HU215154B - Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására - Google Patents
Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215154B HU215154B HU40/90A HU44090A HU215154B HU 215154 B HU215154 B HU 215154B HU 40/90 A HU40/90 A HU 40/90A HU 44090 A HU44090 A HU 44090A HU 215154 B HU215154 B HU 215154B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- -1 1H-tetrazol-1-yl Chemical group 0.000 abstract description 38
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 abstract description 3
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 48
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 31
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXWRHACEADHQW-NKWVEPMBSA-N (2R,5S)-1-(cyanomethyl)piperidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)N(CC#N)C1 QKXWRHACEADHQW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical class C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLFFWFLCHHYNJ-UOERWJHTSA-N C(C)(=O)O.COC(=O)[C@@H]1NC[C@H](CC1)C(=O)OC Chemical compound C(C)(=O)O.COC(=O)[C@@H]1NC[C@H](CC1)C(=O)OC FLLFFWFLCHHYNJ-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- LNNQTVUMJYOFOT-OLZOCXBDSA-N [(7r,9as)-2-pyridin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanamine Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CN)N1C1=CC=CC=N1 LNNQTVUMJYOFOT-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- FEGVFCMWSDZLSZ-NEPJUHHUSA-N [(7r,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanamine Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CN)N1C1=NC=CC=N1 FEGVFCMWSDZLSZ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- JPQVYECRYAJQSM-STQMWFEESA-N [(7s,9as)-2-pyridin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CO)N1C1=CC=CC=N1 JPQVYECRYAJQSM-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NVSVQGNOFHTOOK-RYUDHWBXSA-N [(7s,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](CN1CC1)CO)N1C1=NC=CC=N1 NVSVQGNOFHTOOK-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű racém és optikailagaktív pirido[1,2-a]pirazin-vegyületek és ezek gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sóinak előállítására, amelyek antidepresszánsés anxiolítikus szerekként használhatók. Az (I) általános képletben Xjelentése nitrogénatom vagy metincsoport, Y jelentése pirazol-1-il-,1,2,4-triazol-1-il-, 1H-tetrazol-1-il- vagy (d) általános képletűcsoport. ŕ
Description
A jelen találmány tárgya eljárás olyan, az (I) általános képlettel jellemezhető, racém vagy optikailag aktív pirido[l,2-a]pirazin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek antidepresszáns (a levert kedélyállapotot javító) és anxiolítikus (szorongásoldó) szerekként használhatók.
A szorongás és a depresszió olyan, gyakran előforduló kóros állapot, amely az emberiség jelentős részét érinti. E kétféle kóros állapot gyakran együtt fordul elő ugyanazon személynél. Már sok éve ismeretes, hogy embereken a szorongás tüneteit gyakran úgy lehet enyhíteni, hogy bizonyos kémiai hatóanyagokat adagolunk nekik. E hatóanyagokat ebben az összefüggésben szorongás elleni szereknek vagy más néven anxiolítikumoknak nevezzük. A modem orvosi gyakorlatban az anxiolítikumok egyik, széles körben alkalmazott családja a benzodiazepinek, mint például a diazepám, ezeknek azonban vannak bizonyos hátrányos sajátságaik is, például a nemkívánatos nyugtatóhatásuk. Újabban leírtak egy sor l-(2-pirimidinil)-4-[4-(gyűrűs imido)-butiljpiperidin-származékot mint szorongásoldó szert, ezeknek általában nincs nyugtatóhatásuk. Ilyen vegyületek például a buspiron, ahol a gyűrűs imidocsoport 4,4tetrametilén-piperidin-2,6-dion-l-il-csoport (Wu és munkatársai, 3,717,634 és 3,907,801 számú amerikai szabadalmi leírások; Casten és munkatársai, 4,182,763 számú amerikai szabadalmi leírás); a gépírón, ahol a gyűrűs imidocsoport 4,4-dimetil-piperidin-2,6-dion-l-ilcsoport (Temple, Jr., 4,423,049 számú amerikai szabadalmi leírás) és az ipsapiron, ahol a gyűrűs imidocsoport 1, l-dioxo-benzo[d]izotiazol-3(2H)-on-2-il-csoport (Dömpert és munkatársai, 3,321,969-A1 számú közzétett német szabadalmi bejelentés). Lásd még Ishizumi és munkatársai, 4,507,303 és 4,543,355 számú amerikai szabadalmi leírások; Freed és munkatársai, 4,562,255 számú amerikai szabadalmi leírás; Stack és munkatársai, 4,732,983 számú amerikai szabadalmi leírás; és New és munkatársai, 4,524,026 számú amerikai szabadalmi leírás.
Kimutatták, hogy az ilyen hatóanyagoknak, mint a buspiron és a gépírón, antidepresszáns hatásuk van. Lásd például: Schweizer és munkatársai, Psychopharm. Bull., 22, 183-185 (1986) és Amsterdam és munkatársai, Current. Therap. Rés., 41, 185-193 (1987). Lásd még a 4,788,290 számú amerikai szabadalmi leírást (Stack), amely bizonyos 2-pirimidinil-piperazin-származékokat ismertet, ezeknek egyidejűleg szorongásoldó és antidepresszáns hatásuk van.
A jelen találmány szerinti bisz-aza-biciklo-vegyületek in vivő körülmények között általában csak igen kis mértékben serkentik a dopaminergrendszert, ami arra utal, hogy e vegyületek klinikai alkalmazása esetén csak mérsékelt vagy igen kis mértékű idegrendszeri mellékhatásokra lehet számítani.
A jelen találmány tárgya tehát bizonyos aza-biciklusos vegyületek, nevezetesen az (I) általános képletü vegyületek előállítását szolgáló eljárás, ahol a képletben X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,
Y jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, vagy pedig (d) általános képletü csoport, ahol
Z jelentése (e), (f), -SCH2- vagy -OCH2- képletű csoport, vagy pedig helyettesítetlen, vagy az egyik szénatomon legfeljebb két metilcsoporttal helyettesített, Y1(CH2)n- általános képletü csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, és
Y1 jelentése metiléncsoport, NH képletü csoport vagy >NCH3 képletü csoport, továbbá ezek racém vagy optikailag aktív formáinak, továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása képezi.
Az (I) általános képletü vegyületek közül - egyszerű előállíthatóságuk és erős hatásuk révén - előnyösek az Y helyén (d) általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek. E csoporton belül X jelentésétől függetlenül legelőnyösebbek a Z helyén 1,2-etilén-csoportot tartalmazó vegyületek. X jelentése előnyösen nitrogénatom. Legerősebb szorongásoldó hatásuk révén előnyösek az (I) általános képlettel meghatározott abszolút sztereokémiájú, optikailag aktív vegyületek. A leginkább előnyös vegyület a 7S,9a.S'-2-(2-pirimidinil)-7-(szukcmimidometil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro- lH-pirido[ 1,2-a]pirazin, vagyis azon, optikailag aktív (I) általános képletü vegyület, ahol
X jelentése nitrogénatom,
Y jelentése (d) általános képletü csoport, ahol
Z jelentése Y1(CH2)n- általános képletü csoport, ahol
Y1 jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1.
A jelen leírásban az I. U. P. A. C. szerves kémiai nevezéktanát alkalmazzuk (Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Pergammon Press, New York). A jelen találmány szerinti bisz-aza-biciklusos vegyületeket elnevezhetjük még perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin-származékoknak, 2,4a-diaza-perhidro-naftalin-származékoknak vagy l,4-diaza-biciklo[5.5.0]dekán-származékoknak.
Az említett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók lehetnek például, de nem kizárólag, hidrokloridok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, p-toluolszulfonátok vagy szukcinátok.
A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek lényeges hatóanyagukként valamely (I) általános képletü vegyületnek a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Embereken kezelhetjük a fokozott szorongást vagy depressziót oly módon, hogy az említett embernek egy (I) általános képletü vegyületnek a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletü vegyületek előállításához köztitermékként használható vegyületek, a (II) általános képletü racém vegyületek újak, ahol a (II) általános képletben
A jelentése hidrogénatom,
B jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
HU 215 154 Β
X1 jelentése karbonilcsoport, vagy
A jelentése hidrogénatom vagy (g) általános képletű csoport,
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,
XI jelentése metiléncsoport, és
B jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy pedig A jelentése (g) általános képletű csoport;
X1 jelentése metiléncsoport;
B jelentése Y2CH2- általános képletű csoport; és Y2 jelentése hidroxilcsoport, RSO2O- általános képletű csoport, aminocsoport, azidocsoport vagy (h) képletű csoport; és
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport.
Továbbá közti termékként használhatók a (III) általános képletű, ahol
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
Y3 jelentése hidroxilcsoport, RSO2O- vagy R'COOáltalános képletű csoport vagy aminocsoport;
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport; és
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; optikailag aktív vegyületek, valamint az Y3 helyén aminocsoportot tartalmazó ilyen vegyületeknek egy optikailag aktív savval képezett sói. Előnyös ilyen sók a (-)mandulasavval képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel is egyszerűen előállíthatjuk. Az egyik általános módszer, amely az előnyös módszer az összes racém vegyület, valamint az Y helyén imidocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó, optikailag aktív vegyületek előállítására, abban áll, hogy egy racém vagy optikailag aktív (IV) általános képletű, ahol
R és X jelentése a fenti, vegyület szulfonát-észter-csoportját egy Y anionra cseréljük, ahol Y jelentése a fenti,
Y- egy MY általános képletű só anionja, és M jelentése a legegyszerűbb esetben egy alkálifémion, mint például nátriumion.
Ha a kívánt só a kereskedelemben nem kapható, amint ez gyakran előfordul, a kívánt sót kényelmesen előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben, a nátriumsó formájában, például irreverzíbilis (megfordíthatatlan) módon úgy, hogy nátrium-hidridet egy Y-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy pedig reverzibilis (megfordítható) módon úgy, hogy bázisként egy nem nukleofil vegyületet, például nátrium-karbonátot viszünk reakcióba. Ez az eljárás jellemző általában az ilyen helyettesítési reakciókra. Szokásosan valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben végzik, amely mindenesetre kevésbé savas jellegű, mint az Y-H általános képletű vegyület. A jelen esetben különösen jól használható oldószerek például az acetonitril és a dimetil-formamid. A hőmérséklet általában nem döntő jelentőségű ebben az eljárásban, de ahhoz, hogy célszerűen rövid idő alatt teljes átalakulást lehessen elérni, általában előnyösen magas hőmérsékleten, például 90-120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ugyancsak abból a célból, hogy ez a másodrendű helyettesítési reakció célszerűen rövid idő alatt lejátszódjon, az egyik reagenst, mégpedig általában a könnyebben hozzáférhető MY általános képletű sót molárisán fölöslegben alkalmazzuk. R helyén előnyösen metilcsoportot alkalmazunk, miután a mezilát-észtert könnyű elkészíteni, és miután a mezilátaniont könnyen ki lehet cserélni. A terméket általában valamely önmagában ismert módszerrel, így az oldószer ledesztillálása, betöményítés, kirázás, kromatografálás és/vagy kristályosítás útján különítjük el, és ha közvetlenül el kívánjuk készíteni valamely savaddiciós sót, akkor a megfelelő sav kívánt mennyiségét is felhasználjuk, például, ha a monohidrokloridot kívánjuk előállítani, akkor molárisán 1 egyenértéknyi mennyiségű sósavat használunk.
Az előző bekezdésben és a jelen leírás más helyein is, a „reakcióra nézve semleges oldószer” kifejezés olyan oldószerre utal, amely nem lép olyan kölcsönhatásba a reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel, amely hátrányosan befolyásolja a kívánt termék hozamát.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló második általános módszer abban áll, hogy valamely (V) általános képletű, ahol
X jelentése a fenti, alkoholt közvetlenül kapcsolunk egy YH általános képletű, ahol
Y jelentése a fenti, heterociklussal vagy imiddel. A kapcsolási reakcióhoz kondenzálószerként előnyösen azodikarbonsav-dietilészter és trifenil-foszfin körülbelül 1:1 mólarányú keverékét használjuk. Általában e reagensek 2-2,1 mólegyenértéknyi mennyiségét használjuk, ha az YH általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület molárisán egyenértékű mennyiségeit kapcsoljuk. Az ezen reakcióhoz használt előnyös oldószerek a viszonylag poláros éterek, mint például a tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dimetoxi-etán, ahol különösen jól használható ezek közül a tetrahidrofurán. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű, de előnyösen a szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőmérsékletet (például a tetrahidrofurán forrpontját) alkalmazunk, hogy a reakció egy célszerűen rövid idő alatt teljesen lejátszódjon.
Az Y helyén imidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket általában úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, amint egy (VII) általános képletű, ahol
Z jelentése a fenti, anhidriddel reagáltatunk. Ez az előnyös módszer az optikailag aktív, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y jelentése imidocsoport (kizárva azokat a vegyületeket, ahol a Z csoport NH- csoportot tartalmaz, ahol az anhidrid polimerizációra képes).
Ez utóbbi módszer szerint a (VI) általános képletű amint és a (VII) általános képletű anhidridet általában molárisán körülbelül egyenértékű mennyiségekben, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben körülbelül 100-160 °C hőmérsékleten melegítjük. Különö3
HU 215 154 Β sen jól alkalmazható oldószer e célra a körülbelül 138-142 °C tartományban forró xilol (izomerkeverék). E reakciót általában kényelmesen elvégezhetjük az említett xilol (izomerkeverék) forrpontján. A fenti reakciókhoz szükséges racém és optikailag aktív kiindulási vegyületeket, vagyis a (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlaton összefoglalt szintézisutakon állíthatjuk elő. Habár a különféle köztitermékek szintézisútja új, az egyes kémiai lépések általában ismert kémiai átalakításokkal analógok. Az ezen reakciókhoz általánosan használható, alkalmas reakciókörülményeket megtalálhatjuk a korábbi szakirodalomban. A különösen jól alkalmazható reakciókörülményeket az alábbi példákban ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szorongásoldó hatását a konfliktustűrés Vogel-féle vizsgálatával mutathatjuk ki és mérhetjük meg, lásd Vogel és munkatársai, Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). E vizsgálatban patkányoktól 48 órán át megvonjuk a vizet, majd egy elektromos feszültség alatt álló itatócsövön át adunk nekik vizet. Meghatározzuk, hogy a vizsgált vegyülettel kezelt patkányok (kezelt csoport) hányszor isznak vizet (és kapnak elektromos ütést) 10 perc alatt. A kapott értéket összehasonlítjuk a kontrollállatokra, tehát a vizsgált vegyülettel nem kezelt állatokra megfigyelt értékkel. A kezelt állatok többször isznak vizet, mint a kontrollállatok, a számérték növekedése jellemző a vizsgált vegyület szorongásoldó hatására.
Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatását úgy mérjük, hogy meghatározzuk, milyen mértékben enyhítik patkányokon a clonidinnel kiváltott, csökkent mozgáskészséget. E vizsgálatban a patkányoknak 4 napon át naponta egyszer orálisan (szájon át) beadjuk a vizsgált vegyületet vagy a vivőanyagot. 24 órával az utolsó kezelés után a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport felének, valamint az összes többi állatnak egy másik vivőanyagban szubkután (bőr alá) beadunk 0,1 mg/kg clonidint. A kontrollcsoport másik fele csak vivőanyagot kap ugyancsak szubkután. Ezután 6 órán át mérjük a vízszintes irányú lokomotoros (mozgási) aktivitást. A clonidin szignifikáns módon csökkenti a felderítő aktivitást (az áthaladások számát). E hatás szignifikánsan kisebb mértékű a jelen találmány szerinti vizsgált vegyületekkel kezelt patkányoknál. Több tanulmányban kimutatták, hogy a klinikailag hatásos antidepresszánsok mérséklik az alfa2-adrenerg agonistahatású clonidin által kiváltott magatartási válaszreakciókat, lásd például Cohen és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 81, 145-148 (1982); Pilc és munkatársai, Brain Rés., 238, 499-504 (1982) és Eur. J. Pharmacol., 80, 109-113 (1982).
Ha embereken a szorongás és/vagy depresszió tüneteit kívánjuk enyhíteni, akkor e célra valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét, mégpedig naponta körülbelül 2 mg és 200 mg közötti mennyiségét adjuk be egyszeri vagy megosztott dózisokban. Különös esetekben a fenti tartományon kívül eső dózisokat is előírhat a kezelőorvos. A hatóanyagokat általában előnyösen orálisan adagoljuk, de különleges esetekben parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intramuszkulárisan (izomba), intravénásán (vénába) vagy intradermálisan (bőrbe) is adagolhatjuk azokat. Ilyen különleges esetnek tekinthetjük például azt, ha az orális felszívódás nem kielégítő, például valamely betegség eredményeképpen, vagy pedig ha a beteg nem tud nyelni.
A jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében. Az ilyen készítményeket általában a szokásos, önmagában ismert módszerekkel készítjük el, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok vagy hígítószerek felhasználásával, a kívánt adagolási módnak megfelelően: orális adagolás céljára tablettákat, kemény- vagy lágyzselatinból készült kapszulákat, szuszpenziókat, granulátumokat, porokat és más hasonlókat; míg parenterális adagolás céljára injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és más hasonlókat alkalmazunk.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa cisz-2-(2-Pirimidinil)-7-(szukcinimido-metil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l, 2-aJpirazin
A) módszer
Egy nyílt lánggal megszárított lombikba, amelyet mágneses keverővei és nitrogén bevezetésére alkalmas csővel szerelünk fel, bemérünk 0,95 g (9,6 mmol) szukcinimidet és 25 ml vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 0,49 g (12,2 mmol) nátrium-hidridet (60%-os, ásványi olajjal készült diszperzió), és a reakcióelegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,56 g (4,8 mmol) cisz-7-(metil-szulfonil-oxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[3,2-a]pirazint, és az elegyet 18 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot feloldjuk 25 ml diklórmetánban. Az oldathoz hozzáadunk, vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2,0-ra állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, majd ismét pH=2,0-nél vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk. Végül a szerves részt pH=10,0-nél (telített nátrium-karbonát-oldat) vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk. A lúgos vizes részt elválasztjuk, és kétszer 150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Ez utóbbi szerves részeket egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf, habos anyagot kapunk, amelyet 35 ml izopropanolból kristályosítunk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 1,14 g (hozam: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 183-184 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,43 (futtatóelegy diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye).
HU 215 154 Β
Nagy felbontású tömegspektrum: 329,1906, számított molekulatömeg: 329,1854. l3C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 177,4,
161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5,
40,7, 32,2, 28,1,24,9, 24,4.
B) módszer
262 mg (1,0 mmol) trifenil-foszfin és 0,174 ml (192 mg, 1,05 mmol) azodikarbonsav-dietil-észter 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához mágneses keverőn keverve 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 99 mg (1,0 mmol) szukcinimid és 248 mg (1,0 mmol) cisz-7(hidroxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet 18 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 35 ml diklórmetán és 35 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2-re állítjuk, majd a két fázist szétválasztjuk. A szerves részhez 10 ml vizet adunk, és a kétfázisú elegy pH-ját a fentihez hasonló módon 2-re állítjuk. A két savas vizes részt egyesítjük, vele azonos térfogatú diklór-metánnal keverjük, és a kétfázisú elegy pH-ját telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 50 ml tiszta diklór-metánnal kirázzuk. Ez utóbbi három szerves részt egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot izopropanolból kristályosítjuk, ily módon 31 mg (hozam: 9,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az A) módszerrel kapott termékkel.
C) módszer
149 mg (0,6 mmol) cisz-7-(amino-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin és 60 mg (0,6 mmol) borostyánkősavanhidrid 9 ml xilollal (izomerkeverék, állandó forrponttartománya: 138-142 °C) készült oldatát 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 30 ml diklórmetánban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2,0-ra állítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves részt pH=2-nél ismét vízzel kirázzuk. Az egyesített savas kivonatokat 40 ml diklór-metánnal keverjük, és az elegy pH-ját telített nátrium-karbonát-oldattal 10,0-ra állítjuk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes részt kétszer 40 ml tiszta diklór-metánnal kirázzuk. A lúgos körülmények között kapott szerves részeket egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 7 ml izopropanolból kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 164 mg (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az A) módszerrel és a B) módszerrel kapott termékkel.
2. példa cisz-7-(Helyettesítettmetil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazinok
Az alább megadott, további (I) általános képletű vegyületeket az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva, a szukcinimid helyett a megfelelő imidet vagy heterociklust használva állítjuk elő. Az alábbiakban megadjuk az Y helyén szereplő csoportot, a vegyület hozamát és fizikai-kémiai jellemzőit. A 13C-NMRspektrum adatokat 300 MHz-nél, kloroformos oldatban kaptuk, ha külön másképp nem adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz - ha külön másképp nem adjuk meg - füttatóelegyként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk, a futtatást 0,25 mm rétegvastagságú 60F254 lemezeken végezzük.
Y jelentése 3,3,4-trimetil-szukcimmido-csoport. Hozam: 9,7%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,58.
Nagy felbontású tömegspektrum: 371,2274, számított molekulatömeg: 371,2321. 13C-NMR-spektrum: 183,2, 179,4, 161,3, 157,6,
109.5, 60,9, 57,9, 54,7, 48,8, 45,8, 43,5, 43,0, 40,2,
32,3,32,1,24,7, 24,3,21,2, 10,2.
Y jelentése tiazolidin-2,4-dion-3-il-csoport.
Hozam: 19,5%, amorf.
Nagy felbontású tömegspektrum: 347,1478, számított molekulatömeg: 347,1426. 13C-NMR-spektrum: 171,9, 171,6, 161,3, 157,6,
109.6, 60,9, 57,8, 54,7, 48,9, 43,9, 43,6, 33,7, 32,2, 24,9, 24,5.
Y jelentése mezo-3,4-dimetil-szukcinimido-csoport. Hozam: 50%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és izopropanol elegye·
Olvadáspont: 141-142 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,56. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 179,7, 161,5, 157,7,
109.5, 61,1, 58,0, 54,8, 49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5,15,2.
Y jelentése 3-metil-szukcinimido-csoport.
Hozam: 46,5%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és izopropanol elegyeOlvadáspont: 168-172 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,51.
Nagy felbontású tömegspektrum: 344,2011, számított molekulatömeg: 344,2086. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 180,7, 176,7, 161,5,
157,1, 109,6, 61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7,
36.5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5,17,0.
Y jelentése 3-metil-imidazolidin-2,5-dion-l-il-csoport. Hozam: 28,9%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Olvadáspont: 106-108 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42.
Nagy felbontású tömegspektrum: 344,1968, számított molekulatömeg: 344,1960. 13C-NMR-spektrum: 170,0, 161,3, 157,7, 157,1,
109.5, 61,0, 57,9, 54,8, 51,6, 48,9, 43,6, 40,9, 32,5,
29,6, 24,8, 24,4.
Y jelentése 3-aza-biciklo[3.2.1]oktán-2,4-dion-3-il-csoport.
Hozam: 21%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44.
HU 215 154 Β
Nagy felbontású tömegspektrum: 369,2205, számított molekulatömeg: 369,2167. 13C-NMR-spektrum: 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9,
58,3, 54,7, 48,8, 44,8, 44,7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2),24,8,24,7.
Y jelentése piperidin-2,6-dion-l-il-csoport.
Hozam: 10%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és hexán elegye. Olvadáspont: 146-148 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37.
Nagy felbontású tömegspektrum: 343,2011, számított molekulatömeg: 343,2011.
13C-NMR-spektrum: 172,7, 161,4, 157,7,109,5, 61,1,
58.5, 54,8, 48,9, 43,6, 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2.
Y jelentése 4,4-dimetil-piperidin-2,6-dion-l-il-csoport. Hozam: 14,5%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát.
Olvadáspont: 212-213 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,51.
Nagy felbontású tömegspektrum: 371,2276, számított molekulatömeg: 371,2322. 13C-NMR-spektrum: 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1,
58.6, 54,9, 48,9, 46,5, 43,6, 41,5, 32,9, 29,0, 27,7,
25,1, 24,8.
Y jelentése 8-aza-spiror4.51dekán-7,9-dion-8-il-csoport. Hozam: 31,9%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Olvadáspont: 172-173 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,49.
Nagy felbontású tömegspektrum: 397,2450, számított molekulatömeg: 397,2480. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 172,4, 161,4, 157,7,
109,5, 61,1, 58,5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4,
37.6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2.
Y jelentése 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion-3-il-csoport. Hozam: 20,8%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye. Olvadáspont: 162-163 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,65.
Nagy felbontású tömegspektrum: 359,1936, számított molekulatömeg: 359,1957.
13C-NMR-spektrum: 176,1, 161,2, 157,5, 154,6,
109,5, 83,2, 60,8, 57,5, 54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0,
24.6, 24,3, 23,5, 23,4.
Y jelentése imidazolidin-2,5-dion-l-il-csoport.
Hozam: 33,6%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegyeOlvadáspont: 191-192 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,30.
Nagy felbontású tömegspektrum: 330,1804, számított molekulatömeg: 330,1804. 13C-NMR-spektrum: 171,8, 161,3, 159,1, 157,6,
109.6, 61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4,
24,7, 24,4.
Y jelentése 3,3-dimetil-szukcinimido-csoport.
Hozam: 55,6%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Olvadáspont: 145-147 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,53.
Nagy felbontású tömegspektrum: 357,2126, számított molekulatömeg: 357,2164. l3C-NMR-spektrum: 183,4, 175,9, 161,3, 157,6,
109,5, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5 (2), 40,4, 39,8,
32,2, 25,6, 24,8, 24,4.
Y jelentése pirazolocsoport.
Hozam: 23,8%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Olvadáspont: 86-88 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46.
Nagy felbontású tömegspektrum: 298,1895, számított molekulatömeg: 298,1906. 13C-NMR-spektrum: 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7,
104,8, 61,0, 56,6, 54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0,
24.7.
Y jelentése 1,2,4-triazol-l-il-csoport.
Hozam: 62,3%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye. Olvadáspont: 150-152 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37.
Nagy felbontású tömegspektrum: 299,1853, számított molekulatömeg: 299,1858. 13C-NMR-spektrum: 161,3, 157,6,152,0,145,7,109,8,
60,9, 56,2, 54,6, 50,4, 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6.
Y jelentése 4,4-dimetil-imidazolidin-2,5-dion-l-ilcsoport.
Hozam: 25%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Olvadáspont: 189-190 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35.
Nagy felbontású tömegspektrum: 358,2074, számított molekulatömeg: 358,2000. 13C-NMR-spektrum: 177,8, 161,2, 157,6, 156,9,
109,5, 60,9, 58,4, 57,6, 54,6, 48,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3.
Y jelentése 4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6-dion-lil-csoport.
Hozam: 46%.
Kristályosító oldószer: izopropanol és dietil-éter elegye.
Olvadáspont: 190-192 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36.
Nagy felbontású tömegspektrum: 344,1919, számított molekulatömeg: 344,1960. 13C-NMR-spektrum: 169,8, 161,4, 157,7, 155,5,
109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0,
31.8, 25,4, 24,8.
Y jelentése 5-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-1 -il-csoport.
Hozam: 23%.
Kristályosító oldószer: etanol.
Olvadáspont: 201-202 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35.
Nagy felbontású tömegspektrum: 358,2118, számított molekulatömeg: 358,2117. 13C-NMR-spektrum: 172,9, 161,4, 157,7, 155,4,
109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1,
HU 215 154 Β
35.8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,4 (a nagyszámú csúcs a diasztereomerek jelenlétére vezethető vissza).
Y jelentése 4-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-1 -il-csoport.
Hozam: 55%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Olvadáspont: 202-208 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38.
Nagy felbontású tömegspektrum: 358,2128, számított molekulatömeg: 358,2117. 13C-NMR-spektrum: 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5,
61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2,
32.9, 24,9, 24,8, 20,8 (a nagyszámú csúcs a diasztereomerek jelenlétére vezethető vissza).
3. példa cisz- /-(Helyettesített metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-lH-pirido[1,2-ajpirazinok
A 2-(2-pirimidinil)-mezilát-észter helyett az analóg 2-(2-piridil)-mezilát-észtert használva, és az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi Y csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a vegyületeket a 2. példában megadott módon jellemezzük).
Y jelentése 3-metil-imidazolidin-2,5-dion-l -il-csoport. Hozam: 8,9%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropiléter elegye.
Olvadáspont: 142-143 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,43.
Nagy felbontású tömegspektrum: 343,1978, számított molekulatömeg: 343,2018. 13C-NMR-spektrum: 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3,
112.8, 106,8, 60,7, 57,7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7,
32,5, 29,5, 24,7,24,5.
Y jelentése 4,4-dimetil-piperidin-2,6-dion-l-il-csoport. Hozam: 31,7%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Olvadáspont: 134-135 °C.
Nagy felbontású tömegspektrum: 370,2321, számított molekulatömeg: 370,2368. 13C-NMR-spektrum: 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9,
106.9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9,
29,1,27,7, 25,1,24,9.
Y jelentése szukcinimidocsoport.
Hozam: 36,3%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Olvadáspont: 164-165 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,41.
Nagy felbontású tömegspektrum: 328,1880, számított molekulatömeg: 328,1899. 13C-NMR-spektrum: 177,4,159,2,147,8,137,3, 112,9,
106.8, 60,7, 57,9, 54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1,
24.8, 24,5.
Y jelentése 8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-il-csoport. Hozam: 25,3%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 396,2562, számított molekulatömeg: 396,2525.
l3C-NMR-spektrum: 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9,
106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 45,0 (2), 41,5, 39,3,
37.6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,2.
Y jelentése 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion-3-il-csoport.
Hozam: 27,3%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Olvadáspont: 171-173 °C.
Nagy felbontású tömegspektrum: 358,2040, számított molekulatömeg: 358,2005. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,56. 13C-NMR-spektrum: 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137,4,
113,0, 106,9, 83,4, 60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6,
32,1, 24,7, 24,5, 23,6 (2).
Y jelentése 4-metil-szukcinimido-csoport.
Hozam: 28%.
Kristályosító oldószer: izopropil-alkohol.
Olvadáspont: 145-150 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47.
Nagy felbontású tömegspektrum: 342,2036, számított molekulatömeg: 342,2056. 13C-NMR-spektrum: 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4,
113,0, 106,9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 36,4,
34.6, 32,3, 24,9, 24,6,16,9.
Y jelentése tetrazolocsoport.
Hozam: 36%, amorf anyag.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 299,1778, számított molekulatömeg: 299,1859. l3C-NMR-spektrum: 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0,
106.9, 60,6, 56,6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9,
24.5.
Y jelentése 4,4-dimetil-szukcinimido-csoport.
Hozam: 40%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,45 (fúttató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 356,2230, számított molekulatömeg: 356,2218. 13C-NMR-spektrum: 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4,
113,0, 106,9, 60,9, 57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 40,6,
39.9, 32,3, 25,6 (2), 24,8,24,6.
Y jelentése 4,4-dimetil-imidazolidin-2,5-dion-l-il-csoport.
Hozam: 37%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Olvadáspont: 170-171 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,28 (fúttató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 357,2203, számított molekulatömeg: 357,2166. 13C-NMR-spektrum: 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5,
113,0, 107,0, 60,9, 58,6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1, 40,3,
32.5, 25,1 (2), 24,7,24,6.
Y jelentése imidazolidin-2,5-dion-l-il-csoport.
HU 215 154 Β
Hozam: 45%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22.
Nagy felbontású tömegspektrum: 329,1903, számított molekulatömeg: 329,1854.
13C-NMR-spektrum: 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5,
113,1, 107,1, 60,8, 57,7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5,
32,4,24,7, 24,6.
Y jelentése 1,2,4-triazol-l-il-csoport.
Hozam: 18,7%.
Kristályosító oldószer: diizopropil-éter és hexán elegye. Olvadáspont: 109-110 °C.
Nagy felbontású tömegspektrum: 298,1943, számított molekulatömeg: 298,1906.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,37. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 159,2, 152,1, 147,9,
143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6,
50,5,45,2, 33,9, 25,0, 24,7.
Y jelentése piperidin-2,6-dion-l-il-csoport.
Hozam: 22,8%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Olvadáspont: 114-115 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44.
Nagy felbontású tömegspektrum: 342,2043, számított molekulatömeg: 342,2055.
I3C-NMR-spektrum (250 MHz): 172,8, 159,3, 147,9,
137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41,5,33,0, 32,8, 25,0 (2), 17,2.
Y jelentése 4-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-l-il-csoport.
Hozam: 47%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Olvadáspont: 184-186 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35.
Nagy felbontású tömegspektrum: 357,2155, számított molekulatömeg: 357,2164.
•3C-NMR-spektrum: 169,6, 159,3, 155,0, 147,9,
137.4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0,
42.4, 42,1, 39,4, 33,2, 32,9, 24,9, 20,8 (a nagyszámú csúcs a diasztereomer jelenlétére vezethető vissza).
Y jelentése 5-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-l-il-csoport.
Hozam: 40%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Olvadáspont: 182-183 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34.
Nagy felbontású tömegspektrum: 357,2147, számított molekulatömeg: 357,2165. 13C-NMR-spektrum: 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4,
113,0, 107,0, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 33,3,33,0, 25,0,13,4.
Y jelentése dihidro-1 H,3H-pirimidin-2,6-dion-IAlcsoport.
Hozam: 67%.
Kristályosító oldószer : izopropanol.
Olvadáspont: 190-191 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,28.
Nagy felbontású tömegspektrum: 343,1975, számított molekulatömeg: 343,2011.
13C-NMR-spektrum: 169,8, 159,4, 155,4, 147,9, 137,4,
113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3,
33,0,31,8,25,0, 24,9.
Y jelentése tiazolidin-2,4-dion-3-il-csoport.
Hozam: 63%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Olvadáspont: 159-160 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47 (futtatóelegy: etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegye).
Nagy felbontású tömegspektrum: 346,1528, számított molekulatömeg: 346,1463. 13C-NMR-spektrum: 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5,
113,1, 107,0, 60,8, 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7,
32,2, 24,9,24,6.
4. példa cisz-7-(Szukcinimido-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-aJpirazin
Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és 247 mg (1,0 mmol) cisz-7-(hidroxi-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinból és szukcinimidből kiindulva 231 mg (hozam: 70%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet izopropanolból kristályosítunk. Ez a vegyület azonos az előző példában leírt módon előállított vegyülettel.
5. példa cisz- 7-[(8-Aza-spiro[4.5(dekán-7,9-dion-8-il)-metil(-2(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-aJpirazin
Az 1. példa C) módszerében leírt módon eljárva, és 142 mg (0,57 mmol) cisz-7-(amino-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[l ,2-a]pirazinból és 96 mg (0,57 mmol) 3,3-tetrametilén-glutársavanhidridből kiindulva, és a kapott terméket izopropanolból átkristályosítva színtelen kristályok formájában 105 mg (hozam: 46%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 2. példában leírt módon előállított vegyülettel.
6. példa (7S,9aS)-2-(2-Pirimidinil)-7-(szukcinimido-metil)2,3,4,6,7,8,9,9a-tetrahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
6,30 g (0,025 mól) (7R,9aS)-7-(amino-metil)-2-(2pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin és 2,80 g (0,028 mól) borostyánkősavanhidrid 280 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont: 139-143 °C) készült elegyét 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten a teljes oldódás érdekében hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot. Ez után az elegyet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel 2 órán át erélyesen forraljuk. A kapott oldatot leöntjük a kátrányos oldhatatlan részekről, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A kapott amorf szilárd anyagot hozzáadjuk 250 ml diklór-metán és 250 ml víz erélyesen kevert kétfázisú elegyéhez, és az elegy pH-ját 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott színtelen, habos anyagot (súlya: 6,4 g) 250 ml
HU 215 154 Β forró izopropanolból átkristályosítva 4,7 g (hozam: 56%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 211-212 °C.
[a]2D5=-35° (diklór-metán).
Nagy felbontású tömegspektrum: 329,1809, számított molekulatömeg: 329,1854.
E termék 8 * * * * l3C-NMR-spektruma azonos az 1. példában leírt módon előállított racém termék spektrumával.
Egy másik módszer szerint 5,0 mg, ugyancsak izopropanolból kristályosított és a fentivel azonos terméket (hozam: 17%) kapunk 17,1 mg (0,069 mól) (7S,9aS)-7(hidroxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro[l,2-a]pirazinból kiindulva, és az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva.
7. példa cisz- 7-(Pirazolo-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l ,2-a]pirazin
350 mg (1,0 mmol) cisz-7-(metán-szulfonil-oximetil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin, 439 mg (6,5 mmol) pirazol és 228 mg (2,2 mmol) nátrium-karbonát 15 ml acetonitrillel készült elegyét 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 20 ml diklór-metán és 20 ml víz között. A kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk. A vizes részt egyszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot egy 6 g szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 134 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,43 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). Nagy felbontású tömegspektrum: 297,1962, számított molekulatömeg: 297,1957.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 159,3,
147,9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9,
56,6, 54,6, 53,1, 50,7,45,2, 34,7,25,0, 24,9.
8. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észter
2407 g (14,4 mól) 2,5-piridin-dikarbonsav 8,0 1 metanollal készült szuszpenziójához keverés közben,
-5 és -10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,10 1 (3430 g, 28,8 mól) tionil-kloridot, és eközben az elegy hőmérsékletét -5 és -10 °C között tartjuk. A beadagolás befejeztével hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson 41 térfogatig betöményítjük, majd a betöményített oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet. A kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, és a kivált szilárd részeket kiszűijük. A szűrletből a szerves részt elválasztjuk, 8 1 vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 2250 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
9. példa cisz- és transz-Piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észteracetát
2250 g (11,53 mól), a 8. példában leírt módon előállított terméket 25 1 ecetsavban, 57 g platina-oxid mint katalizátor jelenlétében, 18 órán át 3,52 · 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus, mézszínű szirup formájában a cím szerinti acetátsók keverékéhez jutunk (súlya: 2300 g, hozam: 100%), amely kellően tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználhassuk a következő reakciólépésben.
10. példa cisz- és transz-l-(Ciano-metil)-piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észter
3000 g (11,53 mól), a 9. példában leírt módon kapott termék, 1,00 kg (13,25 mól, 1,1 egyenérték) klór-acetonitril, 8,00 kg (75,5 mól, 6,5 egyenérték) nátrium-karbonát, 320 g (1,90 mól, 0,17 egyenérték) kálium-jodid és 361 metil-izobutil-keton elegyét 18 órán át erélyes keverés közben forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagokat szívatással kiszűijük, és a kiszűrt anyagot először 12 1 metil-izobutil-ketonnal, majd 301 diklór-metánnal extraháljuk. Az eredeti szűrletet és a további két extraktumot egyesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon mézszínű olaj formájában a cím szerinti termékek keverékéhez jutunk (súlya: 1400 g, hozam: 51%).
11. példa cisz-l-Oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-7-karbonsav-metil-észter
60,0 g (0,25 mól), a 10. példában leírt módon kapott terméket 1 1 metanol és 0,4 1 etil-acetát elegyében (Raney-nikkel jelenlétében, amelyet egy szűrő nuccson vízzel pH=9-ig mosunk, víztől nedves tömege 93 g), 18 órán át 3,52-105 Pa nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat 90 ml diklór-metán és 120 ml diizopropil-éter elegyéből egy éjszakán át kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában kizárólag a kívánt ciszizomert (a cím szerinti vegyületet) kapjuk, olvadáspont: 166-168 °C (bomlik). Hozam: 24,99 g, 47%. Nagy felbontású tömegspektrum: 212,1156, számított molekulatömeg: 212,1162.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 173,9,
171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5,
25,0, 24,4,
12. példa cisz- 7-Hidroxi-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l ,2-a]pirazin
Egy nyílt lánggal megszárított és mágneses keverővei, hűtővel és nitrogén bevezetésére szolgáló cső9
HU 215 154 Β vei felszerelt lombikba bemérjük 14,88 g (0,46 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A szuszpenzióhoz erélyes keverés közben, 1 óra alatt, kis részletekben, szilárd formában hozzáadagolunk 53,61 g (0,25 mól), a
11. példában leírt módon kapott terméket. Ezután az elegyet 18 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Ezt követően az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 100 ml víz óvatos becsepegtetésével befagyasztjuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és 150 ml tetrahidrofuránnal kimossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd maradékot háromszor 1 1 diklór-metánnai extraháljuk. A tetrahidrofuránt és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon amorf, szilárd anyag formájában 42,06 g (hozam: 97,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Nagy felbontású tömegspektrum: 170,1413, számított molekulatömeg: 170,1419. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 65,6,
62.6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0,
13. példa cisz- 7-Hidroxi-metil-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
19,7 g (0, 12 mól), a 12. példában leírt módon kapott termék, 30,45 g (0,29 mól) nátrium-karbonát és 13,6 g (0,12 mól) 2-klór-pirimidin 150 ml vízzel készült oldatát 14 órán át 95 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 200 ml diklórmetánnai kirázzuk. A szerves részt 200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktív szénnel keverjük, majd a szenet kiszűijük, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, így mézszínű olajat kapunk.
Az így kapott anyag teljes mennyiségét 45 ml diklór-metán és 150 ml hexán elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 21,5 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 135-136 °C.
Nagy felbontású tömegspektrum: 248,1622, számított molekulatömeg: 248,1637. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,3 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). 13C-NMR-spektrum (MHz, CDC13), delta: 161,2,
157.6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8,
26,1, 25,8.
14. példa cisz-7-(Metil-szulfonil-oxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
1,5 g (6,0 mmol), a 13. példában leírt módon kapott termék és 1,68 ml (12 mmol) trietil-amin 28 ml diklór-metánnai készült, és 5 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához erélyes keverés közben negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 0,70 ml (9,0 mmol) metán-szulfonil-klorid 7 ml diklór-metánnai készült oldatát. A beadagolás után az elegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük, egy 10 perc múlva az elegy egy kis mintájával elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagéllemezen, futtatóelegyként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használva, és a foltokat ultraibolya fényben azonosítva) azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, ötször 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,87 g (hozam: 95,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Az így kapott termék teljes mennyiségét feloldjuk 3 ml forró diklór-metánban, majd kezdődő zavarosodásig hexánt csepegtetünk hozzá (ehhez körülbelül 3 ml szükséges). A kapott elegyet 1 órán át keverve színtelen, kristályos anyag formájában 1,10 g kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 141-142°C.
13C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 161,3,
157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9,
33,4, 24,7, 24,2,
75. példa cisz- 7-Hidroxi-metil-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
9,10 g (53,4 mmol), a 12. példában leírt módon kapott termék, 14,1 g (0,13 mól) nátrium-karbonát és
25,5 ml (42,3 g, 0,27 mól) 2-bróm-piridin 25 ml izoamil-alkohollal készült elegyét 72 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket forrón kiszűijük, és 50 ml diklór-metánnai mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített nátrium-karbonát-oldattal 11,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, aktív szénnel derítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott anyag teljes mennyiségét egy 125 g szílikagéllel (szemcseméret: 32-63 mesh) töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. Várt termék Rf-értéke: 6,26 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye), a foltokat ultraibolya fényben, illetve Dragendorf-féle reagens segítségével azonosítjuk. Ily módon halvány, sárga színű, amorf, szilárd anyag formájában 7,50 g (hozam: 56,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
l3C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 159,1,
147,8, 137,4, 113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 54,7,
50,6,45,0, 34,7, 26,2, 26,0.
16. példa cisz-7-(Metil-szulfonil-oxi-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktah idro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
A 14. példában leírt módon eljárva, és 240 mg (0,97 mmol), a 15. példában leírt módon kapott vegyü10
HU 215 154 Β létből kiindulva színtelen olaj formájában 0,30 g (hozam: 94,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 325,1475, számított molekulatömeg: 325,1460. 13C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 159,2,
147,9, 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6,
50,7,45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2.
17. példa cisz-7-(Ftálimido-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-aJpirazin
A) módszer
Az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva, és 4,13 g (36,5 mmol) ftálimidből és 7,93 g (24,3 mmol), a 14. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában 1,86 g (hozam: 20%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 161-162 °C (forró izopropanolból kristályosítva).
Nagy felbontású tömegspektrum: 377,1815, számított molekulatömeg: 377,1852.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 168,4,
161.3, 157,6, 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8,
54,7, 48,9, 43,5, 39,8, 32,9, 24,8, 24,4.
B) módszer
Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és 147 mg (1,0 mmol) ftálimidből és 248 mg (1,0 mmol), a 13. példában leirt módon kapott termékből kiindulva 31 mg (hozam: 9,5%), az előző bekezdésben leírttal azonos terméket kapunk.
18. példa cisz- 7-(Azido-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
57,1 g (0,175 mól), a 14. példában leírt módon kapott termék és 71,5 g (1,1 mól) nátrium-azid 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 17 órán át 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük. Utána a keverést és melegítést megszüntetjük, és hagyjuk a nátrium-azid fölöslegét leülepedni. A felülúszó folyadékot óvatosan leöntjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így világossárga színű olajat kapunk. A kiülepedett nátriumsókat kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk, és a fent leírt módon kapott olajat feloldjuk az egyesített diklór-metános mosólében. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal 11,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában 48,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,53 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagy felbontású tömegspektrum: 273,1735, számított molekulatömeg: 273,1705. 13C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 161,3,
157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7,
25.3, 24,7.
19. példa cisz-7-(Amino-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
A) módszer
1,86 g (4,9 mmol), a 17. példában leírt módon kapott termék és 0,156 (158 mg, 4,9 mmol) vízmentes hidrazin 15 ml etanollal készült szuszpenzióját 2,5 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajhoz hozzáadunk 10 ml tömény sósavat, és az elegyet 3,5 órán át forraljuk. Ez után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd anyag teljes mennyiségét feloldjuk 15 ml vízben, és az oldat pH-ját 6 normál nátrium-hidroxidoldattal 10,0-ra állítjuk. A lúgos oldatot ötször 50 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon mézszínű olaj formájában 1,07 g (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (futtatóelegy: diklór-metán, metanol és tömény ammóniumhidroxid-oldat 3:1:0,3 arányú elegye).
Nagy felbontású tömegspektrum: 247,1784, számított molekulatömeg: 247,1787. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 161,3,
157.6, 109,5, 61,1, 57,0, 54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6,
25.6, 24, 9.
B) módszer
48,0 g (0,176 mól), a 18. példában leírt módon kapott termék 800 ml etanol és 70 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 24 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 3,52 105 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 34,8 g (hozam : 80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben kikristályosodik az A) módszerben leírt módon kapott termékkel együtt.
20. példa cisz- 7-(Ftálimido-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1 H-pirido[l ,2-aJpirazin
Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és 0,595 g (4,1 mmol) ftálimidből és 1,00 g (4,1 mmol), a
15. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában 1,02 g (hozam: 67%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 167-168 °C (izopropanolból kristályosítva).
Nagy felbontású tömegspektrum: 376,1900, számított molekulatömeg: 376,1900.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) delta: 168,6,
159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 132,1, 123,2, 113,0,107,0,
60,9, 57,8, 54,7, 50,7,45,1, 39,9, 33,0,24,9, 24,6.
21. példa cisz- 7-(Azido-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
A 18. példában leírt módon eljárva, és 1,0 g (3,06 mmol), aló. példában leírt módon kapott termékből ki11
HU 215 154 Β indulva színtelen olaj formájában 0,70 g (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Nagy felbontású tömegspektrum: 272,1739, számított molekulatömeg: 272,1750. 13CNMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 159,2,
147,7, 137,2, 112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8,
50,5,44,9,43,1,37,0, 25,6,25,0.
22. példa cisz- 7-(Amino-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
A 12. példa A) módszerében leírt módon eljárva, és 0,484 g (1,29 mmol), a 20. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, viszkózus olaj formájában 0,311 g (hozam: 98%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,51 (futtatóelegy: diklór-metán, metanol és tömény ammóniumhidroxid-oldat 3:1:0,3 arányú elegye).
Nagy felbontású tömegspektrum: 246,1861, számított molekulatömeg: 246,1844.
0,60 g (hozam: 95%), a fentivel azonos terméket kapunk, ha 0,70 g (2,6 mmol), a 21. példában leírt módon kapott termékből indulunk ki, és a 19. példa B) módszerében leírt módon járunk el.
23. példa (7R, 9aS)- 7-(Amino-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
33,54 g (0,136 mól), a 19. példában leírt módon kapott termék 1,44 1 izopropanollal készült oldatához az oldat forrpontjához közeli hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20,63 g (0,136 mól) (-)-mandulasavat, és az elegyet teljes oldódásig keverjük. Utána a kevert oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni; 24 órával később a bőségesen kivált kristályos anyagot szívatással kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott anyag teljes mennyiségét feloldjuk 1,85 1 forró izopropanolban, az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 72 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezalatt bőséges kristályos kiválást észlelünk [a kristályos anyag súlya: 14,0 g, hozam: 51,7%, ez a cím szerinti vegyület (-)-mandulasavas sója, olvadáspont: 202-203 °C (bomlik)]. Az így kapott anyag teljes mennyiségét feloldjuk 200 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú diklór-metánt, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben, 6 normál nátrium-hidroxid-oldattaí 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 6,30 g (hozam: 37,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]2D5=-36,7° (c=0,0337 g/ml, diklór-metán).
A 22. példában leírt módon kapott terméket ugyanezzel a módszerrel reszolválva (7/?,9aS)-7-(amino-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazint kapunk.
24. példa (7S, 9aS)- 7-(Acetoxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
180.4 mg (0,73 mmol), a 23. példában leírt módon kapott termék 2 ml kloroformmal készült elegyéhez hozzáadunk 0,125 ml (2,19 mmol) ecetsavat és 0,108 ml (0,802 mmol) izoamil-nitritet. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 25 ml kloroformmal hígítjuk, és hozzáadunk 10 ml vizet. A kétfázisú elegy pH-ját telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, majd a vizes részt elválasztjuk, és 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, aktív szénnel kezeljük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 188,5 mg súlyú olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét (térfogata: 500 ml) használjuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, futtató oldószerként etil-acetátot használva. A kívánt terméket (Rrértéke: 0,30) tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon
58,5 mg (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]2D5=-35,9° (diklór-metán).
Nagy felbontású tömegspektrum: 290,1752, számított molekulatömeg: 290,1742. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 171,2,
161,4, 157,7, 109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9,
43,5,33,0, 24,9, 24,7,21,1,
Ugyanilyen módon eljárva, és a 23. példában leírt módon előállított 2-(2-piridil)-származékból kiindulva a (7S,9a.S)-7-(acetoxi-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro- lH-pirido[ 1,2-a]pirazinhoz jutunk.
25. példa (7S, 9aS)-7-(Hidroxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
51.4 mg (0,177 mmol), a 24. példában leírt módon kapott terméket feloldunk víz és metanol 1:1 arányú, 1 ml térfogatú elegyében, és hozzáadunk 0,06 ml (3,6 mmol) 6 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keveijük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot 25 ml diklór-metánnal és 10 ml vízzel hígítjuk, és a kétfázisú elegy pH-ját 10-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, kétszer 10 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 160-162 °C.
[a]jj = -34,2° (diklór-metán).
Nagy felbontású tömegspektrum: 248,1647, számított molekulatömeg: 248,1638.
Ugyanilyen módon eljárva, és a 24. példában leírt módon előállított piridilanalógból kiindulva a (7S,9aS)7-(hidroxi-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[ 1,2-a]pirazinhoz jutunk.
26. példa (7S,9aS)-7-(Metán-szulfonil-oxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
A 16. példában leírt módon eljárva, és 20,5 mg, a 25. példában leírt módon kapott termékből kiindulva lényegében kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
HU 215 154 Β
Vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0, 50 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye).
Ugyanilyen módon eljárva, és a 25. példában leírt módon előállított piridilanalógból kiindulva, a (75,9a5)-7-(metil-szulfonil-oxi-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazolhoz jutunk.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, aholX jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,Y jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport vagy (d) általános képletű csoport, aholZ (e), (f), —S—CH2— vagy -OCH2- képletű csoport, vagy a szénatomo(ko)n adott esetben legfeljebb két metilcsoportot tartalmazó -Y1(CH2)n általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, ésY> -CH2-, -NH- vagy -N(CH3)- csoport, azzal jellemezve, hogya) egy (V) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet, ahol X jelentése a fenti, egy YH általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fenti - reagáltatunk, kondenzálószerként dietil-azodikarboxilát és trifenil-foszfin keveréke jelenlétében, vagyb) egy (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet - ahol X jelentése a fenti, R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy tolilcsoport - egy bázis és az YH általános képletű vegyület által létrehozott Y- anionnal reagáltatunk - ahol Y jelentése a fenti -, vagyc) Y jelentésében (d) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet - ahol X jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű anhidriddel reagáltatunk - ahol Z jelentése a fenti -, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése nitrogénatom, Y (d) általános képletű csoport, és Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív alakjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (d) általános képletű csoport, Z jelentése a szénatomo(ko)n adott esetben legfeljebb két metilcsoporttal szubsztituált Y’(CH2)n általános képletű csoport, és X, n és Y1 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (d) általános képletű csoport, Z Y1(CIl2)n általános képletű csoport, Y1 metiléncsoport, n értéke 1 és X az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, és X az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (d) általános képletű csoport, X metincsoport és Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/000275 WO1990008148A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| PCT/US1989/003811 WO1990008144A1 (en) | 1989-01-23 | 1989-09-01 | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT63163A HUT63163A (en) | 1993-07-28 |
| HU215154B true HU215154B (hu) | 2000-09-28 |
Family
ID=22214801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU40/90A HU215154B (hu) | 1989-01-23 | 1989-09-01 | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5122525A (hu) |
| EP (1) | EP0380217B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0643427B2 (hu) |
| KR (1) | KR910009289B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022186C (hu) |
| AP (1) | AP128A (hu) |
| AR (1) | AR246969A1 (hu) |
| AT (1) | ATE82574T1 (hu) |
| AU (1) | AU614214B2 (hu) |
| BA (1) | BA98302A (hu) |
| BG (1) | BG51046A3 (hu) |
| CA (1) | CA2008108C (hu) |
| CZ (1) | CZ277698B6 (hu) |
| DD (1) | DD291560A5 (hu) |
| DE (1) | DE69000467T2 (hu) |
| DK (1) | DK0380217T3 (hu) |
| EG (1) | EG19306A (hu) |
| ES (1) | ES2053094T3 (hu) |
| FI (1) | FI95381C (hu) |
| GR (1) | GR3006925T3 (hu) |
| HU (1) | HU215154B (hu) |
| IE (1) | IE62670B1 (hu) |
| IL (1) | IL93073A (hu) |
| IS (1) | IS1667B (hu) |
| MA (1) | MA21735A1 (hu) |
| MX (1) | MX19222A (hu) |
| MY (1) | MY104861A (hu) |
| NO (1) | NO175978C (hu) |
| NZ (1) | NZ232168A (hu) |
| OA (1) | OA10041A (hu) |
| PL (1) | PL163836B1 (hu) |
| PT (1) | PT92919B (hu) |
| RO (1) | RO110142B1 (hu) |
| RU (1) | RU2015977C1 (hu) |
| SK (1) | SK279339B6 (hu) |
| WO (2) | WO1990008148A1 (hu) |
| YU (1) | YU47554B (hu) |
| ZA (1) | ZA90430B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| DE69108743T2 (de) * | 1991-01-31 | 1995-08-17 | Pfizer | Recematspaltung von trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido[1,2-a]-pyrazin. |
| EP0737683A1 (en) * | 1991-02-27 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | N-2-(Phthalimido)ethyl trans-piperidine-2,5-dicarboxylates as intermediates in the preparation of perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5185449A (en) * | 1991-02-27 | 1993-02-09 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
| US5311195A (en) * | 1991-08-30 | 1994-05-10 | Etak, Inc. | Combined relative and absolute positioning method and apparatus |
| HUT71488A (en) * | 1991-09-25 | 1995-11-28 | Pfizer | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same |
| CA2138018C (en) * | 1992-06-16 | 1998-01-27 | Frank J. Urban | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| WO1994006794A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | National Institutes Of Health | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for cns disorders |
| IL104506A (en) * | 1993-01-25 | 1997-11-20 | Israel State | Fast changing heating- cooling device and method, particularly for cryogenic and/or surgical use |
| US5637713A (en) * | 1993-08-20 | 1997-06-10 | Pfizer Inc. | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates |
| US5455350A (en) * | 1993-10-13 | 1995-10-03 | Pfizer Inc. | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
| IL107460A (en) * | 1993-11-01 | 1999-06-20 | Israel State | Controlled cryogenic contact system |
| WO1996010570A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Pfizer Inc. | NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES |
| EP0783503B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-11-28 | Pfizer Inc. | 2,7-substituted octahydro-1h-pyrido[ 1,2-a]pyrazine derivatives |
| US6231833B1 (en) | 1999-08-05 | 2001-05-15 | Pfizer Inc | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
| SI0874849T1 (hu) * | 1995-12-21 | 2001-12-31 | Pfizer | |
| EP0912569A1 (en) * | 1996-07-01 | 1999-05-06 | Pfizer Inc. | Preparation of (7s,trans)-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido 1,2-a]pyrazine |
| PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| US20020016334A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Coe Jotham Wadsworth | Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) |
| US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
| EP1608648B1 (en) * | 2003-03-12 | 2012-07-18 | Pfizer Products Inc. | Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives |
| ATE418555T1 (de) | 2003-04-09 | 2009-01-15 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| CA2566154A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of atomoxetine and a 5t1a receptor agonist for treating adhd and other disorders |
| US7658206B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-02-09 | Kohler Co. | Plumbing valve with stick control handle |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388128A (en) * | 1965-09-03 | 1968-06-11 | Allan R. Day | Substituted 1, 4-diazabicyclo [4. 4. 9] decanes |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| US4339579A (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-13 | American Home Products Corporation | 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines |
| US4400511A (en) * | 1982-05-07 | 1983-08-23 | American Home Products Corporation | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids |
| US4414389A (en) * | 1982-05-25 | 1983-11-08 | American Home Products Corporation | 4-Substituted-piperidino carboxamides |
| US4517187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | 1,3,4,6,7-11b-Hexahydro-7-phenyl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines methods of preparation, and use as antidepressants |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3409440A1 (de) * | 1984-03-15 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo(1,5-a)pyridyl-methan- und imidazo(1,5-b)pyridazinylmethan-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende aufzeichnungsmaterialien |
| IT1204803B (it) * | 1986-02-17 | 1989-03-10 | Acraf | Composto farmacologicamente attivo e composizioni farmaceutiche che lo contengono,procedimento per prepararlo e intermedio utile in detto procedimento |
| US4788290A (en) * | 1987-12-11 | 1988-11-29 | American Home Products Corporation | Serotonergic pyrazine derivatives |
| JP2668259B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1997-10-27 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環化合物および抗潰瘍剤 |
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
-
1989
- 1989-01-23 WO PCT/US1989/000275 patent/WO1990008148A1/en not_active Ceased
- 1989-01-23 MX MX1922290A patent/MX19222A/es unknown
- 1989-09-01 HU HU40/90A patent/HU215154B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 RO RO148053A patent/RO110142B1/ro unknown
- 1989-09-01 WO PCT/US1989/003811 patent/WO1990008144A1/en not_active Ceased
- 1989-12-13 IS IS3529A patent/IS1667B/is unknown
-
1990
- 1990-01-12 EP EP90300362A patent/EP0380217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 AT AT90300362T patent/ATE82574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 ES ES90300362T patent/ES2053094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-12 DE DE9090300362T patent/DE69000467T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-12 DK DK90300362.2T patent/DK0380217T3/da active
- 1990-01-16 IL IL9307390A patent/IL93073A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-18 BG BG090949A patent/BG51046A3/bg unknown
- 1990-01-19 MY MYPI90000101A patent/MY104861A/en unknown
- 1990-01-19 NZ NZ232168A patent/NZ232168A/xx unknown
- 1990-01-19 AR AR90315971A patent/AR246969A1/es active
- 1990-01-19 CA CA002008108A patent/CA2008108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-21 EG EG3290A patent/EG19306A/xx active
- 1990-01-22 PT PT92919A patent/PT92919B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 MA MA21996A patent/MA21735A1/fr unknown
- 1990-01-22 YU YU11190A patent/YU47554B/sh unknown
- 1990-01-22 DD DD90337249A patent/DD291560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AP APAP/P/1990/000158A patent/AP128A/en active
- 1990-01-22 SK SK299-90A patent/SK279339B6/sk unknown
- 1990-01-22 CN CN90100291A patent/CN1022186C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 ZA ZA90430A patent/ZA90430B/xx unknown
- 1990-01-22 CZ CS90299A patent/CZ277698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 IE IE22590A patent/IE62670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AU AU48679/90A patent/AU614214B2/en not_active Ceased
- 1990-01-22 PL PL90283395A patent/PL163836B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000701A patent/KR910009289B1/ko not_active Expired
- 1990-01-23 OA OA59727A patent/OA10041A/en unknown
- 1990-01-23 JP JP2013459A patent/JPH0643427B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-09 US US07/721,537 patent/US5122525A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-22 FI FI913510A patent/FI95381C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 RU SU915001279A patent/RU2015977C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 NO NO912863A patent/NO175978C/no unknown
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400172T patent/GR3006925T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980302A patent/BA98302A/bs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215154B (hu) | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására | |
| KR20210025016A (ko) | 접합 삼중고리형 헤테로사이클 화합물과 그 치료 용도 | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| CA1244016A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE69329654T2 (de) | 3-oxo-pyrido [1,2-a] benzimidazol-4-carboxyl und 4-oxo-azepino [1,2-a] benzimidazol-5-carboxyl derivate geeignet für die behandlung von zentralnervensystemerkrankungen | |
| DD255344A5 (de) | Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| HU203103B (en) | Process for producing pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN108148060B (zh) | 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途 | |
| SE462491B (sv) | Psykogeriatriska diazinylperidinderivat av cykliska amider och imider och foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| SK1052000A3 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| KR900000565B1 (ko) | 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드 | |
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek | |
| HUT62797A (en) | Pyrido-pyridazine derivatives applicable for treatment addiction and drug dependency | |
| WO2006112828A1 (en) | Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase | |
| JP2002504104A (ja) | ３−置換ピリド［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その合成方法および使用 | |
| DE69806036T2 (de) | 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazinderivate als 5ht1a rezeptor liganden | |
| Marley et al. | Synthesis and reactions of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidinium betaines | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| FR2601364A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HUT61760A (en) | Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU220619B1 (hu) | 2-Tioxo-piperidinil-származékok és eljárás azok előállítására | |
| EP1200433B1 (en) | C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
| SU802283A1 (ru) | Способ получени производныхТиАзОлО-(3,2-A)(1,3,5)-ТРиАзиНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |