NO169892B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ketenditioacetalderivater - Google Patents

Abstract

Ketenditioacetalderivater som har en sterk hypolipidemi«k og anti-arteriosklerotisk effekt og er nyttig for profylakse og behandling av. arteriosklerose eller hyperlipidemi, og som har den generelle formel:. hvor R representerer en C- tilg-alkylgruppe, entil-alkoksykarbonyl-C- til Cg alkylgruppe, en di-(Ctil C-alkyl)amino-Ctilg-alkylgruppe eller en karboksy-C^- til Cg-alkylgruppe;. Rsom kan være like eller forskjellige, uavhengig representerer et hydrogenatom, et haiogenatom,. en C- til Cg-alkylgruppe (hvis gruppe eventuelt er substituert med entil C-alkoksykarbonylgruppe, en Cj^ til C-alkylsulfinylgruppe eller en karboksylgruppe), en hydroksygruppe, en C- til Cg-alkoksygruppe (hvis alkyldel eventuelt er substituert med en C- til Cg-alkoksykarbonylgruppe,. en karboksylgruppe, en di-C- til C-alkylaminogruppe, en N-C- tii Calkylsubstituert piperazinyl-gruppe, en hydroksygruppe eller en nitroksygruppe), en Ctil C-alkylkarbonyloksygruppe, en metylendioksygruppe, en C- til C-alkoksykarbonylgruppe, en karboksygruppe, en cyanogruppe, en C-til C.-alkyltiogruppe eller en C.— til C.-alkylsulfinylgruppe; R og, som kan være like eller forskjellige, uavhengig representerer en C- til Cg-alkylgruppe, eller R 3 og R 4 er kombinert til dannelse av en C,*• - til C 4-alkylengruppe eventuelt avbrutt av et hydrogenatom; X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; 1 representerer et helt tall fra 1 til 3; og m og n representerer 0 eller et helt tall på 1, eller dets farmasøytisk akseptable salter.Det er også beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av disse ketenditioacetalderivatené.

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklopentenperhydrofenantrenforbindelser med antibiotisk virkning, hvilke forbindelser er derivater av A13(1<7>->fusidin-21-syre og A13 (17) ' 20( 22,-fusidadien-21-

syre.

Formålet med oppfinnelsen er å fremskaffe nye antibiotiske stoffer av den angitte art, hvilke stoffer antas å ha de neden-for angitte formler I og II, hvor stereokjemien ved C2Q imidlertid ennå ikke er noyaktig klarlagt.

hvor R<1> betegner -0H eller -o-CH2~CH2-N= (C 2H5) 2» °9 R2 betegner en hydroksylgruppe i a- eller p-stilling, en ketogruppe eller en acyloksygruppe med hoyst 4 karbonatomer, og

stjernen i formelen I angir at formelen betegner

C 23-transformen,

Oppfinnelsen omfatter videre fremstillingen av salter av de nevnte forbindelser med ikke-toksiske, farmasoytiske akseptable syrer og baser.

De ovennevnte forbindelse kan avledes av et kjent antibiotisk stoff med steroidstruktur, nemlig fusidinsyre, men adskiller seg fra denne både med hensyn til strukturen og aktiviteten. F.eks. har forsok vist, at det ikke er kryssresistens mellom forbindelsene ifolge oppfinnelsen og fusidinsyre, hvilket er ytterst bemerkelsesverdig.

Fusidinsyre, som tidligere kaltes Antibiotic ZN-6, og dens fremstilling er beskrevet i norsk patent nr. 106.223, som også belyser fusidinsyrens antibakterielle spektrum. Fusidinsyre anvendes fortrinnsvis ved behandling av stafylokokkinfeksjoner som f eks. furunculosis, og er blant annet karakteristisk ved at den ikke viser kryssresistens i forhold til andre kjente antibiotika i tilfelle, hvor en infeksjon er forårsaket av patogene mikroorganismer, som har utviklet resistens mot så-

danne antibiotika.

Selv om det i laboratoriet har vært mulig å fremstille fusi-dinsyreresistente stammer av stafylokokker, er det:ennå sjel-

dent å mote sådanne i praksis, men den utstrakte og tiltagende bruk av fusidinsyre må nodvendigvis indikere at evnen til å ut-

vikle resistens er en faktor som må tas i betraktning.

Som eksempel på et annet antibiotisk stoff med steroid-karak-

ter, som er avledet av fusidinsyre, kan nevnes 24,25-dihydrofusidinsyre, som beskrives i norsk patent nr. 106.63 2, hvor også fremstillingen er beskrevet. I dihydrofusidinsyre er den isolerte dobbeltbinding i fusidinsyre blitt hydrogenert, hvil-

ket har resultert i storre kjemisk stabilitet og i toksikologi-

ske og mikrobiologiske endringer, men forst og fremst har det vist seg at det er kryssresistens mellom fusidinsyre og dihydrofusidinsyre, hvilket indikerer en forholdsvis snever analo-

gi i virkemåten for disse forbindelser i motsetning til hva som er tilfelle ved de ved den nærværende fremgangsmåte frem-

stilte forbindelser.

Dette interessante trekk fremgår blant annet av folgende ta-

bell I, hvor aktiviteten av forbindelsen 3a,lla-dihydroksy-L\ .\ 13 (17 ) ' 20 ( 2 2)-fusidadien-21-syre, betegnet ved A i tabellen,

og forbindelsen 3a ,lia-dihydroksy- /\^3(17 ) _fusidjn_ 21-syre,

i tabellen kalt B, er sammenlignet med aktiviteten av fusidin-

syre, i tabellen kalt F, overfor et antall mikroorganismer. Aktiviteten (IC50) uttrykkes som den mengde av det antibioti-

ske stoff i mg. pr. liter, som frembringer 50 %'s hemning av den gjeldende mekanisme.

Ytterligere mikrobiologiske undersøkelser har videre vist andre forskjeller i virkemåten for de gjeldende forbindelser, som f.eks. at forbindelsene A og B i det vesentlige har en bakte-ricid effekt, hvilket som kjent er en ytterst fordelaktig egen-skap ved et antibiotisk stoff, mens fusidinsyre og mange andre kjente antibiotiske stoffer, som f.eks. tetracyklinene, pir-mært er bakteriostatiske forbindelser. Det har også vist seg at virkningen av forbindelsene er uavhengig av podematerialets storrelse, d.v.s. konsentrasjonen av mikroorganismene i prove-kulturene, i motsetning til mange andre antibiotiske stoffer.

De ifolge nærværende oppfinnelse produserte forbindelser kan ikke bare finne anvendelse som erstatningsstoffer for fusidinsyre eller 24,25-dihydrofusidinsyre i tilfelle hvor en infek-sjonssykdom er forårsaket av mikroorganismer som har utviklet resistens mot de to nevnte antibiotiske stoffer, men det er også hensikten å anvende de ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser i kombinasjonspreparater, som inneholder fusidinsyre eller 24,25-dihydrofusidinsyre eller andre antibiotiske stoffer og en eller flere av de ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser. Hvis R i formelene I og II betegner en hydroksylgruppe, er forbindelsene svake syrer som som slike kan anvendes til farmasøytiske formål, men som fortrinnsvis anvendes i form av salter med ikke-toksiske farmasoytisk akseptable baser.

Med "henblikk på anvendelsesmåten samt oppnåelse av nodvendig resorpsjonsevne og fordeling i organismen og lignende relevan-te faktorer kan det i alkoholer med hvilke karboksylgruppen ved C2o kan forestres, finnes aminogrupper eller karboksylgrup-per som substituenter, og det samme kan være tilfellet i syrer som anvendes til forestring ved hydroksygruppene ved og . Av slike derivater som inneholder forholdsvis kraftig virkende karboksyl- eller aminogrupper er det med henholdsvis baser og syrer mulig å fremstille salter med farmasoytisk og farmako-logisk fordelaktige egenskaper.

Nærværende fremgangsmåte karakteriseres ved at en forbindelse med formelen

hvor R 3 betegner en alkoksygruppe med hoyst 4 karbonatomer, og

R 4 betegner en hydroksylgruppe ia- eller p-

stilling eller en ketogruppe, og

hvor dobbeltstjernen angir at formelen betegner

C 2i_c 23-c;i-sformen ?

isomeriseres på i og for seg kjent måte under alkaliske betingelser til dannelse av en forbindelse med formelen I, som eventuelt deretter hydrogeneres i nærvær av en edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel til dannelse av en forbindelse med formelen II, eller at en forbindelse med formelen III hydrogeneres på kjent måte i nærvær av en edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel til en forbindelse med formelen II,

hvoretter en 3-hydroksylgruppe eventuelt forestres med en karboksylsyre med hoyst 4 karbonatomer, eller en 3-ketogruppe eventuelt reduseres på kjent måte ved hjelp av natriumborhy-

drid til en 3-hydroksylgruppe, eller en ved C^Q-atomer bunnet karboksylgruppe forestres eventuelt på kjent måte for dannelse

av en dietylaminoester, hvoretter en oppnådd forbindelse eventuelt overfores til et salt.

Isomeriseringen kan skje på atskillige i og for seg kjente

måter. Ved en foretrukken utforelsesform for oppfinnelsen anvendes imidlertid som utgangsmateriale en forbindelse hvor den til C2q knyttete karboksylgruppe er forestret, idet isomeriseringen i så tilfelle forloper glatt, når esteren utsettes for alkaliske betingelser.

Reaksjonen kan utfores i fortynnete opplosninger, idet man f.

eks. opploser utgangsmaterialet i et passende opplbsningsmid-

del, slik som metanol eller etanol eller en blanding av opplos-nLngsmidler, f.eks. en blanding av aceton og vann, til hvilken

er tilsatt en egnet base, f.eks. natriumhydroksyd eller en sva-kere base, slik som ammoniakk eller en organisk base, hvoret-

ter reaksjonen står ved en passende temperatur i minst den tid som er nodvendig for å gjennomfore isomeriseringen.

Selv om isomeriseringen går temmelig hurtig frem kan det under-tiden være hensiktsmessig å fortsette reaksjonen i betydelig lengre tid, idet det samtidig med isomeriseringen i storre eller mindre grad kan skje en forsåpning av estergruppen og av denne grunn kan det være onskelig å fore denne forsåpning til ende for å oppnå et veldefinert sluttprodukt.

Addisjonen av hydrogen til dobbeltbindingen ved c2o(22) utf°" res ved en hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysator som f.eks. Pt, Pd eller Ru, en modifisert edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel.

Den ved isomeriseringen eller hydrogeneringen eller begge de-ler oppnådde forbindelse kan utsettes for oksydative betingelser, ved hvilke den ene eller begge hydroksylgrupper i 3- og 11-stillingene omdannes til ketogrupper, av hvilke en eller begge eventuelt etterpå kan reduseres til hydroksylgrupper i a- eller p-stilling.

Alternativt kan ketogrupper i 3- og 11-stillingene direkte reduseres til hydroksygrupper i a- eller p-stilling, hvilket hvis onsket kan skje selektivt ved en temporær beskyttelse av den ene av de to ketogrupper.

Forestringen av en fri karboksylgruppe knyttet til C2Q og acylering av hydroksygrupper i 3-, 11-, eller både 3- og 11-stillingene kan utfores i vilkårlig rekkefolge på i og for seg kjent måte.

Utgangsmaterialene av formel III er 3- og 11-substituerte

A 13(17)'20(<22>)-fusidadien-21-syre i C 2± C23 cis-form, som fremstilles av 24,25-dihydrofusidinsyre og visse derivater av denne med formelen

hvor har den tidligere angitte betydning.

Ved oppvarmning av en forbindelse av formel IV eller et salt derav, spaltes eddiksyre av under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formel III.

Oppvarmningen kan utfores i nærvær av en væske med hoyt koke-punkt, fortrinnsvis i en polar væske, slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller kollidin, og det har videre vist seg at spaltingen av eddiksyre lettes ved nærvær av litiumklorid.

Utgangsmaterialene av formel III kan bekvemt fremstilles ved de denfor angitte fremgangsmåter.

Fremstilling av C?1-<C>^-. cis- formen av 3« , llg- dihydroksy-^ 3( 17), 20( 22)_ fusJadi^_ 21_ svre>

En blanding av natriumsalter av 24,25-dihydrofusidinsyre (44

g), litiumklorid (88 g) og vannfri dimetylformamid (380 ml) oppvarmes til 135-140°C i 2 1/2 time. Etter avkjoling helles

blandingen ut i vann (ca. 1 liter), hvoretter det dannete amorfe bunnfall frafiltreres og vaskes med vann. Det opploses deretter i 250 ml eter og den eteriske opplosning rystes kraftig

med 50 ml 2 N NaOH. Det dannete bunnfall filtreres og vaskes med vann og aceton etterfulgt av eter. Derved fås 32 g av det krystallinske natriumsalt av 3a , lla-dihydroksy- A13 *17 * ' 20 * 22>i - f usidadi en-21-syre (C2i~C23 cis-f01"111) •

Den tilsvarende syre fås ved nøytralisering av en metanolisk opplosning av natriumsaltet fulgt av en utfelling i vann. Etter omkrystallisasjon av en blanding av metanol og vann har syren et smeltepunkt på 131-132°C ,/a/20-90°, A. Et?H 209 nyt (£.= 12600) og 252 m/ c (£ 7750).

Den tilsvarende metylester fås ved behandling av en eterisk opplosning av syren med diazometan. Smeltepunkt 129-130°C, /a/<2>°-77°, *Jjj2Jg 209 m/ c { £ 13.200) og 252 m/ <- { L 6600) .

Fremstilling av C?1-C -. cis- formen av 3- keto- llg- hydroksy-A13(17) ,20f 22) .. - i.

^- A ' - fusidadien - 21 - syre .

En blanding av 3-keto-24,25-dihydrofusidinsyre (20 g), litiumklorid (40 g) og vannfri dimety1formamid (200 ml) oppvarmes til 135-140°C i 1 1/2 time under omroring. Etter avkjoling til ca. 100°C helles reaksjonsblandingen ut i 1 liter vann, og det amorfe bunnfall som dannes filtreres og vaskes med vann. Bunn-fallet opploses deretter i 200 ml eter, og de sure forbindelser i reaksjonsblandingen ekstraheres med 2 x 60 ml 1 N NaOH. Eterekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes i vakuum. Inn-dampningsre. sten på 16 g kromatograferes på en soyle bestående av 320 g silikagel. Soylen elueres med metylenklorid, som inneholder tiltagende mengder metanol. De fraksjoner som ifolge tynnskiktskromatografi av denne rest på silikagel på den be-skrevne måte gir en 3-keto-lla-hydroksy-A<13>(<17>}'20(22)-fusi-dadien 21-syre (<C>21~C23 cis-form) , ^ ^aks 207 m^ ^ 122009 og 252 nyt ( C 6 200) .

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen skal i det folgende illu-streres ved noen utforelseseksempler.

Eksempel 1

3g , lla- dihvdroksv- A13( 17) > 20( 22)- fusidadien- 21- syre( C 2]-C2J trans- form)

4 g av metylesteren av 3a ,lla-dihydroksy-A13(17) ' 20^ 22)-fusidadien-21-syre (C2i"C23 cis-form) opploses i 40 ml av en 5 %'s metanolisk opplosning av kaliumhydroksyd. Opplosningen kokes under tilbakesvaling i 4 timer, og etter avkjoling helles reak-sj onsblandingen ut i 200 ml isvann. Etter ekstraksjon med eter syrnes opplosningen med 4 N saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, inntil vaskevannet er noytralt, hvorpå ekstraktet torkes og inndampes i vakuum. Inndampningsresten på 2,8 g omkrystalliseres av eter, hvorved det fås 1,8

g av ovennevnte stoff med smeltepunkt 188-190°C. Omkrystallisasjon av eter foroker smeltepunktet til 192-194°C, /a/^0 -82°, Amak2. 209mML 18300>-

Analyse: Beregnet for C29H46°4<:> c 75,94; H 10,11

Funnet: C 75,71; H 10,03

Eksempel 2

3g , llg- dihydroksy- - fusiden- 21- syre

A13(17) 29(22)

400 mg, K;'v -fusidadien-21-syre (C21_C23 cis" form) opploses i 16 ml etanol og hydrogeneres over 200 mg 10 %'s palladium på CaCO-j ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Etter forbruk av 38 ml hydrogen stanser hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Inndampriingsresten omkrystalliseres av en blanding av metanol og acetonitril, hvorved ovennevnte stoff utvinnes som krystaller med smeltepunkt 173-174°C, /oc/^° -184°, A. ^

204 m/ i (f- 8100) .

Analyse: Beregnet for C29H48°4<:> C 75,60; H, 10,50;

Funnet: C 75,30; H 10,25.

Eksempel 3

- A13( v 17)- fusidien- 21- syre

400 mg 3a , lia-dihydroksy- A13(17) ' 20 ( 2 2)-f usidadien- 21-syre ^C21<_C>23 trans~f°rm) i fremstilt som beskrevet i eksempel 1, opploses i 16 ml etanol og hydrogeneres over 200 10 %'s <p>d/

CaCO^ ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Etter forbruk av 40 ml hydrogen stanser hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres av en blanding av metanol og acetonitril, hvorved det fås farvelose krystaller av ovennevnte stoff med smeltepunkt 173-174°C, som i enhver henseende er identisk med det ifolge eksempel 2 utvunne produkt.

Eksempel 4

3g- acetoksy- llg- hydroksy- A13( 17) > 20 ( 22)- fusidadien- 21- syre

( C2i~c23 trans - f6rm )

Til en opplosning av 3a , lla-dihydroksy-A13'17 J ' 20 ( 22)-f usidadien-21-syre i C2i~C23 trans-rormen (2 g) i tort pyridin (8 ml) tilsettes 2 ml eddiksyreanhydrid. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer helles blandingen ut i isvann, og det dannete bunnfall ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med for-tynnet saltsyre og vann, torkes og inndampes i vakuum. Den resulterende amorfe inndampningsrest pa 0 2 g omkrystalliseres av acetonitril og gir 1,4 g av ovennevnte stoff med smeltepunkt

123-124°C. Omkrystallisasjon av en blanding av eter og acetonitril oker smeltepunktet til 125-126°C /a/^° -66°, A. " 209 m/ i (£ 19 250) .

Denne forbindelses IC^q overfor Staph.aureus er bestemt til 1,6 yuq/ ml.

Eksempel 5

3a- ac etoksy- 1lg- hydroksy-A13(17)- fusiden- 21- syre En av Aj 2( ± " 7\ 2^D ( 22)-fusidadien- 21-syre i <C>2i"C23 trans-formen (0,4 g) i etanol (20 ml) hydrogeneres over 10 %'s Pd/CaCO^ (100 mg) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Etter forbruk av 44 ml hydrogen stanser hydrogeneringen og katalysatoren frafiltreres. Filtratet inndampes i vakuum, hvorved det fås 0,4 g av ovennevnte forbindelse som en farvelos amorf rest, /g/^° -149°, ,\<E>tPH 20 4 m/ c

' 'D ' maks.

(t 7 250) .

Denne forbindelses IC5o mot Staph.aureus bestemmes til 1,6 / lg/ml.

Eksempel 6 3- keto. lltt- hvdroksv- A13( 17) > 20( 22)- fusidadien- 21- syre C21-

C 2j trans - form ) ' 1,33 g av metylesteren av 3-keto-lla-hydroksy-A13(17) '20( 22)-fusidadien-21-syre (C2i~C23 cis-f°rm) opploses i 20 ml 5 %' s metanolisk kaliumhydroksyd og opplosningen kokes under tilbakesvaling i 4 timer. Etter avkjoling helles reaksjonsblandingen ut i vann, ekstraheres med eter, og den vandige fase syrnes med 4 N saltsyre. Det derved dannede bunnfall ekstraheres med eter, eterekstraktet vaskes med vann, torkes og inndampes i vakuum. Inndampningsresten på 1,20 g kromatograferes på 48 g silikagel. De fraksjoner som ifolge tynnskiktskromatografi inneholder den onskete forbindelse, samles og inndampes, hvorved det fås 0,58 g amorft stoff, A^^g 208 m/t (£ 16200).

Forbindelsens IC^Q overfor Staph.aureus bestemmes til 5 / cg/ ml.

Eksempel 7

_ -, A13(17) - fusiden- 21- syre En opplosning av 0,56 g 3-keto-lla-hydroksy-A<1>3(17J'20(22)-fusidadien-21-syre i <C>2i-C23 cis-f°rmen i 20 ml etanol hydrogeneres over 0,23 g 10 %' s Pd/CaCO^ ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Hydrogeneringen stanser etter forbruk av 6,2 ml hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til torrhet i vakuum, hvorved den ovennevnte forbindelse fås som en farvelos amorf inndampningsrest, A EtO, H204 m/c {£. 7000).

rn ci Ks •

Forbindelsens mot Staph.aureus bestemmes til 5 /^ q/ ml.

Eksempel 8

3B . llg- dihydrok- A13( 17) > 20( 22)- fusidadien- 21- syre ( C^-C^ trans- form)

Til en under omroring værende opplosning av 0,30 g 3-keto-lla-hydroksy-A13(17) ' 20 ( 22)-fusidadien-21-syre i C21-C23 trans-formen i 10 ml metanol tilsettes 0,30 g natriumborhy-

drid i små porsjoner i lopet av 10 minutter. Under tilsetnin-gen holdes temperaturen under 5°C ved avkjoling av isvann. Etter henstand i 30 minutter nøytraliseres blandingen med ed-

diksyre, helles ut i vann, og det resulterende bunnfall ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes omhyggelig med vann, torkes og inndampes til torrhet i vakuum. Derved fås ovennevnte forbindelse som et amorft stoff i en mengde på 0,26 g, A maks 200 mjx ( L 16500).

Eksempel 9

Dietylaminoetylesteren av 3g, llg- dihydroksy-A13 ( 17 * - fusi den- 21- syre.

En blanding av 250 mg av kaliumsaltet av 3a ,lla-dihydroksy-A13 0.7)

t—\ ^ -fusiden-21-syre og 0,75 ml dietylaminoetylklorid kokes under tilbakesvaling i 16 timer i en blanding av 10 ml aceton og 0,1 ml vann. Etter avkjoling frafiltreres det ved reaksjonen dannete kaliumklor.id, og det settes overskudd av 4N etanolisk hydrogenklorid til filtratet. Det krystallinske hydroklorid av ovennevnte forbindelse utfelles, frafiltreres, vaskes med aceton og torkes, hvorved det fås 250 mg med smeltepunkt 237,5 - 238,5°C. Omkrystallisasjon av vannfri etanol forhoyer smeltepunktet til 239,5 - 240°C.

Forbindelsens IC^Q overfor Staph.aureus bestemmes til 1,6 /<-g/ml.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklopentenperhydrofenantrenforbindelser med antibiotisk virkning og med formlene

   hvor R<1> betegner -0H eller -0-CH2-CH2-N=(C2H5)2, R2 betegner en hydroksylgruppe i a- eller (3-stilling, en ketogruppe eller en acyloksygruppe med hoyst 4 karbonatomer, og hvor stjernen i formel I angir at formelen betegner C 2^-C ^-transformen, eller salter av nevnte forbindelse med syrer og baser, karakterisert ved at en forbindelse med formelen 3 hvor R betegner en alkoksygruppe med hoyst 4 karbonatomer, og 4 R betegner en hydroksylgruppe ia- eller p-stilling eller en ketogruppe, og hvor dobbeltstjernen angir at formelen betegner C 2i~ c23-cisf°rmen j isomeriseres på i og for seg kjent måte under alkaliske betingelser for dannelse av en forbindelse med formelen I, som eventuelt deretter hydrogeneres i nærvær av en edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel til dannelse av en forbindelse med formelen II, eller at en forbindelse med formelen III hydrogeneres på kjent måte i nærvær av en edelmetallkatalysator eller Raney-nikkel til en forbindelse med formelen II, hvoretter en 3-hydroksylgruppe eventuelt forestres med en karboksyl syre med hoyst 4 karbonatomer, eller en 3-ketogruppe eventuelt reduseres på kjent måte ved hjelp av natriumborhy-drid til en 3-hydroksylgruppe, eller en ved C20-atomet bunnet karboksylgruppe forestres eventuelt på kjent måte for dannelse av en dietylaminoester, hvoretter en oppnådd forbindelse eventuelt overfores til et salt.