulfonylphényle, hexahydroazépi-noylphényle et tert-butylphényle.
10 Comme exemples de groupes hétéroaryle R, on cite ra les groupes 3-méthyl-8-quinoléyle, 5-(1-méthyl-5-tri-fluorométhylpyrazole-3-yl)-2-thiényle et benzothiényle.
Le groupe 3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-8-quinoléy-le constitue un exemple de groupe hétérocyclyle R. 15 Le groupe N-diméthylaminonaphtylsulfonylamino-
méthylène constitue un exemple de groupe sulfonamide -N(SO2-R0)-CH2~, lui-même exemple de groupe -N(X)-N-.
Parmi les autres composés de formule I qui sont spécialement appréciés, on citera ceux pour lesquels X 20 représente H ou -CHjCOOH.
Les groupes M du type R'-(CH2)1_2CH= sont par exemple les groupes 3-indolyléthylidène, 2,3-dioxo-1-indolinyléthylidène, phénéthylidène, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazépine-5-yléthylidène, (fluoro, chloro, iodo, 25 cyano, nitro, amino, carboxy, (alcoxy en C1-C4)-carbonyl ou hydroxy)-phénéthylidène, cyclohexylpropylidène, déca-lyléthylidène, imidazolyléthylidène, thiényléthylidène, (méthyl, bromo, fluoro ou carboxyméthyl)-3-indolyléthylidène , naphtyléthylidène, (éthoxycarbonylcarbonylamino, 30 méthoxycarbonyléthylcarbonylamino, benzyloxycarbonyl-
éthylcarbonylamino, éthoxycarbonylamino, benzoylcarbony1-amino, carboxybenzoylamino, méthoxyéthoxyacétamido, acéta-mido, carboxycarbonylamino, carboxypropionylamino, tolyl-sulfonamido, iodophénylsulfonamido, carboxyphénylsulfonami-35 do ou éthoxycarbonylméthylamino)-phénéthylidène, oxobenzo-
-7-
xazoline-éthylidène ou 5-bromo- ou 5-méthyl-2,3-dioxo-1-indolinyléthylidène.
Conune exemples de groupes M du type (R1 ou R") COCH2CH=, on citera les groupes hexahydroazépinoyléthyli-5 dène, (méthoxycarbonyl ou carboxy)-pyrrolidinoyléthyli-dène, 3,4-dihydro-2-(1H)-isoquinoléinoyléthylidène, (ni-tro, amino, iodo ou formamido)-benzoyléthylidène, mor-pholinoéthylidène, hepta-hydroazocinoyléthylidène, (étho-xycarbonyl, acétoxyméthyl, diméthylcarbamoyl, isobutyryl-10 oxyméthyl ou butyryloxyméthyl)-pipéridinoyléthylidène, 3-méthoxycarbonyl-4-oxo-pipéridinoyléthylidène ou 4-acétoxy-3-éthoxycarbonylpipéridinoyléthylidène.
Comme exemples de groupes M du type R'-(CO)^_2NHCH2CH= on citera les groupes benzoylcarbox-15 amidoéthylidène, thiénoylcarboxamidoéthylidène, benzoyl-amidoéthylidène ou benzyloxycarboxamidoéthylidène.
Comme'exemples de groupes M du type -CI^ZR'HCO) ^_2Nh7ch-, on citera les groupes 2-(carboxy-benzoylamido)-méthylène/ 2-(benzyloxybenzovlamido)-20 éthylène, 2-(2-pipéridine-carboxamido)-éthylène, 2-(hydro-xybenzoylamido)-éthylène et 2-(aminobenzoylamido)-éthylène.
Comme exemples de groupes M du type -CH(CO-Q)CH2-/ on citera les groupes 1-(benzylaminocarbonyl)-éthylène, 25 1-(hexahydroazépinoyl)-éthylène, 1-(morpholinovl)-éthylène, 1-(hepta-hydroazocinoyl)-éthylène, 1-/2-(benzyloxyméthyl-morpholinoyl]_/-éthylène, 1 -[2- (hydroxyméthylmorpholinoyl]_7-éthylène, 1-(2-éthoxycarbonyl-4-méthylpipéridinovl)-éthylène et 1-(2-carboxy-4-méthylpipéridinoyl)-éthylène et 30 1-(3-carboxyhexahydro-1,4-oxazépinoyl)-éthylène.
Dans les formules ci-dessus, R représente de préférence un groupe aryle, plus spécialement un groupe naphtyle ou nitro- ou iodo-phényle/ L représente NH et l'atome de carbone asymétrique du cycle pipéridine ou 35 morpholine est de préférence en configuration (S).
%
-8-
10
Parmi les autres composés de formule I qui sont spécialement appréciés, on citera ceux qui répondent à la formule
0 r
R-S-N-C—C—L'
O X CHZ o V—1,NH2 IC
Y
NH
dans laquelle A représente un groupe aryle, aroyle ou hé térocyclyle, en particulier un groupe phényle, nitrophé-nyle, indolyle, 2,3-dioxo-1-indolinyle ou aminobenzoyle.
On donne ci-après des exemples de composés par-15 ticulièrement appréciés :
(R) -N- f(RS) -l-amidino-3-pipéridinylméthylJ-4* -(2-naphtylsulfonamido)-2,3-dioxo-1-indolinepropionamide, (R)-N- C(RS)-1 -amidino-3-pipéridinylméthvlJ-<x -(2-naphtylsulfonamido)-o-nitrohydrocinnamamide, 20 (R) -N- j_(RS) -1 -amidino-3-pipéridinylméthylJ - ot -
(o-nitrobenzènesulfonamido)indole-3-propionamide,
(R)-N- [(S)-1-amidino-3-pipéridinylméthylJ--(p-iodobenzènesulfonamido)-indole-3-propionamide,
(R) -N-£(S) -1-amidino-3-pipéridinylméthylJ-<&< -25 (p-iodobenzènesulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamide,
(R) -N-£ (RS) -1-amidino-3-pipéridinylméthyl]| -3- (o aminobenzoyl)-(2-naphtylsulfonamido)propionamide,
N-J^(R) - o<-( [ (S) -1 -amidino-3-pipéridiny!lJ méthyl-carbamoylJphénéthylJ-N-(2-naphtylsulfonyl)glycine, 30 (R)-N-£(S)-1-amidino-3-pipéridinylméthylJ-1,2,3
4-tétrahydro-2-(2-naphtylsulfonyl)-3-isoquinoléine-carboxamide,
(S)-N- f(RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthylJhexa-hydro-P -(2-naphtylsulfonamido)-T-oxo-lH-1-azépine-3 5 butyramide,
-9-
(R) -N-[(S) -l-amidino-S-pipéridinvlméthylJ-^-(2)-naphtylsulfonamido)-2,3-dioxo-1-indoline-propionamide, acide 4 1 - £(R) -2-fff (S) -1 -amidino-3-pipéridinylJ -méthylj carbamoylJ-2- (2-naphtylsulfonamido)éthvl^oxanili-5 que,
(S) -N-£L (RS) -1 -amidino-3-pipéridinylJ méthy]J hexa-hydro-jB-2-naphtylsulfonamido- y-oxo-1 ( 2K)-azocine-butyra-mide/
acide (2RS,4R) -1 ["(S) -1 -amidino-3-pipéridi-
1 0 nylJméthyiQ -N^- ( 2-naphtylsulfonyl) -L-asparaginylJ -4-méthyl-2-pipéridine-carboxylique,
acide 4 '-£~(R)-2-[[[ (S) -1-amidino-3-pipéridinylJ-méthylj carbamoylj -2-(2-naphtylsulfonamido)éthylj succina-nilique.
15 Ces composés peuvent être préparés de la manière suivante :
a) on fait réagir un acide de formule
20
R-S02N(X)-M-COOH II
avec protection transitoire d'un groupe carboxy contenu dans le groupe X, R ou M,
avec une aminé ou un alcool de formule
N—N NH, III
Y
NH
30 ou un sel d'un tel composé, ou bien b) on fait réagir un composé de formule
"h
-10-
10
15
O
R—S—N—M—C—L'
111,1 V TT7
O X O v-Nn IV
H
avec un réactif amidinant, ou bien c) on fait réagir une aminé de formule
O
»
R-S-N Y XL'
O
Ô X NH2 N NH2 v
Y
NH
avec un acide de formule R'-COOH ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, et d) si on le désire, on soumet un groupe réactif contenu dans le groupe M d'un composé de formule I à une modi-
20 fication fonctionnelle, et e) si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique ou un sel d'un composé de formule I en l'acide ou la base libre.
25 De préférence, l'acide II est mis à réagir dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF) en présence d'une base telle que la 4-éthylmorpholine ou l'éthyl-diisopropylamine, avec un sel d'un composé de formule III, par exemple un trifluoracétate, un bisulfite, un nitrate, 30 un chlorhydrate ou un iodhydrate, et avec 1'hexafluoro-phosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium, à température ambiante. Dans cette opération, un groupe carboxy contenu dans le groupe X, R ou M, par exemple protégé à l'état d'ester tert-butylique, est li-35 béré.
1
-11-
Dans la variante b), on peut faire réagir le composé IV dans un solvant tel que le DMF, en présence d'une base, avec la triéthylamine, avec l'acide formami-dine-sulfonique ou le nitrate de 3,5-diméthyl-1-pyrazolyl-5 formamidinium, de préférence à une température allant jusqu'à 50°C.
D'après la variante opératoire c), on peut faire réagir 1'aminé V avec un acide R'-COOH ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, par exemple un anhydride, dans un 10 solvant tel que le DMF, en présence d'une base telle que la 4-éthylmorpholine, à chaud, par exemple à une température allant jusqu'à 50 ou 80°C.
Les modifications fonctionnelles de la variante d) sont par exemple :
15 1. la réduction d'un groupe nitroaryle contenu dans le groupe M en un groupe aminoaryle dans un solvant tel que l'éthanol, à l'aide de Pd/C ;
2. la saponification d'un groupe ester tel qu'un groupe éthoxycarbonyle, par exemple dans l'éthanol ou le
20 méthanol, à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux;
3. la saponification d'un groupe ester tel que le groupe benzyloxycarbonyle, par exemple dans l'éthanol, à l'aide de Pd/C ;
25 4. la scission d'un éther benzylique, par exemple dans l'éthanol, à l'aide de Pd/C, en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique.
Ijss aminoacides N-sulfonés II peuvent être préparés par réaction d'un dérivé réactif correspondant d'a-30 cide sulfonique tel que le sulfochlorure R-S02C1, avec l'aminoacide libre correspondant HN(X)-N-COOH, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, dans un solvant tel qu'un éther comme 1'éther diéthylique ou le dioxanne, et l'eau.
35 Dans une variante, on peut également préparer un
1
-12-
acide II par oxydation de l'alcool correspondant
R-SO2-N(X)-M-CH2OH VI
5 par exemple dans un solvant tel que l'acétone, à l'aide d'un agent oxydant tel que le réactif de Jones. Dans cette opération, un groupe hétérocyclyle R', par exemple le groupe 2-oxo-1-indolinyle, contenu dans le groupe M de l'alcool VI, est oxydé en groupe 2,3-dioxo-1-indolinyle. 10 On peut préparer un alcool V en faisant réagir l'alpha-aminoalcool correspondant HN (X) -M-CH2OH., en présence d'hydroxyde de sodium aqueux et de bicarbonate de sodium, avec le sulfochlorure R-S02C1 dans le dioxanne.
Un aminoalcool HN(X)-M-CH2OH pour lequel M est 15 par exemple un groupe =CH(CH2-R') peut être préparé par scission d'une oxazolidine correspondante protégée à l'atome d'azote et substituée en position IV par - CH-^-R', par exemple du (R)2,2-diméthyl-4-(CE^-R')-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle, dans le méthanol, à l'aide de 20 l'acide chlorhydrique.
L'oxazolidine dont on vient de parler peut être préparée de manière connue en soi, par exemple, lorsque R' représente un groupe hétérocyclyle relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote tel que le groupe 2-oxo-25 1-indolinyle, par réaction de 1'aminé cyclique correspondante H-R' avec le (S)-2,2-diméthyl-4-(p-tolylsulfonyloxy-méthyl)-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle en présence d'une suspension d'hydrure de sodium dans le DMF.
Pour préparer un aminoacide II pour lequel R re-30 présente un groupe hydroxy-aryle, on peut d'abord faire réagir le sulfochlorure correspondant R-S02C1, dans lequel le groupe OH est à l'état protégé, par exemple à l'état de groupe acétoxy, dans l'acétone, avec 1'aminoacide HN(X)-M-COOH en présence d'hydroxyde de sodium aqueux puis 35 éliminer le groupe protecteur, par exemple le groupe acé-
-13-
tyle, à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium dans 11 eau et le méthanol.
Pour préparer une guanidine de formule I dans la quelle X représente -C^COOH, on peut d'abord faire réa-5 gir le sulfochlorure R-SC^Cl avec un sel, par exemple le p-toluène-sulfonate d'un ester H2N-M-COO-benzyle dans un solvant tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base telle que la triéthylamine. On obtient le sulfonamide R-S02NH-M-C00-benzyle qu'on fait ensuite réa-10 gir dans un solvant tel que le THF, à une température d'environ -80°C, en présence de butyl-lithium, avec le bromacétate de tert-butyle. Le groupe benzyle est ensuite éliminé sélectivement, par exemple par hydrogénation ca-talytique à l'aide de Pd/C dans l'éthanol, du diester ob-15 tenu
R-S02N(CH2COO-t-butyl)-M-COO-benzyle
Comme on l'a déjà signalé ci-dessus, lors de la 20 réaction de l'acide obtenu avec un composé de formule III le groupe carboxy de la chaîne latérale, protégé à l'état d'ester tert-butyle, est libéré.
Les acides de départ R-S02NHCH(CO-Q)-CH2COOH peuvent être préparés 25 a) par réaction d'un dérivé de l'acide aspartique,
par ;exemple t-butoxy-CONHCH(COOH)CH2COO-benzyle
30 avec 1'aminé H-Q correspondant au groupe Q, dans un solvant tel que le DMF, en présence de 1'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium b) réaction de l'amide obtenu
35
t-butoxy-CONHCH(CO-Q)-CH2COO-benzyle
-14-
dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, puis, dans le dio-xanne, avec la lessive de soude, du bicarbonate de sodium et un sulfochlorure R-SC^Cl et 5 c) scission du groupe benzvle du sulfonamide formé
R-S02NHCH(CO-Q)-CH2COO-benzyle dans un solvant tel que le méthanol, à l'aide de la les-10 sive de soude.
Les composés III, IV et V sont nouveaux et constituent donc un objet de l'invention. Les dérivés de la pipéridine répondant à la formule III peuvent être préparés comme décrit dans les exemples 1, 2 et 3 ci-après à 15 partir de la 3-picolylamine lorsque L représente NH ou à partir de la 3-hydroxyméthylpipéridine lorsque L représente O. Les dérivés de 1'aminométhylmorpholine de formule III sont obtenus par réaction de la 2-aminométhyl-4-benzylmorpholine (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413) avec 20 le dicarbonate de di-tert-butyle dans le dioxanne, hydrogénation de 1*aminé obtenue, protégée par Boc, dans l'éthanol, en présence de Pd/C, en la 2-(tert-butoxycarbonyl-aminométhyl) -morpholine et amidination de cette dernière. Les dérivés d'hydroxyméthylmorpholines de formule III 25 peuvent également être préparés par amidination de la 2-hydroxyméthylmorpholine.
On prépare les composés de formule IV en faisant réagir l'acide correspondant II avec le composé de formule
30
35
•h
-15-
dans laquelle W représente un groupe protecteur tel que Boc ou Z,
par exemple comme décrit ci-dessus pour la réaction de II avec III/ en faisant suivre de l'élimination du groupe 5 protecteur, par exemple à l'aide de l'acide trifluoracé-
tique dans le chlorure de méthylène, de l'acide p-toluène-sulfonique dans 1'acétonitrile ou d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle.
Les alcools de formule III' peuvent être prépa-10 rés comme décrit dans l'exemple 3a) par introduction du groupe protecteur sur l'atome d'azote de la 3-hydroxy-méthylpipéridine ou bien, comme décrit dans l'exemple 19a) à c), en partant du benzvloxyméthyloxiranne et en passant par la 2-benzyloxyméthylmorpholine et la 2-ben-15 zyloxyméthylmorjpholine protégée par exemple par Boc. On peut convertir l'alcool obtenu en 1'aminé correspondante III' comme décrit dans les exemples 6a) à d) et 19d) et e) .
Les aminés V peuvent être converties par élimina-20 tion du groupe benzyloxycarbonyle du composé I correspondant dans lequel par exemple M représente le groupe
-CH2(benzyl-OCONH)CH-
25 par exemple dans l'éthanol, en présence d'acide chlorhy-drique, par Pd/C.
Les guanidines de formule I, leurs solvates et leurs sels inhibent à la fois l'agglutination des plaquettes induite par la thrombine et la coagulation du fi-30 brinogène du plasma sanguin induite par la thrombine. Ces composés ont une action à la fois sur la coagulation du sang induite par les plaquettes et sur la coagulation plasmatique du sang. Ils inhibent en particulier l'apparition de thromboses de coagulation mais également de 35 thromboses dues à des accumulations de plaquettes et
-16-
peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de maladies telles que les thromboses, l'apoplexie, l'infarctus cardiaque, les inflammations et l'artériosclérose. En outre, ces composés ont un effet sur les 5 cellules tumorales et empêchent les formations de métastases. Ils peuvent donc être utilisés également en tant qu'agents antitumoraux.
Une inhibition différente à l'égard de la thrombine et à l'égard des autres protéases sériques par les 10 composés décrits ci-dessus est souhaitable si l'on veut obtenir des composés ayant une spécificité aussi forte que possible et éviter par conséquent les effets secondaires possibles. Avec d'autres protéases sériques soumises aux essais, on a pris le rapport entre l'inhibition 15 de la trypsine et 1 * inhibition de la thrombine comme mesure générale de la spécificité d'un composé (q dans le tableau ci-après) car la trypsine, la protéase sérique la moins spécifique, peut être inhibée facilement par les inhibiteurs les plus variés. Pour pouvoir comparer direc-20 tement l'inhibition de la thrombine et l'inhibition de la trypsine, malgré l'utilisation de substrats différents, on a pris comme mesure de l'inhibition la constante d'inhibition , indépendante de la concentration du substrat et de la concentration de l'enzyme.
25 Pour la mise en évidence de l'inhibition de l'ac tivité catalytique des protéases ci-dessus, on peut utiliser des substrats peptidiques chromogènes spécifiques. L'inhibition de l'activité amidolytique de la thrombine et de la trypsine par les guanidines ci-dessus a été mise 30 en évidence comme décrit ci-après :
les mesures ont été faites sur des plaques à microtitrage à température ambiante. A cet effet, pour chaque cuvette de la plaque, on a mélangé 150 |il de tampon (50 mM en tris, 100 mM en NaCl, 0,1 % de polyéthylène-35 glycol; pH 7,8) avec 50 jj.1 de la substance inhibitrice
-17-
dissoute dans le DMSO et diluée dans le tampon et on a ajouté 25 til de thrombine humaine (concentration finale 0,5 nM). Après 10 minutes d'incubation, on a provoqué le démarrage de la réaction par addition du substrat 5 chromogène S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-paranitraniline de Kabivitrum ; concentration finale 10 ou 50 |iM) et on a suivi l'hydrolyse du substrat par spectrophotométrie sur un lecteur cinétique pour plaques de microtitrage pendant 5 minutes. Après représentation graphique des cour-10 bes d'inhibition, on a déterminé les valeurs de K. par la méthode décrite dans Biochem. J. 55, 1955, 170-171. L'inhibition de la trypsine a été faite de manière analogue mais en utilisant le substrat S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-paranitr'aniline) à concentrations finales de 200 et 15 750 (iM.
Les résultats sont rapportés dans le tableau ci-
après :
Produit de 1'exemple n°
8
9
13a
14i
17b
Kj (nM) Thrombine
8,55
135
20,8
25
20,7
Ki (nM) Trypsine
20075
168700
29200
38000
6300
q
2350
1250
1400
1520
. 304
25
Produit de l'exem-ol.fi n°
17c
17f
17j
18f
Kj (nM) Thrombine
58
413
26,1
16
Kj (nM) Trypsine
10000
18300
14800
18850
q
172
455
565
1180
35
Les guanidines de formule I ont une faible toxicité. Ainsi, les produits des exemples 8, 13a, 14i et 18f ont une DL 50 de 30 à 50 mg/kg sur la souris en administra-
-18-
tion intraveineuse.
Comme on l'a déjà signalé, l'invention a également pour objet des médicaments contenant une guanidine de formule I, un solvate ou un sel d'une telle guanidine, 5 de même qu'un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs des composés en question et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances possédant une activité thérapeutique, sous une forme d'administration galénique. Les 10 médicaments peuvent être administrés par voie entérale,
par exemple orale, sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions ou par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires, 15 ou à l'état d'aérosols. Ils peuvent également être administrés par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.
Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure on peut mé-20 langer la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaceutique. Parmi ces excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dé-25 rivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels. Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple des huiles végétales, des cires, des matières grasses, des polyols semi-solides et liquides; toutefois, selon l'état physique de la substance 30 active, on peut même éviter tout excipient à la préparation des capsules de gélatine molle. Pour la préparation des solutions et sirops, on peut utiliser en tant qu'excipients par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti et du glucose; pour les solutions pour in-35 jections, par exemple l'eau, des alcools, des polyols, du
-19-
glycérol et des huiles végétales, et pour les suppositoires, des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses, de polyols semi-liquides ou liquides. Les produits pharmaceutiques peuvent encore contenir des 5 conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. 10 Pour le traitement ou la prévention des maladies mentionnées ci-dessus, le dosage de la substance active peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté aux circonstances particulières dans chaque cas. En général, en administration orale ou paren-15 térale, une dose d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence d'environ 0,5 à 4 mg/kg par jour devrait convenir pour des adultes mais la limite supérieure qu'on vient de donner peut parfaitement être dépassée lorsque cela paraît indiqué.
20 EXEMPLE 1
a) A une solution de 30 g de 3-picolylamine dans 300 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 66,6 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 200 ml de dioxanne en veillant à ce que la température ne dépasse pas 25°C. On
25 agite pendant 3 heures à température ambiante puis on évapore. Après filtration sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 55,5 g de 3-tert-butyloxycarbo-nyl-picolylamine.
b) On dissout 45,5 g de 3-tert-butyloxvcarbonyl-30 picolylamine dans 220 ml de méthanol et on hydrogène en catalysant par 4,6 g de ruthénium sur aluminium (à 5 %) à 60°C sous une pression d'hydrogène de 100 bars. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient 46 g de rac-3-tert-butyloxycarbonylaminométhyl-35 pipéridine.
-20-
c) On dissout 38,8 g du produit obtenu en b)
dans 900 ml de DMF et on ajoute 74,5 ml de triéthylamine. Après addition de 26,5 g d'acide formamidine-sulfonique, on agite pendant 15 heures puis on filtre. On évapore
5 les liqueurs-mères, on reprend le résidu dans l'eau et on agite avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase aqueuse et on soumet le produit à évaporation azéotropi-que avec de l'éthanol, du toluène et du dichloréthane. On redisperse le résidu dans 1'éther et on filtre. On obtient 10 44,0 g d'hémisuifite de la rac-3-tert-butoxycarbonyl-aminométhyl-1-amidinopipéridine, SM : 257 (M++1), 201, 157, 126, 96.
d) On dissout 27,8 g du produit obtenu en c)
dans 70 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 70 ml
15 d'acide trifluoracétique à 0°C et on agite pendant 1 heure. On évapore le mélange de réaction puis on soumet à évaporation azéotropique avec du toluène et de l'éthanol. On obtient 27,6 g de sulfite de la rac-3-aminométhyl-1-amidinopipéridine, SM : 156 (M+), 126 (M+-CH2NH2), 69, 45. 20 EXEMPLE 2
A une solution de 5,3 g de rac-3-hydroxyméthyl-pipéridine dans 100 ml de DMF, on ajoute 19 ml de triéthylamine. On ajoute encore 6,8 g d'acide formamidine-sulfo-nique et on agite pendant 15 heures. On filtre la suspen-25 sion, on lave le précipité à 1'éther et on sèche. On obtient 10,3 g d'hémisuifite de la rac-3-hydroxyméthyl-1-amidinopipéridine, SM : 158 (M+1), 143, 116, 102; F. : 100°C.
EXEMPLE 3
30 a) A une solution de 92,9 g de rac-3-hydroxy-
méthylpipéridine dans 1500 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 211,2 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 500 ml de dioxanne en veillant à ce que la température ne dépasse pas 25°C. On agite pendant 15 heures à température 35 ambiante puis on évapore. On redisperse le résidu dans
1
-21-
800 ml d'hexane et on filtre. On obtient 120,7 g de rac-N-tert-butyloxycarbonyl-3-hydroxyméthylpipéridine fondant à 78°C.
b) A une solution de 100 g du produit obtenu en 5 a) dans 4000 ml de chlorure de méthylène, on ajoute
56,2 ml de pyridine et on refroidit à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 58,3 ml de chlorure de l'acide butyrique en veillant à ce que la température ne dépasse pas 10°C. On agite ensuite pendant 15 heures à température 10 ambiante. On filtre la suspension, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthvle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de CuSO^ à 10 %, on sèche et on évapore. On filtre le résidu sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'é-15 thyle, 8 : 2. On obtient 119,7 g de rac-3-(butyroxy-méthyl)-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle.
c) On émulsionne 116,6 g du produit obtenu en b) dans 2 1 d'une solution de chlorure de sodium 0,1 M et 80 ml de tampon au phosphate de sodium 0,1 M,
20 pH 7,0. On règle à nouveau le pE à 7,0 par la lessive de soude N et on provoque le démarrage de la réaction par addition de 1,00 g d'une lipase pour lipoprotéines, obtenue à partir de Pseudomonas fluorescens (produit du commerce Lipase P-30 de la firme Amano) dans 10 ml de solu-25 tion de chlorure de sodium 0,1 M. Le pH est maintenu à
7,0 sous agitation par addition de lessive de soude 2 M. Au bout de 14 heures, on arrête la réaction par addition de 500 ml de chlorure de méthylène, on extrait le mélange de réaction par le chlorure de méthylène, on sèche la 30 phase organique et on l'évaporé. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle donne 36,6 g de (S)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle fondant à 89-90°C, =
+53,5° (c = 1,0, EtOH).
35 d) On émulsionne les 65,7 g de la fraction ester
!
-22-
obtenue en c) dans 1,15 1 d'une solution de chlorure de sodium 0,1 M et 45 ml de tampon au phosphate de sodium 0,1 M (pH 7,0) et on ajoute 0,50 g de la Lipase P-30 dans 5 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,1 M. Le pH 5 est maintenu à 7,0 sous agitation par addition de lessive de soude 2 N. Quarante heures plus tard, on arrête la réaction par addition de 400 ml de chlorure de méthylène, on extrait le mélange de réaction par le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évaporé. La 10 chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle donne 49,5 g de (R)-3-(butyryloxyméthyl) -1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle. On redissout ce produit dans 250 ml d'étha-ol, on ajoute 88 ml de lessive de soude 2N, on agite pendant la nuit 15 puis on évapore. On reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on extrait la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on concentre. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate
20 d'éthyle donne 33,7 g de (R)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-
— —25
carboxylate de tert-butyle, /o^/jg^ = -60,7° (c = 1,0, Et OH) .
e) On refroidit à 0°C une solution de 5,0 g du produit obtenu en d) dans 20 ml de chlorure de méthylène 25 et on ajoute 15 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 2 heures, on évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu dans l'eau et on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 7,5. On évapore cette phase aqueuse et on redisperse la masse cristallisée dans 100 ml d'un mélange 30 chlorure de méthylène/éthanol, 9 : 1. On filtre les sels et on évapore le filtrat. On redissout le résidu dans 30 ml de DMF et on ajoute 9,7 ml de triéthylamine. Après addition de 3,5 g d'acide fôrmamidine-sulfonique, on agite le mélange de réaction pendant 15 heures. On filtre le 35 précipité et on évapore le solvant. On purifie le résidu
°n
-23-
par chromatographie en phase inversée sur gel de silice silylé RP-18, avec de l'eau. On obtient 2,6 g d1hémisulfate de la (R)-3-hydroxyméthyl-1-amidinopipéridine. SM-FAB : 158 (M+1).
5 EXEMPLE 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 3e), à partir du (S)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle, on prépare 1'hémisulfate de la (S)-3-hydroxyméthyl- 1-amidino-pipéridine, SM-FAB : 158 (M+1). 10 EXEMPLE 5
A une solution de 1,5 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane dans 30 ml de DMF, on ajoute 1,5 ml d'éthyl-morpholine. On ajoute encore 0,7 g de sulfite de la rac-3-aminométhyl-1-amidinopipéridine (de l'exemple 1) et 15 1,7 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxv-tris-(diméthylamino)-phosphonium et on agite pendant 15 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle à l'eau, on 20 sèche et on évapore. On purifie le produit brut sur une colonne RP-18 avec des mélanges eau/acétonitrile (0 à 30 %). On obtient 0,8 g de bisulfite du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-o( -(2-naphtylsùlfonamido)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 533 (M+H)+. 25 EXEMPLE 6
a) A une solution de 5,0 g de (S)-3-hvdroxymé-thyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (de l'exemple 3c) dans 100 ml de pyridine, on ajoute 5,4 g de chlorure de p-chlorosulfonyle. On agite le mélange de réaction 30 pendant 15 heures, on évapore, on reprend dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de CuSO^ à 10 %. On sèche la phase organique et on évapore.,On filtre le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle, 8 : 2. On 35 obtient 6,5 g de (S)-3-(p-chlorophénylsulfonyloxyméthyl)-
-24-
1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle.
b) A une solution du produit obtenu en a) dans 50 ml de DMF, on ajoute 3,25 g d'azothydrate de sodium. On agite pendant 15 heures à 50°C et on évapore. On reprend le résidu dans l'eau et 1*éther et on lave à l'eau. On sèche la phase éther et on l'évaporé. On obtient
4,0 g de (S)-3-azidométhyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle.
c) On hydrogène une solution du produit obtenu en b) dans 100 ml d'éthanol en présence de 0,6 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'1 bar. On filtre .ensuite le mélange de réaction sur gel de silice en éluant par le méthanol. On obtient 3,4 g de (R)-3-aminométhyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle, l\7p5 = +23,0° (c = 0,4, Et OH) .
d) Par un mode opératoire identique on obtient, à partir du (R)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle, le (S)-3-aminométhyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle = 97,7° (c = 0,6, EtOH).
e) A une solution de 1,5 g de N-(2-naphtylsulfo-ny 1 ) -D-tryptophane dans 50 ml de DMF, on ajoute 0,8 ml d'éthyldiisopropylamine. Après addition de 1,0 g du produit obtenu en d) et 1,7 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1 -y loxy-tris- (diméthylamino)-phosphonium, on agite pendant 15 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche et on l'évaporé. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donne 2,3 g de (R)-/7s)-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-pipéridinylméthyl7-<tf -naphtylsulfonamido-indole-3-propionamide.
f) A une solution du produit obtenu en e) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0°C 3 ml d'acide trifluora aétique. On agite pendant 1 heure à 0°C, on évapore et on soumet à distillation azéotropique avec du
-25-
chlorure d1éthylène. On reprend le résidu dans l'eau et l'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de carbonate de sodium à 10 % jusqu'à pH 9 et on agite. On sèche la phase organique et on évapore. On obtient 2,5 g de (R)-5 d-naphtylsulfonamido-N-/7s)-3-pipéridinylméthyl7-indole-3-propionamide.
g) A une solution du produit obtenu en f) dans 50 ml de DMF, on ajoute 1,7 ml de triéthylamine. Après addition de 0,7 g d'acide formamidine-sulfonique, on 10 agite pendant 15 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et le méthanol. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La purification du produit sur une colonne RP-18 avec un mélange eau/acétonitrile donne 1,85 g de bisul-15 fite du (R)-N-/Ts)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-^<'-(2-naphtylsulfonamido)-indôle-3-propionamide, SM-FAB : 533 (M+H)+.
EXEMPLE 7
a) A une solution de 1,0 g de N-2-naphtylsulfo-20 nyl-(D)-tryptophane dans 20 ml de DMF on ajoute 0,5 ml d'éthyldiisopropylamine. Après addition de 0,6 g de (S)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (exemple 3c)) et 1,1 g d'hexafluorophosphate de benzo-triazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium, on 25 agite pendant 15 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle à l'eau, on sèche et on l'évaporé. La chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donne 1,0 g d'ester (S)-1-tert-butoxy-30 carbonyl-3-pipéridinylméthylique du N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane.
b) A une solution du produit obtenu en a) dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,9 g d'acide p-toluène-sulfonique. On agite le mélange de réaction pendant 15 heu-
35 res. Après évaporation, on reprend le résidu dans l'acé-
-26-
tate d'éthyle et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on évapore. La purification sur une colonne RP avec un mélange eau/acétonitrile donne 0,47 g d'ester (S)-3-pipéridi 5 nylméthylique du N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane.
c) A une solution du produit obtenu en b) dans 20 ml de DMF, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine. On ajoute encore 0,2 g d'acide formamidine-sulfonique et on agite pendant 15 heures. On évapore le DMF, on reprend le rési-10 du dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. On sèche la phase organique et on évapore. La purification sur une colonne RP avec un mélange eau/acétonitrile donne 0,27 g de bisulfite de l'ester (S)-1-amidino-3-pipéridinylméthylique du N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane, SM-FAB : 534 (M+1) 15 EXEMPLE 8
a) A une solution de 10,7 g de (R)-4-hydroxy-méthyl-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle (J. Org. Chem. 52, 1987, 2361-64) dans 107 ml de pyridine, on ajoute 9,7 g de chlorure de l'acide p-toluène
20 sulfonique. On agite le mélange de réaction pendant
17 heures, on reprend.dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. Après séchage et évaporation, on purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3:1. On obtient 15,1 g de (S)-2,2-diméthyl-4-(p-25 tolylsulfonyloxyméthyl)-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle .
b) A une suspension de 0,82 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de DMF, on ajoute 4,6 g de 2-indolinone et on agite pendant 90 minutes. On ajoute ensuite 6,6 g du pro-
30 duit obtenu en a) dans 60 ml de DMF et on agite à 50°C
pendant la nuit. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau.
après séchage et évaporation du solvant, on purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/ 35 hexane, 1:4. On obtient 2,5 g de (R)-2,2-diméthyl-4-(2-
-27-
oxo-1-indolinylméthyl)-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle.
c) A une solution de 2,5 g du produit obtenu en b) dans 30 ml de méthanol, on ajoute 36 ml d'acide chlor-
5 hydrique 2N et on agite pendant la nuit. Après évaporation du solvant, on déshydrate le résidu par azéotropie avec du toluène. On redissout 1,56 g de la 1-/"(R)-2-amino-3-hydroxypropyl7-2-indolinone obtenue dans deux équivalents de lessive de soude N. On ajoute 0,8 g de 10 bicarbonate de sodium dans 8,1 ml d'eau puis une solution de 1,46 g de 2-naphtylsulfochlorure dans 28 ml de dioxanne et on agite pendant la nuit. On coule ensuite dans 200 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bisulfate de potassium et 10 % de sulfate de potassium et on extrait par 15 l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique à l'eau et séchage, on distille le solvant. On purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène /méthanôl, 98:2. On obtient 1,9 g de N-/ÎR)-2-hydroxy-1-(2-oxo-1-indolinylméthyl)-éthyl7~2-naphtylsul-20 fonamide.
d) A une solution de 1,82 g du produit obtenu en c) dans 70 ml d'acétone, on ajoute à 0°C 17,4 ml de réactif de Jones et on agite pendant 4 heures. On coule sur glace et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après la-
25 vage de la phase organique à l'eau, séchage et évaporation, on purifié le produit sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 19:1, à 1 % d'acide acétique. On obtient 1,5 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-3-(2,3-dioxo-1-indolinyl)-D-alanine.
30 e) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à
partir du produit obtenu en d), on obtient l'acétate du (R)-N-^TRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7- «*-(2-naphtyl-sulfonamido-2,3>-dioxo-1 -indoline-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 671 (M+H)+.
-28-
EXEMPLE 9-
a) A une solution de 7,3 g de (R)-phénvlalanine dans 120 ml de lessive de soude N, on ajoute 20 g de 2-naphtylsulfochlorure dans 150 ml d'éther. On agite pendant 15 heures et on décante. On sépare la phase aqueuse, on lave à 1'éther, on acidifie à pH 3 par HC1 et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on l'évaporé. On redisperse les cristaux qui ont précipité dans 1'éther et on filtre. On obtient 14,4 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-3-phényl-D-alanine fondant à 146°C.
b) On a préparé les aminoacides N-sulfonés énu-mérés ci-après par un procédé identique :
N-
2-naphtylsulfonyl)-3-p-chlorophényl-D-alanine, F.
1 54 °C
N-
2-naphtylsulfonyl)-3-p-cyanophényl-D-alanine, F.
182°C
N-
2-naphtylsulfonyl)-3-p-nitrophényl-D-alanine, F.
21 8 °C
N-
2-naphtylsulfonyl)-3-benzyl-D-alanine, F. 138°C
N-
2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane, F. 16 7 0 C
N-
4-biphénylsulfonyl)-D-tryptophane, F. 227-230°C
N-
2-anthrylsu^.fonyl)-D-tryptophane, F. 210°C
N-
4-nitrophénylsulfonyl)-D-tryptophane, SM : M+389
N-
2-nitrophénylsuifonyl)-D-tryptophane, F. 70-80°C
N-
3-nitrophénylsulfonyl)-D-trvptophane, F. 80-84°C
N-
4-benzyloxyphénylsulfonyl)-D-tryptophane, F. 193°
C
N-
3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-D-tryptophane, F. 182-184°
N-
2,3,6-triméthyl-4-méthoxyphénylsulfonyl)-D-tryptophane,
SM
: M 416
N-
2,4,6-triisopropylphénylsulfonyl)-D-tryptophane,
SM
: M+ 470
N-
2-naphtylsulfonyl)-5-méthyltryptophane, F. 192°C
acide (R)-2-(2-naphtylsulfonyl)-1,2,3,4-tétrahvdro-3-iso-q&inoléine-carboxylique, m/e 322, 191, 176, 150, 127.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 5 à par tir du produit obtenu en a), on obtient le bisulfite du (R) -rN-/TRS) -l-amidino-S-pipéridinvlméthyiy-* - (2-naphtyl-sulfonamido)-hydrocinnamide (épimères 1:1), SM-FAB :
-29-
494 (M+H)+.
EXEMPLE 10
a) On dilue 1,1 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60 % par 50 ml de DMF, on ajoute 5,23 g de 4-méthyl-3H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H,4E)-dione en veillant
I
à ce que la température ne dépasse pas 35°C et on agite pendant 90 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 5,3 g de (S)-2,2-diméthyl-4-(p-tolylsulfonyloxyméthyl)-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle (de l'exemple 6a)) dans 50 ml de DMF et on agite pendant la nuit à 50°C. On évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:1. On obtient 1,85 g de (R)-(2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-dioxo-1H-1,4-benzo-diazépine-1-ylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carbo-xylate de tert-butyle.
b) A une solution du produit obtenu en a) dans 3 7 ml de méthanol, on ajoute 23 ml d'acide chlorhydrique 2n. Après agitation pendant la nuit, on évapore le mélange de réaction. On dissout 1,37 g de la 1-/Tr)~2-amino-3-hydroxypropyl7-3,4-dihydro-4-méthyl-2h-1,4-benzodiazépine-2,5(1E)-dione ainsi obtenue dans 15 ml de pyridine et on ajoute 2,08 g de 2-naphtylsulfochlorure.
3 heures plus tard, on coule le mélange de réaction dans l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 97:3. On obtient 0,5 g de N-/7R)-1-hydroxyméthyl-2-(2,3,4,5-tétrahydro-4-méthyl-2,5-dioxo-lH-1,4-benzodiazépine-1-ylméthvl)-éthyl7~2-naphtylsulfonamide.
c) A une solution de 0,4 g du produit obtenu en b) dans 12 ml d'acétone, on ajoute à 0°C 3 ml de réactif
-30-
de Jones. Après 3 heures à température ambiante, on coule sur glace et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, on sèche et on évapore : on obtient 0,4 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-3-(2,3,4,5-tétrahydro-4-méthvl-5 2,5-dioxo-1H-1,4-benzodiazépine-1-yl)-D-alanine.
d) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à partir du produit obtenu en c), on prépare le (R)-N-f(RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-o^-(2-naphtylsulfonamido)-1,4-dioxo-5S-2,5-10 benzodiazépine-5-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 606 (M+E)+.
EXEMPLE 11
a) A une solution de 0,9 g de D-tryptophane dans 4,8 ml de NaOH N et ,4,8 ml d'acétone, on ajoute goutte
15 à goutte une solution de 1,25 g de 6-acétoxynaphtyl-2-sulfonylchlorure (Monatsh, 49, 1928, 96) dans 4,4 ml d'acétone et on maintient le pE à 9 par addition de NaOE N. On évapore ensuite l'acétone, on acidifie la suspension résiduelle par HCl N et on extrait le produit 20 par l'acétate d'éthyle. On chromatographie le produit sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/acétone, 1:1. On reprend la fraction principale dans 8,8 ml d'une solution méthanoligue 0,5 N de NaOE et on agite pendant 17 heures. On évapore la solution, on ajoute de l'eau et 25 de 1'HCl N et on extrait par l'acétate d'éthyle. La purification sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle /acétone, 3:2, donne 0,54 g de N-(6-hydroxy-2-naphtyl-sulfonyl)-D-tryptophane, SM : M+ 410, m/e : 207, 130.
b) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à
30 partir du produit obtenu en a), on obtient le chlorhydrate du (R)-N-/IRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7~ -(6-hy-droxy-2-naphtylsulfonamido)-indole-3-propionamide (épi-mères 1:1), SM-FAB : 549 (M+H)+.
EXEMPLE 12
35 En opérant comme décrit dans les exemples 5 et 9,
-31-
on a préparé les composés suivants :
a) bisulfite du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-
méthyl7-p-fluoro-(2-naphtylsulfonamido)-hvdrocinnama-mide (épimères 1:1), SM-FAB : 512 (M+H)+. 5 b) bisulfite de (R)-N-/TRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-
méthyl7-p-chloro-o<; - ( 2-naphtylsulfonamido)hvdrocinnamamide, (épimères 1:1), SM-FAB : 528 (M+H)+.
c) bisulfite du (R)-N-/TRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-p-cyano-c4-(2-naphtylsulfonamido-hydrocinnamamide
10 (épimères 1:1), SM-FAB : 519 (M+H)+.
d) bisulfite du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinvl-méthyl7-<* - (2-naphtylsulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamide (épimères 1:1), SM-FAB : 539 (M+H)+.
e) bisulfite du (R)-p-amino-N-/ÎRS)-1-amidino-3-
15 pipéridinylméthyl7-<* •- ( 2-naphtylsulfonamido-hydrocinna-mamide (épimères 1:1), SM-FAB : 509 (M+H)+.
f) bisulfite du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinvl-méthyl7-3-(p-hydroxyphényl)-2-(2-naphtylsulfonamido)-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 510 (M+H)+.
20 EXEMPLE 13
En opérant comme décrit dans les exemples 5 et 9, on a préparé les composés suivants :
a) bisulfite du (R)-N-/TRS)-1-amidino-3-pipéridi-nylméthyl/-e* -(2-naphtylsulfonamido)-o-nitrohydrocinna-
25 mamide (épimères 1:1), SM-FAB : 539 (M+F)+.
b) bisulfite du (R)-N-^(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl/-(2-naphtylsulfonamido)cyclohexanepropionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 500 (M+H)+.
c) bisulfite du (R)-M-/TRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-30 méthyl/-2-(2-naphtylsulfonamido)-4-phénylbutyramide (épimères 1:1), SM-FAB : 508 (M+H)+.
d) bisulfite du (R)-N-/IRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl/-0( -(2-naphtylsulfonamido)cyclohexane-butyramide (épimères 1:1), SM-FAB : 514 (M+H)+.
35 e) bisulfite du (R)-N-/(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-
%
-32-
méthyl7-'e< - (2-naphtylsulfonamido) -1-naphtylpropionamide, SM-FAB : 586 (M+H)+.
f) bisulfite du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridi-nylméthyl/"û<- (2-naphtylsulfonamido) -2-naphtylpropiona-
5 mide, (épimères 1:1), SM-FAB : 544 (M+H)+.
g) • bisulfite du (<^R,2S,4aR et/ou S,8aR et/ou S)-N-/ (RS) -1 -amidino-3-pipéridinylméthyl7-décahydro-ctf - (2-naphtylsulfonamido)-2-naphtylpropionamide (mélange de diastéréoisomères), SM-FAB : 554 (M+H).
10 h) bisulfite du (R)-N-/7rS)-1-amidino-3-pipéridi-
nylméthyl7~ -(2-naphtylsulfonamido)-4-imidazole-nropio-namide (épimères 1:1), SM-FAB : 484 (M+H)+. i) bisulfite du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-
méthyl7- -(2-naphtylsulfonamido)-2-thiénylpropionamide 15 (épimères 1:1), SM-FAB : 500 (M+H)+.
EXEMPLE 14
• En opérant comme décrit dans les exemples 5 et
!
11, on a préparé les composés suivants :
a) bisulfite du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-20 méthyl7-o(-(3-méthyl-8-quinoléine-sulfonamido)-indole-3-
propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 548 (M+H)+.
b) bisulfite du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-c,<-/ (RS) -3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-8-quinoléine-sulfonamido7indole-3-propionamide, SM-FAB : 552 (M+H)+.
25 c) chlorhydrate du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéri-
dinylméthyl7- -(4-biphénylsulfonamido)-indole-3-propiona-mide (épimères 1:1), SM-FAB : 559 (M+H)+.
d) chlorhydrate du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridi-nylméthyl7~C^ ~(2-anthrylsulfonamido)-indole-3-propionamide
30 (épimères 1:1), SM-FAB : 583 (M+H)+.
e) bisulfite du (R)-N-^(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-0( -/5-(1-méthyl-5-trifluorométhylpyrazole-3-yl)-2-thiénylsulfonamido7indole-3-pripionamide (épimère 1:1) -, SM-FAB : 637 (M+H)+.
35 f) chlorhydrate du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridi-
t
-33-
nylméthyl?- OC~ (p-iodobenzènesulfonamido) indole-3-propion-amide (épimères 1:1), SM-FAB : 609 (M+H)+.
g) chlorhydrate du (R)-N-/Tf.S)-1-amidino-3-pipéri-dinylméthyl?-0^- (o-iodobenzène-sulfonamido) indole-3-
5 propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 608 (M+H)+.
h) chlorhydrate du (R)-N-/IRS)-1-amidino-3-pipéri-dinylméthyl?- ~(p-nitrobenzène-sulfonamido)indole-3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 528 (M+H)+.
i) chlorhydrate du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridi-10 nylméthyl?-e(-(o-nitrobenzène-sulfonamido)indole-3-
propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 528 (M+H)+. j) chlorhydrate du (R)-N-/(RS)-1-amidino-3-pipéri-
dinylméthyl?--(m-nitrobenzène-sulfonamido)indole-3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 528 (M+H)+. 15 k) chlorhydrate du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéri-
dinylméthyl?--(p-benzyloxybenzène-sulfonamido)indole-3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 589 (M+H)+. 1) chlorhydrate du (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéri-
dinylméthyl7-<* -(3,4-diméthoxybenzène-sulfonamido)indole-20 3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 543 (M+H)+.
m) chlorhydrate du (R)-N-/(RS)-1-amidino-3-pipéri-
dinylméthyl?-^ -(4-méthoxy-2,3,6-triméthvlbenzène-sulfonamido)indole-3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 555 (M+H)+.
25 n) chlorhydrate du (R)-N-/IRS)-1-amidino-3-pipéridi-
nylméthyl/-«?C- (2,4,6-triisopropylbenzène-sulfonamido) -indole-3-propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 609 (M+K)+.' EXEMPLE 15
En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on a 30 préparé les composés suivants :
a) bisulfite du (RS)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-5-méthyl-*^ -(2-naphtylsulfonamido)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 547 (M+H)+.
b) bisulfite du (RS)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridi-35 nylméthyl/-5-fluoro-oC-(2-naphtylsulfonamido)-indole-3-
-34-
propionamide, SM-FAB : 551 (M+H)+.
c) bisulfite de l'acide 3-/ÎR)-2-/ÎRS)-1-amidino-
3-pipéridinylméthylcarbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-indole-1-acétique (épimères 1:1), SM-FAB : 591 5 (M+H) +.
EXEMPLE 16
En opérant comme décrit dans 1'exemple 6 ou dans l'exemple 7, on obtient les composés suivants :
a) bisulfite du (R)-N-/ÎR)-1-amidino-3-pipéridinyl-10 méthyl7~& -(2-naphtylsulfonamido)-indole-3-propionamide,
SM-FAB : 533 (M+H)+, et respectivement b) p-toluène-s.ulfonate (1:1) de l'ester (R)-1-amidino-3-pipéridinylméthylique du N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane, SM-FAB : 534 (M+H)+.
15 EXEMPLE 17
En opérant comme décrit dans les exemples 6 et 7, on obtient les composés suivants :
a) p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-/7R)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-^-(p-iodobenzène-sulfon-
20 amido)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 609 (M+H)+.
b) p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-/Ts)-1 -amidino-3-pipéridinvlméthyl7- <X -(p-iodobenzène-sulfonami-do)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 609 (M+H)+.
c) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (R)—1 —
25 amidino-3-pipéridinylméthylique du N-(p-iodophénylsulfo-nyl)-D-tryptophane, SM-FAB : 609 (M+H)+.
d) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (S> —1 — amidino-3-pipéridinylméthylique du N-(p-iodophénylsulfo-nyl)-D-tryptophane, SM-FAB : 610 (M+H)+.
30 e) p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-/ÎR)-1-
amidino-3-pipéridinylméthyl7_°^-(p-iodobenzène-sulfonamido)-2-naphtylpropionamide, SM-FAB : 620 (M+H)+. f) p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-/7s)-1-amidino-
2-pipéridinylméthyl7-<^-(p-iodobenzène-sulfonamido)-2-35 naphtylpropionamide, SM-FAB : 620 (M+H)+.
-35-
g) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (R)-1-amidino-3-pipéridinylméthylique de la N-(p-iodophényl-sulfonyl)-3-(2-naphtyl)-D-alanine, SM-FAB : 621 (M+H)+
h) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (S) — 1 —
5 amidino-3-pipéridinylméthylique de la N-(p-iodophényl-sulfonyl)-3-(2-naphtyl)-D-alanine, SM-FAB : 621 (M+H)+
i) bisulfite (2:1) du (R)-N-/7R)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-0<-(p-iodobenzène-sulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamide, SM-FAB : 615 (M+H)+.
10 j) p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-/Ts)-1-
amidino-3-pipéridinylméthyl7- <* -(p-iodobenzène-sulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamide, SM-FAB : 615 (M+H)+ k) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (R)-1-ami-
dino-3-pipéridinylméthylique de la N-(p-iodophénylsuifo-15 nyl)-3-(p-nitrophényl)-D-alanine, SM-FAB : 616 (M+H)+ 1) p-toluène-sulfonate (1:1) de l'ester (S)-1-
amidino-3-pipéridinylméthylique de la N-(p-iodophényl-sulfonyl)-3-(p-nitrophényl)-D-alanine, SM-FAB : 616 (M+H)+.
20 EXEMPLE 18
En opérant comme décrit dans 11 exemple 5, on a préparé les composés suivants :
a) bisulfite du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7hexahydro-o^ -2-naphtylsulfonamido-q-oxo-1H-azépine-
25 1-butyramide (épimères 1:1), SM-FAB : 543 (M+H)+
b) ester méthylique de la 1-/ÎR)-3-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthylcarbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido) propionyl7-L-proline (épimères 1:1), SM-FAB : 573 (M+H)+.
c) 1-^TR)-3-/TRS)-1-amidino-3-pipéridinvlméthyl-30 carbamoyl/-3- (2-naphtylsulfonamido) propionyl7-lj-proline
(épimères 1:1), SM-FAB : 559 (M+H)+.
d) (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-3,4-dihydro-o^-(2-naphtylsulfonamido)-q-oxo-2(1H)-isoquino-léine-butyramide (épimères 1:1), SM-FAB : 577 (M+H)+.
35 e) bisulfite du (RS)-N-/(RS)-1-amidino—3—pipéridinyl-
-36-
méthyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-3-(o-nitrobenzoyl)propionamide, SM-FAB : 567 (M+H)+.
f) (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-3-(o-aminobenzoyl)-2-(naphtylsulfonamido)propionamide
5 (épimères 1:1), SM-FAB : 537 (M+H)+.
g) trifluoroacétate du (r)-N-/7rS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-3-anthraniloyl-2-(p-iodobenzène-sulfonamido) propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 613 (M+H)+.
h) acétate du (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthyl7-3-(o-formamidobenzoyl)-^-(2-naphtylsulfonamido)-
10 propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 565 (M+H)+.
EXEMPLE 19
a) A 164 ml de lessive de soude à 70 %,on ajoute 199 g de bisulfate de 2-amino-éthyle, on chauffe la solution à 50°C et on ajoute goutte à goutte une solution de
15 (RS)-benzyloxyméthyloxiranne dans 280 ml de méthanol.
Après 1 heure à 50°C, on ajoute encore 280 ml de lessive de soude à 70 % et on agite la solution pendant la nuit. On coule alors sur glace et on extrait par le toluène. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'éva-20 pore. La distillation donne 26,8 g de rac-2-benzyloxy-méthylmorpholine, SM : M+ -91 =116 (benzyle).
b) A 26,8 g du produit obtenu en a) dans 287 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 31,0 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 287 ,ml de dioxanne et on agite
25 pendant la nuit. L'évaporation du solvant et la chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane donnent 15 g de rac-2-benzyl-oxy-méthyl-4-morpholine-carboxylate de tert-butyle, SM : M+-56 = 251 (isobutylène).
30 c) On hydrogène une solution de 15 g du produit obtenu en b) dans 300 ml d'éthanol en présence de 1,5 g de Pd/C dans des conditions normales de température et de pression; après filtration et évaporation du solvant, on obtient quantitativement le rac-2-hydroxyméthyl-4-35 morpholine-carboxylate de tert-butyle, SM : M+ = 217.
-37-
d) A une solution de 8,8 g du produit obtenu en c) dans 44 ml de pyridine, on ajoute 9,4 g de p-chloro-benzène-sulfochlorure. Après 5 heures d'agitation, on évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu
5 dans l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de sulfate de cuivre à 10 %. Le séchage de la phase organique, 1'évaporation du solvant et la chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'é-thyle/hexane, donnent 14,7 g de rac-2-(p-chlorophényl-10 sulfonyloxyméthyl)-4-morpholine-carboxylate de tert-butyle, SM = 392 (M+H)+.
e) A une solution de 14,7 g du produit obtenu en d) dans 91 ml de DMF, on ajoute 7,3 g d'azothydrate de sodium. Après 24 heures d'agitation à 50°C, on coule sur
15 glace et on extrait par 1'éther. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. On obtient 8,1 g de rac-2-azidométhyl-4-morpholine-carboxylate de tert-butyle .
f) On hydrogène une solution de 8,1 g du produit 20 obtenu en e) dans 92 ml d'éthanol en présence de 0,8 g d'oxyde de platine, en 4 heures, dans des conditions normales. On isole 6,5 g de rac-2-aminométhyl-4-morpho-line-carboxylate de tert-butyle, SM : (M+H)+ -56 =159 (isobutylène).
25 g) A une solution de 3,0 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-
D-tryptophane (cf. exemple 9) dans 35 ml de DMF, on ajoute 1,2 ml de 4-éthylmorpholine et 3,4 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium. On ajoute une solution de 2,0 g du produit obtenu en f) 30 dans 2 ml de DMF et on agite la solution pendant la nuit. On distille ensuite le solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. Le séchage, l'é-vaporation du solvant et la chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, donnent 4,5 g 35 de (RS)-2-N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophylaminométhyl-
-38-
4-morpholine-carboxylate de tert-butyle, SM :(M+H)+ -56 = 537 (isobutylène).
h) A une solution de 2 g du produit obtenu en g)
dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 ml d'une so-5 lution 4M d'HCl dans l'acétate d'éthyle. Après agitation, on évapore la solution à sec. On redissout le résidu dans 20 ml de DMF, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine et 0,5 g d'acide formamidine-sulfonique et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On évapore ensuite 10 le solvant, on reprerid le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol et on lave cette solution à l'eau. Après séchage de la phase organique, évaporation du solvant et chromatographie du résidu sur une colonne RP (gel de silice alkylsilylé) avec un mélange eau-15 acétonitrile, on obtient 0,1 g de bisulfite du (R)-N-
/TRS)-4-amidino-2-morpholinylméthyl7-°f-(2-naphtylsulfonamido) -indole-3-propionamide, SM : 535 (M+H)+.
EXEMPLE 20
En opérant comme décrit dans l'exemple 19 g) et 20 h), on obtient, à partir du rac-2-hydroxyméthyl-4-morpholine -carboxylate de tert-butyle (de l'exemple 19 c)) et du N-(2-naphtylsulfonyl)-D-tryptophane, le bisulfite de l'ester (RS)-4-amidino-2-morpholinylméthylique du N-(2-naphtylsuifonyl)-D-tryptophane, SM : 536 (M+H)+. 25 EXEMPLE 21
En opérant comme décrit dans l'exemple 19, on a obtenu :
a) le bisulfite du (R)-N-/TRS)-4-amidino-2-morpholi-nylméthyl7--(2-naphtylsulfonyl)-p-nitrohydrocinnamamide
30 SM : 541 (M+H)+
b) le bisulfite du (R)-N-/ÎRS)-4-amidino-2-morpholi-
nylméthyl/_ ^-(2-naphtylsulfonamido)-2-thiénylpropionamide, SM : 502 (M+H)+
c) le bisulfite du (R)-N-^TRS)-4-amidino-2-morpholi-35 nylméthyl/-3-(o-aminobenzoyl)-2-(2-naphtylsulfonamido)-
-39-
propionamide, SM : 539 (M+H)+.
EXEMPLE 22
a) A une solution de 10 g de p-toluène-sulfonate de l'ester benzyligue de la (D)-phénylalanine dans 5 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 8,2 ml de triéthylamine et on refroidit à 0°C. On ajoute 5,8 g de 2-naphtylsulfochlorure et on agite pendant 12 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction, on reprend dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on es-10 sore le chlorure de triéthylammonium qui a précipité
et on lave les liqueurs-mères à l'eau. Après évaporation de la phase organique et cristallisation dans l'hexane, on obtient 9,7 g d'ester benzvlique de la N-(2-naphtylsulfonyl) -3-phényl-D-alanine fondant à 107°C. 15b) A une solution de 3 g du produit obtenu en a)
dans 40 ml de THF, on ajoute à -80°C 5 ml de butyl-lithium 1,6M dans l'hexane puis 1,2 ml de bromacétate de tert-butyle. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on reprend le mélange de réaction dans 200 ml d'acétate 20 d'éthyle, on lave à l'eau et on évapore la phase organique. On purifie le produit sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1. On obtient 1,35 g d'ester benzylique de la N-(tert-butoxycarbonylméthyl)-N-(2-naphtylsulfonyl)-3-phényl-D-alanine, RMN (CDC13) : 25 1,45 (s, 9H, tert-butyle).
c) On hydrogène une solution de 1,35 g du produit obtenu en b) dans 50 ml d'éthanol en présence de 0,3 g de Pd/C. Après évaporation du mélange de réaction et déshydratation par azéotropie avec le toluène, on obtient
30 0,95 g de N-(tert-butoxycarbonylméthyl)-N-(2-naphtylsulfonyl) -3-phényl-D-alanine.
d) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on obtient la N-/7R)-^ - l_i (S)-1 -amidino-3-pipéridinyl7_méthyl-carbamoyl/-phénéthyl/-N-(2-naphtylsulfonyl)-glycine,
35 SM-FAB : 552 (M+H)+.
-40-
EXEMPLE 23
a) A une solution de 10,0 g d'ester j&-benzylique de l'acide N-Boc-1-aspartique dans 200 ml de DMF, on ajoute 13,7 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-
5 yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium et 16,9 ml de benzylamine et on agite pendant la nuit à température ambiante. On évapore ensuite le solvant, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. On sèche, on évapore et on chromatographie sur gel de silice 10 avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:4; on obtient 5,4 g de (S)-3-(1,1-diméthyléthoxycarbonylamino)-4-benzylamino-4-oxobutyrate de benzyle.
b) A une solution de 2,0 g du produit obtenu en a) dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 10 ml d'une so-
15 lution 4M d'HCl dans l'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation, on évapore et on met le résidu en suspension dans 30 ml de dioxanne. On ajoute 5 ml de lessive de soude N, 0,8 g de bicarbonate de sodium, 20 ml d'eau puis une solution de 1,1 g de 2-naphtylsulfochlorure 20 dans 15 ml de dioxanne et on agite pendant la nuit à température ambiante. On coule le mélange de réaction dans une solution à 5 % de bisulfate de potassium et 10 % de. sulfate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation de la phase orga-2i5 nique, on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient 1,8 g d'ester benzylique de la (S)-2-benzylcarbamoyl-N-(2-naphtylsulfonyl)-p -alanine.
c) A une solution de 1,0 g du produit obtenu en b) dans 20 ml de méthanol, on ajoute 2 ml de lessive de
30 soude N et on agite pendant la nuit à température ambiante. On acidifie, on extrait par l'acétate d'éthyle, on évapore et on recristallise le résidu dans un mélange méthanol/chlorure de méthylène/hexane. On obtient 0,3 g de (S)-2-benzylcarbamoyl-N-(2-naphtylsulfonyl) -alanine. 35 d) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on ob
-41-
tient le trifluoracétate du (S)-N-/(RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-3-benzylcarbamoyl-3-(2-naphtylsulfonamido) -propionamide (épimères 1:1), SM-FAB : 551 (M+H)+.
EXEMPLE 24
5 En opérant comme décrit dans l'exemple 23, par l'intermédiaire de la (R)-2-benzylcarbamoyl-N-(2-naphtylsulfonyl) -^ -alanine, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-^TRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-3-benzylcarbamoyl-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionamide, SM-FAB : 551 (M+H)+. 10 EXEMPLE 25
En opérant comme décrit dans l'exemple 23, mais en remplaçant la benzylamine par 1'hexaméthylène-imine, on obtient le trifluoracétate du (S)-N-/TRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-hexahydro- -(2-naphtylsulfonamido)-q-15 oxo-1H-1-azépine-butyramide, SM-FAB : 543 (M+H)+.
EXEMPLE 26
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-/(S)-1-amidino-3-pipé-ridinylméthyl7~1,2,3,4-tétrahydro-2-(2-naphtylsulfonyl)-20 3-isoquinoléine-carboxamide, SM-FAB : 506 (M+H)+.
EXEMPLE 27
En opérant comme décrit dans les exemples 5 et 9, on obtient l'o-/(R) -'•*-^"(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl-méthylcarbamoyl7-p-nitrophénéthylsulfamoyl7-benzoate de 25 méthyle, SM-FAB : 547 (M+H)+.
EXEMPLE 28
En opérant comme décrit dans lés exemples 5 et 9, on obtient le sulfite du (RS)-N-//TRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-5-bromo-«^ -2-naphtylsuifonamido-30 indole-3-propionamide, SM-FAB : 611 (M+H)+.
EXEMPLE 29
En opérant comme décrit dans les exemples 6 et 9, on prépare les composés suivants :
a) p-toluène-sulfonate du (R)-N-//TRS)-1-amidino-3-
35 pipéridinyl7-méthyl/-p-iodo-0( -2-naphtylsulfonamidohvdro-
-42-
cinnamide, SM-FAB : 620 (M+H)+.
b) p-toluène-sulfonate du (R)-N-//Ts)-1-amidino-
3-pipéridinyl/-méthyl/-'j< -2-naphtylsulfonamido-p-nitro-hydrocinnamide, SM-FAB : 539 (M+H)+.
5 EXEMPLE 30
a) A une solution refroidie à 0°C de 30/1 g de (R)-4-hydroxyméthyl-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxy-late de tert-butyle dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 27,2 ml de triéthylamine. Après addition de
10 12,1 ml de méthane-suifochlorure à 0°C, on agite pendant 1 heure. On filtre les sels, on évapore le filtrat et on recristallise le produit dans l'hexane. On obtient 32,7 g de (S)-2,2-diméthvl-4-(méthane-suifonyloxyméthyl)-
i
3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle, RMN-H (CDC13) 15 1,48, s, 9H, tert-butyle; 3,04, s, 3H, méthane-sulfonyle.
b) A une solution de 29,1 g du produit obtenu en a) dans 200 ml de DMF, on ajoute 24,5 g d'azothydrate de sodium. On chauffe la suspension à 50°C et on agite pendant 24 heures. On filtre les sels et on évapore le fil-
20 trat. On redissout le produit brut dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. On sèche la phase organique et on évapore. On obtient 20,2 g de (R)-2,2-diméthyl-4-(azidométhyl)-3-oxazolidine-carboxylate de tert-butyle,
_1
IM (CHClg) 2140 cm (raie des azides). 25 c) A une solution de 20,2 g du produit obtenu en b) dans 400 ml de dioxanne, on ajoute 4 g d'oxyde de platine. On hydrogène à température ambiante et pression normale. Après filtration et évaporation du filtrat, on obtient 17,9 g de (R)-2,2-diméthyl-4-(aminométhyl)-3-
30 oxazolidine-carboxylate de tert-butyle.
d) A une solution du produit obtenu en c) dans
300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0°C 19,9 ml de base de Hûnig (éthyldiisopropylamine) et 12,2 ml de chloroformiate de benzyle. Après agitation, on évapore 35 le mélange de réaction, on redissout le produit brut dans
!
-43-
400 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique et on évapore; on purifie le produit brut sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 1:9. On obtient 26,4 g de (R)-2,2-dimé-5 thyl-4-(carbobenzoxy-aminométhyl)-3-oxazolidine-carboxy-late de tert-butyle.
e) A une solution du produit obtenu en d) dans 300 ml de méthanol, on ajoute 36,2 ml d'HCl 2N. Au bout de 24 heures, on évapore la solution, on redissout dans
10 400 ml de dioxanne et on ajoute 72,43 ml de NaOH N. Après addition de 3 0,4 g de bicarbonate de sodium, on ajoute à la suspension une solution de 24,6 g de 2-naphtylsulfochlorure dans 100 ml de dioxanne. On agite la suspension pendant 15 heures, on filtre le mélange de réaction, on 15 évapore, on reprend dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche. On évapore la phase organique et on purifie le produit brut sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 3:7. On obtient 25,85 g de /Tr)~ 3-hydroxy-2-(2-naphtylsulfonamido)-propyl7_carbamate de 20 benzyle, SM : 415 (M+H)+, 371 (-C02), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.
f) On hydrogène une solution de 5 g du produit obtenu en e) dans 100 ml d'éthanol après addition d'1 g de
Pd à 10 % sur C, à température ambiante et à pression nor-25 maie, pendant 24 heures. On filtre le catalyseur, et on lave au méthanol. Après évaporation, on obtient 2,8 g de N-/(R)-2-amino-1-hydroxyméthyl)-éthyl/-2-naphtylsulfona-mide, SM : 281 (M+H)+ 251, 250, 221, 191, 128, 127, 60.
g) A une solution de 1,3 g du produit obtenu en f) 30 dans 50 ml de DMF, on ajoute 0,83 g d'acide phénylglyoxa-
lique et 0,9 ml de base de Hiinig. Après addition de 2,0 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium, on agite pendant 5 heures. On évapore le solvant et on purifie le produit brut sur 35 gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle,
-44-
1:1. On obtient 1,4 g de N-/7R)-3-hydroxy-2-(2-naphtylsulfonamido) -propyl7-2-phénylglyoxylamide.
h) A une solution de 0,42 g du produit obtenu en g) dans 30 ml d'acétone, on ajoute à 0°C 3,5 ml de réactif 5 de Jones (2,67 mg de CrO^ dans l'acide sulfurique). On agite pendant 1 heure, on coule dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase orga-;. nique et on évapore. On obtient 0,44 g d'acide (R)-2-(2-naphtylsuifonamido)-3-(2-phénylglyoxylamido)-propionique, 10 SM-FAB : 427 (M+1)+.
i) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à partir du produit obtenu en h), on obtient le p-toluène-sulfonate du (R)-N-^Ts)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_ 2-naphtylsulfonamido-3-(2-phénylglyoxylamido)-propionami-
15 de, SM-FAB : 565 (M+H)+.
EXEMPLE 31
En opérant comme décrit dans les exemples 5 et 9, on obtient :
a) par l'intermédiaire du N-/T6-benzyloxy-2-naphtyl)-20 sulfonyl7-D-tryptophane, SM-FAB : 394 (M+H)+,
le chlorhydrate du (R)-N-^/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl/-ot-(6-benzyloxy-2-naphtylsulfonamido)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 639 r(M ) ,
b) par l'intermédiaire du N-(1-naphtylsulfonyl)-D-25 tryptophane, SM-FAB : 394 (M+H)+,
le chlorhydrate du (R)-N-/7TRS)-1-amidino-3-pipé-ridinyl7-méthyl/-°<-(1-naphtylsuifonamido)-indole-3-propionamide, SM-FAB : 533 (M+H)+,
c) par l'intermédiaire de la N-(2-naphtylsulfonyl)-30 3-(m-nitrophényl)-DL-alanine, SM : 400 (M+),
le chlorhydrate du (RS)-N-^/ (RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-cC-(2-naphtylsulfonamido)-m-nitro-hydrocinnamide, SM-FAB : 539 (M+H)+.
EXEMPLE 32
35 a) A une solution de 0,71 g de D-tryptophane dans
-45-
4,8 ml d'eau et 2,13: ml de NaOH N, on ajoute 0,36 g du bicarbonate de sodium et une solution de 0,50 g de p-chlorosulfonylbenzoate de méthvle dans 10 ml d'éther. On agite la suspension pendant 22 heures. On essore le 5 sel de sodium du N-//P~(méthoxycarbonyl)-phényl7~sulfo-nyl7-D-tryptophane et on rince à l'eau (rendement : 0,52 g, SM : 400 (M-Na)). A partir des liqueurs-mères et après acidification par l'acide citrique, on isole 0,38 g de produit à l'état d'acide libre. 10 b) En opérant comme décrit dans les exemples 5 et
11, à partir de l'acide obtenu en a), on obtient le chlorhydrate du p-//(R)~1~ZZZ(RS)-1-amino-3-pipéridinyl7_ méthyl7-carbamoyl7-2-indole-3-yléthyl7-sulfamoyl7-benzoate de méthyle, SM-FAB : 541 (M+H)+.
15 EXEMPLE 33
En opérant comme décrit dans l'exemple 31, on obtient le chlorhydrate du (RS)-N-^/ÎS)-1-amidino-3-pipé-ridinyl7-méthyl7"°( -2-naphtylsulfonamido-m-nitrohydro-cinnamide, SM-FAB : 539 (M+H)+.
20 EXEMPLE 34
A une solution de 0,15 g de chlorhydrate du (RS)-N-ZZÎS)-1-amidino-3-pipéridinyl/-méthyl7-<X -2-naphtyl-sulfonamido-m-nitrohydrocinnamide (de l'exemple 33) dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 0,12 g de Pd à 10 % sur C et 25 on hydrogène à température ambiante et pression normale.
On filtre la solution, on évapore, on redissout le résidu dans le méthanol et on ajoute de 1'éther. On essore le chlorhydrate du (R£)(S)-1-amidino-3-pipéridinyl/-méthyl/-m-amino-o£ -2-naphtylsulfonamido-hydrocinnamide 30 qui a précipité et on le lave à 1'éther; rendement : 0,12 g; SM-FAB : 509 (M+H)+.
EXEMPLE 35
a) A une solution de 50 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-
3-p-nitrophényl-D-alanine (cf. exemple 9 b) dans 100 ml.de 35 DMF, on ajoute 45 ml de nickel de Raney et on hydrogène à
-46-
température ambiante et pression normale. On filtre la solution de réaction, on concentre et on coule dans l'eau. On essore la 3-(p-aminophényl)-N-(2-naphtylsulfonyl) -D-alanine qui s'est séparée, on lave à l'eau et on sèche. Rendement : 37,6 g de produit fondant à 211-212°C; SM ; 370 (M+).
b) A une suspension de 1,0 g du produit obtenu en a) dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,13 ml de triéthylamine. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute une solution de 0,3 ml de chlorure de l'oxalate de monoéthyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. Après encore 30 minutes au bain de glace, on agite la solution pendant la nuit à température ambiante. On concentre, on redissout le résidu dans l'eau, on acidifie par l'acide citrique à 20 % et on essore le produit qui a précipité. On le redissout dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche. L'évaporation donne 0,92 g d'es-ter-amide oxalique qui donne lui-même, par le mode opéra-toire de l'exemple 5, 0/87 g de chlorhydrate du 4'-/(R)-
2-ZZZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-/"(2-naphtylsulfonamido) -éthyl7-oxanilate d'éthyle,
SM-FAB : 609 (M+H)+.
EXEMPLE 36
En opérant comme décrit dans l'exemple 35, on a préparé les composés suivants :
a) le chlorhydrate du 4'-/ÎR)-/ZZ^RS)-1-amino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-/T2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-succinanilate de méthyle, SM-FAB : 623 (M+H)+,
b) le chlorhydrate du 3 '-^TRS) —2—^^Z"^rs) ~1 -amidino-
3-pipéridinyl7~méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) éthyl7-succinanilate de méthyle, SM-FAB : 623 (M+H)+,
c) le chlorhydrate du 4 ' -^T"R) -2-/ZZ"(RS)-1 -amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-/72-naphtylsuifonamido)-éthyl7-succinanilate de benzyle, SM-FAB : 699 (M+H)+,
d) le chlorhydrate du 4 ' -£~(R)-2-//Z"(rs) "1 -amidino-3-
-47-
pipéridinyl7-méthyl7_carbamoyl7~2-/Tp-iodobenzène-sulfonamido) -éthyl/-succinanilate de méthyle, SM-FAB : 699 (M+H)+,
e) le chlorhydrate du 4 1 -£7r) -2-//Z"(rs) -amidino-
5 3-pipéridinyl7rméthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7~carbanilate d'éthyle, SM-FAB : 581 (M+H)+.
EXEMPLE 37
En opérant comme décrit dans 1' exemple 35, on obtient la n-(2-naphtylsulfonyl)-3~Zp~(2-phénylglyoxyl-10 amido)-phényl7-D-alanine, SM : 502 (M+) qu'on convertit comme décrit dans l'exemple 6e) à g) en le chlorhydrate du (R)-N-/2(S)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7~É* -(2-naphtylsuifonyl)-p-(2-phénylglyoxylamido)-hydrocinnamide, SM-FAB : 641 (M+H)+.
15 EXEMPLE 38
En opérant comme décrit dans les exemples 35 et 42, en passant par l'intermédiaire du chlorhydrate de p-zp-ztr)-2-zz"(rs) -1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_
carbamoyl?-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7~benzène-amido7-20 benzoate de méthyle, SM-FAB : 661 (M+H)+, on obtient le chlorhydrate de l'acide p-/p-/"(R) -2-///7RS) ~1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-benzène-amido7_benzoïque, SM-FAB : 657 (M+H)+. EXEMPLE 39
25 En opérant comme décrit dans l'exemple 35, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-//TRS)-1-amidino-3-pipé-ridinyl/-méthyl/-p-/2-(2-méthoxyéthoxy)-acétamido7~ &<-2-naphtylsulfonamidohydrocinnamide, SM-FAB : 625 ( M+H)+. EXEMPLE 40
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 35, on obtient le chlorhydrate de l'acide 4'—ZTr)-2-ZZZTs)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) -éthyl7-Oxanilique, SM-FAB : 581 (M+H)+.
EXEMPLE 41
35 A une solution de 0,7 g de 3-(p-aminophényl)-N-
or)
-48-
(2-naphtylsulfonyl)-D-alanine (cf. exemple 35 a)) dans 5 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique et on abandonne au repos à température ambiante pendant 20 heures. Après addition d'eau et d'HCl concentré (re-5 froidissement à la glace), on essore le produit qui s'est séparé, on le redissout dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On redissout le produit dans 20 ml de NaOH méthanolique N et on abandonne au repos. On évapore la solution, on redissout le résidu 10 dans l'eau, on acidifie par HCl concentré, on essore le produit qui a précipité, on redissout dans l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau. Après évaporation, on fait réagir le résidu comme décrit dans l'exemple 5 : on obtient 146 mg de chlorhydrate du (R)-p-acétamido-N-/Z"(RS)-1-15 amidino-3-pipéridinyl/-méthyl7-o*-(2-naphtylsulfonamido)-hydrocinnamide, SM-FAB : 551 (M+H)+.
EXEMPLE 42
On dissout sous agitation 150 mg de chlorhydrate du 4'(R)-2-ZZZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-20 carbamoyl/-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-oxanilate d'éthyle (cf. exemple 35) dans 10 ml de NaOH éthanolique 0,1 N, sous agitation, à température ambiante. On acidifie la solution par HCl éthanolique 2,78 N, on essore le NaCl qui a précipité et on ajoute de 1'éther au filtrat. 25 On décante le chlorhydrate qui a précipité et on agite avec de 1'éther. On essore le produit. Rendement : 60 mg de chlorhydrate de l'acide 4 '-/ÎR) —S—/ZZ"(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-oxanilique,;SM-FAB : 581 (M+H)+. 30 EXEMPLE 43
A une solution.de 0,5 g de chlorhydrate du 4'-/(R)-2-/ZZT)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_carba-moyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7~succinanilate de benzyle (cf. exemple 36 cc) dans 20 ml d'éthanol, on 35 ajoute 0,5 g de Pd à 10% sur C et on hydrogène. On filtre
-49-
le catalyseur, on concentre le filtrat et on ajoute de 1'éther. On décante le produit qui a précipité, on agite avec de 1'éther et finalement on essore. Rendement : 0,35 g de chlorhydrate de l'acide 4 ' -/ÎR) ~2~ JJJ_ (RS)-1 -5 amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) -éthyl7-succinanilique, SM-FAB : 609 (M+H)+.
EXEMPLE 44
A une solution de 0,5 g de 3-(p-aminophényl)-N-(2-naphtylsulfonyl)-D-alanine (cf. exemple 35a)) dans 10 1,35 ml de NaOH N et 7 ml d'eau, on ajoute 6 ml de dioxanne et 0,34 g de bicarbonate de sodium. On ajoute sous agitation 0,26 g de chlorure de toluène-sulfonyle. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on concentre la solution, on dilue par l'eau et on extrait à 1'éther. 15 A la phase aqueuse,on ajoute en refroidissant à la glace 6 ml d'HCl 2N et on essore le produit qui a précipité. Ce produit est converti sans être purifié, comme décrit dans l'exemple 5, en 0,39 g de chlorhydrate du (R)-N-/ZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7- <^ -2-naphtyl-20 sulfonamido-p-(p-toluène-sulfonamido)-hydrocinnamide,
SM-FAB : 663 (M+H)+.
EXEMPLE 45
En opérant comme décrit dans l'exemple 44, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-^/Ts)-1-amidino-3-pipé-25 ridinyl7-méthyl7p-(o-iodobenzène-sulfonamido)-oL -(2-
naphtylsuifonamido)-hydrocinnamide, SM-FAB : 775 (M+H)+.
EXEMPLE 46
En opérant comme décrit dans l'exemple 44 et en passant par le Chlorhydrate du p-/Zp~(R)—2—//ZTrs)-1-ami-30 dino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) -éthyl7-phényl7-sulfamoyl7-benzoate de méthyle, SM-FAB : 707 (M+H)+, on obtient le chlorhydrate de l'acide P-ZZp-ZÎR) -2- fij.'RS) -1-amidino-3-pipéridinyl7~méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7~phényl7-sulfa-35 moyl7-benzoïque, SM-FAB : 693 (M+H)+.
-50-
EXEMPLE 47
A une suspension de 0,37 g de 3-(p-aminophényl)-N-(2-naphtylsulfonyl)-D-alanine (cf. exemple 35 a)) dans 20 ml de dioxanne, on ajoute 0,45 ml d'une solution de glyoxylate d'éthyle à 50 % dans le toluène. A la solution on ajoute 0,3 g de Pd à 10% sur C et on hydrogène en 6 heures à température ambiante et pression normale. On filtre le catalyseur, on évapore le filtrat et on convertit le résidu comme décrit dans l'exemple 5. Rendement : 89 mg de chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-/p-
i7r)-2-/ZZÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carba-moyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-phényl7~glycine, SM-FAB : 595 (M+H)+.
EXEMPLE 48
En opérant comme décrit dans l'exemple 26, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-/27RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_1,2,3,4-tétrahydro-2-(2-naphtylsulfo
— —25
nyl)-3-isoquinoléine-carboxamide (épimères 1:1), [_<X/5gg =
+ 76,8° (MeOH),! c = 0,5 %), SM-FAB : 506 (M+H)+.
EXEMPLE 49
En opérant comme décrit dans l'exemple 35, on obtient 1'hémisuifite du (RS)-N-/27RS)"1-amidino-3-pipé-ridinyl7-méthyl7-3-(o-aminobenzoyl)-2-(2-naphtylsulfonamido) -propionamide , SM-FAB : 537 (M+H)+.
EXEMPLE 50
En opérant comme décrit dans l'exemple 23, on prépare les composés suivants :
a) trifluoracétate du (S)-N-//ÎRS)-A-amidino-3-pipéridinyl7méthyl7_ P -2-naphtylsulfonamido- y-oxo-4-morpholine-butyramide, SM-FAB : 531 (M+H)+.
b) trifluoracétate du (R)-N-/27RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7méthyl7hexahydro- (à -2-naphtylsulfonamido- y>-oxo-lH-azépine-butyramide, SM-FAB : 543 (M+H)+.
c) chlorhydrate du (S)-N-//7RS)-1-amidino-3-pipéri-dinyl7méthyl7hexahydro- P» -2-naphtyl-sulfonamido- Y* -oxo-
-51-
1(2H)-azocine-butyramide, SM-FAB : 557 (M+H) + .
EXEMPLE 51
a) On chauffe au reflux pendant la nuit 5 g de di-phénylsulfone-3-sulfonate de potassium dans 50 ml de
5 chlorure de thionyle. On filtre le produit qui a précipité; on obtient après séchage 3,2 g de chlorure de l'acide diphénylsulfone-3-sulfonique.
b) A une solution de 1,52 g de p-nitro-D-phénylala-nine dans 37 ml de dioxanne, on ajoute 6,7 ml de lessive
10 de soude N et 2,82 g de bicarbonate de sodium. On ajoute une solution du produit obtenu en a) dans 119 ml de dioxanne et on agite pendant la nuit à température ambiante. On coule ensuite sur glace et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et 15 on concentre. On obtient ainsi 1,75 g de 3-(p-nitrophényl) N-//Tm-phénylsulfonyl)-phényl7-sulfonyl7-D-alanine.
c) A partir de l'acide ci-dessus, en opérant comme décrit dans l'exemple 6e) à g), on obtient 1'hémisulfite du (R)-N-//(S)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7_p-nitro-
20 -/m-(phénylsuifonyl)-benzène-sulfonamido7-hydrocinna-
mide, MA-FAB : 629 (M+H)+.
EXEMPLE 52
a) On met en suspension 2,3 g de p-nitro-D-phényl-alanine dans 25 ml de dioxanne et on ajoute 10 ml de les-
25 sive de soude N et 1,7 g de bicarbonate de sodium. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 g de 2-chloro-sulfonylbenzoate de méthyle dans 22 ml de dioxanne et on agite pendant 9 heures à température ambiante. On coule ensuite dans l'acide chlorhydrique 2N refroidi à la glace 30 et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. On obtient 3,2 g de N-//0-(méthoxycarbonyl)-phényl7-sulfonyl7-3-(p-nitrophényl)-D-alanine.
b) On redissout le produit obtenu en a) dans 3 0 ml 35 de DMF, on ajoute 5,3 ml d'hexaméthylène-diimine et on
-52-
agite pendant 5 heures à 80°C. On évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on agite une fois avec de l'acide chlorhydrique 2N et deux fois avec de l'eau. Après séchage de la phase organique/ évaporation et chromatographie du résidu sur gel de silice, on obtient 0,9 g de N-//ô-/Thexahydro-lH-azépine-1-yl)-carbonyl7-phényl7-sulfonyl7-3-(p-nitrophényl )-D-alanine.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à par tir du produit obtenu en b) ci-dessus, on obtient le chlorhydrate du (R)-N-/27RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-<* -/ô-/7hexahydro-lH-azépine-1-yl)-carbonyl7~ benzène-sulfonamido7-p-nitrohydrocinnamide, SM-FAB : 614 (M+H)+.
EXEMPLE 53
En opérant comme décrit dans l'exemple 52, on prépare les composés suivants :
a) acétate du (R)-N-//(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl/ méthyl7~ -(p-tert-butylbenzène-sulfonamido)-p-nitrohydro cinnamide, SM-FAB : 545 (M+H)+;
b) chlorhydrate du (R)-N-^/Trs)-1-amidino-3-pipéri-dinyl/-méthyl/-p-nitro- oC -(benzo/b/thiophène-sulfonamido) hydrocinnamide, SM-FAB : 545 (M+H)+.
EXEMPLE 54
En opérant comme décrit dans les exemples 19 a) et 23, on obtient l'acétate du (fis,2 RS)-N-//TRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-2-benzyloxyméthyl- (3-2-naphtylsulfonamido-Y-oxo-4-morpholine-butyramide,
SM-FAB : 651 (M+H)+.
EXEMPLE 55
On hydrogène pendant 30 heures dans les conditions normales une solution du produit de l'exemple 54 dans l'acide chlorhydrique éthanolique N en présence de palladium à 10 % sur charbon. On obtient le chlorhydrate du ( |iS,2RS)-N-//ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7_méthyl7-
-53-
2-hydroxyméthyl--2-naphtylsulfonamido-f -oxo-4-morpho-line-butyramide, SM-FAB : 561 (M+H)+.
EXEMPLE 56
A) a) A une solution de 23,3 g de rac-2-(amino-
5 méthyl)-4-benzylmorpholine dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 27,1 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 250 ml de dioxanne et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On évapore ensuite le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mé-10 lange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 3:1. On recristallise le produit dans un mélange chlorure de méthylène /hexane : on obtient 25,6 g de rac-/74-benzyl-2-morpholinyl)-méthyl/-carbamate de tert-butyle. A) b) A une solution du produit obtenu en a) dans
15 500 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'acide acétique, on ajoute 2,6 g de Pd/C et on hydrogène en 5 heures à température ambiante dans les conditions normales. Après filtra tion et évaporation, on redissout le résidu dans 230 ml de DMF, on ajoute 46 ml de triéthylamine et 10,8 g d'acide 20 formamidine-sulfonique et on agite pendant 20 heures à
température ambiante. On évapore ensuite le mélange de réaction et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. Après séchage de la phase organique et évaporation, on obtient 1'hémisulfite du rac-/74-amidino-2-morpholinyl) 25 méthylj-carbamate de tert-butyle.
A) c) On met en suspension 6,5 g du produit obtenu en b) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute
à 0°C 20 ml de TFA. Après 7 heures à 0°C, on évapore le mélange de réaction et on déshydrate par azéotropie avec 30 du chlorure d'éthylène et du toluène. On isole le trifluoracétate de la rac-2-(aminométhyl)-4-morpholine-carbo-xamidine.
B) A une solution de 0,8 g d'acide (S)-fa-2-naphtylsulfonamido-Y-oxo-4-morpholine-butyrique obtenu comme dé-
!
35 crit dans l'exemple 23 a) à c), dans 16 ml de DMF, on
-54-
ajoute 0/76 ml de 4-éthylmorpholine, 0,89 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium et 1,16 g du produit obtenu en A)c) et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On ajoute 5 ensuite de l'acide chlorhydrique N et on évapore. Après chromatographie sur une colonne RP-18 avec un mélange eau-acétonitrile, on obtient 0,5 g de chlorhydrate du (S)-N-/ZTRS)-4-amidino-2-morpholinyl7-méthyl7-f -2-naphtylsulfonamido- 'Y -oxo-morpholine-butyramide , SM-FAB : 533 (M+H)+. 10 EXEMPLE 57
En opérant comme décrit dans l'exemple 56, on obtient :
a) le chlorhydrate du (S)-N-4-/2ÎRS)-4-amidino-2-morpholinyl7-méthyl7-?' - 2-naphtylsulf onamido-hexahydro- Y -
15 oxo-lH-azépine-1-butyramide, SM-FAB : 545 (M+H)+.
b) Le chlorhydrate du (S)-N-4-/2ÎRS)-4-amidino-2-morpholinyl7-méthyl7-hexahydro-^ -2-naphtylsuifonamido-Y -oxo-1(2H)-azocine-1-butyramide, SM-FAB : 559 (M+H)+.
EXEMPLE 58
20 En opérant comme décrit dans l'exemple 8, on obtient le tria'cétate du (R)-N-/2ÎRS)-1 -amidino-3-pipéri-dinyl7-méthyl7-ot -(2-naphtylsulfonamido)-2-oxo-3-benzoxa-line-propionamide, SM-FAB : 551 (M+H)+.
EXEMPLE 59
25 En opérant comme décrit dans les exemples 8 et
56, on prépare les composés suivants :
a) Chlorhydrate du (R)-N-^2(RS)-4-amidino-2-morpholi-
nyl7méthyl7-o<-2-naphtylsulfonamido-2,3-dioxo-1-indoline-propionamide. SM-FAB : 565 (M+H)+. 30 b) chlorhydrate du (R) -N-/7"(RS) -4-amidino-2-mor-
pholinyl7méthyl7-£X -2-naphtylsulfonamido-2-oxo-3-benzoxa-zoline-propionamide. SM-FAB : 553 (M+H)+.
EXEMPLE 60
A) a) A une solution de 10,0 g de (S)-3-aminométhvl-
35 1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle (exemple 6 d))
-55-
dans 400 ml d'hexane et 100 ml d'eau, on ajoute 3,7 g de bisulfate de tétrabutylammonium et 100 ml de lessive de soude. On ajoute à ce mélange 9,3 ml de chloroformiate de benzyle et on agite pendant 3 heures à température am-5 biante. On sépare ensuite la phase organique, on lave à
l'eau, avec de l'acide citrique à 10 %, à nouveau à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on, évapore. On obtient le (S)-3-/Il-benzyl-oxyformamido)-méthyl?-1-pipéridine-carboxylate de tert-10 butyle.
A) b) On dissout 11,3 g du produit obtenu en a)
dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à 4°C 120 ml d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et on agite pendant 5 heures à température ambiante. 25 on concentre la solution de réaction, on redissout le résidu dans 265 ml de DMF, on ajoute 18 ml de triéthylamine et 4,3 g d'acide formamidine-sulfonique et on agite pendant 17 heures à température ambiante. On évapore le solvant, on ajoute de l'acide chlorhydrique N au résidu, on 20 concentre à nouveau et on chromatographie sur une colonne RP-18 avec un mélange eau/acétonitrile. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate du -1-amidino-3-pipéridinyl7-
méthyl7-carbamate de benzyle.
A) c) On dissout 6,6 g du produit obtenu en b) dans 25 165 mi d'éthanol et 165 ml d'acide chlorhydrique N, on ajoute 1 g de Pd/C et on hydrogène pendant 2 heures dans les conditions normales. Après filtration, évaporation et déshydratation par azéotropie, avec de l'éthanol, on obtient 4,5 g de dichlorhydrate de la (S)-1-amidino-3-30 (aminométhyl)-pipéridine fondant à 252-254°C, SM-FAB : 156 (M+), &7d = -16,9° (c = 1,0, eau).
B) A une solution de 1,9 g de N-(2-naphtylsulfonyl)-3-(2,3-dioxo-1-indolinyl)-D-alanine dans 3 0 ml de DMF,
on ajoute 2,3 ml de 4-éthylmorpholine, 2,0 g d'hexafluoro-35 phosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-
1
-56-
phosphonium et 1,0 g du produit obtenu en Ac) et on agite pendant 20 heures à température ambiante. On concentre le mélange de réaction, on ajoute de l'acide chlorhydrique N, on évapore à nouveau et on chromatographie le résidu 5 sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/acé-tone/acide acétique/eau, 16:2:1:1. On isole 0,8 g d'acétate du (R)-N-/7s)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7"C* -(2-naphtylsulfonamido)-2,3-dioxo-1-indoline-propionamide, sm-fab : 563 (m+h)+.
10 EXEMPLE 61
En opérant comme décrit dans les exemples 8 et 60, on obtient les composés suivants :
a) chlorhydrate du (R)-N-//7s)-1-amidino-3-pipéridi-nyl7méthyl7-ï=C -2-naphtylsuifonamido-2-oxo-3-benzoxazoli-
15 dine-propionamide. SM-FAB : 551 (M+H)+,
b) tétracétate du (R)-N-//ÎS)-1-amidino-3-pipéridi-nyl7méthyl7~5-bromo-<y -2-naphtylsulfonamido-2,3-dioxo-1-indoline-propionamidë. SM-FAB : 643 (M+H)+,
c) acétate du (R) -N-/Z"(S) -1 -amidino-3-pipéridinyl7_ 20 méthyl/-5-méthyl- ot-2-naphtylsuifonamido-2,3-dioxo-1-indo-
linepropionamide. SM-FAB : 577 (M+H)+,
d) chlorhydrate du (R)-N-//Ts)-1-amidino-3-pipéridi-nyl7méthyl7~ oi -/p-iodophényl)sulfonyl7~2,3-dioxo-1-indoline-propionamide. sm-fab : 639 (m+h)+.
25 e) chlorhydrate du (R)-N-//TS)-1-amidino-3-pipéridi-
nyl7méthyl7-&<-(o-nitrobenzène-sulfonamido)-2,3-dioxo-1-indoline-propionamide. SM-FAB : 558 (M+H)+.
EXEMPLE 62
a) A une solution de 15 g d'acide N-Qf -Z-L-2,3-
30 diaminopropionique dans 189 ml de lessive de soude N, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 21,4 g de 2-naphtylsulfochlorure dans 200 ml d'éther. On laisse sous agitation pendant encore 6 heures. On coule ensuite'le mélange de réaction sur de l'acide chlorhy-35 drique 2N refroidi à la glace et on extrait par l'acétate
-57-
d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/acide acétique, 94:5:1, donne 17,9 g de N-/7benzyloxy)-carbonyl7~ 5 3-(2-naphtylsulfonamido)-1-alanine,
b) a partir du produit obtenu en a) et en opérant comme décrit dans l'exemple 5, on prépare le /7s)-1-ZZZ"(rs) -1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl-2- (2-naphtylsulfonamido)-éthylcarbamate de benzyle, sm-fab : 10 567 (m+h)+.
EXEMPLE 63
a) A une solution de 1,1 g du produit obtenu dans l'exemple 62 b) dans 22 ml d'acide chlorhydrique N et
11 ml d'éthanol, on ajoute 0,2 g de Pd/C et on hydrogène 15 en 5 heures dans les conditions normales. Après filtration et évaporation, on obtient 0,96 g de dichlorhydrate du (S)-ZZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-2-amino-3-(2-naphtylsul'fonamido)-propionamide, SM-FAB : 433 (M+H)+.
b) A une solution de 0,95 g du produit obtenu en
20 a) dans 20 ml de DMF, on ajoute 0,24 ml de 4-éthylmorpholine et 0,3 g d'anhydride phtalique et on agite pendant 6 heures à 50°C. On évapore le mélange de réaction et on chromatographie sur une colonne RP-18 avec un mélange eau/acétonitrile. On obtient 0,3 g d'acide o-/Z7s)-1-25 ZZZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-carbamoyl/-benzoïque,
' SM-FAB : 581 (M+H)+.
EXEMPLE 64
A une solution de 1,4 g du produit obtenu dans 30 l'exemple 63 a) dans 28 ml de DMF, on ajoute 1,05 ml de 4-éthylmorpholine, 1,23 g d*hexafluorophosphate de benzotriazole-1-yloxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium et 0,95 g d'acide o-(benzyloxy)-benzoïque et on agite pendant la nuit à température ambiante. On évapore ensuite 35 et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau.
-58-
On sèche les phases organiques, on évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d'éthyle/acétone/acide acétique glacial/eau, 16:2:1:1. On isole 0,2 g d'acétate du (S)-2-N-/o-(benzyl-5 oxy)-benzamido7_3-(2-naphtylsulfonamido)-N-//7RS)-1-amidi-no-3-pipéridinyl7-méthyl7-propionamide, SM-FAB : 643 (M+H)+.
EXEMPLE 65
a) En opérant comme décrit dans l'exemple 64, mais 10 on remplaçant l'acide o-(benzyloxy)-benzoïque par l'acide tert-butyl-(R)-2-pipéridine-carboxylique, on obtient le trifluoracétate du (R)-2~lZÏS)-1"ZZZÎRS)-1-amldino-3-pipéridyl/-méthyl7-carbamoyl/-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-carbamoyl7-1-pipéridine-carboxylate de tert-
15 butyle, SM-FAB : 644 (M+H)+.
b) A une solution de 300 mg du produit obtenu en a) dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans l'acétate d'éthyle.
Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on
20 évapore la suspension et on isole le dichlorhydrate du (R)-N-(S)-1-ZZÎRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7~2-(2-naphtylsulfonamido)-2-pipéridine-carboxa-mide, SM-FAB : 544 (M+H)+.
EXEMPLE 66
25 A une solution de 120 mg du produit de l'exemple
64 dans 12 ml d'acide acétique, on ajoute 50 mg de Pd/C et on hydrogène pendant 6 heures dans les conditions normales. Après filtration et évaporation, on obtient 80 ml de l'acétate du (S)-N-/Z7RS)-amidino-3-pipéridinyl7~ 30 méthyl7-2-(2-hydroxybenzamido)-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionamide, SM-FAB : 553 (M+H)+.
EXEMPLE 67
a) On convertit le produit obtenu dans l'exemple
62a) comme décrit dans l'exemple 6a) à e). On obtient le 35 (S) -3-/ZZN~"Z7benzyloxy) -carbonyl7-3- ( 2-naphtylsulfonamido) -
°t\
-59-
1-alanyl7-amino7-niéthyl7-1 -pipéridine-carboxylate de tert-butyle, SM-FAB : 525 (M+H)+Boc.
b) A une solution de 3,0 g du produit obtenu en a) dans 80 ml d'un mélange acétate d'éthyle/acide acétique,
5 1:1, on ajoute 0,8 g de Pd/C et on hydrogène pendant
48 heures dans des conditions normales. Après filtration et évaporation, on redissout le résidu dans 25 ml de DMF, on ajoute 1,6 ml de 4-éthylmorpholine et 0,81 g d'anhydride isatoïque et on agite pendant 16 heures à 80°. On
10 évapore le solvant et on partage le résidu entre l'acé-
[
tate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique à l'eau, on sèche, on évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 3:1. On isole 1,3 g de (S)-3-//N-15 anthraniloyl-3-(2-naphtylsulfonyl)-L-alanyl7-amino7~
méthyl7-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle, SM-FAB : 610 (M+H)+.
c) A partir du produit isolé en b) et en opérant comme décrit dans l'exemple 6f) à g), on obtient l'hémi-
20 sulfite du N-/7s)-1-^ZZ^)-1-amidino-3-pipéridinyl7~ éthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl7-o-aminobenzamide, SM-FAB : 552 (M+H)+.
EXEMPLE 68
En opérant comme décrit dans les exemples 23a) 25 à c) et 60B) et en remplaçant la benzylamine par le rac-trans-4-méthyl-2-pipéridine-carboxylate d'éthyle, on obtient l'acétate du (2RS,4R)-1-/ÎS) —3—/ZZ"ts)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) -propionyl/-4-méthyl-2-pipéridine-carboxylate d'éthyle 30 (épimères 1:1), SM-FAB : 615 (M+H)+.
EXEMPLE 69
En traitant le produit de l'exemple 68 par la lessive de soude méthanolique, on obtient l'acide (2RS, 4R)-1-/N^-/2Ts)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-N2-(2-35 naphtylsulfonyl)-L-asparaginyl7-4-méthyl-2-pipéridine-
i
-60-
carboxylique (épimères 1:1), SM-FAB : 587 (M+H)+.
EXEMPLE 70
a) A une solution refroidie à 10°C de 5 g de D-aspartate de £-benzyle et 5,07 g de £ -naphtylsulfonyl-
5 chlorure dans 80 ml de dioxanne, on ajoute goutte à
goutte, à 10°C, 22,4 ml de NaOH 2N. On agite ensuite pendant 2 heures à température ambiante puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique N. On évapore le dioxanne, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave à 10 l'eau. Après séchage et évaporation de la phase acétate d'éthyle, on obtient 9,1 g de 1-hydrogéno-N-(2-naphtylsulfonyl) -D-aspartate de 4-benzyle, Rf = 0,53 (acétate d'éthyle/acide acétique glacial, 0,97:0,03).
b) Au produit obtenu en a), dans 100 ml de DMF, 15 on ajoute sous agitation, successivement, 3,72 ml de la base de Hunig, 9,67 g d'hexafluorophosphate de benzotriazole-1 -yloxy-tris- (diméthvlamino)-phosphonium et 4,68 g de (S)-3-aminométhyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle. On agite le mélange de réaction pendant 20 4 heures, on reprend dans 1'éther et on lave les phases éther à l'eau. Après séchage et évaporation de la phase éther, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange éther/hexane, 9:1. On obtient 9,1 g de (R) -3-ZZZ"(S) (tert-butoxycarbonyl) -3-pipéridinyl7~ 25 méthyl7-carbamoyl/-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionate de benzyle, Rf = 0,35 (éther/hexane, 9:1).
c) On redissout 3,0 g du produit obtenu en b) dans 60 ml de méthanol et après addition de palladium à 10 % sur charbon, on hydrogène à température ambiante et à
30 pression normale. Au bout de 8 heures, on filtre le catalyseur et on concentre la solution méthanolique. On obtient 2,38 g d'acide (R) -1 - (tert-butoxycarbonyl) -3-pipéridinyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-pro-pionique, Rf = 0,08 (acétate d'éthyle). 35 d) On introduit à -23°C 1 g de l'acide carboxylique
-61-
obtenu en c) dans 18 ml de chlorure de méthylène et on ajoute successivement 0,25 ml de N-méthylmorpholine et 0,3 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite ensuite à -23°C et on ajoute 0,36 ml de pipéridine-3-carboxylate 5 d'éthyle. On reprend le mélange de réaction dans 100 ml d'éther, on lave la solution éthérée par l'acide chlorhydrique N puis à l'eau. Après séchage et évaporation de la phase éther, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange acétate d1éthyle/hexane, 4:1. On 10 obtient 917 mg de (R,S)-1-/ÎR)-3-//Z7s)-1-(tert-butoxycarbonyl) -3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido) -propionyl7-3-pipéridine-carboxylate d'éthyle, Rf = 0,4 (acétate d'éthyle/hexane, 4:1).
e) A une solution de 400 mg du produit obtenu en d)
15 dans 9,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,2 ml d'acide trifluoracétique. On évapore ensuite le chlorure de méthylène et l'acide trifluoracétique à 50°C. On redissout le résidu dans le méthanol, on ajoute 0,42 ml de triéthylamine et 150 mg d'acide formamidine-20 sulfonique. On agite ensuite pendant 8 heures à température ambiante. A intervalles de 2 heures, on ajoute encore à trois reprises 0,09 ml de triéthylamine et 75 mg d'acide formamidine-sulfonique à chaque fois. On concentre le mélange de réaction, on redisperse le résidu dans 25 20 ml d'un mélange solution de Takeda/acétate d'éthyle, 1:1 (solution de Takeda = acétate d'éthyle/aeétone/eau/ acide acétique glacial, 6:2:1:1) et on filtre. On concentre le filtrat puis on chromatographie sur gel de silice avec un mélange solution de Takeda/acétate d'é-30 thyle, 1:1. La chromatographie donne 114 mg de (RS)-1-
ZTr)-ZZTs)-1-amidino-3-pipéridinyl7~méthyl7-carbamoyl7-
3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl7-3-pipéridine-carboxy-late d'éthyle à l'état d'acétate, Rf = 0,34 SM (El) : 601 (M+H).
-62-
EXEMPLE 71
On a préparé par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 70 les composés suivants :
a) acétate de /7r) ~LÏS) _3~ZZ"(S)-1 -amidino-3-pipé-ridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl/-3-pipéridinyl7-méthyle, Rf = 0,61 (solution de Takeda), SM-FAB : 601 (M+1).
b) p-toluène-sulfonate (1:1) de /7s)-1-/7s)-3-/77s)-1 -amidino-3-pipéridinyl7*-méthyl7-carbamoyl7-3- ( 2-naphtylsulfonamido) -propionyl7-3-pipéridinyl7_méthyle, Rf =
0,29 (solution de Takeda), SM-FAB : 601 (M+1).
c) Acétate (1:1) du (rs)-1-/7R)-3-/ZZ7s)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl7-4-oxo-3-pipéridine-carboxylate de méthyle,
Rf = 0,27 (solution de Takeda), SM-FAB : 601 (M+1).
d) Acétate du /7s)-1-/7R)-3-/Z7s)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-(2-naphtylsulfonamido)-acétyl7-3-pipéridinyl7-acétate de méthyle, Rf = 0,29 (solution de Takeda), sm-fab : 601 (m+1).
e) Acétate de j_ (R)-1-/7R) -3~ZZ7s)-1-amidino-3-pipé-ridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-(2-naphtylsulfonamido)-acétyl7 3-pipéridinyl7-acétate de méthyle, Rf = 0,35 (solution de Takeda), SM-FAB : 601 (M+1).
f) Acétate du diéthyl-(RS)-1-/7r)~-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido) propionyl7-3-pipéridine-carboxamide, Rf = 0,3 (solution de Takeda), SM-FAB : 628 (M+1).
g) Acétate du /7s)-1-/7s)-3-/ZZ^s)-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7~carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl7-3-pipéridinyl7-isobutyrate de méthyle, Rf =
0,43(solution de Takeda), SM (El) : 629 (M+1).
h) Acétate du /7s)-1~Z7s)-3-/ZZ^s)-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl7-3-pipéridinyl7-butyrate de méthyle, Rf = 0,47 (solution de Takeda), SM-FAB : 629 (M+1).
-63-
i) Acétate du (3R,4R)-4-acétoxy-1-/7r)-3-/ZZ"(S)-
1-amidino-3-pipéridinyl7"méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido) -propionyl7-3-pipéridine-carboxylate d ' é-thyle (1:1), Rf = 0,21 (solution de Takeda), SM-FAB : 659 (M+1).
j) Acétate (1:1) du (3S, 4S) -3-acétoxy-1 -/~(R) -3-
ZZZTS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-3-(2-naphtylsulfonamido)-propionyl7~3-pipéridine-carboxylate d'éthyle, Rf = 0,24 (solution de Takeda), SM-FAB : 659 (M+1).
Pour la préparation des produits a), b), g) et ' h), on a remplacé le D-aspartate de £ -benzyle (de l'exemple 70a)) par le S-aspartate de ^-benzyle.
Les produits intermédiaires de la préparation des produits a), b), d), e), i) et j) ont été préparés par le mode opératoire suivant :
on agite pendant 30 minutes 2,0 g de (S)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle ou de (R)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle avec 0,88 ml d'anhydride acétique, 26,3 mg de di-méthylaminopyridine et 3,0 ml de pyridine. On reprend ensuite dans 1'éther, on lave la phase éther avec de l'acide citrique à 20 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage et évaporation de la phase éther, on redissout les 2,44 g de produit, Rf = 0,85 (éther) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 12 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution pendant 30 minutes puis on concentre à sec. Le trifluoracétate de (S)- ou (R)-3-acétoxyméthyl-1-pipéridine, Rf = 0,14 (solution de Takeda) est mis en oeuvre en d) avec la quantité équivalente de triéthylamine.
Les produits intermédiaires de la synthèse des produits des exemples g) et h) ont eux-mêmes été préparés de la manière suivante :
A' 3,0 g de (S)-3-hydroxyméthyl-1-pipéridine-carbo-
-64-
xylate de tert-butyle, on ajoute 170 mg de diméthylamino-pyridine et 3,4 ml de pyridine. On ajoute ensuite goutte à goutte 1,66 ml de chlorure de l'acide isobutyrique. On concentre le mélange de réaction, on reprend le résidu 5 dans 1'éther, on lave la phase éther successivement avec de l'acide citrique à 20 %, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau. Après séchage et évaporation de la phase éther, on obtient 3,9 g de (S)-3-isobutyroxyméthyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-10 butyle, Rf = 0,87 (éther). On redissout 3,09 g de cet ester dans 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 20 ml d'acide trifluoracétique. Après 3 0 minutes d'agitation, on concentre la solution, on ajoute au résidu 30 ml de chlorure de méthylène puis, goutte à goutte, 15 une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse par le chlorure de méthylène, on sèche les extraits chlorométhyléniques et on les concentre. On obtient 2,82 g de trifluoracétate de la (S)-3-isobutyroxy-méthyl-1-pipéridine, Rf = 0,4 (solution de Takeda). 20 Le trifluora.cétate de (S)-3-butyroxyméthyl-1-
pipéridine est obtenu par le même mode opératoire, Rf = 0,4 (solution de Takeda).
EXEMPLE 72
a) A 6,91 g de chlorhydrate de l'ester tert-butv-25 lique de la glycine et 12,1 g de naphtalène-2-sulfochlorure dans 70 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 14,4 ml de triéthylamine. On dilue ensuite par 200. ml d'éther. On lave la phase organique avec l'acide chlorhydrique N puis à l'eau. Après séchage et éva-
30 poration, on redisperse le résidu dans 1'éther et on essore. Après séchage des cristaux, on obtient 11,57 g d'ester tert-butylique de la N-(2-naphtylsulfonyl)-glycine, Rf = 0,49 (éther/hexane, 2:1).
b) On agite 1 g du produit obtenu en a), 923 mg de 35 chlorure de Dansyle, 0,48 ml de triéthylamine et 418 mg
T
-65-
de diméthylaminopyridine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On reprend dans 100 ml d'éther, on lave à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient 1,67 g de N-//5-(diméthylamino)-1-5 naphtyl7_sulfonyl7_N-(2-naphtylsulfonyl)-glycine, Rf = 0,33 (chlorure de méthylène/n-hexane, 9:1). c) On injecte du gaz chlorhydrique entre 0 et 5°C
dans une solution du produit obtenu en b) dans 17 ml de chlorure de méthylène. Après concentration de la solu-10 tion de réaction, on obtient 1,7 g d'un acide carboxylique, Rf = 0,72 (acétate d'éthyle/acide acétique glacial, 97:3). A une solution de ce produit dans 17 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à température ambiante 844 mg de di-cyclohexylcarbodiimide (DCC). On ajoute ensuite 877 mg de 15 (S)-3-aminométhyl-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle en solution dans 3 ml de chlorure de méthylène. On filtre le mélange de réaction, on évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/éther, 9:1. On obtient 0,82 g de 20 (S)-3-//N-/Z5-(diméthylamino-1-naphtyl7-sulfonyl7_N-(2-naphtylsulfonyl)-glycinyl7-amino7-méthyl7-1-pipéridine-carboxylate de tert-butyle, Rf = 0,2 (chlorure de méthy-lène/éther, 9:1). On convertit ces 820 mg de produit,
comme décrit dans l'exemple 70e), en 316 mg de l'acétate
25 du N-/ZÎS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-2-/7Z5-(dimé-
thylamino)-1-naphtyl/-sulfonyl7~(2-naphtylsulfonyl)-amino7-acétamide, Rf = 0,46 (solution de Takeda); SM-FAB : 637 (M+1).
EXEMPLE 73
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 30 mais en remplaçant l'acide phénylglyoxalique (de l'exemple 30g) par l'acide 2-thiénylglyoxalique, l'acide benzoxque et le chloroformiate de benzyle respectivement, on obtient :
35 a) le p-toluène-sulfonate (1:1) du (R)-N-^/Ts)-1-
-66-
amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7~2-(2-naphtylsulfonamido)-3-( lal-oxo-2-thiophénacétamido)-propionamide, SM-FAB : 571 (M+H)+.
b) Le p-toluène-sulfonate (1:1) du N-^Tk)-2-///TS)-5 1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido) -éthyl7-benzamide, SM-FAB : 537 (M+H)+, et c) l'acétate du /TR)-1 -amidino-3-pipéridi-nyl/-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido7-éthyl7-carbamate de benzyle, SM-FAB : 567 (M+H)+.
10 EXEMPLE 74
A partir du produit de l'exemple 27 et en traitant par la lessive de soude, on obtient l'acide o-ZZ(R)-ZZZTRS)-1-amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-p-nitrophénéthyl7-sulfamoyl7-benzoïque, 15 SM-FAB : 533 (M+H)+.
EXEMPLE 75
En opérant comme décrit dans les exemples 68 et 69, on obtient l'acide (R) -4-/7s) -3-//Z"(S) -1 -amidino-3-pipéridinyl7-méthyl7-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-20 propionyl7-hexahydro-1,4-oxazépine-3-carboxylique,
SM-FAB : 589 (M+H)+.
EXEMPLE 76
En opérant comme décrit dans l'exemple 52 (mais avec le 2-naphtylsulfochlorure) et dans 1' exemple 60, 25 on obtient l'acide p-/(RS)-2-/ZZ"^S)-1-amidino-3-pipéridi-nyl7-méthyl/-carbamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)-éthyl?-benzoïque, SM-FAB : 538 (M+H)+.
EXEMPLE 77
En opérant comme décrit dans l'exemple 43, on 30 obtient l'acide 4(R)-2-/Z/(S)-1-amidino-S-pipéridiny^-méthy^-carbamoyiy-^- (2-naphtylsulfonamido)-éthvl7-succinanilique, SM-FAB : 609 (M+H)+.
On peut utiliser, un composé de formule I, un sol-vate ou un sel d'un tel composé, de manière connue en soi, 35 en tant que substance active pour la préparation de comQ
I
-67-
10
15
positions pharmaceutiques, par exemple de comprimés et de capsules à la composition ci-après :
EXEMPLE A
pour un comprimé substance active 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de maïs 25 mg talc 25 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg
EXEMPLE B
substance active amidon de maïs lactose talc stéarate de magnésium
425 mg pour une capsule 100,0 mg 20,0 mg 95,0 mg 4,5 mg 0,5 mg
220,0 mg
Claims (1)
- V51015202530- REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation des guanidines de formule dans laquelleR représente un groupe aryle, hétéroaryle ou hétérocyclyle,T représente CH2 ou O,L représente NH ou O, et-N(X)-M- représente un groupe -N ( S02~R° ) -CH2~ ou un groupe isoquinoléylène éventuellement substitué sur le noyau phényle, et R° a les mêmes significations que R, ou bien X représente H, -CH2COOH, -CH2COO-alkyle en C 1-C 4, -CH2CO-(tétra- à hepta-méthylène-imino) ou un groupe -CH2CONH2 éventuellement substitué à l'azote par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 4, et M représente un groupe R'-(CH2)^_2CH=, R'-COCH2CH=, R"-COCH2CH=, R'-(CO)1_2NHCH2CH=, Benzyl-OCONHCH2CH=, -CH2/R'-(CO) .j_2Nh7cH-, -CK2 (Benzyl-OCONE)CE- ou -CH(CO-Q)CE2-,R' représente un groupe aryle, hétéroaryle, cvcloalkyle ou hétérocyclyle,R" représente un groupe tétra- à hepta-méthylène-imino portant le cas échéant jusqu'à deux substituants choisis parmi les groupes oxo, -COO-alkyle en C 1-C 4, -(CE2)q_^0E, -(CE2)Q_^OCO-alkyle en C 1-C 4 et carba-moyle éventuellement substitué par un ou deux groupes1n*69alkyle en C 1-C 4, et Q représente un groupe benzylamino ou un groupe tétra-à hepta-méthylène-imino éventuellement interrompu par un atome de O ou de S et portant éventuellement 5 jusqu'à deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C 1-C 4, COOH, -COO-alkyle en C 1-C 4, -CH2OH et -CE^O-benzyle,ainsi que des hydrates ou solvates et sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés, caractérisé 10 en ce que :a) on fait réagir un acide de formuleR-S02N(X)-M-COOE II15 avec protection transitoire d'un groupe carboxy contenu dans le groupe X, R ou M,avec une aminé ou un alcool de formuleNH25ou un sel d'un tel composé, ou bien b) on fait réagir un composé de formule3035t70avec un réactif amidinant, ou bien c) on fait réagir une aminé de formuleV10NHavec un acide de formule R'-COOH ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide, et 15 d) si on le désire, on soumet à modification fonc tionnelle un groupe réactif contenu dans le groupe M d'un composé de formule I, et e) si on le désire, on convertit un composé de for mule I en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique 20 ou un sel d'un composé de formule I en l'acide ou la base libre.2 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer les guanidines de formule2530R-S-N-M'-C-LIl I IIO X' OIA35dans laquelle-N(X1)-M- représente un groupe isoquinoléylène éventuellement substitué sur le noyau phényle, ou bien71X1 représente H, -CH2COOH, -CH2COO-alkyle en C 1-C 4, -CH2CO-(tétra- à hepta-méthylène-imino) ou -CH2CONH2 éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle en C 1-C 4 sur l'azote, et M' représente un groupe R'-(CH2)^_2CH=, R'-COCH2CH= ou-ch(co-q')-ch2-,Q1 représente un groupe benzylamino, morpholino ou tétra-à hepta-méthylène-imino, et R, R', L et T ont les significations indiquées dans la revendication 1,ainsi que les hydrates ou solvates et sels acceptables pour l'usage pharmaceutique de ces composés.3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel X' représente H et R, M', L et T ont les significations indiquées dans la revendication 2.4 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer les guanidines-de formule dans laquelleM" représente un groupe R"-COCH2CH=, R'-(CO)^ _2NHCH2CH=, Benzyl-OCONHCH2CH=, -CH2/R'-(CO)1_2NH?CH-, -CH2(Benzyl-OCONH)CH- ou -CH(CO-Q")CH2-,Q" représente un groupe tétra- à hepta-méthylène-imino éventuellement interrompu par un atome de 0 ou de S et portant éventuellement jusqu'à deux substituants pris parmi les groupes alkyle en C 1-C 4, COOH, -COO-alkyle en C 1-C 4, -CH2OH et -CH20-benzyle, et R, R', R", L et T ont les significations indiquées dans72la revendication 1.5 - Procédé selon la revendication 1, dans^ lequel R, L, T, M ou respectivement -N(X)-M- et X ont les significations indiquées dans la revendication 1, sous réserve que X ne peut représenter H.6 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe aryle, en particulier naph-tyle, hydroxynaphtyie, 4-biphényle, 2-anthryle, iodophé-nyle, nitrophényle, benzyloxyphényle, diméthoxvphényle, 4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényle, 2,4,6-triisopropylphé-nyle, carboxyphényle, méthoxycarbonylphényle, benzyloxy-naphtyle, phénylsulfonylphényle, hexahydroazépinoylphé-nyle ou tert-butylphénvle.7 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe hétéroaryle, en particulier un groupe 3-méthvl-8-quinoléyle, 5-(1-méthyl-5-trifluoro-méthylpyrazole-3-yl)-2-thiényle ou benzothiényle.8 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R représente un groupe hétérocyclyle, en particulier le groupe 3-méthvl-1,2,3,4-tétrahydro-8-quinoléyle.9 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel -N(X)-M- représente un groupe isoquinoléylène ou N-diméthylaminonaphtylsulfonyl-aminométhylène.10 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel X représente H ou -CH2COOH.11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel M représente un groupe R'-(CH2)1_2CH=, en particulier un groupe 3-indolyléthylidène, 2,3-dioxo-1-indolinyl-éthylidène, phénéthylidène, 1,4-dioxo-5H-2,5-benzodiazé-pine-5-yléthylidène, (fluoro, chloro, iodo, cyano, nitro, amino, carboxy, (alcoxy en C 1-C 4)-carbonyl ou hydroxy)-phénéthylidène, cyclohexylpropylidène, décalyléthylidène, imidazolyléthylidène, thiényléthylidène, (méthyl, bromo, fluoro ou carboxyméthyl)-3-indolyléthylidène, naphtyl-éthylidène, (éthoxycarbonylcarbonylamino, méthoxycarbonyl-73éthylcarbonvlamino, benzvloxycarbonyléthvlcarbonylamino, éthoxycarbonylamino, benzoylcarbonylamino, carboxyben-zoylamino, méthoxyéthoxyacétamido, acétamido, carboxy-carbonylamino, carboxypropionylami.no, tolylsulfonamido, iodophénylsulfonamido, carboxyphénylsulfonamido ou éthoxy-carbonylméthvlamino)-phénéthylidène, oxobenzoxazoyléthy-lidène ou 5-bromo- ou 5-méthyl-2,3-dioxo-1-indolinyléthy-lidène.12- Procédé selon la revendication 1, dans lequel M représente un groupe (R* ou R")COCH2CH=, en particulier un groupe hexahydroazépinoyléthylidène, (méthoxv-carbonyl ou carboxy)-pyrrolidinoyléthylidène, 3,4-dihydro-2(1 H)-isoquinoléinoyléthylidène, (nitro, amino, iodo ou formamido)benzoyléthylidène, morpholinoéthylidène, hepta-hydroazocinoyléthylidène, (éthoxycarbonyl, acétoxyméthyl, diméthylearbamoyl, isobutyryloxyméthyl ou butyryloxyméthyl) pipéridinoyléthylidène, 3-méthoxycarbonvl-4-oxo-pipéridinoyléthylidène ou 4-acétoxy-3-éthoxycarbonylpipé-ridinoyléthylidène.13 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel M représente un groupe R'-(CO)1_2NHCF2CH=, en particulier un groupe benzoylcarboxamidoéthylidène, thiénoyl-carboxamidoéthylidène, benzoylamidoéthylidène ou benzyloxy-carboxamidoéthylidène.14 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel M représente un groupe -CH2/R,-(CO)^_2Nh7ch-, en particulier un groupe 2-(carboxybenzoylamido)-éthylène,2-(benzyloxybenzoylamido)-éthylène, 2-(2-pipéridinocarbox-amido)-éthylène, 2-(hydroxybenzoylamido)-éthylène ou 2-(aminobenzoylamido)-éthylène.15 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel M représente un groupe -CH(CO-Q)CH2-, en particulier un groupe 1-(benzylaminocarbonyl)-éthylène, 1-(hexahydro-azépinoyl)-éthylène, 1-(morpholinoyl)-éthylène, 1-(hepta-hydroazocinoyl)-éthylène, 1-/2-(benzyloxyméthylmorpholi-74noyl)_7-éthylène, 1 -/2- (hydroxvméthylmorpholinoyl^7-éthy-lène, 1-(2-éthoxycarbonyl-4-méthylpipéridinoyl)-éthylène, 1-(2-carboxy-4-méthylpipéridinoyl)-éthylène ou 1 — (3— carboxyhexahydro-1,4-oxazépinoyl)-éthylène.16 - Procédé selon la revendication 1, 2 ou 6, dans lequel R représente un groupe aryle, en particulier un groupe naphtvle ou nitro- ou iodo-phényle, L représente NH, et l'atome de carbone asymétrique du cycle pipéridine ou morpholine est en configuration S.17 - Procédé selon la revendication 1, 11 ou 12, pour la préparation des guanidines de formule0 H!! IR-S-N-C--C-LX CH0 0I 2AICdans laquelle A représente un groupe aryle, aroyle ou hétérocyclyle, en particulier un groupe phényle, nitro-phényle, indolvle, 2,3-dioxo-1-indolynyle ou aminobenzoyle.18 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, pour préparer les gu,anidines du groupe suivant : (R)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7_ -(2-naphtylsulfonamido) -2,3-dioxo-1-indolinpropionamide, (R)-N-^Trs)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7- «C -(2-naphtvl-sulfonamido)-o-nitrohvdrocinnamamide, (R)-N-/ÎRS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-<* -(o-nitro-benzolsulfonamido)indol-3-propionamide, (R)-N-/7s)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-o<-(p-iodobenzol-sulfonamido)-indol-3-propionamide,(R)-N-/-S)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-t* -(p-iodobenzol-75suifonamido)-p-nitrohydrocinnamamide,(R)-N-/7RS)-1-amidino73-pipéridinylméthyl7-3-(o-amino-benzoy1)-(2-naphtylsulfonamido)propionamide,N-/7R)-c* -Z/Ts)-1-amidino-3-pipéridinyl7méthylcarbamoyl7~ phénéthyl7-N-(2-naphtylsulfonyl)glycine, (R)-N-/7s)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7-1,2,3,4-tétra-hydro-2-(2-naphtylsulfonyl)-3-isochinolincarboxamide, (S)-N-/7RS)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7hexahydro-$ -(2-naphtylsulfonamido)- Y -oxo-1H-1-azépinbutyramide, (R) -N-/7s)-1-amidino-3-pipéridinylméthyl7- °i -(2-naphtylsulfonamido) -2,3-dioxo-1-indolinpropionamide,Acide 41 /T(R) -2-,CŒ( S) -l-amidino-3-pipéridinyl7méthylJcar-bamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)éthyl7oxanilique, (S)-N-//(RS)-1-amidino-3-pipéridinyl7méthyl7hexahydro-? -2-naphtylsulfonamido-Y -oxo-1(2H)-azocinbutyramide, (2RS,4R)-1-/N^-//7s)-1-amidino-3-pipéridinyl7méthyl7-N2-Acide (2-naphtylsulfonyl)-L-asparaginyl7-4-méthyl-2-pipé-ridin-carbonique,Acide 4 1 -ZT(R) -2-Z7TZTÎS) -l-amidino-3-pipéridinyl7méthyl7car-bamoyl7-2-(2-naphtylsulfonamido)éthyljsuccinanilidique.19 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques conçues spécialement pour l'utilisation en tant que médicaments, en particulier en tant qu'inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes induite par la thrombine et de la coagulation du fibrinogène dans le plasma sanguin, caractérisé en ce que l'on met une guanidine selon l'une des revendications 1 à 18 ou un sel d'un tel composé sous une forme galénique.20 - Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18, pour la préparation de médicaments prévus pour le traitement ou la prévention des maladies causées par l'agglutination des plaquettes induite par la thrombine ou par la coagulation du fibrinogène dans le plasma sanguin.21 - Les composés de formules III, IV et V selon la revendication 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225090 | 1990-07-05 | ||
| CH131591 | 1991-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MC2261A1 true MC2261A1 (fr) | 1993-04-26 |
Family
ID=25687300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MC912199A MC2261A1 (fr) | 1990-07-05 | 1991-06-27 | Nouvelles guanidines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5260307A (fr) |
| EP (1) | EP0468231B1 (fr) |
| JP (1) | JPH0730022B2 (fr) |
| KR (1) | KR100218600B1 (fr) |
| AT (1) | ATE111890T1 (fr) |
| AU (1) | AU650458B2 (fr) |
| CA (1) | CA2044636A1 (fr) |
| DE (1) | DE59103021D1 (fr) |
| DK (1) | DK0468231T3 (fr) |
| ES (1) | ES2061125T3 (fr) |
| FI (1) | FI102966B1 (fr) |
| HU (1) | HU217815B (fr) |
| IE (1) | IE66047B1 (fr) |
| IL (3) | IL112712A (fr) |
| MC (1) | MC2261A1 (fr) |
| NO (1) | NO177704C (fr) |
| NZ (1) | NZ238773A (fr) |
| PT (1) | PT98221B (fr) |
| TW (1) | TW201303B (fr) |
Families Citing this family (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201303B (fr) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| GB9200420D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | James Black Foundation The Lim | Amino acid derivatives |
| TW223629B (fr) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| SG48063A1 (en) * | 1992-03-06 | 1998-04-17 | Hoffmann La Roche | Sulfonamidocarboxamides |
| DE4242655A1 (de) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Behringwerke Ag | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung |
| CA2122397A1 (fr) * | 1993-05-03 | 1994-11-04 | Spencer D. Kimball | Inhibiteurs heterocycliques de la thrombine a substituants guanidinyl ou amidinyl |
| JPH06340619A (ja) * | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| US5770575A (en) * | 1994-03-16 | 1998-06-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds |
| US5536867A (en) * | 1994-04-27 | 1996-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of dicarboxamides |
| EP0684238A3 (fr) * | 1994-04-27 | 1997-01-15 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dicarboxamides. |
| US5637599A (en) * | 1994-06-17 | 1997-06-10 | Corvas International, Inc. | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5731439A (en) * | 1995-03-24 | 1998-03-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Piperidine containing aminobornic acids |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| HUP9802764A3 (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-28 | Dimensional Pharm Inc | Guanidino protease inhibitors |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| RU2164914C2 (ru) | 1995-11-13 | 2001-04-10 | Хехст Акциенгезелльшафт | ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| PL327986A1 (en) * | 1995-12-29 | 1999-01-04 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Amidinic inhibitors of proteases |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| KR100338861B1 (ko) * | 1996-01-23 | 2003-02-20 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 술폰화아미노산유도체및이를함유한메탈로프로테이나제저해제 |
| US6919375B1 (en) | 1996-01-23 | 2005-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
| CA2242416C (fr) * | 1996-01-23 | 2006-03-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives d'acides amines sulfones et inhibiteurs de metalloproteinases contenant ces derives |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US5668289A (en) * | 1996-06-24 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US5872138A (en) * | 1996-09-13 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| TW464652B (en) * | 1996-10-30 | 2001-11-21 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| US6017934A (en) * | 1997-01-22 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5792779A (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US5932606A (en) * | 1997-03-24 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE59802394D1 (de) | 1997-05-09 | 2002-01-24 | Hoechst Ag | Substituierte Diaminocarbonsäuren |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6011038A (en) * | 1997-09-05 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6133297A (en) * | 1997-09-30 | 2000-10-17 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| US6001855A (en) * | 1998-01-02 | 1999-12-14 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazole derivatives |
| EP0928793B1 (fr) * | 1998-01-02 | 2002-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dérivés de thiazole |
| WO1999055355A1 (fr) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidinohydrazones d'acide amine, alcoxyguanidines et aminoguanidines utilises comme inhibiteurs de l'enzyme protease |
| US6147078A (en) * | 1998-05-19 | 2000-11-14 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| EP1082324A4 (fr) * | 1998-05-26 | 2002-01-02 | Merck & Co Inc | Composes d'imidazopyridine inhibiteurs de la thrombine |
| DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| CZ300780B6 (cs) | 1998-07-16 | 2009-08-12 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje |
| WO2000018762A1 (fr) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de la thrombine |
| CA2348530A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de la thrombine |
| US6610692B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-08-26 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 2000-05-11 | Aventis Pharma Gmbh | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| DK1150996T3 (da) | 1999-01-13 | 2008-02-11 | Astrazeneca Ab | Nye amidinobenzylaminderivater og deres anvendelse som thrombin-inhibitorer |
| KR100377557B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
| JP2000302757A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Shiseido Co Ltd | Ｎ−置換ピペリジン誘導体 |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2000074682A1 (fr) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de la thrombine |
| UA58636C2 (uk) | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
| AU2044401A (en) | 1999-11-23 | 2001-06-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| ES2189572B1 (es) * | 1999-12-31 | 2004-06-01 | Jose Manuel Valero Salinas | Maquina para aplicacion de refuerzo de fibra de vidrio en encofrados desechables para columnas. |
| CA2403558A1 (fr) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de thrombine |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| BR0115938A (pt) * | 2000-12-06 | 2003-12-23 | Aventis Pharma Deustschland Gm | Derivados de guanidina e amidina com inibidores do fator xa |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| WO2003097598A1 (fr) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2 |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| DE10344936A1 (de) * | 2003-09-27 | 2005-04-21 | Aventis Pharma Gmbh | Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| US20070105937A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-05-10 | Miguel Pappolla | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
| US7795205B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-09-14 | Canyon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| WO2014173855A1 (fr) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Reuter Chemische Apparatebau Kg | Procédé de préparation de 3-hydroxyméthylpipéridine énantiomériquement enrichie |
| WO2019142192A1 (fr) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. | Nouveaux inhibiteurs de la voie métabolique de méthionine |
| BR112020014561A2 (pt) * | 2018-01-17 | 2020-12-08 | Migal - Galilee Research Institute Ltd. | Nibidores inovadores da via metabólica da metionina |
| EP3958868A4 (fr) * | 2019-04-22 | 2023-01-18 | The Penn State Research Foundation | Procédés et compositions se rapportant à l'inhibition d'aldéhyde déshydrogénases pour le traitement du cancer |
| KR102271668B1 (ko) * | 2021-01-22 | 2021-07-02 | 김기련 | 원자력 발전소 증기발생기 랜싱 프로세스장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE420919B (sv) * | 1973-08-13 | 1981-11-09 | Mitsubishi Chem Ind | Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav |
| US4258192A (en) * | 1977-12-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4433152A (en) * | 1981-05-25 | 1984-02-21 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amidinopiperidine derivatives |
| JPS58194861A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ピペリジン誘導体およびその製造法 |
| IT1231238B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati ammidinici |
| US5037808A (en) * | 1988-07-20 | 1991-08-06 | Monsanto Co. | Indolyl platelet-aggregation inhibitors |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| TW201303B (fr) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5254569A (en) * | 1991-01-14 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics |
| TW223629B (fr) * | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche |
-
1991
- 1991-06-13 TW TW080104619A patent/TW201303B/zh active
- 1991-06-14 CA CA002044636A patent/CA2044636A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-24 US US07/719,429 patent/US5260307A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 MC MC912199A patent/MC2261A1/fr unknown
- 1991-06-28 NZ NZ238773A patent/NZ238773A/en unknown
- 1991-07-01 JP JP3185774A patent/JPH0730022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-01 HU HU206/91A patent/HU217815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 IL IL11271291A patent/IL112712A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 IL IL9869091A patent/IL98690A/en unknown
- 1991-07-01 AU AU79490/91A patent/AU650458B2/en not_active Ceased
- 1991-07-02 DK DK91110928.8T patent/DK0468231T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-07-02 ES ES91110928T patent/ES2061125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 DE DE59103021T patent/DE59103021D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 AT AT91110928T patent/ATE111890T1/de active
- 1991-07-02 EP EP91110928A patent/EP0468231B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 KR KR1019910011300A patent/KR100218600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 IE IE234491A patent/IE66047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 NO NO912626A patent/NO177704C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 PT PT98221A patent/PT98221B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 FI FI913282A patent/FI102966B1/fi active
-
1993
- 1993-06-15 US US08/077,476 patent/US5393760A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-22 US US08/343,168 patent/US5532232A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-21 IL IL11271295A patent/IL112712A0/xx unknown
- 1995-06-07 US US08/473,060 patent/US5595999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 US US08/511,428 patent/US5583133A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-17 US US08/715,038 patent/US5763436A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MC2261A1 (fr) | Nouvelles guanidines | |
| US5763604A (en) | Sulfonamidocarboxamides | |
| EP0236163B1 (fr) | Dérivés N alpha-substitués des N alpha-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophénylalaninamides, leur préparation, leur application comme médicaments et intermédiaires pour leur synthèse | |
| US20030013725A1 (en) | Amino acid derivatives | |
| EP0474561A1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR19990076817A (ko) | 아미디노 프로테아제 억제제 | |
| KR20050032177A (ko) | Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체 | |
| EP0934292B1 (fr) | Inhibiteurs de metalloprotease | |
| MC1960A1 (fr) | Derives d'acide hydrocinnamique | |
| KR20020038951A (ko) | 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제 | |
| EP1177169A1 (fr) | Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI105474B (fi) | Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja | |
| EP1219608A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, et medicaments les contenant comme principe actif | |
| HRP930501A2 (en) | Guanidins | |
| SK14893A3 (en) | Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| MX2008008528A (es) | Compuestos macrociclicos utiles como inhibidores de bace | |
| JPH0971574A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 |