NO175978B

NO175978B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser

Info

Publication number: NO175978B
Application number: NO912863A
Authority: NO
Inventors: Gene Michael Bright; Kishor A Desai
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1994-10-03
Also published as: CZ277698B6; BA98302A; NZ232168A; CS29990A3; DE69000467T2; RU2015977C1; EP0380217A1; WO1990008148A1; SK279339B6; MY104861A; JPH0643427B2; GR3006925T3; PT92919A; PL163836B1; FI913510A0; PT92919B; IL93073A; NO175978C; RO110142B1; NO912863L

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse racemiske og optisk aktive pyrido[l,2-a]pyrazinderivater som definert gjennom formel (I) nedenfor, som er egnet som antidepressiva og som angstdempende midler, samt til mellomprodukter for disse som definert gjennom formel (II) og (III) nedenfor.

Angst og depresjon er vanlige plager som har en uheldig virkning på en betydelig del av befolkningen. Disse plagene forekommer hyppig sammen hos samme person. Det har vært kjent gjennom mange år at symptomene på angst hos mennesker ofte kan lettes gjennom administrasjon av visse kjemiske substanser, som i denne sammenheng betegnes angstdempende midler eller anxiolytika. I moderne medisinsk praksis utgjør benzo-diazepiner, så som diazepam, en klasse av angstdempende midler med utstrakt anvendelse, men disse produktene lider av visse ufordelaktige egenskaper, så som en uønsket sedativ aktivitet. Det er mer nylig beskrevet en rekke 1-(2-pyrimidinyl)-4-[4-(cyklisk-imido)butyljpiperidinderivater som angstdempende midler som i alminnelighet ikke har slike sedative virkninger. Blant disse er busipirone, hvor den cykliske imidogruppe er 4,4-tetrametylen-piperidin-2,6-dion-l-yl (Wu et al., US-patent 3.717.634 og 3.907.801; Casten et al., US-patent 4.182.763); gepirone, hvor gruppen er 4,4-dimetylpiperidin-2,6-dion-l-yl (Temple, Jr., US-patent 4.423.049); og ipsapirone, hvor gruppen er 1,1-dioksobenzo[d]isotiazol-3(2H)-on-2-yl (Dompert et al., Tysk patent 3.321.969-A1). Se også Ishizumi et al., US-patent 4.507.3 03 og 4.54 3.3 55; Freed et al., US-patent 4.562.255; Stack et al., US-patent 4.732.983; og New et al., US-patent 4.524.026.

Det har nå vært vist at slike midler som buspirone og gepirone har antidepressiv virkning. Se for eksempel Schweizer et al., Psychopharm. Bull., v. 22, s. 183-185 (1986) og Amsterdam et al., Current. Therap. Res., v. 41, s. 185-193

(1987). Se også Stack, US-patent 4.788.290 som beskriver visse 2-pyrimidinylpiperazin-derivater som forbindelser med kombinert angstdempende og antidepressiv aktivitet.

De bis-aza-bicykliske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsene, oppviser i alminnelighet minimal in vivo stimulering av dopaminerge systemer, hvilket tyder på reduserte eller minimale neurologiske bivirkninger ved klinisk anvendelse av forbindelsene.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av visse bis-aza-bicykliske forbindelser, dvs., racemiske eller optisk aktive forbindelser med formel

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor X er N eller CH;

Y er

-Y<1>(CH2)n eller Y<x>(CH2-)n substituert på karbon med opp til 2 metylgrupper;

n er 1 eller 2; og

Y<1> er CH2/ NH eller NCH3.

I forbindelser med formel (I), er, med tanke på lettvint fremstilling og høy aktivitet, foretrukne betydninger av Y

Innen denne undergruppe er den mest foretrukne betydning av Z lik CH2CH2, uavhengig av betydningene av X. Den foretrukne betydning av X er N. På grunn av deres maksimalt angstdempende aktivitet, foretrekkes optisk aktive forbindelser som har den absolutte stereokjemiske struktur definert gjennom formel (I). Den mest foretrukne forbindelse er 7S,9aS-2-(2-pyrimidinyl)-7-(succinimidometyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin, dvs. den optisk aktive forbindelse med formel (I), hvor X er N, Y er

Z er Y<1>(CH2)n# Y<1> er CH2 og n er 1.

Den nomenklatur som her er benyttet følger I.U.P.A.C., Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed. Pergammon Press, New York. Alternative betegnelser på kjernen i foreliggende bis-aza-bicykliske forbindelser er perhydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin, 2,4a-diazaperhydronaftalen og 1,4-diazabicyklo-[5.5.0]dekan.

De nevnte farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter med HC1, HN03, H2SO4, H3POA, pCH3C6H„S03H eller HOOCCH2CH2COOH.

Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter som er racemiske forbindelser med formelen

hvori, i henhold til et første alternativ: A er hydrogen;

B er (Cj-Cj) alkoksykarbonyl; og

X<1> er C=0;

i henhold til et annet alternativ:

A er hydrogen eller

X er N eller CH;

XI er CH2; og

B er HOCH2;

og i henhold til et tredje alternativ:

A er

X<1> er CH2; B er Y<2>CH2; Y<2> er HO-, RS020, H2N-, N3-eller

R er (C^-Cs) alkyl,

og optisk aktive forbindelser med formel

hvori X er N eller CH;

Y<3> er HO-, RS020-, R^OO-, eller H2N-,

R er (C1-C3) alkyl, og

R<1> er (C!-C3)alkyl; eller et optisk aktivt syresalt derav når Y<3> er H2N. Det foretrukne salt er saltet av (-)-mandelsyre.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene med ovennevnte formel (I) lar seg lett fremstille ifølge oppfinnelsen etter de fremgangsmåter som er angitt i karakteristikken til krav 1. En generell fremgangsmåte som er den foretrukne metode for alle racemiske forbindelser og den foretrukne metode for optisk aktive forbindelser når Y er forskjellig fra en imidogruppe, består i å fortrenge sulfonatestergruppen i en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formel med et anion Y", hvori R, X og Y er som definert ovenfor og Y" utgjør anionet av et salt MY, hvor M enklest er et alkali-metall, så som natrium. Når det nødvendige salt ikke er kommersielt tilgjengelig, hvilket oftest er tilfelle, er det hensiktsmessig å danne det nødvendige salt in situ i form av natriumsaltet, f.eks. irreversibelt gjennom virkningen av natriumhydrid på forbindelsen med formel Y-H; eller rever-sibelt ved reaksjon med en base, så som Na2C03, som ikke selv er nukleofil. Denne prosess er representativ for slike for-trengningsreaksjoner i sin alminnelighet. De utføres generelt i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et som er aprotisk og bestemt et som er mindre surt enn forbindelsen Y-H. Særlig egnede oppløsningsmidler i denne sammenheng er acetonitril og dimetylformamid. Temperaturen er ikke av av-gjørende betydning for denne prosessen, men for å oppnå fullstendig omdannelse innen rimelig kort tid foretrekkes i alminnelighet høyere temperaturer, f.eks. 90-12 0°C. For å tvinge denne fortrengningsreaksjon av 2.orden til avslutning innen rimelig tid, benyttes i alminnelighet også et molart overskudd av én av reaktantene, vanligvis det lettest til-gjengelige salt, MY. Metyl er den foretrukne betydning av R på grunn av enkel fremstilling av mesylat-esteren og på grunn av den lette fortrengning av mesylat-anionet. Produktet isoleres etter konvensjonelle metoder for konsentrering, inndampning, ekstraksjon, kromatografi og krystallisasjon og dersom direkte dannelse av et syreaddisjonssalt ønskes, tilsetning av en passende syre i passende mengder, f.eks. tilsetning av én molar ekvivalent HC1 dersom mono-hydrokloridsaltet ønskes.

Som benyttet i tidligere avsnitt og forøvrig i denne sammenheng, står uttrykket "reaksjons-inert" oppløsningsmiddel for et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med reaktanter, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av det ønskede produkt.

En annen generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) består i å direkte koble en alkohol med formel

med den heterocykliske forbindelse eller imidet med formel YH, hvor X og Y igjen er som definert ovenfor. Det foretrukne koblingsreagens er en tilnærmet 1:1 molar blanding dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin. Vanligvis benyttes 2 til 2,1 molekvivalenter av disse reagenser for kobling av ekvimolare mengder YH og alkoholen (V). De foretrukne oppløs-ningsmidler er relativt polare etere, så som tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, hvorav det førstnevnte er særlig velegnet. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning selv om noe høyere temperaturer (f.eks. tetrahydrofuranets kokepunkt) foretrekkes for å oppnå fullstendig omsetning i løpet av rimelig tid.

Forbindelsene med formel (I) hvor gruppen Y er en imidogruppe, fremstilles også i alminnelighet fra det tilsvarende amin med formel gjennom virkningen av et anhydrid med formel

hvori X og Z er som definert ovenfor. Dette er den foretrukne fremstillingsmetode for optisk aktive forbindelser med formel (I) når Y er en imidogruppe (med unntak av de forbindelser hvor gruppen Z inneholder en NH-gruppe, hvor anhydridet kan polymerisere). I henhold til denne alternative metode oppvarmes aminet (VI) og anhydridet (VII), vanligvis i ca.molare ekvivalenter, til ca. 100-160°C i et reaksjons-inert oppløs-ningsmiddel. Særlig velegnet som oppløsningsmiddel er blandede xylener som koker i området ca. 138-142°C. Reaksjonen utføres deretter hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen for de nevnte blandede xylener.

De nødvendige racemiske og optisk aktive utgangsmaterialer med formlene (IV), (V) og (VI) fremstilles syntetisk i henhold til reaksjonsskjerna 1. Totalsyntesen og de ulike mellomprodukter er nye, men de enkelte kjemiske trinn er i alminnelighet analoge med kjente kjemiske omdannelser. Generelt egnede betingelser fremgår av hva som er kjent på området. Særlig velegnede betingelser er eksemplifisert nedenfor.

Den angstdempende aktivitet av forbindelsene med formel (I) kan demonstreres og måles ved å benytte en variant av Vogel's antikonflikt-test. Se Vogel et al., Psvchopharmacoloqia, 21, 1 (1971). Ved denne undersøkelse holdes grupper på rotter borte fra vann i 48 timer, hvoretter de får mulighet for å drikke vann fra en elektrifisert nippel. Det antall ganger rottene drikker vann (og derfor også får et elektrisk sjokk) måles i løpet av en 10 minutters periode for rotter som er gitt en dose av en testforbindelse (behandlede rotter). Dette antall sammenlignes med antallet oppnådd for kontrollrottene, dvs. rotter som ikke har fått testforbindelsen. En økning i det antall ganger som behandlede rotter drikker vann, i forhold til antall ganger kontrollrottene drikker vann, er et tegn på angstdempende virkning av testforbindelsen.

Den antidepressive virkning av forbindelsene med formel (I) bestemmes ved å undersøke deres evne til å svekke klonidinindusert hypolokomosjon i rotter. Ved denne test doseres grupper av rotter peroralt med bæremiddel og med testforbindelse i bæremiddel, én gang daglig i 4 dager. 24 timer etter den siste behandling får halvparten av kontroll-dyrene, bæremiddelbehandlede rotter og de øvrige rotter klonidin (0,1 mg/kg) s.c. i et annet bæremiddel. De gjenværende kontrolldyr får kun bæremiddel s.c. Horisontal lokomosjonsaktivitet måles deretter i 6 timer. Klonidin ned-setter signifikant den utforskende lokomosjonsaktivitet ("crossovers"). Denne effekt svekkes signifikant hos rotter som dessuten er gitt foreliggende testforbindelse. Flere studier har vist at klinisk effektive antidepresjons-behandlinger svekker adferdsresponsene indusert av det a2-adrenerge agonist, klonidin. Som referanser se Cohen et al., Eur. J. Pharmacol. v. 81, s. 145-148 (1982); Pile et al., Brain Res., v. 238, s. 499-504 (1982) og Eur. J. Pharmacol. v. 80, s. 109-113 (1982).

Antidepressiv- lignende virkninger hos CP- 93 . 393"1" Flere undersøkelser har vist at klinisk effektive antidepressive behandlinger svekker oppførselsreaksjonene som fremkalles av den alfa2-adrenerge agonist, klonidin. Disse behandlinger omfatter de tri-cykliske forbindelser (Pile og Vetulani, 1982a), monoamin-oksidase-inhibitorene (Cohen et al., og elektrokrampe-terapi) (Pile og Vetulani, 1982b). Den følgende undersøkelse viser den evne som det tricykliske antidepressiv, desipramin (DMI) og CP-93,393 har til å svekke klonidin-fremkalt redusert bevegelse hos rotter.

Prosedyre: Hannrotter fikk bæremiddel, DMI (17,8 mg/kg, p.o.) eller CP-93,393 (32,0 mg/kg, p.o.) en gang daglig i 4 dager. 24 Timer efter den siste behandling fikk dyrene bæremiddel eller klonidin eller (0,1 mg/kg, s.c.) og horisontal lokomotor-aktivitet ble målt i 6 timer.

Resultater: Klonidin reduserte i betydelig grad den eksploratoriske lokomotor-aktivitet (vandringer) hos de bæremiddel-forhåndsbehandlede rotter, men denne reaksjon ble betydelig svekket hos rottene som var forhåndsbehandlet med DMI og CP-93,393.

Referanser

Cohen, R.M., Aulakh, C.S., Campbell, I.C. and Murphy, D.L. Eur J Pharmacol 81, 145-148, 1982. Pile, A. og Vetulani, J. Brain Research, 238, 499-504, 1982a. Pile, A. og Vetulani, J. Eur J Pharmacol, 80, 109-113, 1982b.

Den angstdempende virkning hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved å anvende anti-konflikt-testen beskrevet i siste avsnitt på side 8 og første avsnitt på side 10 i beskrivelsen.

Ved humananvendelse for å lette symptomer på angst og/eller depresjon, kan en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres i en anti-angst eller antidepressiv mengde på ca. 2-200 mg/dag som en enkelt eller som avdelte døgndoser. I spesielle tilfeller vil behandlende lege foreskrive doseringer utenfor dette området. Den foretrukne administrasjonsmåte er i alminnelighet per os, men parenteral administrasjon (f.eks. intramuskulær, intravenøs, intradermal) vil være å foretrekke i spesial-tilfeller, f.eks. når den orale absorpsjon er forstyrret, for eksempel gjennom sykdom, eller når pasienten ikke kan svelge.

Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres i alminnelighet i form av farmasøytiske preparater som omfatter minst én av forbindelsene med formel (I), eller et salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel. Slike preparater formuleres i alminnelighet på konvensjonell måte, ved bruk av faste eller flytende bære- eller fortynningsmidler tilpasset den ønskede administrasjonsmåte. Det vil for peroral administrasjon si i form av tabletter, hårde eller myke gelatin-kapsler, suspensjoner, granuler, pulvere og lignende, og for parenteral administrasjon i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende.

Foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert gjennom de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

cis-2-(2-pyrimidinyl)-7-(succinimidometyl)-2,3,4,6,7,

8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Metode A

En flammetørket kolbe forsynt med magnetrører og nitro-geninnløp ble tilsatt succinimid (0,95 g; 9,6 mmol) i tørr dimetylformamid (25 ml). Natriumhydrid (0,49 g av en 60% mineraloljedispersjon; 12,2 mmol) ble tilsatt alt på én gang, hvorpå den resulterende blandingen ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 1 time. Cis-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (1,56 g; 4,8 mmol) ble tilsatt og den omrørte blandingen oppvarmet til 110°C i 18 timer. Konsentrering i vakuum førte til et faststoff, som ble oppløst i 25 ml CH2C12. Et like stort volum vann ble tilsatt og pH i den godt omrørte blanding justert til 2,0 (6N HCl). Den fraskilte organiske fase ble ekstrahert en gang til med et tilsvarende volum vann ved pH 2,0. Tilslutt ble den organiske fase ekstrahert med et tilsvarende volum vann ved pH 10,0 (mettet Na2C03). Den basiske vandige fase ble fraskilt og ekstrahert 2 x 150 ml CH2C12. De sistnevnte organiske lagene ble kombinert, behandlet med aktivkull, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi et farveløst amorft skum, som ble krystallisert fra 35 ml isopropanol for å gi 1,14 g (72%) tittelforbindelse som farveløse krystaller, smp. 183-184°C. TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12: CH30H) . HRMS 329,1906, beregnet 329,1854.

<13>C-NMR (250MHZ, CDC13) delta 177,4, 161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5, 40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.

Metode B

Til en magnetisk omrørt oppløsning av trifenylfosfin

(2 62 mg, 1,0 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,174 ml,

19 2 mg, 1,05 mmol) i 8 ml tørr tetrahydrofuran, ble det i løpet av 1 time dråpevis tilsatt en oppløsning av succinimid (99 mg, 1,0 mmol) og cis-7-(hydroksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (248 mg, 1,0 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer og deretter konsentrert i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i en metylenklorid/vann-blanding (35 ml av hver). pH i den godt omrørte blandingen ble deretter justert til 2 med 6N HCl og fasene deretter separert. Den organiske fase ble kombinert med 10 ml vann og pH i blandingen likeledes justert til 2. De to sure vandige ekstraktene ble kombinert og omrørt med et tilsvarende volum metylenklorid mens pH ble justert til 10 med mettet Na2C03. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner frisk metylenklorid. De tre organiske fasene ble kombinert, behandlet med aktivkull, tørket (Na2S0A) og inndampet til en olje, som ble krystallisert fra isopropanol for å gi 31 mg (9,5%) av foreliggende tittelprodukt som var identisk med produktet fra Metode A.

Metode C

En oppløsning av cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (149 mg, 0,6 mmol), ravsyre-anhydrid (60 mg, 0,6 mmol) i xylener (9 ml, konstant kokeområde 138-142°C) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til en olje, som ble tatt opp i metylenklorid (30 ml). En tilsvarende volum vann ble tilsatt og pH i den godt omrørte blandingen justert til 2,0 (6N HCl). Fasene ble separert og den organiske fase ekstrahert med en ny porsjon vann ved pH 2,0. De kombi-nerte sure ekstraktene ble omrørt med metylenklorid (40 ml) med pH justert til 10,0 (mettet Na2C03). Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med 4 0 ml porsjoner metylenklorid. De basiske organiske ekstraktene ble kombinert, behandlet med aktivkull, tørket (Na2S0J og konsentrert i vakuum til et faststoff som ble krystallisert fra 7 ml ' isopropanol for å gi 164 mg (83%) av tittelforbindelsen som farveløse krystaller, identiske med produktene fra metodene A og B.

Eksempel 2

cis-7-(substituert metyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,

8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziner

De etterfølgende tittelforbindelser ble fremstillet ifølge Metode A i det foregående eksempel, men ved å benytte det passende imid eller heterocykliske forbindelse i stedet for succinimid. Angitt er substituenten, utbytter og forbin-delsenes egenskaper. Samtlige <13>C-NMR inidikerer'verdier ved 3 00 MHz i CDC13, om intet annet er angitt. Der intet er angitt var TLC-eluenten 9:1 CH2C12:CH30H på 0,25 mm silikagel 60F25<, plater. 3. 3, 4- trimetylsuccinimido (9,7%); krystallisert fra etylacetat:heksan; TLC Rf 0,58; HRMS 371,2274, beregnet 371,2321.

<13>C-NMR 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9., 54,7, 48.8, 45,8, 43,5, 43,0, 40,2, 32,3, 32,1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2

Tiazolidin- 2, 4- dion- 3- vl (19,5%); amorft; HRMS 347,1478, beregnet 347,1426.

<13>C-NMR 171,9, 171,6, 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 57,8, 54,7, 48.9, 43,9, 43,6, 33,7, 32,2, 24,9, 24,5

meso-3, 4- dimetylsuccinimido (50%); krystallisert fra CH2C12: isopropanol; smp. 141-142°C; TLC Rf 0,56.

<13>C-NMR (250 MHZ) 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1, 58,0, 54,8, 49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2

3- metylsuccinimido (46,5%); krystallisert fra CH2Cl2:isopropanol; smp. 168-172°C; TLC Rf 0,51; HRMS 344,2011, beregnet 344,2086.

<13>C-NMR (250 MHZ) 180,7, 176,7, 161,5, 157,1, 109,6, 61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7, 36,5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17 , 0

3- metylimidazolidin- 2, 5- dion- l- yl (28,9%); krystallisert fra eter; smp. 106-108°C; TLC Rf 0,42; HRMS 344,1968,

beregnet 344,19 60.

<13>C-NMR 170,0, 161,3, 157,7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9, 54,8, 51,6, 48,9, 43,6, 40,9, 32,5, 29,6, 24,8, 24,4 3- azabicyklor3, 2, 1] oktan- 2, 4- dion- 3- yl (21%); TLC Rf 0,44; HRMS 369,2205, beregnet 369,2167.

<13>C-NMR 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7, 48,8, 44.8, 44,7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2), 24,8, 24,7 Piperidin- 2, 6- dion- l- yl (10%); krystallisert fra CH2Cl2:heksan; smp. 146-148°C; TLC Rf 0,37; HRMS 343,2011, beregnet 343,2011. <13>C-NMR 172,7, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,8, 48,9, 43,6, 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2 4. 4- dimetylpiperidin- 2, 6- dion- l- yl (14,5%); krystallisert fra etylacetat; smp. 212-213°C; TLC Rf 0,51; HRMS 371,2276, beregnet 371,2322.

<13>C-NMR 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,6, 54,9, 48,9, 46.5, 43,6, 41,5, 32,9, 29,0, 27,7, 25,1, 24,8 8- aza- spirof4, 51dekan- 7, 9- dion- 8- yl (31,9%); krystallisert fra isopropanol; smp. 172-173°C; TLC Rf 0,49; HRMS 397,2450, beregnet 397,2480.

<13>C-NMR (250 MHZ) 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,9, 48.9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2 5. 5- dimetyloksazolidin- 2, 4- dion- 3- vl (20,8%); krystallisert fra etylacetat:heksan; smp. 162-163°C; TLC Rf 0,65;

HRMS 359,1936, beregnet 359,1957.

<13>C-NMR 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8, 57,5, 54.6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4

Imidazolidin- 2. 5- dion- l- yl (33,6%); krystallisert fra CH2Cl2:eter; smp. 191-192°C; TLC Rf 0,30; HRMS 330,1804, beregnet 330,1804.

<13>C-NMR 171,8, 161,3, 159,1, 157,6, 109,6, 61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4, 24,7, 24,4 3. 3- dimetvlsuccinimido (55,6%); krystallisert fra CH2Cl2:isopropyleter; smp. 145-147°C; TLC Rf 0,53; HRMS 357,2126, beregnet 357,2164.

<13>C-NMR 183,4, 175,9, 161,3, 157,6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5(2), 40,4, 39,8, 32,2, 25,6, 24,8, 24,4

Pyrazol (23,8%); krystallisert fra eter; smp. 86-88°C;

TLC Rf 0,46; HRMS 298,1895, beregnet 298,1906.

<13>C-NMR 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7, 104,8, 61,0, 56,6, 54.7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7

1, 2, 4- triazol- l- vl (62,3%); krystallisert fra etylacetat rheksan; smp. 150-152°C; TLC Rf 0,37; HRMS 299,1853, beregnet 299,1858.

<13>C-NMR 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8, 60,9, 56,2, 54,6, 50,4, 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6 4. 4- dimetylimidazolidin- 2, 5- dion- l- vl (25%); krystallisert fra CH2Cl2:eter, smp. 189-190°C; TLC Rf 0,35; HRMS 358,2074, beregnet 358,2000.

<13>C-NMR 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4, 57,6, 54,6, 48,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3

Tetrazol- 2- vl (30,5%); amorft; TLC Rf 0,64; HRMS 300,1792, beregnet 300,1809.

<13>C-NMR 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5, 54,1, 48.8, 43,5, 34,3, 24,9, 24,4 4. 5- dihydro- lH, 3H- pyrimidin- 2, 6- dion- l- yl (46%); krystallisert fra isopropanol:eter, smp. 190-192°C; TLC Rf 0,36;

HRMS 344,1919, beregnet 344,1960.

<13>C-NMR 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48.9, 43r6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8 5- metyl- 4, 5- dihvdro- lH, 3H- pyrimidin- 2. 6- dion- l- yl (23%) ; krystallisert fra etanol; smp. 201-202°C; TLC Rf 0,35;

HRMS 358,2118, beregnet 358,2117.

<13>C-NMR 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,4,

(ekstra topper p.g.a. diastereomerer)

4- metyl- 4, 5- dihvdro- lH, 3H- pyrimidin- 2, 6- dion- l- yl (55%) ; krystallisert fra CH2C12:eter; smp. 202-208°C;

TLC Rf 0,38; HRMS 358,2128, beregnet 358,2117.

<13>C-NMR 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8

(ekstra topper p.g.a. diastereomerer)

Eksempel 3

cis-7-(substituert metyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,

9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraziner

Ved å benytte den analoge 2-(2-pyridyl)mesylatester i stedet for 2-(2-pyrimidinyl)mesylatesteren, ble de etter-følgende tittelforbindelser (angitt som i det foregående eksempel) fremstillet etter Metode A i Eksempel 1. 3- metylimidazolidin- 2, 5- dion- l- yl (8,9%); krystallisert fra CH2C12:isopropyleter; smp. 142-143°C; TLC Rf 0,43;

HRMS 343,1978, beregnet 343,2018.

<13>C-NMR 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8, 106,8, 60,7, 57.7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5, 24,7, 24,5 4, 4- dimetvlpiperidin- 2, 6- dion- l- yl (31,7%); krystallisert fra eter; smp. 134-135°C; HRMS 370,2321, beregnet 370,2368. <13>C-NMR 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5, 54.8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 29,1, 27,7, 25,2, 24,9 Succinimido (36,3%); krystallisert fra CH2Cl2:eter;

smp. 164-165°C; TLC Rf 0,41; HRMS 328,1880, beregnet 328,1899. <13>C-NMR 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,8, 60,7, 57,9, 54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1, 24,8, 24,5 8- azospiror4, 5] dekan- 7, 9- dion- 8- vl (25,3%); TLC Rf 0,42 (etylacetat); HRMS 396,2562, beregnet 396,2525.

<13>C-NMR 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,2 5 , 5- diitietyloksa2olidin- 2 , 4- dion- 3- yl (27,3%); krystallisert fra CH2Cl2:eter; smp. 171-173°C; HRMS 358,2040,

beregnet 358,2005; TLC Rf 0,56.

<13>C-NMR 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 83,4, 60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2) 4- metylsuccinimido (28%); krystallisert fra isopropylalkohol; smp. 145-150°C; TLC Rf 0,47; HRMS 342,2036, beregnet 342,2056. <13>C-NMR 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 36,4, 34,6, 32,3, 24,9, 24,6, 16,9

Tetrazolo (36%); amorft: TLC Rf 0,48 (etylacetat);

HRMS 299,1778, beregnet 299,1859.

<13>C-NMR 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6, 56,6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9, 24,5

4, 4- dimetvlsuccinimido (40%); krystallisert fra etylacetat:heksan; TLC Rf 0,45 (etylacetat); HRMS 356,2230, beregnet 356,2218

<13>C-NMR 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 40,6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8, 24, 6

4, 4- dimetylimidazolidin- 2, 5- dion- l- vl (37%); krystallisert fra CH2C12; isopropyleter; smp. 170-171°C; TLC Rf 0,28 (etylacetat) ; HRMS 3 57,2 2 03, beregnet 357,2166.

<13>C-NMR 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113,0, 107,0, 60,9, 58.6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1, 40,3, 32,5, 25,1(2), 24,7, 24,6 Imidazolidin- 2, 5- dion- l- vl (45%); TLC Rf 0,22; HRMS 329,1903, beregnet 329,1854.

<13>C-NMR 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5, 113,1, 107,1, 60,8, 57.7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7, 24,6 1, 2, 4- triazol- l- vl (18,7%); krystallisert fra

isopropyleter:heksan; smp. 109-110°C; HRMS 298,1943,

beregnet 298,1906; TLC Rf 0,37.

<13>C-NMR (250 MHZ) 159,2, 152,1, 147,9, 143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0, 24,7 Piperidin- 2, 6- dion- l- yl (22,8%); krystallisert fra CH2C12: isopropyleter; smp. 114-115°C; TLC Rf 0,44;

HRMS 342,2043, beregnet 342,2055.

<13>C-NMR (250 MHZ) 172,8, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2 4- metyl- 4. 5- dihydro- 1H, 3H- pyrimidin- 2, 6- dion- l- yl (47%) ; krystallisert fra isopropanol; smp. 184-186°C; TLC Rf 0,35; HRMS 357,2155, beregnet 357,2164.

<13>C-NMR 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58.3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2, 32,9, 24,9, 20,8 (ekstra topper p.g.a. diastereomerer)..

5- metyl- 4. 5- dihvdro- lH, 3H- pyrimidin- 2, 6- dion- l- yl (40%); krystallisert fra isopropanol; smp. 182-183°C; TLC Rf 0,34; HRMS 357,2147, beregnet 357,2165.

<13>C-NMR 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58.4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 33,3, 33,0, 25,0, 13,4

Dihydro- IH, 3H- pyrimidin- 2, 6- dion- l- yl (67%); krystallisert fra isopropanol; smp. 190-191°C; TLC Rf 0,28, HRMS 343,1975, beregnet 343,2011.

<13>C-NMR 169,8, 159,4, 155,4, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9. Tiazolidin- 2, 4- dion- 3- yl (63%); krystallisert fra isopropanol; smp. 159-160°C; TLC Rf 0,47 (19:1 etylacetat:CH3OH) ; HRMS 346,1528, beregnet 346,1463.

<13>C-NMR 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,8, 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, 32,2, 24,9, 24,6.

Eksempel 4

cis-7-(succinimidometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,

9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Ifølge Metode B i Eksempel.1 ble cis-7-(hydroksymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (247 mg, 1,0 mmol) og succinimid omdannet til 231 mg (70%) av foreliggende tittelprodukt som krystaller, fra isopropylalkohol, identisk med materialet fremstillet i det foregående eksempel.

Eksempel 5

cis-7-[(8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion-8-yl)metyl]-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in

Ifølge Metode C i Eksempel 1, ble cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-H-pyrido[1,2-ajpyrazin (142 mg, 0,57 mmol) og 3,3-tetrametylenglutarsyre-anhydrid (96 mg, 0,57 mmol) omdannet til 105 mg (46%) av foreliggende tittelprodukt som farveløse krystaller, fra isopropylalkohol, identisk med materialet fremstillet i Eksempel 2.

Eksempel 6

(7S,9aS)-2-(2-pyrimidyl)-7-(succinimidometyl)-2,3,4,

6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

En blanding av (7R,9aS)-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin (6,30 g, 0,025 mol) og ravsyre-anhydrid (2,80 g, 0,028 mol) i 280 ml blandede xylener (kp. 139-143°C) ble oppvarmet til 100°C, hvorpå dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt for å gi fullstendig oppløsning. Ved bruk av en Dean-Stark-felle ble blandingen kraftig tilbakeløpsbehandlet i to timer. Reaksjonsoppløsningen ble avdekantert fra et tjæreaktig residuum og konsentrert i vakuum til et amorft faststoff, som ble overført til en godt omrørt blanding av metylenklorid og vann (2 50 ml av hver) og pH justert til 11 med 6N NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2SOA) og konsentrert i vakuum til et farveløst skum (6,4 g). Krystallisasjon av hele prøven fra varm isopropylalkohol (250 ml) førte til 4,7 g (56%) av foreliggende tittelprodukt, smp. 211-212°C;

[a]D<25> = -35° (CH2C12) .

HRMS 329,1809, beregnet 329,1854.

<13>C-NMR var identisk med kurven for det racemiske produktet i Eksempel 1.

Alternativt ble 5,0 mg (17%) identisk produkt, likeledes krystallisert fra isopropylalkohol, fremstillet fra (7S,9aSJ-7-(hydroksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-okta-hydrofl,2-a]pyrazin (17,1 mg, 0,069 mol) etter Metode A i Eksempel 1.

Eksempel 7

cis-7-(pyrazolometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

cis-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyridyl)-2 , 3 , 4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin (350 mg, 1,0 mmol), pyrazol (439 mg, 6,5 mmol) og natriumkarbonat (228 mg, 2,2 mmol) og 15 ml acetonitril ble tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløs-ningsmidlet fordampet og residuet fordelt mellom 20 ml hver av CH2C12 og vann. Den godt omrørte to-fase-blanding ble justert til pH 10 med mettet Na2C03. Det vandige lag ble ekstrahert 1 x 20 ml fra CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og inndampet til faststoff, som ble hurtig-kromatografert på 6 g silikagel med etylacetat som eluent for å gi 134 mg (42%) tittelprodukt som et amorft faststoff.

TLC Rf 0,43 (9:1 CH2C12: CH3OH) ; HRMS 297,1962,

beregnet 297,1957.

<13>C-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 159,3, 147,9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9, 56,6, 54,6, 53,1, 50,7, 45,2, 34,7, 25,0, 24,9.

Fremstilling 1

Dimetvlpyridin- 2, 5- dikarboksylat

Til en omrørt oppslemming av 2,5-pyridindikarboksylsyre (2407 g; 14,4 mol) i metanol (8,0 liter) ble det ved -5°C til

-10°C dråpevis tilsatt tionylklorid (3430 g; 2,10 liter; 28,8 mol) mens temperaturen ble holdt innen området -5° til -10°C. Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 18 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum til et volum på 4 liter og tilsatt et tilsvarende volum vann. pH i den godt omrørte blandingen ble deretter justert til 10 med mettet vandig natriumkarbonat. Faststoffet ble fjernet ved filtrering. Det organiske lag i filtratet ble fraskilt, vasket med vann (8 liter) og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (2250 g; 80% utbytte) som et amorft faststoff.

Fremstilling 2

Dimetyl cis- og trans-piperidin-2,5-dikarboksylatacetat

Produktet fra den foregående fremstilling

(2250 g;ll,53 mol)i iseddik (25 liter) ble hydrogenert i nærvær av 57 g platinaoksyd-katalysator ved 3,52 kg/cm<2> trykk i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi en blanding av tittelacetatsalter som en viskøs ravfarvet sirup (2300 g, 100% utbytte), tilstrekkelig ren for bruk direkte i det neste trinn.

Fremstilling 3

Dimetyl cis- og trans-1-(cyanometyl)piperidin-2,5-dikarboksylat

En godt omrørt blanding av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (3000 g, 11,53 mol), kloracetonitril

(1,00 kg; 13,25 mol; 1,1 ekvivalenter), natriumkarbonat (8,00 kg; 75,5 mol; 6,5 ekvivalenter) og kaliumjodid (320 g; 1,90 mol; 0,17 ekvivalenter) i metylisobutylketon (36 liter) ble kraftig tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet fjernet ved sugfiltrering. Filterkaken ble ekstrahert, først med metylisobutylketon (12 liter) og deretter med metylenklorid (30 liter). Det originale filtrat og begge filtrerte ekstrakter ble kombinert og deretter konsentrert i vakuum for å gi de blandede tittelprodukter (1400 g; 51% utbytte) som en ravfarvet olje.

Fremstilling 4

Metyl cis-l-okso-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-karboksylat

Tittelproduktet fra det foregående eksempel (60,0 g, 0,25 mol) i metanol (1 liter) og etylacetat (0,4 liter) ble hydrogenert over Raney-nikkel (vasket med vann til pH 9 på en filtertrakt; 93 g våtvekt) ved 3,52 kg/cm<2> trykk i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum til en olje. Krystallisasjon over natten fra metylenklorid/ isopropyleter (henholdsvis 90 ml/120 ml) førte til kun den ønskede cis-isomer (tittelprodukt) som farveløse krystaller, smp. 166-168°C (dekomp.), (24,99 g, 47% utbytte); HRMS 212,1156, beregnet 212,1162.

<13>C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5, 25,0, 24,4

Fremstilling 5

cis-7-hydroksymety1-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in

En flammetørket kolbe forsynt med en magnetrører, kjøler og nitrogeninnløp ble tilsatt en oppslemming av litium-aluminiumhydrid (14,88 g, 0,46 mol) i 500 ml tørr tetrahydrofuran. Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (53,61 g, 0,25 mol) ble tilsatt porsjonsvis, i fast form, til den godt omrørte blandingen i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 18 timer. Etter avkjøling til 15°C, ble reaksjonen avbrutt ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann (100 ml). Blandingen ble deretter filtrert og filterkaken vasket med 150 ml tetrahydrofuran. Filtratet ble konsentrert i vakuum til et faststoff, som ble ekstrahert tre ganger med en-liters porsjoner metylenklorid. Tetrahydrofuranet og metylenkloridekstraktene ble konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (42,06 g, 97,8% utbytte) som et amorft faststoff.

HRMS 170,1413, beregnet 170,1419.

<13>C-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0

Fremstilling 6

cis-7-hydroksymetyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

En oppløsning bestående av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (19,7 g; 0,12 mol), natriumkarbonat (30,45 g; 0,29 mol) og 2-klorpyrimidin (13,6 g; 0,12 mol) i vann (150 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 14 timer-Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter ekstrahert med 200 ml metylenklorid. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltvann (2 00 ml av hver), omrørt med aktivkull, filtrert, tørket (vannfritt natriumsulfat) og konsentrert til en ravfarvet olje. Krystallisasjon av hele prøven fra metylenklorid/heksan (henholdsvis 45 ml/150 ml) førte til 21,5 g (76,7% utbytte) av tittelforbindelsen som farveløse krystaller, smp. 135-136°C. HRMS 248,1622,

beregnet 248,1637. TLC Rf 0,3 (CH2C12: CH30H 9:1).

<13>C-NMR (300 MHZ, CDC13) delta 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,8

Fremstilling 7

cis-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,

4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Til en godt omrørt oppløsning av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (1,5 g; 6,0 mmol) og trietylamin

(1,68 ml; 12 mmol) i metylenklorid (28 ml) avkjølt til 5°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av metansulfonylklorid (0,70 ml; 9,0 mmol) i metylenklorid (7 ml) i løpet av 15 minutter. Innen 10 minutters omrøring (5°C) etter metan-sulf onylkloridtilsetningen, viste undersøkelse av en alikvot ved tynnskiktkromatografi (silikagelplater; eluering med metylenklorid/metanol = 9:1 volumdeler; UV-deteksjon) fullstendig omsetning. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjons-

blandingen og pH i den godt omrørte blandingen justert til 9,5 med mettet natriumkarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket fem ganger med 150 ml porsjoner vann, tørket (vannfritt natriumkarbonat) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,87 g, 95,4% utbytte), tilstrekkelig rent for bruk i det neste trinn uten ytterligere rensing. Hele prøven ble oppløst i 3 ml varm metylenklorid, som dråpevis ble tilsatt heksan (ca. 3 ml) inntil oppløsningen ble blakket. Omrøring i 1 time førte til 1,10 g krystallinsk tittelprodukt (farveløse krystaller), smp. 141-142°C.

<13>C-NMR (250 MHZ, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2

Fremstilling 8

cis-7-hydroksymety1-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

En blanding bestående av tittelproduktet fra Fremstilling 5 (9,10 g; 53,4 mmol), natriumkarbonat (14,1 g; 0,13 mol) og 2-brompyridin (25,5 ml; 42,3 g; 0,27 mol) i isoamylalkohol

(25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand og filterkaken vasket med 50 ml metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje som ble tatt opp i 100 ml etylacetat. Et tilsvarende volum vann ble tilsatt og pH i den godt omrørte blanding justert til 11,5 (mettet natriumkarbonat). Den organiske fase ble fraskilt, behandlet med aktivkull, tørket (vannfritt natriumsulfat) og konsentrert i vakuum til en olje. Hurtigkromatografi av hele prøven (125 g silikagel, 32-63 mesh; eluering med metylenklorid/metano<1> = 97:3 volumdeler) under TLC-overvåking av fraksjoner [produkt Rf = 0,26 (metylenklorid: metanol 9:1 volumdeler), deteksjon ved UV og påsprøytning av Dragendorff's reagens] førte til 7,50 g (56,6% utbytte) av tittelforbindelsen som et blekgult amorft faststoff.

<13>C-NMR (300 MHZ, CDCl3) delta 159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0

Fremstilling 9

cis-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,

7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in

Etter metoden i Fremstilling 7 ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (240 mg, 0,97 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (0,30 g, 94,7%) som en farveløs olje. TLC Rf 0,34 (etylacetat). RMS 325,1475,

beregnet 325,1460.

<13>C-NMR (250 MHz, CDCl3) delta 159,2, 147,9, 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2

Fremstilling 10

cis-7-(ftalimido)mety1-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,

9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Metode A

Etter Metode A i Eksempel 1 ble ftalimid (4,13 g,

36,5 mmol) og tittelproduktet fra Fremstilling 7 (7,93 g, 2,43 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som farve-løse krystaller fra varm isopropylalkohol (1,86 g, 20%); smp. 161-162°C. HRMS 377,1815, beregnet 377,1852.

<13>C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 168,4, 161,3, 157,6, 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8, 54,7, 48,9, 43,5, 39,8, 32,9, 24,8, 24,4

Metode B

Etter Metode B i Eksempel 1 ble ftalimid (147 mg,

1,0 mmol) og tittelproduktet fra Fremstilling 6 (248 mg,

1,0 mmol) omdannet til 31 mg (9,5%) identisk tittelprodukt.

Fremstilling 11

cis-7-(azidometyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in

Tittelproduktet fra Fremstilling 7 (57,1 g; 0,175 mol) og natriumazid (71,5 g; 1,1 mol) i tørr dimetylformamid (500 ml) ble omrørt i 17 timer ved 100°C (oljebad) . Omrøring og opp-varming ble stanset og oppslemmingen av natriumazidoverskuddet fikk synkes til bunns. Supernatanten ble forsiktig avdekantert og deretter konsentrert i vakuum til en lysegul olje. Den gjenværende natriumkake ble ekstrahert to ganger med 500 ml porsjoner metylenklorid. Oljen ble oppløst i de samlede metylenkloridekstraktene. Et tilsvarende volum vann ble tilsatt og pH i den godt omrørte blandingen justert til 11,5 (6N natriumhydroksyd). Den organiske fase ble fraskilt, tørket (vannfritt natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 48,2 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje. TLC Rf 0,53 (etylacetat). HRMS 273,1735, beregnet 273,1705.

<13>C-NMR (250 MHz, CDC13) delta 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7

Fremstilling 12

cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,

9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Metode A

En suspensjon av tittelproduktet fra Fremstilling 10 (1,86 g; 4,9 mmol) i etanol (15 ml) og vannfritt hydrazin (0,156 ml; 158 mg; 4,9 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til en olje. Konsentrert saltsyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til et faststoff som i sin helhet ble oppløst i 15 ml vann og pH justert, til 10,0 (6N natriumhydroksyd). Den basiske oppløsningen ble ekstrahert med 5 x 50 ml metylenklorid og de organiske ekstraktene kombinert, tørket (vannfritt natriumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi 1,07 g (88%) av foreliggende tittelprodukt som en ravfarvet olje. TLC Rf 0,50 (CH2C12:CH30H:konsentrert NH3 3:1:0,3). HRMS 247,1784,

beregnet 247,1787.

<13>C-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 161,3, 157,6, 109,5, 61,1, 57,0, 54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9

Metode B

En oppløsning av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (48,0 g; 0,176 mol) i 800 ml etanol og 70 ml etylacetat, ble hydrogenert ved et trykk på 3,5 kg/cm<2> i nærvær av 24 g 5% palladium-på-kull-katalysator i 2 timer. Fra-filtrering av katalysatoren og konsentrering av filtratet i vakuum førte til 34,8 g (80%) av tittelforbindelsen som en farveløs olje som krystalliserte ved henstand, identisk med produktet fra Metode A.

Fremstilling 13

cis-7-(ftalimido)metyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,

9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Etter Metode B i Eksempel 1 ble ftalimid (0,595 g,

4,1 mmol) og tittelproduktet fra Fremstilling 8 (1,00 g,

4,1 mmol) omdannet til 1,02 g (67%) av foreliggende tittelprodukt som farveløse krystaller fra isopropylalkohol,

smp. 167-168°C. HRMS 376,1900, beregnet 376,1900.

<13>C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 168,6, 159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 132,1, 123,2, 113,0, 107,0, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9, 33,0, 24,9, 24,6

Fremstilling 14

cis-7-(azidometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Etter fremgangsmåten i Fremstilling 11 ble tittelproduktet fra Fremstilling 9 (1,0 g, 3,06 mmol) omdannet til 0,70 g (84%) av foreliggende tittelprodukt som en farveløs olje. HRMS 272,1739, beregnet 272,1750.

<13>C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 159,2, 147,7, 137,2, 112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0

Fremstilling 15

cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyraz in

Etter Metode A i Fremstilling 12 ble tittelproduktet fra Fremstilling 13 (0,484 g, 1,29 mmol) omdannet til 0,311 g (98%) av foreliggende tittelprodukt som en farveløs, viskøs olje. TLC Rf 0,51 (CH2C12:CH30H:kons. NH3 3:1:0,3). HRMS 246,1861, beregnet 246,1844.

Et identisk produkt (0,60 g, 95%) ble fremstillet fra tittelproduktet fra den foregående fremstilling (0,70 g,

2,6 mmol) etter Metode B i Fremstilling 12.

Fremstilling 16

(7R-9aS)-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,

9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Til en oppløsning av tittelproduktet fra Fremstilling 12 (33,54 g, 0,136 mol) i 1,44 liter nesten kokende isopropanol, ble (-)-mandelsyre (20,63 g, 0,13 6 mol) tilsatt, under omrøring for å oppnå fullstendig oppløsning. Den omrørte oppløsningen fikk langsomt avkjøles til romtemperatur. 24 timer senere ble en tung krystallinsk masse isolert ved sugfiltrering og tørket i vakuum. Hele prøven ble oppløst i 1,85 liter varm isopropanol, hvorpå den resulterende opp-løsning fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt ved denne temperatur i 72 timer, hvorunder det ble dannet en tung farveløs krystallinsk masse. [14,0 g, 51,7% utbytte av (-)-mandelsyresaltet av foreliggende tittelprodukt, smp. 2 02-2 03°C (dekomp.)]. Hele prøven ble oppløst i vann (200 ml). Et tilsvarende volum metylenklorid ble tilsatt og pH i den godt omrørte blandingen justert til 9,5 med 6N NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og konsentrert i vakuum for å gi 6,30 g (37,6%) av foreliggende tittelprodukt som et farveløst faststoff.

["Id<25> = -36 , 7° i metylenklorid (C = 0,0337 g/ml)].

Tittelproduktet fra den foregående fremstilling spaltes etter samme fremgangsmåte for å danne (7R,9aS)-7-(aminometyl)-2 - (2-pyridy1)-2,3,4,6,7,8,9,9 a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]-pyrazin.

Fremstilling 17

(7S-9aS)-7-(acetoksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,5,6,

7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazin

Til tittelproduktet fra den foregående fremstilling (180,4 mg, 0,73 mmol) i 2 ml CHC13 ble det tilsatt eddiksyre (0,125 ml, 2,19 mmol) og isoamylnitritt (0,108 ml,

0,802 mmol). Den resulterende blanding ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer, avkjølt, fortynnet med 25 ml CHC13 og deretter med 10 ml H20 og justert til pH 10 med mettet Na2C03. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 20 ml CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, behandlet med aktivkull, tørket (Na2SOA) og inndampet for å gi 188,5 mg av en olje, som ble kromatografert på silikagel ved bruk av 500 ml 3:2 etylacetat :heksan som eluent, overvåket ved TLC (etylacetat). Ønskede produktfraksjoner (Rf 0,30) ble kombinert og inndampet for å gi 58,5 mg (28%) av foreliggende tittelprodukt.

[alfa]D<25> = -35,9° (CH2C12) . HRMS 290,1752, beregnet 290,1742. <13>C-NMR (300 MHz, CDC13) delta 171,2, 161,4, 157,7, 109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9,' 24,7, 21,1

Etter samme fremgangsmåte ble 2-(2-pyridyl)-derivatet av den foregående fremstilling omdannet til (7S,9aS)-7-(acetoksy-metyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin.

Fremstilling 18

(7S,9aS)-7-(hydroksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,

8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Tittelproduktet fra den foregåene fremstilling (51,4 mg, 0,177 mmol) ble oppløst i 1 ml 1:1 H20:CH3OH og tilsatt 6N NaOH (0,06 ml, 3,6 mmol). Etter omrøring i 3 timer, ble blandingen inndampet for å fjerne CH3OH, det vandige residuum fortynnet med 25 ml CH2C12 og 10 ml H20, og pH av to-fase-systemet justert til 10. Det fraskilte vandige lag ble ekstrahert 2 x 10 ml CH2C12 og de organiske lagene kombinert, tørket (Na2S04) , inndampet og residuet krystallisert fra CH2C12 og isopropyleter for å gi 27 mg av tittelproduktet, smp. 160-162°C

[alfa]D<25> = -34 , 2° (CH2C12) . HRMS 248,1647, beregnet 248,1638.

Etter samme metode ble pyridylanalogen av den foregående fremstilling omdannet til (7S,9aS)-7-(hydroksymetyl)-2-(2-pyridyl)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin.

Fremstilling 19

(7S-9aS)-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]pyrazin

Etter metoden i Fremstilling 9, ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (20,5 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt i tilnærmet kvantitativt utbytte. TLC Rf 0,50 (9:1 CH2C12:CH30H) .

Etter samme metode ble pyridylanalogen av den foregående fremstilling omdannet til (7S,9aS)-7-(metansulfonyloksymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[1,2-a]-pyrazol.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk

aktiv racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formel

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor

X er N eller CH;

Y er -Y<1>(C<H>2)n eller Y<1>(CH2)n substituert på karbon med opp til 2 metylgrupper;

n er 1 eller 2; og

Y<1> er CH2, NH eller NCH3,

karakterisert ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse med formelen

hvor X er N eller CH, Y* er HO-, RS020-, eller H2N-, og

R er ( C±- C3) alkyl,

omsettes (a) når Y<A> er HO-, med en forbindelse YH, hvor Y er som ovenfor angitt, i nærvær av et koblingsreagens som er en omtrentlig 1:1 molar blanding av dietyl azodikarboksylat og trifenylfosfin, (b) når Y<A> er RS020-, med et anion med formel Y"° dannet ved innvirkning av en base på en forbindelse YH, eller (c) når Y<A> er H2N- og Y er et imid, med et anhydrid med

formelen;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor X er N, og Y erkarakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor Z er Y1( CK2) n eller Y1 (CH2)n substituert på karbon med opp til 2 metylgrupper, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor Z er Y^CI^n, Y<1> er CH2 og n er 1,karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor Y er

karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor X er CE, og Y er

karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;7. Racemisk forbindelse,

karakterisert ved den generelle formel

hvori, i henhold til et første alternativ: A er hydrogen; B er (C1-C3) alkoksykarbonyl; og X<1> er C=0;

i henhold til et annet alternativ: A er hydrogen eller X er N eller CH; XI er CH2; og B er HOCH2;

og i henhold til et tredje alternativ: A er X<1> er CH2; B er Y<2>CH2; Y<2> er HO-, RS020, H2N-, N3-eller

R er (Ci-Ca) alkyl.;8. Optisk aktiv forbindelse, karakterisert ved den generelle formel

hvori X er N eller CH;

Y<3> er HO-, RS020-, * R^OO-, eller H2N-,

R er (Ci-Cs) alkyl, og

R<1> er (Cj-C3) alkyl; eller et optisk aktivt surt salt derav når Y<3> er H2N.