RS49504B - Antitrombični i antiaterogeni farmaceutski preparat koji obuhvata derivat tienopiridina i inhibitor hmg-coa-reduktaze - Google Patents
Antitrombični i antiaterogeni farmaceutski preparat koji obuhvata derivat tienopiridina i inhibitor hmg-coa-reduktazeInfo
- Publication number
- RS49504B RS49504B YU3199A YU3199A RS49504B RS 49504 B RS49504 B RS 49504B YU 3199 A YU3199 A YU 3199A YU 3199 A YU3199 A YU 3199A RS 49504 B RS49504 B RS 49504B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K41/00—Spindle sealings
- F16K41/02—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings
- F16K41/04—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing
- F16K41/043—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles
- F16K41/046—Spindle sealings with stuffing-box ; Sealing rings with at least one ring of rubber or like material between spindle and housing for spindles which only rotate, i.e. non-rising spindles for rotating valves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
- F02D—CONTROLLING COMBUSTION ENGINES
- F02D9/00—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits
- F02D9/04—Controlling engines by throttling air or fuel-and-air induction conduits or exhaust conduits concerning exhaust conduits
- F02D9/06—Exhaust brakes
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
- F16K1/00—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces
- F16K1/16—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members
- F16K1/18—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps
- F16K1/22—Lift valves or globe valves, i.e. cut-off apparatus with closure members having at least a component of their opening and closing motion perpendicular to the closing faces with pivoted closure-members with pivoted discs or flaps with axis of rotation crossing the valve member, e.g. butterfly valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutski preparat koji sadrži a) derivat tienopiridina formule: u kojoj je R, vodonik ili grupa (C1-C4)alkoksikarbonil ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i b) inhibitor HMG-CoA-reduktaze. U količini dovoljnoj da obezbedi poboljšanje antiaterogene i/ili antitrombične aktivnosti. Prijava sadrži još 2 nezavisna i 11 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivan princip, asocijaciju derivata tienopiridina i inhibitor HMG-CoA reduktaze.
Sasvim određeno, predmetni pronalazak ima za objekt farmaceutski preparat koji sadrži
a) derivat tienopiridina formule:
u kojoj R je vodonik ili grupa (CpCJalkoksikarborul ili; jednu od njegovih soli farmaceutski
prihvatljivu; i .- .-.-
b) mhibitor HMG-CoA-reduktaze.
Poznato je da derivati tienopiridina formule (1) su snažni pločasti antiagreganti koji deluju po
mehanizmu dejstva koji se razlikuje od onog da druge pločaste antiagregante.
Ova jedinjenja, uglavnom5-(2-hJorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno|3.2-c] piridin formule(I), gde R = vodonik, ovde kasnije označavan sa opštom internacionalnom oznakom (DCI) "tiklopiridin", korišćen u obliku hidrohlorida, i metil (+)-(S)-a-(2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieiio[3,2-c] piridin-5 acetat, formule (I) gde R=mioksikarbonii, ovde kasnije označavan sa DCI "klopidogrel", korišćen u obliku bisulfata, su značajni antitrombični agensi (Geht et al.,Lancet,
1989. 8649, 1215-1220-J-M. Herbert et al.,Cardiovasc. Drug. Rev.,1993. U, 180-189).
Sada je pokazano da udruživanje (asocijacija) derivata tienopiridina formule (I) sa inhibitorom
HMG-CoA reduktaze, dovodi do pojačavanja moguće anti-aterogenosti ovih sastojka, lačnnc do dodatne aktivnosti aditiva i/ili sinergizma dva aktivna principa na proliferaciju ćelija glatkih arterijskih mišića kunića.
Takode je nađeno da udruživanje derivata tienopiridina formule (I) i inhibitora IIMG-Co \ reduktaze ozbeduje dodatnu aktivnost aditiva i/ili ' sinergizam dva aktivna principa u životinjskom modelu predikativne arterijske tromboze. kliničke preventivne i!j kunitivnc antitromolske aktivnosti.
l ako prema predmetnom pronalasku, efikasna terapeutska doza derivata tienopiridinalormulc (1) ili jedne od njegovih soli farmaceutski prihvatljivih [sastojak (a)J. je pridružena teiapeutski efikasnoj dozi inhibitora HlVlG-CoA reduktaze [sastojak (bj] radi dobijanja farmaceutskih preparata namenjenih za tretiranje ili prevenciju ateroskleroze, restenozne post-angioplastije iii nastalih tromboznih komplikacija. U jednoj doznoj jedinici koja sadrži zajedno ticnopmdm formule (1) i inhibitor HMG-CoA reduktaze, efikasna terapeutska doza sastojka (a) može da\arira od 10 do 250 mg aktivnog principa (računato na slobodnu bazu ili njenu mi i. dok terapeuiski efikasna doza sastojka (b) može da varira od 2 do'50 mg'aktivnog principa
l'tema predmetnom pronalasku, derivat tienopiridina formule ti) se bira uulavnom iznicuii hidrohlonda tiklopidina. klopiđogrela i farmaceutski prihvatljivih soli. uglavnom hisuKata klopidogrela.
kada sastojak (a) u doznoj jedinici je hidrohlorid tiklopidina, količina aktivnog principu u doznoj jedinici može da varira od 100 do 250 mg, pomenula količina aktivnog principu ic poželjno od I 50. 1 75. 200. 225 ili 250 mg po doznoj jedinici.
Kada sastojak (a) u doznoj jedinici je bisull'at klopidogrela. količina aktivnog piincipa u doznoj jedinici može da varira podesno od 10 do 75 mg (računato na .slobodnu bazu >. pomenula količina aktivnog principa je poz.eljneo od 25. 35. 50, 65 ili 75 mg. računato na slobodnu bazu. po doznoj jedinici.
l'rema predmetnom pronalsku, inhibitor HMG-CoA reduktaze je podesno jedinjenjc odabrano između:
(1 i derivata naftalena formule (II):
u kojOj
R, i R2su hidroksi grupa ili zajedno predstavljaju atom kiseonik, R3je grupa (Cr C!0)alkil, (C3-C!0)cikloalkil, (CrC10)alkenil, fenil ili fenil(CrC3)alkil i R^ je vodonik ili metil ili hidroksilna grupa; (ii) soli farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (II) u kojoj R, i R2su hidroksi:
(iii) derivata indola formule (III):
u kojoj R° i R' su grupa strukture:
u kojoj Q, je aiom vodonika, hlora ili fluora ili grupa (C,-C4)alkil, (C,-C4)alkoksi. (ali nc i-butoksi). trifluorometil. fenoksi ili benziloksi, Q5je atom vodonika, hlora, fluora ili grupa fenoksi ili benziloksi, Q53 je atom vodonika, hlora, fluora ili grupa metil, etil, metoksi i 1 i etoksi.
i dalje R° i R je grupa (C,-C6) alkil primarna ili sekundarna, (CrC6)cikloalkil, bcnzil. 2-feniletil ili 3-fenilpropil;
Q2 je atom vodonika, fluora, hlora ili grupa (C,-C4)alkil, (C3-C5)cikJoalkil, (C,-C4)aikoksi (ali ne t-butoksi),trifluorometil, fenoksi ili benziloksi;
Q3je atom vodonika, fluora, hlora ili grupa (CrC3)alkil, (CrC3)alkoksi, fenoksi ili benziloksi;
X je grupa metilen, etilen ili 1,3-propilen;
Q6je atom vodonika ili grupa (Cl-C3)alkil; sa ograničenjem da
(1) Q5i QSasu vodonik kada R4je vodonik,
(2) Q5aje vodonik kad<a>Q5je vodonik,
(3) Q4i Q3nisu u isto vreme grupa trifluorometil, fenoksi ili benziloksi,
(4) Q3je vodonik kada Q2 je vodonik,
(5) Q2i Q3nisu u isto vreme grupa trifluorometil, fenoksi ili benziloksi;
(iv) estara farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (III),
(v) soli farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (III),
(vi) (5-laktona jedinjenja formule (III),
(vii) derivata tetrazola formule (IV):
u kojoj
Qii Qi" su\odonik, halogen ili grupa (C|-C4)alkil. (C|-C4)aIkoksi ili trifluorometil-Q-. Q-'. Qs- Qs" su vodonik, halogen ili grupa (C,-C4)alkil, fC|-C4)alkoksi: Qc> je vodonik ili grupa (CrC4)alkil, (CrC.t)alkoksialkiI ili (2-metoksietoksi)meii!.
(\iiilsoli farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (IV).
(i\) 6-laktona jedinjenja formule (IV).
(\) derivata pindina formule (V):
(xi) soli farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (V), (xh) o-laktona jedinjenja formule (V),
(xiii) derivata pirola formule (VI):
(xiv) soli farmaceutski prihvatljivih jedinjenja formule (VI), (xv) 5-laktona jedinjenja formule (VI).
Jedinjenja kojima odgovaraju formule (II) do (VI) poseduju bar dva ćiralna atoma ugljenika, jedinjenja (II) do (V) takođe mogu da budu prisutna u oblikucisilitrans.Sastojak (b) može da bude izabran medu izomerirna jedinjenja (II) do (VI) ili među njihovim smešama.
Jedininjenja (II) do (VI) su opisana u literaturi. Taćnije, derivati indola formule (III) su opisani u VVO 84/02131, derivati piridina formula (V) su opisani u DE 4040026 i derivati pirola formule (VI) su opisani u EP 409281.
Jedinjenja naftalena formule (II) u kojoj R, je vodonik ili grupa metil su opisana u EP 33538. ili mogu da budu dobijena prema postupku koji je opisan u ovom dokumentu, recimo pomoću polusinteze, recimo u izvesnim slučajevima pomoću potpune sinteze, na primer, u slučaju sinteze mevastatina (7.Am. Chem. Soc,1981, 6538; isto 1982, 4251) ili lovastatina( Teirahedron Letters.1983. 24, 1811). Simvastatin je takode opisan u EP33538.
Jedinjenja formule (II) u kojoj R4je hidroksil su opisana u GB 2077264. Među ovim jedinjenjima, pravastatin, korišćen u obliku natrijumove soli čini sastojak (b) naročito interesantan.
Među indolima formule (III) jedinjenje ove formule u kojoj R° je 4-fluorotenil, R<!>je izopropil. X je etilen i Q,, Q3i Qbsu vodonik, u svom obliku (E), raćemski ili optički aktivnom i obliku svojih soli farmaceutski prihvatljivih čini sastojak (b) naročito interesantan za farmaceutske preparate predmetnog pronalaska.
Među derivatima tetrazola formule (IV), jedinjenje ove formule, u kojoj Q, i Q, su svaki atom fluora, Q7, Q7 , Qa<i>Qs- su vodonik i Q9je grupa metil u svom obliku (E), racemski ili optički aktivnom, poželjno (j3R), (6S) i u obliku svojih soli farmaceutski prihvatljivih, uglavnom sa kiselinskim aminom, čini takođe sastojak (b) naročito interesantan za farmaceutske preparate predmetnog pronalaska.
Derivat priridina formule (V) u svom obliku (E), racemski ili optički aktivnom, poželjno (/3R), (<5S) ili cerivastatin i u obliku svojih soli farmaceutski prihvatljivih, čini drugi sastojak (b) naročito interesantan za farmaceutske preparate predmetnog pronalaska.
j-lakton derivata pirola formule (VI) poznat kao atorvastatin, čini sastojak (b) naročito interesantan za farmaceutske preparate predmetnog pronalaska.
Prema podesnoma aspektu, preparati predmetnog pronalaska sadrže hidrohlorid tiklopidina kao sastojak (a) i simvastatin ili natrijumov pravastatin kao sastojak (b). Poželjno, takvi preparati obuhvataju od 100 do 250 mg hidrohlorida tiklopidina i od 10 do 40 mg sinvastatina ili natrijumovog pravastatina.
Prema drugom podesnom aspektu, preparati predmetnog pronalaska sadrže bisulfat klopidogrela kao sastojak (a) i simvastatin ili natrijumov pravastatin kao sastojak (b). Poželjno, takvi preparati obuhvataju od 10 do 75 mg (računato na slobodnu bazu) klopidogrel bisulfata i od 10 do 40 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina.
Asocijacija aktivnih principa prema pronalasku predstavlja objekt farmakoloških proučavanja.
Realizovana su ispitivanjavis- a- vistesta proliferacije muskularnih ćelija vaskularnog zida kop je izveden uzatopno na deendotelvazaciji karotidne arterije kunića. Ukratko novozelandski kunići mase 2,5-3.0 kg su hranjeni sa sintetičkom hranom koja sadrži2%holesterola i 6% ulja pistaća. Životinje su tretirane oralno sa klopidogrelom ( 5 mg/kg/dan). Životinje su tretirane istovremeno oralno sa simvastatinom ( 5 mg/kg/dan). Jedinjenja su primala dva dana prc oštećenja endotelijuma i svakodnmevno tokom dve sedmice. Miointimalna proliferacija karoide kunića je mdukovana pomoću desikacije na vazduhu kao što je dato prema postupku pređodno opisanom (Fishmanet al..Lab. lnvest.1975, 32, 339-347; Herbert et al., 1993, 13, 1171-1179). Životinje su anestezirane intravenozno pomoću natrijumovog pentobarbitola (30 mg/kg, i.v.)1izolovana im je leva karotida. Hipodermalni špric (27-gauge) je ubačen u blizinu arterije u distalni deo Arterijski segment tako izolovan je ispražnjen od krvi i ispran sa fiziološkim serumom i endotelijalna ozleda je načinjena putem provođenja suvog vazdušnog toka (240 ml/min tokom 5 minuta). Igle su zatim ponovo uvučene, cirkulacija krvi je opet uspostavljena i otvor je zatvoren Četrnaest dana posle ozleđivanja, životinje su anestezirane (natrijumov pcntabarhitol, 30 m<g>/kg/dan i v.) Arterijski segment je izolovan, ispran sa fiziološkim serumom i inkubiran tokom 18 časova u 10% rastvoru formaldehida. Arterijski segmenti se zatim oslobode vode u etanolu. unesu se u parafin, iseku se u mikotomu i oboje se u hematoksilin-eozinu. Srednje površine i unutrašnje površine se određuju pomoću analize slike (Biocom Imagema. Lyon. Francei.
Rezultati prikazani u Tabeli 1 pokazuju da klopidogrel i simvastatin (5 mg/kg/daii) prniicnjivvmi svakodnevno ovalno kod kunića mhibiraju proliferaciju ćelija glatkih mišića posle o/Jede endoteliujma pomoću protoka vazduha.
U svim slučajevima, primena spoja klodipogrela i simvastatina dovodi do značajnog smergističkog efektavis- a- visproliferacije ćelija glatkih mišića. Ovo Će reći da kada se proizvodi primene zajedno, dobijen se antiproliferativnlefekat je uvek bio bolji u odnosu na prostu sumu efekata oba proizvoda primenjena svaki,posebno.
Međutim, antitrombinski efekat asocijacije prema pronalsku je pokazan u testiranju formiranja tromba na niti svile prisutnoj u santu artero-venskog implanta između karotidne arterije i džungularne vene kunića kao što su opisali Umetsu et al{ Thromb Haemostas,1978, 39, 74-83). Tretirani su novozelandski kunići mase od 2,5 do 3 kg. Životinje su anestezirane pomoću pod-kožne primene natrijumovog pentabarbitala (30 mg/kg). Dve polietulenske epruvete dužine od 12 cm (unutrašnjeg prečnika: 0,6 mm; spoljašnjeg prečnika: 0,9 mm) spojene su pomoću jednog centralnog dela dužine od 6 cm (unutrašnji prečnik: 0,9 mm) koji sadrži nit svile dužine 5 cm postavljenog između desne karotidne vene i leve džungularne vene. Centralni deo šanta se zatim stavlja i uklanja posle 20 minuta isticanja krvi u šant. Masa tromba prisutnog na niti svile se zatim određuje. Na isti način kao u slučaju merenja efekatavis- a- visproliferacije ćelija glatkih mišića posle endotelijalne ozlede sa protokom vazduha, arititrbmbična aktivnost klopidogrela je pojačana njegovim udruživanjem (asocijacijom) sa simvastatinom. U uslovima i kaovis- a- visproliferacije ćelija glatkih mišića, opažen je značajan sinergistički efekat. Dobijeni rezultati su dati u Tabeli 2 ovde niže.
Asocijacija tienopiridina i inhibitora HMG-CoA reduktaze je formulisana u farmaceutske preparate primenljive oralno ili parenteralno, uglavnom oralno, u smeši sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima.
Pomenuti farmaceutski preparati, objekt predmetnog pronalaska su prisutni poželjno u obliku doznih jedinica koje sadrže unapred određenu količinu aktivnih principa, tako kako je precizirano ovde napred. Primenljivi oblici za oralnu primenu obuhvataju tablete, gelule, prahove, granule, mikrogranule.
Kada se priprema čvrsti"preparat u obliku tableta, izmeša se glavni aktivni princip sa farmaceutskim nosačem, takvim kao što je želatin, amidon, laktoza, magnezijum stearat, talk. goma arabika ili njihovi analozi. Tablete mogu da budu prevučene sa saharozom ili drugom odgovarajućom materijom ili još mogu da se tretiraju na takav način da steknu osobinu odloženog ili produženog oslobađanja na neprekidan način unapred određene količine aktivnog principa.
Radi dobijanja preparata u obliku gelula izmeša se aktivni princip sa razblaživačem i sipa se dobijena smeša u gelule meke ili tvrde.
Aktivni princip može da bude formulisan takođe u obliku mikrokapsula, eventualno sa više nosača ili aditiva.
Aktivni principi asocijacija mogu takođe da budu prisutni u obliku kompleksa sa ciklodekstrinom.
na pnmer, saa, ( iiliycikiodekstrinom, 2-hidroksipropil-/?-ciklodekstrinom ili metil-p ciklodekstrinom.
U formulaciji asocijacija aktivnih principa za dobijanje farmaceutskih preparata prema predmetnom pronalasku, uzima se u obzir priroda sastojaka (a) i (b) asocijacija. Sastojak (a), kao tienopiridin se poželjno koristi u obliku adicione soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama Na primer, sastojci (a) poželjno su hidrohloridi tiklopidina i bisulfata klopidogrela koji su kiselinska jedinjenja.
Normalno, tienopiradini, u obliku svojih adicionih soli sa faramceutski prihvatljivim kiselinama, nisu hemijski kompatibilni sa mhibitorinia HMG-CoA reduktazom. Često, izvesni od ovih zadnjih se koriste u obliku soli sa alkalnim metaUma. kao na primer, u slučaju natrijumovog pravastatina Dakle poželjno je da se aktivni principi drže odvojeno prema tehnikama koje su dobro poznate u literaturi.
Tako farmaceutski oblik koji sadrži asocijaciju tienopiridin i inhibitor HMG-CoA reduktaze muže da bude prisutan, na primer, kao gelula, transparentna ili opalescentna koja sadrži dve tablete od kojih jedna sadrži tienopiridin a druga sadrži inhibitor HMG-CoA reduktazu. Ovaj oblik jc podesan za korišćenje dva aktivna principa sastojka asocijacije u farmaceutskom obliku primenjivom kurativno, svaka tableta može da bude prekrivena pomoću jedne opne koja dozvoljava trenutno oslobađanje oba aktivna principa, recimo programirano oslobađanje u različito vreme.
Drugi oblik može da obuhvati gelule koje sadrže smešu mikrogranula od kojih neke sadrže tienopiridin a druge sadrže inhibitor HMG-CoA reduktaze. pomenute mikrogranule mogu da budu prekrivene sa opnom koja dozvoljava oslobađanje trenutno ili programirano aktivnih principa.
Farmaceutski oblik koji sadrži asocijaciju prema predmetnom pronalsku može da bude prisutn kao dvoslojna ili troslojna tableta, ili kao tablete koje su podvrgnute još jednom presovanju Rezultat takvog jednog oblika može da bude recimo onaj jedne tablete u dva sloja razdvojena pomoću, na primer, opne, recimo onaj jedne tablete u čijoj se unutrašnjosti nalazi druga tableta, oba dela su eventualno obojena na različit način.
Drugi farmaceutski oblik asocijacije prema predmetnom pronalsku može da bude prisutan kao dvostrika gelula sastavljena od unutrašnje gelule želatina koja sadrži jedan od dva sastojka i spoljašnje gelule želatina koja sadrži prvu gelulu i drugi sastojak. U ovom slučaju poželjno je da unutrašnja gelula sadrži inhibitor HMG-CoA reduiktaze a spoljašnja sadrži tienopiridin. Farmaceutski oblik ovog tipa je opisan u US 5310555.
U asocijacijama prema predmetnom pronalsku, farmaceutski oblici predmetnog pronalaska sadrže, poželjno 250 mg hidrohlorida tiklopidina i .20 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina, 250 mg hidrohlorida tiklopidina i 15 mg simavastatina ili 15 mg natrijum pravastatina; 200 mg hidrohlorida tiklopidina i 15 mg simavastatina ili 15 mg natrijum pravastatina; 175 mg hidrohlorida tiklopidina i 20 mg simavastatina ili 20 mg natrijum pravastatina; 175 mg hidrohlorida tiklopidina i 15 mg simavastatina ili 15 mg natrijum pravastatina; 250 mg hidrohlorida tiklopidina i 10 mg simavastatina ili 10 mg natrijum pravastatina; 200 mg hidrohlorida tiklopidina i 10 mg simavastatina ili 10 mg natrijum pravastatina; 175 mg hidrohlorida tiklopidina i 10 mg simavastatina ili 10 mg natrijum pravastatina. Asocijacije koje sadrže 250 mg hidrohlorida tiklopidina i 20 mg simvastatina i natrijumovog pravastatina su takođe razmatrani za udarnu terapiju.
U drugim asocijacijama prema predmetnom pronalasku, farmaceutski oblici koji obuhvataju poželjno 87,5 mg bisulfata klopidogrela i 20 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 81,25 mg bisulfata klopidogrela i 20 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 87,5 bisulfata klopidogrela i 15 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 81,25 mg bisulfata klopidogrela i 15 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina: 62,5 mg bisulfata klopidogrela i 20 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 62.5 mg bisulfata klopidogrela i 15 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 93,75 mg bisulfata klopidogrela i 10 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina; 87,5 mg bisulfata klopidogrela i 10 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina: 81.25 mg bisulfata klopidogrela i 10 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina, 62,5 mg bisulfata klopidogrela i 10 mg simvastatina ili natrijumovog pravastatina Asocijacije koje sadrže 87,5 mg bisulfata klopidogrela i 20 mg .simvastatina i natrijumovog pravastatina su takođe razmatrani za udarnu terapiju.
farmaceutski preparati predmetnog pronalaska su naročito indikativni u tretiranju patoloških stanja, takvih kao što su nevolje kardiovaskularnog i cerbrovaskularnog sistema kao tromboembolične nevolje vezane sa aterosklerozom ili dijabetisom, takve kao nestabilna angina, cerebralni udar. restenoza posle angioplastije, enđarterektomije ili postavljanje metalnih endovaskularnih proteza, kod tromboze posle trombolize kod infarkta, kod demencije izhernijskog porekla, kod perifernih arterijskih obolenja, kod hemodijalize, kod usnih fibnlacija ili još kod korišćenja vaskularnih proteza, aorto-koronoranih mostova ilivis- a- visnestabilne ili stabilne angine.
PRIMER 1
Asocijacija tiklopidin/ simvastatin
(200 mg/20 mg)
1. Formula dvoslojne tablete
Sloj br. 1
5/ o/ br . 2
2 Način rada<*>Granule tiklopidina se dobijaju pomoću vlažne granulacije
* Granule simvastatina se dobijaju pomoću vlažne granulacije
<*>Obe vrsta granula se presuju na presi koja obezbeđuje proizvodnju dvoslojnih tableta
PRIMER 2
Asocijacija klopidogrel/ simvastatin
(50 mg/10 mg)
/. Formula dvoslojne tablete
Sloj br . 1
Sloj br . 2
2. Način rada<*>Granule klopidorela se dobijaju pomoću vlažne granulacije (kompaktiranje)
<*>Granule simvastatina se dobijaju pomoću vlažne granulacije
<*>Obe vrsta granula se presuju na presi koja obezbeđuje proizvodnju dvoslojnih tableta
Claims (1)
1. l-armaceutski preparat koji sadrži at đcnvat tienopiridina formule.
u kojoj je R. vodonik ili grupa (d-C^alkoksikarbonil ili njegove farmaceutski prih\atlj]\c suh. i hj inhibitor HMCi<->CoA-reduktaze.
11 količini dovoljnoj da obezbedi poboljšanje antiaterogene i/ili antitrombicne tsknv m .sii.
2 Preparat prema zahtevu 1.naznačen lime, .vto je komponenta (aiprisutna u koncilui/medu 1U i 250 mg aktivnog principa, a komponenta (b) je prisutna u količiniođ 2 J.. <r, V:lLaku\'iiog principa. a. Preparat prema zahtevu 1.naznačen time, što je derivat tienopiridina. tiklopiđin liidi'ohlonđ.
4. Preparat prema zahtevu 3,naznačen tune. što količina tiklopidin hidrohlorida u do/no; jedinici iznosi od 100 do 250 mg.
5 Preparat prema zahtevu 1.naznačen time .što je derivat tienopiridina. klopidogrel hisulfat.
6. Preparat prema zahtevu 5,naznačen time,što količina bisulfata u doznoj jedinici iznosi od 10 do 75 mg (računato kao slobodna baza).
7. Preparat prema zahtevu 1,naznačen time ,sto je inhibitor HMvj-CoA reduktaze jedinjenje odabrano između: U) derivata naftalena formule (11):
u kojoj su R| i R2. hidroksi grupa ili zajedno obrazuju atom kiseonika. R~, |e grupa iC:-C:laikik it - Ci,i)cikloalkil. (C?-C'io)alkenil. ienil ili fenilCCi-C?)alkil i R4 je vodonik ili metil ili hidroksilna<g>iu<p>a: (ii) farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (II) u kojoj su Ri i R: . hidroksi:
i iii) derivata indola formule (III):
u kojoj je jedan od R" i R' . grupa strukture:
L kojoj O4 je atom vodonika, hlora, ili fluora ili (C|-C.4)alkil, (Ci-O)alkoksi, (ah ne t-butuksi). tnnuorometil. fenoksi ili benziloksi grupa. Q<je atom vodonika, hlora. fluora ili feniksi ili benziloksi grupa. Qs,,je atom vodonika, hlora. fluora ili metil, etil, metoksi ili etoksi grupa.
i druga grupa od R" i R'je primarna ili sekundarna ( C\- C(,) alkil, (CrO.jcikloalkil. betizal. 2-feniletil ili 3-fenilpropil grupa;
Qije atom vodonika, fluora ili hlora ili (Cj-C^jalkil, (CVC'eKikloalkil, (Ci-dialkoksi (ali ne t-butoksi). trifluorometil, fenoksi ili benziloksi grupa: Q_-j je atom vodonika. fluora. hlora ili (Ci-Csjalkil, (Ci-C3)alkoksi, fenoksi ili benziloksi grupa;
X je metilen, etilen ili 1,3-propilen grupa;
0/6 je atom vodonika ili grupa (Ct-Cjjalkil;
pod uslovom da
(1) Q, i Q;asu vodonik kada je R4. vodonik,
(2) O j;, je vodonik kada je Qs. vodonik,
("1) Q.ii Ojnisu u isto vreme trifluorometil. fenoksi ili benziloksi grupa.
(4) Q? je vodonik kada je Q?, vodonik,
(?) Q:i O3nisu u isto vreme trifluorometil, fenoksi ili benziloksi grupa: (i\) farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja formule (111). (v) farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (III), (vi) 6-laktona jedinjenja formule (III), (vii) clemata tetrazola formule (IV):
u kojoj su
Oi10|" , vodonik. halogen ili (C|-CY)alkil, (CVC^alkoksi ili trifluorometil grupa: Q-. Q-\ Q8. Qs". su vodonik. halogen ili (C[-C4)aIkiL (L'rC:4)alkoksi grupa:
O<q>je vodonik ili (Ci-C4)alkil. (Ci-C4)alkoksiaIkil ili (2-metoksietoksi)metii grupa: (viii) farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (IV). (ix) o-laktona jedinjenja formule (IV), (x) derivata pindma formule (V): (xi) farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (V). ixii) (i-lakionajedinjenja formule (V"), (x i i i i derivata pirola formule (Vi): <\i\!farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (VI), i\ \ ) o-laktnua jedinjenja formule (VI). X. Preparat prema zahtevu 7.naznačen time.što se inhibitor HMG-CoA ređukta/e hira između siimastatina. nairijumovog pravastatina. mevastatina. lovastatina. cerivastatina. atorv ustat ina. denvata indola formule (111) u kojoj jeR°,4-fluorofenil, R'. izopropil. X. etilen i ();•. <>-; i Q„ ai\odonik u svom raeemskom (E) ili optički aktivnom obliku, farmaceutski piihvatl'tivth soli pomenutih derivata indola. derivata tetrazola formule (IV) u kojoj su svaki Q, i Oi' ■ atom llm-ra.
0". 0~ ■ Qx i Os su vodonik u svom obliku (P) konfiguracije ( jiR). (oSi i larinaeemski prihvatluv ilisoli pomenulog derivata tetrazola.
<š>>. Preparat prema zaluevu 2.naznačen time ,što je komponentna (a),likloniclin hiđrohloriđ. a komponeirtna i'b) se bira između simvastatina i natrium pravastatina.
10 Preparat prema zahtevu 9,naznačen timešto sadrži od 100 do 250 mgliklopidin hidrohlorida i od 10 do 40 mg simvastatina ili natrijum pravastatina. U. Preparat prema zahtevu 2,naznačen time,što je komponentna (a) klopiđogrel bisullat. a komponentna (b) odabrna od simvastatina i natrium pravastatina.
12. Preparat prema zahtevu 11,naznačen time,što sadrži od 10 do 75 mg (računato kao slobodna baza) klopiđogrel bisulfata i od 10 do 40 mg simvastatina ili natrijum pravastatina.
13. Piimena kombinacije: a) derivata tienopiridina formule:
u kojoj je R. vodonik ili (CjX%)alkoksikarbonil grupa ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli: i b) inhibitora HMG-CoA-reduktaze. /a elohijanje anlitromničnog leka.
14. Primena kombinacije: a) derivata tienopiridina formule:
u kojoj je R. vodonik ili (C't-CV)alkoksikarbonii grupa ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli;
i b) inhibitora HMG-CoA-reduktaze.
za proizvodnju anti-aterogenog leka.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Knegmje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609474A FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| PCT/FR1997/001353 WO1998004259A1 (fr) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU3199A YU3199A (sh) | 2002-09-19 |
| RS49504B true RS49504B (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=9494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU3199A RS49504B (sr) | 1996-07-26 | 1997-07-21 | Antitrombični i antiaterogeni farmaceutski preparat koji obuhvata derivat tienopiridina i inhibitor hmg-coa-reduktaze |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218403B1 (sr) |
| EP (1) | EP0914124B1 (sr) |
| JP (1) | JP3553610B2 (sr) |
| KR (1) | KR100307268B1 (sr) |
| CN (1) | CN1109547C (sr) |
| AR (1) | AR008782A1 (sr) |
| AT (1) | ATE258052T1 (sr) |
| AU (1) | AU725949B2 (sr) |
| BR (1) | BR9710560B1 (sr) |
| CA (1) | CA2261099C (sr) |
| CZ (1) | CZ294664B6 (sr) |
| DE (1) | DE69727299T2 (sr) |
| DK (1) | DK0914124T3 (sr) |
| EE (1) | EE03853B1 (sr) |
| ES (1) | ES2214632T3 (sr) |
| FR (1) | FR2751540B1 (sr) |
| HU (1) | HU226245B1 (sr) |
| ID (1) | ID17774A (sr) |
| IL (1) | IL128102A0 (sr) |
| IS (1) | IS2052B (sr) |
| MY (1) | MY125051A (sr) |
| NO (1) | NO322894B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ333826A (sr) |
| PL (1) | PL188739B1 (sr) |
| PT (1) | PT914124E (sr) |
| RS (1) | RS49504B (sr) |
| RU (1) | RU2176504C2 (sr) |
| SI (1) | SI0914124T1 (sr) |
| SK (1) | SK284944B6 (sr) |
| TR (1) | TR199900154T2 (sr) |
| TW (1) | TW442289B (sr) |
| UA (1) | UA58518C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998004259A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA976247B (sr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| DE60230327D1 (de) * | 2001-12-18 | 2009-01-22 | Teva Pharma | Polymorphe von clopidogrel-hydrogensulfat |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US6800759B2 (en) | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20060178424A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-08-10 | Stanley Nattel | Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs |
| US6978908B2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-12-27 | Gerber Products Company | Drinking vessel with adjustable handles |
| RU2261705C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-10-10 | Медведев Илья Николаевич | Способ лечения тромбоцитопатии при метаболическом синдроме |
| KR100563455B1 (ko) * | 2004-04-09 | 2006-03-23 | 한미약품 주식회사 | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| AR057520A1 (es) * | 2005-09-15 | 2007-12-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Farmaco combinado |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| PL2007362T3 (pl) * | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Doustne postacie leku obejmujące czynnik przeciwpłytkowy i inhibitor kwasu |
| WO2008019053A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| RU2009140792A (ru) * | 2007-04-09 | 2011-05-20 | Юсв Лимитед (In) | Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения |
| ES2408380T3 (es) * | 2007-04-20 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Composiciones farmacéuticas de clopidogrel |
| CN101686681B (zh) * | 2007-04-27 | 2015-04-01 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| WO2010009745A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Pharmathen S.A. | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof |
| RU2396079C1 (ru) * | 2008-12-03 | 2010-08-10 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "аторваглизин" |
| WO2010151095A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
| MX2019009213A (es) * | 2017-01-23 | 2019-09-27 | Dong Wha Pharm Co Ltd | Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2003478A1 (en) * | 1988-12-12 | 1990-06-12 | Leonard G. Dennick | Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| WO1995011898A1 (en) * | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
| WO1995013063A1 (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
| US5945432A (en) * | 1995-12-22 | 1999-08-31 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609474A patent/FR2751540B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086110010A patent/TW442289B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 ZA ZA976247A patent/ZA976247B/xx unknown
- 1997-07-18 AR ARP970103243A patent/AR008782A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-21 RS YU3199A patent/RS49504B/sr unknown
- 1997-07-21 DK DK97935593T patent/DK0914124T3/da active
- 1997-07-21 EE EEP199900028A patent/EE03853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 BR BRPI9710560-0B1A patent/BR9710560B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 SK SK78-99A patent/SK284944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 JP JP50854598A patent/JP3553610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 RU RU99103623/14A patent/RU2176504C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 EP EP97935593A patent/EP0914124B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 DE DE69727299T patent/DE69727299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 WO PCT/FR1997/001353 patent/WO1998004259A1/fr not_active Ceased
- 1997-07-21 AU AU38526/97A patent/AU725949B2/en not_active Ceased
- 1997-07-21 IL IL12810297A patent/IL128102A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 TR TR1999/00154T patent/TR199900154T2/xx unknown
- 1997-07-21 CA CA002261099A patent/CA2261099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 HU HU9903752A patent/HU226245B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PL PL97331339A patent/PL188739B1/pl unknown
- 1997-07-21 US US09/230,299 patent/US6218403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 CN CN97197539A patent/CN1109547C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 ES ES97935593T patent/ES2214632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 CZ CZ1999176A patent/CZ294664B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PT PT97935593T patent/PT914124E/pt unknown
- 1997-07-21 NZ NZ333826A patent/NZ333826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AT AT97935593T patent/ATE258052T1/de active
- 1997-07-21 UA UA99021085A patent/UA58518C2/uk unknown
- 1997-07-21 SI SI9730622T patent/SI0914124T1/xx unknown
- 1997-07-24 ID IDP972577A patent/ID17774A/id unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003383A patent/MY125051A/en unknown
-
1999
- 1999-01-22 IS IS4951A patent/IS2052B/is unknown
- 1999-01-22 KR KR1019997000501A patent/KR100307268B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-25 NO NO19990321A patent/NO322894B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49504B (sr) | Antitrombični i antiaterogeni farmaceutski preparat koji obuhvata derivat tienopiridina i inhibitor hmg-coa-reduktaze | |
| AU750122C (en) | Preventing cerebral infarction through administration of ADP-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination | |
| AU614008B2 (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of hypertension using a potassium channel activator and a b-blocker antihypertensive agent | |
| HUT58516A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising pravastatine, suitable for preventing relapse following vasodilator intervention | |
| HUT71234A (en) | Pharmaceutical compositions inhibiting smooth muscle cell proliferation and restinosis containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene- and 2-phenyl-3-aroyl-naphtalene derivatives and process for their preparation | |
| US5098889A (en) | Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors | |
| SK287972B6 (sk) | Pharmaceutical composition comprising 2-acetoxypyridine derivative and aspirin, kit comprising these compounds and use thereof | |
| US5153191A (en) | Cholecystokinin antagonists useful for treating depression | |
| AU707780B2 (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R-etodolac | |
| RU2003100507A (ru) | Фармацевтические композиции | |
| US5162341A (en) | Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse | |
| JPH03153633A (ja) | ２型糖尿病の予防用薬剤 | |
| CA2124799A1 (en) | Potentiation of nmda antagonists | |
| JPH02235822A (ja) | 薬物耽溺治療用組成物 | |
| US5037821A (en) | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ACE inhibitor | |
| AU607612B2 (en) | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ace inhibitor | |
| JPH07505381A (ja) | 気道炎症および気道過応答性の治療薬 | |
| RU2256465C2 (ru) | Продукт, включающий по меньшей мере одно вещество, ингибирующее no-синтазы, в комбинации по меньшей мере с одним веществом, ингибирующим фосфолипазы а2 | |
| US4224328A (en) | Methods with 1-substituted-4-aryl-quinazolin-2(1H)-ones and thiones and pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ones as platelet aggregation inhibitors | |
| AU620658B2 (en) | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
| KR20240173457A (ko) | 클로피도그렐 및 아토르바스타틴 또는 로슈바스타틴의 복합 제제의 제조 방법 | |
| MXPA99000800A (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica |