HU203868B - Process for producing ketene-diacetal derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing ketene-diacetal derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203868B HU203868B HU89120A HU12089A HU203868B HU 203868 B HU203868 B HU 203868B HU 89120 A HU89120 A HU 89120A HU 12089 A HU12089 A HU 12089A HU 203868 B HU203868 B HU 203868B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- phenoxy
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,4,2,3-dioxadithiolane Chemical class C=C1OSSO1 LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 piperazino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)phosphanium Chemical group C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCP(=O)(CC)C1SCCCS1 HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCCS1 BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithian-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1SCCCS1 BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- FAMAEWWEFYFRKN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylsulfanylbut-1-en-2-yl)-4-phenoxybenzene Chemical compound CSC=C(CC)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 FAMAEWWEFYFRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCCS1 OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiolane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCS1 SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-hexoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVRVEZFKZBFKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-propoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=C1)OC2=CC=C(C=C2)C(=C3SCCCS3)C PLVRVEZFKZBFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiolane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCS1 DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dithian-2-ylidene)-4-(4-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CCC(=O)O)=C1SCCCS1 IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]-2-methylphenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C)C(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,5-dithiazinane Chemical compound CN1CSCSC1 QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- QUBOJNHISPXQBQ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)propyl]phenoxy]phenyl] acetate Chemical compound CCC(=C1SCCCS1)C2=CC=C(C=C2)OC3=CC=C(C=C3)OC(=O)C QUBOJNHISPXQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methyl-trimethylsilane Chemical compound CSC(SC)[Si](C)(C)C QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JYEAKSNKRKKINX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 JYEAKSNKRKKINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXVLEUYHAOSGO-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-methyl-1,3,5-dithiazinan-2-yl)silane Chemical compound CN1CSC([Si](C)(C)C)SC1 IQXVLEUYHAOSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek lipidszintcsökkentő és arterioszklerózis elleni hatásúak. 5
Az 59-16887. számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben (”Kokai”) ismertetik az (A) általános képletű ketén-ditioacetál-származékokat — ahol az (A) képletben
R1 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; 10
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, heteroarilcsoport; acilcsoport; -S(O)mRa általános képletű csoport (amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és Ra jelentése adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport) vagy funkcionáli- 15 san módosított szulfocsoport;
A jelentése kétértékű alifás, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport; és n értéke 0 vagy 1.
E bejelentésben közük, hogy a fenti (A) általános képletű vegyületek koleszterinszintcsökkentő hatással 20 rendelkeznek, konkrét adatokat azonban erre vonatkozóan nem közölnek. E leírás igénypontjaiban számos szubsztituenst említenek, a jelen találmány tárgyát képező vegyületek előállítását azonban nem említik, és nem is javasolják. 25
Beható vizsgálataink során a fenti japán bejelentés (A) általános képletű vegyületeinél hatásosabb lipidszintcsökkentő és arterioszklerózis elleni hatással rendelkező vegyületeket találtunk.
A jelen találmány célja kedvező Upidszintcsökken- 30 tő és arterioszklerózis elleni hatással rendelkező ketén-ditioacetál-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítása.
A találmány további célja az új ketén-ditioacetálszármazékokat hatóanyagként tartalmazó lipidzsint- 35 csökkentő és arterioszlderózis elleni készítmények előállítása, amelyek toxicitása csekély, és hiperlipidémia (kórosan magas lipídszint) és arterioszklerózis megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) 40 általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — ahol az (I) képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkilcsoport; di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szén- 45 atomos alkil)-csoport; vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; az
R2 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi- 50 karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoportot 55 hordozó piperazinocsoporttal, hidroxil-, vagy nitrooxi-csoporttal szubsztituált 1-14 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; metilén-dioxicsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; karboxil- vagy cianocsoport; 1-4 szénato- 60 mos alkil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoport;
R3 és R4 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együttesen — adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal megszakított — 2-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy metiléncsoport; és értéke 1,2 vagy 3; m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése trimetil-szilil-, trifenil-szilil-, dialkoxi-foszforil-, tributil-sztannil- vagy klór-trifenil-foszfőnium-csoport — bázissal reagáltatunk, és az így kapott (III) általános képletű vegyületet — amelyben R3, R4 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és M alkálifématomot jelent — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1, R2,X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m és n értéke 0, közömbös oldószerben oxidáljuk, üy módon (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amely képletben m’, rí értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy m’ vagy rí közül legalább az egyik értéke 1 és R1, R , R3, R4, X és 1 értéke a fentiekben megadottal azonos, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A fenti (I) általános képletben R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, izopropil- vagy n-butil-csoport; R2 előnyös jelentése halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, n-propilvagy terc-butil-csoport vagy hidroxilcsoport; vagy alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-hexil-oxi-, n-oktil-oxi-, η-dodecil-oxi-, karboxi-metoxi-, 3-karboxi-propoxi-, 4-karboxi4-metil-pentiloxi-, 2-karboxi-2-propoxi-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, vagy 3-(dimetil-amino)-propoxi-csoport. R3 és R4 előnyösen együttvéve 2- vagy 3-szénatomos alkiléncsoportot képeznek. „1” előnyös értéke 1; m és n előnyös értéke 0.
Az (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok konkrét és előnyös példái az alábbi vegyületek:
2-[ l-[4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etán- 1-ilidén]-1 ,3-ditián, 2-[ l-[4-(4-n-propoxi-fenoxi)-fenil]-etán-1 ilidén]-1,3-ditián, 2-[l-[4-(4-(izopropoxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-iüdén-l,3-ditián, 2-[l-[4-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenoxi] -fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-dit ián, 2- [ 1 - [4-(fenoxi)-fenil]-propán- 1-ilidén] -1,3 -ditián, 2- [ 1 -[4-(4-acetoxi-fenoxi)-fenil] -propán-1 -ilidén]-! ,3-ditián, 2-[l-(4-(4-n-propoxi-fenoxi)-fenil]propán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2-[ 1 -[4-(3-metil4-hidroxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2-[1- [4 (3,5-dimetil4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidén]
-1,3-ditián, 4-[4- [ 1 -(1,3-ditián-2-ilidén)-etán-1 -11] -21
HU 203 868 Β fenoxi]-fenoxi-ecetsav, 4-[4-[l-(l,3-ditián-2-ilidén)l-etil]-fenoxi]-fenil-ecetsav, 2-[l-[4-(4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidén]-l,3-ditián, 2-[l-[4-(3-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l -ilidén]-1,3-ditián, 2-[l-[4(3-metoxi-fenil)-fenil] -etán-1 -ilidén]-1,3-ditián, 4[4-(1-(1,3-ditián-2-ilidén)-1 -etil]-fenoxi]-benzoesav -etil-észter, 4-[4-[l-(l,3-ditián-2-ilidén)-l-etil]-fenoxi]-fenil-ecetsav-etil-észter, 2-[l -[4-(3-metil-4hidroxi-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián, 2-[ 1 [4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidén] -1,3-ditián, 4- [4- [ 1 -(1,3-ditián-2-ilidén)-1 -etil]fenoxi]-fenoxi-vajsav és 2-[l-[4-(4-fluor-fenoxi)-fenil] -etán-1 -ilidén] -1,3-ditián.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket (az alábbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületeket) az A) reakcióvázlatban szemléltetett a) eljárással vagy a B) reakcióvázlatban szemléltetett b) eljárással állíthatjuk elő. E reakcióvázlatokban R1,
R2, R3, R4, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott; M alkálifématomot jelent; és Z jelentése trimetilszilil-, trifenil-szilil-, dialkoxi-foszforil-, tributilsztannil- vagy klór-trifenil-foszfónium-csoport.
Az A) reakcióvázlat értelmében az (la) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet hűtés közben közömbös, 25 vízmentes oldószerben, például -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérséklettartományban, bázissal a (III) általános képletű vegyület alkálifémsójává alakítjuk, ehhez hozzáadunk hűtés közben, például -78 'C és 0 ’C közötti hőmérséklettartományban egy (IV) általános 30 képletű vegyületek majd az így kapott reakcióelegyet enyhe körülmények között, például 0-50 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk,
E reakcióban nem-vizes, közömbös oldószerként előnyösen használhatunk például szénhidrogéneket — így n-hexánt, ciklohexánt, izooktánt vagy benzolt, valamint étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-metánt.
Bázisként például n-butil-lítium, szek-butil-lítium, fenil-lítium, lítium-diizopropil-amid, lítium-diciklo- 40 hexil-amid, hexametil-diszilazán-lítium, nátriumvagy kálium-hidrid alkalmazható. A bázist a (II) általános képletre vonatkoztatva általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
A komponenseket alkalmazhatjuk ekvimoláris arányban, azonban bármelyik komponenst feleslegben is vehetjük.
A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől és sebességétől függ, általában 30 perctől 48 óráig tartó időn át játszatjuk le.
A B) reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott, m’ és n’ értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m’ és n’ értéke egyidőben 0 nem lehet.
A B) reakcióvázlat értelmében azokat az (I) általános képlet alá eső (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyekben m’ és n’ jelentése 1, úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel — például oxonnal (az oxon kálium-peroxomonoszulfát, KHSO5) — közömbös oldószerben oxidálunk.
E reakcióban minden olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakcióban nem vesz részt (azt nem zavarja), ilyenek: a víz, az alkoholok — például a metanol, etanol, izopropanol — valamint éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán vagy a dimetoxi-metán.
A reakciót célszerűen 0-40 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a reakció sebességétől függ, általában 1-48 órán át tart. A komponensek mólviszonyát ekvimolárisnak választjuk, vagy célszerűség okából 2-szeresig terjedő felesleget alkalmazunk, mivel két kénatom oxidálódhat
Mind az a), mind a b) eljárásban kapott terméket a szokásos módon elkülöníthetjük, és tovább tisztíthatjuk például átkristályosítás vagy oszlopkromatogrúfia segítségével.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy kaphatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval, például citromsavval, maleinsavval vagy sósavval reagáltatunk.
Az 1. táblázatban — korlátozás jellege nélkül bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek egyes jellemző képviselőit.
Az (I) általános képletű vegyület (R2)l-fenil-x-részét (a) általános képletű csoporttal jelöljük.
| 1. táblázat (I) általános képletű vegyületek | ||||||
| A vegyület sorszáma | Rl | (a) általános képletű csoport | R3 R4 | m | n | Fizikai állandók (op.vagy törésmutató) |
| 1. | CH3 | 4-fenoxi | -(CH2)3 | 0 | 0 | n^u 1,6486 |
| 2. | ch3 | 4-(4-fluor-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | pasztaszerű |
| 3. | ch3 | 4-(4-klór-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | pasztaszerű |
| 4. | ch3 | 4-(4-metil-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 69,5-71,0’C |
| 5. | ch3 | 4-(4-hidroxi-fenoxi) | ch2)3 | 0 | 0 | op.: 84,5-87,5’C |
| 6. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 85,0-86,0 ’C |
| 7. | ch3 | 4-(3,4-dimetoxi-fenoxi) | CH^ | 0 | 0 | op.: 73,5-75,5’C |
| 8. | ch3 | 4-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 86,0-87,0 ’C |
| 9. | c2h5 | 4-fenoxi | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 53,0-54,0’C |
| 10. | C2H5 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 64,0-55,0 ’C |
HU 203 868 Β
Fizikai állandók (op. vagy törésmutató)
A vegyület Rl sorszáma
1. táblázat folytatása (I) általános képletű vegyületek (a) általános képletű csoport R3 R4 m n
| 11. | C2H5 | 4-(4-etoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 58,5-60,0 ’C |
| 12. | í-C3H7 | 4-fenoxi | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 63,0-63,5’C |
| 13. | -n-C^Hg | 4-fenoxi | CH2)3 | 0 | 0 | n24’°D 1,6220 |
| 14. | -ch2ch2coch3 0 -ch2ch2coch3 0 -ch2ch2coh π | 4-fenoxi | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 95,0-96,0’C |
| 15. | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 43,5-46,0 °C | |
| 16. | 4-fenoxi | ch2)3 | 0 | 0 | op.: 154,5-155,0 ’C | |
| 17. | \J -CH2CH2COH 0 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 123,0-125,0 ’C |
| 18. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 84,0-85,0’C |
| 19. | c2h5 | 4-fenoxi | CH2)3 | 0 | 0 | pasztaszerű |
| 20. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | CH2)3 | 0 | 0 | op.: 56,0-57,0 ’C |
| 21. | ch3 | 4-fenoxi | ch3 -ch2-nch2- | 0 | 0 | op.: 93,5-94,5 ’C |
| 22. | c2h5 | 4-fenoxi | ch3 -ch2nch2- | 0 | 0 | op.: 96,0-96,5’C n25-°D 1,6514 |
| 23. | ch3 | 4-benzil | ch2)3 | 0 | 0 | |
| 24. | c2h5 | 4-benzil | -(CH2)3 | 0 | 0 | op.: 46,5-48,0 ’C |
| 25. | c2h5 | 4-(4-fluor-benzil) | -(CH2)3 | 0 | 0 | op.: 40,0-43,0 ’C |
| 26. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | -(ch2)3 | 0 | 0 | op.: 136,0-138,0’C |
| 27. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 1 | pasztaszerű |
| 28. | ch3 | 4-(4-n-propoxi-fenoxi) | -(ch2)3 | 0 | 0 | n10>5D 1,6305 |
| 29. | ch3 | 4-(4-izopropoxi-fenoxi) | (CH2)3 | 0 | 0 | n10,5D 1,6324 |
| 30. | ch3 | 4-(4-n-hexil-oxi-fenoxi) | -(ch2)3 | 0 | 0 | n11,5D 1,6091 |
| 31. | ch3 | 4-(4-n-oktil-oxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | • η24·°01,5845 |
| 32. | ch3 | 4-(4-n-dodecil-oxi-fenoxi) | -(Ch2)3 | 0 | 0 | op.: 64,0-65,0’C |
| 33. | ch3 | 4-(4-acetil-oxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | η23·°η 1,6290 n23·^ 1,6228 |
| 34. | ch3 | 4-(4-propioniI-oxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | |
| 35. | ch3 | 4-(4-pivaloil-oxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | n25-5D 1,5930 |
| 36. | ch3 | 4-(4-etoxi-karbonil-metoxi- | ||||
| 37. | fenoxi) | -(ch2)3 | 0 | 0 | n13-°D 1,6149 | |
| ch3 | 4-(4-karboxi-metoxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | op.: 129-131,5 ’C | |
| 38. | ch3 | 4-[4-(2-karboxi-2-propil)-oxi- fenoxi] | 0 | 0 | pasztaszerű | |
| -(CH2)3 | ||||||
| 39. | ch3 | 4-[4-(3-karboxi-1 -propil)-oxifenoxi] | 0 | 0 | op.: 125-125,5 ’C | |
| -(CH2)3 | ||||||
| 40. | ch3 | 4- [4-(4-karboxi-4,4-dimetil-1 - | ||||
| butil)- -oxi-fenoxi] | -(CH2)3 | 0 | 0 | n24,5D 1,5677 | ||
| 41. 42. | ch3 | 4-[4-(2-dimetil-amino-etil)- oxi-fenoxi] | -(CH2)3 | 0 | 0 | η25·θ0 1,6037 |
| ch3 | 4-[4-(3-dimeti-amino-propil)- | |||||
| oxi-fenoxi] | -(CH2)3 | 0 | 0 | n24-5Dl,6102 | ||
| 43. | ch3 | 4- [4- [3-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -propil]-oxi-fenoxi] | -(Ch2)3 | 0 | 0 | n28-5D 1,6069 |
| 44. | ch3 | 4- [4- [3-(4-metil-1 -piperazinil)- | -(ch2)3 | 0 | 0 | op.: 187,0-188 ’C |
| -1 -propil] -oxi-fenoxi] | (maleát) | |||||
| 45. | ch3 | 4-[4-[3-(4-metil-l-piperazinil)- | -(ch2)3 | 0 | 0 | op.: 118,0-120,0 ’C |
| -1 -propil]-oxi-fenoxi] | (citrát) | |||||
| 46. | ch3 | 4-[4-(3-nitro-oxi-1 -propil)-oxi-fenoxi] | -(CH2)3 | 0 | 0 | n24,5D 1,6067 |
HU 203 868 Β
| 1. táblázat folytatása (I) általános képletű vegyületek | ||||
| A vegyület sorszáma | RÍ | (a) általános képletű csoport R3 R4 m | n | Fizikai állandók (op. vagy törésmutató) |
| 47. | ch3 | 4-(4-(2,3-dihidroxi- l-propil)-oxi -fenoxi] | -(¾¼ | 0 | 0 | pasztaszerű n23,0D 1,6162 |
| 48. | c2h5 | 4-(4-izopropoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | |
| 49. | c2h5 | 4-(4-etoxi-karbonil- metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 88,0—89,0 C |
| 50. | c2h5 | 4-(4-karboxi-metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 153,0-155,0’C |
| 51. | c2h5 | 4-(4-acetil-oxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 63,0-64,5’C |
| 52. | c2h5 | 4- [4-[3-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -propil]-oxi-fenoxi] | -(¾¼ | 0 | 0 | n28-5D 1,5982 |
| 53. | c2h5 | 4-[4-[3-(4-metil-l-piperazinii)-l- | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 184,0-185,0 ’C |
| -propil]-oxi-fenoxi] | (maleát) | |||||
| 54. | c2h5 | 4- [4- [3-(4-metil-1 -piperazinil)- | -(CHj), | 0 | 0 | op.: 110,0-112,0’C |
| -1 -propil]-oxi-fenoxi] | (citrát) | |||||
| 55. | C2H5 | 4-(4-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 98,0-100,0’C |
| 56. | ch3 | 4-(2-metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 101,0-102,5 ’C |
| 57. | ch3 | 4-(3-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n25'5D 1,6421 |
| 58. | c2h5 | 4-(3-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n18,5D 1,6540 |
| 59. | ch3 | 4-(3-metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n24'7D 1,6398 |
| 60. | c2h5 | 4-(3-metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | η25·50 1,6427 |
| 61. | ch3 | 4-(3,4-dihidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 127,0-128,5 ’C |
| 62. | ch3 | 4-(3,5-dihidroxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | n17,5D 1,5883 |
| 63. | ch3 | 4-(3-metil-4-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | η25·%0 1.6518 |
| 64. | ch3 | 4-(3-metil-4-metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | pasztaszerű |
| 65. | ch3 | 4-(3-terc-butil-4-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n!7-5D 1,5838 |
| 66. | ch3 | 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n25·^ 1,6010 |
| 67. | c2h5 | 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | op.: 96,0-97,0’C |
| 68. | ch3 | 4-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | n25'°D 1,6235 |
| 69. | ch3 | 4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 73,5-76,0’C |
| 70. | ch3 | 4-(4-hidroxi-3-metil-szulfmil- -metil-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 169,0-170,0 ’C |
| 71 | c2h5 | 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | 109,0-110,5 ’C |
| 72. | c2h5 | 4-(4-mett»xi-3,5-di-terc-butil- -fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | 155,0-156,5 ’C |
| 73. | c2h5 | 4-(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil- -fenil-metil) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 96,0-97,0’C |
| 74. | ch3 | 4-(4-etoxi-karbonil-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 57,0-58,0’C |
| 75. | ch3 | 4-(4-karboxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 203-204,5’C |
| 76. | ch3 | 4-(4-ciano-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 119,0-120,5 ’C |
| 77. | ch3 | 4-(4-etoxi-karbonil-metil-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | n21,5D 1,6200 |
| 78, | ch3 | 4-(4-karboxi-metil-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 124,0-125,5 ’C |
| 79. | ch3 | 4-(4-metil-tio-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 70,5-71,5’C |
| 80. | ch3 | 4-(4-metil-szulfinil-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 1315-132,5 ’C |
| 81. | ch3 | 4-(4-metoxi-fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | n18,5D 1,6842 |
| 82. | ch3 | 4-(4-hidroxi-fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 113,0—114,0 ’C |
| 83. | ch3 | 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | n23-°D 1,6710 |
| 84. | ch3 | 4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-tio) | -(¾¼ | 0 | 0 | 149,0-150,0 ’C |
| 85. | ch3 | 4-(4-acetil-oxi-3,5-di-terc-butil- | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 119,5-120,5 ’C |
| 86. | ch3 | 4-(3,5-di-terc-butil-4- -hidiDxi-benzil) | -(¾¼ | 0 | 0 | n23>0D 1,5763 |
| 87.-CH2CH2CH2COOCH3 | 4-fenoxi | -(¾¼ | 0 | 0 | pasztaszerű | |
| 88. | -ch2ch2ch2cooh | 4-fenoxi | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 68,5-70,5’C |
| 89. | -CH2N(CH3)2 | 4-(metoxi-fenoxi) | -(¾¼ | 0 | 0 | op.: 92,0-93,0’C |
HU 203 868 Β
1. táblázat folytatása (I) általános képletű vegyűletek
| A vegyület sorszáma | Rl | (a) általános képlett! csoport | R3 | R4 | m | n | Fizikai állandók (op. vagy törésmutató) |
| 90. -CH2CH2N(CB,)2 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | -(CH2)3 | 0 | 0 | op.: 64,0-65,0 °C | ||
| 91. | C2H5 | 4-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-tio) -(CH2)3 | 0 | 0 | n23·0 1,6622 | ||
| 92. | c2h5 | 4-(4-hidroxi-fenoxi) | -(CH2)2 | 0 | 0 | n22-5D 1,5795 | |
| 93. | ch3 | 4-(3,5-di-terc-butil-4- | c2h5 | C2H5 | 0 | 0 | op.: 126,0-127,0 C |
| -hidroxi-fenil-tio) | |||||||
| 94. | ch3 | 4-fenoxi | ch3 | ch3 | 0 | 0 | η19·5η 1,5740 |
| 95. | C2H5 | 4-fenoxi | ch3 | ch3 | 0 | 0 | η19·5η 1,6318 |
| 96. | c2h5 | 4-fenoxi | c2h5 | c2h5 | 0 | 0 | η19·5η 1,5988 |
| 97. | c2h5 | 4-(4-metoxi-fenoxi) | c2h5 | c2h5 | 0 | 0 | η27·50 1,6039 |
| 98. | ch3 | 4-fenoxi | n-C4H9 | n-C4Hg | 0 | 0 | n25D 1,5805 |
| 99. | c2h5 | 4-fenoxi | n-C4Hg | n-C4H9 | 0 | 0 | η25η 1,5709 |
| 100. | c2h5 | 4-(4-hidroxi-fenoxi) | C2H5 | C2H5 | 0 | 0 | η23% 1,6011 |
| 101. | c2h5 | 4-(4-etoxi-fenoxi) | C2Hs | c2h5 | 0 | 0 | η23·5 D 1,5898 |
| 102. | c2h5 | 4-(4-n-propoxi-fenoxi) | c2h5 | c2h5 | 0 | 0 | η23,0 η 1,5835 |
| 103. | C2H5 | 4-(4-i-propoxi-fenoxi) | c2h5 | c?h5 | 0 | 0 | η22·5η 1,5840 |
Az alábbiakban adjuk meg az 1. táblázatban szerep- taszerűek”. lő azon vegyűletek fizikai jellemzőit, amelyek „paszA vegyület 1H-NMR (CDC13, d ppm, _TMS belső standard)_
2. 1,9-2,3 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7-3,15 (4H, m), 6,7,7,35 (8H, m)
3. 1,8-2,3 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7-3,2 (4H, m), 6,8-7,45 (8H, m)
20. 1,00 (3H, t), 2,50 (2H, d), 3,20-3,50 (4H, m), 6,67-7,50 (9H, m)
27. 1,7-2,13 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,3-3,6 (5H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,33 (8H, m)
38. 1,58 (6H, s), 2,17 (3H, s), 1,90-2,28 (2H, m), 2,58-3,11 (4H, m), 6,48 (1H, széles), 6,73-7,27 (8H,m)
47. 1,6-3,3 (2H, széles), 1,95-2,4 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,5-4,4 (5H, m),
6,7-7,3 (8H,m)
64. 1,83-2,37 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,63-3,13 (4H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,27 (7H, m)
87.1,3-1,9 (2H, m), 1,95-2,55 (4H, m), 2,6-3,17 (6H, m), 3,63 (3H, s), 6,75-7,57 (9H, m)
Az (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékok toxicitása annyira csekély, hogy patkányoknak 2 héten át naponta 300 mg/kg dózisban adagolva sem idéznek elő toxikus tüneteket, sem az állatok pusztulását.
Az (I) általános képletű vegyűletek arterioszklerózis és hiperlipidémia kezelésére (gyógyítására) alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy kísérleti állatokon például koleszterinben dús táplálékok vagy neutrális zsírok adagolásával hiperlipidémia idézhető elő: azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyűletek mind orálisan, mind parenterálisan adagolva jelentősen redukálják a koleszterin- és trigliceridszintet a kísérletek során hiperlipidémiában szenvedő állatokban. Ennek alapján e vegyületek lipidszintcsökkentő szerekként alkalmazhatók. Továbbá e farmakológiai hatásaik alapján a találmány szerinti vegyűletek a hiperlipidémia által okozott agyvérzés és szívizominfarktus megelőzésére is alkalmazhatók.
Az arterioszklerózist — és különösen az atheroszklerózist — az artéria falán megtapadt lipidek okozzák; ez hiperpláziához és szklerózishoz vezet Az arterioszklerózis akadályozza a vérkeringést, és gátolja az oxigén eljutását a szövetekhez. Ez a jelenség — különösen az agyban és a szívben — „iszkémiás patózis” néven ismert, és elsőrendű veszélytényező szerepét játssza az agyi és szívinfarktusban. Ezen túlmenően az arterioszklerózis csökkenti az artériák rugalmasságát, és agyvérzést idézhet elő. Ennek alapján a találmány szerinti vegyűletek vér-lipidszintcsökkentő hatása az arterioszklerózis és következésképpen az agyvérzés megelőzésében is hatásos.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek vér-koleszterinszintcsökkentő hatása abban áll, hogy gátolják a koleszterin felszívódását a bélből, valamint gátolják a koleszterin-bioszintézist, és előmozdítják a koleszterin májban végbemenő kiválasztását.
Ennek megfelelően a találmányunkban használt
HU 203 868 Β „hiperlipidémia gyógyítására alkalmazható hatóanyagok” megjelölés olyan hatóanyagokat jelent amelyek alkalmasak hiperlipidémia gyógyítására, valamint az ennek következtében fellépd különböző betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére a fentebb leírt farmakológiai hatások alapján.
A hiperlipidémia és arteriószklerózis kezelésére a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók hatóanyagokként önmagukban, azonban gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerekkel és/vagy más, farmakológiailag hatásos komponensekkel a szokásos módon készítményekké, továbbá adagolási egységformákká is átalakíthatók. Ilyen készítmények például a porok, szemcsék, tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók, oldatok emulziók, ampullák, befecskendezhető oldatok és izotóniás oldatok.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké úgy alakítjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet például gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerekkel összekeverünk „Hígítószeren” olyan anyagokat értünk, amelyek különböznek az (I) általános képletű vegyületektől. A hígítószerek lehetnek szilárdak, félszilárdak vagy folyadékok. Ilyen hígítószerek például a vivőanyagok, kötőanyagok, nedvesítőszerek, a tabletta szétesését elősegítő szerek, kenőanyagok, felületaktív szerek, díszpergálő, ízjavító-, szúicsökkentőszerek színezőanyagok, pufferanyagok, illatanyagok, tartósítószerek, az oldódást elősegítő szerek, oldószerek, bevonatok vagy habképzőszerek. A hígítószerek azonban nem korlátozódnak ezekre az anyagokra. Ezeket az anyagokat önmagukban vagy keverékként használjuk. Egyes esetekben ezeket a gyógyászati szempontból elfogadható hígítószereket egyéb, farmakológiailag hatásos komponensekkel keverve alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületekből a gyógyászati készítményeket bármely ismert módon előállíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel szemcsékké alakítjuk, és az így kapott szemcséket tablettákká préseljük. Ha a készítményt parenterálisan kívánjuk adagolni, akkor sterilizálnunk kell; szükség esetén — a vérre való tekintettel — izotóniássá kell alakítanunk.
A találmány szerinti vegyületek mennyisége a készítményekben általában 0,01 tömeg%-tól 100 tömeg%-ig terjed.
Ha a találmány szerinti vegyületet adagolási egységformává alakítjuk, akkor célszerűen tablettává, szemcsézett készítménnyé, pilulává, porrá, drazsévá, kapszulázott vagy ampullás készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti, hiperlipidémia és arterioszklerózis kezelésére alkalmas hatóanyagokat állatokon és embereken alkalmazhatjuk hiperlipidémia és arteriaszklerózis megelőzésére és kezelésére, az ezen indikációs területeken szokásos megelőző és terápiás módszerek alkalmazásával. Az adagolást orálisan vagy parenterálisan végezhetjük. Az orális adagolás szublingválisan (nyelvalatti alkalmazással) is történhet.
A parenterális adagolást befecskendezéssel — például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton — végezhetjük.
A találmány szerinti hatóanyagok adagja különböző tényezőktől — például az adott állatoktól vagy humán betegektől, azok érzékenységétől, neémtől és testsúlyától, az adagolás módjától, időpontjától, az adagolások intervallumától, a betegség súlyossági fokától, a beteg egyén fizikai állapotától, a gyógyászati készítmény típusától és sajátságaitól és a hatóanyag típusától függ.
Ennek következtében egyes esetekben elegendő a fentiekben megadott minimális adagnál kisebb dózis, más esetekben szükséges a megadott maximális adagnál nagyobb dózis alkalmazása.
Ha nagy dózist alkalmazunk, akkor ezt előnyösen naponta több részletben adagoljuk.
Állatok esetében kedvező eredmények érhetők el, ha a hatóanyagot orálisan 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,1-30 mg/kg mennyiségben adagoljuk naponta; parenterális alkalmazás esetében naponta 0,01250 mg/kg, előnyösen 0,1-25 mg/kg mennyiségben adagoljuk.
Embereken történő alkalmazás során kedvező eredmények elérésére figyelembe kell venni a betegek különböző érzékenységét és a kezelés biztonságát, valamint az állatokon hatásosnak talált dózist Mindezek alapján beteg egyének esetében a következő dózishatárok látszanak előnyösnek; orális adagolás esetén naponta 0,1-200 mg/kg, előnyösen 0,5-50 mg/kg; parenterális adagolás esetén naponta 0,01-101 mg/kg, előnyösen 0,1-25 mg/kg.
A találmányt az elábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
2-/7 -(4-Fenoxi-fenil)-etán-l -ilidén] -1,3-ditián (1. sorszámú vegyület) előállítása
1,92 g 2-(trimetil-szilil)-l,3-ditiánt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és argonáramban, jéghűtés közben 6,3 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá, utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10 ml tetrahidrofuránban (rövidítve THF) oldott 2,33 g 4-fenoxiacetofenont csepegtetünk hozzá jéghűtés közben, és utána ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor telített vizes konyhasóoldatot teszünk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószeiként etil-acetát és hexán 1:10 arányú elegyét alkalmazva olajszerű formában 2,7 g (85,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, n16*5D 1,6486.
2. példa
2-[l-[4-(4-Hidroxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidénj-l ,3-ditián (5. sorszámú vegyület) előállítása
2,05 g 2-(dietoxi-foszforil)-l ,3-ditián és 35 ml THF oldatához argonáramban -65 ’C hőmérsékleten 5 ml 1,67 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegte7
HU 203 868 Β tünk, s utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd előbb 4,4 ml 1,6 n hexános n-butillítium oldatot, majd 15 ml THF-ban oldott 4-(4-hidroxi-fenoxi)-acetont csepegtetünk hozzá azonos hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és az így kapott szuszpenziót vízre öntjük. A reakcióelegyet tömény sósavval 2-es pH-ra állítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva 0,98 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84,5-87,5 ’C.
3. példa
2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l -ilidén]-l ,3-di tián (9. sorszámú vegyület) előállítása
4,18 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditián és 40 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 ’C hőmérsékleten 10,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérsékleten 36,2 g 4-fenoxi-propiofenon és 15 ml THF elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva 4,15 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 53,0-54,0 ’C.
4. példa
2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l-ilidén]-l ,3-di tiolán (19. sorszámú vegyület) előállítása
3,0 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditiolán és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 ’C hőmérsékleten 7,75 ml 1,6 mólos hexános η-butil-Iítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szintén ugyanazon a hőmérsékleten 9 ml THF-ban oldott 2,55 g 4-fenoxipropiofenont csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ^desztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva pasztaszerú termékként 2,60 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk.
5. példa
4-( 15-Ditián-2-ilidén)-4-(4-fenord-fenil)-vaj sav-metil-észter (14. sorszámú vegyület) előállítása
2,82 g 2-(dietoxi-foszforil)-l,3-ditián és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 ’C hőmérsékleten ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepeg8 tétünk, utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 10 ml THF-ban oldott 2,8 g 4-(4-fenoxi-fenil)-4-oxo-vajsav-metilésztert csepegtetünk hozzá, és utána a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az így kapott szuszpenziót telített vizes konyhasóoldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet 2,33 g (61%) hozammal nyerjük, op.: 95-96 ’C.
6. példa
4-(l ,3-Ditián-2-ilidén)-4-(4-fenoxi-fenil)-vaj sav (16. sorszámú vegyület) előállítása
1,29 g 4-(l,3-ditián-2-ilidén)-4-(4-fenoxi-fenü)vajsav-metil-észtert 30 ml THF és 30 ml etanol Hegyében oldunk, 10 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk, etilacetáttal mossuk, utána a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot éterből átkristályosítjuk. így 1,21 g (97,0%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában, op.: 154,5-155 ’C.
7. példa
2-[l-(4-Fenoxi-fenil)-propán-l-ilidén]-5-metil-155-ditiazin (22. sorszámú vegyület) előállítása
2,7 g 5-metil-l,3,5-ditiazin és 20 ml THF oldatához argonatmoszférában -65 ’C hőmérsékleten 14 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, és utána az elegyet azonos hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,4 g trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet fokozatosan 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, és további 90 percig keverjük, így nyers 5-metil-2-(trimetil-szilil)-l,3,5-ditiazint kapunk. E nyerstermékhez — tisztítása nélkül-10 ’C hőmérsékleten 14 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium oldatot csepegtetünk, és utána 30 percig keverjük. Ekkor -73 ’C-ra hűtjük, és 10 ml THF-ban oldott 4,5 g 4-fenoxi-propiofenont csepegtetünk hozzá. A becsepegtetés végeztével a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az elegyet 14 órán át keverjük, utána telített, vizes konyhasóoldatot adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva 5,5 g (80,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 96,0-96,5 ’C.
8. példa ,l-bisz(Metil-tio)-2-(4-fenoxi-fenil)-l-butén
HU 203 868 Β (96. sorszámú vegyület) előállítása
2,65 g bisz(metíl-tio)-(trimetil-szilil)-metán és 15 ml THF oldatához argonatmoszférában jéghűtés közben 7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd -73 ’C-ra hűtjük, és 5 ml THF-ban oldott 2,26 g 4-fenoxi-propiofenont csepegtetünk hozzá. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és utána 16 órán át keverjük. Ekkor az elegyhez telített, vizes konyhasóoidatot adunk, és kloforommal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű tennék alakjában 3,04 g (96,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, n19>5D 1,5988.
9. példa
2-/7 -[4~(4-Metoxi-fenoxi)-fenil]-etán-l -Ilidén)-! ,3-ditián-l-oxid (26. sorszámú vegyület) előállítása g 2-[l-[4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-etán-l-ilidén]-l,3-ditiánt 100 ml THF és 50 mi metanol elegyében oldunk, és jéghűtés közben 2,45 g oxont tartalmazó 15 ml vizes oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist előbb vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazva 0,85 g (16,2%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos termék alakjában, op.: 136-138 ’C.
70. példa
2-(l-[4-(4-n-Hexil-oxi-fenoxi)-fenil]-etán-l ilidén]-l ,3-ditián (30. sorszámú vegyület) előállítása
2,82 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián 30 ml THF-nal készült oldatához argonatmoszférában -73 ’C hőmérsékleten 7,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,9 g 4-(4-n-hexiloxi)-fenoxi-acetofenon és 10 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána jeges vízbe öntjük, és az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és hexán 1:3 arányú elegyét használva olajszerű formában 3,41 g cím szerinti vegyületet kapunk (a hozam 88,7%), n11'5D 1,6091.
77, példa
2-[l -[4-(3-N-Metil-piperazino-l -propil-oxi)· fenoxi] -fenil]-etán-l-ilidén]-l 3-ditián (43. sorszámú vegyület) előállítása
3,16 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ‘C-on 7,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 2,72 g 4-[4-(3-N-metil-piperazino-1 -propil-oxi)-fenoxi]-acetofenon és 10 ml THF elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd jeges vízbe öntjük, és az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 2:3 arányú elegyét alkalmazva 2,50 g (86,0%) cím szerinti vegyületet kapunk olajszerű alakban n24,5D 1,6069.
72. példa
2-/7 -[4-(3-N-Metil-piperazino-propil-l -oxi)fenoxi]-etán-1-tödén]-1,3-dtöán citromsavas só (44. sorszámú vegyület) előállítása
0,50 g 2-[l-[4-(3-N-metil-piperazino-l-propiloxi)-fenoxi]-fenü]-etán-l-ilidén]-l,3-ditián 20 ml éterrel készült oldatához vízhűtés közben 0,21 g citromsav 20 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük A kristályos csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk. így 0,54 g (77,0%) cím szerinti citrátot kapunk, op.: 187,0-188,0 ’C.
13. példa
4-[4-[l-(l 3-Ditián-2-ilidén)-l-etil]-fenoxi]benzoesav-etil-észter (74. sorszámú vegyület) előállítása
1,90 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 20 ml THF oldatához argonatmoszféraban -73 ’C-on 4,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,9 g 4-(4-acetil-fenoxi)-benzoesavetil-észter és 10 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd jeges vízbe öntjük, és az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazva fehér, kristályos termék alakjában 1,95 g (88,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 57,0-58,0 ‘C.
14. példa
2-[l-(4-Benzil-fenil)-propán-l-tödén]-1,3-ditián (24. sorszámú vegyület) előállítása
2,82 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ’C-on 7,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten 2,9 g 4-benziI-acetofenon és 10 ml THF oldalát csepegtetjük hozzá, s utána másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.
HU 203 868 Β
Ekkor a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumba nledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. eluálószerként kloroform és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva fehér, kristályos termék alakjában 2,22 g (68,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 46,5-48,0 ’C.
75. példa
2-(l-[4-(4-Fluor-fenoxi)-feml]-etán-l-ilidén ]-l,3-ditián (2. sorszámú vegyület előállítása
1,2 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-4itián és 15 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ’C-on 3,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérsékleten 0,9 g 4-(4-fluor-fenoxi-acetonfenon és 5 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet pasztaszerű formában 1,20 g (92,1%) hozammal kapjuk.
16. példa
-(Dimetil-amino)-2-[l-[ 4-(4-fluor-fenoxi )fenil]-etán-l-ilidén]-l ,3-ditián (89. sorszámú vegyület) előállítása
1,20 g 2-(trimetil-szilil)-l,3-ditián és 10 ml THF oldatához argonatmoszférában -10 ’C hőmérsékleten 3,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet -73 ’C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 10 ml THF-ban oldott 0,93 g 4-(4-metoxi-fenoxi)-acetofenont csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegendi, majd jeges vízbe öntjük, és kloroformmal exttaháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban desztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 3:2 arányú elegyét használva fehér, kristályos termék alakjában 0,60 g (47,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 92,0-93,0 ‘C.
17. példa
2-[l-[4-( 4-Metilszulfinil-fenoxi)-fenil]-etánl-ilidén]-l ,3-ditián (80. sorszámú vegyület) előállítása
2,05 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 25 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ’C-on 5,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérsékleten 10 ml THF-ben oldott 1,79 g 4-(4-metilszulfinil-fenoxi)-acetofenont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fá10 zist magnézium-szulfáton szárítjuk, a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 2:1 arányú elegyét használva fehér, kristályos tennék alakjában 2,07 g (83,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 131,5-132,5 ’C.
78. példa
2-[l-[4-(Hidroxi-fenil-tio)-fenil]-etán-l-ilidén]-l ,3-ditián (82. sorszámú vegyület) előállítása
3,80 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 30 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ’C-on 9,2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérsékleten 0,90 g 4-(4-hidroxi-fenil-tio)-acetofenont és 10 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva 0,94 g (74,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113,0-114,0 ‘C.
19. példa
2-[l-[4-(3,4-Dimetoxi-fenoxi)-fenil]-etán-lilidén]-l ,3-ditián (7. sorszámú vegyület) előállítása
2,05 g 2-(dietil-foszforil)-l,3-ditián és 20 ml THF oldatához argonatmoszférában -73 ’C-on 5,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk, utána az elegyet 1 órán át keverjük, majd azonos hőmérséklete 1,91 g 4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-acetofenon és 10 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másnapig fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva fehér, kristályos termékként 1,81 g (69,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 73,5-75,5 ’C.
Az alábbi példákban a részeket tömegrészekben fejezzük ki. A komponensek fajtája és arányai széles határok között variálhatók.
20. példa
Port vagy finoman szemcsézett készítményt állítunk elő úgy, hogy az alábbi komponenseket homogénné keverjük, és a kapott keveréket porítjuk vagy finom szemcsékké aprítjuk (granuláljuk):
2. sorszámú vegyület 10 rész
Őrölt magnézium-oxid 10 rész
Laktóz 80 rész
27. példa
A 20. példa szerint eljárva porkészítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:
-101
HU 203 868 Β
6. sorszámú vegyület 10 rész
Szintetikus alumínium-szilikát 10 rész
Kalcium-hidrogén-foszfát 5 rész
Laktóz 75 rész
22. példa
Szemcséket állítunk elő úgy, hogy az alábbi komponenseket homogén keverékké gyúrjuk, az így kapott keveréket őröljük, granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd szitáljuk:
11. sorszámú vegyület 50 rész
Keményítő 10 rész
Laktóz 15 rész
Kristályos cellulóz 20 rész
Poli(vinil-alkohol) 5 rész
Víz 30 rész
23. példa mm átmérőjű tablettákat állítunk elő úgy, hogy 99 rész 22. példa szerint előállított szemcsézett készít- 20 ményt 1 rész kalcium-sztearáttal keverünk, és az így kapott keveréket tablettákká préseljük.
24. példa
A 22. példa szerint eljárva szemcséket állítunk elő, 25 azonban az alábbi komponenseket alkalmazzuk:
20. sorszámú vegyület 78 rész
Poli(vinil-alkohol) 2 rész
Laktóz 20 rész
Víz 30 rész 30 rész szemcsézett készítményhez 10 rész kristályos cellulózt adunk, és az így kapott keveréket 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük, majd a tablettákat szirup, zselatin, kicsapott kalcium-karbonát és színezőszer alapos összekevert szuszpenziójának megfelelő 35 mennyiségével drazsírozzuk.
25. példa
Injekciós készítményt állítunk elő úgy, hogy az alábbi komponenseket melegítéssel összekeverjük, 40 majd a kapott elegyet sterilizáljuk:
98. sorszámú vegyület 0,5 rész
Nemionos felületaktív szer 2,5 rész
Fiziológiás konyhasóoldat 97,0 rész
26. példa
Kapszulákat állítunk elő úgy, hogy a 21. példa szerint előállított port kereskedelmi forgalomból beszerezhető kapszulába töltjük.
Az alábbiakban példákat adunk meg a találmány 50 szerinti hatóanyagok vizsgálatára.
Vizsgálati példa
A szérum-lipidszintcsökkentő hatás patkányban
Vizsgálati módszer: 4 hetes hím Wistar-törzsű pat- 55 kányokat 7 napig koleszterinben dús étrenden tartottunk. E periódus 4. napján a szemgödör vénás fonatából (plexus venosus-ából) hajszálcső segítségével (75 mm méretű, heparinnal kezelt, gyártója a Drummond Scientific cég) vért vettünk (koplaltatás mellőzésével), 60 és a plazmát a vértől elkülönítettük. Viszonyítási alapként a plazma összes kolaszterin-koneentrációját tekintettük a vizsgálandó vegyülettel való kezelés megkezdése előtt; az állatokat csoportokra osztottuk, hogy e koncentrációk szórását minden egyes csoportban minimalizáljuk. Az összes vizsgálati vegyűleteket és az összehasonlító vegyületet külön-külön 2 tömeg/térfogat%-os vizes gumiarábikum-oldatban 0,6, illetve 6,0 tömeg/térfogat% koncentrációban szuszpendáltuk, és az így kapott szuszpenziókat a 7 napos periódus hátralévő 4 napján naponta 5 ml/kg mennyiségben adagoltuk. A kontrollcsoportnak 7 napon át kereskedelmi forgalomban lévő normális táplálékot adtunk orálisan, és a 7 napos periódus hátralévő 4 napján 2%-os vizes gumiarábikumoldattal kezeltük. A vizsgálandó vegyület utolsó adagolása után 8 órával az állatokat 16 órán át éheztettuk, majd nyaki artériájukból éteres altatás alatt vért vettünk, a szérumot a vértől elkülönítettük, és lipidtartalmát elemeztük, a plazma összes koleszterin-koncentrációját (p-TC érték) és a szérum összes koleszterin-koncentrációját (s-TC érték) enzimet úton, automatikus elemző műszerrel mértük; a vizsgálandó vegyület koleszterinszintcsökkentő hatását az alábbi egyenlettel számítottuk ki, és az összes koleszterin csökkenésének százalékaként értékeltük ki:
Az összes koleszterin csökkenési %-a= (TCbTC/TCb-TCa)xlOO
Ebben az egyenletben:
TCa: a kontrollcsoport összes koleszterin-koncentrációja;
TCb: a koleszterindús étrenden tartott csoport öszszes koleszterin-koncentrációja;
TCc: a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport összes koleszterin-koncentrációja
Eredményeinket a 2. táblázatban összegeztük.
2. táblázat
A vegyület sorszáma
1.
2.
4.
5.
6. 10. 11.
13.
14. 20.
24.
25.
26. 28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
A koleszterin csökkenési %-a 18 70 34 52 75
65 23 36 55 38 48 17 64 78 78
40 55 34 28
-111
HU 203 868 Β
2. táblázat folyt.
| A vegyület | A koleszterin |
| sorszáma | csökkenési %-a |
| 36. | 68 |
| 37. | 84 |
| 38. | 73 |
| 40. | 64 |
| 41. | 27 |
| 42. | 64 |
| 43. | 29 |
| 44. | 5 |
| 46. | 30 |
| 50. | 51 |
| 51. | 58 |
| 52. | 20 |
| 54. | 29 |
| 55. | 53 |
| 56. | 6 |
| 57. | 91 |
| 58. | 15 |
| 59. | 80 |
| 61. | 15 |
| 63. | 29 |
| 64. | 54 |
| 66. | 13 |
| 67. | *31 |
| 69. | 31 |
| 70. | 11 |
| 74. | 50 |
| 75. | 9 |
| 76. | 32 |
| 77. | 81 |
| 78. | 84 |
| 80. | 32 |
| 81. | 47 |
| 87. | 29 |
| 88. | 47 |
| 90. | 26 |
| 94. | 8 |
| 98. | 51 |
| 101. | 37 |
| 102. | 40 |
| ”A” összehasonlító | |
| vegyület | -60 |
| ”B” összehasonlító | |
| vegyület ♦ Λ ... - | 1 |
*A dózis 100 mg
Megjegyzés a 2. táblázathoz:
Az „A” összehasonlító vegyület a kereskedelmi forgalomban kapható (B) képletű anyag;
A „B” összehasonlító vegyület a (C) képletű anyag A 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek koleszterinszintcsökkentó hatásúak, és a hiperlipidémiát csökkentik.
Egyes találmány szerinti vegyületek — így a 63.,
67., és 84. sorszámú vegyületek — erős antioxidáns hatással tűnnek ki. Mivel ismeretes, hogy a szérum-li12 pidek oxidációs átalakulása az arterioszklerózis egyik oka, a találmány szerinti vegyületek az arterioszklerózis megelőzésére alkalmazhatók.
Bár a fentiekben a találmányt konkrét megvalósítására hivatkozva részletesen leírtuk, nyilvánvaló a tapasztalt szakember számára hogy számos változtatás és módosítás tehető anélkül, hogy ez a találmány jellegét és oltalmi körét túllépné.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű ketén-ditioacetálszármazékok és győgyászatilag megfelelő sóik előállítására—ahol az (I) képletbenR1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil>csoport;di(l-4 szénatomos alkil)-amino-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)csoport;azR2 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfínil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; adott esetben 26 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó piperazinocsoporttal, hídroxil-, vagy nitro-oxi-csoporttal szubsztituált 1-14 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; metiléndioxicsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; karboxil- vagy cíanocsoport; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport;R3 és R4 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 együttesen — adott esetben N-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal megszakított — 2-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy metiléncsoport; és1 értéke 1,2 vagy 3; mértékeO vagy 1, nértékeO vagy 1, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése trimetil-szilil-, trifenilsziül-, dialkoxi-foszforil-, tributil-sztannil- vagy klórtrifenil-foszfónium-csoport — bázissal reagáltatunk, és az így kapott (III) általános képletű vegyületet — amelyben R3, R4 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és M alkálifématomot jelent — egy (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1, R2, Xés 1 jelentésea fentiekben meghatározott, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m és n értéke 0, közömbös oldószerben oxidálj uk, ily módon (lb) általános képletű vegyületeket kapunk, amely képletben m’, n’ értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy m’ vagy n’ közül legalább az egyik értéke 1 és R1, R2, R3, R4, X és 1 értéke a fentiekben megadottal azonos,-121HU 203 868 Β majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 01.13.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá tartozó (la) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag megfelelő sóinak az előállítására —ahol az (la) képletbenR1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l~4 szénatomos alkil)-csoport; vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)csoport;azR2 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; adott esetben 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; adott esetben 26 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó piperazinocsoporttal, hidroxil-, vagy nitro-oxi-csoporttal szubsztituált 1-14 szénatomos alkoxicsoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; metiléndioxicsoport; 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; karboxil- vagy cianocsoport; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport;R3 és R4 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 ésR^együttesen — adott esetben nitrogénatomot tartalmazó—2-4 szénatomosalkiléncsoportot is jelenthet;X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy metiléncsoport;1 értéke 1,2 vagy 3;azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése trimetil-szilil-, trifenilszilil-, dialkoxi-foszforil-, tributil-sztannil- vagy klórtrifenil-foszfónium-csoport — bázissal reagáltatunk, és az így kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületet — amelyben R3, R4 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és M alkálifématomot jelent — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1, R2, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 3. Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek, és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására — ahol az (I) képletbenR1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy karboxi-(l -4 szénatomos)-alkil-csoport; azR2 csoportok azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;R3 és R4 azonosak vagy különbözőek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen — adott esetben nitrogénatommal megszakított — 1-4 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;Xoxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent; nértékel,2vagy3, m és n értéke 0 vagy 1 — azzal jel lemezve,hogy egy (Π) általános képletű vegyületet—amelyben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése trimetil-szilil-, trifenil-szilil-, dialkoxi-foszforil-, tributil-sztannil- vagy klór-trifenil-foszfónium-csoport—bázissal reagáltatunk, és az így kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületet — amelyben R3, R4 és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és M alkálifématomot jelent—egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R1, R2, X és 1 jelentése a fentiekben meghatározott, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m és n értéke 0, közömbös oldószerben oxidáljuk, ily módon (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amely képletben m’, n’ értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy m’ vagy n ’ közül legalább az egyik értéke 1 és R1, R2, R3, R4, X és 1 értéke a fentiekben megadottal azonos, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 01.14.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR3 ésR4 együttesen 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR3 ésR4 együttesen 1-4 szénatomos alkilcsoportttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmazó, 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 7. Eljárás koleszterinszintcsökkentő, hiperlipidémia és arterioszklerózis megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját — ahol az (I) képletben R\ R2, R3, R4, X, 1, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 8. Élj árás koleszterinszintcsökkentő, hiperlipidémia és arterioszklerózis megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamilyen a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ketén-ditioacetál-származékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját — ahol az (I) képletben R1, R2, R3, R4, X, 1, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és-131HU 203 868 Β vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készít- ménnyéalakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.14.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP630388 | 1988-01-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49849A HUT49849A (en) | 1989-11-28 |
| HU203868B true HU203868B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=11634608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89120A HU203868B (en) | 1988-01-14 | 1989-01-13 | Process for producing ketene-diacetal derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098928A (hu) |
| EP (1) | EP0324472B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02770A (hu) |
| KR (1) | KR970011008B1 (hu) |
| AT (1) | ATE80161T1 (hu) |
| CA (1) | CA1327361C (hu) |
| DE (1) | DE68902644T2 (hu) |
| DK (1) | DK13789A (hu) |
| ES (1) | ES2046334T3 (hu) |
| FI (1) | FI91399C (hu) |
| GR (1) | GR3006410T3 (hu) |
| HU (1) | HU203868B (hu) |
| IE (1) | IE62237B1 (hu) |
| IL (1) | IL88914A0 (hu) |
| NO (1) | NO169892C (hu) |
| NZ (1) | NZ227576A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2551202C (en) * | 1996-12-20 | 2010-10-26 | Usf Filtration And Separations Group, Inc. | Scouring method |
| ATE266667T1 (de) * | 1997-09-12 | 2004-05-15 | Lumigen Inc | Neue verbindungen zur erzeugung von chemilumineszenz mit hilfe einer peroxidase |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3525751A (en) * | 1967-03-27 | 1970-08-25 | Syntex Corp | Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives |
| JPS52106815A (en) * | 1976-03-04 | 1977-09-07 | Sagami Chem Res Center | Preparation of alpha-alkylthioacetic acid derivatives |
| US4144248A (en) * | 1976-03-04 | 1979-03-13 | Sagami Chemical Research Center | Aromatic acetic acid derivatives having sulfur atom at alpha-position and process for their preparation |
| JPS5382749A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Sagami Chem Res Center | Alpha-thio(m-phenoxyphenyl)acetic acid derivs. |
| US4348529A (en) * | 1981-08-19 | 1982-09-07 | Polaroid Corporation | Synthesis of cyclic disulfone compounds |
| GB2124211B (en) * | 1982-06-25 | 1985-12-24 | Zyma Sa | Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use |
-
1989
- 1989-01-03 CA CA000587377A patent/CA1327361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-03 IE IE689A patent/IE62237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 IL IL88914A patent/IL88914A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 NZ NZ227576A patent/NZ227576A/en unknown
- 1989-01-12 DE DE8989100480T patent/DE68902644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-12 NO NO890141A patent/NO169892C/no unknown
- 1989-01-12 EP EP89100480A patent/EP0324472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 AT AT89100480T patent/ATE80161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 ES ES198989100480T patent/ES2046334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 DK DK013789A patent/DK13789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-13 KR KR1019890000293A patent/KR970011008B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 FI FI890178A patent/FI91399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 HU HU89120A patent/HU203868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-14 JP JP1006286A patent/JPH02770A/ja active Pending
-
1990
- 1990-10-25 US US07/602,932 patent/US5098928A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402774T patent/GR3006410T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0324472A2 (en) | 1989-07-19 |
| IE890006L (en) | 1989-07-14 |
| ATE80161T1 (de) | 1992-09-15 |
| ES2046334T3 (es) | 1994-02-01 |
| NZ227576A (en) | 1990-10-26 |
| DE68902644T2 (de) | 1993-01-21 |
| GR3006410T3 (hu) | 1993-06-21 |
| KR890011836A (ko) | 1989-08-22 |
| NO169892C (no) | 1992-08-19 |
| FI91399C (fi) | 1994-06-27 |
| NO890141D0 (no) | 1989-01-12 |
| NO890141L (no) | 1989-07-17 |
| AU608401B2 (en) | 1991-03-28 |
| AU2836989A (en) | 1989-07-20 |
| IE62237B1 (en) | 1995-01-11 |
| KR970011008B1 (ko) | 1997-07-05 |
| FI890178A7 (fi) | 1989-07-15 |
| IL88914A0 (en) | 1989-08-15 |
| NO169892B (no) | 1992-05-11 |
| FI91399B (fi) | 1994-03-15 |
| CA1327361C (en) | 1994-03-01 |
| FI890178A0 (fi) | 1989-01-13 |
| DE68902644D1 (de) | 1992-10-08 |
| JPH02770A (ja) | 1990-01-05 |
| EP0324472B1 (en) | 1992-09-02 |
| DK13789A (da) | 1989-07-15 |
| EP0324472A3 (en) | 1989-08-23 |
| HUT49849A (en) | 1989-11-28 |
| DK13789D0 (da) | 1989-01-13 |
| US5098928A (en) | 1992-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2398092A (en) | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof | |
| JP3053417B2 (ja) | ４‐ヒドロキシテトラヒドロピラン‐２‐オン類および相当するジヒドロキシカルボン酸誘導体 | |
| US4957940A (en) | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis | |
| EP0104885B1 (en) | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them | |
| HU210727B (en) | Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances | |
| HU208105B (en) | Process for producing new benzoquinone and phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2925989A (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| US4226775A (en) | Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines | |
| US4950818A (en) | Method for treating ulcer | |
| JPH021478A (ja) | 二置換ピリジン類 | |
| HU203868B (en) | Process for producing ketene-diacetal derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0010347A1 (en) | Novel substituted omega-aroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
| US4582857A (en) | Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their production and their use as drugs | |
| EP1468010A1 (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds | |
| JPH044312B2 (hu) | ||
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| JPH11349568A (ja) | ラクタム誘導体及びその医薬用途 | |
| HU215953B (hu) | Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HUT53353A (en) | Process for producing leukotriene antagonist ester prodrugs and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4312869A (en) | Monosubstituted piperazines | |
| CA2089728A1 (en) | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids | |
| SK43099A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| IE871902L (en) | 1,3,5-trithiane derivatives | |
| EP0094612A2 (en) | Novel alkyloxazolylacetic acid derivative, processes for preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR920002266B1 (ko) | N-비사이클로헵틸- 및 n-비사이클로헵테닐-이미다졸의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |