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DE69230225T2 - Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze - Google Patents

Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze

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Publication number
DE69230225T2
DE69230225T2 DE69230225T DE69230225T DE69230225T2 DE 69230225 T2 DE69230225 T2 DE 69230225T2 DE 69230225 T DE69230225 T DE 69230225T DE 69230225 T DE69230225 T DE 69230225T DE 69230225 T2 DE69230225 T2 DE 69230225T2
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DE
Germany
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group
amino
triazole
ring
optionally substituted
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DE69230225T
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DE69230225D1 (de
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Yasuo Isomura
Eiji Kawaminami
Masafumi Kudou
Minoru Okada
Toru Yoden
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Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE69230225T2 publication Critical patent/DE69230225T2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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Description

  • Triazolylierte tertiäre Aminverbindungen oder ihre Salze
    • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Triazolyl-substituierte tertiäre Aminverbindungen mit Aromatase-Inhibitionsaktivität, welche als Medikamente brauchbar sind.
    • Stand der Technik
  • In bezug die Biosynthese von Östrogen in einem lebenden Körper ist bekannt, daß ein Enzym, Aromatase, in dem letzten Schritt der Route der Biosynthese teilnimmt. Aromatase aromatisiert den A-Ring eines Steroids mit einem Androgen-Substrat unter Bildung von Östrogen. Somit ist durch eine Inhibierung dieser Enzymaktivität eine Vorbeugung und eine Heilung von verschiedenen Krankheiten, die durch Östrogen als ein verschlimmernder Faktor verursacht werden, möglich.
  • Auf der Basis dieser Erkenntnis sind bisher einige Aromatase-Inhibierungsverbindungen vorgeschlagen worden. Als typische Beispiele von diesen werden Imidazolyl- oder Triazolyl- oder Pyridyl-substituierte Methylverbindungen erwähnt, beschrieben in der EP-A-0 236 940 und der EP-A-0 293 978.
  • Gleichwohl sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insofern strukturell verschieden von diesen bekannten Verbindungen, daß die ersteren eine Triazolyl-substituierte tertiäre Aminogruppe besitzen.
  • Die US-A-5 041 458 beschreibt Verbindungen der untenstehenden Formel (I), worin A CH(CH&sub3;) ist, der Ring D 4-Nitrophenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl ist, B 2,4-Dichlorphenyl ist und der Ring E 1H,1,2,4-Triazol ist; und worin A CH(CH&sub2;CH&sub3;) ist, der Ring D 4- Nitrophenyl ist und B und der Ring E wie oben sind; die Verbindungen der US-A-5 041 458 wurden zur Verwendung als landwirtschaftliche Fungizide vorgeschlagen; es ist ebenfalls beschrieben, daß "bestimmte" der Verbindungen (nicht angegeben) in pharmazeutischen gegen Pilze wirkende Zusammensetzungen verwendet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung sieht Aromatase-inhibierende pharmazeutische Zusammensetzungen vor, einschließlich Triazolyl-substituierte tertiäre Amino-Derivate, und die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Vorbeugung von durch Östrogen verschlimmerter Erkrankung. Sie sieht ebenfalls solche Derivate per se unter Ausschluß jener in der US-A-5 041 458 beschriebenen vor.
  • Triazolyl-substituierte tertiäre Aminoverbindungen, auf denen die vorliegende Erfindung beruht, werden durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben:
  • worin A für eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine Carbonylgruppe steht;
  • B für eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, oder für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus vorstehend erwähnten Heteroring und einem Benzolring, steht; der Ring D für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, oder für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem vorstehend erwähnten Heteroring und einem Benzolring, steht; und der Ring E für einen 4H-1,2,4-Triazolring, einen 1H-1,2,4-Triazolring oder einen 1H-1,2,3-Triazolring steht. Diese Definitionen gelten auch nachfolgend.
  • Der Ausdruck "nieder", wie er hierin verwendet wird, steht für eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht speziell anders angegeben.
  • Somit schließt eine "Niederalkylgruppe" konkret z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentyl(amyl)gruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine 1-Methylbutylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine 1,2- Dimethylpropylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 1,3-Dimethylbutylgruppe, eine 2,3- Dimethylbutylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl- 1-methylpropylgruppe und eine 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe ein. Von diesen sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine Butylgruppe bevorzugt.
  • Eine "Niederalkylengruppe" ist eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, konkret z. B. eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine 2-Methyltrimethylengruppe, eine 1-Ethylethylengruppe, eine Pentamethylengruppe und eine 1,2-Diethylethylengruppe einschließend. Von diesen sind eine Methylengruppe und Ethylengruppe bevorzugt.
  • Die "Arylgruppe" für den B- oder D-Ring schließt z. B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Anthracenylgruppe und eine Phenanthrenylgruppe ein; und die "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stick stoffatomen" für den Ring schließt z. B. eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe und eine Pyradinylgruppe ein. Die "bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem vorstehenden Heteroring und einem Benzolring", schließt z. B. eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Benzotriazolylgruppe und eine Benzofurazanylgruppe ein.
  • Die oben erwähnte "Arylgruppe", "5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen aus Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen" und die "bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem vorstehenden Heteroring und einem Benzolring" können jeweils einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten aufweisen.
  • Die optionalen Substituenten für B und den Ring D werden aus Halogenatomen, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, einer Niederalkylgruppe, einer Niederalkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Niederalkanoylgruppe, einer Niederalknoyloxygruppe, einer Niederalkanoylaminogruppe, einer Aroylgruppe, einer Aroyloxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonylgruppe, einer Sulfonsäuregruppe, einer Niederalkylsulfonylgruppe, einer Sulfamoylgruppe und einer Mono- oder Di-niederalkylsulfamoylgruppe gewählt. Von diesen sind ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe und eine Niederalkanoylgruppe bevorzugt. Stärker bevorzugt sind ein Halogenatom, eine Cyanogruppe und eine Nitrogruppe.
  • Das "Halogenatom" schließt ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein. Die "Niederalkoxygruppe" schließt eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxy(amyloxy)gruppe, eine Isopentyloxygruppe, eine tert-Pentyloxygruppe, eine Neopentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygruppe, eine 1,2-Dimethylpropoxygruppe, eine 1-Ethylpropoxygruppe und eine Hexyloxygruppe ein. Von diesen sind eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe bevorzugt.
  • Die "Niederalkoxycarbonylgruppe" schließt eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe und eine Pentyloxycarbonylgruppe ein; die "Niederalkanoyl(oxy)gruppe" schließt eine Acetyl(oxy)gruppe, eine Propionyl(oxy)gruppe, eine Butyryl(oxy)gruppe, eine Valeryl(oxy)gruppe und eine Isovaleryl(oxy)gruppe ein; und die "Niederalkanoylaminogruppe" schließt eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Valerylaminogruppe und eine Isovalerylaminogruppe ein.
  • Die "Aroylgruppe" oder "Aroyloxygruppe" schließt eine Benzoyl(oxy)gruppe, eine 1- Naphthylcarbonyl(oxy)gruppe, einen 2-Naphthylcarbonyl(oxy)gruppe, eine Thienyl(oxy)gruppe, eine Pyrroloyl(oxy)gruppe und eine 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl(oxy)gruppe ein.
  • Die Bedeutung der oben erwähnten "Niederalkylgruppe" soll sich auf den Niederalkyl-Rest in der "Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonylgruppe" oder die "Mono- oder Di-niederalkylsulfamoylgruppe" beziehen. Typische Beispiele für die Gruppen sind eine Methylaminocarbonylgruppe, eine Dimethylaminocarbonylgruppe, eine Diethylaminocarbonylgruppe, eine Propylaminocarbonylgruppe, eine Methylsulfamoylgruppe, eine Dimethylsulfamoylgruppe und eine Diethylaminosulfamoylgruppe.
  • Die "Niederalkylsulfonylgruppe" schließt eine Methylsulfonylgruppe, eine Ethylsulfonylgruppe, eine Propylsulfonylgruppe, eine Isopropylsulfonylgruppe, eine Butylsulfonylgruppe, eine Isobutylsulfonylgruppe, eine sec-Butylsulfonylgruppe, eine tert-Butylsulfonylgruppe, eine Pentylsulfonylgruppe und eine Hexylsulfonylgruppe ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren bilden, und die Salze besitzen ebenfalls eine Aromatase-inhibierende Aktivität in ähnlicher Weise wie die entsprechenden freien Basen. Als bevorzugte Salze werden z. B. anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate; sowie organische Säuresalze, wie Oxalate, Fumarate und Tartrate erwähnt.
  • In Abhängigkeit von den Arten der Substituenten in den Verbindungen können die Verbindungen ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze) bilden oder Salze mit organischen Aminen, wie Ammoniak oder Triethylamin, bilden.
  • In Abhängigkeit von den Arten der Substituenten in den Verbindungen können die Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen und schließen alle Isomere, wie optische Isomere und Diastereomere, basierend auf dem asymmetrischem Kohlenstoffatom, ein.
  • Darüber hinaus gibt es verschiedene Hydrate, Solvate und Tautomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, je nach vorliegendem Fall. Die vorliegende Erfindung schließt auch die isolierten Hydrate, Solvate oder Tautomere, sowie Mischungen von diesen, ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden, und zwar auf der Basis der Charakteristika des Grundgerüstes davon, und ebenfalls jener der Arten der darin vorkommenden Substituenten. Einige typische Verfahren werden unten erwähnt. Erstes Herstellungsverfahren:
  • worin X für ein Halogenatom, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Niederalkylsulfonyloxygruppe steht.
  • Die Herstellung der gewünschten Verbindung (I) aus einem N-Aminotriazol (II) kann durch die oben erwähnten zwei Routen ausgeführt werden. Die Reaktion in jedem Schritt in den Routen ist die Alkylierung oder Acylierung der Aminogruppe, welche in gleicher Weise ausgeführt werden können.
  • Genauer gesagt, werden gemäß der oben erwähnten Reaktion der Reaktion entsprechende Mengen an Ausgangsverbindungen miteinander z. B. in einem Lösungsmittel, welches für die Reaktion inert ist, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Aceton oder Methylethylketon, in Gegenwart einer Base in Kontakt gebracht. Als Base, die brauchbar ist, gilt z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, n-Butyllithium, Kalium-t-butoxid, Natrium, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
  • Die Arylsulfonyloxygruppe schließt in diesem Fall z. B. eine Phenylsulfonyloxygruppe und eine Benzylsulfonyloxygruppe ein; und die Niederalkylsulfonyloxygruppe ist eine Sulfonyloxygruppe, die durch eine Niederalkylgruppe substituiert ist, einschließend z. B. eine Methylsulfonyloxygruppe, eine Ethylsulfonyloxygruppe und eine Propylsulfonyloxygruppe. Zweites Herstellungsverfahren:
  • worin A¹ für eine Niederalkylengruppe steht, in der die Anzahl der Methylengruppen um eins kleiner als A ist. Die gleiche Definition gilt nachfolgend.
  • Entsprechend dem Verfahren wird ein N-Aminotriazol (II) mit einer Aldehydverbindung (VII) umgesetzt, um die entsprechende Schiffsche Base (IX) zu erhalten, diese Base (IX) wird unter Erhalt einer Verbindung (XI) reduziert, und die Verbindung (XI) wird in gleicher Weise wie bei dem ersten Herstellungsverfahren alkyliert oder acyliert, um das gewünschte Produkt (Ia) zu erhalten. Die Reaktion der Bildung der Schiffschen Base wird durch azeotrope Dehydration oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einem derartigen Alkohol oder Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators ausgeführt. Die Reduktion kann mittels eines gängigen Verfahrens ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborcyanidhydrid. Als Reaktionslösungsmittel ist ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder ein organisches Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Wasser, oder ein gemischtes Lösungsmittel von diesen, brauchbar. Bei der Reduktion braucht die gebildete Schiffsche Base nicht isoliert werden, jedoch kann ein Reduktionsmittel der die Schiffsche Base enthaltenden Reaktionslösung hinzugesetzt werden, um die Reduktion durchzuführen. Drittes Herstellungsverfahren:
  • worin R¹ für eine Amino-Schutzgruppe steht; Y für ein Halogenatom steht; B¹ und D¹ jeweils für eine Arylgruppe, eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem vorstehenden Heteroring und einem Benzolring, substituiert durch eine Nitrogruppe, stehen; B² für eine Arylgruppe, eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, die aus dem vorstehenden Heteroring und einem Benzolring besteht, substituiert durch eine Aminogruppe, steht; und B³ eine Arylgruppe, eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem vorstehenden Heteroring und einem Benzolring, substituiert durch ein Halogen, bedeutet. Diese Definitionen gelten auch nachfolgend.
  • Gemäß dem Verfahren werden Halogensubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder (Ic) der vorliegenden Erfindung erhalten.
  • Somit wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XVI) reduziert, um eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel (XIV) oder (XVII) zu erhalten; die Aminoverbindung wird einer Sandmeyer-Reaktion unterzogen, wobei ein Halogenatom eingeführt wird und die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) oder (XVIII) erhalten wird, und diese Verbindung wird mit einer Verbindung (V) oder (III) umgesetzt, um die gewünschte Verbindung (Ib) bzw. (Ic) zu erhalten.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel (XIII) wird durch ein gängiges Verfahren der chemischen Reduktion oder katalytischen Reduktion durchgeführt.
  • Als bei der chemischen Reduktion zu verwendendes Reduktionsmittel sind Metalle, wie Zinn, Zink oder Eisen, geeignet. Bei der katalytischen Reduktion werden herkömmliche Katalysatoren eingesetzt, einschließend z. B. einen Platinkatalysator, wie Platin oder Platinoxid, einen Palladiumkatalysator, wie Palladium-schwarz oder Palladiumoxid, und einen Nickelkatalysator, wie Raney-Nickel.
  • Als Lösungsmittel für die Reduktionsreaktion kann jedwedes herkömmliche Lösungsmittel verwendet werden, einschließlich z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylacetat und Essigsäure. Der Schutz des Stickstoffatoms der Verbindung von Formel (XIII) oder (XVI) wird mittels einer herkömmlichen Acyl-Schutzgruppe, wie einer Acetyl- oder Benzoylgruppe, ausgeführt. Die Einführung der Schutzgruppe kann mittels der Reaktion der Verbindung mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Pyridin, Picolin, Lutidin, Trimethylamin oder Triethylamin, bewirkt werden. Als ein Lösungsmittel für die Reaktion sind Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Benzol oder Toluol brauchbar. Die Reaktion kann ebenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Als nächstes wird die erhaltene Verbindung (XIV) oder (XVII) einer Sandmeyer-Reaktion unterzogen, so daß ein Halogenatom eingeführt wird, und dann wird die Schutzgruppe entfernt, um eine Verbindung (XV) oder (XVIII) zu erhalten. Die Sandmeyer-Reaktion kann mittels eines gängigen Verfahrens ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung von Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-iodid und Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Als Lösungsmittel für die Reaktion sind Wasser, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran brauchbar. Die Entfernung der Schutzgruppe kann ausgeführt werden durch Säurehydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure. Auf die Reaktion der derart erhaltenen Verbindung (XV) und einer Verbindung (V) oder (III) kann sich der gleiche Weg bzw. die gleiche Weise wie bei dem ersten Herstellungsverfahren und dem zweiten Herstellungsverfahren beziehen.
    • Andere Herstellungsverfahren:
  • (1) Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe als einen Substituenten aufweisen, werden sie durch Reduktion der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer entsprechenden Nitrogruppe erhalten. Die Reaktion ist die Umwandlung eines Substituenten, auf den die gleiche Reduktion wie bei dem dritten Verfahren angewendet werden kann.
  • (2) Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Niederalkanoylaminogruppe als einen Substituenten aufweisen, können sie erhalten werden durch die Reaktion der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer entsprechenden Aminogruppe mit Essigsäureanhydrid oder dergleichen durch ein gängiges Verfahren.
  • (3) Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Benzotriazolgruppe in dem Substituenten B oder als Ring D aufweisen, können sie erhalten werden durch die Reduktion der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Aminogruppe (oder einer mono-substituierten Aminogruppe) und einer Nitrogruppe als benachbarte Substituenten in der Phenylgruppe an der Nitrogruppe, um diese in eine Aminogruppe umzuwandeln, gefolgt von der Umsetzung der reduzierten Verbindung mit Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder dergleichen, um den Ringschluß zu bewirken, wodurch eine Benzotriazolgruppe in der Verbindung gebildet wird.
  • Die derart hergestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Präzipitation, fraktionelle Chromatographie, fraktionelle Kristallisation, Umkristallisation oder dergleichen. Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem die freie Base einer gängigen Salzbildungsreaktion unterzogen wird, um das gewünschte Salz davon zu bilden.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Funktion der Inhibierung einer Aromatase, welche an der Östrogen-Biosynthese aus Androgen teilnimmt. Deshalb sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Östrogen als ein Verschlimmerungsfaktor teilnimmt, wie Brustkrebs, Mastopathie, Endometriose, Prostatamegalie, Hysteromyomie und Krebs des Harnsystems.
    • Referenzen:
  • Pharmacia, 26, (6), 558 (1990);
  • Clinical Endocrinology, 32, 623 (1990);
  • J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37 (3), 335 (1990);
  • Br. J. Cancer, 60, 5 (1989);
  • Endocrinology, 126 (6), 3263 (1990);
  • The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244 (2), (1988);
  • Endocrinol. Japan, 37 (5), 719 (1990);
  • Steroids, 50, 1 (1987).
    • Experimentelle Verfahren:
  • Pharmakologische Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die unten erwähnten Verfahren nachgewiesen.
    • (1) In vitro-Inhibierung von Aromatase: (a) Inhibierung von Aromatase, die aus einem Rattenovarium erhalten wurde:
  • Die Aktivität wurde gemäß dem in J. Biol. Chem., 249, 5364 (1974), beschriebenen Verfahren gemessen.
  • Der IC&sub5;&sub0;-Wert der Testverbindung bei der Aromatase-Inhibierung wurde basierend auf der Inhibierung von ³H&sub2;O bestimmt, das von [1,2-³H]-Androstendion in Rattenovarien-Mikrosomen freigesetzt wird.
    • (b) Inhibierung von Aromatase, die aus menschlicher Plazenta erhalten wurde.
  • Die Aktivität wurde gemäß der in Endocrine Research, 16 (2), 253 (1990), beschriebenen Methode gemessen.
  • Die Inhibierungsaktivität der Verbindung wurde basierend auf der Inhibierung von 3H&sub2;O bestimmt, das aus [1,2-³H]-Androstendion in menschlichen Plazenta-Mikrosomen freigesetzt wird.
    • (2) In vivo-Inhibierung der Aromatase-Aktivität
  • Weiblichen Wistar-Ratten mit jeweils einem Gewicht von 60 g (nicht gereift) wurden subkutan 100 IU/Ratte an Mare-Serum-Gonadotropin (PMSG) injiziert. Nach 72 Stunden wurde eine Testverbindung, die in 0,5 ml einer 20%igen wäßrigen Polyethylenglykol-Lösung aufgelöst war, der Ratte verabreicht. Als eine Kontrolle wurde eine 20%ige wäßrige Polyethylenglykol- Lösung verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung wurden die Ratten durch Dekapitierung geopfert und ausbluten gelassen, und ihre Ovarien wurden entfernt, und der Östradiolgehalt der Ovarien wurde mittels RIA gemessen.
    • (3) Antitumor-Aktivität:
  • Die Antitumor-Aktivität einer Testverbindung gegenüber einem Brustkarzinom wurde in einem durch Dimethylbenzanthracen(DMBA)-induzierten weiblichen Sprague-Dawlay-Rattentumor gemessen.
    • (4) In vitro- und in vivo-Inhibierung der Aldosteron-Herstellung: (a) In vitro-Inhibierung der Aldosteron-Herstellung:
  • Die Aktivität wurde gemäß der in J. Vet. Pharmacol. Therap., 11, 345 (1988), beschriebenen Methode gemessen. Die Inhibitionsaktivität der Testverbindung wurde basierend auf der Inhibierung der Aldosteron-Herstellung bestimmt, erzeugt durch die Stimulierung von kultivierten adrenalen Rattenzellen der ersten Generation durch ACTH. Die Menge an Aldosteron wurde mittels RIA gemessen.
    • (b) In vivo-Inhibierung der Aldosteron-Herstellung m Ratten:
  • Die Inhibierungsaktivität wurde gemäß dem in J. Steroid Biochem., 34, 567 (1989), beschriebenen Verfahren gemessen. Die Inhibierungsaktivität einer Testverbindung wurde basierend auf der Inhibierung des Blutaldosterons bestimmt, die sich durch die Stimulierung mittels ACTH in Ratten erhöht. Die Menge an Aldosteron wurde mittels RIA gemessen.
    • (5) In vitro-Inhibierung der Cortisol-Herstellung:
  • Die Inhibierungsaktivität wurde gemäß der in Endocrinology, 114 (2), 486 (1984), beschriebenen Methode gemessen. Die Inhibierungsaktivität einer Testverbindung wurde basierend auf der Inhibierung der Cortisol-Herstellung gemessen, erzeugt durch die Stimulierung von kultivierten adrenalen Kaninchenzellen der ersten Generation durch ACTH. Die Menge an Cortisol wurde mittels RIA gemessen.
    • Versuchsergebnisse:
  • Die Ergebnisse der oben erwähnten Versuche sind unten gezeigt.
    • 1. In vitro-Inhibierung von Aromatase in menschlichen Plazenta-Mikrosomen: Aktivität
  • Der IC&sub5;&sub0;-Wert für die ex vivo-Inhibierung von Aromatase aus menschlichen Plazenta- Mikrosomen wurde gemäß dem oben erwähnten Versuchsverfahren (1-b) erhalten, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • TABELLE 1 Testverbindung IC&sub5;&sub0;
  • Verbindung von Beispiel 10 0,11 nM
  • Verbindung von Beispiel 12 0,03 nM
  • Verbindung von Beispiel 15 0,13 nM
  • Kontrollverbindung 0,41 nM
  • Kontrollverbindung: Verbindung von Beispiel 20 (b) in dem offengelegten europäischen Patent Nr. 236 940. Das gleiche gilt nachfolgend.
  • Es ist aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine signifikant höhere in vitro-Inhibierung von Aromatase in menschlichen Plazenta- Mikrosomen zeigen als die Kontrollverbindung.
    • 2. Selektivität der in vitro-Inhibierung von Rattenovarien-Aromatase und in vitro-Aldosteron-Herstellung in Ratten:
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte für die in vitro-Inhibierung von Ratten-Aromatase und die ex vivo-Inhibierung der Ratten-Aldosteron-Herstellung wurden gemäß den oben erwähnten Versuchsverfahren (1-a) bzw. (4-a) gemessen. Die Selektivität wurde erhalten durch Berechnung und ist in Tabelle 2 gezeigt. Die Selektivität gibt das Verhältnis des IC&sub5;&sub0;-Wertes für die Ratten-Aldosteron-Herstellung zum IC&sub5;&sub0;-Wert für Ratten-Aromatase an. TABELLE 2
  • Es ist aus den obigen Ergebnissen ersichtlich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung ebenfalls eine beträchtlich höhere in vitro-Ratten-Aromatase-Inhibitionsaktivität als die Kohtrollverbindungen zeigt. Darüber hinaus zeigen beide Verbindungen fast die gleiche in vitro- Ratten-Aldosteron-Herstellungs-Inhibitionsaktivität.
  • Deshalb war die Selektivität der in vitro-Aromatase-Inhibitionsaktivität zu der in vitro-Aldosteron-Herstellungs-Inhibitionsaktivität (B/A) der Verbindung von Beispiel 15 der vorliegenden Erfindung 6100, und jene der Kontrollverbindung 1700. Dies bedeutet, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung einen extrem geringen Einfluß auf das Aldosteron-Herstellungssystem besitzt und deshalb ein hochselektiver Aromatase-Inhibitor ist.
  • Aldosteron, welches als ein Mineralkortikoid bekannt ist, besitzt einige biologische Wirkungen. Es ist bekannt, daß die Inhibierung der Aldosteron-Herstellung einige schädliche Nebeneffekte verursacht, wie die Senkung des Blutdrucks und orthostatische Hypotension aufgrund der Abnahme der Körperflüssigkeit sowie einem abnormalen Elektrolyt-Gleichgewicht durch den Verlust von Kaliumionen aus dem Körper. Demzufolge erwartet man, da die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Aromatase-Inhibitor mit hoher Enzymselektivität und geringerer Inhibitionsaktivität der Aldosteron-Herstellung ist, daß sie eine sehr sichere Verbindung mit wenig schädlichen Nebenwirkungen ist.
    • 3. In vivo-Inhibierung der Aldosteron-Herstellung in Ratten:
  • Durch das oben erwähnte Versuchsverfahren (4-b) wurde die Aldosteron-Herstellungs-Inhibitionsaktivität in Ratten gemessen. Wenn jeweils 10 mg/kg der Testverbindung fünf Ratten verabreicht wurden, betrug die Inhibierung der Aldosteron-Herstellung in den Ratten 37%, was im Vergleich zu der Kontrolle signifikant ist.
  • Wenn andererseits jeweils 100 mg/kg (das 10-fache des obigen Falls) jeder der Verbindungen der Beispiele 10, 12 und 15 der vorliegenden Erfindung fünf Ratten (als Testgruppe) verabreicht wurden, inhibierten sie die Aldosteron-Herstellung nicht signifikant. Die statistische Signifikanz der Werte wurde unter Verwendung von Ein-Weg-ANOVA analysiert. Die Ergebnisse bedeuten, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr sichere Verbindungen mit wenigen schädlichen Nebeneffekten auch im in vivo-Test sind.
    • 4. In vitro-Inhibierung der Cortisol-Herstellung in Kaninchen:
  • Der IC&sub5;&sub0;-Wert der Verbindungen für die in vitro-Inhibierung der Cortisol-Herstellung wurde durch das oben erwähnte Versuchsverfahren (5) erhalten, und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
    • TABELLE 3 Testverbindung IC&sub5;&sub0;
  • Verbindung von Beispiel 10 7,0 uM
  • Verbindung von Beispiel 15 4,0 uM
  • Kontrollverbindung 1,6 uM
  • Wie aus den oben erwähnten Ergebnissen ersichtlich ist, ist festzustellen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine signifikant niedrigere Inhibitionsaktivität der in vitro- Cortisol-Herstellung in Kaninchen zeigen als die Kontrollverbindung. Es ist bekannt, daß die Inhibierung der Cortisol-Herstellung verschiedene schädliche Nebenwirkungen hervorruft, wie eine Senkung des Blutzuckers, Störungen der Funktion des Nervensystems, Steigerung von Stress und Entzündungszunahme. Somit ist zu erwarten, daß, da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine schwache Cortisol-Inhibierungsaktivität zeigen, sie Verbindungen mit geringeren schädlichen Nebenwirkungen als die Kontrollverbindung sind.
    • 5. In vivo-Inhibierung der Aromatase-Aktivität:
  • Die Inhibierungsaktivität der Aromatase-Aktivität in Ratten wurde durch das oben erwähnte Versuchsverfahren (2) gemessen. Die minimale wirksame Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung lag bei 0,001 mg/kg.
    • 6. Antitumor-Aktivität:
  • Gemäß dem oben erwähnten Versuchsverfahren (3) verursachen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Unterdrückung oder ein Zurückgehen von bestehenden Tumoren bei einer täglichen oralen Dosis von etwa 0,04 bis 1,0 mg/kg.
    • 7. Metabolismus:
  • Wenn 3 mg/kg der Verbindung von Beispiel 15 der vorliegenden Erfindung oral Testratten verabreicht wurden, lag der maximale Wert (Cmax) der Konzentration der nicht-veränderten Verbindung in dem Plasma bei 2,88 ug/ml, und die Extinktions-Halbwertszeit (T1/2) lag bei 11 Stunden. Aus diesen Ergebnissen ist abzuleiten, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete orale Absorbierbarkeit aufweist und der Effekt der absorbierten Verbindung lange anhält. Somit weist die Verbindung ein gutes Profil als Medikament auf.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) und ihre nicht-toxischen Salze oder Hydrate für die oben erwähnten Ziele verwendet werden, werden sie im allgemein oral oder parenteral verabreicht. Die Menge von diesen für eine Dosis variiert in Abhängigkeit von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand von Patienten sowie dem Heilungseffekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungszeit mit den Verbindungen. Im allgemeinen liegt sie zwischen 0,1 und 100 mg/Erwachsener/Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 10 mg/Erwachsener/Tag für die einmalige orale Verabreichung oder aufgeteilt in mehrere Verabreichungen pro Tag; oder sie liegt zwischen 0,1 und 100 mg/Erwachsener/Tag für die einmalige parenterale Verabreichung, oder aufgeteilt für mehrere Verabreichungen oder für eine kontinuierliche intravenöse Injektion von 1 bis 24 Stunden am Tag. Da die Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine Dosis variiert, in Abhängigkeit von den verschiedenen Zuständen, wäre eine kleinere Dosis als der oben definierte Bereich häufig in einigen Fällen befriedigend.
  • Als eine feste Zusammensetzung für die perorale Verabreichung der vorliegenden Erfindung sind Tabletten, Pulver und Granalien verwendbar. In den festen Zusammensetzungen dieser Art können eine oder mehrere aktive Substanzen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, feine kristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumaluminatmetasilicat, vermischt werden. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls jedwede andere Zusatzstoffe als das inerte Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall beschleunigende Mittel, wie Calciumglykolatcellulose, Stabilisator, wie Lactose und Auflösungshilfsstoffe, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure, mittels eines gängigen Verfahrens. Tabletten und Pillen können gegebenenfalls mit einem Film einer im Magen löslichen oder im Darm löslichen Substanz, wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, beschichtet werden.
  • Eine flüssige Zusammensetzung für die orale Verabreichung der vorliegenden Erfindung schließt eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup und Elixier ein und enthält ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel, wie reines Wasser oder Ethanol. Die Zusammensetzung kann ferner zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel andere Hilfsmittel, wie ein Benetzungsmittel oder ein Suspendiermittel, sowie ein Süßstoff, ein Geschmacksstoff, ein Aromastoff und ein antiseptisches Mittel enthalten.
  • Die Injektion zur parenteralen Verabreichung der vorliegenden Erfindung schließt eine sterilisierte wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung, Suspension und Emulsion ein. Die wäßrige Lösung und Suspension enthält z. B. injizierbares destilliertes Wasser und eine physiologische Kochsalzlösung. Die nicht-wäßrige Lösung und Suspension enthält z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, und Polysorbat 80 etc. Die Zusammensetzung dieser Art kann ferner andere Hilfszusatzstoffe enthalten, wie ein antiseptisches Mittel, ein Benetzungsmittel, ein Emulgiermittel, ein Dispergiermittel, einen Stabilisator (z. B. Lactose), ein Auflösungsmittel (z. B. Glutaminsäure, Asparaginsäure) etc. Die Zusammensetzung wird z. B. durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltenden Filter, durch Einbringung eines Mikrobiozids oder durch Lichtbestrahlung sterilisiert. Je nach vorliegenden Fall wird zuerst eine sterilisierte feste Zusammensetzung hergestellt, und sie kann in sterilisiertem Wasser oder einem sterilisierten injizierbaren Lösungsmittel aufgelöst werden, um eine Injektion vor der Anwendung zu erhalten.
    • Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
  • Als nächstes wird die vorliegende Erfindung genauer mit Hilfe der folgenden Beispiele erklärt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die in den Beispielen zu verwenden sind, ist als Referenzbeispiele beschrieben. REFERENZBEISPIEL 1
  • 80 ml Benzol wurden 8,4 g 4-Amino-1,2,4-triazol, 13,1 g p-Cyanobenzaldehyd und 1,9 g p- Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang unter azeotroper Entwässerungsbedingung erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die präzipitierten Kristalle mittels Filtration abgenommen, wodurch quantitativ 4-[(4-Cyanobenzyliden)amino]-4H-1,2,4-triazol erhalten wurde.
  • Massenspektrometrie (m/z): 198 (M&spplus; + 1) REFERENZBEISPIEL 2
  • 2,52 g 4-Amino-1,2,4-triazol wurden portionsweise einer Dimethylsulfoxid-Suspension von 1,2 Natriumhydrid bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,21 g 4-Fluorbenzonitril in einem mal hinzugesetzt, und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Wasser wurde der Reaktionslösung hinzugegeben, und die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man 1,09 g 4-[(4- Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,57 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,83 (2 H, s)
  • Massenspektrometrie (m/z): 185 (M&spplus;)
    • REFERENZBEISPIEL 3
  • In gleicher Weise wie beim Referenzbeispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-Amino-1,2,4-triazol und 4-Fluornitrobenzol
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,53-6,70 (2 H, m), 8,08-8,31 (2 H, m), 8,88 (2 H, s), 10,52 (1 H, s)
  • Massenspektrometrie (m/z): 205 (M&spplus;)
    • REFERENZBEISPIEL 4
  • In gleicher Weise wie beim Referenzbeispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[(4-Cyanophenylamino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-Amino-1,2,4-triazol und 4-Fluorbenzonitril
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,56 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 10,51 (1 H, br.)
  • Massenspektrometrie (m/z): 185 (M&spplus;)
    • REFERENZBEISPIEL 5-1
  • In gleicher Weise wie beim Referenzbeispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[(4-Nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-Amino-1,2,4-triazol und 4-Fluornitrobenzol
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,59 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,16 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,85 (1 H, s), 10,80 (1 H, s)
  • Massenspektrometrie (m/z): 205 (M&spplus;) REFERENZBEISPIEL 5-2
  • 2,28 g Natriumborhydrid wurden allmählich einer Suspension aus 9,85 g 4-[(4-Cyanobenzyliden)amino]-4H-1,2,4-triazol, erhalten im Referenzbeispiel 1, in 100 ml Methanol unter Eiskühlung hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Wasser und Natriumchlorid wurden schrittweise dem Rückstand zum Aussalzen hinzugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, und rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(15 : 1)-Eluat wurden mit Chloroform gewaschen, wodurch man 4,2 g 4-[(4-Cyanobenzyl)amino-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Physikochemische Eigenschaften:
  • Massenspektrometrie (m/z): 199 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,31 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 4 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,48 (2 H, s) BEISPIEL 1
  • Eine katalytische Menge an Raney-Nickel wurde 50 ml einer 3,74 g 4-[N-(4-Brombenzyl)- N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol enthaltenden Ethanollösung hinzugesetzt, und die Mischung wurde etwa 2 Stunden lang in Gegenwart von Wasserstoffgas bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtration entfernt worden war, wurde das resultierende Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 1,1 g 4-[N-(4-Aminophenyl)-N-(4-brombenzyl)- amino]-4H-1,2,4-triazol aus dem Chloroform/Methanol(50 : 1)-Eluat erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 344 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,71 (2 H, s), 4,98 (2 H, br), 6,52 (2 H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,73 (2 H, s) BEISPIEL 2
  • 0,3 g an in Referenzbeispiel 2 erhaltenem 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol wurden portionsweise einer Suspension von 65 mg Natriumhydrid in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 50ºC 30 Minuten lang gerührt und dann gekühlt. 5 ml einer 0,20 g 4-Fluorbenzonitril enthaltenden N,N-Dimethylformamid-Lösung wurden tropfenweise hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 100ºC 5 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, und die Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, und rohe Kristalle wurden aus dem Chloroform/Methanol(100 : 1)-Eluat erhalten.
  • Diese rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 0,28 g 4-[Bis(4- cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;N&sub6;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 286 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 7,04 (4 H, d, J = 9 Hz), 7,69 (4 H, d, J = 9 Hz), 8,44 (2 H, s)
    • BEISPIEL 3
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Fluornitrobenzol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 307 (M&spplus; + 1)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,98-7,16 (4 H, m), 7,72 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,26 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,46 (2 H, s)
    • BEISPIEL 4
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methylamino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und Methyliodid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 199 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,56 (3 H, s), 6,60 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,41 (2 H, s)
    • BEISPIEL 5
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-propylamino]-4H, 1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und Methyliodid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 227 (M&spplus;), 198
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 1,03 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,76 (2 H, m), 3,67 (2 H, dd, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 6,54 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,33 (2 H, s)
    • BEISPIEL 6
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-Cyano-N-(4-cyanophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzamid
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Cyanobenzoylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub6;O)
  • Massenspektrometrie (m/z): 314 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 7,61 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,77-7,99 (6 H, m), 9,13 (2 H, s)
    • BEISPIEL 7
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgenden Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(2,4-dinitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 2,4-Dinitrofluorbenzol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub4;H&sub9;N&sub7;O&sub6;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 371 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,82 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,71 (1 H, q, J = 9 Hz), 8,95 (1 H, d, J = 3 Hz), 9,21 (2 H, s)
    • BEISPIEL 8
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[Bis(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Fluornitrobenzol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 326 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 7,24 (4 H, d, J = 9 Hz), 8,30 (4 H, d, J = 9 Hz), 9,28 (2 H, s) BEISPIEL 9
  • (i) Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde wiederholt, außer daß 4-Fluor-2-methylaminonitrobenzol anstelle von 4-Fluorbenzonitril verwendet wurde, um 4-[N-(4-Cyanophenyl)- N-[(3-methylamino-4-nitro)phenyl]amino]-4H-1,2,4-triazol zu erhalten.
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,16 (3 H, s), 7,23 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2 H, s), 8,13 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,87 (2 H, s)
  • Massenspektrometrie (m/z): 335 (M&spplus;)
  • (ii) 30 ml Methanol und 1 g Raney-Nickel wurden 1,8 g 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-[(3- methylamino-4-nitro)phenyl]amino]-4H-1,2,4-triazol, wie im vorstehenden (i) erhalten, hinzugesetzt, und die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion in einer Wasserstoffatmosphäre unter normalem Druck unterzogen. Nachdem das Raney-Nickel entfernt worden war und das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde das gewünschte 4-[[N-(4-Amino-3-methylamino)phenyl]-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol quantitativ erhalten. Dieses wurde in 30 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, und 2 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,37 g Natriumnitrit wurden tropfenweise der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von unter 5ºC hinzugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von unter 5ºC 30 Minuten lang gerührt und dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Dieses wurde mit Ethylacetat extrahiert, die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, und rohe Kristalle wurden aus dem Ethylacetat/Methanol(100/1)-Eluat erhalten. Diese rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 0,17 g 6-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4- yl)amino]-1-methyl-1H-benzotriazol erhielt.
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,81 (3 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 9 H&sub2;, J = 2 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,11 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,73 (2 H, s)
  • Massenspektrometrie (m/z): 316 (M&spplus;), 220 BEISPIEL 10
  • Zu einer Suspension von 0,37 g 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol, erhalten im Referenzbeispiel 3, in 20 ml 2-Butanon wurden der Reihe nach 0,83 g Kaliumcarbonatanhydrid, 1,30 g p-Nitrobenzylbromid und eine katalytische Menge an Natriumiodid bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß etwa 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel mittels Destillation und unter reduziertem Druck entfernt, und eine geeignete Menge an Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, welcher dann mehrere Male jeweils mit Ethylacetat gereinigt wurde. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(100/1)-Eluat erhielt. Die derart erhaltenen rohe Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 0,28 g 4-[N-(4-Nitrobenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4- triazol erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub6;o&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 340 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,33 (2 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,66 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (4 H, d, J = 9 Hz), 8,93 (2 H, s)
    • BETSPIEL 11
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanobenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Cyanobenzylbromid
  • Massenspektrometrie (m/z): 300 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,98 (2 H, s), 6,64 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,26-7,74 (6 H, m), 8,20 (2 H, s) BEISPIEL 12
  • 8 ml Acetonitril wurden 0,63 g 4-[N-(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol, 0,82 g 4- Brombenzylbromid und 0,62 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, welches dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(100/1)-Eluat erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus Aceton umkristallisiert, wodurch man 0,71 g 4-[N-(4-Brombenzyl)- N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Schmelzpunkt: 241ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BrN&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 374 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,12 (2 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,54 (4 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz), 8, 84 (2 H, s)
    • BEISPIEL 13
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Methylbenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Methylbenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 309 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,34 (3 H, s), 4,90 (2 H, s), 6,68 (2 H, d, J = 6 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,10 (2 H, s), 8,19 (2 H, d, J = 6 Hz)
    • BEISPIEL 14
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und p-Methoxybenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 325 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,73 (3 H, s), 5,04 (2 H, s), 6,76-6,92 (4 H, m), 7,22 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,75 (2 H, s) BEISPIEL 15
  • 40 ml Acetonitril wurden 3,15 g 4-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol, 4,25 g 4- Brombenzylbromid und 3,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem gebildeten Rückstand hinzugesetzt, welcher dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(100/1)-Eluat erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 3,92 g 4-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Schmelzpunkt: 203ºC Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;BrN&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 354 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,06 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,81 (2 H, s)
    • BEISPIEL 16
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Nitrophenyl)-N-(4-thiazolylmethyl)amino]-4H-1,2,4-traizol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)]amino-4H-1,2,4-triazol und 4-(Chlormethyl)thiazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub2;S)
  • Massenspektrometrie (m/z): 302 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,28 (2 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,77 (1 H, br.), 8,17 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2 H, s), 9,12 (1 H, br.)
    • BEISPIEL 17
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)]amino-4H-1,2,4-triazol und p-Fluorbenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;FN&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 313 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,12 (2 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,05-7,46 (4 H, m), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,81 (2 H, s)
    • BEISPIEL 18
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[-N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und p-Chlorbenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 329 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,14 (2 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s)
    • BEISPIEL 19
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-(N-(4-Iodbenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino)-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)]amino-4H-1,2,4-triazol und p-Iodbenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;IN&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 422 (M&spplus; + 1)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,10 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s)
    • BEISPIEL 20
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 2-[[N-(4-Nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl]chinolin
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-traizol und 2-(Chlormethyl)chinolin Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 347 (M&spplus; + 1)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,52 (2 H, s), 6,70 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,98-8,03 (2 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 7 Hz), 9,08 (2 H, s)
    • BEISPIEL 21
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Nitrophenyl)-N-(4-pyridylmethyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Picolylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 297 (M&spplus; + 1)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,23 (2 H, s), 6,72 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 6 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,55 (2 H, d, J = 6 Hz), 8,97 (2 H, s)
    • BEISPIEL 22
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Nitrobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 320 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,27 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,65 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,90 (2 H, s)
    • BEISPIEL 23
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanobenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Cyanobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 320 (M&spplus;, EI)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,27 (2 H, s), 6,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,91 (2 H, s)
    • BEISPIEL 24
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Nitrophenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl] amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-(Trifluormethyl)benzylbromid
  • Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 363 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,27 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 7 Hz), 8,91 (2 H, s)
    • BEISPIEL 25
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[N-(4-Nitrobenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[(4-Nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und p-Nitrobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 340 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,33 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,10-8,27 (5 H, m), 8,84 (1 H, s)
    • BEISPIEL 26
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[(4-Nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und p-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BrN&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 374 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,10 (2 H, s), 6,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,72 (1 H, s)
    • BEISPIEL 27
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-nitrobenzyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und p-Nitrobenzylbromid
  • Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 320 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,04 (2 H, s), 6,67 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz)
    • BEISPIEL 28
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[Bis-(4-nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[(4-Nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und p-Nitrofluorbenzol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub6;O&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 326 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 7,22 (4H, d, J = 9 Hz), 8,28 (4 H, d, J = 9 Hz), 8,37 (1 H, s), 9,24 (1 H, s) REFERENZBEISPIEL 6
  • 2,8 ml Essigsäureanhydrid wurden 15 ml einer Pyridinlösung, die 0,62 g 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol enthielt, bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde etwa 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und eine geeignete Menge einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, welcher dann meh rere Male jeweils mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 0,52 g 4-[N-Acetyl-N-(4-nitrophenyl)amino]- 4H-1,2,4-triazol aus dem Chloroform/Methanol(100/1)-Eluat erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 247 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,13 (3 H, s), 7,49 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,28 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,52 (2 H, s) REFERENZBEISPIEL 7
  • Eine geeignete Menge an 10%igem Palladium-Kohlenstoff wurde 15 ml einer Methanollösung, die 0,38 g 4-[N-Acetyl-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol enthielt, hinzugesetzt, und die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von Wasserstoffgas bei Raumtemperatur etwa 40 Minuten lang unterzogen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator mittels Filtration entfernt, und das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 0,33 g 4-[N-Acetyl-N-(4-aminophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol aus dem Chloroform/Methanol(50/1)-Eluat erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 217 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 1,97 (3 H, s), 5,53 (2 H, br.), 6,58 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,88 (2 H, s) REFERENZBEISPIEL 8
  • 1 ml einer 47%igen Bromwasserstoffsäure-Lösung, die 0,32 g 4-[N-Acetyl-N-(4-aminophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol enthielt, wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt, und 1 ml einer 0,1 g Natriumnitrit enthaltenden wäßrigen Lösung wurde allmählich tropfenweise hinzugesetzt. Die Mischung wurde etwa 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachfolgend wurde dieses in eine im voraus hergestellte kalte wäßrige Lösung, die 0,55 g Kupfer(I)-bromid und 1 ml 47%ige Bromwasserstoffsäure-Lösung enthielt, hinzugesetzt, und die Mischung wurde etwa 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und dann mehrere Male jeweils mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, wodurch man rohe Kristalle erhielt, welche mit Ether gewaschen wurden, wodurch 0,29 g 4-[N-Acetyl-N-(bromphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhalten wurden.
  • Massenspektrometrie (m/z): 281 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,00 (3 H, s), 7,74 (4H, m), 9,06 (2 H, s) REFERENZBEISPIEL 9
  • 5 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure wurden 0,22 g 4-[N-Acetyl-N-(4-bromphenyl)amino]-4H- 1,2,4-triazol hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei 90ºC etwa 40 Minuten lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und dann mehrere Male jeweils mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man 0,18 g (4-(4- Bromphenyl)amino)-4H-1,2,4-triazol aus dem Chloroform/Methanol(50/1)-Eluat erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 239 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,45 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,77 (2 H, s), 9,62 (1 H, s) REFERENZBEISPIEL 10
  • 26,70 g Kalium-tert-butoxid wurden in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst, und 20,00 g 4-Amino-4H-1,2,4-triazol wurden hinzugesetzt, gefolgt von einem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Als nächstes wurden 50 ml einer 11,00 g 5-Fluorbenzofurazan enthaltenden wasserfreien Dimethylsulfoxid-Lösung tropfenweise der Lösung während einer Zeitdauer von 20 Minuten hinzugesetzt, und dann wurde die Mischung 15 Minuten lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser und 500 g Eis gegossen und dann mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 7,0 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt, wodurch man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, und die restliche Mutterlauge wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und die derart erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert. Diese wurden mit den vorstehend erhaltenen Kristallen vereinigt, wodurch man 12,49 g 5-[(4-1,2,4-Triazol-4-yl)amino]benzofurazan erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 202 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,09 (1 H, dd, J = 2 Hz, 1 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 10 Hz, 1 Hz), 8,89 (2 H, s), 10,46 (1 H, br.) REFERENZBEISPIEL 11
  • 6,67 g Kalium-tert-butoxid wurden in 36 ml wasserfreiem Diemethylsulfoxid gelöst, und 5,00 g 4-Amino-4H-1,2,4-triazol wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 9 ml einer wasserfreien Dimethylsulfoxidlösung, die 3,23 g 2-Fluorbenzonitril enthielt, tropfenweise der Lösung während einer Zeitdauer von 10 Minuten hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 90 ml Wasser und 90 g Eis gegossen, und die Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 5,7 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man 2,64 g 4-[(2-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Massenspektrometrie (m/z): 185 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1 H, m), 7,54 (1 H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8 Hz), 8,81 (2 H, s), 10,14 (1 H, s) BEISPIEL 29
  • 0,56 g 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol wurden Stück für Stück einer Suspension von 0,12 g Natriumhydrid in 6 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 50ºC gerührt und dann gekühlt. Unter Kühlung wurden 0,42 g 5-Fluorbenzofrazan hinzugesetzt, und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem resultierenden Rückstand hinzugesetzt, wobei anschließend dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(200/1)-Eluat erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 0,17 g 5-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofrazan erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub9;N&sub7;O)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 7,06-7,27 (4 H, m), 7,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,49 (2 H, s)
    • BEISPIEL 30
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 29 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Nitrophenyl)-N-(5-nitropyridin-2-yl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 2-Brom-5-nitropyridin Elementaranalyse (für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub7;O&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 327 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,77 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,38 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 9 Hz), 9,13 (1 H, s), 9,25 (2 H, s) BEISPIEL 31
  • 40 ml Acetonitril wurden 500 mg 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol, 0,42 ml 4- Fluorbenzylbromid und 746 mg Kaliumcarbonat hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser dem resultierenden Rückstand hinzugesetzt, welches dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform/Methanol(100/2)-Eluat erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 314 mg 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;F)
  • Massenspektrometrie (m/z): 293 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,05 (2 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,04-7,44 (4 H, m), 7,65 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,78 (2 H, s)
    • BEISPIEL 32
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Chlorbenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Cl)
  • Massenspektrometrie (m/z): 309 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,07 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,37 (4 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2 H, s)
    • BEISPIEL 33
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-iodbenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Iodbenzylchlorid
  • Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;I)
  • Massenspektrometrie (m/z): 401 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,03 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,81 (2 H, s)
    • BEISPIEL 34
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-[(4-trifluormethyl)benzyl]amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-(Trifluormethyl)benzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub5;F&sub3;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 343 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,20 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,88 (2 H, s)
    • BEISPIEL 35
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-[(5-Chlorthiophen-2-yl)methyl]-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 2-Chlor-5-(chlormethyl)thiophen Elementaranalyse (für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub5;ClO&sub2;S)
  • Massenspektrometrie (m/z): 335 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,30 (2 H, s), 6,74-7,02 (4 H, m), 8,20 (2 H, d, J = 10 Hz), 8,81 (2 H, s)
    • BEISPIEL 36
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Nitrophenyl)-N-(thienylmethyl) amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-H-1,2,4-triazol und 2-(Chlormethyl)thiophen Elementaranalyse (für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub2;S)
  • Massenspektrometrie (m/z): 301 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,35 (2 H, s), 6,80-7,02 (4 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 10 Hz), 8,74 (2 H, s)
    • BEISPIEL 37
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Bromphenyl)-N-(4-cyanobenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Bromphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und α-Brom-p-tolunitril Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 354 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,07 (2 H, s), 6,66 (2 H, d, J = 10 Hz), 7,45-7,90 (6 H, m), 8,84 (2 H, s)
    • BEISPIEL 38
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Bromphenyl)-N-(4-nitrobenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Bromphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Nitrobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub5;O&sub2;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 374 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,13 (2 H, s), 6,68 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,65 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,88 (2 H, s)
    • BEISPIEL 39
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-Benzyl-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und Benzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 275 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,07 (2 H, s), 6,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,32 (5 H, s), 7,76 (2 H, J = 9 Hz), 8,80 (2 H, s)
    • BEISPIEL 40
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-Benzyl-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrobenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und Benzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 295 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,13 (2 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,33 (5 H, s), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,83 (2 H, s)
    • BEISPIEL 41
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 5-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 5-Brommethylbenzofurazan Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub7;O)
  • Massenspektrometrie (m/z): 317 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,27 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,99 (2 H, s)
    • BEISPIEL 42
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 5-[[N-(4-Nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 5-Brommethylbenzofurazan Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub7;O&sub3;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 337 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,33 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 7 Hz), 9,03 (2 H, s)
    • BEISPIEL 43
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 3,4-Dichlorbenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;C&sub1;&sub2;N&sub5;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,09 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2 H, dd, J = 9 H&sub2;, J = 2 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,86 (2 H, s)
    • BEISPIEL 44
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-[1-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-(1-Iodethyl)nitrobenzol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 334 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 1,48 (3 H, d, J = 7 Hz), 5,88 (1 H, q, J = 7 Hz), 6,66 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,77 (2 H, s)
  • BEISPIEL 45
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Nitrophenethylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub6;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 334 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,26 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,17 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,88 (2 H, s)
    • BEISPIEL 46
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(2-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 2-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;BrN&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,14 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,27-7,36 (3 H, m), 7,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2 H, s)
    • BEISPIEL 47
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(3-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 3-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;BrN&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,09 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,27-7,34 (2 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,86 (2 H, s)
    • BEISPIEL 48
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 5-[N-(4-Nitrobenzyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan und 4-Nitrobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub7;O&sub3;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 337 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,29 (2 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,69 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 10 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,92 (2 H, s)
    • BEISPIEL 49
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 5-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan und 4-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;BrN&sub6;O)
  • Massenspektrometrie (m/z): 370 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,07 (2 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 10 Hz ,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 10 Hz), 8,83 (2 H, s)
    • BEISPIEl 50
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(2-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 4-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 355 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,92 (2 H, s), 7,37 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,40-7,53 (2 H, m), 7,54 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,75-7,79 (1 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,86 (2 H, s)
    • BEISPIEL 51
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 4-[[N-(4-Bromnaphthalin-1-yl)methyl]-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und α-4-Dibrom-1-methylnaphthalin Elementaranalyse (für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub5;BrO&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 425 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,61 (2 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,68-7,83 (3 H, m), 8,09-8,29 (4 H, m), 8,64 (2 H, s)
    • BEISPIEL 52
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 31 wurde die folgende Verbindung erhalten.
  • 1-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Brombenzylbromid Physikochemische Eigenschaften: Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus; - 1)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,87 (2 H, s), 6,69 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,03 (1 H, s) REFERENZBEISPIEL 12
  • 3,36 g Kalium-tert-butoxid wurden 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Als nächstes wurden 2,52 g 4-Amino-4H-1,2,4-triazol der Lösung hinzugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 1,64 g 4-Fluorbenzotrifluorid hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eis/Wasser wurde dann der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche dann mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Die präzipitierten Kristalle wurden mit Filtration gesammelt, wodurch man 1,93 g 4-[(4-Trifluormethylphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt.
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,62 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,82 (2 H, s), 10,06 (1 H, br) BEISPIEL 53
  • 0,23 g 4-[(4-Trifluormethylphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol, 0,28 g 4-Brombenzylbromid und 0,17 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 5 ml Acetonitril hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt, und Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, welcher dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man rohe Kristalle aus dem Chloroform-Eluat erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat/Ether umkristallisiert, wodurch man 0,22 g 4- [N-(4-Brombenzyl)-N-(4-trifluormethylphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;BrF&sub3;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,86 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,49 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,22 (2 H, s)
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 53 wurden die folgenden Verbindungen erhalten. BEISPIEL 54
  • 4-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-methoxycarbonylbenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol Ausgangsverbindungen: 4-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und Methyl-4-brommethylbenzoat Elementaranalyse (für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 333 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,84 (3 H, s), 5,18 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,49 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s) BEISPIEL 55
    • 4-[N-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol Ausgangsverbindungen: 4-[N-(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und
  • Methyl-4-brommethylbenzoat Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub4;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,85 (3 H, s), 5,25 (2 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,88 (2 H, s) BEISPIEL 56
  • 1-Methyl-6-[[N-(4-nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl]-1H-benzotriazol Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 6-Chlormethyl-1-methyl-1H-benzotriazol Elementaranalyse (fur C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub8;O&sub2;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,28 (3H, s), 5,34 (2 H, s), 6,82 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2 H, dd, J = 9 H&sub2;, 2 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,00 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,91 (2 H, s) BEISPIEL 57
  • 2-Methyl-5-[[N-(4-nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl]-2H-benzotriazol Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 5-Chlormethyl-2-methyl-2H-benzotriazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub8;O&sub2;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,74 (3 H, s), 5,28 (2 H, s), 6,84 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2 H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s) BEISPIEL 58
  • 1-Methyl-5-[[N-(4-nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazoal-4-yl)amino]methyl]-1H-benzotriazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrphenyl)amino)-4H-1,2,4-triazol und 5-Chlormethyl-1-methyl-1H-benzotriazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub8;O&sub2;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,30 (3 H, s), 5,30 (2 H, s), 6,85 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2 H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s) BEISPIEL 59
  • 6-[[N-(4-Nitrophenyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]methyl]benzothiazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-[(4-Nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol und 6-(Chlormethyl)benzothiazol
  • Massenspektrometrie (m/z): 352 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,31 (2 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,21 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,89 (2 H, s), 9,40 (1 H, s) BEISPIEL 60
  • 4-[N-[(2-Bromthiazol-5-yl)methyl]-N-(4-nitrophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-(4-Nitrophenyl)amino-4H-1,2,4-triazol und 2-Brom-5-(brommethyl)thiazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub2;H&sub7;N&sub6;O&sub2;BrS)
  • Massenspektrometrie (m/z): 379 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,42 (2 H, s), 6,83 (2 H, d, J = 10 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,21 (2 H, d, J = 10 Hz), 8,88 (2 H, s) BEISPIEL 61
  • 4-[N-[(2-Bromthiazol-5-yl)methyl]-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 4-(4-Cyanophenyl)amino-4H-1,2,4-triazol und 2-Brom-5-(brommethyl)thiazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub6;SBr)
  • Massenspektrometrie (m/z): 362 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,36 (2 H, s), 6,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2 H, s) BEISPIEL 62
  • 0,28 ml Essigsäurenanhydrid wurden 10 ml einer Pyridinlösung, die 0,35 g 4-[N-(4-Aminophenyl)-N-(4-brombenzyl)amino]-4H-1,2,4-triazol enthielt, bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde etwa 20 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und eine geeignete Menge einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde dem resultierenden Rückstand hinzugesetzt, welcher dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagelchromatographie gereinigt, wodurch man 0,33 g 4-[N-(4-Acetylaminophenyl)-N-(4-brombenzyl)amino]- 4H-1,2,4-triazol aus dem Chloroform/Methanol(50/1)-Eluat erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub5;OBr)
  • Massenspektrometrie (m/z): 387 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,01 (3 H, s), 4,86 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (4 H, d, J = 9,0 Hz), 8,75 (2 H, s), 9,88 (1 H, br) BEISPIEL 63
  • 0,23 g 4-[(4-Trifluormethylphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol wurden Stück für Stück einer N,N-Dimethylformamid-Suspension von 0,04 g Natriumhydrid bei Raumtemperatur hinzugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und 0,15 g 4-Fluornitrobenzol wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt, und Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, welcher dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt. Die derart erhaltenen Kristalle wurden aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat/Ether umkristallisiert, wodurch man 280 mg 4- [N-(4-Nitrobenzyl)-N-(4-trifluormethylphenyl)amino]-4H-1,2,4-triazol erhielt. Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;N&sub5;F&sub3;O&sub2;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 6,90 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,47 (2 H, s)
  • In der gleicher Weise wie in Beispiel 53 wurden die folgenden Verbindungen erhalten. BEISPIEL 64
  • 1-[N-(4-Cyanobenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Cyanobenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub6;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 300 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,18 (2 H, s), 6,70 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,61 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,82 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (1H ,s), 8,77 (1 H, s) BEISPIEL 65
  • 1-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-methoxybenzyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Methoxybenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub5;O)
  • Massenspektrometrie (m/z): 305 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 3,72 (3 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,53 (1 H, s) BEISPIEL 66
  • 1-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Chlorbenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Cl)
  • Massenspektrometrie (m/z): 309 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,05 (2 H, s), 6,74 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,38 (4 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,66 (1 H, s) BEISPIEL 67
  • 1-[N-(2-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 2-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,10 (2 H, s), 6,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,24-7,34 (3 H, m), 7,66 (1 H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,56 (1 H, s) BEISPIEL 68
  • 1-[N-(3-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 3-Brombenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;Br)
  • Massenspektrometrie (m/z): 353 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,07 (2 H, s), 6,72 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,74 (1 H, s) BEISPIEL 69
  • 1-[N-Benzyl-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und Benzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 275 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,03 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,28-7,36 (5 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,62 (1 H, s) BEISPIEL 70
  • 1-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Fluorbenzylbromid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;F)
  • Massenspektrometrie (m/z): 293 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,02 (2 H, s), 6,76 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,03-7,47 (4 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,60 (1 H, s) BEISPIEL 71
  • 1-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-iodbenzyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 4-Iodbenzylchlorid Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub5;I)
  • Massenspektrometrie (m/z): 401 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 4,85 (2 H, s), 6,69 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,52-7,71 (4 H, m), 7,87 (1 H, s), 8,02 (1 H, s) BEISPIEL 72
  • 1-[N-(4-Cyanophenyl)-N-(4-methylbenzyl)amino]-1H-1,2,4-triazol
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und α-Brom-p-xylol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub5;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 289 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (CDCl&sub3;, TMS als interner Standard)
  • δ: 2,32 (3 H, s), 4,85 (2 H, s), 6,71 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,11 (4 H, s), 7,56 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,01 (1 H, s) BEISPIEL 73
  • 5-[[N-(4-Cyanphenyl)-N-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)amino]methyl]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Cyanophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 5-Brommethylbenzofurazan Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub7;O)
  • Massenspektrometrie (m/z): 317 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,26 (2 H, s), 6,75 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,89 (1 H, s) BEISPIEL 74
  • 5-[[N-(4-Nitrophenyl)-N-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)amino]methyl]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 1-[N-(4-Nitrophenyl)amino]-1H-1,2,4-triazol und 5-Brommethylbenzofurazan Elementaranalyse (für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;N&sub7;O&sub3;)
  • Massenspektrometrie (m/z): 337 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,33 (2 H, s), 6,78 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,95 (1 H, s) BEISPIEL 75
  • 5-[N-(4-Thiazolylmethyl)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan
  • Ausgangsverbindungen: 5-[N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)amino]benzofurazan und 4-Chlormethylthiazol Elementaranalyse (für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub7;OS)
  • Massenspektrometrie (m/z): 299 (M&spplus;)
  • Spektrum der magnetischen Kernresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS als interner Standard)
  • δ: 5,26 (2 H, s), 7,04-7,06 (2 H, m), 7,75 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,77 (2 H, s), 9,11 (1 H, s)
    • Formulierung einer oralen Präparation: Tablettenkern Gehalt (mg)
  • Verbindung von Beispiel 15 1,0
  • Lactose 76,4
  • Maisstärke 19,3
  • Hydroxypropylcellulose 3,0
  • Magnesiumstearat 0,3
  • Vorläufiger Gesamtwert 100
    • Tablettenüberzug
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,9
  • Polyethylenglykol 6000 0,4
  • Titandioxid 1,6
  • Talkum 0,1
  • Vorläufiger Gesamtwert 5
  • Gesamtwert 105
    • Herstellung einer 1 mg-Tablette:
  • 7 g der Verbindung von Beispiel 15 und 534,8 g Lactose wurden in einem Polyethylen- Beutel gemischt. Die Mischung wurde in einer Probenmühle (hergestellt von Hosokawa Micron Co.) gemischt und gemahlen. 541,8 g der gemahlenen Mischung und 135,1 g Maisstärke wurden einheitlich mit einer Fluidgranulierungsbeschichtungsvorrichtung vermischt (hergestellt von Ohkawara Manufacturing Co.). Hierzu wurden 210 g einer 10%igen Hydroxypropylcellulose- Lösung zur Granulierung gesprüht. Nach dem Trocknen wurden die gebildeten Granulate durch ein 20-Mesh-Sieb geführt, zu dem 2,1 g Magnesiumstearat zugegeben wurden. Diese wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg mit einer Rotations-Tablettier-Maschine (hergestellt von Hata Ironworks Co.) unter Verwendung eines Mörserstössels von 6,5 mm · 7,8 R geformt. 350 g einer Beschichtungsflüssigkeit, enthaltend 20,3 g Hydroxypropylmethylcellulose, 2,8 g Polyethylenglykol 6000, 11,2 g Titandioxid und 0,7 g Talkum, wurden über die Tabletten (100 mg/Tablette) in einer Beschichtungsvorrichtung (hergestellt von Freund Industrial Co.) gesprüht, um filmbeschichtete Tabletten mit jeweils einem Überzug von 5 mg/Tablette zu bilden.

Claims (10)

1. Triazolyl-subsituiertes tertiäres Amino-Derivat, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder Hydrat oder Solvat davon ist
worin A für eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine Carbonylgruppe steht;
B für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; der Ring D für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; und
der Ring E für einen 4H-1,2,4-Triazolring, einen 1H-1,2,4-Triazolring oder einen 1H- 1,2,3-Triazolring steht; und
worin der oder jeder wahlfreie Substituent für die Aryl-, heterocyclische oder bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe von B oder Ring D gewählt wird aus Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Amino-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino-, Aroyl-, Aroyloxy-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-, Sulfonsäure-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl- und Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfamoylgruppen; mit der Maßgabe, daß der Ring D nicht eine 4-Nitrophenyl-, 4-Fluorphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe ist, wenn der Ring E 1H-1,2,4-Triazol ist, A -CH(CH&sub3;)- ist und B 2,4-Dichlorphenyl ist, und daß der Ring D nicht eine 4-Nitrophenylgruppe ist, wenn der Ring E 1H-1,2,4-Triazol ist, A CH(CH&sub2;CH&sub3;) ist und B 2,4-Dichlorphenyl ist.
2. Derivat gemäß Anspruch 1, wobei der oder jeder genannte wahlfreie Substituent gewählt wird aus Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Amino-, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylaminogruppen.
3. Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Arylgruppe von B oder dem Ring D eine Phenylgruppe ist, die durch (einen) Substituenten, gewählt aus Halogenatomen und Cyano- und Nitrogruppen, substituiert ist.
4. Derivat gemäß Anspruch 1, welches 4-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-4H- 1,2,3-triazol oder ein Salz davon oder 4-[N-(4-Brombenzyl)-N-(4-nitophenyl)amino]-4H- 1,2,4-triazol oder ein Salz davon ist.
5. Tautomer oder optisches Isomer eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Inhibieren von Aromatase, wobei die Zusammensetzung eine Aromatase-inhibierende Menge an Derivat, gewählt aus Verbindungen der Formel (I), Salzen und Hydraten und Solvaten davon und Tautomeren und optischen Isomeren dieser Verbindungen, Salzen, Hydraten und Solvaten, enthält
worin A für eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine Carbonylgruppe steht;
B für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; der Ring D für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; und
der Ring E für einen 4H-1,2,4-Triazolring, einen 1H-1,2,4-Triazolring oder einen 1H- 1,2,3-Triazolring steht; und
worin der oder jeder wahlfreie Substituent für die Aryl-, heterocyclische oder bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe von B oder Ring D gewählt wird aus Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Amino-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino-, Aroyl-, Aroyloxy-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-, Sulfonsäure-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl- und Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfamoylgruppen.
7. Verwendung von Derivat, gewählt aus Verbindungen der Formel (I), Salzen und Hydraten und Solvaten davon, und von Tautomeren und optischen Isomeren dieser Verbindungen, Salzen, Hydraten und Solvaten, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung einer durch Östrogen verschlimmerten Erkrankung
worin A für eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine Carbonylgruppe steht;
B für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; der Ring D für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, oder für eine gegebenenfalls substituierte bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe, bestehend aus dem Heteroring und einem Benzolring, steht; und
der Ring E für einen 4H-1,2,4-Triazolring, einen 1H-1,2,4-Triazolring oder einen 1H- 1,2,3-Triazolring steht; und
worin der oder jeder wahlfreie Substituent für die Aryl-, heterocyclische oder bicyclische verschmolzene heterocyclische Gruppe von B oder Ring D gewählt wird aus Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Amino-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Carboxyl-, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino-, Aroyl-, Aroyloxy-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-, Sulfonsäure-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl- und Mono- und Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfamoylgruppen.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei das Derivat aus jenen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 gewählt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Derivat, gewählt aus jenen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, als aktiver Bestandteil in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
10. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Derivat gewählt wird aus jenen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5.
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