FI92904B - Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92904B FI92904B FI885460A FI885460A FI92904B FI 92904 B FI92904 B FI 92904B FI 885460 A FI885460 A FI 885460A FI 885460 A FI885460 A FI 885460A FI 92904 B FI92904 B FI 92904B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acrivastine
- coating
- process according
- controlled release
- coated
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical group CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 102220289725 rs778831047 Human genes 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQXPPECBPHSOSQ-GNWPWZHSSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;(e)-3-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 SQXPPECBPHSOSQ-GNWPWZHSSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZCYTWILSUKPB-XDHOZWIPSA-N 2-[6-[(e)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridin-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(C=CC=1)C(=C)C(O)=O)=C/CN1CCCC1 YIZCYTWILSUKPB-XDHOZWIPSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010068172 Anal pruritus Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 229960000414 sodium fluoride Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
92904
Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyh-distettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formu-laation valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseut tisten formulaatioiden, erityisesti kontrolloidusti vapauttavien formulaatioiden valmistamiseksi, jotka sisältävät akrivastiinia aktiivisena aineosana.
Akrivastiini on hyväksytty nimi yhdisteelle (E)-3-10 {6-[(E)-3-(1-pyrrolidinyyli)-1-(p-tolyyli)-1-propenyyli]- 2-pyridyyli}akryylihappo, jolla on rakennekaava:
CH = CH-COOH
cL- CH2 — n CHj 20 Tämä yhdiste esitetään EP-hakemusjulkaisussamme 85 959.
Akrivastiinilla on voimakas antihistamiiniaktiivi-25 suus, ja se on samalla vapaa sedatiivisista vaikutuksista, joita tavallisesti liittyy antihistamiineihin, kuten bro-mifeniramiiniin, kloorifeniramiiniin ja triprolidiiniin. Sitä voidaan siksi käyttää edullisesti erilaisten tilojen, kuten EP-hakemusjulkaisussa 85 959 kuvattujen tilojen, 30 hoitoon mukaan luettuina vilustuminen ja vasomotorisen "I" nuhan aiheuttamien nenän tukkoisuusoireiden helpotus ja allergisten tilojen oireiden hallinta.
Käytettäessä akrivastiinia lääketieteessä sitä voidaan haluttaessa antaa farmakologisesti ja farmaseuttises-35 ti hyväksyttävän suolan muodossa. Tällaisiin suoloihin 2 92904 kuuluvat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta happoaddi-tiosuolat, kuten kloorivety-, rikki-, typpi-, fosfoni-, maleiini-, salisyyli-, tolueeni-p-sulfoni-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, muurahais-, maloni-, isetioni-, 5 meripihka-, naftaleeni-2-sulfoni- ja bentseenisulfonihapon kanssa muodostetut suolat ja karboksyylihapon alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium- ja kal-siumsuolat. Ellei toisin mainita, viitattaessa tässä hakemuksessa akrivastiiniin luetaan mukaan sen farmaseuttises-10 ti ja farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Eräs erityisen edullinen suola tämän keksinnön tarkoituksiin on hyd-rokloridisuola.
Akrivastiinia voidaan antaa monella eri tavalla, mutta sitä on kätevää antaa suun kautta. Niinpä olemme 15 havainneet, että annettaessa oraalisesti 8 mg:n annos akrivastiinia tavanomaisella tavalla formuloituna vapaaehtoisille aikuisille saadaan tyypillisesti aikaan terapeuttisia akrivastiinipitoisuuksia veressä jopa noin 8 tunnin ajaksi. Siten tavanomaisia akrivastiiniformulaatioita an-20 netaan edullisesti kolmesti vuorokaudessa oireiden jatkuvan helpotuksen aikaansaamiseksi.
Vaikka akrivastiinin vaikutuksen kesto on käyttökelpoinen, olisi kuitenkin toivottavaa antaa akrivastiinia kontrolloidusti vaikuttavana formulaationa lääkkeen vaiku-' 25 tuksen keston pidentämiseksi ja siten annostelutiheyden vähentämiseksi vuorokautista kokonaisannosta suurentamatta. Olisi myös toivottavaa, että tällaisella kontrolloidusti vapauttavalla formulaatiolla saataisiin aikaan suhteellisen tasaisia akrivastiinipitoisuuksia elimistössä.
30 On kuitenkin havaittu, että hyötyosuuden pitämiseksi mah-’* dollisimman hyvänä ei vapautumisnopeus saisi olla liian pieni. Akrivastiinin tulisi edullisesti vapautua 3-4 tunnin kuluessa annosta.
On yleisesti tunnettua lääkkeiden formulointialal-35 la, että aktiivisten aineiden vapautumista farmaseuttisis- »
II
3 92904 ta koostumuksista voidaan viivyttää formuloimalla aktiivinen aineosa matriisiin tai päällystämällä aktiivinen aineosa kalvolla, ja tunnetaan monia erilaisia vapautumista hidastavia aineita käytettäviksi tällaisissa matriiseissa 5 ja kalvopäällysteissä. On kuitenkin myös tunnettua, että vapautumisnopeus ei riipu pelkästään kalvopäällysteen tai matriisin muodostavan aineen luonteesta vaan myös aktiivisen aineen ja täyteaineiden luonteesta ja niiden välisistä vuorovaikutuksista. Siksi ei yleensä ole mahdollista en-10 nustaa tietyn formulaation vapauttamiskäyrää.
GB-hakemusjulkaisussa 2 087 235A esitetään rakeinen, hidastetusti vapauttava formulaatio, joka sisältää rakeistettuja ja/tai kiteisiä aktiivisia aineita päällystettyinä veteen liukenemattoman mutta dispergoituvan poly- . &
15 akrylaatin (kuten Eudragit E30D:n) ja veteen liukenemattoman mutta dispergoituvan selluloosaeetterin (kuten (S
Aquacoat ECD30:n) homogeenisella seoksella. Päällystysse- oksen näitä kahta komponenttia sanotaan käytettävän edullisesti suhteessa 2,5:1 - 5:1 (polyakrylaatti:selluloosa-20 eetteri). Ainoat tässä hakemuksessa erityisesti mainitut aktiiviset aineet ovat kaliumkloridi, litiumsuolat, dik-lofenakkinatrium ja pirprofeeni.
GB-hakemusjulkaisuissa 2 086 725A ja 2 157 170A
:. esitetään nopeasti hajoavia, puristettuja muotokappaleita 25 ja vastaavasti varastoinninkestäviä, nopeasti hajoavia, puristettuja muotokappaleita, jotka sisältävät edellä mainittuja päällystettyjä rakeita. Päällystysseoksen komponentteja käytetään kummassakin tapauksessa suhteessa 2,5:1 - 5:1 (polyakrylaatti:selluloosaeetteri). i 30 GB-hakemusjulkaisussa 2 178 313A kuvataan menetel mää kalvopäällysteisten, rakeisten, hidastetusti vapauttavien muotojen, jotka ovat samankaltaisia kuin edellä mainituissa julkaisuissa esitetyt, valmistamiseksi. Tämän julkaisun mukaisesti polyakrylaatin ja etyyliselluloosan 35 suhde päällystysseoksessa voi kuitenkin olla 20:1 - 1:5.
4 92904
Edullisen suhteen sanotaan olevan alueella 20:1 - 1:1, erityisesti 9:1 - 4:1, esimerkiksi 5:1. Pääosassa käytän- . ¢) non esimerkkejä paällystysseoksen komponentteja, Eudragit <a E30D:tä ja Aquacoat ECD30:ä, käytetään suhteessa 5:1 tai 5 suuremmassa suhteessa. Eräässä esimerkissä näitä komponentteja käytetään suhteessa 1:1. Tässä ja kaikissa muissa © esimerkeissä lisätään kuitenkin vielä pelkästään Aquacoat ECD30:stä koostuva lisäpäällyste. Aktiivisia aineosia, joille edellä mainittuja päällysteitä käytetään, ovat mm.
10 proksifUliini, diprofylliini, teofylliini, kaliumkloridi, dimetindeeni, natriumfluoridi, 1,l-difenyyli-3-(N-piperi-diini)-1-propanolimetaanisulfonaatti ja Venoruton. EP-ha-kemusjulkaisussa 85 859 esitetyn kaltaisia aktiivisia aineosia ei mainita.
15 Olemme nyt yllättävästi havainneet, että päällys tettäessä akrivastiini poly(met)akryylihappoesteripohjai-sen ionittoman polymeerin ja etyyliselluloosalateksidis-persion seoksella saadaan tuloksena olevalla formulaatiol-la aikaan edullisella tavalla viivytetty ja kontrolloitu 20 akrivastiinin vapautuminen sinä aikana, kun formulaatio kulkee ruuansulatuskanavan läpi.
Tämä keksintö tarjoaa siten käytettäväksi menetelmän suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistet-tä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation 25 valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että levitetään akrivastiinia tai sen suolaa sisältäville erillisille yksiköille päällysteseosta, joka sisältää a) polymeeriä tai kopolymeeria, joka sisältää toistuvia monomeeriyksiköitä, jotka ovat akryyli- tai metak- " 30 ryylihappojen alkyyliestereitä, ja b) etyyliselluloosaa, jolloin komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 2:1 - 1:2.
5 92904 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen formulaa-tioiden päällysteessä komponentti a) on edullisesti akryy li- ja/tai metakryylihapon yhden tai useamman CM-alkyyli-esterin, esimerkiksi metyyli- tai etyyliakrylaatin kopo-5 lymeeri. Tällaisten polymeerien molekyylimassa on tyypillisesti alueella 100 000 - 950 000. Erityisesimerkkeihin tällaisista polymeereistä kuuluvat tuotteet, joita on saa- . ® tavana kauppanimillä Eudragit E30D (vesidispersion muodossa, Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasaval-10 ta) ja Scopacryl D340 (AHP Chemie, Saksan demokraattinen tasavalta) . Eudragit E30D:n keskimääräinen molekyylimassa on esimerkiksi 800 000. Päällysteen komponenttia (B) käytetään edullisesti vesilateksidispersion muodossa. Soveltuviin etyyliselluloosan lateksidispersioihin kuuluvat <a 15 tuotteet, joita on saatavana kauppanimillä Aquacoat ECD30 <a (FMC Corporation, Philadelphia, USA) ja Surelease (Color- con, West Point, Pennsylvania).
Komponentteja (a) ja (b) on päällystysseoksessa läsnä yleensä edullisesti massasuhteessa 1,5:1 - 1:1,5 ja 20 edullisimmin 1:1.
Edellä kuvattujen komponenttien (a) ja (b) lisäksi kontrolloidusti vapauttava päällyste voi sisältää muita sopivia aineita, kuten agglomeroitumista estäviä aineita (esimerkiksi talkkia, kaoliinia tai kolloidista piidioksi-25 dia, esimerkiksi Aerosiliä) päällystettyjen ytimien tarttumisen estämiseksi ja/tai aineita päällysteen läpäisevyyden tai huokoisuuden muuntamiseksi, kuten elektrolyyttejä (esimerkiksi natriumkloridia), polyetyleeniglykoleja, laktoosia, sakkaroosia tai mannitolia. Tällaisten muiden ai-30 neosien osuus on tyypillisesti 5-40 paino-% päällystees tä. Eräs erityisen edullinen lisäaineosa on mannitoli.
Edellä mainitut erilliset yksiköt ovat yleensä ytimien muodossa, jotka sisältävät akrivastiinia mahdollises- 6 92904 ti seoksena yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja-aineen tai täyteaineen kanssa. Esimerkit tällaisista kantajista tai täyteaineista, jotka on tarkoitettu tablettien ja rakeiden formulointiin, ovat hyvin tunnettuja farma-5 seuttisella alalla, ja niihin kuuluvat esimerkiksi sideaineet, liukastusaineet, inertit laimennusaineet, pinta-aktiiviset aineet ja dispergoivat aineet. Tällaisia ytimiä voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla akrivastiinia ja mahdollisia soveltuvia kantaja- tai täyteaineita ja pu-10 ristamalla tai muottivalamalla tuloksena oleva seos. Vaihtoehtoisesti akrivastiini voidaan levittää inertille yti-melle, esimerkiksi nonparellille tai rakeelle, mahdollisesti seoksena yhden tai useamman sopivan täyteaineen kanssa, esimerkiksi sideaineen, kuten polyvinyylipyrroli-15 donin, liuoksessa, minkä jälkeen tehdään kuivaus. Ytimelle levitettävät akrivastiiniliuos saattaa olla kätevä tehdä happamaksi, esimerkiksi kloorivetyhapolla. Liuos voi sisältää myös yhtä tai useampaa sopivaa liuotinta, esimerkiksi vesipitoista alkoholia, kuten etanolia tai isopro-20 panolla.
Eräs toinen vaihtoehtoinen ytimen muoto on akrivas-tiinin formulointi yhden tai useamman sopivan täyteaineen kanssa niin kutsutuiksi steroideiksi, ts. pallomaisiksi hiukkasiksi, joiden läpimitta on 0,5 - 2 mm. Tällaiset *' 25 sferoidit ovat alalla tunnettuja, katso esimerkiksi A.D.
Reynolds, Manufacturing Chemists Aerosol News, kesäkuu 1979, s. 40 - 43. Tällaisia steroideja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa veden ja mahdollisten sopivien täyteaineiden kanssa suulakepuristettavissa ole-. 30 vaksi massaksi, joka sitten suulakepuristetaan pitkänomai siksi hiukkasiksi ja muutetaan steroideiksi käyttämällä esimerkiksi sferonisaattoria, joka sisältää pyörivän levyn, jolla pitkäomaiset hiukkaset muutetaan levyn pyörimisliikkeen vaikutuksesta pallomaisiksi hiukkasiksi, minkä 35 jälkeen tehdään seulonta liian hienojakoisten tai liian 7 92904 karkeiden hiukkasten poistamiseksi. Steroidit voidaan pakata sellaisinaan esimerkiksi pieneen pussiin suspendoita-viksi veteen ennen antamista tai siroteltaviksi ruokaan, tai ne voidaan sisällyttää kapseliin tai tablettiin.
5 Päällysteitä voidaan levittää erillisille akrivas- tiiniyksiköille tavanomaisesti. Niinpä voidaan esimerkiksi suspendoida polymeeri ja mahdolliset muut päällysteen komponentit sopivaan nestemäiseen väliaineeseen, esimerkiksi veteen, jolloin muodostuu polymeerin dispersio. Dispersio-10 ta voidaan sitten levittää erillisille yksiköille tekemällä suihkutuspäällystys esimerkiksi leijukerroksessa, jolloin muodostuu halutun paksuinen päällyste. Muihin päällysteiden levitysmenetelmiin kuuluu esimerkiksi lautas-päällystys. Päällysteen levittämisen jälkeen päällystetyt 15 yksiköt voidaan kuumentaa kalvon "kypsyttämiseksi". Päällystetyt yksiköt kuumennetaan edullisesti lämpötilaan 30 -100 °C, edullisesti 50 - 80 °C, esimerkiksi 70 °C. Kuumennus kestää yleensä 0,25 - 3 tuntia, esimerkiksi 0,5 - 2 tuntia.
20 Haluttaessa voidaan levittää lisää akrivastiinia päällystettyjen yksiköiden ulkopinnalle. Tämä voidaan tehdä esimerkiksi samalla tavalla kuin levitettäessä akrivastiinia inertille ytimelle edellä kuvatulla tavalla. Päällystetyt yksiköt sisältävät yleensä 5-25 paino-% akri-’ 25 vastiinia. Päällysteen osuus on tyypillisesti 1-15 pai-no-% koko formulaatiosta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut, päällystetyt, erilliset akrivastiiniyksiköt ovat edullisesti yksik-köannosmuodossa, esimerkiksi tablettina tai kapselina.
30 Tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää päällystettyjä, erillisiä akrivastiiniyksiköitä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai täyteaineiden, kuten edellä kuvattujen, kanssa. Vaihtoehtoisesti tai lisäksi päällystettyjä yksiköitä voidaan sekoittaa muiden tera-35 peuttisten aineiden, esimerkiksi sympatomimeettisten ai- 92904 δ neiden, kuten turvotusta vähentävän pseudoefedriinin, yskänlääkkeen, kuten kodeiinin, analgeettisen aineen, anti-inflammatorisen aineen, kuumetta alentavan aineen tai limaa irrottavan aineen, kanssa. Tällaiset muut terapeutti-5 set aineet voivat olla välittömästi vapautuvaksi tarkoitetussa muodossa tai ne voivat itsessään olla formuloituina kontrolloidusti vapautuvaksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja formulaa-tioita voidaan käyttää erilaisten tilojen, kuten EP-hake-10 musjulkaisussa 85 959 kuvattujen tilojen, hoitoon. Niinpä näitä formuloita voidaan käyttää esimerkiksi vilustumisten ja vasomotorisen nuhan aiheuttamien nenän tukkoisuusoirei-den helpottamiseen ja allergisten tilojen, mukaan luettuina nenäallergia, monivuotinen nuha, urtikaria, verisuoni-15 häiriöpöhö, allerginen sidekalvontulehdus, elintarvikeal- lergia, lääke- ja seerumireaktiot, hyönteistenpuremat ja -pistot ja desensibilisaatioreaktiot, oireiden hallintaan. Formulaatioita voidaan käyttää myös tiloissa, jotka reagoivat akrivastiinin kutinaa estävään vaikutukseen, mukaan 20 luettuina allergiset ihotaudit, hermostolliset ihohäiriöt, sukuelinten ja peräaukon kutina, epäspesifistä alkuperää oleva, kuten ihottuman aiheuttama, kutina ja tietyn syyn, kuten vesirokon, valonherkkyyden ja auringonpolttamien aiheuttama kutina.
25 Edellä mainittujen tilojen hoitoon tarvittava akri- vastiinimäärä riippuu hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta. Tyypillinen suun kautta annettava akrivastii-niannos on keskipainoisella (noin 70 kg) aikuisella 0,05 - 1,0 mg/kg vuorokaudessa, edullisesti 0,1 - 0,5 mg/kg vuo-30 rokaudessa ja edullisimmin 0,3 - 0,4 mg/kg vuorokaudessa.
** Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuina formulaa- tioina annettava vuorokautinen kokonaisannos voi olla jaettuna yksikköannoksiksi, joita voidaan antaa esimerkiksi 1 - 6 kertaa vuorokaudessa. On kätevää, että yksikköan-35 nos sisältää puolet vuorokautisesta akrivastiinikokonais-
Il .
9 92904 annoksesta, mikä mahdollistaa annon kahdesti vuorokaudessa. Tyypillinen yksikköannos sisältää edullisesti 1-20 mg, edullisesti 5 - 15 mg ja edullisimmin noin 12 mg akri-vastiinia.
5 Keksintöä valaistaan seuraavassa sitä rajoittamat tomin esimerkein.
Esimerkeissä kapseloidun materiaalin liukeneminen mitattiin US Pharmacopoeian (21. painos, 1985) mukaisella menetelmällä käyttämällä laitteistoa 2. Liuotusväliaine 10 oli alussa 0,1 M kloorivetyhappo, 30 minuutin kuluttua pH säädettiin arvoon 7,0 ja jatkettiin testausta 4 tuntia. Esimerkki 1
Kontrolloidusti vapauttavat pelletit Aineosat mg %_ 15 Akrivastiinia 9,00 13,42
Nonparelleja 53,01 79,06
Polyvinyylipyrrolidonia 0,58 0,86
Eudragit® E30D:tä 1,03 1,54
Aquacoat ECD30:tä 1,03 1,54 20 Mannitolia 1/11 1,66
Kloorivetyhappoa (36-%:ista) 0,95 1,41
Talkkia 0.34 0.51 67,05 100 25 Menetelmä
Formulaatio valmistettiin seuraavalla yleisellä menetelmällä:
Akrivastiini ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitettiin etanoliin. Kloorivetyhappo laimennettiin vedellä 7-paino- 30 prosenttiseksi liuokseksi ja lisättiin hitaasti alkoholi- suspensioon jatkuvasti sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin, kunnes kiinteä materiaali oli liuennut kokonaan. Lääkeli- uos suihkutettiin nonparelleille leijukerrosjärjestelmästä sä. Mannitoli liuotettiin veteen ja lisättiin Aquacoat - 10 92904 ja Eudragit® . . , .. . _ , -suspensiot sekoittaen. Polymeensuspensio suihkutettiin lääkkeellä päällystetyille nonparelleille leijukerrosjärjestelmässä. Pellettejä kypsytettiin lämpötilassa 70 °C yksi tunti. Talkki jaettiin kaikkialle pel-5 lettikerrokseen ja pidettiin leijutilassa sopiva aika. Esimerkki 2
Sisältö kapselia kohden
Aineosa mg %
Akrivastiinia 12,00 14,03 10 Nonparelleja 64,40 75,30
Polyvinyylipyrrolidonia 1,00 1,17
Eudragit® NE30D*:tä 1,22 1,43 (&
Aquacoat ECD30D:tä 1,22 1,43
Mannitolia 1,31 1,53 15 Kloorivetyhappoa (36-%:ista) 3,98 4,65
Talkkia 0.39 0.46 85,52 100,0 <a (a * Eudragit NE30D = Eudragit E30D 20 Menetelmä
Akrivastiini ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitettiin etanoliin, ja seos tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla, jolloin saatiin esimerkissä 1 kuvatun kaltainen lääkeli- uos. Kolme neljäsosaa tästä liuoksesta suihkutettiin non- 25 parelleille leijukerrosjärjestelmässä. Nonparellit päältä lystettiin suspensiolla, joka sisälsi Aquacoat ECD30:n,
Eudragit NE30D:n ja mannitolin seosta, esimerkissä 1 ku- vatulla tavalla, ja pellettejä kypsytettiin 1 tunti lämpötilassa 70 °C. Jäljellä oleva osa lääkeliuoksesta levitet-30 tiin sitten pelleteille, jotka kuivattiin lämpötilassa 50 °C. Talkki jaettiin kaikkialle pellettikerrokseen ja pidettiin sitä leijutilassa sopiva aika. Sitten pelletit pakattiin kapseleihin.
11 92904
Liukenemiskävrä
Aika (min) Liukeneminen (%) 60 64 120 79 5 180 87 240 92
Esimerkki 3
Sisältö kapselia kohden 10 Aineosat mg __%
Akrivastiinia 12,00 14,10
Nonparelleja 63,74 74,87
Polyvinyylipyrrolidonia 1,00 1,18
Eudragit^ NE30D:tä 1,44 1,69 © 15 Aquacoat ECD30:tä 1,44 1,69
Mannitolia 1,56 1,83
Kloorivetyhappoa (36-paino-%:ista) 3,55 4,17
Talkkia 0.40 0.47 20 85,13 100,0
Menetelmä Päällystetyt pelletit valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
Liukenemiskävrä 25 Aika (min) Liukeneminen (%) 60 61 120 85 180 94 240 99 92904 12
Esimerkki 4
Sisältö kapselia kohden
Aineosa mg %
Akrivastiinia 12,00 6,25 5 Laktoosia 108,90 56,70
Natriumtärkkelys- glykollaattia 12,50 6,51
Magnesiumstearaattia 0,60 0,31 K1oor ivetyhappoa 10 (36-paino-%:ista) 0,95 0,49
Polyvinyylipyrrolidonia 0,58 0,30
Nonparelleja 53,01 27,60 . (Ä
Eudragit NE30D:tä 1,03 0,54
CU
Aquacoat ECD-30:ta 1,03 0,54 15 Mannitolia 1/11 0,58
Talkkia 0.34 0,18 192,05 100,0
Menetelmä
Akrivasiinia kontrolloidusti vapauttavat pelletit 20 valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä 75 % akrivastiinista, ja pelletit sekoitettiin talkin kanssa. Loput 25 % akrivastiinista sekoitettiin laktoosin ja natriumtärkkelysglykollaatin kanssa, kunnes saatiin homogeeninen seos, ja sekoitettiin tämä seos edelleen mag-25 nesiumstearaatin kanssa. Jauhe ja pelletit pakattiin sitten kapseleihin.
Liukenemiskävrä
Aika fmin^ Liukeneminen (%) 60 67 ;* 30 120 78 180 85 240 93
II
13 92904
Esimerkki 5
Sisältö kapselia kohden Aineosat mg * Kontrolloidusti vapauttavia 85,5 (sisältävät 12 mg 5 akrivastiinipellettejä akrivastiinia)
Kontrolloidusti vapauttavia 155,0 (sisältävät 90 mg pseudoefedriinipellettejä pseudoefedriiniä) (Eurand)
Talkkia 1.2 10 241,7 * Valmistettu esimerkin 2 mukaisesti
Menetelmä
Akrivastiinia ja pseudoefedriiniä kontrolloidusti vapauttavat pelletit sekoitettiin molemmat talkin kanssa, 15 ja nämä kaksi komponenttia pakattiin kapseleihin.
Claims (11)
1. Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseutti- 5 sen formulaation valmistamiseksi, tunnettu siitä, että levitetään akrivastiinia tai sen suolaa sisältäville erillisille yksiköille päällysteseosta, joka sisältää a) polymeeriä tai kopolymeeria, joka sisältää toistuvia monomeeriyksiköitä, jotka ovat akryyli- tai metak- 10 ryylihappojen alkyyliestereitä, ja b) etyyliselluloosaa, jolloin komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 2:1 - 1:2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että päällysteen komponentti (a) on akryyli- tai metakryylihapon yhden tai useamman CM-al-kyyliesterin kopolymeeri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin keskimääräinen 20 molekyylipaino on 100 000 - 950 000.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentteja (a) ja (b) on läsnä päällysteessä painosuhteessa 1:1.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- 25 netelmä, tunnettu siitä, että päällyste sisältää 5 - 40 % ainetta, joka on tarkoitettu päällysteen huokoisuuden muuntamiseen.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aine, joka on tarkoitettu 30 päällysteen huokoisuuden muuntamiseen, on mannitoli.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että akrivastiinia käytetään hydrokloridisuolana.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen me- 35 netelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt yksit täiset yksiköt formuloidaan yksikköannosmuotoon. II 92904
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt erilliset yksiköt sekoitetaan toisen terapeuttisen aineen kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että toinen terapeuttinen aine on pseudoefedriini.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystetyt yksiköt kuumennetaan lämpötilaan 50 - 80 °C. 92904
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878707416A GB8707416D0 (en) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | Pharmaceutical formulations |
| GB8707416 | 1987-03-27 | ||
| PCT/GB1988/000232 WO1988007369A1 (en) | 1987-03-27 | 1988-03-25 | Pharmaceutical formulations |
| GB8800232 | 1988-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885460L FI885460L (fi) | 1988-11-24 |
| FI885460A0 FI885460A0 (fi) | 1988-11-24 |
| FI92904B true FI92904B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92904C FI92904C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=10614818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885460A FI92904C (fi) | 1987-03-27 | 1988-11-24 | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4954350A (fi) |
| EP (1) | EP0284408B1 (fi) |
| JP (1) | JP2753297B2 (fi) |
| KR (1) | KR960006067B1 (fi) |
| AT (1) | ATE69725T1 (fi) |
| AU (1) | AU606149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1303504C (fi) |
| DE (1) | DE3866390D1 (fi) |
| DK (1) | DK175660B1 (fi) |
| ES (1) | ES2027005T3 (fi) |
| FI (1) | FI92904C (fi) |
| GB (1) | GB8707416D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003224T3 (fi) |
| HU (1) | HU202102B (fi) |
| IE (1) | IE61166B1 (fi) |
| IL (1) | IL85872A (fi) |
| NO (1) | NO175618C (fi) |
| NZ (1) | NZ224024A (fi) |
| PT (1) | PT87082B (fi) |
| WO (1) | WO1988007369A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA882167B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US5188836A (en) * | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5514655A (en) * | 1993-05-28 | 1996-05-07 | Abbott Laboratories | Enteral nutritional with protein system containing soy protein hydrolysate and intact protein |
| US6103262A (en) * | 1994-01-27 | 2000-08-15 | G. D. Searle & Company | Modified-release metronidazole compositions and methods for making and using same |
| US6245351B1 (en) * | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
| US6077537A (en) * | 1997-05-21 | 2000-06-20 | Warner-Lambert Company | Non-sedating acrivastine product |
| CA2270975C (en) | 1997-07-02 | 2003-04-01 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
| JP2000128776A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-05-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | フィルムコーティング顆粒およびその製造方法 |
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| EP1334723A4 (en) | 2000-10-23 | 2005-08-31 | Ono Pharmaceutical Co | PROLONGED RELEASE PREPARATION CONTAINING 5-ACETYL-4,6-DIMETHYL-2- (2- (4- (2-METHOXYPHENYL) PIPERAZINYL) ETHYLAMINO) PYRIMIDINE TRIHYDROCHLORIDE AS THE ACTIVE INGREDIENT |
| MXPA03009588A (es) * | 2001-04-18 | 2004-12-06 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. |
| WO2003072089A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Biovail Laboratories Inc. | Controlled release dosage forms |
| US20040137156A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Lee Ernest J | Coated solid dosage form and method for preparing same |
| US8088414B2 (en) * | 2006-02-07 | 2012-01-03 | Fmc Corporation | Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes |
| US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2009011367A1 (ja) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | 水系組成物 |
| EP2231169B1 (en) | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| EP2240162A4 (en) | 2007-12-06 | 2013-10-09 | Bend Res Inc | NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER |
| ES2571537T3 (es) * | 2011-02-23 | 2016-05-25 | Intercontinental Great Brands Llc | Premezclas de sabores para goma de mascar, métodos para fabricar premezclas de sabores y composiciones de goma de mascar de las mismas |
| CA2758556A1 (en) * | 2011-11-17 | 2013-05-17 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of amphetamine mixed salts |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE13486T1 (de) * | 1980-11-12 | 1985-06-15 | Ciba Geigy Ag | Schnellzerfallende arzneimittel-presslinge. |
| EP0052075A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Körnige Arzneimittel-Retardform |
| SI8310221A8 (en) * | 1982-02-04 | 1995-10-31 | Wellcome Found | Process for obtaining new pyridil compounds |
| US4562258A (en) * | 1982-02-04 | 1985-12-31 | Findlay John W A | 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| LU85058A1 (fr) * | 1983-10-24 | 1985-06-19 | Pharlyse | Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee,leur preparation et leur utilisation |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| JPH0759499B2 (ja) * | 1984-02-10 | 1995-06-28 | ベンツォン ファーマ エイ／エス | 拡散被覆された複合単位服用剤 |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4871733A (en) * | 1984-04-09 | 1989-10-03 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| GB2159715B (en) * | 1984-06-04 | 1988-05-05 | Sterwin Ag | Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| EP0205336B1 (en) * | 1985-06-11 | 1991-09-11 | Teijin Limited | Oral sustained release pharmaceutical preparation |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| EP0212745B1 (en) * | 1985-08-16 | 1991-04-10 | The Procter & Gamble Company | Drug particles having constant release |
| JPS6261916A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤 |
| US4693896A (en) * | 1985-10-07 | 1987-09-15 | Fmc Corporation | Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| US4816264A (en) * | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US4810501A (en) * | 1986-06-17 | 1989-03-07 | Warner-Lambert Company | Sustained release pharmaceutical preparations |
| IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| GB2196252B (en) * | 1986-09-18 | 1990-10-17 | London Pharmacy Innovation | Gastric controlled-release dosage forms |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-03-27 GB GB878707416A patent/GB8707416D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-25 PT PT87082A patent/PT87082B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 IL IL85872A patent/IL85872A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 KR KR1019880701552A patent/KR960006067B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 NZ NZ224024A patent/NZ224024A/xx unknown
- 1988-03-25 EP EP88302658A patent/EP0284408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AU AU14967/88A patent/AU606149B2/en not_active Expired
- 1988-03-25 HU HU882149A patent/HU202102B/hu unknown
- 1988-03-25 CA CA000562422A patent/CA1303504C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 ES ES198888302658T patent/ES2027005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 WO PCT/GB1988/000232 patent/WO1988007369A1/en not_active Ceased
- 1988-03-25 IE IE90188A patent/IE61166B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 JP JP63502759A patent/JP2753297B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AT AT88302658T patent/ATE69725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 DE DE8888302658T patent/DE3866390D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 ZA ZA882167A patent/ZA882167B/xx unknown
- 1988-11-16 NO NO885123A patent/NO175618C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-24 FI FI885460A patent/FI92904C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DK DK198806626A patent/DK175660B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-15 US US07/355,142 patent/US4954350A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91401807T patent/GR3003224T3/el unknown
-
1993
- 1993-09-08 US US08/117,985 patent/US5370880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92904B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun, aktiiviyhdistettä kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi | |
| US4892741A (en) | Press coated DHP tablets | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
| US5188841A (en) | Sustained release pharmaceutical formulations | |
| CA2338070C (en) | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture | |
| CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| KR20010062542A (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| PL129290B1 (en) | Method of obtaining new forms of dipyridamole exhibiting prolonged action | |
| PL142312B1 (en) | Process for preparing delayed-action preparation with bromohexyne | |
| EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
| WO2010128525A2 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| WO2004110410A1 (en) | Extended release composition containing tramadol | |
| NZ202140A (en) | Delayed release nitrofurantoin tablets | |
| SK278868B6 (sk) | Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky | |
| CA2893116A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| AU2009256394A1 (en) | Modified release niacin formulations | |
| WO2007143156A1 (en) | Phenylphrine pulsed release formulations and pharmaceutical compositions | |
| CN105431140B (zh) | 含有缓释二甲双胍和速释HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 | |
| PL180979B1 (pl) | Sposób wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej | |
| US4180559A (en) | Coated 1-(2-chlorodibenzo[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazine compositions | |
| JPH0461848B2 (fi) | ||
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| US20120082718A1 (en) | Morphine Formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |
|
| MA | Patent expired |