[go: up one dir, main page]

HU216544B - Eljárás 3-helyzetben szubsztituált 2-oxindolok fény hatására történő bomlásának gátlására és a vegyületeket tartalmazó tabletta, kapszula és gyógyszerkészítmény - Google Patents

Eljárás 3-helyzetben szubsztituált 2-oxindolok fény hatására történő bomlásának gátlására és a vegyületeket tartalmazó tabletta, kapszula és gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HU216544B
HU216544B HU9601057A HUP9601057A HU216544B HU 216544 B HU216544 B HU 216544B HU 9601057 A HU9601057 A HU 9601057A HU P9601057 A HUP9601057 A HU P9601057A HU 216544 B HU216544 B HU 216544B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
red
chlorine
yellow
light
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9601057A
Other languages
English (en)
Inventor
Sharon M. Laughlin
Willard C. Newlin
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9601057D0 publication Critical patent/HU9601057D0/hu
Publication of HUP9601057A2 publication Critical patent/HUP9601057A2/hu
Publication of HUP9601057A3 publication Critical patent/HUP9601057A3/hu
Publication of HU216544B publication Critical patent/HU216544B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű 3-szűbsztitűált 2-őxindől-1-karbőxamidők és gyógyászatilag elfőgadható bázikűs sóik védelme a fényjelenlétében történő lebőmlástól, ahől a képletben X hidrőgén-, klór-vagy flűőratőm, Y hidrőgén- vagy klóratőm, R adőtt esetben klór- vagyszűbsztitűált benzil- vagy tienilcsőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgya bizonyos I általános képletű 3szubsztituált 2-oxindol-l-karboxamidok és gyógyászatilag elfogadható bázikus sói fény hatására történő bomlásának gátlása, ahol a képletben
X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y jelentése hidrogén- vagy klóratom és
R jelentése benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet szubsztituálva.
A találmány kiterjed továbbá az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A 4,569,942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben bizonyos A általános képletű 2-oxindol-1 -karboxamidokat írnak le, ahol X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, fenil-, 2-4 szénatomos alkanoil-, benzoil-, tenoil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-, benzamido- vagy az alkilcsoportokban 1- 3 szénatomos N,N-dialkil-szulfamoil-csoport,
Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,
1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltiovagy trifluor-metil-csoport,
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, szubsztituált fenilcsoport, vagy az alkilcsoportban 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy az alkilcsoportban 1-3 szénatomos (szubsztituált fenil)-alkil-csoport, az alkilcsoportban 1-3 szénatomos (szubsztituált fenoxi)-alkil-csoport, az alkilcsoportban 1-3 szénatomos (tio-fenoxi)-alkilcsoport, naftil-, biciklo-[2,2,l]-heptán-2-il-, biciklo[2,2,l]hept-5-én-2-il-csoport vagy -(CD2)n-Q-Rcsoport, η 0, 1 vagy 2,
Q kétértékű csoport, amely lehet furán-, tiofén-, pírról-, pirazol-, imidazol-, tiazol-, izotiazol-, oxazol-, izoxazol-, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol-, 1,2,5-tiadiazol-, tetrahidrofurán-, tetrahidro-tiofén-, tetrahidro-pirán-, tetrahidro-tiopirán-, piridin-, pirimidin-, pirazin-, benzo[b]furán- és benzo[b]tiofén-csoport származéka,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, benzil-, furil-, tienil-, piridil- vagy a) általános képletű csoport, ahol
R3, R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport.
Ebben a szabadalmi leírásban az is szerepel, hogy a 2-oxindol-karboxamidok ciklooxigenáz- és lipoxigenázgáüók is emlösckben, analgetikus hatással rendelkeznek és krónikus betegségek, például gyulladás, továbbá rheumatoid arthritisszel és osteoarthritisszel kapcsolatos fájdalom enyhítésére és kezelésére használhatók.
A 4,556,672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás B általános képletű 3-acil-szubsztituált 2-oxindol-1-karboxamidokat említ, ahol X, Y és
R1 jelentése ugyanaz, mint ahogy a 4,569,942 számú amerikai szabadalmi leírás vegyületeinél szerepel.
A 4,861,794 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható bázikus sói - ahol X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y jelentése hidrogén- vagy klóratom és
R jelentése benzil- vagy tienilcsoport azon hatását írj a le, mely szerint gátolják az interleukin1 (IL- 1) bioszintézisét és az IL- 1 által közvetített rendellenességek és működési zavarok kezelésére szolgálnak.
A találmány tárgya eljárás egy I általános képletű vegyület vagy enol formája vagy gyógyászatilag elfogadható sója fény hatására történő lebomlásának gátlására- ahol
X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y jelentése hidrogén- vagy klóratom,
R jelentése benzil- vagy tienilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek klór- vagy fluoratommal, és a fény hatására történő lebomlás egy olyan fényforrásból kiinduló fényből ered, ahol a fényelnyelő anyagot szoros érintkezésbe hozzuk a vegyülettel, a vegyülettel való összekeveréssel, a vegyület vele történő bevonásával vagy dózisformába való beépítésével, miáltal a fényforrásból eredő fény nem hat a vegyületre.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint a fényelnyelő eszköz egy olyan színezék, amely lehet sárga #6 festék, piros #40 festék, piros #3 festék, sárga #6 lakk, piros #40 lakk és piros #3 lakk.
A találmány további előnyös megvalósítása szerint a fényelnyelő eszköz sárga #6 festék.
A találmány továbbá kiterjed egy olyan gyógyszerkészítményre is, amely hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazza - ahol
X hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y hidrogén- vagy klóratom és
R benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike adott esetben klórral vagy fluorral lehet szubsztituálva és a tabletta be van vonva egy olyan bevonattal, amely elegendő mennyiségű sárga #6, piros #40, piros #3 festéket, valamint sárga #6, piros #40 és piros #3 lakkot tartalmaz, amellyel meggátoljuk a gyógyhatású anyag fény hatására történő lebomlását.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint bevont tablettát kapunk, ahol a bevonat sárga #6 festéket tartalmaz elegendő mennyiségben ahhoz, hogy meggátolja a gyógyhatású hatóanyag fény hatására történő lebomlását.
Egy másik előnyös megvalósítása szerint egy I általános képletű gyógyhatású hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó kapszulát állítunk elő - ahol
X hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y hidrogén- vagy klóratom,
R benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike klórvagy fluoratommal lehet szubsztituálva és a kapszula bevonata elegendő mennyiségű sárga #6, piros #40, piros #3 festéket, sárga #6, piros #40 és piros
HU 216 544 A #3 lakkot tartalmaz, amely gátolja a gyógyhatású anyag fotolebomlását.
Az I általános képletű vegyületek és ezek enol formája, gyógyászatilag elfogadható bázikus sói - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
Y hidrogén- vagy klóratom,
R benzil- vagy tienilcsoport, amely adott esetben klórvagy fluoratommal lehet szubsztituálva és ezek előállítása megtalálható a 4,556,672 és 5,290,802 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezekről a vegyületekről kiderült, hogy fotoszenzitívek és fény hatására lebomlanak. A találmány az I általános képletek fény hatására történő lebomlásának megakadályozására irányul, I általános képletű vegyületek és enol formájuk segítségével, oly módon, hogy gátoljuk az érintkező vegyületek révén a fényt.
A fényforrás napfényt vagy bármilyen mesterséges fényforrást jelenthet, amely 600 nm-nél alacsonyabb hullámhosszú fényt hoz létre. A fényelnyelö eszköz olyan anyagokra vonatkozik, amelyek valamennyi vagy legtöbb hullámhosszban gátolják a fényt, ilyenek például az opaküveg vagy fémek, vagy olyan anyagok, amelyek 600 nm-nél alacsonyabb hullámhossznál abszorbeálják a fényt, például ultraviola stabilizálok vagy festékek.
A fényelnyelö eszközöket használhatjuk csomagolóanyagokban, például fólia csomagolóanyagban, zacskókban vagy palackokban. A kémiai fényelnyelő eszközök például az ultraibolya stabilizálok részét képezhetik a csomagolóanyagoknak, beleértve a fóliacsomagolást, a zacskókat vagy üvegeket, vagy pedig előnyösen kapszulába vagy tablettabevonatba helyezzük ezeket. A kémiai fényelnyelő eszköz közvetlenül is Összekeverhető a hatóanyaggal, tablettázás előtt, vagy azelőtt, hogy kapszulába helyeznénk.
A fotolebomlás gátlása statisztikailag szignifikáns csökkenést jelent az alább leírt bomlástermékek által előidézett fény képződésében.
Az alább leírt fotolebomlás gátlást eljárásai közül előnyösek azok, ahol az I általános képletű vegyület olyan vegyület, ahol X jelentése klóratom, Y jelentése hidrogénatom és R jelentése tienilcsoport, és ahol X jelentése fluoratom, Y jelentése klóratom és R jelentése tienilcsoport vagy 4-klór-tien-2-il-csoport, valamint azok, ahol X fluoratom, Y klóratom és R 2-tienilcsoport, és ahol X jelentése hidrogénatom, Y jelentése klóratom és R benzilcsoport. Különösen előnyös módszerek azok, ahol X klóratom, Y hidrogénatom és R 2-tienilcsoport. Az I általános képletű vegyületek enol formában is előfordulhatnak, és a találmányhoz tartoznak mint az enol formák, mint sóik is.
A 4,556,672 és 5,290,802 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a találmány szerinti vegyületek savas jellegűek és bázikus sókat képeznek. Az összes bázikus só a találmány tárgyához tartozik és előállításuk a szabadalmi leírások szerint történhet. Ilyen megfelelő sók a találmány szerint lehetnek szerves és szervetlen típusúak és ide tartoznak az ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, alkálifémhidridekkel, alkálifém-alkoxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-karbonátokkal, alkáliföldfémhidridekkel és alkáliföldfém-alkoxidokkal képezett sók. A bázikus sókat képező bázisok közül megemlíthetők az ammónia, a primer aminok, például n-propil-amin, nbutil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanol-amin és glukamin; szekunder aminok, például dietil-amin, dietanol-amin, N-metil-glukamin, Nmetil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, például trietil-amin, trietanol-amin, N,N-dimetilanilin, N-etil-piperidin és N-metil-morfolin, valamint hidroxidok, például nátrium-hidroxid, alkoxidok, például nátrium-etoxid és kálium-metoxid, hidridek, például kalcium-hidrid és karbonátok, például kálium-karbonát és nátrium-karbonát. Előnyős sók a nátrium, kálium, ammónium, etanol-amin, dietanol-amin és trietanol-amin sói. Különösen előnyösek a nátriumsók. A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak a szolvátok is, például hemihidrátok és monohidrátok.
A 3- szubsztituált oxindol-l-karboxamidok fény által előidézett lebomlása elsődlegesen 600 nm-nél kisebb fényhullámhossznál fordul elő, és bomlástermékként főleg benzoe- vagy tenoinsav vagy oxindol-1 -karboxamid keletkezik. Ezt a lebomlást el lehet kerülni, ha megelőzzük, hogy a 600 nm-nél kisebb fényhullámhossz érintkezésbe kerüljön a 3-szubsztituált oxindol-1-karboxamiddal.
A piros és sárga festékek hatékonyan előzik meg a fény és a 3-szubsztituált oxindol-l-karboxamidok fény által előidézett lebomlásának érintkezését. Előnyős festékek az FD&C (Food Drug & Cosmetic törvény) piros #40, FD&C piros #3 és FD&C sárga #6. A sárga #6-ot különösen előnyben részesítjük. A festékek hatékonyan előzik meg a 3-szubsztituált oxindol-l-karboxamidok fény által előidézett lebomlását, ha oxindollal keverjük össze és egy előre készített tablettára visszük fel bevonatban vagy oxindolt tartalmazó zselatinkapszulában. Előnyős a tabletták bevonása.
A gyógyszertabletták filmbevonata az irodalomból jól ismert, és leírása megtalálható például a 4,828,841; 3,981,948 és 3,802,896 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A filmbevonatokat, például a fehér Opadryt, Opadry ΙΙ-t, Sureleaset, Aquacoatot és Eudragitot, melyek előnyösen használhatók a kiválasztott festékkel együtt formáláshoz, a kereskedelemben megvehetjük Colorcontól, West Point, PA; EMC Corporationtöl, Philadelphia, PA; Rohm Pharmától, Weiterstadt, Németország. A festékeket zselatinkapszulákba is vihetjük, melyeket ezután megtöltjük oxindollal. A kapszulák előállítási technológiája a szakember számára jól ismert. A kiválasztott festékeket tartalmazó kapszulák kereskedelemben Elanco Shinogitól szerezhetők be (Indianapolis, IN és Capsugel, Greenwood, SC). A 3,784,684 számú amerikai szabadalmi bejelentés leírja az opakizálóvegyületek és -festékek alkalmazását zselatinkapszulákban.
A festék mennyisége a bevonatban vagy kapszulában nem döntő, a lényeg, hogy megfelelő mennyiségű festéket kell beépíteni bármilyen előforduló fény elnyelésére. Azt találtuk, hogy 1,2-2,8 mg/tabletta sárga #6 segítségével sikerült megállítani a lebomlást, míg a kapszula
HU 216 544 A külső burkában 0,28- 0,5 mg/kapszulamennyiség enyhe stabilitást eredményezett.
A találmány szerinti bevont tabletták tipikus formálását az alábbiakban részletezzük:
Komponens mg/tabletta
oxindol-1 -karboxamid 21,74
Klucel EF (hidroxi-propil-cellulóz, Hercules) 6,00
laktóz, vízmentes Ac-Di-Sol (gyógyászatilag elfogadható 122,26
segédanyag) Avicel PH102 (mikrokristályos cellulóz, 6,00
FMC) 40,00
magnézium-sztearát 3,60
nátrium-lauril-szulfát 0,40
Össztömeg (héj) fehér Opadry (YS-5-7068a) (Colorcon, 200,00
Westpoint) desztillált víz 10,00
sárga #6 lakk (39%-os tisztaság)b 1,15
Össztömeg (filmbevonatú tabletta) a a filmbevonattal ellátandó anyag, b a majdani festéket tartalmazó anyag. 211,15
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
Bevont tabletták
600 g 5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidból állítjuk elő a tablettamagot, a fent leírt összetételt alkalmazva.
Sárga #6 lakkot tartalmazó narancsszínű Opadryt (Colorcon, Westpoint, PA; 144 g) 816 ml vízben szuszpendálunk. A tablettamagokat egy Hl Coater HCT30 bevonógépen alakítjuk át és 42 °C-on tartjuk, miközben alkalmazzuk a narancsszínű Opadry-szuszpenziót.
Két bevont és egy bevonatlan 5-klór-2,3-dihidro-3(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-1 H-indol-1 -karboxami30 dot (I képlet: X= Cl, Y= H) tartalmazó tablettát 30 °C-ra és 50 °C-ra melegítünk és 6 hétig egy világító szekrényben tartjuk. A tablettamagok csak a filmbevonatban lévő sárga #6 lakk mennyiségében különböztek egymástól. A világító szekrény intenzitása 4305,6 lux középen és 322,92 lux a szekrény szélein, és ezt szobahőmérsékleten tartjuk.
A 30 és 50 °C-on tárolt minták külalakja nem különbözött az 5 °C-on tárolt mintákétól. A filmbevonat megrepedezése egyik tablettánál sem volt megfigyelhető. A következő vizuális megfigyelést tettük a 6 hétig világító szekrényben tárolt minták esetében:
1. anyag (mag): enyhén megsötétedett, barna foltok (összevetve az 5 fokon tárolt kontrollal)
2. anyag (bevont): enyhén halványult (összevetve az °C-os kontrollal)
3. anyag (bevont): enyhén halványult (összevetve az °C-os kontrollal).
Az LC kísérletek ezeknél az anyagoknál az alábbi táblázatban szerepelnek. Minden mintát háromszor analizáltunk, a kísérleti értékek a bevonatlan tablettáknál közel voltak a kívánt 100 mg/g-hoz. A tiofén-2-karbonsav, a 6-klór-lH-kinazolin-2,4-dion, tiofén-2-karbonsav, az l-karbamoil-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilészter, a 6-klór-2-hidro-kinazolin-4-karbonsav és az ismeretlen #3 anyag a bevonatlan tablettáknál lényegesen megnövelt szintet mutatott a világító szekrényben az 5 °C-os kontrollal összevetve. Lényeges lebomlást nem észleltünk az 5 °C-on, 30 °C-on, 50 °C-on tárolt bevont tablettamagoknál.
Nem volt lényeges lebomlás az 5 °C-on, 30 °C-on, 50 °C-on tárolt bevont tabletták esetében vagy a világító szekrényben. 6 hét múlva a világító szekrényben tárolt minták lebomlása körülbelül mindkét bevont tabletta esetében azonos volt. A fenti tesztek kísérleti eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza.
40 mg 5-klór-2,3-dihidro-3-(hidro-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (I képlet, X=C1, Y= H), Stabilitás, 6 hét*
1. anyag (tablettamag)
6 hét 5 °C 30 °C 50 °C Világító szekrény
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol1-karboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/tabletta) 39,4 39,7 39,8 38,7
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol1-karboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/g) 99,0 99,8 100,8 97,8
% tiofén-2-karbonsav 0,01 0,02 0,04 0,28
% 6-klór-lH-kinazolin-2,4-dion ND ND <0,01 0,06
% tiofén-2-karbonsav-l-karbamoil-5-klór-2-oxo-2,3-dihidrolH-indol-3-il-észter 0,01 0,03 0,02 0,19
% 6-klór-2-hidroxi-kinazolin-4-karbonsav 0,01 0,03 0,04 0,29
% ismeretlen #3** nincs meghatározva 0,03
* stabilitás-összehasonlítást kell végezni az 5%-os kontrollal ** felület%
HU 216 544 A
2. anyag (bevont tabletták, 1,35 mg sárga #6 festék)
6 hét 5 °C 30 °C 50 °C Világító szekrény
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-lkarboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/tabletta) 39,5 39,4 38,7
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-lkarboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/g) 92,7 93,1 91,2
% tiofén-2-karbonsav 0,02 0,01 0,03
% 6-klór-lH-kinazolin-2,4-dion 0,02 0,02 0,02
% tiofén-2-karbonsav-l-karbamoil-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-lHindol-3-il-észter 0,01 0,01 0,01
% 6-klór-2-hidroxi-kinazolin-4-karbonsav 0,03 0,02 0,04
3. anyag (bevont tabletták, 0,9 mg sárga #6 festék)
6 hét 5 °C 30 °C 50 °C Világító szekrény
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-lkarboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/tabletta) 39,5 39,6 39,0 39,0
5-klór-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-lkarboxamid (I képlet, X= Cl, Y= H), (mg/g) 94,9 94,8 94,3 93,3
% tiofén-2-karbonsav 0,01 0,03 0,04 0,04
% 6-klór-lH-kinazolin-2,4-dion 0,01 0,01 0,01 0,01
% tiofén-2-karbonsav-l-karbamoil-5-klór-2-oxo-2,3-dihidro-lHindol-3-il-észter 0,01 0,02 0,02 0,02
% 6-klór-2-hidroxi-kinazolin-4-karbonsav 0,02 0,04 0,05 0,05
2. példa Kapszulák
Az I képletű vegyületet tartalmazó készítményt állítjuk eló az alábbi komponensekből (X= Cl, Y= H és R= tienilcsoport):
I képletű vegyület nátriumsója mg/egység 128,205
laktóz, vízmentes 159,795
elögélesített keményítő 112,500
Croscormellose-nátrium 9,000
magnézium-sztearát 9,000
A fenti komponenseket összekeverjük és hengerléses tömítésnek vetjük alá, majd megörüljük és a visszamaradó komponenseket újra összekeverjük, síkosítjuk és zselatinkapszulákat készítünk Capsugelböl (Warner-Lambert Company). Előnyös síkosítóanyag a nátrium-lauril-szulfát. A kapszulák FD&C sárga festéket tartalmaznak 0,2651 % mennyiségben az összszárazsúlyra vonatkoztatva a kapszulatestben és 0,1768%-ot a kapszula fedelében.
Az ily módon előállított kapszulák biztosították az I képletű vegyület fénystabilitását.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyület, enol formája vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sója fény általi lebomlásának meggátolására - ahol
    X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom és
    R jelentése benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet szubsztituálva és a fotolebomlás a fényforrásból kiinduló fényből ered, azzal jellemezve, hogy fényelnyelö anyagot szoros érintkezésbe hozunk a vegyülettel, a vegyülettel való összekeveréssel, a vegyület vele történő bevonásával vagy dózisformába való beépítésével, miáltal a fényforrásból eredő fény nem hat a vegyületre, ahol a fényelnyelő anyag egy vagy több sárga #6, piros #40, piros #3 festéket, sárga #6, piros #40 és piros #3 lakkot tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    X jelentése klóratom,
    Y jelentése hidrogénatom és
    R jelentése tienilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol R jelentése
    2-tienilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászatilag elfogadható bázikus só nátrium.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol
    X jelentése fluoratom,
    Y jelentése klóratom,
    R jelentése tienil- vagy 4-klór-tien-2-il-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol R jelentése
    4-klór-tien-2-il-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol
    X jelentése hidrogénatom,
    HU 216 544 A
    Y jelentése klóratom,
    R jelentése benzilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a fény elnyelő szer sárga #6, piros #40, piros #3 festék, sárga #6, piros #40 és piros #3 lakk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a fény elnyelő szer sárga #6 festék.
  10. 10. (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazó hatóanyagból és gyógyászatilag elfogadható hordozóból álló tabletta ahol az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom; Y hidrogénatom vagy klóratom és R jelentése benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike adott esetben klór- vagy fluorszubsztituált lehet - és a tabletta fényelnyelö anyagból álló bevonóanyaggal van ellátva, mely bevonóanyag elegendő mennyiségű egy vagy több sárga #6, piros #40, piros #3 festéket, sárga #6, piros #40 és piros #3 lakkot tartalmaz a gyógyászati hatóanyag a vegyületre ható fényforrásból eredő fény általi lebomlásának meggátlására.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti tabletta, ahol a bevonóanyag sárga #6 festéket tartalmaz.
  12. 12. Kapszula, amely (I) általános képletű vegyületet vagy enol formáját vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazza gyógyászati hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett - ahol X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom; Y hidrogén- vagy klóratom és R jelentése adott esetben klór- vagy fluorszubsztituált benzil- vagy tienilcsoport - és minden kapszulaburok tartalmaz egy fényelnyelö anyagot, amely egy vagy több sárga #6, piros #40, piros #3 festéket, sárga #6, piros #40 és piros #3 lakkot tartalmaz a gyógyászati hatóanyag a vegyületre ható fényforrásból eredő fény általi lebomlásának meggátlására.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti kapszula, ahol a kapszula burka sárga #6 festéket tartalmaz.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, enol formáját vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sóját tartalmazza ahol
    X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom,
    Y jelentése hidrogén- vagy klóratom és R jelentése benzil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet szubsztituálva gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt és a vegyülettel szoros érintkezésben egy fényelnyelö anyagot is tartalmaz, amely egy vagy több sárga #6, piros #40, piros #3 festékből, sárga #6, piros #40 és piros #3 lakkból áll elegendő mennyiségben, a gyógyászati hatóanyag a vegyületre ható fényforrásból eredő fény általi lebomlásának meggátlására.
HU9601057A 1995-04-24 1996-04-23 Eljárás 3-helyzetben szubsztituált 2-oxindolok fény hatására történő bomlásának gátlására és a vegyületeket tartalmazó tabletta, kapszula és gyógyszerkészítmény HU216544B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000287 WO1996033701A1 (en) 1995-04-24 1995-04-24 Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9601057D0 HU9601057D0 (en) 1996-06-28
HUP9601057A2 HUP9601057A2 (en) 1997-04-28
HUP9601057A3 HUP9601057A3 (en) 1997-05-28
HU216544B true HU216544B (hu) 1999-07-28

Family

ID=36997502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601057A HU216544B (hu) 1995-04-24 1996-04-23 Eljárás 3-helyzetben szubsztituált 2-oxindolok fény hatására történő bomlásának gátlására és a vegyületeket tartalmazó tabletta, kapszula és gyógyszerkészítmény

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0827399A1 (hu)
JP (1) JPH10506635A (hu)
KR (1) KR100189585B1 (hu)
CN (1) CN1053667C (hu)
AP (1) AP607A (hu)
AR (1) AR002728A1 (hu)
AU (1) AU692378B2 (hu)
BG (1) BG100531A (hu)
BR (1) BR9602024A (hu)
CO (1) CO4700418A1 (hu)
FI (1) FI973988L (hu)
HR (1) HRP960194A2 (hu)
HU (1) HU216544B (hu)
IL (1) IL117969A0 (hu)
IS (1) IS4339A (hu)
MA (1) MA23848A1 (hu)
NO (1) NO961622L (hu)
NZ (1) NZ286432A (hu)
OA (1) OA10286A (hu)
PE (1) PE34397A1 (hu)
RO (1) RO113305B1 (hu)
RU (1) RU2109510C1 (hu)
SG (1) SG64924A1 (hu)
SI (1) SI9600133A (hu)
SK (1) SK51296A3 (hu)
TR (1) TR199600300A2 (hu)
UA (1) UA42739C2 (hu)
WO (1) WO1996033701A1 (hu)
YU (1) YU25096A (hu)
ZA (1) ZA963210B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132959A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Kraft Foods Group Brands Llc Improved oxidative stability of oil-in-water emulsions using natural stabilizers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3136282A1 (de) * 1981-09-12 1983-03-24 Hoechst Ag "verfahren zur stabilisierung photoinstabiler arzneistoffe sowie stabilisierte arzneizubereitungen"
HUT59592A (en) * 1990-07-20 1992-06-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for the preparation of solid medical products
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RO113305B1 (ro) 1998-06-30
OA10286A (en) 1997-09-19
JPH10506635A (ja) 1998-06-30
MA23848A1 (fr) 1996-12-31
NO961622D0 (no) 1996-04-23
FI973988A0 (fi) 1997-10-17
FI973988A7 (fi) 1997-10-17
CO4700418A1 (es) 1998-12-29
WO1996033701A1 (en) 1996-10-31
UA42739C2 (uk) 2001-11-15
KR960037656A (ko) 1996-11-19
AP9600787A0 (en) 1996-04-30
HUP9601057A3 (en) 1997-05-28
PE34397A1 (es) 1997-09-29
YU25096A (sh) 1998-08-14
ZA963210B (en) 1997-10-23
AU692378B2 (en) 1998-06-04
EP0827399A1 (en) 1998-03-11
NZ286432A (en) 1998-05-27
HUP9601057A2 (en) 1997-04-28
AU5085196A (en) 1996-11-07
FI973988L (fi) 1997-10-17
BG100531A (bg) 1997-06-30
CN1139110A (zh) 1997-01-01
SG64924A1 (en) 1999-05-25
NO961622L (no) 1996-10-25
AP607A (en) 1997-08-27
RU2109510C1 (ru) 1998-04-27
BR9602024A (pt) 1998-10-06
AR002728A1 (es) 1998-04-29
CN1053667C (zh) 2000-06-21
SK51296A3 (en) 1997-04-09
TR199600300A2 (tr) 1996-11-21
IL117969A0 (en) 1996-08-04
KR100189585B1 (ko) 1999-06-01
SI9600133A (en) 1996-10-31
HU9601057D0 (en) 1996-06-28
HRP960194A2 (en) 1998-02-28
IS4339A (is) 1996-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92904B (fi) Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi
HRP20192026T1 (hr) Formulacija tableta od neratinib maleata
CN101300010B (zh) 光稳定性优异的医药制剂
NZ245421A (en) Alkaline compositions of a salt of a 3,5-dihydroxy hept-6-enoic acid derivative
RU2140782C1 (ru) Улучшенные фармацевтические препараты, содержащие ибупрофен и кодеин
WO2002003991A2 (en) Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity
WO2002003988A2 (en) Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
US4587252A (en) Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
RS49504B (sr) Antitrombični i antiaterogeni farmaceutski preparat koji obuhvata derivat tienopiridina i inhibitor hmg-coa-reduktaze
AU670518B2 (en) Methods for treating resistant neoplasms
NL193440C (nl) Farmaceutisch preparaat met analgetische werking.
NZ270748A (en) Sustained release dosage form of alfuzosin hydrochloride coated with a ph-dissolution dependent polymer
HU216544B (hu) Eljárás 3-helyzetben szubsztituált 2-oxindolok fény hatására történő bomlásának gátlására és a vegyületeket tartalmazó tabletta, kapszula és gyógyszerkészítmény
IL105468A (en) Pharmaceutical preparations containing agonists for TH5-1-like receptors for rectal administration
MXPA06005953A (es) Composiciones que comprenden compuestos organicos.
AU780341B2 (en) Novel pharmaceutical combination with analgesic action containing paracetamol and buspirone
KR101198822B1 (ko) 피타바스타틴류 및 500 ㎚ 초과 600 ㎚ 이하에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 포함하는 광안정성이 우수한 의약 제제
CA2216931A1 (en) Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles
SA93130414B1 (ar) HMG-CoA Reductase التركيبات الدوائية الثابتة المشتملة على مركب مثبط لل
HK1124772B (en) Pharmaceutical preparation having excellent photostability
MXPA00004573A (en) Novel oral dosage form for carvedilol
JPWO2014007065A1 (ja) 固形医薬錠剤およびその製造方法
SI9200080B (sl) Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo stisnjene granulate zdravila
GB1081743A (en) 3,3-bis(p-hydroxyphenyl) oxindole

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee