[go: up one dir, main page]

HU203200B - Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives - Google Patents

Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203200B
HU203200B HU892461A HU246189A HU203200B HU 203200 B HU203200 B HU 203200B HU 892461 A HU892461 A HU 892461A HU 246189 A HU246189 A HU 246189A HU 203200 B HU203200 B HU 203200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
coating
film
layer
sensitive
Prior art date
Application number
HU892461A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT51896A (en
Inventor
Yasuharu Saeki
Noritoshi Koyama
Sumio Watanabe
Shigeru Aoki
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT51896A publication Critical patent/HUT51896A/hu
Publication of HU203200B publication Critical patent/HU203200B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, stabilizált, orális adagolásra alkalmas, savra érzékeny benzimidazol származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy a benzimidazol-származékoknak N++K+ATP-áz-gátló hatásuk van, ily módon ezen hatóanyagok alkalmasak az emésztőrendszer fekélyeinek kezelésére, mivel erőteljesen visszaszorítják a gyomorsav kiválását. Mivel ezen hatóanyagok igen intenzív és tartós hatással rendelkeznek, a készítmények előnyösen alkalmazhatók a fekély-megbetegedések kezelésére, például a hisztamin H2 receptor antagonisták, így például a cimetedin helyett. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metil-szulf inil}-lH-benzimidazol-nátriumsó különösen jelentős hatással rendelkezik a gyomomedv-szekréció visszaszorítása, valamint a hatásidőtartam tekintetében. Ily módon ez a hatóanyag különösen alkalmas klinikai alkalmazásra.
A fentiekben említett benzimidazol-származékok stabüitása azonban igen gyenge. Különösen gyorsan bomlanak és színeződnek el nedves körülmények között, valamint savas-neutrális vizes oldatban. Miután ezeket a hatóanyagokat különösen orális készítmények formájában alkalmazzák, a bomlás megakadályozására rendszerint enterális bevonattal látják el. Az enterális bevonatok azonban általában savas jellegű anyagok, amelyek vízben és savas körülmények között oldhatatlanok és vízben csak neutrális-alkalikus körülmények között oldódnak. Ha a savra érzékeny hatóanyagot, például benzimidazol-származékot tartalmazó szemcséket enterális bevonattal látjuk el, a bevonat általában a savra érzékeny vegyület bomlását okozza. Ez a bomlás általában már az enterális bevonat kialakítása során, tehát így például fluidágyas bevonásnál a hatóanyag bomlását okozza, amely például a felület elszíneződésében jelentkezik. A bevonattal ellátott készítmények tárolási stabilitása, valamint savas oldatokban való stabilitása szintén jelentős mértékben csökken.
A fenti nehézségek kiküszöbölésére a 258316/1987 és a 258320/1987 számú japán nyilvánosságrahozatali iratokban olyan eljárást ismertetnek, amely során a hatóanyagot tartalmazó szemcsét egy közbenső, vízben oldható vagy vízben bomlani képes további bevonattal látják el, majd erre viszik fel a fenti enterális bevonatot.
A 2 189 698 számú nagy -britanniai szabadalmi leírásban és a 244 380 számú európai szabadalmi leírásban szintén olyan megoldást ismertetnek, amelyeknél közbenső bevonatként vízben oldható vagy vízben szétesni képes bevonattal látják el a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó magot.
Ezekkel az eljárásokkal nem lehet azonban kielégítően stabilizálni a savra érzékeny vegyületeket, és ily módon további fejlesztések szükségesek.
Azt tapasztaltuk, hogy a savra érzékeny vegyületek stabilitását jelentős mértékben megnövelhetjük, ha a hatóanyagot tartalmazó magot egy vízben rosszul oldódó finomeloszlású anyagból és vízben rosszul oldó2 dó filmképző anyagból álló bevonattal látjuk el, majd erre visszük fel az enterális bevonatot.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás hatóanyagként savra érzékeny 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-piridin -2-il]-metil -szulf inil}-lHbenzimidazolt vagy sóját (továbbiakban S jelű hatóanyag) tartalmazó orális készítmények előállítására, amelynél a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó magot egy, a vízben rosszul oldódó filmképzőanyagot és szuszpendált, vízben rosszul oldódó finomeloszlású anyagot tartalmazó bevonati réteggel látjuk el, majd erre további rétegként egy enterális bevonatot viszünk fel.
A találmány szerinti eljárással előállított orális gyógyszerkészítmények tehát a következőkből állnak:
1. savra érzékeny S jelű hatóanyagot tartalmazó mag,
2. a magot bevonó első réteg, amely vízben nehezen oldható filmképző anyagból és ebben szuszpendált finomeloszlású, vízben nehezen oldható anyagból áll, és
3. az első réteget bevonó második enterális filmréteg. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazott savra érzékeny S jelű vegyületet például a 268 956 számú európai szabadalmi leírásban ismertették.
A „vízben nehezen oldható” kifejezés azt jelenti, hogy 1 tömegrész anyag 100-1000 tömegrész vízben képes csak oldódni.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a mag a savra érzékeny vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a szuszpendált anyagnak a filmképző anyaghoz viszonyított tömegaránya előnyösen nem kevesebb mint 5%.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a mag lehet bármely orális alkalmazásra alkalmas mag, így például tabletta, granulátum, pirula vagy kapszula, amelyet bármely ismert módszerrel elő tudunk állítani. így például a tabletta formájú magot előállíthatjuk, ha a savra érzékeny S vegyületet elkeverjük valamely adalékanyaggal, így például mannittal vagy laktózzal továbbá kötőanyaggal, így pléldául hidroxi-propü-cellulózzal vagy poli(vinil-pirolidon)nal majd ismert módon granuláljuk és a kapott granulátumot tablettázzuk. Savra érzékeny vegyületként például a fentiekben említett vegyület nátriumsóját alkalmazzuk, ezt a vegyületet továbbiakban SÍ hatóanyagként említjük.
Vízben nehezen oldódó finomeloszlású szuszpendált anyagként, amelyet a közbülső bevonati rétegben alkalmazunk, például valamely következő anyagot használhatjuk: magnézium-oxid, kovasavanhidrid, kalcium-szilikát, magnézium-hidroxid, magnéziumkarbonát, alumínium-hidroxid, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát vagy cukrok zsírsavakkal alkotott észterei. Ezen anyagokat külön-külön vagy keverékeik formájában is alkalmazhatjuk. A vízben nehezen oldódó filmképző anyagként például etil-cellulózt vagy poli(vinil-acetátot) alkalmazhatunk. A finom-21
HU 203 200 Β eloszlású, vízben nehezen oldódó anyag mennyisége előnyösen legalább 5 tőmeg%, még előnyösebben legalább 10 tömeg% a vízben nehezen oldódó filmképző anyag mennyiségére viszonyítva. Amennyiben a finomeloszlású anyagnak a filmképző anyaghoz viszonyított mennyisége kisebb mint 5 tömeg%, a mag szétesése hosszabb időt vesz igénybe és így a hatóanyag felszabadulása lassúbb. A finomeloszlású anyagnak a filmképző anyaghoz viszonyított mennyiségét tovább is növelhetjük egész olyan szintig, amely még a bevonási eljárást nem gátolja.
A találmány szerinti eljárással a mag bevonását az említett, vízben nehezen oldódó finomeloszlású anyaggal, és az említett, vízben nehezen oldódó filmképző anyaggal a következőképpen végezzük A filmképző anyagot megfelelő oldószerben, így például etanolban oldjuk, majd a finomeloszlású anyagot a kapott oldatban szuszpendáljuk például PoIytronR (nagysebességű keverőberendezés) alkalmazásával. A kapott szuszpenziót ezután a magra permetezzük ismert módon, például fluidágy alkalmazásával, amikor is a kívánt réteg alakul ki a magon.
Az így kapott bevonattal ellátott magot ezután egy enterábs bevonattal látjuk el, amikor is a találmány szerinti stabüizált, orális adagolásra alkalmas készítményt nyerjük. Az enterális bevonat felvitelét ismert módon végezzük, például oly módon, hogy az enterális anyagot oldószerben valamely lágyító alkalmazásával feloldjuk, majd a kapott oldatot például fluidágyas bevonó alkalmazásával visszük fel.
Enterális anyagként például hidroxi-propil-metücellulóz-ftalátot, cellulóz-acetát-ftalátot, metakrilsav/metil-metakrilát-kopolimert vagy poli(vinil-acetát)-ftalátot alkalmazunk
A következőkben a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást példákkal közelebbről illusztráljuk A példákban megadott százalékok vagy menynyiségek minden esetben tömeg%-ot vagy tömegrészt jelentenek
1. példa
SÍ hatóanyagot, mannitot és magnézium-oxidot jól elkeverünk a kapott keverékhez etanolban oldott hidroxi-propil-cellulózt adagolunk, a keveréket granuláljuk szárítjuk majd kb. 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, amikor is A granulátumot nyerünk Kristályos cellulózt ezután elkeverünk kukoricakeményítővel és vízben oldott hidroxi-propü-cellulózt adagolunk hozzá, a kapott keveréket granuláljuk, szárítjuk, 0,6 mm-es szitán átszitáljuk amikor is B granulátumot nyerünk A fentiek szerint nyert A és B granulátumokat elkeverjük karboxi-metil-cellulóz-káliummal, talkummal és magnézium-sztearáttal, és tablettázzuk (Okada Seiko Κ. K gyártmányú gép). By módon
120,2 mg tömegű bevonat nélküli tablettát nyerünk, amelynek összetétele a következő:
Tömegrész
Hatóanyag S 5
Mannit 45,3
Tömegrész
Magnézium-oxid 40
Hidroxi-propü-cellulóz 2,5
Kristályos cellulóz 10
Kukoricakeményítő 10
Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 5
Talkum 2
Magnézium-sztearát 0,2 g etil-cellulózt feloldunk 540 g etanolban és 40 g kovasav-anhidridet diszpergálunk az oldatban. Az előzőek szerint előállított bevonat nélküli tablettákat az így kapott diszperzióval bevonjuk fluidágyas bevonó berendezést alkalmazva (GLATT WSG-3). Az így kapott bevonatos tabletták tömege 122,8 mg.
Ezt követően 300 g hidroxi-propil-metil-cellulózftalátot keverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel (MyvacetR, 9-401} majd a kapott keveréket 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk. A fentiek szerint bevont tablettát az így kapott diszperzióval fluidágyas bevonó berendezésben bevonjuk. Az üy módon enterális bevonattal ellátott tabletták tömege 131,7 mg.
2. példa g etü-cellulózt feloldunk 500 g etanolban, 50 g magnézium-oxidot diszpergálunk benne és az 1. példa szerinti bevonat nélküli tablettákat az így kapott diszperzióval bevonjuk. A egy bevonatot tartalmazó tabletta tömege 122,6 mg. Ezt követően 300 g hidroxipropü-metü-cellulóz-ftalátot elkeverünk 15 g titánoxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel (Myvacet®, 9-40T) majd a kapott keveréket 80%-os vizes etanolban diszpergáljuL Az így kapott diszperzióval az előzőek szerinti egy bevonattal ellátott tablettákat bevonjuk fluidágyas berendezésben. A kapott enterális bevonatú tabletták tömege 132 mg.
3. példa
S hatóanyagot elkeverünk mannittal, majd hozzáadagolunk hidroxi-propil-cellulózt etanolban oldva, a kapott keveréket granuláljuk, szárítjuk és kb. 0,6 lyukbőségű szitán átszitáljuk, ily módon kapjuk az A granulátumot, amelyet elkeverünk kristályos cellulózzal, kukoricakeményítővel, karboxi-metil-cellulóz-kalciummal, talkummal és magnézium-sztearáttal.^ kapott keverékből tablettákat sajtolunk, a tabletták tömege 99,7 mg és összetétele a következő:
Tömegrész
Hatóanyag SÍ 5
Mannit 65,3
Hidroxi-propil-cellulóz 2,5
Kristályos cellulóz 10
Kukoricakeményítő 10
Karboxi-metil-cellulóz-kalcium 5
Talkum 2
Magnézium-sztearát 0,2 « g etil-cellulózt feloldunk 540 g etanolban, és 6 g
HU 203 200 Β kovasav-anhidridet diszpergálunk benne. A fentiek szerint nyert bevonat nélküli tablettát fluidágyas berendezésben ezzel az anyaggal bevonjuk, amikor is 102,5 mg tömegű egy bevonattal ellátott tablettákat nyerünk. Ezt követően 30 g hidroxi-propil-metü-cellulóz-ftalátot elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel (Myvacet* 9-40T), és 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk, majd a kapott anyagot az egy bevonattal ellátott tablettákra visszük fel fluidágyas berendezésben. Az így nyert enterális bevonattal is ellátott tabletták tömege 112,2 mg.
Referenciapélda g hidroxi-propil-cellulózt feloldunk 600 g etanolban, majd az így kapott oldattal az 1. példa szerint nyers bevonat nélküli tablettákat vonjuk be fluidágyas berendezésben. A kapott bevonatos tabletták tömege 122,8 mg. Ezt követően 300 mg hidroxi-propil-metilcellulózt elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel, majd a kapott keveréket 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk. Az így kapott diszperzióval az előzőek szerint bevont tablettákat bevonjuk, az enterális bevonattal ellátott tabletták tömege 131,4 mg.
4. példa g etil-cellulózt feloldunk 740 g etanolban és 80 g finomeloszlású kalcium-szilikátot diszpergálunk benne. A 3. példa szerint előállított bevonat nélküli tablettákat az így kapott diszperzióval bevonjuk, a bevonatos tabletták tömege 101,9 mg. Ezt követően 300 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsavészterrel, (Myvacet * 9-40T), és 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk. A kapott keverékkel az előzőek szerint nyert egy bevonati réteggel ellátott tablettára visszük fel, a kapott enterális bevonatot is tartalmazó tabletták tömege 112 mg.
5. példa g etil-cellulózt feloldunk 540 g etanolban és 30 g kalcium-sztearátot és 30 g szacharóz-di- és trisztearátot diszpergálunk benne. A 3. példa szerint előállított bevonat nélküli tablettákra első rétegként a kapott diszperziót felvisszük, amikor is 100,8 mg egy bevonati réteget tartalmazó tablettát nyerünk. Ezt követően 300 g hidroxi-propü-metü-cellulóz-ftalátot elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel (Myvacet* 9-40T), és 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk. A kapott diszperzióval az előzőek szerint bevont tablettákra egy további réteget viszünk fel, az így kapott enterális bevonatot is tartalmazó tabletták tömege 109,5 mg.
6. példa g etü-cellulózt feloldunk 540 g etanolban és 30 g magnézium-karbonátot diszpergálunk benne. A 3. példa szerint előállított bevonat nélküli tablettákra egy réteget viszünk fel az így nyert diszperzióból, a kapott egy bevonati réteget tartalmazó tabletták tömege 102 mg. Ezt követően 300 g metakrilsav/metü-metakrilát kopolimert elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g triacetil-glicermnel, és a kapott keveréket etanol és metilén-klorid elegyével oldjuk, diszpergáljuk. A kapott diszperzióból egy további réteget viszünk fel az előzőek szerint nyert egybevonatos tablettákra. Az enterális bevonatot is tartalmazó tabletta tömege 112,5 mg.
7. példa g polivinil-acetátot feloldunk etanol és metüénklorid 1:1 arányú elegyében, majd 60 g magnéziumoxidot diszpergálunk benne. A 3. példa szerint nyert bevonat nélküli tablettákra az így kapott diszperzióból egy réteget viszünk fel, a kapott tabletta tömege 110,4 mg. Ezt követően 300 g hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot elkeverünk 15 g titán-oxiddal, 30 g talkummal és 30 g glicerin-zsírsav-észterrel, (Myvacet* 9-40T), és 80%-os vizes etanolban diszpergáljuk. A kapott diszperzióból egy további réteget viszünk fel a fentiek szerint nyert tablettákra. Az enterális bevonatot is tartalmazó tabletták tömege 110,4 mg.
A következő példákban a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekkel elvégzett vizsgálati eredményeket ismertetjük.
1. vizsgálati példa
A fentiek szerinti 1. és 2. példában, valamint a referenciapéldában ismertetett eljárások szerint előállított enterális tablettákat a Japán Gyógyszerkönyvben ismertetett 1. folyadékban elkeverjük, majd a tabletták megjelenési formáját az ott ismertetett módon vizsgáljuk. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Minta/idő (óra) 2 4 6 8
1. példa _ _ _ _
2. példa _ _ _ _
Referenciapélda ± ± + jelölések; - nem változik (fehér) ± némi változás (enyhén sárgás) + változás (sárgásbarna)
Az 1. vizsgálati példában összefoglalt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a referenciapélda szerint előállított tabletták négy óra rázási idő után már megváltoztak, míg az 1. és 2. példák szerint nyert vegyületek nyolcórai rázás után sem változnak.
2. vizsgálati példa
Az 1. és 2. példa, valamint a referenciapélda szerint előállított enterális tablettákat 25 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett, illetve 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett egy héten át tároljuk, majd megvizsgáljuk a tabletták kinézését. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
HU 203 200 Β
2. táblázat
Minta/hőmérséklet
RN körülmények 25°C,RN75% 40°C,RN75%
1. példa - ±
2. példa - ±
Referenciapélda ± +
Jelölés: - nem változott (fehér) ± némi változás (enyhén sárgás) + változás (kékesfekete)
RNrel. nedvesség
A 2. táblázatban összefoglalt mérési eredmények azt mutatják, hogy a referenciapélda szerint előállított tabletták 25 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett kisebb mértékben 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett már jelentősen elszíneződnek Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással nyert 1. és 2. példa szerinti tabletták gyakorlatilag 25 °C hőmérsékleten nem mutatnak változást, míg a 40 ’C hőmérsékleten enyhe elszíneződés mutatkozik.
3. vizsgálati példa
Az 1. és 2. példák, valamint a referenciapélda szerint előállított tabletták szétesését vizsgáltuk a Japán gyógyszerkönyvi előírások szerinti vizsgálattal a 2. jelű folyadékban. A kapott eredményeket a következő 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Minta Szétesés! periódus/óra
1. példa 7,4-7,8
2. példa 7,7-8,0
Referenciapélda 7,2-7,8
A 3. táblázat eredményeiből látszik, hogy az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületek szétesést periódusa összemérhető a referenciapélda szerinti tabletta szétesési periódusával, tehát a szétesés ideje nem változik.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás orális adagolású savra érzékeny 2-{[4-<3metoxi-propoxi)-3-metil-piridin-2-il)-metfl-szulfinil]}lH-benzimidazolt vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tartalmazó magra első rétegként felviszünk egy vízben nehezen oldható filmképző anyagból és ebben szuszpendált finomeloszlású vízben nehezen oldható anyagból álló keveréket, majd az így kialakított bevonatra második rétegként enterális bevonati réteget viszünk fel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savra érzékeny vegyületként 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-piridin-2-ilj-metil-szulf inilj-1Hbenzimidazol -nátriumsót alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szuszpendált anyagként a következő anyagok valamelyikét alkalmazzunk: magnézium-oxid, kovasavanhidrid, kalcium-szüikát, magnézium-hidroxid, magnézium-karbonát, alumínium-hidroxid, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, mamiit vagy szacharóz-zsírsav-észter, és filmképző anyagként etü-cdlulózt vagy poli(viml-acetát)ot alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szuszpendált anyagot a filmképző anyaghoz viszonyítva nem kevesebb, mint öt tömeg% mennyiségben alkalmazzuk
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enterális filmrétegként a következő anyagok valamelyikét visszük fel: hidroxi-propfl-metfl-cdlulázftalát, cellulóz-acetát-ftalát, metakrüsav/metil-metakrilát kopolimer vagy poli(vinil-acetát)ftalát.
HU892461A 1988-05-18 1989-05-17 Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives HU203200B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63121233A JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1988-05-18 酸不安定化合物の内服用製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51896A HUT51896A (en) 1990-06-28
HU203200B true HU203200B (en) 1991-06-28

Family

ID=14806208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892461A HU203200B (en) 1988-05-18 1989-05-17 Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5035899A (hu)
EP (1) EP0342522B1 (hu)
JP (1) JPH0768125B2 (hu)
KR (1) KR910002641B1 (hu)
AT (1) ATE70442T1 (hu)
CA (1) CA1336958C (hu)
DD (1) DD283771A5 (hu)
DE (1) DE68900566D1 (hu)
DK (1) DK174664B1 (hu)
ES (1) ES2051919T3 (hu)
FI (1) FI93422C (hu)
GR (1) GR3003389T3 (hu)
HU (1) HU203200B (hu)
NO (1) NO178135C (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US6764697B1 (en) * 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
DE69327745T2 (de) * 1992-05-29 2000-09-21 Nikken Chemicals Co., Ltd. Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SK281803B6 (sk) * 1994-07-08 2001-08-06 Astra Ab Orálny entericky potiahnutý prípravok, ktorý obsahuje magnéziovú soľ omeprazolu, a spôsob jeho výroby
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
EP1073333A4 (en) * 1998-04-30 2005-06-15 Sepracor Inc S-RABEPRAZOLE COMPOSITIONS AND METHODS
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
EA008224B1 (ru) * 2001-03-13 2007-04-27 Пенвест Фармасьютикалз Ко. Хронотерапевтические дозированные формы
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
DE10211289A1 (de) 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Kombination von Polyvinylacetat von wasserunlöslichen, säureunlöslichen oder alkaliunlöslichen Polymeren zur Hestellung von Filmüberzügen mit sehr kontrollierter Freisetzung und hoher Stabilität
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP2004231520A (ja) * 2003-01-28 2004-08-19 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
RU2375048C2 (ru) * 2003-07-17 2009-12-10 Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием
EP1713454A4 (en) * 2003-09-11 2008-07-02 Glykon Technologies Group Llc Enteric release of (-) - hydroxycitric acid
JP2007519608A (ja) * 2003-09-19 2007-07-19 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 時間治療用剤形
MXPA06003100A (es) * 2003-09-19 2006-06-20 Penwest Pharmaceuticals Co Formas de dosis de liberacion retardada.
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005051362A2 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
WO2005065726A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
BRPI0509135A (pt) * 2004-03-26 2007-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica de liberação controlada e método para produzir a mesma
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US8481565B2 (en) * 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
MX2007008141A (es) * 2005-01-03 2007-12-10 Lupin Ltd Composicion farmaceutica de sustancias labiles en medio acido.
EP1899974B1 (en) * 2005-06-29 2013-06-12 Analog Devices, Inc. Improved charge/discharge control circuit for audio device
US20090148519A1 (en) * 2005-09-29 2009-06-11 Yasuhiro Zaima Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
JP2009523784A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 ジュビラント・オルガノシス・リミテッド 酸不安定化合物の安定な医薬製剤およびその製造方法
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
CA2704826A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing granulated preparation
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
CH699302B1 (de) * 2008-08-11 2012-03-15 Mepha Gmbh Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, enthaltend eine spezifische Trennschicht.
CN102209529A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 将药物组合物递送至有需要的患者的方法
EP2350044A4 (en) * 2008-10-10 2012-06-06 Celtaxsys Inc PROCESS FOR INTRODUCTION OF NEGATIVE CHEMOTAXIS
CN102481293A (zh) 2009-06-25 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法
AU2010266026B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-07 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Method for treating a patient in need of aspirin therapy
US20120308662A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Nitto Denko Corporation Particulate preparation and method for producing the same
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
US9233074B2 (en) * 2013-03-01 2016-01-12 Bpsi Holdings, Llc Delayed release film coatings containing calcium silicate and substrates coated therewith
JP6344678B2 (ja) * 2013-09-27 2018-06-20 キョーリンリメディオ株式会社 テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
DD283771A5 (de) 1990-10-24
KR910002641B1 (ko) 1991-04-27
EP0342522B1 (en) 1991-12-18
ES2051919T3 (es) 1994-07-01
ATE70442T1 (de) 1992-01-15
JPH01290628A (ja) 1989-11-22
FI891650L (fi) 1989-11-19
DE68900566D1 (de) 1992-01-30
CA1336958C (en) 1995-09-12
NO891935D0 (no) 1989-05-12
US5035899A (en) 1991-07-30
NO178135B (no) 1995-10-23
DK239189A (da) 1989-11-19
EP0342522A1 (en) 1989-11-23
GR3003389T3 (en) 1993-02-17
FI93422B (fi) 1994-12-30
FI93422C (fi) 1995-04-10
NO891935L (no) 1989-11-20
DK174664B1 (da) 2003-08-18
KR890016964A (ko) 1989-12-14
JPH0768125B2 (ja) 1995-07-26
HUT51896A (en) 1990-06-28
NO178135C (no) 1996-01-31
DK239189D0 (da) 1989-05-17
FI891650A0 (fi) 1989-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203200B (en) Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives
US6174548B1 (en) Omeprazole formulation
US6096340A (en) Omeprazole formulation
JP3961217B2 (ja) 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
HU198385B (en) Process for producing peroral pharmaceutical compositions containing acid-sensitive benzimidazol derivatives for treating gastrointestinal illnesses
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
RS52088B (sr) Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli
JPH10511117A (ja) 酸不安定性オメパラゾールを含有する新規組成物及びその製造方法
HU227971B1 (en) Tramadol multiple unit formulations and process for producing them
JPH09502739A (ja) 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
JP2000514051A (ja) ベンズイミダゾール誘導体を活性成分とする経口投与用の安定な薬剤形およびその製造方法
JP2001199878A (ja) 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤
US6602522B1 (en) Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
WO2012001705A2 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
WO2009002416A1 (en) Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
HUT78132A (hu) Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
AU2006213439A1 (en) Pharmaceutical composition of acid labile substances
US20060051421A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2015019237A1 (en) Pharmaceutical composition of vilazodone
JP2005533774A (ja) ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤
JPH05255088A (ja) 抗潰瘍剤含有製剤
JPH0733659A (ja) 抗潰瘍剤含有製剤
WO2015019256A1 (en) Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
JPH0328404B2 (hu)