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KR920002266B1 - N-비사이클로헵틸- 및 n-비사이클로헵테닐-이미다졸의 제조방법 - Google Patents

N-비사이클로헵틸- 및 n-비사이클로헵테닐-이미다졸의 제조방법 Download PDF

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KR920002266B1
KR920002266B1 KR1019850001854A KR850001854A KR920002266B1 KR 920002266 B1 KR920002266 B1 KR 920002266B1 KR 1019850001854 A KR1019850001854 A KR 1019850001854A KR 850001854 A KR850001854 A KR 850001854A KR 920002266 B1 KR920002266 B1 KR 920002266B1
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KR
South Korea
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alkyl
phenyl
exo
different
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KR1019850001854A
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KR850006186A (ko
Inventor
지겔 헤르베르트
그란쩨르 에르놀트
Original Assignee
훽스트 아크티엔게젤샤프트
하인리히 벡커·베른하르트 벡크
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Filing date
Publication date
Application filed by 훽스트 아크티엔게젤샤프트, 하인리히 벡커·베른하르트 벡크 filed Critical 훽스트 아크티엔게젤샤프트
Publication of KR850006186A publication Critical patent/KR850006186A/ko
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Publication of KR920002266B1 publication Critical patent/KR920002266B1/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸의 제조방법
본 발명은 과지질혈증의 치료제로서 유용한 신규의 일반식(I)의 N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, C1내지 C10의 알킬 : C4내지 C10의 사이클로알킬 : 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 또는 (C1-C4)-디알킬아미노에 의해 임의로 1또는 2 치환된 페닐(여기에서, 2치환된 경우에는 두 치환체가 동일 또는 상이하다) : 나프틸 : 또는 C1내지 C4의 알킬을 갖는 페닐알킬이거나, R1및 R2가 함께, 페닐에 의해 임의 치환된 (CH2)m브리지(여기에서, m은 3 내지 10의 수이다)를 나타내고, A는 단일 또는 이중결합을 나타내고, B는 단일 결합이거나, n이 0 또는 1인 경우에는 또한
Figure kpo00002
그룹이거나, n이 1인 경우에는 -CHOH-그룹이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 말한다.
일반식(I) 및 하기 일반식들에서 물결선은 치환체가 비사이클상에서 엔도- 또는 엑소-위치에 존재할 수 있음을 나타낸다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 동일 또는 상이하며, 페닐 및, 할로겐(특히, 불소 또는 염소)에 의해 1 치환된 페닐이고, A는 단일 결합을 나타내고, n은 특히 0 또는 1이고, B는 단일결합 또는 -CO-그룹인 화합물이다.
직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼 또는 벤질 라디칼에 의하여 질소원자상에서 치환된 이미다졸이 지질 감소 효과를 갖는 것은 문헌에 이미 기술되어 있다[참조:J. Med. Chem. 18, 833(1975)]. 그러나 치료적으로 만족스러운 결과를 얻기 위해서는 이 문헌에 기술된 화합물을 고도의 용량으로 사용해야 한다. 독일연방공화국 특허 공보 제2,944,663호에는 항혈전색전 효과를 갖는 이미다졸메틸-치환된 비사이클이 기술되어 있다. 이 문헌에 기술된 비사이클은 비사이클로헵탄으로서 7-위치에서 비치환된 것이다.
놀랍게도, 7-위치에서 치환된 N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸이 지금까지 문헌에 기술된 이미다졸 유도체보다 훨씬 더 큰 지질 감소 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 a) 일반식(II)의 알콜을 자체가 공지된 방법을 사용하여 일반식(II)의 화합물로 전환시킨 다음, 일반식(IV)의 이미다졸 또는 이미다졸염과 반응시켜, R1, R2, A 및 n이 상기 정의한 바와 같고, B가 단일 결합인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라서는 A가 이중결합인 생성된 화합물중의 이중 결합을 수소화(이때, 수소화는 일반식(I)의 화합물(A=이중결합) 또는 중간체 상에서 수행한다)하거나, b) n이 0 또는 1이고 할로겐이 브롬 또는 염소인 일반식(V)의 할라이드를 일반식(IV)의 이미다졸 또는 이미다졸 염과 반응시켜, A, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같고 B가
Figure kpo00003
그룹이며 n이 0 또는 1인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라서는 수득된 화합물을 환원시켜 B가 CHOH 그룹인 화합물을 수득하고, 경우에 따라서는 a) 또는 b)에서 수득된 화합물을 산을 사용하여 생리적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, A, R1및 R2는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, Y는 이탈 그룹(예 : 수소, 특히 염소 또는 브롬) 또는 설폰산 유도체(예:(C1-C4)-알킬-SO2-O-, 25P-
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
이고, Z는 수소 또는 알칼리 금속이고, n은 일반식(II)와 (III)의 경우에는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, 일반식(V)의 경우에는 0 또는 1이고, 할로겐은 브롬 또는 염소이다.
공정 a)에서는 일반식(II)의 알콜을 예를들어 무기 할라이드(예 : POCl3, PCl3, PBr3, P(C6H5)3/CCl4또는 SOCl2)를 사용하여 할로겐 화합물(III)(Y=할로겐)으로 전환시키거나, 설포닐 할라이드를 사용하여 설폰산 에스테르로 전환시킨다. 적절한 설포닐 할라이드는 메실 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 같은 통상적으로 사용되는 할라이드이다. 할라이드 또는 설폰산 에스테르의 치환은 0 내지 100℃의 온도하에 극성 용매(예 : DMF,DMSO,THF 또는 알콜)중에서, 산결합 첨가제(예 : 지방족 또는 방향족 아민) 존재하의 이미다졸을 사용하거나, 이미다졸의 나트륨염을 사용하여 수행하는 것이 유리하다.
일반식(II)의 알콜은 문헌에 기술된 화합물이거나, 문헌에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. n이 1인 일반식(II)의 알콜을 제조하기 위한 유리한 공정은 다음과 같다 : 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도하에 용매의 존재 또는 부재하에서, 문헌[참조:Ann,566,pages 1 et seq.and 27 et seq. (1950)]에 기술된 방법에 따라, R1, R2-치환된 펜타풀벤 및 적절히 치환된 올레핀(예 : 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 아크릴로니트릴, α-클로로아크릴로니트릴, 메틸 비닐케톤 및 기타의 전자 결핍 올레핀)으로부터 비사이클로헵텐 유도체를 수득한다. 일반식(VI)의 비사이클로헵텐 유도체는 아크릴산 또는 적절한 아크릴산 에스테르와의 반응에 의하여 수득한다.
Figure kpo00010
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 수소 또는 (C1-C4)-알킬 그룹이다. 이 반응은 문헌(Ann.566, 1 et seq.)에 기술된 것보다 몇배 더 빠르다. 반응시간은 통상적으로 수시간 내지 수일이다.
비사이클의 합성에 사용된 풀벤은 문헌[참조:Adv. in Alicyclic chem.2, 59(1968)]으로부터 공지된 방법으로 수득한다.
일반식(VI)의 화합물은 공정 a)에 특히 적합하다. 이 화합물은 환원제(예 : LiAlH4와 같은 착체 수소화물)를 사용하여 상응하는 알콜로 전환시킨다.
n이 1이고 A가 단일 결합인 일반식(II)의 알콜은 자체가 공지된 방법으로 수소화시켜 수득한다.
n이 0이고 A가 단일 결합인 일반식(II)의 알콜을 제조함에 있어서, 출발물질로서 예를들어 일반식(VII)의 케톤을 사용하고 이 케톤을 예를들어 LiAlH4로 환원시켜 목적하는 알콜을 수득한다.
Figure kpo00011
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(VII)의 케톤을 유기 금속 시약(예 : (EtO)2POCHNaCOX) 또는 비티히 시약(예 : (C6H5)3P=CH-(CH2)n-2-COX)과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00012
상기식에서, X는 알칼리 금속의 양이온 또는 (C1-C4)-알킬이다. 알콜을 수득하기 위한 환원은 예를들어 상기 기술한 바와 같이 수행한다. 계속되는 수소화에 의해서는 측쇄의 이중 결합만이 수소화된다.
원칙적으로, 사이클 내부의 이중 결합(A=이중 결합)을 수소화시키는 것은 합성 공정의 어느 단계에서라도 가능하다. 그러나 바람직하게는 사이클로 부가물(일반식(VI)의 화합물) 단계 또는 이미다졸 유도체(I)에서 수행한다. 그 공정은 자체가 공지된 것이며, 사용되는 촉매는 예를들어 숯상의 5% Pb이다. 이와 같은 방법으로 A가 단일 결합인 본 발명의 화합물을 수득한다.
이미다졸-치환된 측쇄(B=CO 또는 CHOH)중에 케토 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 공정 b)에 따라 제조한다. 출발 물질로서 사용된 일반식(V)의 할라이드는 문헌으로부터 공지된 방법으로 수득한다. 문헌 [참조:Ann. 566, 27(1950)]에 기술된 메틸 케톤이 바람직하게 사용되며, 이를 반응 조절하에서 실릴 에놀 에테르[참조:Joc 34, 2324(1969)]로 전환시킨 다음 브롬화시킨다. [참조 : Synthesis 1976, 194].
본 발명의 이미다졸 유도체는 상응하는 할라이드를 0 내지 100℃ 바람직하게는 실온하에, 바람직하게는 극성 유기 용매(예 : DMF,DMSO,THF 또는 저분자량 알콜)중에서, 적어도 2배량의 이미다졸 또는 이미다졸의 Na 염과 반응시켜 수득한다. 생성된 케토 이미다졸 유도체(B=CO)는 경우에 따라 상응하는 알콜(B=CHOH)로 환원시킬 수 있다. 적절한 용매중의 착체 수소화물(예 : LiAlH4또는 NaBH4)이 환원에 가장 적합하다.
산부가염은 일반식(I)의 이미다졸 유도체로부터 제조할 수 있으며, 이는 보통 오일로서 생성된다. 생리적으로 허용되는 염을 형성하는 모든 산이 이에 적합하다. 이들 산에는 무기산(예 : 염산, 질산 및 황산) 및 1- 및 2 작용성 유기산(특히, 카복실산(예 : 아세트산, 석신산, 타르타르산 등))이 모두 포함된다.
일반식(I)의 본 발명 화합물은 유용한 약물학적 특성을 갖는데, 특히 혈청 지방 단백질에 매우 강력하고 유용한 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명은 또한 이들 화합물에 기초한 약제학적 생성물 및 그들의 약제, 특히 혈청 지방 단백질에 영향을 미치는 약제로서의 용도에 관한 것이다.
지방 단백질의 과다는 일반적으로 동맥경화성 혈관 변화의 발현, 특히 관 동맥성 심장병의 중요한 위험인자로서 인정된다. 따라서, 증가된 혈청 지방단백질의 감소는 동맥 경화성 변화의 예방 및 완화에 대단히 중요하다. 그러나 낮은 밀도(LDL) 및 매우 낮은 밀도의 지방 단백질(VLDL)은 아테롬성 동맥경화증의 위험인자를 나타내는 반면에 높은 밀도의 지방 단백질(HDL)은 동맥경화성 혈관 변화에 관하여 보호작용을 나타내기 때문에 매우 특정한 등급의 혈청 지방 단백질이 중요하다. 따라서, 지질 감소제는 혈청중에서 VLDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 동시에 가능하다면 HDL-콜레스테롤 농도를 변화시키지 않거나 오히려 높여서 항 아테롬성 지수
Figure kpo00013
를 증가시켜야 한다.
본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 LDL 및 VLDL의 농도를 특히 저하시키지만, 이미 LDL-콜레스테롤 농도를 약 50% 이상 감소시킨 초과 용량에서만 HDL 분획을 저하시켜, HDL 분획에는 전혀 영향을 미치지 않으면서 LDL 분획을 크게 감소시키는 치료적으로 유용한 결과를 나타낸다. 따라서, 이들 화합물은, LDL은 별문제로 하고 HDL을 항상 대단히 크게 감소시키는 비교 화합물 클로피브레이트(clofibrate)에 비하여 상당히 진보된 것으로서, 이는 하기 데이터로부터 명백히 알 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 우발성 위험인자를 제거하므로 동맥경화성 변화를 예방 및 완화시키는데에 사용할 수 있다.
이는 1차적인 과지질혈증 뿐만 아니라, 예를들어 당뇨병과 함께 발생된 특정 형태의 2차적인 과지질형증도 또한 포함한다. 유효 용량의 이 화합물은 간의 상대 중량을 증가시키지 않거나 단지 소량 증가시키지만, 표준 지질 감소제로서 사용된 클로피브레이트는 간의 상대 중량을 크게 증가시킨다.
폴리에틸렌 글리콜 400에 현탁시킨 하기 목록의 화합물을 7일동안 급식하여 처리한 위스타(Wister) 암쥐의 형철 지방 단백질에서 하기 목록에 실린 화합물의 효과를 연구하였다. 또한, 대조 그룹은 단지 용매인 폴리에틸렌 글리콜 400만을 급식받고, 대부분의 실험에서 다른 한 그룹의 쥐에게 표준 지질감소제 클로피브레이트를 급식시킨다. 대체로 10마리의 쥐가 각 그룹에 사용되고, 그들의 혈액은 처리의 종결시에 에테르로 약하게 마취시킨 다음 안와 신경총으로부터 채취한다. 수득된 쥐의 혈청으로부터의 혈청 지방단백질을 예비초원심분리기중에서 다음 밀도 등급으로 분류한다:VLDL＜1.006 : LDL=1.006 내지 1.04 : HDL=1.04 내지 1.21.
쥐의 혈청 지방 단백질은 인간과는 달리, 약 4/5 HDL-콜레스테롤 및 단지 1/5 LDL-콜레스테롤을 함유하며 VLDL은 극소량만을 함유하므로(반대로, 인체 혈청 지방 단백질은 약 4/5 LDL 및 VLDL. 및 단지 1/5 HDL을 함유한다) 쥐의 혈청을 지방 단백질 등급으로 분류하는 것이 쥐에서의 지질 감소 효과를 평가하는 데에 반드시 필요하다. 이는 쥐에서의 혈청 전체 콜레스테롤 함량의 단순한 감소는 단지 쥐에서 우세한 항아테롬성 HDL 등급의 바람직하지 못한 감소를 나타내기 때문이다. 그러나 LDL이 바람직하게 감소되는 동시에 HDL이 바람직하게 증가되면 쥐 혈청의 전체 콜레스테롤 함량에는 (실제적인) 영향을 전혀 미치지 않는다. 초원심분리기중에서 분리된 지방단백질 분획에 함유된 콜레스테롤은 베링거-만하임(Boehringer-Mannheim)분석 결합을 사용하여 CHOD-PAP법으로 완전 효소적으로 측정하고, 수치는 ㎍/ml 혈청으로 환산한다. 하기 표 1은 처리된 그룹과 동일한 조건하에서 보존된 대조그룹과 비교한 처리된 그룹의 지방단백질 콜레스테롤에서의 백분율 변화를 나타내고 있다. 표 1에서 명백히 알 수 있듯이, 클로피브레이트는 LDL 분획보다 HDL 분획에서 더 큰 감소를 나타내지만, 신규의 화합물은 아테롬성 지방단백질 분획(VLDL 및 LDL)에 강력하고 선택적인 감소 효과를 나타내고 HDL 분획을 보호하여 영향을 받지 않도록 한다.
[표 1]
Figure kpo00014
일반식(I)화합물의 특히 적절한 치료성 제제는 정제, 제피정제, 캡슐제, 좌제 및 시럽제이다. 이들 제제에 있어서, 신규의 화합물을 단독으로 사용하거나 약물학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 사용할 수 있다. 경구 투여의 형태가 바람직하다. 이를 위하여, 활성 화합물을 바람직하게는 자체가 공지된 보조제와 혼합하고, 자체가 공지된 방법을 사용하여 적절한 투여 형태(예 : 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성 또는 오일성의 현탁제, 또는 수성 또는 오일성의 용액제)로 전환시킨다. 사용가능한 불활성부형제의 예는 다른 물질(예 : 마그네슘 스테아레이트)을 첨가시킨 탄산 마그네슘, 락토오즈 또는 옥수수전분이다. 이 제조방법은 건식 또는 습식 과립화법으로서 수행할 수 있다. 특히 적절한 오일성 부형제 또는 용매는 식물성 및 동물성 오일(예 : 해바라기유 또는 생선간유)이다. 적절한 1일 용량은 약 20mg 내지 1g, 바람직하게는 50 내지 100mg이다. 하나의 제형은 10 내지 25mg을 함유하는 것이 바람직하다.
지질 대사의 장해를 치료하기 위해서는, 통상의 충진제 및 부형제는 별문제로하고, 고혈압 치료제(예 : 살루레틱,레세르핀,하이드랄라진,구아네티딘, α-메틸도파,클로니딘) 또는 α-교감신경 차단제, 항혈전 활성을 갖는 화합물(예 : 아세틸살리실산,설핀피라존,티클로피딘 및 헤파리노이드), 또는 과요산혈증의 치료활성을 갖는 약제, 경구용 당뇨병치료제, 노인병치료제 또는 혈류량을 증가시키는 약제도 또한 제형에 함유시킬 수 있다.
하기 실시예는 화합물의 제조 방법을 설명한다:특별한 지시가 없는 한, NMR스펙트럼은 CDCl3에서 기록한다. 화학적 이동은 δ값으로 표시한다.
[실시예 1]
엑소, 엔도-2-(1-이미다졸로메틸)-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄
a) 메틸 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
23.3g(0.175몰)의 6,6-디에틸풀벤을 2.4g(0.280몰)의 메틸 아크릴레이트와 혼합하고, 소량의 하이드로퀴논을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 가열한다. 여분의 아크릴레이트를 진공중에서 제거하면 30.7gdml 메틸 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-카복실레이트가 오일로서 수득된다.
NMR:6.0-6.5, m, 2H : 3.6 및 3.7s, 엑소 및 엔도 CO2CH3: 1.2-3.5 m, 9H : 0.9, t, 2CH3
b) 메틸 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실레이트
a)로부터의 에스테르 30.6g(0.138몰)을 100ml의 THF에 용해시킨다. 2g의 Pd/C를 가한 후에 실온 및 대기압하에서 1당량의 수소가 흡수될때까지 수소화를 수행한다. 촉매를 흡인여과한 후에 여액을 0.2mm에서 증류시킨다. 비점이 76℃인 메틸 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실레이트 20.1g이 수득된다.
NMR:3.6 및 3.7, s, 엑소 및 엔도 CO2CH3: 0.7-3.0, m, 19H.
c) 엑소, 엔도-2-하이드록시메틸-7-이소펜틸리덴비시클로[2,2,1]헵탄
무수 에테르 100ml중의 LiAlH41.9g(50밀리몰)을 먼저 도입시킨다. 완화하게환류시키면서, 무수 에테르 50ml중의 b)로부터의 에스테르 20.0g(90밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 교반한다. 회 염산을 사용하여 가수분해한 다음, 에테르상을 분리하여, 물로 세척한 다음 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 진공중에서 에테르를 제거하면 15.7g의 알콜이 오일로서 잔존한다.
NMR : 3.6 및 3.2 d, 엑소 및 엔도 CH2OH : 1.2-2.8, m, 13H : 0.9, t, 2CH3.
d) 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄-2-메틸(p-클로로페닐)설포네이트
9.0g(90밀리몰)의 트리에틸아민을 실온에서 c)로부터의 알콜 15.6g(81밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 100ml중의 p-클로롤벤젠설포닐 클로라이드 18.8g(89밀리몰)에 적가한다. 16시간 후에 물을 가하고, 유기상을 분리하여, 물로 1회 세척한 다음 건조시킨다. 로타리 증발기중에서 증발시키면 26.6g의 엑소, 엔도-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄-2-메틸(p-클로로페닐)설포네이트가 오일로서 잔존한다.
NMR : 7.4-8.1, m, 4H : 4.0, q 및 3.6, d, 엑소 및 엔도
Figure kpo00015
: 3.4, m, 19H.
e) 엑소, 엔도-2-(1-이미다졸로메틸)-7-이소펜틸리덴비사이클로[2,2,1]헵탄
DMF 80ml중의 나트륨 이미다졸리드 6.4g(72밀리몰)을 먼저 도입시키고, DMF 50ml중의 d)로부터의 설폰산 에스테르 25.2g(71밀리몰)을 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물을 가한다 혼합물을 매회 150ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 유기상을 건조 증발시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면 6g의 표제 화합물이 연황색의 응고 오일로서 수득된다.
구조식 :
Figure kpo00016
NMR : 7.4, s, 1H : 6.9, d, 2H : 3.9, d 및 3.6, q, 엑소 및 엔도 CH2-이미다졸 : 0.5-2.7m, 19H.
[실시예 2]
엔도-2-(1-이미다졸로메틸)-7-사이클로헥실리덴비사이클로[2,2,1]헵탄
4g(15.8밀리몰)의 엔도-2-(1-이미다졸로메틸)-7-사이클로헥실리덴비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔(6,6-펜타메틸렌폴벤, 메틸 아크릴레이트 및 나트륨 이미다졸리드로부터 실시예 1a), c), d), e)와 유사한 방법으로 제조 : 융점 48℃, 실시예 10 참조)을 0.5g의 Pd/c(5%) 존재하에 실온 및 대기압하에서, 1당량의 수소가 흡수될때까지 50ml의 THF중에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 용액을 증발시킨 다음, 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다. 융점이 95℃인 이미다졸 유도체 3.3g이 수득된다.
구조식 :
Figure kpo00017
NMR : 7.5, s, 1H : 6.9, d, 2H : 3.9, d 및 3.6, q, 엑소 및 엔도 CH2-이미다졸 : 0.5-2.7, m, 19H.
[실시예 3]
엑소-2-(1-이미다졸로메틸)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
a) 엑소 및 엔도 7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-카복실산
50g(0.218몰)의 6,6-디페닐풀벤 및 31.3g(0.435몰)의 아크릴산을 잘 혼합한 다음, 탈색될때까지 실온에서 14일 동안 정치시킨다. 백색의 고체 조생성물을 에탄올로 분별 재결정화하면 융점이 190℃인 엔도산 35.3g이 먼저 수득된다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 사이클로헥산으로부터 재결정화시키면 융점이 146℃인 엑소산 8.4g이 수득된다.
NMR:(엔도산):7.4-7.0, m, 10H : 6.48, q, 1H, 6.58, q, 1H : 3.7-3.9, m, 1H : 3.35-3.55, m, 1H : 3.2, dt, 1H : 2.22, o, 1H : 1.64, q, 1H.
NMR:(엑소산):7.0-7.4, m, 10H : 6.42 t, 2H:3.54-3.64, m, 1H : 3.40-3.52, m, 1H : 2.20-2.55, m, 2H : 1.60, q, 1H.
b) 메틸 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-카복실레이트
a)로부터의 엑소산 7.4g(24.3밀리몰)을 50ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 0.5g의 농황산을 가한다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하여, 실온에서 밤새 정치시킨 다음, 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조 증발시키면 7.8g의 메틸 에스테르가 황색을 띤 오일로서 잔존한다.
NMR:6.9-7.4, m, 10H : 6.2-6.4, m, 2H : 3.2-3.8, m, 2H : 3,4, s, CO2CH3의 3H : 2.1-2.6, m, 2H : 1.2-1.8, m, 1H.
c) 메틸 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실레이트
b)로부터의 에스테르 7.4g(23.3밀리몰)을 100ml의 THF에 용해시키고, 실온 및 대기압하에 5% Pd/c 존재하에서, 1당량의 수소가 흡수될 때까지 수소화를 수행한다. 촉매를 여과시키고, 용액을 증발시킨다. 8.2g의 메틸 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실레이트가 오일성 잔류물로서 잔존한다.
NMR:7.0-7.5, m, 10H : 3.4, s, CO2CH3의 3H : 1.0-2.8, m, 9H
d) 엑소-2-하이드록시메틸-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
무수 에테르 50ml중의 c)로부터의 에스테르 7.9g(24.8밀리몰)을 무수 에테르 35ml중의 리튬 알루미늄 수소화물 1.0g(27.1밀리몰)에 적가한다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반한 다음, 회 염산을 가하여, 유기상을 분리시키고, 물로 1회 세척하여, 건조시킨다음, 수펌프 진공하에서 용액을 제거한다. 7.1g의 알콜이 오일로서 수득된다.
NMR:6.7-7.4,m,10H:3,3,q,2H,CH2OH : 0.9-2.5,m,9H.
e) 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-메틸(p-클로로페닐)설포네이트
메틸렌 클로라이드 50ml중의 d)로부터의 알콜 7.0g(24.1밀리몰) 및 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드 5.7g(26.6밀리몰)을 먼저 도입시킨다. 실온에서 여기에 2.7g(26.6밀리몰)의 트리에틸아민을 적가한다. 밤새 정치시킨 후에 물을 가하여, 유기상을 분리시키고, 물로 1회 세척하여, 건조시킨 다음 증발시킨다. 11.8g의 설폰산 에스테르가 오일로서 잔존한다.
NMR : 6.9-7.9,m,14H : 3.8,q,2H,
Figure kpo00018
: 0.9-2.5,m,9H.
f) 엑소-2-(1-이미다졸로메틸)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
DMF 25ml중의 e)로부터의 설폰산 에스테르 10.9g(23.5밀리몰)을 DMF 50ml중의 나트륨 이미다졸리드 2.3g(25.8밀리몰)에 가한다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하여, 밤새 정치시킨다음, 물을 가하고, 혼합물을 매회 150ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드상을 물로 1회 세척하여, 건조시킨 다음 증발시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물(7.2g)을 결정화시킨다. 융점이 170℃인 이미다졸 유도체 3.0g이 수득된다.
구조식 :
Figure kpo00019
NMR : 7.1-7.5,m,10H:6.8,d,2H : 6.4,s,1H : 3.9,q,2H : 1.0-2.6,m,9H.
[실시예 4]
엔도-2-(α-케토-α-이미다졸로에틸)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
DMF 30ml중의 엔도-2-(브로모아세틸)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄(Ann. 566, 27 및 Synthesis 1976, 194와 유사한 방법으로 제조 : 생성되는 조생성물은 다음 반응에 사용한다) 13.3g(35밀리몰)을 DMF 150ml중의 이미다졸 6.0g(88밀리몰)에 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기상을 물로 1회 세척하여, 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하면 잔류물로부터 이미다졸 유더체 4.2g이 연황색 오일로서 수득된다.
구조식:
Figure kpo00020
NMR:6.0-7.4,m,1H : 6.6,d,2H,4.5,s,2H : 1.0-3.0,m,9H.
[실시예 5]
엑소, 엔도-2-(1-이미다졸릴)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
a) 엑소, 엔도-2-클로로-2-시아노-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔
46g(0.2몰)의 6,6-디페닐풀벤 및 17.6g(0.2몰)의 α-클로로아크릴로니트릴을 120ml의 톨루엔에 용해시키고, 이 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 수펌프 진공하에서 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 융점이 135℃인 엑소, 엔도-2-클로로-2-시아노-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔 37.2g이 무색결정으로서 수득된다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 6.3-6.8,m,2H : 3.8-4.0,m,1H : 3.4-3.7,m,1H : 2.9,q,1H : 1.8,d,1H.
b) 엑소, 엔도-2-클로로-2-시아노-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
a)로부터의 비사이클로헵텐 유도체 17.5g(55밀리몰)을 실온 및 대기압하에 1g의 Pd/c존재하에서, 1235ml의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하면 융점이 84 내지 87℃인 비사이클로헵탄 유도체 17.6g이 고체로서 잔존한다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 1.3-3.2,m,8H.
c)7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-온
b)로부터의 비사이클로헵탄 유도체 17.5g(55밀리몰)을 170ml의 DMSO에 용해시킨다. 물 30ml중의 KOH 7.8g(139.3밀리몰)을 여기에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 800ml의 물을 가한후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 건조 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필에테르로부터 재결정화시킨다. 융점이 88℃인 케톤 13.7g이 수득된다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 3.1-3.4,m,2H : 1.5-2.5,m,6H.
d) 엑소, 엔도-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-올
c)로부터의 케톤 12.0g(44밀리몰)을 에탄올 50ml 및 테트라하이드로푸란 30ml의 혼합물에 용해시킨 다음, 1.2g(33밀리몰)의 NaBH4를 사용하여 실온에서 5시간 동안 환원시킨다. 물을 가한 후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조 증발시킨다. 11.8g의 알콜이 오일로서 수득된다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 3.5-4.5,m,엑소- 및 엔도-2-H : 1.0-2.8,m,8H.
e) 엑소, 엔도-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드 100ml중의 d)로부터의 알콜 11.5g(42.8밀리몰) 및 메탄 설포닐 클로라이드 5.4g(47.0밀리몰)에 4.8g(48.0밀리몰)의 트리에틸아민을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 500ml의 물을 가한후에 유기상을 분리하여, 건조 증발시킨다. 14.7g의 설폰산 에스테르가 오일로서 수득된다.
NMR:7.0-7.4,m,10H : 4.8-5.2,m,엑소- 및 엔도-2-H : 2.9,s,CH3: 1.0-3.1,m,8H.
f) 엑소, 엔도-2-(1-이미다졸릴)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
3.1g(45.7밀리몰)의 이미다졸 및 1.4g(45.7밀리몰)의 80% 수소화나트륨으로부터 DMF 50ml중의 Na 이미다졸리드 용액을 제조한다. DMF 50ml중의 e)로부터의 설폰산 에스테르 14.7g(41.5밀리몰)을 이 용액에 적가하고, 혼합물을 100℃에서 7일동안 교반한다. 물을 가한 후에 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조 증발시킨다. 오일성 잔류물(12.7g)을 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다(이동상:사이클로헥산 에틸 아세테이트, 3 : 1). 이로부터, 융점이 160℃인 목적한 이미다졸 유도체 1.2g이 오일로서 용출되고, 이와함께 에테르중의 염화 수소 및 1.0g의 상응하는 염이 수득된다.
구조식 :
Figure kpo00021
NMR:8.8-9.0,s,1H : 6.5-7.5,m,13H : 5.4-5.7,m,1H : 1.0-2.8,m,8H.
일반식(I)의 하기 화합물들은 유사한 방법으로 제조한다(실시예 6 내지 23).
Figure kpo00022
화합물 16,17,19 및 20에서, R2가 비치환되고 R1이 염소 또는 불소에 의해 치환된 페닐일 수도 있다.
*)는 실시예 4로부터의 화합물을 NaBH4를 사용하여 자체가 공지된 방법으로 환원시켜 수득한다.
[실시예 6]
엑소-2-카보닐이미다졸릴-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
a) 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실산
8g(26.5밀리몰)의 엑소-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-카복실산을 80ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 실온 및 대기압하에 1g의 Pd/c존재하에서, 1당량의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과시킨 후에 용액을 증발시키면 8.1g의 수소화된 산이 오일일로서 잔존한다.
NMR : 11.2,1H : 6.9-7.4,m,10H : 3.5-3.8,m,2H : 1.0-3.2,m,7H.
b) 엑소-2-카보닐이미다졸릴-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
테트라하이드로푸란 60ml중의 a)로부터의 산 8.1g(26.5밀리몰)을 먼저 도입시킨다. 2적의 피리딘을 가하고, 5.5g(46밀리몰)의 티오닐 클로라이드를 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 용매를 진공중에서 제거하면 9.4g의 조 산 염화물이 수득된다. 이를 다시 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란중의 이미다졸 6.9g(102밀리몰)을 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물과 메틸렌 클로라이드로 끝처리한다. 8.8g의 오일을 수득하여, 쿠겔로어(kugelrohr)(250℃,0.3밀리바)에서 증류시킨다. 4.5g의 순수한 이미다졸 유도체가 수득된다.
구조식 :
Figure kpo00023
NMR : 8.1,s,1H : 6.8-7.5,m,10H : 3.2-3.8,m,1H : 1.0-3.0,m,8H.
[실시예 7]
엑소, 엔도-2-(1-이미다졸로에틸)-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄
a) 에틸 E,Z-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-메틸렌카복실레이트
디메톡시에탄 250ml중의 80% 수소화나트륨 3.0g(0.1몰)을 먼저 도입시키고, 디메톡시에탄중의 트리에틸포스포노아세테이트 22.5g(0.1몰)을 적가한다. 1시간 후에, 디메톡시에탄중의 실시예 5c)에서 수득된 케톤 27.5g(0.1몰)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물/메틸렌 클로라이드로 끝처리한다. 35g의 생성물이 오일로서 수득된다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 5.6 및 5.8,m,1H : 4.2,q,2H : 3.3,m,1H : 1.0-3.0,m,7H : 1.3,t,3H.
b) E,Z-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-(에틸리덴-2-올)
THF중의 a)로부터의 에스테르 23g(0.067몰)을 THF 100ml중의 리튬 알루미늄 수소화물 3.8g(0.1몰)에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 회 염산/메틸렌 클로라이드로 끝처리한다. 용매를 제거하면 21.6g의 조 생성물이 잔존하고, 그를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸아세테이트=5:1)하면 12.5g의 알콜이 분리된다.
NMR : 7.0-7.4,m,10H : 5.4-5.6,m,1H : 4.1,d,2H : 3.2,m,1H : 2.9,m,1H : 1.1-2.6,m,6H.
c) 엑소, 엔도-7-디페닐메틸렌비사이클로[2,2,1]헵탄-2-(에틸-2-올)
b)로부터의 알콜 6.8g(22.5밀리몰)을 THF 100ml에 용해시킨 다음, 실온 및 대기압하에 1g의 Pd/c존재하에서, 1당량의 수소가 흡수될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과시킨 후에 용매를 증발시키면 6.7g의 오일이 잔존한다.
NMR : 6.9-7.4,m,10H : 3.3-3.8,m,1H : 0.5-3.1,m,12H.
이미다졸 유도체를 제조하기 위하여, 실시에 25c)로부터의 알콜을 실시예 3e), f)와 유사한 방법으로 더욱 반응시키면, 0.8g의 무색오일이 수득된다.
구조식:
Figure kpo00024
NMR : 6.6-7.5,m,13H : 3.6-4.0,m,2H : 0.6-2.8,m,11H.

Claims (6)

  1. 일반식(II)의 알콜을 일반식(III)의 화합물로 전환시킨 다음 일반식(IV)의 이미다졸 또는 이미다졸염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, C1내지 C10의 알킬 : C4내지 C10의 사이클로알킬 : 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 또는 (C1-C4)-디알킬아미노에 의해 임의로 일 또는 이 치환된 페닐(여기에서, 이 치환된 경우에는 두 치환체가 동일하거나 상이하다) : 나프틸 : 또는 C1내지 C4의 알킬을 갖는 페닐알킬이거나, R1및 R2가 함께, 페닐에 의해 임의 치환된 (CH2)m브리지(여기에서, m은 3 내지 10의 수이다)를 나타내고, A는 단일 또는 이중결합을 나타내고, n은 0,1,2,3 또는 4이고, Y는 이탈 그룹이고, Z는 수소 또는 알칼리금속이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이고, A가 단일 결합이고, n이 0 또는 1인 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 이중결합인 중간체 생성물 또는 일반식(I) 생성물중의 이중 결합을 수소화하는 추가의 단계를 수행하는 방법.
  4. 일반식(V)의 할라이드를 일반식(IV)의 이미다졸 또는 이미다졸염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, C1내지 C10의 알킬 : C4내지 C10의 사이클로알킬 : 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 또는 (C1-C4)-디알킬아미노에 의해 임의로 일 또는 이 치환된 페닐(여기에서, 이 치환된 경우에는 두 치환체가 동일하거나 상이하다) : 나프틸 : 또는 C1내지 C4의 알킬을 갖는 페닐알킬이거나, R1및 R2가 함께, 페닐에 의해 임의 치환된 (CH2)m브리지(여기에서, m은 3 내지 10의 수이다)를 나타내고, A는 단일 또는 이중결합을 나타내고, n은 0 또는 1이고, 할로겐은 브롬 또는 염소이다.
  5. 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이고, A가 단일결합인 방법.
  6. n이 1인 일반식(Ia)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)의 N-비사이클로헵틸- 및 N-비사이클로헵테닐-이미다졸 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, C1내지 C10의 알킬 : C4내지 C10의 사이클로알킬 : 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 또는 (C1-C4)-디알킬아미노에 의해 임의로 일 또는 이 치환된 페닐(여기에서, 이 치환된 경우에는 두 치환체가 동일하거나 상이하다) : 나프틸 : 또는 C1내지 C4의 알킬을 갖는 페닐알킬이거나, R1및 R2가 함께, 페닐에 의해 임의 치환된 (CH2)m브리지(여기에서, m은 3 내지 10의 수이다)를 나타내고, A는 단일 또는 이중결합을 나타낸다.
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