[go: up one dir, main page]

LT3950B - Process for the preparation of (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives - Google Patents

Process for the preparation of (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3950B
LT3950B LTIP1625A LTIP1625A LT3950B LT 3950 B LT3950 B LT 3950B LT IP1625 A LTIP1625 A LT IP1625A LT IP1625 A LTIP1625 A LT IP1625A LT 3950 B LT3950 B LT 3950B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
parts
compound
base
benzotriazole
Prior art date
Application number
LTIP1625A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Josephus Ludovicus H Vangelder
Eddy Jean Edgard Freyne
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of LTIP1625A publication Critical patent/LTIP1625A/xx
Publication of LT3950B publication Critical patent/LT3950B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Daugybė azolo darinių yra žinomi ir naudojami kaip priešgrybeliniai agentai. Neseniai žurnale Biochemichal Pharmacology, 34, 1087, (1985) buvo paskelbta, kad imidazolų klasės medžiagos mikonazolas, klotrimazolas ir ketokonazolas, turintys platų aktyvumo prieš įvairias mieles, dermatofitus ir dimorfinius grybelius spektrą, inhibuoja enzimo aromatazės veikimą.
Giminingi azolo dariniai aprašyti JAV patentuose Nr. 4 602 025 ir Nr. 4 609 666 bei paskelbtoje paraiškoje Europos patentui 0 165 781, kuriuose nurodoma, kad jie inhibuoja aromatazę ir gali būti naudingi nuo estrogeno priklausančioms ligoms gydyti.
JAV patente Nr. 4 410 539 aprašoma dar keletas (1 H.-imidazol-1-ilmetil)pakeistų indolo darinių, kurie gali būti naudojami kaip tromboksano sintetazės inhibitoriai.
Šiame išradime aprašomi junginiai skiriasi nuo minėtų junginių tuo, kad jie būtinai turi benzotriazolo grupę ir gali inhibuoti enzimo aromatazės veikimą.
Todėl šiame išradime aprašomus junginius galima sėkmingai naudoti žinduolių ligoms, susijusioms su estrogeno hormono veikla, gydyti ir profilakktiškai užkirsti joms kelią.
Šis išradimas siejamas su benzotriazolo dariniais, turinčiais formulę
farmacijai priimtinomis jų su rūgštimis sudatytomis druskomis ir jų stereoizomerinėmis formomis, kur
A1 = a2-a3=a4 yra dvivalentis radikalas, aprašomas formule -CH = N-CH=CH- (a-lj,
-CH = N-CH = N- (a-2), arba
-CH = N-N = CH- (a-3);
R yra vandenilis arba Cj.θ-alkilas;
Ri yra vandenilis, Cj.-]θ-alkilas, C3_7-cikloalkilas, Ar\ Ar2-Cj-θ-alkilas, C^-g-alkenilas arba C2_5-alkinilas;
R2 yra vandenilis; C-Į.-jg-alkilas, pasirinktinai pakeistas Ar^, C3-7cikloalkilo, hidroksi arba Cq .θ-alkiloksi grupėmis; Ar^; C^-g-alkenilas; C2-6alkinilas; C3_7-cikloalkilas; diciklo[2.2.1 ]heptan-2-ilas; 2,3-dihidro-1 H.-indenilas;
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas; hidroksi radikalas; (^-e-alkeniloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas Ar2; C2-6-alkiniloksi radikalas; pirimidiniloksi radikalas; di(Ar2)-metoksi radikalas; (1-C-j _4-alkil-4-piperidinil)oksi radikalas; arba C-] _η qalkiloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas halogeno, hidroksi, Cj.θ-alkiloksi, amino, mono- ir di(C-]_g-alkil)-amino, trifluormetilo, karboksilo, C-Į.g-alkiloksikarboniio,
Ar1, Ar2-O-, Ar2-S-, C3_7-cikloalkilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinilo, 1Hbenzimidazolilo, C-Į.ą-alkilu pakeisto 1 H-benzimidazolilo, (1,1-difenil)-4-ilo arba
2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazolilo grupe;
R3 yra vandenilis, nitro, amino, mono- ir di(C-|^-alkil)amino, halogeno, C·] .θ-alkilo, hidroksi ar C-] .β-alkiloksi radikalas;
kur Ar1 yra fenilas, pakeistas fenilas, naftalenilas, piridinilas, aminopiridinilas, imidazolilas, triazolilas, tienilas, halogentienilas, furanilas, Ομθalkilfuranilas, halogenfuranilas arba tiazolilas, o
Ar2 yra fenilas, pakeistas fenilas arba piridinilas, ir šis pakeistas fenilas turi tris pakeistas grupes, iš kurių kiekviena nepriklausomai yra parinkta iš halogeno, hidroksi, hidroksimetilo, trifluormetilo, C-] .β-al kilo, Cq .β-alkiloksi, C-μβalkiloksikarbonilo, karboksilo, formilo, (hidroksiimino)metilo, ciano, amino, monoir di(C-^-alkil)amino arba nitro grupių.
Minėtuose apibrėžimuose terminas halogenas apibrėžia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; terminas C-j.β-alkilas apima sočius angliavandenilių radikalus su tiesia arba šakota grandine, turinčius nuo 1 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, metilą, etilą, 1 -metiletilą, 1,1 -dimetiletilą, propilą, 2-metilpropilą, butilą, pentilą, heksilą ir panašius; terminas Cq.-jQ-aIkilas apima Cj^-alkilo radikalus, apibrėžtus anksčiau, bei jų aukštesnius homologus, turinčius nuo 7 iki 10 anglies atomų; terminas Cg.y-cikloalkilas apibrėžia ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą ir cikloheptilą. C2^-alkenilo terminas apibrėžia tiesius ir šakotus angliavandenilių radikalus, turinčius vieną dvigubą jungtį ir nuo 2 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, etenilą, 2-propenilą, 3-butenilą, 2butenilą, 2-pentenilą, 3-pentenilą, 3-metil-2-butenilą ir panašius; C2^-alkinilo terminas apibrėžia tiesius ir šakotus angliavandenilių radikalus, turinčius vieną trigubą jungtį ir nuo 2 iki 6 anglies atomų, tokius kaip, pavyzdžiui, 2-propinilą, 2-butinilą, 3-butinilą, 3-pentinilą, 4-pentinilą ir panašius; ir kada C-] .β-alkenilo arba Cq.β-alkinilo radikalas pakeistas prie heteroatomo, tada geriausia, kad minėto C-j.θ-alkenilo arba minėto C-] .θ-alkinilo anglies atomas, prijungtas prie minėto heteroatomo, būtų sotus.
Čia reikia suprasti, kad
R
R1-CHgrupė, toliau vadinama 1 H-imidazol-1-ilmetilo grupe, gali būti pakeista bezotriazolo heterociklinio žiedo 4, 5, 6 arba 7 pozicijose. Be to, (I) formule aprašomi junginiai savo struktūroje gali turėti tautomerinę sistemą, taigi šie junginiai gali egzistuoti bet kurioje iš savo tautomerinių formų. Išradimas taip pat apima (I) formulę turinčius junginius, esančius hidratų formoje arba formoje su pridėtais tirpikliais.
Junginius, turinčius (I) formulę, galima gauti N-alkilinant azolus, turinčius (III) formulę, arba jų šarminių metalų druskas benzotriazolu, turinčiu (II) formulę.
a2-/-a3 'b
H (III)
N-alkilinimas (I)
Grupė W, pažymėta (II) junginio reakcijoje su (III) junginiu bei kitose toliau teikiamose reakcijose, yra atskylanti grupė, tarkim halogeno, geriausiai chloro, bromo arba jodo,' ar sulfoniloksi, pavyzdžiui metilsulfoniloksi arba 4metilbenzolsulfoniloksi grupė.
Šią aprašytą N-alkilinimo reakciją geriausiai atlikti, maišant reaguojančias medžiagas tinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, aromatiniame angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame; ketone, tarkim 2-propanone, 4-metil-2-pentanone ar panašiame; eteryje, tarkim 1,4-dioksane, 1,1-oksibisetane, tetrahidrofurane ar panašiame; poliariniame aprotiniame tirpiklyje, tarkim N-N-dimetilformamide (DMF), N-N5 dimetilacetamide (DMA), dimetilsulfokside- (DMSO), 1-metil-2-pirolidinone, acetonitrile, h e ksa m etil fosforo triamide (HMPT), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1 H)-pirimidinone (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidone (DMEU), benzonitrile ar panašiame, arba šių tirpiklių mišiniuose. Kad reakcija vyktų greičiau, gali būti naudinga šiek-tiek pakelti reakcijos mišinio temperatūrą, o kartai reakciją galima atlikti ir virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu.
Kad būtų surišta rūgštis, išsiskirianti reakcijos metu, galima pridėti tinkamos bazės, tokios kaip šarminio ar žemės šarminio metalo karbonato, hidrokarbonato, hidroksido, amido ar hidrido, tarkim natrio hidroksido, kalio hidroksido, kalio karbonato, natrio hidrido ar panašaus, arba organinės bazės, tokios kaip, pavyzdžiui, N-N-dimetil-4-piridinamino, piridino, N-N-dietiletanamino ar N-(1metiletil)-2-propanamino. Kai kuriais atvejais gali būti naudinga pridėti azoto (III) perteklių arba naudoti jį metalo druskos formoje, ypač šarminio metalo druskos formoje, kuri gaunama tradiciniais būdais, tarkim veikiant azolą (III) šarminio metalo hidroksidu, alkoksidu ar hidridu.
Junginiai, turintys (I) formulę, kurioje A^=a2-A^=A^ yra dvivalentis radikalas, turintis (a-1) formulę, ir kurie yra žymimi formule (l-a-1), taip pat gali būti gaunami, reaguojant benzotriazolui, turinčiam (II) formulę, su 1-apsaugotu imidazolu, turinčiu (lll-a) formulę, o po te?, kad iš (II) ir (III) junginių būtų gautas junginys, turintis (I) formulę, atliekamas anksčiau aprašytas N-alkilinimas.
(lll-a) formulėje R2* yra apsauginė grupė, tokia kaip, pavyzdžiui, Cj.galkilkarbonilo, C-j.g-alkiloksikarbonilo, arilkarbonilo ar tri(Cj .g-alkiljsililo grupė. Kai kuriais atvejais (lll-a) junginio reakcijoje su (II) junginiu pirmiausiai gaunama 1apsaugota imidazolo druska, turinti (IV) formulę. Šios druskos apsaugą galima panaikinti in situ, arba, jei pageidaujama, prieš tai izoliavus ir išvalius, maišant ją vandeniniame bazės tirpale.
(IV) junginyje W yra rūgšties anijonas, toks kaip, pavyzdžiui, chloro vandenilio rūgšties, bromo vandenilio rūgšties, metansulfoninės rūgšties, 4metilbenzolsulfoninės rūgšties ar panašios rūgšties anijonas.
Junginiai, turintys (I) formulę, kurioje A^=a2-A3=A^ yra dvivalentis radikalas, aprašomas formule (a-2), taip pat gali būti gauti N-alkilinant triazolaminą, turintį (lll-b) formulę, benzotriazolu, aprašomu (II) formule, o po to atskeliant nuo taip gautos triazolo druskos, turinčios (V) formulę, aminą.
N, •N-NH.
(II)
(V) junginyje W' yra rūgšties anijonas, toks kaip, pavyzdžiui, chloro vandenilio rūgšties, bromo vandenilio rūgšties, metansulfoninės rūgšties, 4metilbenzolsulfoninės rūgšties ar panašios rūgšties anijonas.
(Ill-b) junginio N-alkilinimo (II) junginiu reakcija atliekama taip pat, kaip ir anksčiau aprašyta (I) formulę turinčio junginio gavimo iš (II) ir (II) junginių reakcija. Minėtą amino pašalinimo reakciją galima patogiai atlikti rūgščiame nitrito tirpale, dalyvaujant tinkamam reduktoriui. Geriausiai šią amino pašalinimo reakciją atlikti žemoje temperatūroje nitritinės rūgšties tirpale arba nitrito druskos tirpale tinkamoje rūgštyje, dalyvaujant redukcijos agentui, tokiam kaip, pavyzdžiui, hipofosforo rūgščiai ar skruzdžių rūgščiai.
Junginius, turinčius (I) formulę, taip pat galima gauti, reaguojant (VI) formulę turinčiam alkoholiui su reagentu, aprašomu (VII) formule, tokiu kaip, pavyzdžiui, 1,1-karbonilbis[1 H-imidazolas],
R
f=A\ /a1=a2
-h— , Ν-Χ-Ν —f— J3 4/ \ 4 *3
A =A' 'A =A (VII) (VI) (VII) formulėje X yra >C=O, S arba >C=O. Kai kuriais atvejais (VI) ir (VII) junginių reakcijoje pirmiausiai gaunamas tarpinis junginys, turintis (VIII) formulę, kurį galima in situ arba, jei pageidaujama, izoliavus ir išvalius, paversti pageidaujamu junginiu, turinčiu (I) formulę. ,
A2—/-A3
C'*4
I
X
O .1 I
Šią reakciją galima £_lf (VIII) patogiai atlikti tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip pavyzdžiui, eteryje, tarkim 1-4-dioksane, tetrahidrofurane; halogenintame angliavandenilyje, tarkim di- ar trichlormetane; angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole; ketone, tarkim 2-propanone, 4-metil-2-pentanone, N-Ndimetilformamide, ar šių tirpiklių mišiniuose. Kad reakcija vyktų greičiau, pageidautina reakcjos mišinį pašildyti.
Junginius, turinčius (I) formulę, galima gauti ir kitu būdu, panašiu į literatūroje aprašytą benzotriazolų gavimo iš tinkamų benzoldiaminų ar halogennitrobenzolo darinių gavimo būdą. Priklausomai nuo gaunamame (I) formulę turinčiame junginyje esančio pakaito R^ prigimties, galima naudoti tarkim tokius toliau aprašomus metodus.
Junginius, turinčius (I) formulę, kurioje R 2 yra vandenilis; Cqg-alkilas, pasirinktinai pakeistas Ar\ Cį.y-cikloalkilu, hidroksi ar Cj.g-alkiloksi grupe; Ar^;
C2-6-alkenilas; C2-6-alkinilas; C3_7-cikloatkilas; diciklo[2.2.1 ]heptan-2-ilas; 2,3dihidro-1 H-indenilas; arba 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas (šis radikalas toliau žymimas R^-3, o minimi junginiai žymimi (1-b)), galima gauti iš atitinkamai pakeisto diamino, turinčio (IX) formulę, diazotinimo ir po to sekančio ciklinimo būdu.
diazotinimas 4ciklinimas
-:-)
R
Šią diazotinimo ir ciklinimo reakciją galima atlikti, maišant (IX) formulę turintį diaminą rūgščiame nitrito tirpale. Geriausiai šią reakciją atlikti žemoje temperatūroje vandeniniame nitritinės rūgšties tirpale arba nitrito druskos, tarkim natrio nitrito tirpale, dalyvaujant tinkamai rūgščiai, tarkim chloro vandenilio rūgščiai, bromo vandenilio rūgščiai, skruzdžių rūgščiai, acto rūgščiai, propano rūgščiai ar kitai panašiai rūgščiai.
Junginius, turinčius (I) formulę, kurioje R^ yra hidroksi grupė (šie junginiai žymimi (l-b)), galima gauti ciklinant tinkamai pakeistą azolą, turintį (X) formulę, kurį galima gauti in situ, reaguojant (XI) formulę turinčiam tarpiniam junginiui su hidrazinu (XII) arba jo Hidratu.
ciklinimo reakcija (XI) (X)
Grupė \Λ/1 (XI) junginyje yra atskylanti grupė, tokia, kaip pavyzdžiui halogeno, geriausiai fluoro, chloro ar bromo, ar sulfoniloksi, pavyzdžiui metilsulfoniloksi arba 4-metilbenzolsulfoniloksi grupė, arba Cq .θ-alkiloksi ar Cj .θ-alkiltio grupė. Ciklinimo reakciją galima atlikti, maišant tarpinį junginį, turintį (XI) formulę, su hidrazinu tinkamame, reakcijos požiūriu inertiškame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, alkoholyje, tarkim metanolyje, etnolyje, 2-propanolyje, 1-butanolyje ar panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, tarkim benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Kad reakcija vyktų greičiau, naudinga šiek-tiek pakelti reakcijos mišinio temperatūrą, o geriausiai reakciją atlikti mišinio virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, rekomenduotina reakcijos mišinį atšaldyti ir parūgštinti rūgščiu tirpalu, tokiu kaip, pavyzdžiui, druskos rūgšties tirpalas.
Junginius, turinčius (l-c-1) formulę, po to galima O-alkilinti žinomais metodais reagentu, aprašomu (XIII) formule, ir taip gauti atitinkamus junginius, turinčius (l-c-2) formulę, kurioje R 2 yra pasirinktinai pakeistas C-j_-] Q-alkiloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas C2-5-alkeniloksi radikalas, C2-5-alkeniloksi, pirimidiniloksi, di(Ar2)metoksi arba (1 -Cą _4-alkil-4-piperidinil)oksi radikalas (šis radikalas žymimas O-R^-by
Šį O-alkilinimą patogiausia atlikti tinkamame, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje arba tokių tirpiklių mišinyje. Tinkami reakcijos požiūriu inertiški tirpikliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tarkim benzolas, metilbenzolas, dimetilbenzolas ir panašūs; žemesnieji alkanoliai, tarkim metanolis, etanolis, 1butanolis ir panašūs; poliariniai aprotiniai tirpikliai, tarkim N-N-dimetilformamidas, N-N-dimetilacetamidas, heksametilfosforo triamidas, dimetilsulfoksidas ir panašūs. Reakciją patogu atlikti, dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio ar žemės šarminio metalo hidridui, alkoksidui, hidroksidui, hidrokarbonatui, .karbonatui ar amidui. Gali būti naudinga pirmiausiai (l-c-1) junginį paversti jo metalo druska, geriausiai natrio druska. Tai galima padaryti tradiciniu būdu, tarkim reaguojant (l-c-1) junginiui su metalo baze, tokia kaip natrio hidroksidas ar panašia, o po to atlikti šios metalo druskos reakciją su (XIII) junginiu.
Kitu būdu (1-b) formulę turinčius junginius galima gauti, redukuojant junginį, turintį (l-c-1) formulę, ir taip gaunant junginį, turintį (1-b) formulę, kurioje R2 yra vandenilis, o tada, jei reikia, atlikus taip gauto junginio, turinčio (l-b-1) formulę, reakciją su reagentu R2 CW (XIV), gaunamas (l-b-2) formulę turintis junginys.
N-alkilinimas + r2 cw (XIV)
R
(XIV) formulės W reikšmė apibrėžta anksčiau, o R2'c reiškia tą patį, ką ir R2'3, jei tai nėra vandenilis. Šią redukcijos reakciją, pavyzdžiui, galima atlikti, veikiant (l-c-1) formulę turintį junginį vandeniliu, dalyvaujant tinkamam katalizatoriui, pavyzdžiui Raney-nickel, platinai, paladžiui, platinos (IV) oksidui ar panašiam, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip žemesnis alkanolis, tarkim metanolis, etanolis ar panašus. Šią redukciją galima atlikti ir veikiant pradinę (l-c-1) medžiagą titano (III) chloridu arba alavo (II) chloridu, pasirinktame reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje. Šią reakciją patogiausia atlikti, O-alkilinant (l-c-1) junginį lengvai oksiduojama grupe, tokia kaip, pavyzdžiui, C-j.g-alkiloksikarbonilmetilas ar panašia, o po to maišant taip gautus tarpinius junginius tinkamame tirpiklyje, tarkim dimetilsulfokside, N-Ndimetilformamide ar panašiame, dalyvaujant bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio ar žemės šarminio metalo karbonatui, hidroksidui, alkoksidui ar amidui.
(l-b-1) junginio alkilinimo reakciją (XIV) junginiu galima atlikti tradiciniu būdu, tarkim maišant reaguojančias medžiagas, geriausiai truputį aukštesnėje temperatūroje, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, poliariniame aprotiniame tirpiklyje, tarkim dimetilsulfokside, dimetilformamide ar panašiame, dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai kaip, pavyzdžiui, šarminio metalo hidridui, hidroksidui, karbonatui ar amidui.
Junginius, turinčius (l-a-1) formulę, taip pat galima gauti tradiciniu būdu atskeliant sierą nuo tarpinio junginio, turinčio (XV) formulę, tarkim veikiant pastarąjį Raney-nickeliu, dalyvaujant alkoholiui, pavyzdžiui etanoliui, arba veikiant pradinius junginius natrio nitritu vandens aplinkoje, dalyvaujant azoto rūgščiai.
desulfurinimas
--į (I-a-1) (XV) formulėje R^ yra C-] .5-alkilas.
Junginiai, turintys (I) formulę, taip pat gali būti paverčiami vieni kitais tradiciniais grupių transformacijos metodais. Kai kurie iš šių metodų toliau aprašomi detaliau.
Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius esterio grupę, galima paversti atitinkamomis rūgštimis žinomu tradiciniu saponifikavimo metodu, pavyzdžiui, veikiant pradinius junginius vandeniniu šarmo ar vandeniniu rūgšties tirpalu. Ir atvirkščiai, karboksilo grupę galima paversti atitinkama esterio grupe žinomu esterifikacijos metodu. Pavyzdžiui karboksilo rūgštį galima paversti aktyviu dariniu, kuris po to veikiamas atitinkamu alkanoliu. Arba karboksilinę rūgštį ir alkanolį galima veikti tinkamu reagentu, galinčiu sudaryti esterius, pavyzdžiui dicikloheksilkarbodiimidu, 2-chlor-1-metilpiridino jodidu ar panašiais.
Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius formilo grupę, galima paversti atitinkamais oksimais žinomu metodu, pavyzdžiui, veikiant pradinį junginį hidroksilaminu arba jo su rūgštimi sudaryta druska tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui vandenyje, žemesniame alkanolyje ar eteryje, dalyvaujant bazei, pavyzdžiui šarmio metalo hidroksidui, karbonatui ar hidrokarbonatui.
Junginius, aprašomus (I) formule ir turinčius alkinilo grupę, galima paversti atitinkamais junginiais, turinčiais alkenilo grupę, katalitiškai hidrogeninant pradinius junginius tinkamame, reakcijos požiūriu inertiniame tirpiklyje žinomais katalitinio hidrogeninimo metodais. Tinkami katalizatoriai yra, pavyzdžiui, paladis ant anglies, platina ant anglies ir panašūs.
(I) formulę turinčius junginius, kuriuose R3 yra vandenilis, galima paversti junginiais, kuriuose R3 yra nitro grupė, maišant pradinius junginius tirpale su nitritine rūgštimi, dalyvaujant tinkamai rūgščiai, pavyzdžiui sieros rūgščiai arba acto rūgšties ir acto anhidrido mišiniui.
Junginiai, aprašomi (I) formule, turi bazinių savybių, taigi juos galima paversti jų terapiškai aktyviomis netoksiškomis druskomis, paveikus juos tinkamomis rūgštimis, tokiomis kaip, pavyzdžiui, neorganinės rūgštys, tarkim halogeno vandenilio rūgštys, pavyzdžiui chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis ar panaši, sieros rūgštis, azoto rūgštis ir kitos; arba organinės rūgštys, tokios kaip, pavyzdžiui, acto, propano, hidroksiacto, 2-Hidroksipropano, 2-oksopropano, etandioo, propandiono, butandiono, (Z)-2-butandiono, (E)-213 LT 3950 B butandiono, 2-hidroksibutandiono, 2,3-dihidroksibutandiono, 2-hidroksi-1,2,3propantrikarboksilo, metansulfono, etansulfono, benzolsulfono, 4metilbenzolsulfono, cikloheksansulfamino, 2-hidroksibenzoinė, 4-amino-2hidroksibenzoinė ir panašios rūgštys.
Junginiai, aprašomi (I) formule ir turintys rūgštinį protoną, taip pat gali būti paversti į jų terapiškai altyvias netoksiškas metalo arba amino druskas, paveikus juos tinkamomis organinėmis ar neorganinėmis bazėmis. Ir atvirkščiai, metalo ar amino druskas galima paversti laisvos rūgštinės formos junginiais, paveikus jas rūgštimi.
Daugelis čia aprašytuose gavimo būduose reikalingų pradinių ir tarpinių medžiagų yra žinomi junginiai, kuriuos galima gauti žinomais šių ar panašių junginių gavimo būdais, o kai kurie tarpiniai junginiai yra nauji. Keletas tokių gavimo metodų aprašoma toliau.
Pradinius junginius, turinčius (II) formulę, galima patogiai gauti tokiu būdu. Aldehidas ar ketonas, turintis (XVI) formulę, redukuojamas tinkamu reduktoriumi, tokiu, kaip pavyzdžiui, aliuminio ar boro hidridas ar kompleksinis hidridas, tarkim ličio aliminio hidridas, natrio boro hidridas, ir gaunamas alkoholis, turintis (XVII) formulę, kuris po to paverčiamas benzotriazolu, turinčiu (Vl-c-1) formulę, o tada atliekamas anksčiau aprašytas ciklinimas, kad (XI) junginys būtų paverstas (l-c-1) junginiu. Po to, jei pageidaujama, taip gautą benzotriazolą galima paversti tinkamu tarpiniu junginiu, turinčiu (VI-c-2), (VI-b-1) ar (VI-b-2) formulę, tokiu pat būdu, kaip anksčiau aprašyti (l-c-1) pavertimas j (l-c-2), (l-c-1) pavertimas j (l-b1) ir (l-b-1) pavertimas j (l-b-2). Tada pageidaujamas pradines medžiagas, turinčias (II) formulę, kurioje W yra atskylanti grupė, galima gauti, žinomu standartiniu būdu pavertus benzotriazolo, turinčio (VI) formulę, hidroksi grupę aktyvia esterio grupe. Halidus galima gauti, reaguojant (VI) junginiui su tinkamu halogeninimo agentu, tokiu, kaip pavyzdžiui, tionilo chloridas, sulfurilo chloridas, pentachlorfosforanas, pentabromfosforanas, fosforilo chloridas, chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis ir panašiai. Kada atskylanti grupė yra jodidas, ją geriausiai gauti iš atitinkamo chlorido ar bromido, pakeitus šį halogeną jodu. Kiti aktyvūs esteriai, tarkim metansulfonatai ir 4-metilbenzolsulfonati, gaunami, reaguojant alkoholiui su sulfonilo halidu, tokiu, kaip pavyzdžiui, metansulfonilo chloridas ir 4-metilbenzolsulfonilo chloridas.
(ii) (XVI) (XVII) (VI-c-l)
Šioje reakcijos lygtyje R1, R2-b jr c yra tokie patys, kaip apibrėžti anksčiau.
Tarpiniai junginiai, turintys (II) formulę, kurioje R2 yra radikalas, turintis R2‘a formulę, taip pat gali būti gauti iš tinkamai pakeistos benzoinės rūgšties, turinčios (XVIII) formulę. Toliau parašomos šio gavimo būdo reakcijos.
Tarpinis junginys, turintis (XVIII) formulę, reaguoja su tinkamu aminu, turinčiu (XIX) formulę, tada atliekama žinoma N.-arilinimo reakcija, o po to atliekama nitro grupės redukcija j amino grupę, ir gaunamas tarpinis junginys, turintis (XIX) formulę. Pastarasis junginys ciklinimo būdu, panašiu į anksčiau aprašytą ciklinimą (1-b) junginiui gauti, paverčiamas benzotriazolo dariniu, turinčiu (XXII) formulę. Po to tradiciniu būdu, pavyzdžiui redukuojant tinkamu redukcijos agentu, tarkim ličio tetrahidroaliuminatu, tinkamame tirpiklyje, tarkim tetrahidrofurane, benzotriazolo karboksilinė rūgšties grupė paverčiama atitinkama alkoholio grupe ir gaunamas (VI-b-3) junginys. Tada, jei pageidaujama, galima įvesti pakaitą R1. Šiam tikslui (VI-b-3) junginio hidroksimetilo grupė, veikiant tinkamu oksidacijos agentu, pavyzdžiui mangano (IV) oksidu ar kalio permanganatu, paverčiama formilo grupe, ir taip gautas aldehidas (XXIII) veikiamas metalo alkilu, pavyzdžiui metilličiu ar butilličiu, arba metalo arilu, pavyzdžiui fenilličiu, arba kompleksiniu metalo alkilu ar arilu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui tetrahidrofurane. Tada galima gauti pageidaujamus tarpinius junginius, turinčius (ll-b) formulę, anksčiau aprašytu tradinciniu būdu paverčiant (VI-b-3) ar (Vl-b) junginių alkoholio grupę tinkama atskylančia grupe.
(XXIII) (VI-b) (Il-b)
Tarpinius junginius, turinčius (IX) fomulę, galima sintezuoti įvairiais būdais. Pavyzdžiui, juos galima gauti su tokių reakcijų pagalba. Tarpinis junginys, turintis (XVII) formulę, paverčiamas aktyviu esteriu, turinčius (XXIV) formulę ir veikiamas (lll) formulę turinčiu 1H-azolu, o po to atliekamos tos pačios reakcijos, kaip anksčiau aprašytu (I) junginio gavimo iš (II) ir (lll) junginių atveju, ir gaunamas tarpinis junginys, turintis (XI) formulę. Pastarasis junginys veikiamas tinkamu aminu, turinčiu (XIX) formulę, tada atliekama žinoma N-arilinimo, o po to standartinė nitro grupės redukcijos į amino grupę reakcija, ir gaunamos pageidaujamos pradinės medžiagos, turinčios (IX) formulę.
(XVII) _w-chr
R
+
A
Ii
A (III)
A3
Ik4
(XXIV)
W1 ir W grupės, esančios (XXIV) formulėje, turi anksčiau aprašytas reikšmes.
Minėta nitro grupės redukcijos į amino grupę reakcija paprastai atliekama, maišant pradinius junginius vandenilio turinčioje aplinkoje, kurioje yra atitinkamas kiekis tinkamo katalizatoriaus, tokio, kaip pavyzdžiui, platinos ant anglies, paladžio ant anglies, Raney-nickel ar panašaus. Be to šią reakciją taip pat galima atlikti, maišant pradinius junginius su natrio sulfidu arba natrio ditionitu tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip pavyzdžiui vanduo, metanolis, etanolis ar panašus.
Visais čia aprašytais atvejais reakcijos produktai gali būti izoliuojami iš reakcijos mišinio ir, jei reikia, toliau gryninami šioje srityje garai žinomais būdais.
Pradinės ir tarpinės medžiagos, kurios naudojamos teikiamose reakcijose, tačiau kurių gavimo būdai čia neaprašyti, yra žinomi junginiai, ir juos galima gauti žinomais, literatūroje aprašytais tokių junginų gavimo metodais.
Junginiai, turintys (I) formulę, ir kai kurie šio išradimo tarpiniai junginiai gali turėti savo struktūroje asimetrinį anglies atomą. Sis chiralinis centras gali turėti R- ir S-konfigūraciją, kuri atitinka taisykles, aprašytas R.S. Cahn, C. Ingold ir V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed.· Engi., 5, 385, 511 (1966).
Junginiai, aprašomi (I) formule ir turintys alkeno grupę, gali būti E arba Z formoje. Šio formos turi tą pačią reikšmę, kaip aprašyta J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).
Šio išradimo junginių grynas stereochemines izomerines formas galima gauti žinomais metodais. Diastereoizomerus galima atskirti fiziniais išskyrimo metodais, tokiais kaip selektyvi kristalizacija ar chromatografija, tarkim priešpriešinių srautų pasiskirstymas, o enantiomerus galima atskirti vieną nuo kito jų su optiškai aktyviomis rūgštimis gautų diastereoizomerinių druskų selektyvios kristalizacijos būdu. Juos taip pat galima gauti iš pradinių medžiagų atitinkamų grynų stereocheminių izomerinių formų, jei reakcija vykdoma stereospecifiškai.
Junginiai, turintys (I) formulę, jų farmacijai priimtinos su rūgštimis sudarytos druskos ir galimos stereochemines izomerines formos turi labai įdomių farmakologinių savybių. Jie inhibuoja enzimo aromatazės, katalizuojančio estrogenų susidrymą iš androgeninių steroidų žinduoliuose, veikimą.
Pagal visuotinai priimtą nuomonę, estrogenų sintezės iš androgenų metu atskyla C-19 kampinė metilo grupė ir susidaro aromatinis A žiedas. Kad šios reakcijos vyktų, reikia NADPH ir enzimo aromatazės. Estrogenų susidarymo iš androstendiono ir testosterono inhibiciją žinduoliuose, tokiuose kaip šunys, žiurkės, pelės ir katės, galima pademonstruoti bandymais in vitro ir in vivo. Pavyzdžiui, aromatazės veikimo inhibiciją in vitro galima pademonstruoti, analizuojant šio išradimo junginių įtaką [l,2^H]-androstendiono ar [4^C]androstendiono konversijai į estroną ir estradiolį, dalyvaujant žmogaus placentos mikrosomoms. Aromatazės veikimo inhibiciją in vivo galima, pavyzdžiui, pademonstruoti, matuojant plazmos estrogeno koncentracijos sumažėjimą žiurkių patelėse. Toliau aprašomi aromatazės inhibicijos in vivo ir aromatazės inhibicijos in vitro bandymai grindžiami čia išdėstytais principais ir iliustruoja junginių, turinčių (I) formulę, estrogenų veikimą inhibuojančias savybes.
Kadangi šie junginiai gali inhibuoti estrogenų biosintezę, juos galima naudoti su estrogenais susijusių ligų, tokių kaip, pavyzdžiui, krūties vėžio, endometriozės, endometriumo vėžio, kiaušidžių policistozės, gerybinių krūties auglių, ginekomastijos, lejomiomos ir panašių ligų gydymui.
Teigiama aromatazės inhibitorių ir/arba antiestrogenų įtaka, gydant šias ligas, o ypač krūties vėžį, aprašyta, pavyzdžiui, Cancer Research, 42, Suppl. 8: 3261s (1982).
Auglius, ypač estrogenų sąlygojamus auglius, gydantį poveikį galima pademonstruoti in vivo, pavyzdžiui, Sprague-Dawley veislės žiurkėms su tešmens augliais.
Kadangi šio išradimo junginiai gali būti naudojami estrogenų sąlygojamoms ligoms gydyti, akivaizdu, kad šiame išradime teikiami ir žinduolių, sergančių minėtomis estrogenų sąlygojamomis ligomis, gydymo būdai. Šių būdų esmė yra tai, kad žinduoliams sistematiškai duodamas tam tikras, estrogenų sąlygojamoms ligoms gydyti reikalingas, (I) formulę turinčio junginio, farmacijai priimtinos jo su rūgštimi sudarytos druskos arba jo stereocheminio izomero kiekis. Konkrečiai teikiamas estrogeno sintezės žinduoliuose inhibavimo būdas, kurio esmė tai, kad šiems žinduoliams duodamas estrogeno sintezę inhibuojantis, o konkrečiau, aromatazę inhibuojantis (I) formulę turinčio junginio, kiekis.
Be jau minėtų savybių, kai kurie (I) formulę turintys junginiai turi tromboksano A2 sintezę inhibuojančių savybių.
Kadangi šio išradimo junginiai turi naudingų farmakologinių savybių, iš jų galima gauti įvairių farmacinių preparatų gydymo tikslams.
Ruošiant farmacinius preparatus pagal šį išradimą, kaip aktyvus komponentas imamas efektyvus tam tikro junginio kiekis bazės arba su rūgštimi sudarytos druskos formoje ir reikalingu santykiu maišomas su farmacijai priimtinu užpildu, kurio forma gali būti labai įvairi, priklausomai nuo norimos gaminamo vaisto formos. Pageidautina, kad tokie farmaciniai preparatai būtų vienkartinių dozių formos, geriausiai skirti oraliniam, rektaliniam ar perkutaniniam naudojimui arba parenteralinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, gaminant preparatą oraliniam naudojimui, galima imti bet kokią tradicinę farmacinę terpę, tarkim vandenį, glikolius, alyvas, alkoholius ir t.t skystiems oraliniams preparatams, tokiems kaip suspensijos, sirupai, eleksyrai ir tirpalai, arba kietą užpildą krakmolą, cukrų, kaoliną, tepalus, rišiklius, dezintegracijos agentus ir t.t. milteliams, piliulėms, kapsulėms ir tabletėms. Tabletės ir kapsulės yra pažangiausia oralinių vaistų vienkartinio naudojimo forma, nes juos labai lengva priimti, ir žinoma, tada naudojami kieti farmaciniai užpildai. Parenteraliniams preparatams kaip užpildas dažniausiai imamas sterilus vanduo, nors naudojamos ir kitos medžiagos, pavyzdžiui tam, kad pagerėtų tirpumas. Gaminant tirpalus injekcijoms, kaip užpidus, pavyzdžiui, galima naudoti druskos tirpalą, gliukozės tirpalą, arba druskos ir gliukozės tirpalų mišinį. Galima gaminti ir suspensijas injekcijoms. Joms galima naudoti tinkamus skystus užpildus, suspendavimo agentus ir t.t. Preparatuose, skirtuose perkutaniniam naudojimui, užpildo sudėtyje paprastai būna įsiskverbimą per odą skatinanti medžiaga ir/arba šlapinanti medžiaga bei nedideli kiekiai įvairių kitokių odos nedirginančių medžiagų. Šios medžiagos gali palengvinti uždėjimą ant odos ir/arba norimo preparato gamybą. Šiuos preparatus galima naudoti įvairių formų, pavyzdžiui lašų, pleistrų ar tepalų formos.
Minėtus farmacinius preparatus, kad juos būtų patogu naudoti ir dozuoti, ypač rekomenduotina gaminti vienkartinių dozių formoje. Vienkartinės dozės forma, minima šio išradimo specifikacijoje ir išradimo apibrėžtyje, reiškia fiziškai diskretišką vienetą, tinkamą vartoti kaip vienkartinę dozę ir turintį tam tikrą aktyvaus komponento kiekį, kuris apskaičiuotas taip, kad kartu su pridėtu farmaciniu užpildu sukeltų pageidaujamą terapinį efektą. Tokių vienkartinio dozavimo vienetų pavyzdžiai gali būti tabletės (įskaitant tabletes su apvalkalėliu), kapsulės, piliulės, miltelių paketėliai, tirpalų ar suspensijų injekcijoms ampulės, arbatinio šaukštelio ar valgomo šaukšto dydžio dozės ir t.t., arba jų rinkiniai.
Gydytojai, patyrę estrogenų sukeliamų ligų gydyme, pagal toliau pateikiamų bandymų rezultatus gali lengvai nustatyti efektyvų junginio kiekį. Apskritai reikia pasakyti, kad šis efektyvus kiekis yra nuo 0,0001 mg/kg iki 10 mg/kg kūno svorio, dar geriau nuo 0,001 mg/kg iki 0,5 mg/kg kūno svorio.
Toliau teikiami pavyzdžiai iliustruoja, bet jokiu būdu neapriboja šio išradimo apimties. Jei neapibrėžta kitaip, visos minimos dalys yra svorio dalys.
EKSPERIMENTINĖ DALIS
A. Tarpinių junginių gavimas
Pavyzdys
a) 14 dalių (4-chlor-3-nitrofenil)(4-fIuorfenil)-metanono tirpalą 69 dalyse 2propanamino maišo per naktį virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinį išpila į vandenį. Nuosėdas nufiltruoja, perplauna vandeniu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 14,7 dalių (97,2 %) (4fluorfenil)[4-[(1-metiletil)-amino]-3-nitrofenil]metanono (1 tarpinis junginys).
b) 14,7 dalių (4-fluorfenil)[4-[(1-metiletil)-amino]-3-nitrofenil]metanono tirpalą 120 dalių etanolio hidrogenina 2-10^ Pa slėgyje su 3 dalimis Raney Niekei katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarina. Kaip liekaną gauna 12,3 dalies (92,1 %) [3-amino-4-[(1-metiletil)amino]fenil](4-fluorfenil)metanono (2 tarpinis junginys).
c) j maišomą ir šaldomą (5 °C) 12,3 dalių [3-amino-4-[(1metiletil)amino]fenil](4-fluorfenil)metanono tirpalą 150 dalių 6 N druskos rūgštyje prideda 4,7 dalies natrio nitrito. Po to tirpalą maišo vieną valandą kambario temperatūroje. Mišinį pašarmina kalio karbonato tirpalu iki pH 9, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 17 dalių (100 %) [1-(1-metiletil)-1 H-benzotriazol-5-il]metanono (3 tarpinis junginys).
d) į maišomą 17 dalių (4-chlorfenil)[1-(1-metiletil)-1 H-benzotriazol-5iljmetanono tirpalą 80 dalių etanolio prideda 3,4 dalies natrio tetrahidroborato. Reakcijos mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje, o po to neutralizuoja iki pH 7. Tada reakcijos mišinį koncentruoja, o produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna 10.7 dalių (62,5 %) a-(4-fluorfenil)-1-(1-metiletil)-1 H-benzotriazol5-metanolio (4 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-ciklopropil-a-(4-fluorfenil)-1 H-benzotriazol-5-metanolį kaip liekaną (5 tarpinis junginys); ir
1-cikloheksil-ct-(4-fluorfenil)-1 H-benzotriazol-5-metanolj kaip liekaną (6 tarpinis junginys).
Pavyzdys
a) 50 dalių 4-chlor-3-nitrobenzoinės rūgšties ir 222 dalių 1-butanamino mišinį 3 valandas maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius ir išgarinus 1-butanamino perteklių, reakcijos mišinį parūgština 2 N druskos rūgštimi iki pH 1. J nuosėdas iškritusį produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 59 dalis (100 %) 4-(butilamino)-3-nitrobenzoinės rūgšties (7 tarpinis junginys).
b) 50 dalių 4-(butilamino)-3-nitrobenzoinės rūgšties ir 240 dalių metanolio mišinį hidrogenina Parro aparate kambario temperatūroje 3-10$ Pa slėgyje azoto armosferoje su 40 dalių Raney Niekei katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarinama ir išdžiovina. Gauna 43,7 dalies (100 %) 3-amino-4(butilamino)benzoinės rgšties, lyd.t. 158 °C (8 tarpinis junginys).
c) J maišomą ir šaldomą 43,7 dalies 3-amino-4-(butilamino)benzoinės rgšties ir 200 dalių 6 N druskos rūgšties tirpalo mišinj sulašina 22 dalių natrio nitrito tirpalą mažame kiekyje vandens. Baigus lašinimą, reakcijos mišinj maišo 4 vai. 10-20 °C temperatūroje. Produktą nufiltruoja, perplauna 30 dalių vandens ir perkristalina iš 2-propanono ir etilo acetato mišinio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 33,3 dalies (72,6 %) 1-butil-1 H-benzotriazol-5-karboksilo rūgšties, lyd.t. 192,5 °C (9 tarpinis junginys).
d) j maišomą ir šaldomą (0 °C) 23,4 dalių ličio tetrahidroaliuminato suspensiją 270 dalių sauso tetrahidrofurano porcijomis prideda 45 dalis 1-butil1 H-benzotriazol-5-karboksilo rūgšties. Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 1 vai. Po to reakcijos mišinj hidrolizina su 50 dalių vandens. Tada mišinj nufiltruoja ir perplauna dichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 1:10). filtratą išgarina iki sausumo, o liekaną grynina chromatograf i n ėję kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip alyvos formos liekaną gauna 18 dalių (42,7 %) 1-butil-1 H-benzotriazol-5-metanolio (10 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
Tarpinis junginys R2 P bazė/druska lyd.t. °C
11 -CH3 7 bazė 106
12 -(ch2)3-ch3 7 bazė liekana
13 -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
14 -CH3 4 bazė liekana
15 CH3 5 bazė liekana
16 -ch3 6 bazė alyva
17 -(CH2)3-CH3 4 bazė liekana
Šioje ir toliau teikiamose eksperimentinės dalies lentelėse P žymi pakeitimo poziciją benzotriazolo heterociklo benzolo grupėje.
Pavyzdys
a) J maišomą 7,4 dalių kalio permanganato, 0,6 dalies 2-(2metoksietoksi)-N,N-bis[2-(2-metoksietoksi)etil]etanamino ir 130 dalių dichlormetano mišinį sulašina 7,6 dalių 1-metil-1 H-benzotriazol-7-metanolio tirpalą dichlormetane. Baigus lašinimą, mišinį dar maišo 2 vai. Tada reakcijos mišinį nufiltruoja per diatominę žemę ir perplauna dichlormetanu. Organinį sluoksnį perplauna 30 dalių 2 N druskos rūgšties tirpalu, po to natrio karbonato tirpalu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Gauna 3,5 dalies (46,6 %) 1-metil-1 H-benzotriazol-7-karboksaldehido, lyd.t. 126 °C (18 tarpinis junginys).
b) j maišomą ir virinamą su grįžtamu šaldytuvu Grignardo kompleksą, iš anksto paruoštą iš 8,15 dalies 1-brom-3-fluorbenzolo, 1,2 dalies magnio ir mažo liekio 1,1 '-oksibisetano, prideda 5 dalių 1-metil-1 H-benzotriazol-7-karboksaldehido tirpalą 80 dalių 1,1-oksibisetano. Reakcijos mišinj maišo 2 vai. kambario temperatūroje, tada išpila į 300 dalių vandens. Produktą 3 kartus ekstrahuoja 65 dalimis dichlormetano. Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną 15 min. maišo kambario temperatūroje 100 dalių vandens ir 13 dalių petrolio eterio. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 7,6 dalies (95,2 %) cc-(3fluorfenil(-1-metil-1 H-benzotriazol-7-metanolio, lyd.t. 152 °C (19 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
Tarpinis junginys R1 R2 P bazė/d ruska lyd.t., °C
20 fenil -(CH2)3-CH3 7 bazė 125
21 fenil -ch3 7 bazė liekana
22 H3C- -ch3 7 bazė 126
23 h3c- -(CH2)3-CH3 7 bazė liekana
24 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 7 bazė 112,0
25 4-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
26 4-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
27 3-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
28 3-F-C6H4- -(CH2)3-CH3 7 bazė 116
29 3-Cl-CfiH4- -c h a 7 bazė 128
30 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
31 3-F-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
32 CH3-(CH2)2- -ch3 5 bazė liekana
33 3-Cl-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
34 3-l-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
35 3-F-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
36 4-CI-CfiH4- -CH3 6 bazė liekana
37 CH3-(CH2)2- -ch3 6 bazė liekana
38 3-Br-CfiH4- -ch3 5 bazė alyva
39 3-F-CfiH4- -c h 3 6 bazė liekana
40 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
41 h3c- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
42 H a c- -ch3 6 bazė liekana
43 3-F-CftH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
44 4-F-CftH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
45 4-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
46 4-Br-CfiH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
Tarpinis junginys R1 R2 P bazė/d ruska lyd.t., °C
47 4-Cl-CftH4- -C H 3 5 bazė liekana
48 3-Br-CGH4- -CH3 6 bazė liekana
49 4-Br-Cf,H4- -C H 3 6 bazė liekana
50 4-Br-Cf,H4- -CH3 5 bazė liekana
51 4-CF3-CfįH4- -C H 3 6 bazė liekana
52 2-Cl-CfiH4- -CH3 6 bazė liekana
53 4-CHrCfiH4- -ch3 6 bazė liekana
54 2-naftalenil -ch3 6 bazė liekana
55 4-H-įCO-CfiH4- -CH3 6 bazė liekana
ir a-[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksoazolyl)fenii]-1-metil-1 H-benzotriazol-6-metanolį kaip liekaną (56 tarpinis junginys).
Pavyzdys
a) 36,5 dalies l-butil-1 H-benzotriazol-5-metanolio, 35 dalis mangano (IV) oksido ir 390 dalių dichlormetano maišo 12 vai. kambario temperatūroje. Mangano (IV) oksidą nufiltruoja per diatominę žemę ir j filtratą prideda kitas 35 dalis mangano (IV) oksido. Reakcijos mišinį maišo 12 vai. kambario temperatūroje, po to nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetaną. Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna
15,3 dalies (42,2 %) 1-butil-1HĮ-benzotriazol-5-karboksaldehido (57 tarpinis junginys).
b) j maišomą ir šaldomą (-78 °C) 7,2 dalies 3-bromtiofeno tirpalą 70 dalių Ι,Γ-oksibisetano prideda 30 dalių 1,6 M 1-butilličio tirpalo heksane. Reakcijos mišinį maišo 20 min. toje pačioje žemoje temperatūroje, o po to j jį prideda 6 dalis 1-butil-1 H-benzotriazol-5-karboksaldehido 1,1-oksibisetane. Tada mišinį dar maišo 2 vai. nuo -78 iki -40 °C temperatūroje. Po to viską išpila j 200 dalių vandens su ledu, ir produktą 3 kartus ekstrahuoja 56 dalimis 1,1oksibisetano. Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2,2-oksibispropano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 5 dalis (58,9 %) 1-butil-a-(3-tienil)-1 Hbenzotriazol-5-metanolio, lyd.t. 80 °C (58 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-butil-a-(2-tienil)-1 H-benzotriazol-5-metanolį kaip liekaną (59 tarpinis
junginys);
1-metil-a-(2-tienil)-1 H-benzotriazol-6-metanolį kaip liekaną (60 tarpinis
junginys);
1-meil-a-(3-tienil)-1 H-benzotriazol-6-metanolį kaip liekaną (61 tarpinis
junginys).
Pavyzdys
a) į maišomą 496 dalių aliuminio chlorido ir 900 dalių benzolo mišinį ±10 °C temperatūroje sulašina 256 dalis 4-fluor-3-nitrobenzoilo chlorido 225 dalyse benzolo. Baigus lašinimą, reakcijos mišinį maišo 1,5 vai. vandens vonioje, o po to 8 vai. kambario temperatūroje. Mišinį įkaitina iki 60 °C ir išpila ant sutrupinto ledo su 180 dalių koncentruotos druskos rūgšties. Atskirtą organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą ištirpina 2100 dalių 2,2-oksibispropano, o tirpalą apdoroja diatomine žeme ir aktyvuota anglimi. Nufiltruotą tirpalą sukoncentruoja. Išsikristalinusį produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 223 dalis (73 %) (4-fluor-3-nitrofenil)fenilmetanono, lyd.t. 59 °C (62 tarpinis junginys).
b) į ledo vonioje šaldomą 24,5 dalies (4-fluor-3-nitrofenil)fenilmetanono tirpalą 120 dalių metanolio porcijomis prideda 1,5 dalies natrio tetrahidroborato. Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 15 min. 0 °C temperatūroje. Tada į mišinį sulašina 3 dalis acto rūgšties 25 dalyse vandens. Baigus lašinimą, mišinį sukoncentruoja. Liekaną užpila vandeniu ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. . Kaip alyvos formos liekaną gauna 25,1 dalies (100 %) 4-fluor-3-nitro-a-fenilbezolmetanolio (63 tarpinis junginys).
c) 25 dalių 4-fluor-3-nitro-a-fenilbezolmetanolio, 20 dalių hidrazino monohidrato ir 80 dalių etanolio mišinį 1,5 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, prideda 20 dalių 10 N druskos rūgšties. Mišinį sukoncentruoja, liekaną perplauna du kartus 20 dalių vandens ir ištirpina 300 dalių 10 % metanolio tirpalo trichlormetane. Organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Kaip liekaną gauna 23,8 dalies (98,6 %) 1-hidroksia-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio (64 tarpinis junginys).
d) į maišomą 1,2 dalies natrio hidroksido tirpalą 40 dalių metanolio prideda 7,8 dalies 1-hidroksi-oc-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio. Mišinį sukoncentruoja, o į koncentratą pridedą 18 dalių metilbenzolo. Tirpiklį vėl išgarina, o liekną ištirpina 27 dalyse N,N-dirnetilformamido. Tada iš karto prideda 5,52 dalies 1-jodobutano ir maišo 30 min. 50 °C temperatūroje. Mišinį sukoncentruoja ir prideda 30 dalių vandens. Sukietėjusį produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir ištirpina dichlormetane. Organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristalina iš 17,5 dalies 2,2-oksibispropano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 7,8 dalies (87,4 %) 1-butoksi-a-fenil1 H-benzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 89,2 °C (65 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-etoksi-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 102,5 °C (66 tarpinis junginys);
1-(1-metiletoksi)-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 109,6 °C (67 tarpinis junginys);
1-metoksi-a-fenil-1H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 89,4 °C (68 tarpinis junginys);
a-fenil-1-propoksi-1 H-benzotriazol-6-metanolį, lyd.t. 104,1 °C (69 tarpinis junginys).
Pavyzdys
a) J maišomą 5,2 dalių 1-hidroksi-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio tirpalą 30 dalių dimetilsulfoksido prideda 0,96 dalies 50 % natrio hidrido dispersijos. Reakcijos mišinį maišo tol, kol baigia skirtis vandenilis. Tada prideda 3,34 dalies etilo 2-bromacetato ir mišinį maišo 30 nim. kambario temperatūroje. Po to prideda 1,38 dalies kalio karbonato ir maišymą tęsia dar 3 vai. 50 °C temperatūroje. Dimetilsulfoksido sluoksnį išgarina, o liekaną išpila į vandenį su 20 dalių 1 N druskos rūgšties. Produktą ekstrahuoja trichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:10). Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą perkristalina iš 32,5 dalies dichlormetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,1 dalies (68,8 %) a-fenil-1 H-benzotriazol-5-metanolio, lyd.t. 143,0 °C (70 tarpinis junginys).
b) 22,5 dalies a-fenil-1 H-benzotriazol-5-metanolio, 4,8 dalies 50 % natrio hidrido dispersijos ir 90 dalių Ν,Ν-dimetilformamido mišinį maišo tol, kol baigia skirtis vandenilis. Tada prideda 14,2 dalies jodometano ir vėl maišo 30 min. kambario temperatūroje. Mišinį sukoncentruoja. Koncentratą išpila j 50 dalių vandens ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 99:1). Pageidaujamas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Perkristalinimo iš etilo acetato būdu atskiria du izomerus. Pirmą izomerą toliau grynina perkristalinimu iš etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3 dalis (12,5 %) 1metil-a-fenil-1 H-benzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 145 °C (71 tarpinis junginys).
Kitą izomerą surenka ir tris kartus perkristalina iš etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,3 dalies (13,8 %) 1-metil-a-fenil-1 Hbenzotriazol-6-metanolio, lyd.t. 129 °C (72 tarpinis junginys).
Pavyzdys į maišomą 6,5 dalies 1-butil-a-(3-chlorfenil)-1 H-benzotriazol-6-metanolio tirpalą 45 dalyse tetrahidrofurano kambario temperatūroje prideda 3,7 dalies tionilo chlorido. Reakcijos mišinį maišo 1 vai., o po to sukoncentruoja. Produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna atskiestu natrio hidrokarbonato tirpalu, išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 6,2 dalies (88,3 %) 1-butil-6-[chlor(3-chlorfenil)metil]-1 H-benzotriazolo (73 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
Tarpinis junginys R1 R2 P bazė/d ruska lyd.t., °C
74 fenil -O-CH-(CH3)2 6 HCI alyva
75 fenil -och3 6 HCI liekana
76 fenil -o-ch2-ch3 6 HCI liekana
77 fenil -O-(CH2)2-CH3 6 HCI alyva
78 fenil -ch3 6 bazė alyva
79 fenil -O-(CH2)3-CH3 6 HCI alyva
80 fenil -ch3 5 bazė alyva
81 H- -(CH2)3-CH3 7 bazė liekana
82 fenil -(CH2)3-CH3 7 bazė liekana
83 H- -ch3 7 bazė liekana
84 fenil -C H 3 7 bazė liekana
85 H3C- -ch3 7 bazė liekana
86 h3c- -(CH2)3-CH3 7 bazė liekana
87 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 7 bazė liekana
88 4-Cl-C6H4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
89 H- -ch3 4 bazė liekana
90 4-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
91 3-F-CfįH4- -(CH2)3-CH3 6 bazė liekana
92 3-F-CfįH4- (CH2)3-CH3 7 bazė liekana
93 H3C-(CH2)2- (CH2)3-CH3 6 bazė alyva
94 3-F-CfiH4- -ch3 7 bazė liekana
95 3-Cl-CfiH4- -ch3 7 bazė liekana
96 3-F-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
97 H3C-(CH2)2- -ch3 5 bazė liekana
98 3-Cl-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
99 4-F-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
100 3-Cl-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
Tarpinis junginys R1 R2 P bazė/d ruska lyd.t., °C
101 4-F-CfiH4- -ch3 6 bazė | liekana
102 4-Cl-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
103 H3C-(CH2)2- -ch3 6 bazė liekana
104 3-Br-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
105 3-F-CfįH4- -ch3 6 bazė liekana
106 3-Cl-CfįH4- (CH2)3-CH3 5 bazė liekana
107 H3C- (CH2)3-CH3 5 bazė liekana
108 H3C- -CH3 6 bazė liekana
109 3-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
110 4-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
111 H- -(CH2)3-CH3 4 bazė liekana
112 4-Cl-CfįH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
113 3-tieni! -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
114 4-Br-CftH4- -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
115 2-tienil -(CH2)3-CH3 5 bazė liekana
116 4-Cl-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
117 4-F-CfiH4- -CH-(CH3)2- 5 bazė liekana
118 3-Br-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
119 4-Br-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
120 4-Br-CfiH4- -ch3 5 bazė liekana
121 4-F-CfiH4- -ciklopropil 5 bazė liekana
122 4-F-CfiH4- -cikloheksil 5 bazė liekana
123 4-CF3-CfiH4- -ch3 6 bazė liekana
124 2-Cl-CfįH4- -ch3 6 bazė liekana
125 4-CHvCfiH4- -CH3 6 bazė liekana
126 2-naftalenil -ch3 6 bazė liekana
127 4-CH3O-C6H4- -ch3 6 bazė liekana
ir 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromidą (128 tarpinis junginys), bei
6-[clor[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil]metil]-1-metil-1 H-benzotriazolą kaip liekaną (129 tarpinis junginys).
Pavyzdys
245 dalių a-(4-chlorfenil)-1-metil-1 H-benzotriazol-6-metanolio ir 1500 dalių hidrobromo rūgšties tirpalo acto rūgštyje maišo 2,5 vai. 40 °C temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina 60 °C temperatūroje, o liekaną mišo su dichlormetanu. Atšaldžius iki 10 °C, iškritusį produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 285 dalis (76,6 %) 6-[brom(4-chlorfenil)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromido (130 tarpinis junginys).
Pavyzdys
a) Į maišomą ir šaldomą 58,1 dalies (4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetanono tirpalą 240 dalių metanolio porcijomis prideda 4,4 dalies natrio tetrahidroborato. Baigus pridėjimą, reakcijos mišinį dar maišo 30 min. kambario temperatūroje. Tada mišinį išgarina. Liekaną supila į vandenį, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 58 dalis (99,9 %) 4-chlor-3-nitro-a-fenilbenzolmetanolio (131 tarpinis junginys).
b) 58 dalių 4-chlor-3-nitro-a-fenilbenzolmetanolio ir 450 dalių 48 % hidrobromo rūgšties tirpalo vandenyje mišinį 45 min. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Kaip liekaną gauna 71,4 dalies (99,3 %) 4(bromfenilmetil)-1-chlor-2-nitrobenzolo (132 tarpinis junginys).
c) 31,9 dalies 4-(bromfenilmetil)-1-chlor-2-nitrobenzolo, 49,3 dalies 4metil-1 H-imidazolo ir 120 dalių acetonitrilo mišinį 24 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį sukoncentruoja, o koncentratą supila j 150 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 98:1:1). Pageidautinas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną paverčia į etandioato druską 80 dalių 2-propanolio. Druską nufiltruoja, perplauna 2-propanoliu ir išdžiovina. Gauna 22,8 dalies (54,5 %) 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-4-metil-1 Himidazolo etandioato (1:1), lyd.t. 105 °C (133 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolą, lyd.t. 81,7 °C (134 tarpinis junginys);
14(3-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-imidazolą (135 tarpinis junginys);
1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-imidazolą (136 tarpinis junginys);
1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-2-metil-1 H-imidazolą, lyd.t. 102 °C (137 tarpinis junginys);
1-[(4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-5-metil-1 H-imidazolą, lyd.t. 164 °C (138 tarpinis junginys);
1-[(3-chlorfenil)(4-metoksi-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolą kaip liekaną (139 tarpinis junginys);
1-[(3-chlor-4-nitrofenil)(4-chlorfenil)metil]-1 H-imidazolo etandioatą (1:1) (140 tarpinis junginys);
Pavyzdys j maišomą 10 dalių 4-chlor-a-metil-3-nitrobenzolmetanolio tirpalą 90 dalių tetrahidrofurano prideda 8 dalis 1,1-karbonilbis[1 H-imidazolo]. Reakcijos mišinj 4 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, tada tetrafurano sluoksnį išgarina. Po to prideda 90 dalių metilbenzolo ir vėl 75 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį išgarina, o liekaną išpila į vandenį. į mišinį prideda amonio hidroksido tirpalo ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Pirmą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną prekristalina iš 84 dalių 1,1oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,2 dalies (33,3 %) 1-[(4chlor-3-nitrofenil)etil]-1 H-imidazolo (141 tarpinis junginys).
Pavyzdys
a) 2,52 dalies 4H-1,2,4-triazolamino, 8 dalių 4-chlor-3nitrobenzolmetanolio metansulfonato (esterio) ir 40 dalių acetonitrilo mišinį 3 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldžius, produktą nufiltruoja, perplauna acetonitrilu ir išdžiovina. Gauna 9,9 dalies (94 %) 4amino-1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1,2,4-triazolio metansulfonato, lyd.t. 163,9 °C (142 tarpinis junginys).
b) Į maišomą 8,75 dalies 4-amino-1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1,2,4triazolo metansulfonato tirpalą 85 dalyse 1 N druskos rūgšties prideda 7,15 dalies 59 % fosfino rūgšties. Mišinį atšaldo lede ir į jį prideda 3,5 dalies natrio nitrito tirpalo 15 dalių vandens. Mišinį maišo 2 vai. kambario temperatūroje. Tada j jj prideda koncentruoto amonio hidroksido perteklių ir maišymą tęsia dar 15 min. Produktą nufiltrtuoja, perplauna vandeniu, 2-propanoliu ir 2,2oksibispropanu, ir perkristalina iš 8 dalių 2-propanolio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 5 dalis (83,8 %) 1-[4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1 H-1,2,4-triazolo, lyd.t. 98,9 °C (143 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-[4-chlor-3-nitrofenil)fenilmetil]-1 H-1,2,4-triazolą kaip alyvos formos liekaną (144 tarpinis junginys).
Pavyzdys j 184 dalis atšaldytos (10 °C, ledo vonia) koncentruotos sieos rūgšties porcijomis per 1 vai. prideda 75 dalis 1-[(3-metoksifenil)metil]-1 H-imidazolo mononitrato. Baigus pridėjimą, maišymą tęsia dar 30 min. 10 °C temperatūroje. Tada per 30 min. 15 °C temperatūroje sulašina 15 dalių koncentruotos azoto rūgšties. Sulašinus, mišinį vėl maišo 30 min. 10 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinį išpila ant 1500 dalių sutrupinto ledo ir apdoroja amonio hidroksido tirpalu. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami etilo acetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina vakuume. Liekaną maišo su 45 dalimis etilo acetato. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina. Gauna 28,2 dalies (40,3 %) 1-[(3-metoksi-4-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo (145 tarpinis junginys).
Pavyzdys dalių 1-[(4-chlor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo ir 42 dalių cikloheksanamino mišinį 2 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį išgarina, o liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir 2,2-oksibispropanu, ir grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 90:10). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu ir etilo acetatu. Produktą nufiltruoja, perplauna etilo acetatu ir 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 60 °C temperatūroje. Gauna 9,5 dalies (93,8 %) Ncikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrobenzolamino, lyd.t. 121,1 °C (146 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gana:
Tarpinis junginys R1 R» bazė/ druska lyd.t., °C
147 H- -NH-(CH2)3-CH3 -no2 bazė 117,5
148 H- 1 z o ro -NH-(CH2)vCH3 bazė 89,1
149 H- -NH-cikloheksil -no2 bazė 134,7
150 H- -NH-CfiHs -no2 bazė 150,8
151 H3C- -no2 -NH-(CH2)3-CH3 HNO3/H2O 84,7
152 fenil -no2 -NH-(CH2)3-CH3 bazė liekana
153 fenil -NH-(CH2)3-CH3- -no2 bazė alyva
154 fenil NH-CH-(CH3)2 -no2 bazė alyva
155 H- -NH-ciklopropil -no2 bazė 111,6
156 H- -NH-CH-(CH3)2 -no2 bazė 101,6
157 H- -NH-(CH2)2-CH3 -no2 bazė 98,9
Tarpinis junginys R1 R8 R9 bazė/ druska lyd.t., °C
158 fenil -nh-ch3 -no2 bazė liekana
159 H- -NH-CH2-(4-Cl-C6H4) -no2 bazė 124,7
160 H- -NH-(CH2)2-CH-(CH3)3 -no2 bazė 75,4
161 H- -NO2 NH-(CH2)2-CH3 bazė 98,4
162 H- -no2 -NH-CH-(CH3)2. bazė 98,3
163 H- -no2 -NH-(CH2)2-CfiHs bazė 100,5
164 H- -NH-CH2-(4-F-CfiH4) -no2 bazė 111,0
165 H- -nh-ch2-ch3 -no2 bazė 106,2
166 H- -NH-CH2-(3-F-CftH4) -no2 bazė 95,4
167 H- -nh-ch-ch2-ch3 I -no2 bazė liekana
ch3
168 H- -NH-biciklo[2.2.1] heptan-2-il -no2 bazė 130,7
169 fenil -NH-cikloheksil -no2 bazė liekana
170 171 H- H- -NH-ciklopentil -NH-1,2,3,4-tetrahidro- 1-naftalenil CN CM O 0 z z 1 1 bazė bazė 81,9 118,0
172 H- -NH-CH2-CH=CH2 -no2 bazė 86,4
173 H- no2 -NH-CH2-CfiHr; bazė liekana
174 H- -NH-CH2-ciklopropil -no2 bazė 101,4
175 H- -NH-CH2-2-tienil -no2 bazė liekana
176 H- -NH-(CH2)3-OH -no2 bazė 107,0
177 H- -NH-CH2-C-(CH3)3 -no2 bazė 113,7
178 179 H- H- -NH-(CH2)2-N-(CH3)2 -NH-2,3-dihidro-1 H- -no2 -no2 bazė bazė 111,6 200,2
inden-1-il
180 4-Cl-CftH4- -NH-CH-(CH3)2 -no2 (COOH)2 110,9
181 4-Cl-CfįH4- -NH-cikloheksil -no2 (COOH)2 114,4
182 4-Cl-CfiH4- -NH-fenil -no2 bazė alyva
183 4-CI-CfiH4- -NH-CH-CfiHs | -no2 bazė liekana
ch3
184 4-Cl-CfįH4- -NH-CH2-(4-CI-CfiH4) -no2 bazė liekana
185 4-Cl-CfįH4- -NH-CH2-Cf,Hc; -no2 bazė liekana
Pavyzdys
7,9 dalies N-cikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrobenzolamino, 22,9 dalies natrio ditionito, 2,88 dalies etanolio ir 240 dalių vandens mišinį maišo kambario temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, etanolio sluoksnį išgarina. Vandeninį sluoksnį atskiedžia kalio karbonato tirpalu ir 2 kartus ekstrahuoja: pirmą kartą dichlormetanu, o po to trichlormetano ir metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:10). Sujungtus ekstraktus išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną supila j metilbenzolą ir tirpiklį išgarina. Kaip liekaną gauna 7 dalis (98,0 %) hPcikloheksil-4-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1,2-benzoldiamino (186 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
.8
Tarpinis junginys R1 R8 R9 bazė/ druska lyd.t., °C
187 -H -nh2 -NH-CH3 bazė liekana
188 -H -NH-(CH2)3-CH3 -nh2 bazė liekana
189 -H nh2 -NH-(CH2)3-CH3 bazė liekana
190 -H NH-cikloheksil -nh2 bazė liekana
191 -H -NH-CfiHs -nh2 bazė liekana
192 -H -NH-CH2-CfiH5 -nh2 bazė liekana
193 nh2 -NH-(CH2)3-CH3 bazė liekana
194 CH3 -nh2 -NH-(CH2)3-CH3 bazė liekana
195 -CfiHs -NH-(CH2)3-CH3 -nh2 bazė liekana
196 -CfiHs -NH-CH(CH3)2 -NH2 bazė liekana
197 -H -NH-ciklopropil -nh2 bazė liekana
198 -H -NH-CH(CH3)2 -NH2 bazė liekana
199 -H -NH2 -NH-CH2-CfiHs bazė liekana
200 -H -NH-(CH2)2-CH3 -NH2 bazė liekana
201 -H -NHCH2-(4-Cl-CfiH4) -nh2 bazė liekana
202 -H -NH(CH2)2-CH(CH3)2 -nh2 bazė liekana
203 -H -nh2 -NH-(CH2)2-CfiH5 bazė liekana
204 -H -NH-CH2-(4-F-CfiH4) -nh2 bazė liekana
205 -H -NH-CH2-(3-F-CfįH4) -nh2 bazė liekana
206 -H -NH-CH-CH2-CH3 I ch3 -nh2 bazė liekana
207 -H -NH-biciklo-[2.2.1]hept- 2-il -nh2 bazė liekana
208 -H -NH-ciklopentil -nh2 bazė liekana
Tarpinis junginys R1 R8 R9 bazė/ druska lyd.t., °C
209 -H -1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenil -nh2 bazė liekana
210 -H -nh-ch2-ch=ch2 -nh2 bazė liekana
211 -H -NH-CH2-c-C3Hs -nh2 bazė liekana
212 -H -NH-(CH2)3-OH -nh2 bazė liekana
213 4-CI-CfiH4- (5-metil-2-furanil)- metilamino -nh2 bazė liekana
214 4-Cl-CfiH4- -NH-CH2-(4-Cl-CfiH4) -nh2 bazė liekana
215 4-CI-CfiH4- -NH-C3Hq-c -nh2 bazė liekana
Pavyzdys dalių 2,3-dihidro-N-[5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-nitrofenil]-1 H-inden-1amino, 2 dalių 4 % tiofeno tirpalo metanolyje ir 200 dalių metanolio mišinį hidrogenina normaliame slėgyje kambario temperatūroje su 2 dalimis 5 % platinos ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja, o filtratą išgarina. Kaip liekaną gauna 8 dalis bp(2,3-dihidro-2H-inden-1-il)-4-(1H-imidazol-1-išmetil)-1,2-benzoldiamino (216 tarpinis junginys).
Panašiu būdu gauna:
Tarpinis junginys R R8 R9 bazė/ druska lyd.t., °C
217 -fenil -nh-ch3 -nh2 bazė liekana
218 -H -nh2 -NH-(CH2)2CH3 bazė liekana
219 -H -nh2 -NH-CH-(CH3)2 bazė liekana
220 -H -nh-ch2-ch3 -NH2 bazė liekana
221 -fenil -NH-c-CfiHn -NH2 bazė liekana
222 -fenil -nh2 -nh-ch2-c6h5 bazė liekana
223 -H -NH-CH2-2-tienil -nh2 bazė liekana
224 -H -NH-CH2-C-(CH3)3 -nh2 bazė liekana
225 4-Cl-CfiH4- -NH-CH-(CH3)2 -nh2 bazė liekana
226 4-Cl-C6H4- -NH-c-CftH4- -nh2 bazė liekana
Tarpinis junginys R R» R* bazė/ druska lyd.t., °C
227 -H -NH(CH2)2-N(CH3)2 -nh2 bazė liekana
228 4-CI-CfiH4- -NH-C6Hs -nh2 bazė liekana
229 4-Cl-CfiH4- -NH(CH2)2CH(CH3)2 -nh2 bazė liekana
230 4-Cl-CfiH4- NH-CH-CfiHs I CH? -NH2 bazė liekana
Pavyzdys dalių 6-[chlor[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil]metil]-1 -metil1H-benzotriazolo ir 10 dalių 1H-imidazolo tirpalą 80 dalių acetonitrilo 4 vai. maišo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinj išgarina, o produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna praskiestu kalio karbonato tirpalu, išdžiovina ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinj (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kaip liekaną gauna
7,1 dalies (65,6 %) 6-[[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolil)fenil](1 H-imidazol-1 il)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo (231 tarpinis junginys).
B. Galutinių junginių gavimas
Pavyzdys dalių %-(chlorfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolo, 5,65 dalių 1Himidazolo ir 20 dalių acetonitrilo mišinį maišo 1,5 valandos virimo temperatūoje su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinį koncentruoja, prideda 50 dalių vandens, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir koncentruoja. Liekaną išvalo filtracijos per silikagelį būdu, kaip eluentą naudodami trichlormetaną ir metanolį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 45 dalyse tetrahidrofurano paverčia į nitrato druską. Druską nufiltruoja, perplauna tetrahidrofuranu ir išdžiovina. Gauna 3,9 dalies (80,2 %) 5-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1-metil-1 H-benzotriazolio mononitrato, lyd.t. 111,9 °C (1 junginys).
Panašiu būdu gauna:
Jung. Nr. R1 R2 -A1 =a2-a3=a4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
2 fenil -O-CH-(CH3)2 -CH=CH-N=CH- 6 hno3 103,4
3 fenil -O-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 hno3 93,1
4 fenil -O-CH2-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 hno3 98,1
5 fenil -o-ch2-ch2-ch3 -CH=CH-N=CH- 6 hno3 120,2
6 fenil -O-(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 hno3 86,0
7 fenil -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 112,6
8 H- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 bazė 109,7
9 fenil -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 HCI 225,2
10 H- -ch3 -CH=CH-N=CH- 7 0,5 H2O 175,8
11 fenil -ch3 -CH=CH-N=CH- 7 bazė 192,2
12 H3C -ch3 -CH=CH-N=CH- 7 bazė 180,1
13 h3c -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 (COOH)2 85,8
14 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 (COOH)2 144,3
15 4-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 99,4
Jung. Nr. R1 R2 -a1 =a2-a3=a4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
16 H- -ch3 -CH=CH-N=CH- 4 bazė 132,7
17 4-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 91,2
18 3-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 89,8
19 3-F-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 HCI 212,0
20 CH3-(CH2)2- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (CQOH)2 124,5
21 3-F-C6H4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 7 bazė 182,3
22 3-CI-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 7 bazė 195,1
23 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 71,5
24 3-F-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 150,1
25 CH3-(CH2)2- -ch3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 112,4
26 3-Cl-CftH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 146,1
27 4-F-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 152,4
28 3-Cl-CfįH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH) 2 90,5
29 4-F-C6H4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH) 2 96,5
30 4-CI-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 0,5 H2O 90,2
31 H3C-(CH2)2- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 bazė 95,0
32 3-Br-CfįH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 143,2
33 3-F-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 189,9
34 3-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 120,8
35 H3C- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 *(1:1) 100,5
36 h3c- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 bazė 116,8
37 3-F-CfįH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 131,2
38 4-F-CftH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 166,4
39 H- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 4 (COOH)2 95,8
40 4-Cl-CfiH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2/ 0,5H2O 135,7
41 3-tienil -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 168,9
42 4-Br-C6H4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2/ 0,5H2O 152,9
43 3-Cl-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=C- I ch3 5 bazė 177,4
44 2-tienil -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 143,5
45 4-CI-CfiH4- -ch3 -N=CH-N=CH- 6 (COOH)2 104,2
46 4-Cl-CfiH4- -ch3 -CH = N-N=CH- 6 0,5 H2O 119,8
47 4-CI-CfiH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 172,4
48 4-Cl-CfiH4- -ch3 -CH=CH-N=CH- 6 HCI/H2O 151,2
Jung. Nr. R1 R2 -A1 =a2-A3=A4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
49 4-F-C6H4- -CH-(CH3)2 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 155,3
50 3-Br-CfiH4- -C H 3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 0,5H2O 107,7
51 4-Br-C6H4- -C H 3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 136,2
52 4-Br-Cf;H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 180,1
53 4-F-CfiH4- C-C3H5- -CH=CH-N=CH- 5 bazė 94,6
54 4-F-CfiH4- C-CfiHir -CH=CH-N=CH- 5 bazė 157,6
55 4-CF-}-CfįH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 0,5H2O 89,9
56 2-Cl-CfįH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 0,5H2O 132,6
57 4-CH3-CfiH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 0,5H2O 140,9
58 2-naftalenil -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 0,5H2O 148,8
59 4-CH3O-CfiH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 144,2
60 CfiHs-CH2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 159,9
61 CH-CfiH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 bazė 176,5
* = (E)-2-butendioatas
Pavyzdys
12,8 dalies 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolio monohidrobromido, 14,8 dalies 4-metil-1 H-imidazolo ir 80 dalių acetonitrilo mišinį maišo 8 valandas virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį sukoncentruoja, o liekaną maišo su 100 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną du kartus išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetaną ir metanolį (tūrio santykis 99:1). Pageidaujamą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną išvalo atbulinės fazės chromatografijos metodu (HPLC) per Li Chroprep RP, kaip eluentą naudodami metanolio, trihidrofurano ir amonio acetato mišinį (tūro santykis 30:5:65). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną tetrahidrofurane paverčia į etandioato druską. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,6 dalies (13,5 %) 1-metil-6-[(4-metil-1H-imidazol-1il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd.t. 203,1 °C (62 junginys).
Pavyzdys
203 dalių 6-[brom(4-chlorfenil)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromido ir 170 dalių 1H-imidazolo tirpalą 1350 dalių metilbenzolo maišo 28 valandas virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišiniui leidžia atšalti iki 80 °C, tada jį išgarina. Alyvos formos liekaną ištirpina dichlormetane. Organinį sluoksnį perplauna praskiesta druskos rūgštimi. Atskirtą vandeninį sluoksnį apdoroja natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuoja dichlormetanu. Sujungtus dichlormetano sluoksnius perplauna vandeniu, nufiltrtuoja ir išgarina. Liekaną išgrynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetną ir metanolį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. į liekaną prideda 210 dalių 1,1-oksibisetano ir palieka stovėti per savaitgalį. Kietą produktą nufiltruoja ir išdžiovina 50 °C temperatūroje. Gauna 48,1 dalies (29,7 %) 6-[(4-chlorfenil)(1Himidazol-1-il)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 87,7 °C (63 junginys).
Pavyzdys į maišomą 28,4 dalies 1H-1,2,4-triazolo tirpalą 135 dalyse N,Ndimetilformamido azoto atmosferoje prideda 11,4 dalies 80 % natrio hidrido dispersijos. Mišinį 1 valandą maišo kambario temperatūroje, o po to prideda 40 dalių 6-[chlor(4-chlorfenil)-metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo tirpalo 90 dalių N,Ndimetilformamido. Mišinį maišo 1 vai. 60 °C temperatūroje. Tada reakcijos mišinį praskiedžia 50 dalių vandens ir išgarina. Liekaną ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna vandeniu, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 99:1). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono ir 1,1-oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 13 dalių (29,2 %) 6-[(4-chlorfenil)-(1H1,2,4-trizol-1-il)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 178,9 °C (64 junginys).
Pavyzdys į maišomą 4,25 dalies 1 H-1,2,4-triazolo tirpalą 47 dalyse Ν,Νdimetilformamido azoto atmosferoje prideda 2 dalis 50 % natrio hidrido dispersijos. Mišinį 10 minučių maišo kambario temperatūroje, o po to prideda 6 dalių 6-[chlor(3-chlorfenil)-metil]-1-metil-1H-benzotriazolo tirpalą 47 dalyse Ν,Νdimetilformamido. Mišinį maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje, tada atšaldo iki kambario temperatūros. Produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną išvalo chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami dichlormetaną ir metanolį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 2-propanone paverčia etandioato druska. Druską nufiltruoja ir perkristalina iš 2-propanono ir 1,1-oksibisetano mišinio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 2,8 dalies (33,7 %) 6-[(3chlorfenil)-(1 H-1,2,4-trizol-1-il)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo etandi-oato (1:1), lyd.t. 125,0 °C (65 junginys).
Pavyzdys
9,1 dalies 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1H-benzotriazolo monobromido, 10,25 dalies (4-metil-1 H-imidazol-1-il)-fenilmetanono ir 64 dalių acetonitrilo mišinį maišo 3 valandas virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Acetonitrilo sluoksnį išgarina, o liekaną maišo per naktį su 16,6 dalių kalio karbonato ir 80 dalių vandens mišiniu. Produktą ekstrahuoja dichlormetnu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetną ir metanolį (tūrio santykis 98:2). Pageidaujamą frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną valo atvirkščios fazės chromatografijos metodu su Li Chroprep RP 18, kaip eluentą naudodami metanolio, tetrahidrofurano ir amonio acetato mišinį (tūrio santykis 30:5:65). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną dar kartą valo chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetno ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Gryną frakciją surenka, o eluentą išgarina. Liekaną tetrahidrofurane paverčia į etandioato druską. Druską nufiltruoja ir išdžiovina vakuume 80 °C temperatūroje. Gauna 3,1 dalies (35,8 %) 1-metil-6|(5-metil-1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd.t. 120,7 °C (66 junginys).
Pavyzdys
8,2 dalių 6-(bromfenilmetil)-1-metil-1 H-benzotriazolo monohidrobromido, 3,45 dalies 4H-1,2,4-triazol-4-amino ir 64 dalių acetonitrilo . mišinį maišo 2 valandas virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, po to maišymą tęsia per naktį kambario temperatūroje. Nuosėdas nufiltruoja, o filtratą sukoncentruoja. Gauna 4-amino-1-[(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)fenilmetil]-4H-1,2,4-triazolo bromidą. j jo tirpalą sulašina 7,3 dalies 50 % fosfino rūgšties tirpalo ir 7,3 dalies 12 N druskos rūgšties tirpalo 40 dalių metanolio ir 20 dalių vandens bei 3,45 dalių natrio nitrito tirpalą 20 dalių vandens. Baigus lašinimą, maišymą tęsia dar 30 min. kambario temperatūroje. Metanolio sluoksnį išgarina, o liekaną apdoroja amonio hidroksido tirpalu. Produktą ekstrahuoja dichlormetnu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną du kartus valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetnao ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną 36 dalyse tetrahidrofurano paverčia j etandioato druską. Druską nufiltruoja ir perkristalina iš 45 dalių etilo acetato. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna
3.1 dalies (40,7 %) 1-metil-6-[fenil-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazolo etandioato (1:1), lyd. t. 164,9 °C (67 junginys).
Pavyzdys
J maišomą ir kaitinamą 3,2 dalies 1-metil-a-(2-tienil-1 H-benzotriazol-6metanolio tirpalą 45 dalyse tetrahidrofurano azoto atmosferoje prideda 4,2 dalies
1.1 -karbonilbisĮI H-imidazolo]. Reakcijos mišinį maišo 30 min. 50 °C temperatūroje, po to išgarina. Produktą ekstrahuoja etilo acetatu. Ekstraktą perplauna praskiestu natrio hidrokarbonato tirpalu, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,9 dalies (49,5 %) 6-[(1 H-imidazol-1 -il)(2-tienil)metil]-1 -metil1 H-benzotriazolo, lyd. t. 157,2 °C (68 junginys).
Panašiu būdu gauna:
6-[(1H-imidazol-1-il)(3-tienil)metil]-1-metil-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 160,6 °C (69 junginys);
5-[bis(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-butil-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 180,1 °C (70 junginys);
5-(1-(1 H-imidazol-1-il)-2-butinil]-1-metil-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 155,5 °C (71 junginys).
Pavyzdys
1,6 dalies 4-(1 H-imidazol-1-ilmetilj-N^-fenil-l ,2-benzoldiamino, 20 dalių acto rūgšties ir 1,08 dalies koncentruotos druskos rūgšties mišinį atšaldo ledo vonioje iki 12-16 °C temperatūros, j jj sulašina 0,83 dalies natrio nitrito 7 dalyse vandens. Baigus lašinimą, reakcijos mišinį maišo, kol jis sušyla iki kambario temperatūros. Tada mišinį supila į šarminį vandenį su ledu, ir ekstrahuoja produktą dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą pradžioje naudodami trichlormetano ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 97,5:2,5), o po to etilo acetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, ir eluentą išgarina. Liekaną supila j 2-propanono ir 2,2-oksibispropano mišinį. Produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 60 °C temperatūroje. Gauna 0,81 dalies (49,0 %) 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-fenil-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 110,1 °C (72 junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-cikloheksil-6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 109,3 °C (73 junginys);
1-butil-5-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 83,6 °C (74 junginys);
1-butil-6-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo etandioatą (1:1), lyd. t. 109,0 °C (75 junginys);
6-[(1 H-imidazol-1 -il)fenilmetil]-1 -(1 -metiletil)-1 H-benzotriazolo etandioatą (1:1), lyd. t. 123,1 °C (76 junginys);
6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1 -il)metil]-1 -fenil-Ί H-benzotriazolo mononitratą, lyd. t. 166,7 °C (77 junginys);
6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1 -il)metil]-1 -(fenilmetil)-l H-benzotriazolo mononitratą, lyd. t. 160,7 °C (78 junginys);
6-[(4-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-[(4-chlorfenil)metil]-1Hbenzotriazolo mononitratą, lyd. t. 185,9 °C (79 junginys);
Pavyzdys j maišomą ir šaldomą (0 °C) 3,9 dalių 4-(1 H-imidazol-1 -ilmetilj-N^(fenilmetil)-1,2-benzoldimino ir 9,6 dalių koncentruotos druskos rūgšties mišinį sulašina 1,86 dalių natrio nitrito tirpalą 8 dalyse vandens. Baigus lašinimą, mišinį dar maišo 10-15 min. žemoje temperatūroje. Reakcijos mišiniui ledžia atšilti iki kambario temperatūros, tada jį supila į vandenį su ledu ir ekstrahuoja dichlormetanu. Rūgštų vandeninį sluoksnį šaldant apdoroja amonio hidroksidų, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną valo filtravimu per silikagelį, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną dar kartą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami etilo acaetato, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 95:2,5:2,5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Produktą nufiltruoja, perplauna 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 1,6 dalies (40,9 %)6-(1 H-imidazol-1 ilmetil)-1-(fenilmetil)-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 85,4 °C (80 junginys).
Panašiu būdu gauna:
Jung. Nr. R1 R2 -A^ =A2-A^ = a3- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
81 H- ch3- CH=CH-N=CH 5 bazė 141,6
82 ch3- ch3- CH=CH-N=CH 5 bazė 147,5
83 ch3- CH3-(CH2)3- CH=CH-N=CH 5 (COOH)2 108,4
84 H- ch3- CH=CH-N=CH 6 bazė 159,5
85 H- cilklopropil CH=CH-N=CH 6 bazė 108,4
86 H- cilkloheksil CH=CH-N=CH 5 bazė 149,4
87 H- (CH3)2-CH- CH=CH-N=CH 6 bazė 188,6
88 H- CfiHs-CH2- CH=CH-N=CH 5 bazė 130,5
89 H- CH3-CH2-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 113,9
90 fenil ch3- CH=CH-N=CH 6 bazė 105,5
91 H- 4-Cl-C6H4-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 117,6
92 H- CftHs-CH2-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 108,5
93 H- (CH3)2-CH-(CH2)2- CH=CH-N=CH 6 hno3 164,3- 165,6
94 H- ch3-ch2-ch2- CH=CH-N=CH 5 bazė 89,6
95 H- (CH3)2-CH- CH=CH-N=CH 5 bazė 163,0
96 H- CftHs-CH2-CH2- CH=CH-N=CH 5 bazė 96,6
97 H- C6HirCH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 108,3
98 H- 4-F-CfiH4-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 101,8
99 H- 3-F-CfiH4-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 110,0
100 H- cikloheptil CH=CH-N=CH 6 bazė 110,6
101 H- CH3-CH2-(CH3)CH- CH=CH-N=CH 6 hno3 165,3
102 H- ch3-ch2- CH=CH-N=CH 6 bazė 96,7
103 H- biciklo[2.2.1]hept-2-il CH=CH-N=CH 6 HNO3 155,5- 156,7
104 fenil cikloheksil CH=CH-N=CH 6 bazė 119,0
105 H- 1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenil CH=CH-N=CH 6 (COOH)2 166,1
106 H- CH2=CH-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 114,2
107 H- ciklopentil CH=CH-N=CH 6 H2O 108,8- 111,7
108 H- ciklopropil-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 150,2
Jung. N r. R1 R2 -A1 =A2-A3=A4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
109 H- ho-ch2-ch2-ch2- CH=CH-N=CH 6 bazė 122,5
110 fenil CfiHs-CH2- CH=CH-N=CH 6 HNO3 177,7
111 H- 2-tienil-CH2- CH=CH-N=CH 6 bazė 117,6
112 H- (CH3)3-C-CH2- CH=CH-N=CH 6 HNO3 170,4
113 4-F-CfiH4- H- CH=CH-N=CH 5 bazė 98,6
114 H- (CH3)2-CH-(CH2)2- CH=CH-N=CH 6 2HNO3 162,9
115 H- 2,3-dihidro-1 Hinden-1 -ii CH=CH-N=CH 6 hno2 131,1
116 4-CI-Cf;H4- (CH3)2-CH- CH=CH-N=CH 6 bazė 132,5
117 4-CI-CfįH4- cikloheksil CH=CH-N=CH 6 bazė 162,0
118 3-piridinil H- CH=CH-N=CH 6 2HCI 235,2
119 1H-imidazol-1-il H- CH=CH-N=CH 5 2 HCI 260,4
120 4-Cl-CfiH4- (CH3)2-CH-(CH2)2- CH=CH-N=CH 6 HCI 163,8
121 3-Cl-C6H4- H- CH=CH-N=CH 5 0,5 H2O 110,6
122 4-F-CfiH4- H- CH=CH-N=CH 5 bazė 170,9
123 4-Cl-CfiH4- (5-medl-2- furanil)medl CH=CH-N=CH 6 bazė liekana
124 4-Cl-CfiH4- H- CH=CH-N=CH 5 bazė 164,9
125 H- CH=CH-N=CH 5 bazė 175,3
126 4-Cl-CfiH4- CfiH^-metil CH=CH-N=CH 5 HCI/ 0,5H2O 188,6
127 4-Cl-CfiH4- ciklopropil CH=CH-N=CH 5 (COOH)2 117
128 ch3 CfiH tj-etil CH=CH-N=CH 6 *
129 4-F-CfiH4- H- -N=CH-N=CH 6
130 4-Cl-CfiH4- H- -N=CH-N=CH 6
131 2-denil H- -N=CH-N=CH 6
132 4-F-CfįH4- ch3- -N=CH-N=CH 6
133 3-f-CfiH4- CHr -N=CH-N=CH 6
134 4-CHrCftH4- CHr -N=CH-N=CH 6
135 4-CH3O-C6H4- CHV -N=CH-N=CH 6
136 4-Cl-CfiH4- CH3-CH2- -N=CH-N=CH 6
137 4-Cl-CfiH4- CHvCH2-CH2- -N=CH-N=CH 6
138 4-Cl-CfiH4- CH3-(CH3)CH- -N=CH-N=CH 6
139 4-CI-CfiH4- c-CfiHn- -N=CH-N=CH 6
140 4-Cl-CfiH4- CfiH5-CH2- -N=CH-N=CH 6
141 1,2,4-triazol-1 -ii CHr -N=CH-N=CH 6
142 4-F-CfiH4- H- CH=N-N=CH 6
Jung. Nr. R1 R2 -A1 =a2-a3=a4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
143 4-CI-Cf,H4- H- CH=N-N=CH 6
144 4-F-CfiH4- CH3- CH=N-N=CH 6
145 4-Cl-CfiH4- CH3-(CH3)CH- CH=N-N=CH 6
* = (+)-2,3-dihidrobutandioatas (1:1)
Pavyzdys į maišomą ir šaldomą (5 °C) 5,2 dalių 4-[(1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1,2benzoldimino tirpalą 4,8 dalyse acto rūgšties ir 20 dalių vandens prideda 1,38 dalių natrio nitrito tirpalą 10 dalių vandens. Mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje. Tada mišinį apdoroja natrio hidrokarbonato tirpalu, o produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristalina iš 64 dalių etilo acetato. Produktą nufkiltruoja ir išdžiovina. Gauna
4,7 dalies (85,3 %) 5-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 178,8 °C (146 junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-butil-6-(1H-imidazol-1-ilmetil)1 H-benzotriazolo, lyd. t. 49,2 °C (147 junginys);
1-butil-5-(1H-imidazol-1-ilmetil)1 H-benzotriazolo, lyd. t. 74,3 °C (148 junginys);
Pavyzdys
4,3 dalių [1-(chlor-3-nitrofenil)etil]-1 H-imidazolo, 3,42 dalies hidrazino monohidrato ir 40 dalių 1-butanolio mišinį maišo 12 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį atšaldo ir prideda 3,4 dalies 10 N druskos rūgšties. Atskirtą organinį sluoksnį išgarina. Liekaną maišo su etilo acetatu. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,5 dalies (99,0 %) 6-[1-(1 H-imidazol1-il)etil]-1H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido 49 junginys).
Panašiu būdu gauna:
Jung. Nr. R1 -A1 =A2-A3=A4- P Bazė/ druska Lyd.t., °C
150 fenil -CH=CH-N=CH- 5 bazė liekana
151 H- -CH=CH-N=CH- I ch3 6 bazė 157
152 H- -N=CH-N=CH- 6 bazė 222
153 fenil -CH=CH-N=CH- 6 bazė 185
154 fenil -CH=C-N=CH- I ch3 6 bazė 200
155 fenil -C=CH-N=CH ch3 6 bazė liekana
156 H- -CH=CH-N=CH- 5 bazė liekana
157 fenil -CH=CH-N=CH- 6 HCI liekana
Pavyzdys
6,5 dalies 1-[(4-fluor-3-nitrofenil)metil]-1 H-imidazolo, 6,01 dalies hidrzino monohidrato ir 80 dalių etanolio mišinį maišo 5 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Mišinį atšaldo ir prideda 12 dalių 5 N druskos rūgšties tirpalo. Tada mišinį išgarina. Liekaną maišo su 30 dalių vandens, iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja ir virina su 40 dalių 2-propanolio. Po to prideda vandenilio sulfidu prisotinto 2-propanolio. Druskai leidžia išsikristalinti kambario temperatūroje. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 4,1 dalies (54,3 %) 6-(1Himidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido, lyd. t. 207,4 °C (158 junginys).
Panašiu būdu gauna:
6-[(3-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazol-1-olo (159 junginys).
Pavyzdys
3,2 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo, 1 dalies natrio karbonato ir 27 dalių Ν,Ν-dimetilformamido mišinį maišo 30 minučių kambario temperatūroje. Tada prideda 2,1 dalies 1-(chlormetil)-3-metilbenzolo ir maišo dar tris valandas kambario tempertūroje. Mišinį palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje, tada išgarina. Liekaną praskiedžia vandeniu ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir sukoncentruoja. Koncentratą grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (turo santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Kietą liekaną perkristalina iš etilo acetato ir
2-2-oksibispropano mišinio (tūrio santykis 10:20). Produktą nufiltruoja, perplauna
2-2-oksibispropanu ir išdžiovina. Gauna 3,4 dalies (70,9 %) 6-(1H-imidazol-1ilmetil)-1-[(3-metilfenil)metoksi]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 120,1 °C (160 junginys). Panašiu būdu gauna:
Jung. Nr. R1 R2-b -A1 =a2-a3=a4- Bazė/ druska Lyd.t., °C
161 H- CH3-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 108,5
162 H- 2-CHrCfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 134,6
163 H- 4-CHrCfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 109,4
164 H- 2-F-CfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 105,8
165 H- C6H5-O-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 154,1
166* H- CftHs-CH=CH-CH2- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 102,2
167 H- CftHs-O-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 124,1
168 H- 3-CH3O-CfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 118,9
169 H- 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 126,2
170 H- 3-F-CfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 114,4
171 H- (CfiHs)2-CH- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 163,4
Jung. Nr. R1 R2-b -A1 =a2-A3=A4- Bazė/ druska Lyd.t., °C
172 H- 2-CH3OCfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 127,2
173 H- 4-CH3OCfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 92,6
174 H- 2-tienil-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 126,5
175 H- (CH3)2-N-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- 2 HCI 230,1
176 H- CfiHs-S-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 118,0
177 H- 1-naftalenil-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 158,0
178 H- HO-CH2-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 137,0
179 H- ch=c-ch2- -CH=CH-N=CH- bazė 130,0
180 H- f3c-ch2- -CH=CH-N=CH- bazė 91,7
181 H- CftH4-S-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 84,2
182 H- 2-pirimidinil -CH=CH-N=CH- bazė 167,7
183 H- ciklo-C3Hs-CH2- -CH=CH-N=CH- hno3 136,5
184 H- Ciklo-CfiH11-CH2- -CH=CH-N=CH- hno3 149,0
185 H- ch^-ch2- -CH=CH-N=C- I CH3 bazė 93,6
186 H- ch3-ch2- -CH=CH-N=CH- bazė
187 H- ch3-ch2-ch2-ch2- -CH=CH-N=C- I ch3 hno3
188 fenil CfiH5-CH2- -CH=CH-N=CH- (COOH)2
189 fenil CfiH5-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė
190 H- d h^K-(ch2)3. & -CH=CH-N=CH- bazė
191 H- C6H5-CfiH4-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė
192 H- (1 H-benzimidazol-2il)metil -CH=CH-N=CH- bazė
193 H- (2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)metil -CH=CH-N=CH- bazė
194 H- 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-iD-metil -CH=CH-N=CH- (COOH)2
kalio karbonato ir 20 dalių dimetilsulfoksido mišinį maišo 10 min. kambario * = E-forma
Pavyzdys
3,23 dalių 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo, 2,07 dalies te n pe ratu roję. Tada prideda 2,55 dalies 2-jodopropano ir vėl maišo 15 min. kambario temperatūroje ir 1 vai. 50 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinį išgarina, ir prideda 50 dalių vandens. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį. Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 14 dalių 1,1-oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 3,3 dalies (85,5 %) 6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-(1-metiletoksi)-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 114,3 °C (195 junginys).
Panašiu būdu gauna:
Jung. Nr. R1 R2-b -A1 =a2-a3=a4- Bazė/ druska Lyd.t., °C
196 H- 3-piridinil-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė 120,6
197 H- CH3-CH2-(CH3)CH- -CH=CH-N=CH- hno3 133,3
198 H- CH3-CH2-O-C(=O)-CH2- -CH=CH-N=CH- hno3 143,3
199 H- CH3-CH2-O-C(=O)-(CH2)4- -CH=CH-N=CH- bazė alyva
200 H- CH3-CH2-O-C(=O)-(CH2)3- -CH=CH-N = CH- bazė alyva
201 H- CH3-(CH2)4- -CH=CH-N=CH- hno3 115,2
202 H- CH3-(CH2)s- -CH=CH-N=CH- hno3 93,9
203 H- CH3-(CH2)a- -CH=CH-N=CH- hno3 90,0
204 H- Br-(CH2)2- -CH=CH-N=CH- hno3 131,3
205 H- 2-piridinil-CH 2- -CH=CH-N=CH- bazė 81,7
206 H- CH3-(CH2)ft- -CH=CH-N=CH- hno3 80,7
207 H- CfiH<5-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 135,7
208 H- CfiHs-(CH2)2- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 136,0
209 H- 1 -metil-4-piperidinil -CH=CH-N=CH- 2 HNO3 176,9
210 ch3- CH3-CH2-O-(=O)-CH2- -CH=CH-N=CH- bazė liekana
211 fenil ch3-ch2- -N=CH-N=CH- 0,5 (COOH)2 92,1
Jung. Nr. R1 R2b -A1 =a2-A3=A4- Bazė/ druska Lyd.t., °C
212 fenil ch3-ch2- -CH=C-N=C- I ch3 hno3 125,8
213 fenil CfiH5-CH2- -C=CH-N=C- I ch3 bazė 156,2
214 fenil CH3-CH2-CH2-CH2- -CH=C-N=C- I ch3 HNO3 , 126,9
Pavyzdys
4,5 dalies 6-(1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1 H-benzotriazol-1-olo monohidrochlorido, 3,12 dalies jodoetano, 3,7 dalies natrio karbonato ir 63 dalių Ν,Νdimetilformamido mišinį maišo 4 vai. kambaro temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina, o liekaną supila į vandenį. Produktą ekstrahuoja metilbenzolu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną perkristlina iš 27 dalių etilo acetato ir 21 dalies 2,2-oksibispropano mišinio. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 2,26 dalies (51,6 %) 1-etoksi-6-[1-1 H-imidazol-1-il)etil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t.
81,1 °C (215 junginys).
Panašiu būdu gauna:
5- ((1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1-(1-metiletoksi)-1 H-benzotriazolą, lyd. t.
85,7 °C (216 junginys);
1-etoksi-5-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 85,5 °C (217 junginys);
6- (1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1-(1-fenilmetoksi)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 128,6 °C (218 junginys); ir
6-(1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1-(2-metoksietoksi)-1 H-benzotriazolo (±)-2,3dihidroksibutandioatą, lyd. t. 140,0 °C (219 junginys).
Pavyzdys
Į maišomą ir kaitinamą (50 °C) 2,81 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1Hbenzotriazol-1-olo ir 22,5 dalies Ν,Ν-dimetilformamido mišinį prideda 0,69 dalies natrio hidrido dispersijos. Reakcijos mišinį maišo, kol pasibaigia vandenilio išsiskyrimas. Tada kambario temperatūroje prideda 1,28 dalies 1-chlor-2metoksietano ir dar truputį maišo. Po to prideda 22 dalis dimetilsulfoksido ir 0,04 dalies 2-(2-metoksietoksi)-N,N-bis[2-(2-metoksietoksi)etil]etanamino. Reakcijos mišinį maišo per naktį kambario temperatūroje, tada išpila į vandenį. Produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš etilo acetato ir 2,2-oksibispropano mišinio (tūrio santykis 1:3). Produktą nufiltruoja, perplauna etilo acetato ir 2,2oksibispropano mišiniu (tūrio santykis 1:3), po to 2,2-oksibispropanu ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 1,66 dalies (46,7 %) 6-(1 H-imidazol-1ilmetil)-1-(2-metoksietoksi)-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 77,0 °C (220 junginys).
Pavyzdys į maišomą 4,5 dalies 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1-olo ir 94 dalių Ν,Ν-dimetilformamido mišinį prideda porcijomis 1 dalį 50 % natrio hidrido dispersijos. Po to reakcijos mišinį maišo tol, kol baigiasi skirtis vandenilis. Tada iš karto prideda 1,3 dalies jodometano ir vėl maišo kambario temperatūroje. Ν,Ν-dimetilformamido sluoksnį išgarina, o liekaną supila į vandens ir trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 90:5:5). Produktą ekstrahuoja trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišiniu (tūrio santykis 90:5:5). Ekstraktą nufiltruoja, išdžiovina ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, pirmiausiai kaip eluentą naudodami trichlormetaną, o po to trichlormetano ir metanolio milšinj (tūrio santykis 90:10). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su 2,2-oksibispropanu. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina vakuume 50 °C temperatūroje. Gauna 3,1 dalies (64,3 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-metoksi-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 94,3 °C (221 junginys).
Panašiu būdu gauna:
5- (1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(fenilmetoksi)-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 113,7 °C (222 junginys);
6- [(3-chlorfenil)(1 H-imidazol-1-il)metil]-1-(fenilmetoksi)-1 H-benzotriazolo etandioatą (2:3), lyd. t. 169,3 °C (223 junginys); ir
- b uto ksi-6-[ (3-ch I o rf e ni I) (1 H-imidazol-1 - i I) meti I ]-1 H-benzotriazolo etandioatą (1:1), lyd. t. 96,5 °C (224 junginys).
Pavyzdys
J maišomą 0,46 dalies natrio tirpalą 24 dalyse metanolio prideda 4,3 dalies 6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo. Mišinį maišo 10 min., o po to išgarina, j liekaną prideda 9 dalis metilbenzolo ir vėl išgarina, j liekaną 9 dalyse Ν,Ν-dimetilformamido prideda 3,12 dalies jodometano tirpalą 4,5 dalies Ν,Ν-dimetilformamido. Mišinį maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje, o po to išgarina. Tada prideda 60 dalių vandens ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną
2-propanole ir 4-metil-2-pentanone paverčia į hidrochlorido druską. Druską nufiltruoja ir išgarina. Gauna 4,5 dalies (80 %) 1-etoksi-6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)1 H-benzotriazolo monohidrochlorido, lyd. t. 140,2 °C (225 junginys).
Panašiu būdu gauna:
1-butoksi-6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 H-benzotriazolo monohidrochloridą, lyd. t. 124,2 °C (226 junginys);
6-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 -propoksi-1 H-benzotriazolo monohidrochlori-do hemihidratą, lyd. t. 130,5 °C (227 junginys); ir
6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(fenilmetoksi)-1 H-benzotriazol, lyd. t. 113,8 °C (228 junginys).
Pavyzdys
J maišomą 4,7 dalies 6-(1 HĮ-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-olo suspensiją 60 dalių metanolio prideda 22,5 dalies 1 N natrio hidroksido tirpalo. Mišinį maišo, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Tada mišinį išgarina iki sausumo. Liekaną ištirpina 18 dalių Ν,Ν-dimetilformamido. j šį tirpalą iš karto prideda 3,2 dalies jodometano tirpalą 9 dalyse dimetilformamido. Mišinį maišo 30 min. kambario temperatūroje, tada išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 8 dalių 4-metil-2-pentanono. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 3,3 dalies (65,4 %) 6-(1H-irnidazol-1-ilmetil)-1-metoksi-1 H-benzotriazolo, lyd.t. 132,4 °C (229 junginys).
Pavyzdys
5,85 dalies 6-[fenil(1 _H-1,2,4-triazol-1-i!)metil]-1 H-benzotriazol-1-olo, 1,4 dalies kalio karbonato ir 27,5 dalies dimetilsulfoksido mišinį maišo 30 min 50 °C temperatūroje. Mišinį atšaldo ir iš karto prideda 3,55 dalies etilo 2bromacetato. Tada mišinį maišo 2 vai. kambario temperatūroje, o po to prideda dar vieną porciją kalio karbonato. Mišinį maišo dar 3 vai. 50 °C temperatūroje, tada atšaldo ir prideda 2,0 dalis koncentruotos druskos rūgšties. Dimetilsulfoksido sluoksnį išgarina. Liekaną supila į 25 dalis vandens ir 130 dalių dichlormetano. Atskirtą organinį sluoksnį išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikageliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano, metanolio ir amoniaku prisotinto metanolio mišinį (tūrio santykis 92:4:4). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 20 dalių 4-metil-2-pentanono. Produktą nufiltruoja ir išgarina. Gauna 4,4 dalies (79,6 %) 5-[fenil(1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1 H-benzotriazolo, lyd. t. 182,7 °C (230 junginys).
Panašiu būdu gauna:
5-[1-(1 H-imidazol-1-il)etil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 165,3 °C (231 junginys);
5-[(2-rnetil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-benzotriazolą, lyd. t. 214,3 °C (232 junginys); ir
5-[(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilmetil]-1 H-benzotriazolą, lyd. t. 166,7 °C (233 junginys).
Pavyzdys
4,3 dalies 6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1 olo ir 120 dalių metanolio mišinį hidrogenina normaliame slėgyje 50 °C temperatūroje su 2 dalimis 5 % platinos ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną du kartus perkristalina iš etanolio. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 2,9 dalies (72 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolo monohidrochlorido, lyd. t. 230,4 °C (234 junginys).
Pavyzdys
2,47 dalies 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazolo maišant dalimis prideda į 30 dalių rūkstančios azoto rūgšties. Po to mišinį maišo per naktį kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinį išpila į 100 dalių sudaužyto ledo ir per jj 30 min. leidžia azotą. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu ir grynina atvirkščios fazės chromatografijos metodu (HPLC) su Li Chroprep RP 18, kaip eluentą naudodami metanolio acetonitrilo ir 0,5 % amonio acetato mišinį (tūrio santykis 17:8:75). Pageidaujamas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną maišo su metanoliu ir 2,2-oksibispropanu. Iškritusį į nuosėdas produktą nufiltruoja ir virina metanolyje. Produktą nufiltruoja, perplauna metanoliu ir 2,2-oksibispropanu, ir išdžiovina vakuume 50-60 °C temperatūroje. Gauna 0,05 dalies (1,6 %) 5-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-6-nitro-1 Hbenzotriazolo, lyd.t. 286,0 °C (skyla) (235 junginys).
Pavyzdys
3,2 dalies 4-[[6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol-1-il]oksi]butanoato, 25 dalių 1 N natrio hidroksido tirpalo ir 20 dalių etanolio mišinį maišo 1,5 vai. kambario temperatūroje. Tada prideda 25 dalis 1 N druskos rūgšties ir mišinį sukoncentruoja iki maždaug 20 dalių. Koncentravimo metu į nuosėdas iškritusį produktą nufiltruoja, perplauna vandeniu, 2-propanoliu ir 1,1 -oksibisetanu, ir išdžiovina. Gauna 2,1 dalies (71 %) 4-[[6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1 H-benzotriazol1-iljoksijbutano rūgšties, lyd. t. 170,5 °C 236 junginys).
Panašiu būdu gauna:
5-[[6-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1H-benzotriazol-1-il]oksi]pentano rūgštį, lyd. t.
132,7 °C (237 junginys).
Pavyzdys
7,1 dalies 6-[[4-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oksazolyl)fenil](1 H-imidazol-1il)metil]-1-metil-1H-benzotriazolo tirpalą 100 dalių 3 N druskos rūgšties maišo per naktį virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinį išgarina iki sausumo. Kaip liekaną gauna 8,9 dalies (100 %) 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil1 H-benzotriazol-6-il)metil]benzoinės rūgšties monohidrochlorido (238 junginys).
Pavyzdys
8,9 dalies 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-6-il)meti!]benzoinės rūgšties monohidrochlorido tirpalą 32,4 dalies tionilo chlorido maišo 1 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina. Liekanos tirpalą 80 dalių etanolio maišo 1 vai. 60 °C temperatūroje. Reakcijos mišinį sukoncentruoja. Koncentratą išpila į praskiestą kalio karbonato tirpalą, ir produktą ekstrahuoja dichlormetanu. Ekstraktą išdžiovina, nufiltruoja ir išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 98:2). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną paverčia j etandioato druską. Druską nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1 dalį (8,5 %) etilo 4-[(1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 Hbenzotriazol-6-il)metilIbenzoato etandioato (1:1), lyd.t. 155,5 °C (239 junginys).
Pavyzdys dalių 5-[1-(1 H-imidazol-1-il)-2-butinil]-1-metil-1 H-benzotriazolo, 0,1 dalies chinolino, 54 dalių etilo acetato ir 32 dalių etanolio mišinį hidrogenina 931,00 Pa slėgyje kambario temperatūroje su 0,3 dalies 10 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Kai absorbuojamas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorių nufiltruoja per diatominę žemę, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami dichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš dichlormetano ir 1,1-oksibisetano. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,4 dalies (19,7 %) 5-(1-(1 H-imidazol1-il)-2-butenil]—metil-l H-benzotriazolo, lyd.t. 104 °C (240 junginys).
Pavyzdys
2,6 dalies 4-((1 H-imidazol-1-il)(1-metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]benzaldehido, 0,85 dalies hidroksilamino monohidrochlorido, 16 dalių etanolio ir 3,4 dalies kalio karbanato mišinį maišo 1 vai. 50 °C temperatūroje. Reakcijos mišinį nufiltruoja, o filtratą išgarina. Liekaną grynina chromatografinėje kolonėlėje su silikagėliu, kaip eluentą naudodami trichlormetano ir metanolio mišinį (tūrio santykis 95:5). Grynas frakcijas surenka, o eluentą išgarina. Liekaną perkristalina iš 2-propanono. Produktą nufiltruoja ir išdžiovina. Gauna 1,7 dalies (63,9 %) 4[(1 H-imidazol-1-il)(1 -metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]benzaldehido oksimo, lyd.t. 149,5 °C (241 junginys).
C. Farmakologiniai pavyzdžiai
Junginio, turinčio (I) formulę, sąlygojamą naudingą aromatazės aktyvumo inhibavimą galima pademonstruoti tokiais bandymais.
Pavyzdys: Aromatazės aktyvumo inhibavimo in vitro bandymas
Šio išradimo junginių įtaką 1,2[3H]androstendiono konversijai į estroną ir estradiolį, dalyvaujant žmogaus placentos mikrosomoms, pavyzdžiui, galima tirti metodais, aprašytais J. Steroid. Biochem., 7, 787 (1976).
Norint gauti 50 % androgenų konversiją į estrogenus (proteinų kiekis apie 0,5 mg), žmogaus placentos mikrosomas atskiedžia kalio fosfato buferiu (0,1 M, pH 7,4). 4 ml žmogaus placentos mikrosomų inkubuoja galutiniam 5 ml tūryje su 0,2 pCi1,2[3H]-androstendiono, 2 pg androstendiono ir 5 μΙ bandomo junginio ir/arba dimetilsulfoksido (DMSO). Be to inkubaciniame mišinyje yra NADPH regeneracijos sistema, sudaryta iš ATP (2,48 μΜ), NADP (0,97 μΜ), gliukoz-6-fosfato (8,22 μΜ), gliukoz-6-fosfato dehidrogenazės (0,98 vieneto) ir MgCl2 (2,46 ml). Reakciją inicijuoja, pridėdami androstendiono, ir tęsia 30 min. 37 °C temperatūroje. Inkubacijos metu mišinius aeruoja oru. Šiuose bandymuose androstendiono aromatizacijos metu gaunamas [3H]-H2O, kuris išskiriamas, ekstrahuojant bandinius chloroformu, kad būtų pašalintas laisvas steroidas. Bandinius analizuoja skysčių scinciliacijos spektrometru, o inhibicijos procentą nustato, palygindami rezultatus su kontroliniais bandiniais, inkubuotais be inhibitoriaus.
Šio išradimo junginių įtaka parodyta I lentelės (a) stulpelyje kaip 50 % estrogeno sintezės inhibicijai reikalinga junginio koncentracija, išreikšta μΜ (IC50 reikšmės).
Pavyzdys: Aromatazės aktyvumo inhibavimas in vivo
Nesubrendusioms Wistar žiurkių patelėms, sveriančioms 120 g, padaro subkutanines 200 I.U. nėščios kumelės serumo gonadotropino (PMSG) injekcijas. Po 90 vai. joms duoda oralinę 1 mg/kg bandomo junginio, ištirpinto 0,5 ml 20 % vandeninio polietilenglikolio, dozę. Kontroliniams gyvuliukams duoda tik 20 % polietilenglikolio. Praėjus dviem valandoms po vaistų ir placebo davimo, žiurkėms nukerta galvas, o kraują iš kūno surenka j hepariną. Plazmos estradiolo koncentraciją matuoja standartiniu radioimunologiniu metodu. Atstatyto estradiolo procentas, palyginus su kontrole, pateiktas I lentelės (b) stulpelyje. Lentelėje teikiami rezultatai neriboja šio išradimo, o tik iliustruoja naudingas visų junginių, aprašomų (I) formule, farmakologines savybes.
I lentelė
Junginys IC50 reikšmė (μΜ) Estradiolo atstatymo %
225 0,0100 19
226 0,0067 19
227 0,0074 19
228 0,0052
195 0,0120 19
196 0,0110 -
197 0,0110 -
198 0,0180 -
201 0,0067 19
202 0,0071 21
203 0,0170 -
204 0,0092 19
206 0,0080 -
2 0,0160 20
4 0,0160 -
6 0,0120 -
207 0,0073 26
208 0,0110 -
7 0,0257 7
147 0,0076 21
176 0,0120 -
191 0,0234 -
179 0,0232 -
75 0,0242 27
76 0,0347 9
87 0,0269 5
89 0,0150 5
90 0,0227 5
91 0,0088 -
92 0,0087 15
15 0,0226 2
93 0,0105 8
17 0,0182 7
97 0,0131 10
99 0,0178 11
23 0,0075 -
Junginys IC50 reikšmė (μΜ) Estradiolo atstatymo %
100 0,0143 3
101 0,0174 7
102 0,0317 2
103 0,0163 5
28 0,0253 6
29 0,0159 7
30 0,0222 7
31 0,0342 8
104 0,0206 9
33 0,0246 5
105 0,0198 14
213 0,0362 -
106 0,0244 8
107 0,0141 6
108 0,0152 3
109 0,0262 -
188 0,0182 -
111 0,0143 19
113 0,0188 4
48 0,0166 6
50 0,0183 1
51 0,0222 7
115 0,0144 22
55 0,0188 3
56 0,0215 8
116 0,0249 20
64 0,0257 3
117 0,0125 9
69 0,0290 5
77 0,0176 21
220 0,0200 -
120 0,0089 -
59 0,0180 -

Claims (1)

1. Cheminių junginių, turinčių formulę farmacijai priimtinų jų druskų, sudarytų su rūgštimis, ir jų stereocheminių izomerinių formų, kur
A1=A2-A3=A4 yra dvivalentis radikalas, turintis formulę
-CH=N-CH=CH- (a-1),
-CH = N-CH = N- (a-2), arba
-CH=N-N=CH- (a-3);
R yra vandenilis arba C-].θ-alkilas;
R1 yra vandenilis, C-j _q Q-aIkilas, C3_7-cikloalkifas, Ar1, Ar2-C-]_θ-alkilas, C2-6-alkenilas arba C2-6-alkinilas;
R2 yra vandenilis; Cj.-|Q-alkilas, pasirinktinai pakeistas Ar1, C3.7cikloalkilo, hidroksi arba C-j .θ-alkiloksi grupėmis; Ar1; C2-6-alkenilas; C2-įalkinilas; C3_7-cikloalkilas; diciklo[2.2.1 ]heptan-2-ilas; 2,3-dihidro-l N-indenilas;
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas; hidroksi radikalas; C2-g-alkeniloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas Ar2; C2-6-alkiniloksi radikalas; pirimidiniloksi radikalas; di(Ar2)-metoksi radikalas; (1 -Cj_4-alkinil-4-piperidinil)oksi radikalas; arba C--].-įqalkiloksi radikalas, pasirinktinai pakeistas halogeno, hidroksi, Cq .θ-alkiloksi, amino, mono- ir di(C-] .θ-alkiD-amino, trifluormetilo, karboksilo, C-j.galkiloksikarbonilo, Ar1, Ar2-O- Ar2-S-, C3_7-cikloalkilo, 2,3-dihidro-l ,4benzodioksinilo, 1 H-benzimidazolilo, C-j.ą-alkilu . pakeisto 1 H-benzimidazolilo, (1,1-difenil)-4-ilo arba 2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazolilo grupe;
R3 yra vandenilis, nitro, amino, mono- ir di(C-] _0-alkil)amino, halogeno, C-|_6-alkilo, hidroksi ar C-].^-alkiloksi radikalas;
kur A/l yra fenilas, pakeistas fenilas, naftalenilas, piridinilas, aminopiridinilas, imidazolilas, triazolilas, halogentienilas, furanilas, C-j.^alkilfuranilas, halogenfuranilas arba tiazolilas, o
Ar3 yra fenilas, pakeistas fenilas arba piridinilas, ir šis pakeistas fenilas turi tris pakeistas grupes, iš kurių kiekviena nepriklausomai yra parinkta iš halogeno, hidroksi, hidroksimetilo, trifluormetilo, C-į .θ-alkilo, C-j.g-alkiloksi, C-ι.θalkiloksikarbonilo, karboksilo, formilo, (hidroksiimino)metilo, ciano, amino, monoir di(Ci_6-alkil)amino arba nitro grupių, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
l.a) azol^, turintį formulę R .3
A2™ p i4
H (ΙΙΪ), arba jo šarminio metalo druską reakcijai inertiškoje terpėje N-alkilina benzotriazolu, turinčiu formulę
N (II),
b) kurioje W yra aktyvi atskylanti grupė;
1-apsaugotą imidazolą , turint] formulę R (ΠΙ-a),
R -H kurioje R4 yra apsauginė grupė, reakcijai inertiškoje terpėje N-alkilina benzotriazolu, turinčiu (II) formulę, o ši reakcija vyksta keliomis stadijomis per tarpinį junginį, turintį formulę kurioje W' yra nuo rūgšties atskylantis anijonas, ir iš šio junginio in situ arba po jo išskyrimo ir išvalymo galima gauti junginį, turintį formulę
c) triazolamina , turintį formulę (III-b), reakcijai inertiškoje terpėje N-alkilina benzotriazolu, turinčiu formulę, ir nuo taip gautos triazolo druskos, turinčios formulę (II) kurioje W' yra nuo rūgšties atskylantis anijonas, rūgščiame nitrito tirpale atskelia amino grupe ir taip gauna junginį, turintį formulę (VI),
II. benzotriazola , turintį formulę reakcijai inertiškoje terpėje veikia
A2=a\
A1,?
R —k , ν-χ-ν . -h- R
T3,a4 vJ3 reagentu, turinčiu formulę (VII), kurioje X yra =C=O, S arba =S=O, o ši reakcija vyksta keliomis stadijomis per tarpinį junginį, turintį formulę ir iš šio junginio in situ arba po jo išskyrimo ir išvalymo gauna junginį, turintį (I) formulę;
III. diamina , turintį formulę ciklina rūgščiame nitrito tirpale ir taip gauna junginį, . turintį formulę (I-b), iv.
kurioje R2'3 yra vandenilis; C-j_-jo-alkilas, pasirinktinai pakeistas Ar1,
C3_7~cikloalkilu, hidroksi ar C-j-g-alkoksi radikalu; Ar1; C2-6-alkenilas;
C2-6-alkinilas; C3_7-cikloalkilas; biciklo[2.2.1 ]-heptan-2-ilas; 2,3-dihidro1 H-idenilas; arba 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilas;
tarpinį junginį , turintį formulę R
A2h
-A' <Xį kuris gaunamas N-alkilinant hidrazinu (XII) tarpinį junginį, turintį formulę (XI) j kurioje VV1 yra aktyvi atskylanti grupė, ciklina tirpiklyje ir taip gauna junginį, turintį formulę reakcijai inertiškame (i-c-i);
V. tarpinį junginį, turintį formulę kurioje R 5 yra Cj.galkilas, desulfurina reakcijai inertiškoje terpėje, ir taip gauna junginį, turintį (l-a-1) formulę;
VI.a) (l-c-1) formulę turintį junginį, O-alkilina reakcijai inertiškame tirpiklyje junginiu, turinčiu W-R2'b (XIII) atskylanti grupė, ir taip gauna junginį, formulę, kurioje W yra aktyvi turintį formulę <I-c-2k
b)
c) kurioje -O-R2'b yra pasirinktinai pakeistas C-]_-|Q-alkiloksi, pasirinktinai pakeistas C2-6-alkeniloksi, C2-6-alkiniloksi, pirimidiniloksi, di(Ar2)metoksi arba (1-C-] _4-alkil-4-piperidinil)-oksi radikalas;
(l-c-1) formulę turintį junginį redukuoja reakcijai inertiškame tirpiklyje ir taip gauna junginį, turintį formulę
N ll
N (l-b-1) formulę turintį junginį N-alkilina reakcijai inertiškame tirpiklyje junginiu, turinčiu W-R2 c (XIV) formulę, kurioje W yra aktyvi atskylanti grupė, ir taip gauna junginį, turintį formulę kurioje R2_c, jei jis nėra vandenilis, reiškia tą patj, ką ir R2_a; arba (I) formulę turinčius junginius žinomais grupių transformavimo būdais pasirinktinai paverčia vienus kitais, o pageidaujant, (I) formulę turinčius junginius paverčia terapiškai aktyviomis netoksiškomis druskomis, sudaromomis su rūgštimis, veikiant juos reikiama rūgštimi, arba atvirkščiai, su rūgštimis sudarytos druskos, veikiant jas šarmais, paverčia laisvomis bazėmis; ir/arba gauna jų stereochemines izomerines formas.
LTIP1625A 1987-06-01 1993-12-16 Process for the preparation of (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives LT3950B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5602187A 1987-06-01 1987-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1625A LTIP1625A (en) 1995-07-25
LT3950B true LT3950B (en) 1996-05-27

Family

ID=22001654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1625A LT3950B (en) 1987-06-01 1993-12-16 Process for the preparation of (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0293978B1 (lt)
JP (1) JPH0662612B2 (lt)
KR (1) KR970000952B1 (lt)
CN (1) CN1022184C (lt)
AU (1) AU603446B2 (lt)
BG (2) BG50278A3 (lt)
CA (1) CA1307271C (lt)
CY (1) CY1866A (lt)
DE (1) DE3884055T2 (lt)
DK (1) DK175218B1 (lt)
ES (1) ES2059490T3 (lt)
FI (1) FI90078C (lt)
HK (1) HK114795A (lt)
HU (2) HU201056B (lt)
IE (1) IE61823B1 (lt)
IL (1) IL86551A (lt)
LT (1) LT3950B (lt)
LV (1) LV10452B (lt)
NO (1) NO169900C (lt)
NZ (1) NZ224714A (lt)
PT (1) PT87623B (lt)
RU (1) RU1838308C (lt)
UA (1) UA11192A (lt)
ZA (1) ZA883861B (lt)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002859C (en) * 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5157046A (en) * 1988-11-29 1992-10-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating epithelial disorders
EP0408509B1 (de) * 1989-07-14 1996-03-06 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
NZ236440A (en) * 1989-12-15 1993-07-27 Merck & Co Inc Reversal of sexual phenotype in poultry using an inhibitor of steroid biotransformation and/or aromatase inhibitor, poultry produced by this process
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (lt) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
TW210334B (lt) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
ATE186052T1 (de) * 1991-09-02 1999-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
JP2700595B2 (ja) * 1992-05-21 1998-01-21 呉羽化学工業株式会社 アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
JPH08502990A (ja) * 1992-11-10 1996-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 鏡像体的に純粋な６−［（４−クロロフェニル）（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１−メチル−１ｈ−ベンゾトリアゾールの製造方法
AU682947B2 (en) * 1994-05-27 1997-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
AU6821196A (en) * 1995-08-14 1997-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Transdermal administration of vorozole
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
HUP0000321A3 (en) * 1996-12-24 2000-09-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Aromatic amine derivatives having nos inhibitory effect, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CN1228338C (zh) * 2000-06-28 2005-11-23 久光医药股份有限公司 咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
RU2357957C2 (ru) * 2003-03-03 2009-06-10 Эррэй Биофарма, Инк. Ингибиторы р38 и способы их применения
AU2006207325B2 (en) 2005-01-21 2012-08-16 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
ES2329614T3 (es) * 2005-04-29 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzotriazol como antagonistas de los receptores cannabinoides.
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP5238504B2 (ja) 2005-09-15 2013-07-17 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ イミダゾリル基で置換された新規なステロイド誘導体およびインダン−１−オン誘導体
PL1981851T3 (pl) 2006-01-31 2012-07-31 Array Biopharma Inc Inhibitory kinazy i sposoby ich stosowania
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410539A (en) 1980-10-23 1983-10-18 Pfizer Inc. Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0165781A1 (en) 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
US4609666A (en) 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4902025A (en) 1987-12-31 1990-02-20 Joseph Albrecht, Bohrfutterfabrik Gmbh & Co. Self-clamping or self-tightening chuck

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410539A (en) 1980-10-23 1983-10-18 Pfizer Inc. Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0165781A1 (en) 1984-06-18 1985-12-27 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting N-substituted imidazole derivatives
US4609666A (en) 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4902025A (en) 1987-12-31 1990-02-20 Joseph Albrecht, Bohrfutterfabrik Gmbh & Co. Self-clamping or self-tightening chuck

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IUPAC-IUB COMM. ON BIOCHEM. NOMENCLATURE: "IUPAC tentative rules for the nomenclature of organic chemistry. Section E. Fundamental stereochemistry", J. ORG. CHEM., 1970, pages 2849 - 2867
J. IAN MASON, BARBARA A. MURRY, MICHAEL OLCOT: "Imidazole antimycotics: Inhibitors of steroid aromatase", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 1985, pages 1087, XP023849128, DOI: doi:10.1016/0006-2952(85)90613-6
R.S. CAHN, C.K. INGOLD, V. PRELOG: "Specification of Molecular Chirality", ANGEW. CHEM. INT. ED. ENGL., 1966, pages 385 - 511

Also Published As

Publication number Publication date
AU603446B2 (en) 1990-11-15
UA11192A (uk) 1996-12-25
BG60429B2 (bg) 1995-03-31
NZ224714A (en) 1990-03-27
FI882552A0 (fi) 1988-05-31
ZA883861B (en) 1990-01-31
CN88103408A (zh) 1988-12-14
NO169900B (no) 1992-05-11
IL86551A (en) 1992-07-15
JPH0662612B2 (ja) 1994-08-17
ES2059490T3 (es) 1994-11-16
CY1866A (en) 1988-05-26
HU201056B (en) 1990-09-28
DK295288D0 (da) 1988-05-31
FI90078B (fi) 1993-09-15
FI90078C (fi) 1993-12-27
LTIP1625A (en) 1995-07-25
DK175218B1 (da) 2004-07-12
IE881640L (en) 1988-12-01
KR890000469A (ko) 1989-03-14
LV10452B (en) 1995-08-20
BG50278A3 (bg) 1992-06-15
LV10452A (lv) 1995-02-20
FI882552A7 (fi) 1988-12-02
AU1653788A (en) 1988-12-01
HU211482A9 (en) 1995-11-28
NO882390D0 (no) 1988-05-31
CN1022184C (zh) 1993-09-22
EP0293978A2 (en) 1988-12-07
DE3884055T2 (de) 1994-01-27
HUT49132A (en) 1989-08-28
EP0293978B1 (en) 1993-09-15
NO882390L (no) 1988-12-02
IE61823B1 (en) 1994-11-30
PT87623A (pt) 1988-06-01
DK295288A (da) 1988-12-02
RU1838308C (ru) 1993-08-30
JPS63316775A (ja) 1988-12-26
HK114795A (en) 1995-07-21
NO169900C (no) 1992-08-19
DE3884055D1 (de) 1993-10-21
EP0293978A3 (en) 1990-06-13
PT87623B (pt) 1992-09-30
IL86551A0 (en) 1988-11-15
KR970000952B1 (ko) 1997-01-21
CA1307271C (en) 1992-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3950B (en) Process for the preparation of (1h-azol-1-ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives
KR960014353B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체
US4859684A (en) (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
DK172748B1 (da) (1H-azol-1-ylmethyl)substituerede quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og
US5028606A (en) (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoxaline derivatives
US5037829A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinazoline derivatives
US4943574A (en) (1H-azol-1-ylmethyl) substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PH27056A (en) Ú5(6) (1H-azole-1-ylmethyl) benzimidazole
JPH03153686A (ja) （６，７―ジヒドロ―５Ｈ―ピロロ［１，２―ｃ］イミダゾリ―５―ル）―および（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，５―ａ］ピリジニ―５―ル）置換された１Ｈ―ベンゾトリアゾール誘導体
US5441954A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives
US5066656A (en) Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
US5039677A (en) 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5185346A (en) (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
JP2000507275A (ja) 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類
KR0149162B1 (ko) (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
KR960015004B1 (ko) (1h-이미다졸-1-일메틸)치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
PH26050A (en) (1H-azol-1=ylmethyl)substituted benzotriazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20131216