HU201056B - Process for producing (1h-azol-1-yl-methyl)-substituted benzotriazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány szerinti eljárással nyert (1) általános képletű vegyületeknek aromatáz enzim működését gátló hatásuk van.

R

A leírás terjedelme: 36 oldal, 13 rajz, 40 ábra

HU 201056 Β

A találmány tárgya eljárás (lH-azol-l-il-metil)-szubsztituált benztriazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A technika állása szerint nagy számú azol-származékok ismertek mint gombaellenes szerek. Az utóbbi időben egy sor imidazol-származékot ismertettek - például mikonazol, klotrimazol és ketokonazol amelyek széles hatásspektrummal rendelkeznek különböző élesztőgombák, dermatofitok és dimorfus gombákkal szemben, és gátolják az aromatáz enzim működését [Biochemical Pharmacology, 34, 1087 (1985)].

Hasonló azolszármazékokat ismertetnek a 4 602 025 és 4 609 666. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 165 781. számú, közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amely vegyületek aromatáz gátló hatásuk révén előnyösen alkalmazhatók ösztrogén-függó betegségek kezelésére.

A 4 410 539. számú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (lH-imidazol-l-il-metil)-szubsztituált indolszármazékok tromboxán szlntetáz-gátló hatással rendelkeznek.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban eltérnek a fentiek szerinti vegyületektöl azzal, hogy benztriazol-származékot tartalmaznak és részben azzal, hogy aromatáz enzim működését gátló hatásuk van. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek ily módon előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban emlősöknél ösztrogén hormon-függő betegségek kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállítható benztriazol-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le. A képletben

-A¹=A²-A³=A⁴- jelentése valamely következő csoport, vagy szen45

R jelentése

R¹ jelentése

-CH=N-CH=CH- (a-l), -CH=N-CH=N- (a-2) -CH=N-N=CH- (a-3), hidrogénatom vagy 1-5 atomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-5 szénatomos alkenil-,

2-5 szénatomos alkinil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naftil—, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, -(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy hidroxi-imino-metil-csoporttal egysze50 resen szubsztituált fenilcsoport,

R² jelentés hidrogénatom, adott esetben egyszeresen fenil-, monohalogén-fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil- vagy tienilcsoporttal helyettesített

1- 8 szénatomos alkilcsoport,

2- 5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftíl-, hidroxil-, adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-οχί-, difenil-metoxi-, 1-{1-4 szénatomos alkil)-4-piperidinil-oxi- vagy adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluormetil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridil-, tienil-, naftil—, egy 2,3-dihidro-l,4-benzdioxinil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lH-benzimidazolil-, l,l’-bifenil-4-il-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilvagy adott esetben egyszeresen 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak, valamint geometriai izomer jelnek előállítási eljárása is.

Az (I) általános képletben a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú telített, 1-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, így például metil-, etil-, Ι-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propiI-, butil- vagy pentil-csoport. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport magában foglalja a fentiekben felsorolt alkilcsoportot, továbbbá a 6-8 szénatomos homológokat. A 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport. A 2-5 szénatomos alkenilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoport, amely 2-5 szénatomot és egy kettőskötést tartalmaz, igy például etenil-,

2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil-csoport. A

2-5 szénatomos alkinilcsoport jelentése egyenes vagy elágazóláncú, egy hármaskötést és

2-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, így például 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-csoport. Ha a 2-5 szénatomos alkenil- vagy

HU 201056 Β

2-5 szénatomos alkinil-csoportok heteroatomhoz kapcsolódnak, akkor az említett csoportok heteroatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telitett.

Az lH-azol-l-il-metil-rész, amelyet az (a) általános képlettel Írunk le, a benztriazol-heterociklusos gyűrűhöz a 4,5,6 vagy 7-helyzetben egyaránt kapcsolódhat. A (I) általános képletü vegyületek továbbá tautomer formában is előfordulhatnak, és ennek megfelelően bármely tautomer forma előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a (I) általános képletű vegyületek hidrátjainak és szolvátjainak előállítási eljárása is.

A (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében -A'=A²—A³—A⁴— jelentése (a-1) általános képletű csoport.

A (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése (a-2) vagy (a-3) általános képletú csoport, amelyek közül az (a-2) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek különösen értékes vegyületek.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal helyettesítve van, továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fentiek szerint szubsztituált fenil-, piridil-, naftilil-, tienil-, imidazolil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-, monohalogén-fenil-, tienil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi-csoporttal szubsztituélva van, tovább, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]-heptán-2-il, 2,3-dihidro-ΙΗ-indenil-, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalinil—, hidroxi-, adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi-, (1-(1-4 szénatomos alkil)-4-piperidinil]-oxi-csoport vagy adott esetben valamely következő csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport: halogénatom, hidroxi, di-(1-4 szénatomos alkil)— -amino-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil, tienil, piridinil, fenoxi, fenil-tio, 3-7 szénatomos cikloalkil, 2,3-dihidro-l ,4-benzdioxinil, lH-benzimidazolil, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lH-benzimidazolil, (1,1’-bifenil)-4-il- vagy 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport.

Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az lH-azol-1-il-metil-rész a benztriazol heterociklusos gyűrű 5- vagy 6-helyzetében kapcsolódik.

Még különösebben előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil- vagy valamely, a fentiek szerint szubsztituált fenil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil-, bicÍklo[2.2.1]heptán-2-il, 2,3-dihidro-lH-indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalinil, 1-6 szénatomos alkil-, amely adott esetben egyszeresen fenil, monohalogén-fenil vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituélva van, továbbá lehet még adott esetben fenoxi-, fenil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy valamely, a fentiek szerint szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport.

A fenti előnyös (I) általános képletű vegyületek körén belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R^l jelentése adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-oxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Még előnyösebbek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése fenil- vagy mono-halogén-fenil-csoport és

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással nyert vegyületek közé tartozik a

6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-l-metil-lH-benztriazol és a

6-[(4-klór-fenil)-(lH-l,2,4-trizazol-l-il)-metil]-l-metil-lH-benztriazol, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, valamint geometriai izomerjeik.

A találmány szerinti eljárással nyert különösen előnyös vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek képletében R² szénatomon keresztül kapcsolódik a benztriazol-gyűrú nitrogénatomjához, vagy amelyekben R² jelentése hidrogénatom. Ezeket a (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban (I-b) általános képlettel Írjuk le.

A (I) általános képletű vegyületek egy másik igen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében R² oxigénatomon keresztül kapcsolódik a benztriazol-gyűrű nitrogénatomjához. Ezeket a vegyületeket a továbbiakban a (I-c) általános képlettel írjuk le.

A (I) általános képletü vegyületeket általában (III) általános képletű azolok vagy ezen vegyületek alkálifém-sóinak (II) általános képletű vegyűlettel végzett N-alkilezésé-35

HU 201056 Β vei állítjuk eló. A reakciót az A reakcióvázlattal írjuk le. A (II) általános képletben W jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport.

A fentiek szerinti N-alkilezést általában a reagensek keverése közben, megfelelő szerves oldószer jelenlétében vitelezzük ki. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazunk: aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; ketonok, például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon; éterek, például 1,4-dioxán, l,l’-oxibiszetán, tetrahidrofurán; poláros aprotikus oldószerek, például Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamid (DMA), dimetil-szulfoxid (DMSO), l-metil-2-pirrolidinon, acetonitril, hexametil-foszfor-triamid (HMPT), l,3-dímetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (DMPU), l,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMEU), benzonitril, vagy ezen oldószerek elegye. Amennyiben a reakciót mérsékelten emelt hőmérsékleten végezzük, a reakció sebessége nagyobb, egyes esetekben a reakciót a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén is végezhetjük.

A reakció sorén lehasadó sav megkötésére alkalmas bázisokat használunk, így például valamely következő vegyületet: alkálifém vagy földalkálifém-karbonétok, hidrogén-karbonátok, hidroxidok, amidok vagy hidridek, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, vagy alkalmazhatunk szerves bázisokat, igy például N,N-dimetil-4-piridin-amin, piridin, Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamin. Bizonyos esetekben előnyös, ha a (III) általános képletű azol-vegyületet vagy annak fémsóját, előnyösen alkálifém-sóját feleslegben alkalmazzuk. A (III) általános képletű vegyület sóvá alakítását ismert eljárások szerint végezzük, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxiddal, alkoxiddal vagy hidriddel kezeljük.

Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése (a-1) általános képletű csoport (I-a-1) általános képletü vegyületek szintén a fentiekhez hasonló alkilezéssel állíthatók elő, mégpedig a (II, általános képletű vegyület és (III—a.) általános képletű 1-védett imidazolvegyület reagáltatásával. A reakciót a B reakcióvázlattal írjuk le.

A (ΠΙ-a) általános képletben R⁴ jelentése védőcsoport, igy például 1-6 szénatomos alkil-karbonil, 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil, aril-karbonil vagy tri(l-6-szénatomos alkil)-szilil-csoport. Bizonyos esetekben a (ΠΙ-a) általános képletű vegyület, valamint a (II) általános képletű vegyület reagáltatásakor először in situ a (IV) általános képletű 1-védett-imidazolium-só képződik, amelyek kívánt esetben izolálás és további tiszitás után deblokkolunk vizes bázikus oldatban való keveréssel. A (IV) általános képletben W* jelentése sav maradékcsoport, igy például sósavból, hidrogén-bromidból, metán-szulfonsavból, 4-metil-benzolszulfonsavból származó csoport.

Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -A¹=A^Z-A³=A⁴- jelentése (a-2) általános képletű csoport ((I-a-2) általános képletű vegyületek], szintén a fentiekhez hasonló N-alkilezéssel állítunk elő. Az eljárásnál (III—b) általános képletű triazol-amin vegyületeket (II) általános képletű benztriazol-vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű triazolium-sót dezamiláljuk. A reakciót a C reakcióvázlattal írjuk le.

A (V) általános képletű vegyületben W* jelentése a fenti.

A (III—b) és (II) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben a (III) és (II) általános képletű vegyületek reakciójánál leírt körülmények között végezzük. A dezaminálási reakciót ismert eljárások szerint végezzük, például oly módon, hogy savas nitritoldatban megfelelő redukálószer jelenlétében redukáljuk.

A dezaminálási reakciót előnyösen salétromsav vizes oldatának vagy a megfelelő sav nitrítsójának jelenlétében végezzük, redukálószerként például hipofoszforos savat, vagy hangyasavat alkalmazunk, és a reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük.

A (I) általános képljetű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (VI) általános képletű alkohol és (VII) általános képletű vegyület, így például l,l’-karbonil-biszílH-imidazol] vegyület reagáltatásával.

A reakciót a D reakcióval írjuk le.

A (VII) általános képletben

X jelentése j^C=O, -S- vagy.i>S=0.

Bizonyos esetekben a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásakor először (VIII) általános képletű vegyület képződik, amelyet akár in situ, akár előzetes elválasztás és tisztítás után alakítunk a (I) általános képletű vegyűletté.

A reakciót általában alkalmas oldószerben végezzük, például valamely következő anyagot alkalmazhatunk: éterek, például 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, például di- vagy triklór-metán, szénhidrogének, így például benzol, metil-benzol, ketonok, igy például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, továbbá N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy ezen oldószerek elegye. A reakciósebesség növelése érdekében a reakciót emelt hőmérsékleten is végezhetjük.

A (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá még az irodalomból ismert olyan eljárások szerint is, amelyeknél kiindulási anyagként a megfelelő benzol-diaminvagy halogén-nitrobenzol-származékot alkalmazzuk.

-4HU 201056 Β

Az R² szubsztituens jellegétől függően valamely következő eljárást alkalmazhatjuk.

Olyan (I) általános képletü vegyüietek körébe tartozó (I-b) általános képletü vegyietek előállítására, amelyek képletében R² jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, adott esetben fenil-, monohalogén-fenil-,

3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi- vagy tienilcso por ttal szubsztituált alkilcsoport, továbbá 2-5 szénatomos alkenil-,

3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenilvagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-csoport vagy adott esetben 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, (ezt a szubsztituenst R^2_a csoportként jelöljük) előállítására egy (IX) általános képletű szubsztituált diamint diazotálunk, majd ciklizálunk. A reakciót az E reakcióvázlatban írjuk le.

A diazotálásos és ciklizációs reakciót a (IX) általános képletü diamin vegyület savas nitrát oldatban végzett keverésével vitelezzük ki. A reakciónál előnyösen vizes salétromsav vagy nitritsó oldatot alkalmazunk, így például nátrium-nitritet, a megfelelő sav, így például sósav, hidrogén-bromid, hangyasav, ecetsav, propionsav, vagy más hasonló sav jelenlétében. A reakciót alacsony hőmérsékleten végezzük.

A (I) általános képletű vegyüietek körébe tartozó (I-c-1) általános képletü vegyületek előállítására, amely képletben

R² jelentése hidroxilcsoport, egy (X) általános képletü, megfelelően szubsztituált azol-vegyületet ciklizálunk, amelyet in situ állítunk elő egy (XI) általános képletnek megfelelő vegyület és a (XII) képletű hidrazin vagy annak hidrátja reagáltatásával. A reakciót az F reakcióvázlattal Írjuk le.

A (XI) általános képletben W¹ jelentése lehasadó csoport, igy például halogénatom, előnyösen fluor-, klórvagy brómatom, továbbá szulfonil-oxi-csoport, így például metil-szulfonil-oxivagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport.

A ciklizációs reakciót keverés közben végezzük a (XI) általános képletű vegyület és a hidrazin reagáltatásával, inért oldószer felhasználásval. Oldószerként például valamely következő vegyületet alkalmazzuk: alkoholok, például metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, aromás szénhidrogének, igy például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol. A reakció sebességét kissé emelt hőmérsékleten fokozhatjuk, előnyösen azonban reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció befejezése után a közeget lehűtjük, megsavanyitjuk, például sósav oldat adagolásával.

A (I-c-1) általános képletű vegyületeket O-alkilezhetjük (XIII) általános képletű vegyültek felhasználásával, amikoris olyan (I-c-2) általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R² jelentése valamely, a fentiek szerint megadott, adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-oxi-, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi- vagy [1-(1-4 szénatomos alkil)-4-piperidínil]-oxi-csoport, amely csoportokat -0-R^{2 b} csoportként jelölünk.

A reakciót a G reakcióvázlattal írjuk le.

A fenti O-alkilezési reakciót előnyösen megfelelő inért oldószer vagy oldószer keverék jelenlétében végezzük. Erre a célra például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, rövidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol, 1-butanol, poláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid.

A reakciót előnyösen megfelelő bázis, így például alkálifém- vagy földalkálifém-hidridek, -alkoxidok, -hidroxidok, -hidrogén-karbonátok, -karbonátok vagy -amidok jelenlétében végezzük. Előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a (I-c-1) általános képletnek megfelelő vegyületet előzőleg fémsójává, így például nátriumsójává alakítjuk, oly módon például, hogy bázissal, igy például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd ezt követően reagáltatjuk a (XIII) általános képletü vegyülettel.

(I-b) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (I-c-1) általános képletü vegyületeket redukálunk, ily módon olyan (I-b) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében

R² jelentése hidrogénatom, majd az így nyert (I-b-1) általános képletü vegyületet kívánt esetben (XIV) általános képletü R²'^CW általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amikor is (I-b-2) általános képletű vegyületet nyerünk. A reakciót a H reakcióvázlattal írjuk le, ezen utóbbi eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe.

A (XIV) általános képletben W jelentése a fenti és R^2_c jelentése azonos az előzőekben R^2_a-ra megadott jelentésekkel, kivéve a hidrogénatom jelentését. A redukciót például úgy végezzük, hogy a (I-c-1) általános képletü vegyületet megfelelő katalizátor, így például Raney-nikkel, platina, palládium, platina(IV)-oxid és inért szerves oldószer, igy például rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében hidrogénezzük. A redukciót elvégezhetjük úgy is, hogy az (I-c-1) általános képletű vegyületet titán(Ill)-kloriddal vagy ón(II)-kloriddal reagáltatjuk sósav és adott esetben inért oldószer jelenlétében. A redukciót előnyösen úgy végezzük, hogy az (I-c-1) általános képletű

HU 201056 Β vegyület O-alkilezését könnyen oxidálható csoporttal végezzük, igy például 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-metil-csoporttal, és a kapott vegyületet alkalmas szerves oldószerben, igy például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban keverjük, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátokat, hidrogén-karbonátokat, hidroxidokat, alkoxidokat vagy amidokat alkalmazunk.

Az (I-b-1) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületekkel való N-alkilezését ismert módon végezzük, például úgy, hogy a kiindulási anyagokat előnyösen kissé emelt hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként például poláros aprotikus oldószert, például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot alkalmazunk, alkalmas bázis, így például alkálifém-hidrid, -hidroxid, -karbonát vagy -amid jelenlétében.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk a szakterületen ismert transzformálási reakciókkal. Néhány ilyen reakciót a következőkben részletesen ismertetünk, melyeknek csak egy része tartozik a találmány oltalmi köréhez.

Olyan (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, a megfelelő savvá alakíthatjuk ismert elszappanosítási reakcióval, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet vizes lúgoldattal, vagy vizes sav oldattal reagáltatjuk. Fordítottan úgy járunk el, hogy karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ismert észterifikálási reakcióval észtercsoporttá alakíthatunk, például ügy, hogy a karbonsavat a megfelelő alkanollal reagáltatjuk, vagy pedig a karbonsavat és az alkanolt észtercsoport képzésére alkalmas reagens jelenlétében, így például diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk.

Olyan (1) általános képletű vegyületet, amely formilcsoportot tartalmaz, a megfelelő oximvegyületté alakíthatjuk például úgy, hogy a kiindulási vegyületet hidroxil-aminnal vagy annak savaddiciós sójával reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Oldószerként például vizet, rövidszénláncú alkanolt vagy étert használunk, bázis, igy például alkálifém-hidroxid-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében.

Alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkenilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel. A katalitikus hidrogénezést alkalmas inért oldószerben, ismert módon végezzük, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, vagy szénhordozós platina katalizátort alkalmazunk.

Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, olyan vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R³ jelentése nitrocsoport. A reakciót általában salétromsavas kezeléssel végezzük, a megfelelő sav, például kénsav vagy ecetsav és ecetsav-anhidrid elegyének jelenlétében.

A (I) általános képletű vegyületek bázi5 kus karakterűek, és ily módon gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. Savként a reakciónál péládul a következő savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, például hidrogén-ha10 logén-savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, szerves savak, Így például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, etán-disav, propán-disav, bután-di15 sav, (Z)-2-bután-disav, (E)-2-bután-disav, 2-hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohe20 xán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4- am i no-2-hi d roxi-b e n zoe sa v.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Né25 hány ilyen reakciót a következőkben részletesen ismertetünk.

A (II) általános képletnek megfelelő vegyületet például a J reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal állíthatjuk elő. Egy (XVI) általános képletnek megfelelő aldehidet vagy ketont megfelelő redukálószer alkalmazásával, igy például alumínium- vagy bór-hidrid vagy komplex hidridek, például lítium—alumínium—hidrid, nátrium-bór-hidrid al35 kalmazásóval redukálunk, amikor is (XVII) általános képletű alkoholt nyerünk, amelyet ezután a (VI-c-1) általános képletű benztriazollá alakítunk, az előzőekben a (XI) —> (I-c-1) reakciónál leírtak szerint eljárva. Kívánt esetben a kapott benztriazol-vegyületet még tovább alakíthatjuk a megfelelő (VI-c-2), (VI-b-1) vagy (VI—b—2) általános képletű vegyületekké. Ezen reakciókat az előzőekben a (I-c-1)—>(I—c—2), (I-c-1)—> (I-b-1) és (I-b45 -1)—->(1-b-2) reakcióknál leírtak szerint végezzük. Az olyan (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W jelentése lehasadó csoport, ezután úgy állítjuk elő, hogy a hidroxi-csoportot reakcióképes ész50 tercsoporttá alakítjuk a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával. A halogenid-vegyületeket általában ügy állítjuk eló, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogénezószerrel, így például tionil-klo55 riddal, szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróm-foszforánnal, foszforil-kloriddal, sósavval, hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Amennyiben a lehasadó csoport jódatom, az ilyen vegyületeket a megfelelő klo60 rid- vagy bromid-vegyületból állítjuk elő, úgy, hogy a halogénatomot jódatommal helyettesítjük. Más egyéb reakcióképes észter-vegyületet, így például metán-szulfonátot, vagy 4-metil-benzol-szulfonátot úgy állítunk elő, hogy az alkohol-csoportot a megfelelő

-611

HU 201056 Β ‘szulfonil-halogeniddel, így például metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzol-szulfonil- klorid dal reagáltatjuk.

A fenti J reakcióvázlaton R¹, R^2_b és

R²*^ jelentése az előzőekben megadottakkal azonos.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R² jelentése R²*“ csoport, (XVIII) általános képletű vegyületből kiindulva a K reakcióvázlat szerinti reakciósorral is előállíthatjuk. E reakció szerint a (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő, (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az ismert N-arilezési reakciók szerint, majd a kapott vegyület nitrocsoportját amincsoporttá redukáljuk, amikor is (XXI) általános képletű vegyületet nyerünk. Ez utóbbi vegyületet (XXII) általános képletű benztriazol-származékká alakítjuk az előzőekben a ÍI—b) vegyület előállításánál leírt ciklizálási reakció szerint. A kapott (XXII) általános képletü benztriazol-vegyület karboxil-csoportját ezután a megfelelő alkohol-csoporttá alakítjuk [(VI-b-3) általános képletű vegyület], például oly módon, hogy megfelelő redukálószerrel kezeljük, így például litium-tetrahidro-alumináttal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. Amennyiben szükséges, a megfelelő R¹ szubsztituenst is bevihetjük, oly módon, hogy a (VI-b-3) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját formilcsoporttá alakítjuk a megfelelelő oxidálószer, például mangán (IV)-oxid vagy kálium-permanganát alkalmazásával, és a kapott (XXIII) általános képletű aldehidet, fém-alkil-vegyülettel, például metil-lítiummal, butil-lítiummal, fém-aril-vegyülettel, például fenil-lítiummal vagy komplex fém-alkil vagy aril-vegyülettel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kívánt (II—b) általános képletű vegyületet ezután úgy nyerjük, hogy a (VI-b-3) vagy (Vl-b) általános képletű vegyület alkohol csoportját a megfelelő lehasadó csoporttá alakítjuk ismert eljárások szerint.

A (IX) általános képletű kiindulási vegyületet különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. Az L reakcióvázlat szerinti reakciónál egy (XVII) általános képletű vegyületet (XXIV) általános képletű reakcióképes észterré alakítjuk, majd egy (III) általános képletű lH-azol-vegyülettel reagáltatjuk az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyületeknél leírtak szerint, amikor is (XI) általános képletű vegyületet nyerünk. Ezt a vegyületet ezután egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az N-arilezési reakciók ismert körülményei között, majd a vegyület nitrocsoportját redukálással amincsoporttá alakítjuk, amikor is a kívánt (IX) általános képletü vegyületet nyerjük.

A (XXIV) általános képletű vegyületben W¹ és W jelentése a fenti. Az említett redukciós reakciót úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk meg8 felelő mennyiségű katalizátor, Így például szénhordozós platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A redukciót úgy is végezhetjük, hogy a kiindulási vegyületet nátrium-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban.

A (XI) általános képletű kiindulási vegyületet a (XXVI) általános képletű vegyület nitrálásával is előállíthatjuk. A nitrálási reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánben végezzük megfelelő sav, igy például kénsav vagy ecetsav és ecetsav-anhidrid elegyének jelenlétében. A reakciót az M reakcióvázlalon szemléltetjük.

A fentiekben leirt eljárások során kapott reakcióterméket a reakcióközegból elválaszthatjuk és kívánt esetben további ismert tisztítási műveleteknek vethetjük alá.

A fenti előállítási eljárásoknál kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek, amelyekre külön eljárási módszert nem ismertettünk, a technika állása szerint ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.

A (I) általános képletű vegyületek, valamint azok néhány kiindulási vegyülete aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ezek a királis szénatomok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak [E. A. Cahn, C. Ingold és V. Prelog, Angew Chein., Int, Ed. Engl., 5 385 511 (1966)].

Az alkéncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek lehetnek E vagy Z formájúak [lásd az E- és Z-formák értelmezését: J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970)].

Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeit ismert eljárások szerint nyerjük. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel, így például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljá-. lássál, például ellenáramú elválasztássalnyerjük, és az enantiomereket egymástól azok optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sói szelektív kristályosításával választjuk el. (Fenti műveletek nem tartoznak a találmány oltalmi körébe). A megfelelő tiszta geometriai izomereket úgy állítjuk elő a találmány szerint, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, feltéve, hogy a reakció során a sztereospecifitás nem változik.

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeknek, azok savaddiciós sóiknak és geometriai izomerjeiknek értékes gyógyászati hatásuk van. A vegyületek gátolják az aromatáz enzim hatását, amely enzimek katalizálják az emlősök androgén szteroidjaiból az esztrogének kialakulását.

Általában elfogadott, hogy az esztrogének az endrogénekből oly módon keletkeznek, hogy elvesztik a 19-es szénatomon lévő metilcsoportjukat, és A aromás gyűrű alakul

-713

HU 201056 Β ki, A reakciót az NADPH és az aromatáz enzim segíti elő. Az esztrogén androsztén-dionból és tesztoszteronból való kialakulásának gátlását in vitro és in vivő tesztekben kutyák, patkányok, egerek és macskák esetében lehet kimutatni. Az in vitro gátlást a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek esetében például az [l,2³H]-androsztén-dion vagy [4¹⁴C]-androsztén-dion humán placentáris mikroszóma jelenlétében esztonná és esztradiollá való alakulásával demonstráltuk. Az in vivő gátlást nőstény patkányok esetében a plazma esztrogén koncentrációjának visszaszorításával demonstráltuk. A későbbiekben ismertetésre kerülő .Az aromatáz aktivitás in-vitro gátlása' és .Az aromatáz aktivitás in vivő gátlása' vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tulajdonságait mutatjuk be.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az esztrogén bioszintézisének gátlása révén alkalmasak az esztrogénekkel kapcsolatos betegségek, így például a mellrák, endometriosis, endometriális rák, policysztikus petefészek megbetegedések, jóindulatú mell-betegségek, gynecomastia, leyomoyoma stb. kezelésére.

Az aromatáz-gátlók és/vagy antiesztrogének fenti betegségek és különsően a mellrák kezelésére való alkalmasságát a következő irodalmi helyen ismertették: Cancer Research, 42, Suppl. 8.: 3261s (1982).

A tumorellenes aktivitást, különösen az esztrogén-függö tumorok elleni aktivitást in vivő például DMBH által kiváltott emlő tumorokon vizsgálatuk nőstény Sprague-Dawley patkányok esetében.

A fenti betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket vagy a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szisztémás adagolással adagoljuk emlősöknek a szükséges hatásos mennyiségben.

A fentieken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a tromboxán A2 bioszintézisét gátló hatásuk is van.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fentiek szerint hatásos (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk eló, hogy valamely találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját vagy geometriai izomerjét hatásos mennyiségben elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és a kapott keveréket adagolásra alkalmas formára hozzuk. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények lehetnek orális, rektális, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények. Az orális készítmények előállításához például bármely ilyen célra ismert gyógyszerészeti anyag alkalmazható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok, folyékony készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok előállításához, továbbá keményítő, cukor, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, dezintegráló anyagok és más hasonlók szilárd hordozóként, porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. A könnyű adagolás miatt előnyösek a tabletta és kapszula formájú orális egységdózisok, amelyek előállításához szilárd, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállításához általában steril vizet, és adott esetben oldást elősegítő anyagokat alkalmazunk. Az injekcióhoz alkalmas oldatok például sóoldatból, glükóz oldatból, vagy e kettő keverékéből állíthatók elő. Injekciózható szuszpenzió készítményeket megfelelő folyékony hordozóanyagból, valamint szuszpendáló szerből nyerünk. A perkután adagolásra alkalmas készítmények esetében a hordozóanyag adott esetben tartalmaz még penetrációt elősegítő szert, és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben kis mennyiségű egyéb adalékanyaggal is. Ezen adalékanyagok elősegítik a bőrön való adagolást, és/vagy alkalmasak a kívánt készítmény előállításának elősegítésére. Ezen készítményeket különböző formában alkalmazhatjuk, igy például transzdermális kenőcsök, Így például spot-on készítmények formájában.

A találmány szerinti eljárásnál különösen előnyös, ha a gyógyszerkészítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő. Ezen egységdózísok előre meghatározott mennyiségű aktiv hatóanyagot tartalmaznak, amelyek mennyisége úgy van meghatározva, hogy a kivánt gyógyhatást érjük el vele. Az egységdózisok lehetnek például tabletták (beleértve a bevonatos tablettákat is), kapszulák, pirulák, por anyagok, ostyák, injekciózható oldatok vagy szuszpenziók, kanalas készítmények.

A szakterületen jártas szakember a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai példa alapján könnyen meghatározhatja az esztrogén-függő betegségek kezelésére alkalmas hatásos mennyiséget. Általában 0,0001 mg/kg és 10 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot, az előnyös mennyiség 0,001 mg/ /kg-0,5 mg/kg.

A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmányt közelebbről illusztráljuk. A példákban a megadott mennyiségek - hacsak másképp nem jelöljük - minden esetben tömegrészt jelentenek.

-815

HU 201056 Β

A. Kiindulási anyagok előállítása

1. Példa

a) 14 rész (4-klór-3-nitro-fenil)-(4-fluor-fenil)-nietanont feloldunk 69 rész 2-propán-aminban, a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, amikor is 14,7 rész (97,2%) (4-fluor-fenil)-{4-[(l-metil-etil)-amino]-3-nitro-fenil}-metanont nyerünk (1. kiindulási vegyület).

b) 14,7 rész (4-fluor-fenil)-{4-[(l-metil-etil)-amino]-3-nitro-fenil)-metanont feloldunk 120 rész etanolban, és 2-10⁵ Pa nyomáson 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén-felvétel után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is

12,3 rész (92,1%) {3-amino-4-[(l-metil-etil)amino]-fenil}-(4-fluor-fenil)-metanont nyerünk (2. kiindulási vegyület).

c) 12,3 rész {3-amino-4-[ (1-metil-etil)-amino]-fenil}-(4-fluor-fenil)-metanont feloldunk 150 rész 6 n sósavban, majd keverés közben 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 rész nátrium-nitritet. A reakció teljes végbemenetele után a reakciókeveréket még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk kálium-karbonát oldatot (pH = 9-ig), a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. Ily módon 17 rész (100%) (4-fluor- fenil)—[ 1—(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-il]-metanont nyerünk (3. kiindulási vegyület).

d) 17 g (4-fluor-fenil)-[l-(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-il)-metanont feloldunk 80 rész etanolban, keverés közben hozzáadunk

3,4 rész nátrium-tetrahidroborátot, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd semlegesítjük (pH = 7). A reakció keveréket ezután betöményítjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/ /metanol = 98:2), a tiszta frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikor is 10,7 rész (62,5%) c<-(4-fluor-fenil)-l-(l-metil-etil)-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk (4. kiindulási vegyület).

A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 1-ciklopropil-oC- (4-f luor-f enil)-lH-benzotriazol-5-metanol (5. kiindulási vegyület); és 1-ciklohexil-oC- (4-f luor-f enil)-lH-benzotriazol-5-nietanol (6. kiindulási vegyület).

2. Példa

a) 50 rész 4-klór-3-nitrobenzoesavat elkeverünk 222 rész 1-bután-aminnal, és a keverést 3 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén még folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a felesleges 1-bután-amint elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 2 n sósavval pH = 1-re beállítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk. Ily módon 59 rész (100%) 4-(butil-amino)-3-nitrobenzoesavat nyerünk (7. kiindulási vegyület).

b) 50 rész 4-(butil-amino)-3-nitrobenzoesavat elkeverünk 240 rész metanollal, a keveréket Parr készülékben 3·10⁵ Pa nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 40 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, nitrogén atmoszférában. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátor diatoma földön leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, amikor is 43,7 rész (100%) 3-amino-4-(butil-amino)-benzoesavat nyerünk, op.: 158 °C. (8. kiindulási vegyület).

c) 43,7 rész 3-amino-4-(butil-amino)-benzoesavat elkeverünk 200 rész 6 n sósavval, a kapott oldathoz keverés és hűtés közben cseppenként kis mennyiségű vízben oldott 22 rész nátrium-nitritet adagolunk. A reakció befejeződése után a reakció keveréket még 4 órán át 10-20 °C hőmérsékleten keverjük, a kapott terméket leszűrjük, 30 rész vízzel mossuk, és 2-propanon és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 33,3 rész (72,6%) l-butil-lH-benzotriazol-5-karbonsavat nyerünk.

Op.: 192,5 °C (9. kiindulási vegyület).

d) 23,4 rész lítium-tetrahidro-aluminátot 270 rész vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és keverés közben kis adagokban hozzáadagolunk 45 rész 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbonsavat. A reakció befejeződése után a keveréket még 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 rész vízzel elkeverjük. A kapott keveréket ezután szűrjük, diklór-metán/metanol = 90:10 eleggyel mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 18 rész (42,7%) 1-butil-lH-benzot.riazol-5-metanolt nyerünk olajos anyag formájában (10. kiindulási anyag).

Hasonlóképpen eljárva a következő táblázatban összefoglalt (II/l) általános képletű vegyületeket állítottuk még elő.

-917

HU 201056 Β

1. Táblázat (Π/l) általános képletű vegyületek

Kiindulási vegyületek	R2	P	bázis/ső	Op. (°C)
11.	-CH3	7	bázis	106
12.	-(CH2)3-CH3	7	bázis	maradék
13.	-(CHz,3-CH3	6	bázis	maradék
14.	-CHs	4	bázis	maradék
15.	-CH3	5	bázis	maradék
16.	-CH3	6	bázis	olaj
17.	- (CH2)3-CH3	4	bázis	maradék

A fenti táblázatban .P jelentése, hogy a szubsztitúció a benzolgyűrű hányas helyzetében történt.

3. Példa

a) 7,4 g kálium-permanganátot elkeverünk 0,6 g 2-(2-metoxi-etoxi)-N,N-bisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-etánaminnal és 130 g diklór-metánnal, és keverés közben hozzáadunk 7,6 g l-metil-lH-benzotriazol-7-nietanolt diklór-metánban. A reakció befejezése után a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket diatóma földön szűrjük, diklór-metánnal mossuk, a szerves fázist 30 g 2 n sósavval, majd nátrium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol - 98:2), a tiszta frakciókat egyesitjük, az oldószert eltávolítjuk, amikor is 3,5 g (46,6%) l-metil-lH-benzotriazol-7-karboaldehidet nyerünk.

Op.: 126 °C (18. kiindulási vegyület).

b) Az előzőek szerint, 8,15 g l-bróm-3-fluor-benzolból, 1,2 g magnéziumból és kis mennyiségű Ι,Ι’-oxi-biszetánból nyert Grignard-koinplexbez a visszafolyatás mellett keverés közben 80 g l,l’-oxi-biszetánban oldott 5 g l-metil-lH-benzotriazol-7-karboaldehidet adagolunk. 2 órai szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakció keveréket 300 g vízbe öntjük, a terméket háromszor 65-65 g diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 15 percig 100 g vízzel és 100 petrol-éterrel szobahőmérsékleten keverjük, a terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 7,6 g (95,2%) c£-(3-fluor-fenil)-l-metil-lH-benzotriazol-7-metanolt nyerünk.

Op.: 152 °C.

(19. kiindulási vegyület)

Hasonlóképpen eljárva állítottuk még eló a következő 2. táblázatban összefoglalt (II/2) általános képletnek megfelelő vegyületeket.

-1019

HU 201056 Β

2. Táblázat (11/2 általános képletű vegyületek

Kiindulási vegyületek	R1	R2	P	bázis/sö	Op. («’C)
20.	fenil	-(CH2)3-CH3	7	bázis	125
21.	fenil	-CHs	7	bázis	maradék
22.	H3C-	- CHs	7	bázis	126
23.	HsC-	-(CHz)3-CH3	7	bázis	maradék
24.	3-C1-C6H4-	- (CH2)3-CH3	7	bázis	112.0
25.	4-C1-CbH4-	-(CH2)3-CH3	6	bázis	maradék
26.	4-F-C6H4-	- (CH2)3- CH3	6	bázis	maradék
27.	3-F-CbH.-	-(CIl2)3-CH3	6	bázis	maradék
28.	3-F-CbH4-	-(CHsJs-CHs	7	bázis	116
29.	3-Cl-Cclh-	-CH3	7	bázis	128
30.	3-C1-CgH4-	-(CH2)3-CH3	6	bázis	maradék
31.	3-F-CgI)4-	-CH3	5	bázis	maradék
32.	-CHs- (CHz)2-	-CH3	5	bázis	maradék
33.	3-C1-CbH4-	-CHs	5	bázis	maradék
34.	3-C1-CbH4-	-CH3	6	bázis	maradék
35.	4-F-CbH4-	-CHs	6	bázis	maradék
36.	4-C1-CbH4-	-CIb	6	bázis	maradék
37.	CH3-(CH2)2-	-CHs	6	bázis	maradék
38.	3-Br-CeH4-	-CHs	5	bázis	olaj
39.	3-F-CbH4-	-CH3	6	bázis	maradék
40.	3-C1-CbH4-	-(CHzJs-CHs	5	bázis	maradék
41.	H3C-	-(CHz)s-CHs	5	bázis	maradék
42.	HsC-	-CH3	6	bázis	maradék
43.	3-F-CbH4-	-(CH2)s-CH3	5	bázis	maradék
44.	4-F-CbH4-	-(CH2)s-CH3	5	bázis	82
45.	4-C1-CbH4-	-(CH2)s-CHs	5	bázis	maradék
46.	4-B1-C6H4-	-(CHzb-CHs	5	bázis	maradék
47.	4-C1-CbH4-	-CH3	5	bázis	maradék
48.	3-Br-CBÍh-	-CHs	6	bázis	maradék
49.	4-Br-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék
50.	4-Bi-CbH4-	-CHs	5	bázis	maradék
51.	4-CF3-C6H4-	-CHs	6	bázis	maradék
52,	2-C1-CbH4-	-CH3	6	bázis	maradék
53.	4-CH3-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék
54.	2-naftalenil	-CHs	6	bázis	maradék
55.	4-H3CO-C6H4-	-CHs	6	bázis	maradék

és oC-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxoazolil)-fenil]-l-metil-lH-benzotriazol-6-metanol (maradék) (56. kiindulási vegyület).

-1121

HU 201056 Β

4. Példa

a) 36,5 g l-butil-lH-benzotriazol-5-metanolt elkeverünk 35 g niangán(IV)-oxiddal és 390 g diklór-metánnal, majd 12 órai szobahőmérsékleten végzett keverés után a mangán(IV)-oxidot diatóinaföldón leszűrjük, ismételten 35 g mangán(IV)-oxidot adunk a szűrlethez, és a keverést további 12 órán át szobahőmérsékleten még folytatjuk. Ezután a keveréket szűrjük, a szürletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán), a tiszta frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 15,3 g (42,2%) 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbaldehidet nyerünk (57. kiindulási vegyület).

b) 7,2 g 3-bróm-tiofént feloldunk 70 g l,l’-oxi-biszetánban, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és keverés közben hozzáadjuk 30 g 1-butil-litium 1,6 mólos hexános oldatát, 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd Ι,Ι’-oxi-biszetánban oldott 6 g 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbaldehidet adunk hozzá. A reakciókeveréket -78 és -40 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 g jeges vízbe öntjük, a terméket háromszor 56-56 g l,l’-oxi-biszetánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/ /metanol = 98:2), a tiszta frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A viszszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánból kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 5 g (58,9%) l-butil-c<-(3-tienil)-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk.

Op.: 80 °C (58. kiindulási vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-butil-oC-(2-tienil)-lH-benzotriazol-5-metanol (59. kiindulási vegyület);

l-metil-oC-(2-tienil)-lH-benzotriazol-6-metanol (60. kiindulási vegyület); és l-inetil-c<-(3-tienil)-lH-benzotriazol-6-metanol (61. kiindulási vegyület).

5. Példa

a) 496 g aluminium-kloridot elkeverünk 900 g benzollal, és keverés közben hozzáadunk 225 g benzolban oldott 256 g 4-fluor-3-nitrobenzoil-kloridot ±10 °C hőmérsékleten. A reakció befejezése utón a keverést még 1,5 órán át jégfürdőn folytatjuk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 60 °C hőmérsékletre melegítjük, ismételten lehűtjük, és 180 g koncentrált sósavat tartalmazó tört jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A koncentrátumot 2100 g 2,2’-oxi-biszpropánban oldjuk, az oldatot diatóma földdel és aktív szennai kezeljük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a kikristályosodó terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 223 g (73%) (4-fluor- 3-nitrofenil)-fenil-metanont nyerünk,

Op.: 59 °C.

(62. kiindulási vegyület)

b) 24,5 g (4-fluor-3-nitrofenil)-fenil-metanont feloldunk 120 g metanolban, jégfürdőn a kapott oldatot lehűtjük, és kis adagokban hozzáadagolunk 1,5 g nátrium-tetrahidroborátot. A reakció befejeződése után a keverést még 0 °C hőmérsékleten 15 percen ét folytatjuk, majd hozzáadunk cseppenként 3 g ecetsavat 25 g vízzel elkeverve. A reakció befejeződése után a keveréket betöményítjük, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöraényitjük, amikor is 25,1 g (100%) oC-fenil-4-fluor-3-nitro-benzol-metanolt nyerünk olajos anyag formájában (63. kiindulási vegyület).

c) 25 g oC-fenil-4-fluoi—3-nitro-benzol-metanolt elkeverünk 20 g hidrazin-monohidráttal és 80 g etanollal, és 1,5 órán át viszszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 20 g 10 n sósavat, betöményítjük, a maradékot kétszer 50-50 g vizzel mossuk, és 30 g 10% metanolt tartalmazó triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, amikor is

23,8 g (98,6%) oC-fenil-l-hidroxi-lH-benzotriazol-6-metanolt nyerünk (64. kiindulási vegyület).

d) 1,2 g nátrium-hidroxidot feloldunk 40 g metanolban, keverés közben hozzzáadunk 7,8 g cC-fenil-l-hidroxi-lH-benzotriazol-6-metanolt, majd betöményítjük, hozzáadunk 18 g metil-benzolt, az oldószert ismételten elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 27 g Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 5,52 g 1-jód-butánt adagolunk egyszerre, majd a reakciókeveréket 30 percen ót 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután betöményítjük, 30 g vizet adunk hozzá, a megszilárdult terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot 17,5 g 2,2'-oxi-bisz-propánból kikristólyosítjuk. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 7,8 g (87,4%) c£-fenil-l-butoxi-lH~benzotriazol-6-inetanolt nyerünk.

Op.: 89,2 °C (65. kiindulási vegyület).

A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: eC-fenil-l-etoxi-lH benzotriazol-6-metanol; op.: 102,5 °C (66. kiindulási vegyület); c(-feni]-l-(l-metil-etoxi)-lH-benzotriazol-6metanol; op.: 109,6 °C (67. kiindulási vegyület);

tf-fenil-l-metoxi-lH-benzotriazol-6-metanol; op.: 89,4 °C (68. kiindulási vegyület);

-1223

HU 201056 Β o<-fenil-l-propoxi-lH-benzotriazol-6-metanol; op.: 104,1 °C (69. kiindulási vegyűlet).

6. Példa

a) 5,2 g aS-fenil-hidroxi-lH-benzotriazol-6-metanolt feloldunk 30 g dimetil-szulfoxidban, keverés közben hozzáadunk 0,96 g nátrium-hidrid diszperziót (50%-os), és a reakció keveréket a hidrogén-fellépés megszűnéséig keverjük. Ezután 3,34 g etil-2-bróm-acetátot adagolunk hozzá, a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, majd 1,38 g kálium-karbonátot adagolunk, és a keverést még további 3 órán ét 50 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a dimetil-szulfoxidot elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, és 20 g In sósavat adunk hozzá. A kapott terméket triklór-metán/metanol = 90:10 eleggyel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A koncentrátumot 32,5 g diklór-metánból kikristályositjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 3,1 g (68,8%) oű-fenil-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk.

Op.: 143,0 °C (70. kiindulási vegyűlet).

b) 22,5 g c£-fenil-lH-benzotriazol-5-metanolt elkeverünk 4,8 g nátrium-hidrid diszperzióval és 90 g Ν,Ν-dimetil-formamiddal, és a keverést addig folytatjuk, amíg a hidrogén fejlődés megszűnik. Ezután 14,2 g jód-metánt adunk hozzá, és a keverést 30 percen át szobahőmérsékleten még folytatjuk. A reakciókeveréket ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 g vízben fölvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, a koncentrátumot szilikagélen átszűrjük, triklór-metán/metanol = 99:1 eleggyel átmosva. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk. A két izomert etil-acetátból való kristályosítással választjuk el. Az elsó izomert tovább tisztítjuk etil-acetátból kikristályosítva, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 3 g (12,5%) oC-fenil-l-metil-lH-benzotriazol-6-metanolt nyerünk.

Op.: 145 °C (71. kiindulási vegyűlet).

A másodikként kiváló izomert összegyűjtjük, háromszor etil-acetátból kikristályosítjuk, szűrjük, majd szárítjuk, amikor is

3,3 g (13,8%) oC-fenil-l-metil-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk.

Op.: 129 °C (72. kiindulási vegyűlet).

7. Példa

6,5 g of-(3-klór-fenil)-l-butil-lH-benzotriazol-6-metanolt feloldunk 45 g tetrahidrofuránban, és keverés közben hozzáadagolunk

3,7 g tionil-kloridot szobahőmérsékleten. A keverést 1 órán ét folytatjuk, majd a reakciókeveréket betöményítjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, amikor is 6,7 g (88,3%) l-butil-6-[oC-klór-(3-klór-fenil)-metil]-lH-benzotriazolt nyerünk (73. kiindulási vegyűlet).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő 3. táblázatban összefoglalt (ΙΙ/3) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még eló.

-1325

IIU 201056 Β

3. Táblázat (II/3) általános képletű vegyületek

Vegyűlet száma	R1	R2	P	bázis/só	Op. (°C)
74.	fenil	-O-CH-(CH3)2	6	1IC1	olaj
75.	fenil	-OCH3	6	HCI	maradék
76.	fenil	-O-CH2-CH3	6	HCI	maradék
77.	fenil	-O-(CIl2)2-CH3	6	HCI	olaj
78.	fenil	-CÜ3	6	bázis	olaj
79.	fenil	-O-(CH2)3-CH3	6	HCI	olaj
80.	fenil	-CHs	5	bázis	olaj
81.	H-	-(CH2)3-CH3	7	bázis	maradék
82.	fenil	-(CH2)3-CH3	7	bázis	maradék
83.	H-	-CHs	7	bázis	maradék
84.	fenil	-CH3	7	bázis	maradék
85.	H3C-	-CH3	7	bázis	maradék
86.	H3C-	-(CH2)3-CH3	7	bázis	maradék
87.	3-Cl-CeIh-	-(CIl2)3-CH3	7	bázis	maradék
88.	4-Cl-CeIk-	-(CH2)3-CH3	6	bázis	maradék
89.	H-	-cil3	4	bázis	maradék
90.	4-F-C6H-1-	-(Cll2)3-Cll3	6	bázis	maradék
91.	3-F-CcH4-	-(CH2>3- CHs	6	bázis	maradék
92.	3-F-C6H4-	-(Clhb-CHs	7	bázis	maradék
93.	H3C-(CIl2>2-	-(CHz)3-CH3	6	bázis	olaj
94.	3-F-C6H4-	-CHs	7	bázis	maradék
95.	3-Cl-CeIU-	-Ciki	7	bázis	maradék
96.	3-F-C61U-	-cil3	5	bázis	maradék
97.	H3C-(CH2)2-	-CH3	5	bázis	maradék
98.	3-C1-C6H4-	-CIb	5	bázis	maradék
99.	4-F-C6H4-	-CH3	5	bázis	maradék
100.	3-C1-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék
101.	4-F-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék
102.	4-CI-Celh-	-C1Í3	6	bázis	maradék
103.	H3C-(CH2)2-	-CH3	6	bázis	maradék
101.	3-Br-C6lÍ4~	-CHs	5	bázis	maradék
105.	3-F-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék
106.	3-Cl-CeIk-	-(CH2)3-CH3	5	bázis	maradék
107.	H3C-	- (CH2)3- CÜ3	5	bázis	maradék
108.	H3C-	-CH3	6	bázis	maradék
109.	3-F-CgH4-	-(CH2)3-CH3	5	bázis	maradék
110.	4-F-C6H4-	-(CH2)3-CH3	5	bázis	maradék
111.	H-	-(CH2)3-CH3	4	bázis	maradék
112.	4-Cl-Cell4-	-(CH2)3-CH3	5	bázis	maradék
113.	3-tienil	-(CH2)3-Cll3	5	bázis	maradék
114.	4-Br-C6H4-	-(CIl2)3-CH3	5	bázis	maradék
115.	2—tienil	-(CH2)3-CH3	5	bázis	maradék
116.	4-C1-C6H4-	-CH3	5	bázis	maradék
117.	4-F-CgH4-	-CH-(CH3)2	5	bázis	maradék
118.	3-Br-CeH4-	-C1Í3	6	bázis	maradék
119.	4-Br-CeH4-	-CH3	6	bázis	maradék
120.	4-Br-Celh-	-CÍÍ3	5	bázis	maradék
121.	4-F-C6H4-	-ciklopropil	5	bázis	maradék
122.	4-F-C6H4-	-ciklohexil	5	bázis	maradék
123.	4-CF3-CgH4-	-CH3	6	bázis	maradék
124.	2-C1-CgH4-	-CH3	6	bázis	maradék
125.	4-CH3-C6H1-	-CH3	6	bázis	maradék
126.	2-naftil	-CH3	6	bázis	maradék
127.	4-CH3O-C6H4-	-CH3	6	bázis	maradék

és 6-(c<-bróm-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrogén-bromid (128. kiindulási vegyűlet); és

6-{ot-klór-[4-(4,5-dihidiO-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil]-nietil}-l-metil-lH-benzotriazol (129. kiindulási vegyűlet).

-1427

HU 201056 Β

8. Példa

245 g cC-(4-klór-fenil)-1-nietil-1 H-benzotriazol-6-metanol és 1500 g hidrogén-bromid ecetsavas oldatát 2,5 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük 60 °C-on, és a visszamaradó anyagot diklór-metánnal elkeverjük. A maradékot 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, szárítjuk, mennyisége 285 g (76,6%)

6-[cC-bróm-(4-klór-fenil )-me til]- 1-metil- 1H-benzotriazol-monohidrobromid (130. kiindulási vegyület).

9. Példa

a) 58,1 g (4-klór-3-nitro-fenil)-fenil-rnetanont feloldunk 240 g metanolban, és kis részletekben hozzáadunk 4,4 g nátríum-tetrahidroborátot. A reakció befejeződése után a keverést 30 percen át szobahőmérsékleten még folytatjuk, majd a keveréket betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó anyag 58 g (99,9%) tf-fenil-4-klór-3-nitro-benzol-rnel.anol (131. kiindulási vegyület).

b) 58 g cé-feníl-4-klór-3-nitro-benzol-metanolt elkeverünk 450 g 48%-os vizes hidrogén-bromid oldattal, 45 percen át viszszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 71,4 g (99,3%) 4-(o£-bróni-fenil-metil)-l-klór-2-nitro-benzolt nyerünk (132. kiindulási vegyület).

c) 31,9 g 4-(cC-bróm-fenil-metil)-l-klór2-nitro-benzolt elkeverünk 49,3 g 4-metil-lH-imidazollal és 120 g acetonitrillel, 24 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd betöményítjük, a koncentrátumot 150 g vízben feloldjuk, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/met.anol/metanol ammóniával telítve, 98:1:1), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot etán-dioát, sóvá alakítjuk 80 g 2-propanollal. A kapott sót leszűrjük, 2-propanollal mossuk, szárítjuk, amikor is 22,8 g (54,5%) l-[cv-(4-klór-3-nitrofenil)-fenil-metil)-4-metil-111-imidazol-etán-dioátot (1:1) nyerünk.

Op.: 105 °C.

(133. kiindulási vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-[cí-( 4-klór-3-nitro-fenil)-metil]-lH-imidazol·, op.: 81,7 °C (134. kiindulási anyag);

1—[ot-(3-klór- 3-nitro-fenil)-fe nil-metil]- 1H—inii— dazol; (135. kiindulási anyag);

l-[cC-(4-klói— 3-nitro-f enil)-fenil-metil]-111-imidazol; (136. kiindulási vegyület); l-[(4-klór-3-nitiO-fenil)-metil]-2-metil-lH-imidazol; op.: 102 °C (137. kiindulási vegyület); l-[oC-(4-klór-3-nitro-fenil)-fenil-metil]-5-nietil-lH-imidazol; op.: 164 °C (138. kiindulási vegyület);

l-[(3-klór-fenil)-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-metíl]-lH-imidazol; (139. kiindulási vegyület); és l-[(3-klór-4-nitro-fenil)-(4-klór-fenil)-metil]-lH-iinidazol-etán-dioát (1:1) (140. kiindulási vegyület).

10. Példa g oC-metil-4-klór-3-nitro-benzol-metanolt feloldunk 90 g tetrahidrofuránban, keverés közben hozzáadunk 8 g l,l’-karbonil-biszflH-imidazolt], 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a tetrahidrofurános réteget betöményítjük. Hozzáadunk 90 g metil-benzolt, a reakciókeveréket 75 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakciókeveréket betöményítjük, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott anyagot aunnónium-hidroxid oldattal elkeverjük, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-inetán/metanol, ammóniával telítve, 95:5), majd az első frakciót levesszük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 85 g Ι,Ι’-oxi-bisz-etánból kikristályosítjuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 4,2 g (33,3%) l-[l-(4-klór-3-nitrofenil)-etil]-lH-imidazolt nyerünk (141. kiindulási vegyület).

11. Példa

2,52 g 4H-l,2,4-triazol-4-amint elkeverünk 8 g 4-klór-3-nitrobenzol-metanol-metánszulfonát(észter)-rel és 40 g acetonitrillel, és a keverést még 3 órán át visszafolyatás mellett folytatjuk. Ezután, a keveréket lehűtjük, a terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,9 g (94%) 4-amino-l-[(4-klór-3-nitrofenil)-metil]-l,2,4-triazolium-metánszulfonátot nyerünk.

Op.: 163,9 °C (142. kiindulási vegyület).

b) 8,75 g 4-amino-l-[(4-klór-3-nitrofenil)-metil]-l ,2, l-triazólium-metánszulfonátot feloldunk 85 g In sósavban, hozzáadunk

7,15 g 50%-os foszfinsavat, majd jéggel lehűtjük, és 3,5 g 15 g vízben oldott nátrium-nitrilet adagolunk hozzá. A kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, feleslegben koncentrált ammónium-hidroxidot adagolunk hozzá, és a keverést 15 percen át folytatjuk. A terméket ezután szűrjük, vízzel mossuk, 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propánból kikristályositjuk, majd a terméket le16

-1529

HU 201056 Β szűrjük, szárítjuk. Ily módon 5 g (83,8%) 1-[(4-klór-3-nitrofenil)-metil]-lH-l, 2,4-triazolt nyerünk.

Op.: 98,9 °C (143. kiindulási vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületet állítottuk még elő olajos anyag formájában:

1—[oC— (4—klór— 3-nitrofenil)-fenil-metil]- 1H-1,2,4-triazol, (144. kiindi^lási vegyület). ]

12. Példa

184 g 10 °C hőmérsékletre jéggel lehű- ] tött koncentrált sósavhoz kis részletekben 75 g l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-mononitrátot adagolunk körülbelül 1 óra leforgása alatt. A reakció teljes végbemenetele után a keverést még 30 percen át ezen a ' hőmérsékleten folytatjuk, majd 15 g koncentrált. salétromsavat adagolunk cseppenként 30 perc alatt 15 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keveréket 1500 g tört jéghez adagoljuk, ammóniuni-hidroxid oldattal j kezeljük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát/metanol/metanol, ammóniával telítve, ;j 95:2,5:2,5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 45 g etil-acetáttal elkeverjük, a kiváló anyagot leszűrjük, 2,2’-oxi-bisz-propánban mossuk, szárítjuk, ami- 3 kor is 28,2 g (40,3%) l-[(3-inetoxi-4-nitrofejiil)-metil]-lH-imidazo)t nyerünk (145. kiindulási vegyület).

13. Példa g l-[(4-klór-3-nitrofenil)-metil]-lH-imiilazolt. 42 g ciklohexén-aminnal 2 órán át 5 visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményitjük, hozzáadunk 2,2’-oxi-bisz-propánt, a kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel és 2,2‘-oxi-biszpropánnal mossuk, kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 90: 0 :10), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánnal és etil-acetáttal elkeverjük, a terméket leszűrjük, etil-acetáttal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, 5 vákuumban szárítjuk 60 °C hőmérsékleten, amikor is 9,5 g (93,8%) N-ciklohexil-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-benzamint nyerünk.

Op.: 121,1 °C (146. kiindulási vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő (Π/4) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még eló:

-1631

HU 201056 Β

4. táblázat (II/4) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	R1	R8	R9	bázis/só	Op. (°C)
147.	H-	-NH-(CH2)3-CH3	-NO2	bázis	117.5
148.	H-	-NO2	-NH-(CH2)3-CH3	bázis	89.1
149.	H-	-NH-ciklohexil	-NO2	bázis	134.7
150.	H-	-NH-CeHs	-NO2	bázis	150.8
151.	HsC-	-N02	-NH-(CH2)3-CH3	NHO3/H2O	84.7
152.	fenil	-NOz	-NH-(CH2)3-CH3	bázis	maradék
153.	fenil	-NH-(CH2)3-CH3	-NO2	bázis	olaj
154.	fenil	-NH-CH-(CIÍ3)2	-NO2	bázis	olaj
155.	H-	-NH-ciklopropil	-NO2	bázis	111.6
156.	H-	-NH-CH-(CH3)2	-NO2	bázis	101.6
157.	H-	-NH-(CH2)2-CH3	-NO2	bázis	98.9
158.	fenil	-NH-CH3	-NO2	bázis	maradék
159.	H-	-NH-CH2-(4-Cl-CeH4)	-NO2	bázis	124.7
160.	H-	-NH-(CH2)2-CH(CH3)3	-NO2	bázis	75.4
161.	H-	-N02	-NH-(CH2)2-CH3	bázis	98.4
162.	H-	-N02	-NH-CH-(CIl3)2	bázis	98.3
163.	H-	-NO2	-NH-(CH2)2-C6H5	bázis	100.5
164.	H-	-NH-CH2-(4-F-C6H4)	-NO2	bázis	111.0
165.	H-	-NH-CH2-CH3	-NO2	bázis	106.2
166.	H-	-NH-CH2-(3-F-C6H4)	-NOz	bázis	95.4
167.	H-	-NH-CH-CH2-CH3 CH3	-NÜ2	bázis	maradék
168.	H-	-NH-biciklo[2.2.1]- -heptán-2-il	-NO2	bázis	130.7
169.	fenil	-NH-ciklohexil	-NO2	bázis	maradék
170.	H-	-NH-ciklopentil	-NO2	bázis	81.9
171.	H-	-NH-l,2,3,4-tetrahid- ro-l-naftil	-NO2	bázis	118.0
172.	H-	-NH-CH2-CH=CH2	-NO2	bázis	86.4
173.	II-	-NO2	-NH-CH2C6II5	bázis	maradék
174.	H-	-NH-CIÍ2-ciklopropil	-NO2	bázis	101.4
175.	H-	-NH-CH2-2-tienil	-NOz	bázis	maradék
176.	H-	-NH-(CH2)3-OH	-NO2	bázis	107.0
177.	H-	-NH-CH2-C(CH3)3	-NO2	bázis	113.7
178.	H-	-NH-(CH2)2-N(CH3)2	-NOz	bázis	111.6
179.	H-	-NH-2,3-dihidro-lH- -inden-l-il	-NOz	bázis	200.2
180.	4-C1-C6H4	-NH-CH(CH3>2	-NOz	(C00H)2	110.9
181.	4-Cl-CeH4	-NH-ciklohexil	-NO2	(COOH)2	114.4
182.	4-C1-CsH4	-NH-fenil	-NOz	bázis	olaj
183.	4-C1-C6H4	-NH-CH-CeHs CH3	-NO2	bázis	maradék
184.	4-C1-C6H4	-NH-CH2-(4-Cl-CeH4)	-NOz	bázis	maradék
185.	4-Cl-CeH4	-NH-CH2-C6H5	-NOz	bázis	maradék

-1733

HU 201056 Β

14. Példa

7,9 g N-ciklohexil-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-nitro-benzoI-amint elkeverünk

22,9 g nátrium-ditionittal, 288 g etanollal és 5 240 g vízzel, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az etanolt elpárologtatjuk, a vizes fázist kálium-karbonát oldattal hígítjuk, a keveréket kétszer extraháljuk, először diklór-metánnal, majd 10 triklór-metán/nietanol 90:10 arányú elegyével, majd az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot metil-benzolban felvesszük, és az oldószert elpárologtatjuk. Uy módon 7 g (98,0%) N¹-ciklohexil-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,2-benzol-dianiint nyerünk (186. kiindulási vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (ΙΙ/4) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk még elő.

5. Táblázat (II/4) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	R1	R8	R9	bázis/só	Op. (°C)
187.	-H	-NH2	-NH-Clb	bázis	maradék
188.	-H	-NH-(CH2)3-CH3	-NH2	bázis	maradék
189.	-H	-NH2	-NH-(CH2)3-CH3	bázis	maradék
190.	-H	-NH-ciklohexil	-NH2	bázis	maradék
191.	-H	-NH-CeHs	-NH2	bázis	maradék
192.	-H	-NH-CH2-C6H5	-NH2	bázis	maradék
193.	-CeHs	-NH2	-NH-(CH2)3-CH3	bázis	maradék
194.	-CH3	-NH2	-NH-(CH2)3-CIl3	bázis	maradék
195.	-CeHs	-NH-(CH2)3-CIl3	-NII2	bázis	maradék
196.	-CeHs	-NH-CH(CH3)2	-NH2	bázis	maradék
197.	-H	-NH-ciklopropil	-NH2	bázis	maradék
198.	-H	-NH-CH(CH3)2	-NH2	bázis	maradék
199.	-H	-NH2	-NH-CH2-C6H5	bázis	maradék
200.	-H	-NH-(CH2)2-CH3	-NH2	bázis	maradék
201.	-H	-NH-CH2-(4-Cl-C6H4)	-NH2	bázis	maradék
202.	-H	-NH-(CH2)2-CH(CH3)2	-NH2	bázis	maradék
203.	-H	-NHz	-NH-(CH2)2-C6H5	bázis	maradék
204.	-H	-NH-CHz-(4-F-CeH4	-NH2	bázis	maradék
205.	-H	-NH-CH2-(3-F-C6H4)	-NH2	bázis	maradék
206.	-H	-NH-CH-CH2-CH3 1 CH3	-NH2	bázis	maradék
207.	-H	-NH-biciklo[2.2.1]- -hept-2-il	-NH2	bázis	maradék
208.	-H	-NH-ciklopentil	-NH2	bázis	maradék
209.	-H	-1,2,3,4-tetrahidro- -1-naftil	-NH2	bázis	maradék
210.	-H	-NH-CH2-CH=CH2	-N1I2	bázis	maradék
211.	-H	-NH-CH2-C-C3H5	-NH2	bázis	maradék
212.	-H	-NH-(CH2>3-OH	-NH2	bázis	maradék
213.	4-Cl-CeH4	(5-metil-2-furanil)- -metil-amino	-NH2	bázis	maradék
211.	4-C1-C6H4	-NH-CH2-(4-Cl-C6H4)	-NH2	bázis	maradék
215.	4-C1-C6H4	-NH-C3H5-C	-NH2	bázis	maradék

-1835

HU 201056 Β

15. Példa g 2,3-dihidro-N-[5-(lH-imidazol-l-íl-metil)-2-nitro-fenil]-lH-indén-l-amint elkeverünk 2 g 4%-os tiofén oldattal és 200 g 5 metanollal, és a kapott keveréket normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 g szénhordozós platina katalizátoron (5%-os) hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátor leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is B g (97,3%) N²-(2,3-dihidro-lH-indén-l-il)-4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,2-benzol-diamint nyerünk (216. kiindulási vegyület).

Fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (11/6) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még eló.

6. Táblázat (ΙΙ/b) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	R	R8	R9	bázis/só	Op. (°C)
217.	-fenil	-NH-CH3	-NH2	bázis	maradék
218.	-H	-NH2	-NH-(CH2)2-CH3	bázis	maradék
219.	-H	-NH2	-NH-CH-(CH3)2	bázis	maradék
220.	-H	-NH-CH2-CU3	-NH2	bázis	maradék
221.	-fenil	-NH-C-C6H11	-NH2	bázis	maradék
222.	-fenil	-NH2	-NH-CH2-C6H5	bázis	maradék
223.	-H	-NH-CH2-2-tienil	-NH2	bázis	maradék
224.	-H	-NH-CHz-C(CH3)3	-NH2	bázis	maradék
225.	4-Cl-CeH4	-NH-CH(CH3)2	-NH2	bázis	maradék
226.	4-Cl-CeH4	-NH-c-CsHn	-KHz	bázis	maradék
227.	-H	-NH(CH2)2-N(CH3,2	-NH2	bázis	maradék
228.	4-C1-C6H4	-NH-CeHs	-NIh	bázis	maradék
229.	4-C1-C61U	-NH-(CH2)2-CH(CH3)2	-NH2	bázis	maradék
230.	4-C1-CeH4	-NH-CH-CeHs 1	-NH2	bázis	maradék
		1 CH3

16. Példa B. Végtermékek előállítása g 6-{oC-klör-[4-(4,5-dibidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil]-me til}-1-metil- lH-benzotriazolt és 10 g ΙΗ-imidazolt feloldunk 80 g acetonitrilben és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakció keverékeket ezután betöményítjük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított kálium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/ /metanol = 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Uy módon 7,1 g (65,6%) 6-{[4-(4,5-dihidro-4,4-di- ^r, nietil-2-oxazolil)-fenil]-(lH-imidazol-l-il)-metil)-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk (231. kiindulási vegyület).

17. példa g 5-(oC-klór-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazolt elkeverünk 5,65 g lH-imidazollal és 20 g acetonitrillel, és a kapott keveréket visszafolyatás mellett 1,5 órán át keverjük. A reakciókeverókeket ezután betöményítjük, 50 g vizet adunk hozzá, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A viszszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk (triklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 45 g tetrabidrofurános oldatban nitrát sóvá alakítjuk, a kapott sót szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, szárítjuk. Ily módon 3,9 g (80,2%) 5[ (lH-imidazol-l-i])-fenil-metil]-l-metil-lH-benzotriazol-mononitrátot kapunk.

Op.: 111,9 °C (1. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (1/1) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő.

-1937

HU 201056 Β

Vegyület R¹ száma

7. Táblázat (1/1) általános képletű vegyületek

R²

-A’=A²-A³=A⁴- P bázis/só Op. (°C)

2.	fenil	-O-CH(CH3>2	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	103.4
3.	fenil	-O-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	93.1
4.	fenil	-O-CH2-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	98.1
5.	fenil	-O-CH2-CH2-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	ΗΝΟ3	120.2
6	fenil	-O-(CH2,3-CH3	-C1!=CH-N=CH-	6	ΗΝΟ3	86.0
7.	fenil	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)2	112.6
8.	H-	- (CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	bázis	109.7
9.	fenil	- (CH2>3- CH3	-CH=CH-N=CH-	7	HCl	225.2
10.	H-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	0.5 Η2Ο	175.8
11.	fenil	-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	bázis	192.2
12.	HíC-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	bázis	180.1
13.	HaC-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	(COOH )2	85.8
14.	3-C1-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	(COOHh	144.3
15.	4-C1-C6H4-	- (CH2)3- CH3	-CH=CH-N=CH-	7	(COOH)2	99.4
16.	H-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	4	bázis	132.7
17.	4-F-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)2	91.2
18.	3-F-C6H5-	-(Cihh-CIb	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH )2	89.8
19.	3-F-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	HCl	212.0
20.	CH3-(CH2)2—	- (CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH )2	124.5
21.	3-F-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	bázis	182.3
22.	3-C1-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	7	bázis	195.1
23.	3-C1-C6H4-	-(CH2)3-Cll3	-C1I=CH-N=CH-	6	(COOHh	71.5
24.	3-F-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	150.1
25.	CH3-(CH2>2-	-CHa	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	112.4
26.	3-CI-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	146.1
27.	4-F-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH )2	152.4
28.	3-C1-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)2	90.5
29.	4-F-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)2	96.5
30.	4-C1-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOHh/ 0.5 HzO	90.2
31.	H3C-(CH2)2-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	95.0
32.	3-Br-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	143.2
33.	3-F-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOHh	189.9
34.	3-C1-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	δ	(COOHh	120.8
35.	H3C-	-(CH2)3~CH3	-CH=CH-N=CH-	5	*(1:1)	100.5
36.	H3C-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	116.8
37.	3-F-C6H4-	-(CH2Í3-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOHh	131.2
38.	4-F-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOHh	166.4
39.	H-	- (CH2>3- CÜ3	-CH=CH-N=CH-	4	(COOHh	95.8
40.	4-C1-C6H4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH )2/ 0.5 H2O	135.7
41.	3-tienil	-(CH2)3-CH3	-CI1=CH-N=CH-	5	(COOHh	168.9
42.	4-Br-CeH4-	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)z/ 0.5 H2O	152.9
43.	3-C1-C6H4-	-CHs	-CH=CH-N=C- CH3	6	bázis	177.4
44.	2-tienil	-(CH2)3-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	(COOHh	143.5
45.	4-C1-C6H4-	-CH3	-N=CH-N=CH-	6	(COOH)2	104.2
46.	4-C1-C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	0.5 H2O	119.8
47.	4-Cl’C6H4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	172.4
48.	4-C1-C6H4-	-CHs	-CH=CH-N=CH-	6	HCI/H2O	151.2
49.	4-F-C6H4-	-CH(CH3)2	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	155.3
50.	3-Br-CeH4-	-CHa	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH )2/ 0.5 H2O	107.7
51.	4-B1-C6H4-	-CHa	-CH=CH-N=C1I-	6	(COOHh	136.2

-2039

HU 201056 Β

Vegy ület száma	R>	R2	-a'=a2-a3=a4-	P	házis/só	Op. (°C)
52.	4-Br-CeH·!-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	180.1
53.	4-F-CgH-í-	-C-C3H5	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	94.6
54.	4-F-CeIU-	-c-C6lln	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	157.6
55.	4-CF3-C61U-	-CHs	-CH=CH-N.=CH-	6	(COOH )2/ 0.5 HzO	89.9
56.	2-C1-CgH4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH )2/ 0.5 H20	132.6
57.	4-CH3-CeH4-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH )2/ 0.5 H2O	140.9
58.	2-naftil	-CH3	-CH=CH-N=CH-	6	0.5 H2O	148.8
59.	4-CH3O-C6H4-	-C1Í3	-CH=CH-N=CH-	6	(COOHjz	144.2
60.	CeHs-CHz-	-CH3	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	159.9
61.	CN-Cells-	-CHa	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	176.5

* - (E)-2-buténdioát

18. Példa

12,8 g 6-(oC-bróm-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromid, 14,8 g 4-metil-lH-imidazol és 80 g acetonitril keverékét 8 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot 100 g vízben oldjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 99:1), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiával (HPLC) Li Chroprep RP 18 alkalmazásával tisztítjuk (metanol/te trahidrofurán/ammónium-ace tát = = 30:5:65), majd a tisztított frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot etán-dioát sóvá alakítjuk tetrahidrofuránban. A kapott sót szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,6 g (13,5%) 1-metil-6-[(4-metil-lH-imidazol-l-il,-fenil-raetil]-lH-benzotriazol-etán-dioátot (1:1) nyerünk. Op.: 203,1 “C (62. vegyület).

19. Példa

203 g 6-[cC-bróm-(4-klór-fenil)-metil]-l- metil-lH-benzotriazol-monohidrobroinidot és 170 g lH-imidazolt feloldunk 1350 g metil-benzolban, és 28 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakciókeveréket ezután 80 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd betöményitjük, az olajos maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist hígított sósavval mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, és nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 95:5), a 22 tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyaghoz 210 g 1 ,l’-oxi-biszetánt adagolunk, és egy hétvégén át állni hagyjuk. A kapott szilárd terméket ezután leszűrjük, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 48,1 g (29,7%) 6-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)~ -metil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 87,7 C (63. vegyület).

20. Példa

28,4 g 111-1,2,4-triazolt feloldunk 135 g Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 11,4 g nátrium-hidrid diszperziót (80%) nitrogén atmoszférában, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 40 g 6—[cC—klói— -(4-klór-feníl )-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt 90 g Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva, és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció keveréket ezután 50 g vizzel hígítjuk, majd betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol =

- 99:1), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert hepároljuk. A maradékot 2-propanon és Ι,Ι’-oxi-biszetán elegyéből kikristályositjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk. Ily módon 13 g (29,2%) 6-[(4-klór-fenil)-(lH55 -l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 178,9 °C (64. vegyület).

21. Példa

4,25 g 111-1,2,4-triazolt feloldunk 47 g Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 2 g nátrium-hidrid diszperziót (50%) nitrogén at-2141

HU 201056 Β litoszférában, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadagolunk 6 g 6-[oC-klór-(3-klór-fenil)-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt 47 g Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva. A reakció keveréket 1 órán ét 50 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk 2-propanonban. A kapott sót szűrjük, acetonitril és l,l'-oxi-biszetánból kristályosítjuk, a terméket leszűrjük és szárítjuk. Ily módon 2,8 g (33,7%) C-[(3-klór-fenil)-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-l-metil-lH-benzotriazol-etándioátot (1:1, nyerünk.

Op.: 125,0 °C (65. vegyület).

22. Példa

9,1 g 6-(oC-bröm-fenil-metil)-l-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromidot elkeverünk 10,25 g (4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-metanonnal és 64 g acetonitrillel, és a kapott keveréket 3 órán át visszafolyatás mellett keverjük. Az acetonitriles réteget betöményitjük, a visszamaradó anyagot egy éjszakán ót szobahőmérsékleten keverjük 80 g vízben oldott 16,6 g kálium-karbonátban. A terméket diklór-metánban extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A viszszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 98:2), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (HPLC, Li Chroprep RP 18, metanol/tetrahidrofurán/ammónium-acetát = 30:5:65), a frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk tetrahidrofuránban. A kapott sót leszűrjük, vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 3,1 g (35,8%) l-metil-6-[(5-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol-etándioátot (1:1) nyerünk.

Op.: 120,7 °C (66. vegyület).

23. Példa

8,2 g 6-(cC-bróm-fenil-nieLil)-l-n)etil-lH-benzotriazol-monohidrobromid, 3,45 g 4H-l,2,4-triazol-4-amin és 64 g acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyatás közben, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikor is 4-amino-l-[(l-metil-llI-benzotriazol-6-il)-fenil-metil]-4H-l,2,4-triazólium-bromidot nyerünk. Ez utóbbihoz ezután 7,3 g 50%-os foszfinsav oldatot, és 40 g metanollal és 20 g vizzel készült 12 n sósav oldatot adagolunk, majd hozzácsepegtetünk 20 g vízben oldott 3,45 g nátrium-nitritet. A reakció befejeződése után a keverést 30 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk, a metanolos réteget betöményítjük, a maradékot ammónium-hidroxid oldattal kezeljük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 98:2), majd a frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 36 g tetrahidrofuránban etán-dioát sóvá alakítjuk, a kapott sót szűrjük és 45 g etil-acetátból kikristályositjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 3,1 g (40,7%) l-metil-6-[fenil-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-lH-benzotriazol-etándioátot (1:1) nyerünk.

Op.: 164,9 °C (67. vegyület).

24. Példa

3,2 g cC-(2-tienil)-l-metil-lH-benzotriazol-6-metanolt 45 g tetrahidrofuránban oldunk, és keverés és melegítés közben hozzáadagolunk 4,2 g l,l’-karbonil-bisz-[lH-imidazol]-t nitrogén atmoszférában, majd 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 98:2), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk, amikor is

1,9 g (49,5%) 6-[(lH-imidazol-l-il)-(2-tienil)-metil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 157,2 °C.

(68. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még eló:

6-[ (lH-imidazol-1—il)—(3-tienil )-metil]-1- metil-ΙΗ-benzotriazol; op.: 160,5 °C (69. vegyület); 6-[bisz(lH-imidazol-l-il)-metil]-l-lH—benzotriazol; op.: 180,1 °C (70. vegyület); és

5-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-butinil]-l-metil-lH-benzotriazol; op.: 155,5 °C (71. vegyület);

25. Példa

1)6 g 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-N²-fenil-1,2-benzol-diamint, 20 g ecetsavat és 1,08 g koncentrált sósavat jégfürdón 12-15 °C-ra hűtünk, hozzáadunk 0,83 g 7 g vízben oldott nátrium-nitritet, majd a reakció befejeződése

-2243

HU 201056 Β után keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket ezután alkálikus jeges vízbe öntjük, a terméket diklór-metánnal extrahéljuk, szilikagélen kromatografáljuk (először triklór-metán/metanol 97,5:2,5, ammóniával telítve, majd etil— -acetát/metanol/metanol ammóniával telítve 95:2,5:2,5), majd a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 2-propanon és 2,2-oxi-biszpropán elegyéből kikristályositjuk, a terméket szűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, amikor is 0,81 g (49%) 6-(lIl-imidazol-l-il-metil)-l-fenil-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 110,1 °C (72. vegyűlet).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a kővetkező vegyületeket állítottuk még elő: l-cikohexil-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol; op.: 109,3 °C (73. vegyűlet); l-butil-5-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol; op.: 83,6 °C (74. vegyűlet); l-butil-6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol-etán-dioát (1:1); op.: 109,0 °C (75. vegyűlet);

6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil- metil ]—l—(l—metil— -etil)-lH-benzotriazol-etán-dioét (1:1); op.: 123,1 °C (76. vegyűlet);

6-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-l-fenil-lH-benzotriazol-mononitrát;

op.: 166,7 °C (77. vegyűlet);

6-( (4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-l- (fenil-etil)-lH-benzotriazol-niononitrát; op.:

160,7 °C (78. vegyűlet); és

6-[(4-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-met.il]-l-[(4-klór-fenil)-metil]-lH-benzotriazol-mononitrát; op.: 185,9 °C (79. vegyűlet);

26. Példa

3,9 g 4-(lH-iinidazol-l-il-metil)-N¹-(fenil-met.il)-l ,2-benzol-diamint és 9,6 g koncentrált sósavat keverés közben lehűtünk 0 °C-ra, hozzácsepegtetünk 8 g vízben oldott

1,86 g nátriuni-nitritet, majd a reakció befejeződése után a reakciókeveréket még ezen a hőmérsékleten 10-15 percen át keverjük. Ezután hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a vizes részt koncentrált ammónium-hidroxiddal kezeljük, hűtés közben, majd a terméket diklór-inetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A maradékot szilikagélen tisztítjuk (tri— klór-metári/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot ezután kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát/metanol/metanol, ammóniával telítve 95:2,5:2,5), a tiszta frakciókat, összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott terméket szűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 1,6 g (40,9%) 6-(lH-imidazol-l-il-metil )-1-( fenil-metil )-lH-benzotriazolt nyerünk. Op.: 85,4 °C (80. vegyűlet).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (1/1) általános képletű vegyületet állítottuk még eló:

-2345

HU 201056 Β

8. Táblázat (1/1) általános képletű vegyüietek

Vegyület SZclíTlcL	R1	R2	A1=A2-A3=A4-	P	bázis/só	Op. (c	’C)
81.	H-	Clb-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	141.6
82.	CH3-	Clb-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	147.5
83.	Cilj-	CIJ3-(CHz)j-	-CH=CH-N=CH-	4	(COOH)2	108.4
84.	H-	Clb-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	159.5
85.	Η-	ciklopropil	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	108.4
86.	H-	ciklohexil	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	149.4
87.	H-	(CIbhCH-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	188.6
88.	H-	Celb-CHz-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	130.5
89.	H-	CH3-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	113.9
90.	fenil	CH3-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	105.5
91.	H-	4-C1-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	117.6
92.	11-	C6H5-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	108.5
93.	H-	(CH3)zCH-(CH2)2-	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	164.3-	165.6
94.	H-	CH3-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	89.6
95.	H-	(CIb)2CH-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	163.0
96.	H-	C6H5-CH2-CH2	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	96.6
97.	H-	C6HJ1-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	108.3
98.	H-	4-F-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	101.8
99.	H-	3-F-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	110.0
100.	H-	cikloheptil	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	110.6
101.	H	Clb-CH2-(CIb)CH-	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	165.3
102.	11	CH3-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	96.7
103.	H	biciklo[2.2.1]-hept-2-il	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	155.5-	156.7
104.	fenil	ciklohexil	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	119.0
105.	H-	1,2,3,4-tetrahidro- -1-naftil	-CH=CH-N=CH-	6	(COOH)2	166.1
106.	H-	CH2=CH-CIl2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	114.2
107.	H-	ciklopentil	-CH=CH-N=CH-	6	H2O	108.8-	111.7
108.	H-	ciklopropil-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	150.2
109.	H-	HO-CH2-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	122.5
110.	fenil	C6H5-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	177.7
111.	II-	2-Lienil-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	117.6
112.	H-	{CH3)3C-CH2-	-CH=CH-N=CH-	6	HNO3	170.4
113.	4-F-C6H4-	H-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	98.6
114.	H-	(CH3)2CH-(CH2)2-	-CH=CH-N=CH-	6	2 HNO3	162.9
115.	H-	2,3-dihidro-lH- -indén-l-il	-CH=CH-N=C1I-	6	HNO3	131.1
116.	4-C1-C6H4-	(CH3)2CH-	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	132.5
117.	4-Cl-CsH4	ciklohexil	-CH=CH-N=CH-	6	bázis	162.0
118.	3-piridinil	H-	-CH=CH-N=CH-	6	2 HC1	235.2
119.	lH-imidazol- -1-il	H-	-CH=CH-N=CH-	5	2 HC1	260.4
120.	4-Cl-C6H4-	(CH3)2CH-(CH2)2-	-CH=CH-N=CH-	6	HC1 0.5 H2O	163.8
121.	3-Cl-C6H4-	H-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	110.6
122.	3-F-CbH4-	H-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	170.9
124.	4-Cl-C6H4-	H-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	164.9
125.	Í-C3H7-	H-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	175.3
126.	4-C1-C6H4-	C6H5-metil	-CH=CH-N=CH-	5	HC1/ 0.5 H2O	188.6
127.	4-Cl-C6H4-	ciklopropil	-CH=CH-N=CH-	5	(COOH)2	117
128.	Clb	CeHs-etil	-CH=CH-N=CH-	6	*
129.	4-F-CeH4-	H-	-N=CH-N=CH-	6
130.	4-C1-C6H4-	H-	-N=CH-N=CH-	6
131.	2-tienil	H-	-N=CH-N=CH-	6

-2447

HU 201056 Β

Vegyület. κζΛπιλ	R1	R2	Al=A2-A3=A4-	P	bázis/só	Op. (°C)
132.	4-F-C6H4-	CH3-	-N=CH-N=CH-	6
133.	3-F-C6H4-	CH3-	-N-CH-N=CH-	6
134.	4-CH3-C6H4-	CH3-	-N=CH-N=CH-	6
135.	4-CH3O-C6H4-	CHs-	-N-CH-N=CH-	6
136.	4-C1-C6H4-	CH3-CH2-	-N=CH-N=CH-	6
137.	4-C1-C6H4-	CH3-CH2-CH2-	-N=CH-N=CH-	6
138.	4-C1-C6H4-	Cll3-(CH3)CH-	-N=CH-N=CH-	6
139.	4-C1-C6H4-	c-CeHii-	-N=CH-N=CH-	6
140.	4-C1-C6H4-	C6H5-CH2-	-N=CH-N=CH-	6
142.	4-F-CsH4-	H-	-CH=N-N=CH-	6
143.	4-C1-C6H4-	H-	-CH=N-N=CH-	6
144.	4-F-C6H4-	CH3-	-CH=N-N=CH-	6
145.	4-C1-C6H4-	CH3-(Clb)CH-	-CH=N-N=CH-	6

* = (±)-2,3-dihidroxi-butándioát (1:1) só

27. Példa

5i2 g 4-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metiI]-1,2-benzol-diamint elkeverünk 4,8 g ecetsavval és 20 g vízzel, 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 10 g vízben oldott 1,38 g nátrium-nitritet, és 1 órán át szoba- βθ hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot 64 g gg etil-acetátból kikristályositjuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 4,7 g (85,3%)

5-[ (lH-imidazol-l-il)-fenil-ineLil]-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 178,8 °C ₄₀ (146. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-butil-6-(lH-imidazol-l-il-nietil)-lH-benzotriazol; op.: 49,2 °C (147. vegyület); és 45 l-butil-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol; op.: 74,3 °C (148. vegyület); és

28. Példa

4,3 g l-[l-(4-klór-3-nitro-fenil)-etil]-lH-imidazolt, 3,42 g hidrazin-monohidrátot és 40 g 1-butanolt 12 órán át visszafolyatás közben keverünk, majd lehűtjük, hozzáadunk

3,4 g 10 n sósavat, a szerves fázist elválasztjuk és betöményitjük. A maradékot etil-acetáttal elkeverjük, a kapott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 4,5 g (99,0%) 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-lH-benzotriazol-l-ol-monohidrokloridot nyerünk (149. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (1/3) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

-25-Ifi

Hl) 201056 Β

9. Táblázat (1/3) általános képletü vegyületek

Vegyület száma	Rl	-Al=Az-A3=A4-	P	bázis/só	Op. (°C)
150.	fenil	-CH=CIi-N=CH-	5	báz.is	maradék
151.	11-	-CH=CH-N=C- 1 CHa	6	bázis	157
152.	H-	-N=CH-N=CH-	6	bázis	222
153.	fenil	-N=CH-N=CH-	6	bázis	185
154.	fenil	-CH=C-N=CH- 1 CH3	6	bázis	200
155.	feni)	-C=CH-N=CH- Clb	6	bázis	maradék
156.	11-	-CH=CH-N=CH-	5	bázis	maradék
157.	fenil	-CH=CH-N=CH-	6	HCI	maradék

29, Példa

6,5 g l-[(4-fluor-3-nitro-fenil)-metil]~ -lH-imidazolt, 6,01 g hidrazin-monohidrátot és 80 g etanolt visszafolyatás mellett 5 órán át melegítünk, majd lehűtjük, hozzáadunk 12 g 5 n sósavat, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot 30 g vízzel elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, és 40 g 2-propanollal forraljuk, majd hozzáadunk sósavval telített. 2-propanolt, a kapott sót szobahőmérsékleten kikristélyosítjuk, szűrjük, szárítjuk. Tly módon 4,1 g (54,3%) 6-(lH-iniidazoI-l-iI-metil)-lH-benzotriazol-í-ol-monohidrokloridot nyerünk.

Op.: 207,4 °C (158. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

6—[ (3—k lói—fenil )-(lH-imidazol-1—il)—metil]— 1H— -benzotriazol-l-ol (159. vegyület).

30. Példa

3,2 g 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benztriazol-l-olt, l g kálium-karbonátot és 27 g N,N-diinetil-formamidot 30 percen át szobahőmérsékleten keverünk, hozzáadunk 2,1 g 1-(klór-metil)-3-metil-benzolt, és a keverést szobahőmérsékleten még 3 órán át folytatjuk. A keveréket, ezután még egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd betöményit.jük. Λ visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, a t< ;rméket diklór-metánnal extrahál40 j’ik, ^az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A kapott koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-nietán/metanol = 95:5), majd a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A szilárd maradókot etil-acetát és 2,2'-oxi-biszpropán 10:20 arányú elegyéböl kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, és szárítjuk. Ily módon

3,4 g (70,9%) 6-(lH-imidazol-l-il-nietil)-l-[(350 -metil-fenil)-metoxi]-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 120,1 ⁿC (160. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a követ55 kező táblázatban összefoglalt (1/4) általános képletnek megfelelő vegyületet állítottuk még elő:

-2651

IUJ 201056 Β

10. Táblázat

U/-1) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	R1	R2-b		bázis/só	Op. (°C>
161.	11-	CII3-CII2-	-CH=CII- N=CIl-	bázis	108.5
162.	II-	2-CII.)-C6lU-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	134.6
163.	11-	I-CH3-CUI4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	109.4
164.	11-	2-F-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	105.8
1G5.	11-	C6Il5-O-(CH2)3-	-CH=CH-N=CH-	(COOH >2	154.1
166.*	11-	CcH5-CH=CH-CH2-	-CH=CH-N=CH-	(COOH )2	102.2
167.	H-	CGH5-O-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	124.1
168.	II-	3-CH3O-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	118.9
169.	H-	4-F-C6II4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	126.2
170.	II-	3-F-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	114.4
171.	H-	(CgHsIzCH-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)2	163.4
172.	H-	2-CH3O-C6II4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	127.2
173.	II-	4-CH3O-C6H4-CH2-	-CI1=CH-N=CH-	bázis	92.6
174.	H-	2-tienil-CIl2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	126.5
175.	11-	(CH3)2N-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	2 HCl	230.1
176.	H-	C6H5-S-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	118.0
177.	H-	l-naftil-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	158.0
178.	H-	HO-CH2-C2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	137.0
179.	H-	CH-C-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	130.0
180.	H-	F3C-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	91.7
181.	H-	C6H4-S-CH2-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	84.2
182.	H-	2-pirimidinil	-CH=CH-N=CH-	bázis	167.7
183.	H-	ciklo-C3H5-CH2-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	136.5
184.	H-	cik]o-C6Hn-CH2-	-CH=CH-N=CH-	HNOs	149.0
185.	H-	CII3—CHz—	-CH=CH-N=C- 1 CH3	bázis	93.6
186.	H-	CII3-CH2-	-N=CH-N=CH-	bázis	116.9
187.	H-	OH3-OH2-CH2-CH2-	-CH=CH-N=C- 1 CHs	HNOs	95.1
188.	fenil	C6H5-CH2-	-CH=C1I-N=CH-	(COOH)2	152.5
189.	fenil	C6H5-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	113.2
190.	H-	2-oxo-2,3-dihidrc>- -benzimidazol-l-il-propil	-CH=CH-N=CH-	bázis	210.3
191.	H-	4-C6H5-C6H4-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	133.0
192.	H-	(lli-benzimidazol-2-il)-metil	-CH=CH-N=CH-	bázis	212.5
193.	H-	(2-nietil-lH-benzimi- dazol-5-il)-metil	-CH=CH-N=CH-	bázis	209.1
194.	H-	(2,3-dihidro-l,4-ben-	-CH=CH-N=CH-	(GOOH)2	171.6

zodioxin-2-il)-metil * = E-alak

-2753

HU 201056 Β

31. Példa

3,23 g 6-( lH-iniidazol-l-Íl-metil)-lH-benzotriazol-l-olt, 2,07 g kálium-karbonátot és 20 g dimetil-szulfoxidot 10 percen át szobahőmérsékleten keverünk, hozzáadunk 2,55 g

2-jód-propánt, és először szobahőmérsékleten 15 percig, majd 50 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ez után a reakció keveréket betőményitjük, 50 g vizet adunk hozzá, a 10 terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöinényitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 95: :5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 14 g Ι,Ι’-oxi-biszetánból kikristályosítjuk, a tér5 méket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 3,3 g (85,5%) 6-( lH-imidazol-1-il-metil )-1-( 1-metil-etoxi)-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 114,3 °C (195. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő táblázatban összefoglalt (1/4) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottuk még elő:

11. Táblázat (1/4) általános képletű vegyületek

Vegyület száma	Rí	RZ-b	-AI=A2-A3=A‘Í-	bázis/só	Op. (°C)
196.	H-	3-piridinil-CHz-	-CH=CH-N=CH-	bázis	120.6
197.	H-	CH3-CHz-(CH3)CH-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	133.3
198.	H-	CH3-CIl2-O-C(=O)-CH2-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	143.3
199.	H-	Cll3-CH2-O-C(=O)-(CH2)4-	-CH=CH-N=CH-	bázis	olaj
200.	H-	CH3-CH2-O-C(=O)-(CH2)3-	-CH=CH-N=CH-	bázis	olaj
201.	H-	CH3-(CH2)4-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	115.2
202.	H-	CH3- (CH2)s-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	93.9
203.	H-	CH3-(CH2)s-	-CH=CH-N=CH-	HNOs	90.0
204.	H-	Br-(CH2)2-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	131.3
205.	11-	2-piridinil-CH2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	81.7
206.	H-	CH3-(CH2)6-	-CH=CH-N=CH-	HNO3	80.7
207.	H-	CeH5-(CH2)3-	-CH=CH-N=CH-	(COOH)2	135.7
208.	H-	Celh- (CH2Í2-	-CH=CH-N=CH-	(COÖH)2	136.0
209.	H-	l-metil-4-piperidinil	-CH=CH-N=CH-	2 HNO3	176.9
210.	Cll3-	CH3-CH2-O-C(=O)-CI)2-	-CH=CH-N=CH-	bázis	maradék
211.	fenil	CII3-CH2-	-N=CH-N=CH-	0.5(COOH)2	92.1
212.	feriil	CH3-CH2-	-CH=C-N=CH-	I1NO3	125.8

CH3

213.	fenil	Ceils-Cílz-	-C=CH-N=CH- !	bázis	156.2
214.	fenil	CH3-CH2-CH2-CH2-	CII 3 -CH=C-N=CII- I	HNO3	126.9
			1 C1Í3

-2855

HU 201055 Β

32. Példa

4,5 g 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-lH-benzotriazol-l-ol-monohidrokloridot, 3,12 g jód-etánt, 3,7 g nátrium-karbonátot és 63 g N,N-dimetil-formamidot 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot vízben felvesszük. A terméket metil-benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betőményitjük. A maradékot 27 g etil-acetát és 21 g 2,2’-oxi-biszpropán elegyéből kikristályositjuk, a terméket szűrjük, és szárítjuk. Ily módon 2,26 g (51,6%) l-etoxi-6-[l-(lH-iinidazol-l-il,-etil]-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 81,1 °C (215. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

6—[ (IH-imidazol-1—il)—fenil-inetill— 1—(]—inetil— -etoxi)-lH-benzotriazol; op.: 85,7 °C (216. vegyület);

l-etoxi-6-[(lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol; op.: 85,5 °C (217. vegyület); 6-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-l-(fenil-metoxi)-ΙΗ-benzotriazol; op.: 128,6 °C (218. vegyület); és

6-[l-(lH-imidazol-l-il)-etil]-l-(2-metoxi-etoxi)-lH-benzotriazol( ±)-2,3- dihidroxi-bu tán dioát; op.: 140,0 °C (219. vegyület).

33. Példa

2,81 g 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-olt és 22,5 g Ν,Ν-dimetil-formamidot elkeverünk 0,69 g nátrium-hidrid diszperzióval, majd addig keverjük, amíg a hidrogén fejlődés megszűnik. Ezután hozzáadunk szobahőmérsékleten 1,28 g l-klói —2-metoxi-etán, egy darabig még keverjük, majd 22 g dimetil-szulfoxidot és 0,04 g 2—(2— -metoxi-etoxi)-N,N-bisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-etán-amint adagolunk hozzá keverés közben, majd a keverést még egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd vízbe öntjük a keveréket. A kapott keveréket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és 2,2’-oxi-biszpropán 1:3 arányú elegyéből kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, a fenti oldószerrel, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,66 g (46,7%) 6-(lH-imidazol-1-il-metil )-1-( 2-metoxi-etoxi ,-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 77,0 °C (220. vegyület).

34. Példa

4,5 g 5-(lH-imidazol-l-il-metÍl)-lH-benzotriazol-l-ol és 94 g Ν,Ν-dimetil-formamid keverékéhez keverés közben hozzáadagolunk kis részletekben 1 g 50%-os nátrium-hidrid diszperziót, majd a reakció végbemenetele után a keverést addig folytatjuk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezután 1,3 g jód-metánt adagolunk hozzá egy adagban, és még szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az Ν,Ν-dimetil-forniamidos réteget betöményítjük, a maradékot vízben és triklór-metán/metanol/metanol ammóniával telítve 90:5:5 elegyében felvesszük, a terméket az előbbi oldószerrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (először triklór-metán, majd triklór-mefán/met.anol 90:10 elegye), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánnal elkeverjük, a terméket leszűrjük, vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 3,1 g (64,3%) 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metoxi-lH-benzotriazolt, nyerünk.

Op.: 94,3 °C (221. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

5- ( lH-imidazol-l-il-metil)-l-(fenil-metoxi)-lH-benzotriazol; op.: 113,7 °C (222. vegyület);

6- [ (3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil)-l-(fenil-metoxi ,-l H-benzotriazol-etándioát (2:3); op.: 169,3 °C (223. vegyület); és l-butoxi-6-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metilJ-lH-henzotriazol-etándioát (1:1); op.: 9G,í> °C (224. vegyület).

35. Példa

0,46 g nátriumot feloldunk 24 g metanolban, keverés közben hozzáadunk 4,3 g 6-(lH-imidazol-1 -il-metil)-lH-benzotriazol-l-olt, 10 percen át keverjük, majd betöményítjük. Ezután 9 g metil-benzolt adunk a maradékhoz, ismételten betöményítjük, a maradékhoz 9 g Ν,Ν-dimetil-formamidot és 4,5 g Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 3,12 g jód-etánt adagolunk, 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. Ezután 60 g vizet adunk hozzá, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szár-ltjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (triklói—metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 2-propanol és 4-metil-2-pentanon elegyében sósavas sóvá alakítjuk, a sót szűrjük, szárítjuk, a kapott termék 4,5 g (80%) l-etoxi-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-monoh idroklorid.

Op.: 140,2 °C (225. vegyület).

-2957

HU 201056 Β

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-butoxi-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-monohidroklorid; op.: 124,2 °C (226. vegyület);

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-propoxi-lH-benzotriazol-monohidroklorid-hemihidrát; op.:

130,5 °C (227. vegyület); és

6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-(fenil-metoxi)-lH-benzotriazol; op.: 113,8 °C (228. vegyület).

36. Példa

4,7 g 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-olt 60 g etanolban elkeverünk, hozzáadunk 22,5 gin nátrium-hidroxid oldatot, majd addig keverjük, amíg tiszta oldatot nyerünk. Ezt az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 18 g N,N-dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk egy adagban 3,2 g jód-metánt 9 g Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A viszszamaradó anyagot 8 g 4-metil-2-pentanonból kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 3,3 g (65,4%) 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-l-metoxi-lH-benzotriazolt nyerünk. Op.: 132,4 °C (229. vegyület).

37. Példa

5,85 g 6-[fenil-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-lH-benzotriazol-l-olt, 1,4 g kálium-karbonátot és 27,5 g dimetil-szulfoxidot 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 3,55 g etil-2-bróm-acetátot, és szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután további 1,4 g kálium-karbonátot adagolunk, a keverést 3 órán át 50 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd lehűtjük, és 2 g koncentrált sósavat adagolunk hozzá. A dimetil-szulfoxidos réteget betöményítjük, a maradékot 25 g vízben, és 130 g diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol/metanol, ammóniával telítve = 92:4:4), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 20 g 4-metil-2-pentanonból kikristályositjuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 4,4 g (79,6%) 6-[ fenil-(1H-1,2,4-triazol-l-il )-metil]-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 182,7 °C (230. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:

5-(1-( lH-imidazol-l-il)-etil]-lH-benzotriazol; op.: 165,3 °C (231. vegyület);

5-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]-lH-benzotriazol; op.: 214,3 °C (232. vegyület); és

5-[(4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil-metil]-lH-benzotriazol; op.: 166,7 °C (233. vegyület).

38. Példa

4,3 g 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-ol-monohidrokloridot 120 g metanolban normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 g 5%-os szénhordozós platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot etanolból kétszer kikristályosltjuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. Uy módon 2,9 g (72%) 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-ΙΗ-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 230,4 °C (234. vegyület).

39. Példa

2,47 g 5-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazolt kis részletekben keverés közben

30 g füstölgő salétromsavhoz adagolunk. A reakció befejeződése után a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át még folytatjuk, majd a reakciókeveréket 100 g tört jéghez adagoljuk, és nitrogéngázt buborékolta35 tünk keresztül rajta 30 percen át. A kiváló csapadékot szűrjük, vizzel mossuk, és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (HPLC), Li Chroprep RP 18, metanol/acetonitril/0,5%-os ammónium-acetát = 17:8:75), a ki40 vént frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal elkeverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük és metanollal forraljuk. A terméket ezután szűr45 jük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 0,05 g (1,6%) 5-(lH-imidazol-l-il-me til )-6-nitro-ΙΗ-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 286 °C (bomlik) (235. vegyület).

40. Példa

3,2 g etil-4-([6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-il]-oxi)-butanoátot, 25 g 1 n nátrium-hidroxid oldatot és 20 g etanolt

1,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 25 g 1 n sósavat és körül60 belül 20 g-nyi mennyiségre betöményítjük. A kiváló terméket leszűrjük, vízzel 2-propanollal, majd 1,1-oxibiszetánnal mossuk, szárítjuk, amikor is 2,1 g (71%) 4-((6-(lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-il]-oxi}-bután65 savat nyerünk.

-3059

HU 201056 Β

Op.: 170,5 °C (236. vegyület).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületet állítottuk még elő:

5-((6-( lH-imidazol-l-il-metil)-lH-benzotriazol-l-il]-oxi}-pentánsav; op.: 132,7 °C (273. vegyület).

41. Példa g 4-(klór-(l-metil-lH-benztriazol-5-il)-metil]-benzaldehidet 30 g lH-imidazollal 160 rész acetonitrilben 6 órán át 80 °C-on keverünk, majd betöményítjük, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot hígított kálium-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/metanol = 98:2), a tiszta frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékból diklór-metánnal kristályosítva 4,4 g (14,6%) 4-[(lH-imidazol-l-il)-(l-metil-lH-benzlriazol-5-il)-metil]-benzaldehidet nyerünk, op.: 209,8 °C.

42. Példa

8,9 g 4-((lH-imidazol-l-il)-(l-metil-lii-benzotriazol-6-il)-metil ]-benzoesav-monohidrokloridot feloldunk 32,4 g tionil-kloridban, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük. A maradékot feloldjuk 80 g etanolban, 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot hígított kálium-karbonát oldatban feloldjuk, és diklór-metánnal a terméket extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol = 98:2). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk, a sót leszűrjük, szárítjuk, amikor is 1 g (8,5%) etil-4-[(lH-imidazol-l-il)-(l-metil-lH-benzotriazol-6-il)-metil]-benzoát-etán-dioátot (1:1) nyerünk.

Op.: 155,5 °C (239. vegyület).

43. Példa g 5-[l-(lH-imidazol-l-il)-2-butinil]-l-metil-lH-benzotriazolt, 0,1 g kinolint, 54 g etil-acetátot és 32 g etanolt 931 Pa nyomáson szobahőmérsékleten 0,3 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátoron hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatóma földön átszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol = 95:5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és Ι,Γ-oxi-biszetán ele32 gyéből kristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,4 g (19,7%) 5-[1-(IH— -imidazol-l-il)-2-butenil]-l-metil-lH-benzotriazolt nyerünk.

Op.: 104 °C (240. vegyület).

44. Példa

2,6 g 4-[(lH-imidazol-l-il)-(l-metil-lH-benzotriazol-5-il)-metil]-benzaldehidet,

0,85 g hidroxil-amin-monohidrokloridot, 16 g etanolt és 3,4 g kálium-karbonátot 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverünk, majd szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (triklór-metán/metanol = 95:5), majd a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonból kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,7 g (63,9%) 4-[(lH-imidazol— 1—il)—(1-metil- lH-benzotriazol-5-il)-metil)-benzaldehid-oximot nyerünk.

Op.: 149,5 °C (241. vegyület).

C. Farmakológiai példák

Az (I) általános képletű vegyületek aromatáz-aktivitást gátló hatását a következő vizsgálatokkal bizonyítottuk.

45. Példa

Aromatáz-aktivitás in vitro gátlása

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását az

1,2 (3H )-androsztén-diol esztronná és esztradiollá humán placentális mikroszóma jelenlétében való átalakulásával vizsgáltuk a következő irodalmi helyen leírt eljárás szerint: J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976).

Humán placentális mikroszómát kálium-foszfát pufferral (0,1 mólos, pH = 7,4) hígítottunk, úgy, hogy 50%-os androgén-esztrogén átalakulást érjünk el (protein-tartalom: körülbelül 0,5 mg). 4 ml humán placentális mikroszómát 5 ml mennyiségben 0,2 μ Ci 1,2[3H] androsztén-dion, ’ 2 pg androsztén-dion és 5 μΐ vizsgálandó vegyületet és/vagy dimetil-szulfoxidot inkubáltunk. Az inkubációs keverékek továbbá tartalmaztak 2,48 mmól ATP-t, 0,97 mmól NADP-t, 8,22 mmól glükóz-6-foszfátot, 0,98 egység glukóz-6-foszfát dehidrogenázt és 2,46 mmól magnézium-kloridot. A reakciót az androsztén-diol adagolásával indítottuk és 37 °C hőmérsékleten 30 percig végeztük. Az inkubáció alatt a mintákat levegővel öblítettük. A vizsgálat során az androsztén-diol-aromatizálódása [3Η]-Η2θ képződése közben megy végbe, melyet úgy válasz-3161

HU 201056 Β tünk el, hogy a szabad szteroidot kloroformmal extraháljuk. A mintát folyadék szcintillációval mérjük és a százalékos gátlás értékét a kontroll mintához hasonlítva határozzuk meg.

A kapott eredményeket a következő I. táblázatban foglaljuk össze, az IC50 értékek /□mólban azt a koncentrációt jelentik, amely az esztrogén szintézis 50%-os gátlásához szükséges.

46. Példa

Aromatáz aktivitás in vivő gátlása

120 g tömegű éretlen nőstény Winster patkányoknak szubkután 200 IU terhes kanca gonadotropin szérumot (PMSG) adagoltunk. 90 óra elteltével orálisan 0,5 ml 20%-os vizes polietilénglikolban oldott 1 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adagoltunk. A kontroll kísérletnél csak polietilénglikolt használtunk. Két órával a hatóanyag vagy placebó beadagolása után a patkányokat leöltük, a vérüket heparinon összegyűjtöttük és a plazma esztradiol koncentrációját standard radioimmunológiai vizsgálattal meghatároztuk. A kapott esztradiol %-os mennyiségét a kontrolihoz viszonyítva az I. táblázat második oszlopában foglaljuk össze. A bemutatott mérési eredmények nem korlátozzák a találmányunk oltalmi körét, csupán a farmakológiai tulajdonságok demonstrálására szolgálnak.

I. Táblázat

Vegyület	ICso-értékek (jumól)	Ösztradiol visszanyerés %
225	0.0100	19
226	0.0067	19
227	0.0074	19
228	0.0052	-
195	0.0120	19
196	0.0110	-
197	0.0110	-
198	0.0180	-
201	0.0067	19
202	0.0071	21
203	0.0170	-
204	0.0092	19
206	0.0080	-
2	0.0160	20
4	0.0160	-
6	0.0120	-
207	0.0073	26
208	0.Ό110	-
7	0.0257	7
147	0.0076	21
176	0.0120	-
191	0.0234	-

179	0.0232	-
75	0.0242	27
76	0.0347	9
87	0.0269	5
89	0.0150	5
90	0.0227	5
91	0.0088	-
92	0.0087	15
15	0.0226	2
93	0.0105	8
17	0.0182	7
97	0.0131	10
99	0.0178	11
23	0.0075	-
100	0.0143	3
101	0.0174	7
102	0.0317	2
103	0.0163	5
28	0.0253	6
29	0.0159	7
30	0.0222	7
31	0.0342	8
104	0.0206	9
33	0.0246	5
105	0.0198	14
213	0.0362	-
106	0.0244	8
107	0.0141	6
108	0.0152	3
109	0.0262	-
188	0.0182	-
111	0.0143	19
113	0.0188	4
48	0.0166	6
50	0.0183 '	1
51	0.0222	7
115	0.0144	22
55	0.0188	3
56	0.0215	8
116	0.0249	20
64	0.0257	3
117	0.0125	9
69	0.0290	5
77	0.0176	21
220	0.0200	-
120	0.0089	-
59	0.0180	-

Készítmény előállítási példák

A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeket, amelyek állatgyógyászati és humán területen egyaránt alkalmasak szisztémás adagolásra.

7. Példa

Orális adagolású cseppkészitmény

500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propánsav és 1,5 liter polietilén-gli33

-3263

HU 201056 Β kol elegyében 60-80 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük 30-40 °C-ra, hozzáadunk 35 liter polietilén-glikolt, és jól elkeverjük. A kapott oldathoz ezután 1750 g nátrium-szacharint adagolunk 2,5 liter tisztított vizben oldva, majd keverés közben 2,5 liter kakaóiz anyagot adagolunk hozzá, és a térfogatot 50 literrel polietilén-glikollal kiegészítjük. Ily módon orális adagolású cseppkészitményt nyerünk, amely 10 mg hatóanyagot tartalmaz milliliterenként. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

48. Példa

Orális adagolású oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és lg propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk forrás közben 4 liter tisztított vízben, majd az így kapott oldat 3 literében először 10 g 2,3—di— hidroxi-bután-disavat, majd 20 g találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagot oldunk. Az utóbbi oldatot az előzőleg előállított oldat fönmaradt részével egyesítjük, és hozzáadagolunk 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70%-os szorbit oldatot, majd 40 g, 0,5 liter vízben oldott nátrium-szacharint, 2 ml szamóca és 2 ml egres eszenciáL adagolunk hozzá, a két oldatot egyesítjük, és vízzel 20 literre egészítjük ki. Az ily módon kapott oldat 20 ml hatóanyagot tartalmaz teáskanalanként (5 ml-enként). A kapott oldatot alkalmas tartályokba töltjük.

49. Példa

Kapszula készítmény g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális eloszlású szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen elkeverünk, a kapott keveréket 1000 db kemény zselatin kapszulába töltjük. Ily módon 1 kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

50. Példa

Film bevonatú tabletta készítmény

A tabletta mag előállítása

100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt elkeverünk, 5 g nátrium-dodecil-szulfátot és 10 g poli(vinil-pirro)idont) (Kollidon-K 90^R) tartalmazó 200 ml vízzel megnedvesítjük, a nedves poranyagot átszitáljuk, szárítjuk, majd ismételten szitáljuk. Az igy kapott anyaghoz 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel*), 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex*) adagolunk, 34 ismételten elkeverjük, tablettákká sajtoljuk. 10 000 tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Bevonat előállítása g metil-cellulózt (Methocel 60 HG*) feloldunk 75 ml denaturált etanolban, hozzáadunk 5 g etil-cellulózt (Ethocel 22 cps^s) 150 ml diklór-metánban oldva, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánban feloldunk, majd ezt az oldatot az előző oldathoz adagoljuk, és még hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidont) és 30 ml koncentrált színező szuszpenziót (Opaspray K-l—2109^R), és jól homogenizáljuk. Az így kapott anyaggal megfelelő berendezésben a tablettákat bevonattal látjuk el.

51. Példa

Injekció készítmény (oldat)

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk körülbelül 0,5 liter forró vizben, majd lehűtjük 50 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 4 g laktánsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagot. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, injekciós célra alkalmas vízzel 1 literre kiegészítjük, amikor is 4 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot sterilen szűrjük (U. S. P. XVII, 811.), majd steril tartályokba töltjük.

52. Példa

Kúp készítmény előállítása g hatóanyagot feloldunk 25 ml polietilén glikol 400-ban oldott 3 g 2,3-dihidroxi-bután-disavban. Ezután 12 g felületaktív anyagot (SPAN^R) és 300 g mennyiségig elegendő trigliceridet (Witepsol 555^R) összeolvasztunk, és elkeverjük az előzőek szerint nyert oldattal. A kapott keveréket ezután formákba öntjük 37-38 °C hőmérsékleten, az ily módon kapott kúp készítmények 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és geometriai izomerjeik előállítására - a képletben

   -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése valamely kővetkező kétértékű csoport -CH=N-CH-CH- (a-1),

   -3365

   HU 201056 Β

   R jelentése

   R¹ jelentése

   R² jelentése

   -CH=N-CH=N- (a-2) vagy

   -CH=N-N=CH- (a—3), hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil, 2-5 szénatomos alkenil-,
2. 2-5 szénatomos alkinil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naftil-, piridil—, imidazolil- vagy tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, formil- vagy hidroxi-imino-metil-c söpör ttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, adott esetben egyszeresen fenil-, monohalogén-fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil- vagy tienilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo(2.2.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, hidroxil-, adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi-, 1-(1-4 szénatomos alkil)-4-piperidinil-oxi- vagy adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di—(1—4 szénatomos alkil)-amino-, trifluormetil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridil-, tienil-, naftil-, 2,3-dihidro-l,4-benzo-dioxinil-, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lH-benzimidazolil—, l,l’-bifenil-4-il-, 2,3—dini d ro—2—oxo— 1H- benzimidazolilvagy adott esetben egyszeresen 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (III) általános képletű azolvegyületet vagy annak alkálifém-sóját -A¹=A²-A³=A⁴- valamint R jelentése a fenti egy (II) általános képletű benztriazol vegyillettel - a képletben R¹, R^z, R³ jelentése a fenti és W jelentése reakcióképes lehasadó csoport - inért oldószerben N-alkilezünk, vagy

   b) egy (Illa) általános képletű védett

   5 -imidazol-vegyületet - a képletben R jelentése a fenti, R⁴ jelentése védócsoport - egy (II) általános képletű benztriazol-vegyülettel N-alkilezünk, amikor is (IV) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben R¹, R²,

   10 R³, R⁴ és W jelentése a fenti - amelyet elválasztás után vagy in situ (I-a-1) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy

   c) (I-a-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben -A¹=A²-A³=A⁴-, R,

   15 R¹, R² és R³ jelentése a fenti - egy (III—b) általános képletű triazol-amin vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - egy (II) általános képletű benztriazol vegyűlettel reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű tri20 azoliumsót - a képletben R, R¹, R², R³ és W jelentése a fenti - dezamináljuk savas nitrit-oldatban, vagy

   d) egy (VI) általános képletű vegyületet

   - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fenti

   25 - egy (VII) általános képletű vegyűlettel - a képletben -A¹=A²-A³=A⁴- és R jelentése a fenti és X jelentése-//C=0, -S- vagy ^5=0csoport - reagáltatunk amikor is egy (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk - a

   30 képletben R, R¹, R², R³, X és -A^AZ-A^A⁴jelentése a fenti -, majd a kapott vegyületet

   - kívánt esetben elválasztás és tisztítás után - (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy

   35 e) (I-b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R¹, R³ és -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti és R²'^a jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil-, monohalogén-fenil-, 3-7 szénatomos cikloal40 kil-, hidroxil- vagy tienilcsoporttal szubsztiutált 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.1.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport

   45 vagy egy 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituólt fenilcsoport - egy (IX) általános képletű diamin vegyületet - a képletben R, R¹, R³, R2-“ és -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti 50 savas nitritoldattal ciklizálunk, vagy

   f) (I-c-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, -A¹=A²-A³=A⁴-, R¹, R³ jelentése a fenti - egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹, R³,

   55 -A^AZ-A^A⁴- jelentése a fenti és W¹ jelentése reakcióképes lehasadócsoport - a (XII) képletű hidrozinnal vagy hidrátjával reagáltatunk és a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹, R³ és -A¹=A²60 -A³=A<- jelentése a fenti - in situ ciklizáljuk, majd kívánt esetben

   i) (I-c-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben' R, R¹, R³, -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti és -O-R^2_b jelenté65 se valamely, az 1. igénypont tárgyi körében

   -3467

   HU 201056 Β

   RZ-re megadott módon adott esetben szubsztituált 1-10 Ezénatomos alkoxicsoport, fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-οχί-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi- vagy 1-(1-4 szénatomos alkil)-4-piperidinil-oxi-csoport - egy kapott (I-c-1) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletekben R, R¹, R³, -A'-A²—A³—A⁴—, W és R²‘^b jelentése a fenti - O-alkilezünk, vagy ii) (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (I-c-1) általános képletű vegyületet - a képletekben R, R¹, R³, -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti - redukálunk, és/vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyületeket amelyekben R³ jelentése hidrogénatom nitrálással R³=nitrocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² jelentése (1-4 szénatomos alkoxi l-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport hidrolízissel R²=karboxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy

   v) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ jelentése 2-5 szénatomos alkinilcsoport redukálással R¹⁼2-5 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy vi) olyan (I) általános képiétű vegyületet, amelyben R¹ jelentése formilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, hidroxil-aminnal vagy annak addíciós sójával reagáltatva R¹=hidroxi-imino-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben bármely a fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.

   Elsőbbsége: 1988, június 1.

   2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és geometriai izomerjeik előállítására - a képletben

   -A¹=A²-A³=A⁴R jelentése R¹ jelentése

   R² jelentése jelentése -CH=N-CH-CH- csoport hidrogénatom hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, piridil-, tienil-, imidazolilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, adott esetben egyszeresen fenil-, monohalogén-fenil-, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-οχί-, pirimidinil-oxi vagy adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport: halogénatom, hidroxil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-metil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridil- vagy tienilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy

   a) egy (III) általános képletű azolvegyületet vagy annak alkálifém-sóját -A¹=A²-A³=A⁴- valamint R jelentése a fenti egy (II) általános képletű benztriazol vegyülettel - a képletben R¹, R², R³ jelentése a fenti és W jelentése reakcióképes lehasadó csoport - inért oldószerben N-alkilezünk, vagy

   b) egy (VI) általános képletű vegyületet

   - a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fenti

   - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben -A*=A²-A³=A⁴- és R jelentése a fenti és X jelentése 2iC=O, -S- vagy -^5=0csoport - reagáltatunk amikor is egy (VIII) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben R, R¹, R², R³, X és -A¹=A²-A³=A⁴jelentése a fenti -, majd a kapott vegyületet

   - kívánt esetben elválasztás és tisztítás után - (I) általános képletú vegyületté alakítjuk, vagy

   c) (I-b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R¹, R³ és -A'=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti és R²'^a jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil-, monohalogén-fenil-, vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport vvagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport - egy (IX) általános képletű diamin vegyületet - a képletben R, R¹, R³,

   R²-“ és -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti savas nitrit-oldattal ciklizálunk, vagy

   d) (I-c-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, -A^A²—A³=A⁴-, R¹, R³ jelentése a fenti - egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹, R³, -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti és W¹ jelentése reakcióképes lehasadócsoport - a (Xll) képletű hidrozinnal vagy hidrátjával reagáltatunk és a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹, R³ és -A'=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti - in situ ciklizáljuk, majd kivánt esetben

   i) (I—c—2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R, R¹, R³, -A’=A²-A³-A⁴- jelentése a fenti és -O-R²‘^b jelentése valamely, a 2. igénypont tárgyi körében R²-re megadott módon adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenil36

   -3569

   HU 201056 Β csoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, vagy pirimidinil-oxi-csoport - egy kapott (I-c-1) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a 5 képletekben R, R¹, R³, -A¹=A²-A³=A¹-, W és R^{2 b} jelentése a fenti - O-alkilezünk, vagy ii) (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (I-c-1) általános képletű vegyületet - a képletekben R, R¹, 10

   R³, -A¹=A²-A³=A⁴- jelentése a fenti - redukálunk, vagy iii) olyan (1) általános képletű vegyületeket amelyekben R² jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 15 1-10 szénatomos alkoxicsoport hidrolízissel R²=karboxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kivánt esetben bármely, a fentiek szerint 20 nyert (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.

   Elsőbbsége: 1987. június 1.
3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállitott (I) általános képletű vegyületet, annak savaddíciós sóját vagy valamely geometriai izoinerjét - a képletben -A^A²-A³=A⁴-, R, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypont szerinti - egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és/ /vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   Elsőbbsége: 1988. június 1.
4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, annak savaddíciós sóját vagy valamely geometriai izoinerjét - a képletben -A¹=A^Z-A³=A⁴-, R, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypont szerinti - egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és/ /vagy egyéb segédanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   Elsőbbsége: 1987. június 1.

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4956 KJK

   90.3342-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató