HU200278B - Process for producing stabile compositions of gamma-interferon - Google Patents
Process for producing stabile compositions of gamma-interferon Download PDFInfo
- Publication number
- HU200278B HU200278B HU861217A HU121786A HU200278B HU 200278 B HU200278 B HU 200278B HU 861217 A HU861217 A HU 861217A HU 121786 A HU121786 A HU 121786A HU 200278 B HU200278 B HU 200278B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- interferon
- gamma
- march
- priority
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány stabil, liofilizált gamma-interferon készítmények előállítására vonatkozik, amelyek vízben feloldva szobahőmérsékleten legalább 24 órán át viztiszták és biológiailag aktívak maradnak.
A .gamma-interferon (GIF) kifejezés vonatkozik a természetes interferonra vagy a humán immun-interferonhoz hasonló biológiai tulajdonságokkal rendelkező rekombináns interferonra. A leírásban és az igénypontokban a gamma-interferon-A vagy GIF-A kifejezés olyan gamma-interferont jelent, amely 146 aminosavat tartalmaz, cisztein-tirozin-ciszterin aminosavakkal kezdődve és glutaminnal végződve. Ismeretes továbbá számos megrövidített, illetve hiányos gamma-interferon termék, a következőkben az egyes hiányos termékeket a leírásban egy nagy betűvel jelöljük a gamma-interferon megnevezés után. Például a GIF-D, amelyből hiányzik a cisztein-tirozin-cisztein fragmentum és igy csak 143 aminosavből áll, és a GIF-B, a GIF-A karboxil-végén hiányos, 131 aminosavat tartalmazó fragmentum. Valamennyi fragmentum alkalmazása a találmány tárgyához tartozik, bér a GIF legelőnyösebb formája a találmány szerinti alkalmazásban a GIF-A.
Ismertették, hogy a gamma-interferon sejtburjánzás elleni szer, és erősiti az alfaés béta-interferonok (vagyis a leukocita- és fibroblaszt-interferonok) vírusok és sejtburjánzás elleni hatását. Felmerült az az elgondolás, hogy a gamma-interferon szintén immunregulátor lehet.
Az interferon-dózisformák előállításának egy ismert módszere szerinti az interferont más komponensekkel kombinálva liofilizálják, és ezt a liofilizétumot a felhasználás időpontjában vízzel feloldják (Sedmak és mtsai: Methods of Enzymology, 78. kötet, Interferons, A. rész, 1981, 591-595. oldal). Mivel a gamma-interferonról az irodalomból ismert, hogy savra érzékeny (nem ügy az alfa- és béta-interferonok, amelyek savas pH-nál stabilak), hagyományosan semleges vagy kissé lúgos pH-nál kezelték. igy például a 2 119 313 A számú brit szabadalmi leírás liofilizált készítményeket ismertet, amelyek 7-23 mikrogram/ml gamma-interferont tartalmaznak, 7,5 pH-értékű kész oldatban. Az ilyen semleges vagy kissé lúgos oldatok nagyobb gamma-interferon-koncentrációkkal (például: 0,2 mg/ml) injektálható készítményekként nem használhatók az azonnal képződő, látható csapadék miatt. Az ilyen kiválások nem kívánatosak több okból, például azért, mert a betegnél trombózist okozhat, valószínű a GIF hatóerő vesztesége és az összecsomösodás miatt az injekciós tűben.
A 133 767 számú európai szabadalmi leírás olyan stabil, liofilizált gamma-interferon készítményeket ismertet, amelyek a gamma-interferon mellett cukrot vagy albumint, előnyösen humán albumint, továbbá jelentős mennyiségű sót, igy nátrium-kloridot tartalmaznak.
A találmány tárgyát biológiailag stáb,;, liofilizált gamma-interferon készítmény előállítása képezi, amely gamma-interferont és egy kompatibilis puffért tartalmaz, emellett a puffer a vízzel 0,001-10, előnyösen 0,05-10 mg ganyna-interferon/ml koncentrációra elkészített adatot 4,0-6,0, előnyösen 4,5-5,0 pH-értéken tartja.
Meglepő módon a készítmények biológiailag és kémiailag stabil liofilizált porokat képeznek, amelyek vízben feloldva víztiszta oldatokat adnak.
Mivel a gamma-interferont előnyösen parenterálisan adják be, a találmány szerint előállított készítmények elsősorban injekciós felhasználásokra, vagyis intramuszkuláris, intravénás és szubkután injekciókhoz alkalmazandók. Az ilyen készítmények azonban megfelelnek a gamma-interferon más beadási módjaihoz is, amelyekhez a GIF-oldat erre alkalmas más dózisformái szükségesek (például orrpermetek és helyi dózisformák, így szemészeti oldatok).
A gamma-interferon savérzékenysége jól ismert. így például J. Vilcek és munkatársai [Journal of Immunological Methods, 69, 61-70 (1984)] ismertetik, hogy a gamma-interferon alacsony pH-értéken instabil; kitermelték ugyan a gamma-interferon nagy részét egy
3.5 pH-értéken eluált kromatográfiás oszlopról, de csak abban az esetben, ha a frakciókat közvetlenül semlegesre pufferolt közegbe vezették.
Alacsony pH-értéken a gamma-interferon oldatai savas protein-szolubilizáló szerekkel vagy ezek nélkül, mint például a humán szérumalbumin, kezdetben tiszták, ellentétben a semleges vagy kissé lúgos oldatokkal, amelyek zavarosak. Savas pH-értéken végül is képződik csapadék, de a szolubilizáló szer jelenléte lényegesen visszatartja a csapadékképződést.
A találmány szerinti liofilizált porok
4.5 pH-értéken hosszabb tárolás (például 1 év) során stabilak maradnak hűtőben. Az elkészített oldatok tiszták maradnak, azaz csapadéktól és/vagy opálosságtól mentesek és szobahőmérsékleten vagy hűtőben legalább 24 órán át biológiailag stabilak maradnak. Mivel a port csak közvetlenül a felhasználás előtt kell feloldani, 24 óra több mint elég idő ahhoz, hogy az oldat az injekcióhoz viztiszta maradjon. Az elkészített oldatok víztiszták és biológiailag stabilak maradnak hűtőben tárolva legalább két hétig.
A leírásban a .biológiailag stabil kifejezés azt jelenti, hogy az interferon készítmény biológiai aktivitása - egy vírus citopátiás hatásának (CPE) gátlását standard eljárással mérve - a fenti tárolási körülmények között lényegileg megmarad. Más, kevésbé kvantitatív biológiai funkciók, így a sejtbur3
HU 200278 Β jánzás elleni és immunregulátor aktivitás hasonló stabilitást mutatnak.
A találmány jelentős előnye az, hogy a gamma-interferon alacsonyabb pH-értéken jobban oldódik, és ezért nagyobb koncentrációkban lehet előállítani, mint ahogyan azt a gamma-interferon semleges és lúgos készítményeire előzetesen ismertették. Semleges pH-értéknél a > 0,2 mg GIF/ml oldat kiválást mutat, mig a találmány szerinti készítményekben a gamma-interferon a tiszta, elkészített oldatban 10 mg/ml koncentrációig lehet jelen.
A jelen találmány egy másik előnye, hogy a készítmény savas pH-értéke lehetővé teszi az alfa- és/vagy béta-interferon - amelyek mindegyike saválló savas protein kombinálását gamma-interferonnal ugyanabban a készítményben.
A találmány egy további előnye, hogy lényegesen csökkenthető vagy kiküszöbölhető a só (például nátrium-klorid) nagy koncentrációja, amit mint stabilizátort gyakran adunak gamma-interferon oldatokhoz. Ha alacsony sótartalmú gamma-interferon oldatot liofilizálunk, akkor a találmány szerinti dózisformák elkészítésénél lényegesen jobb liofilizált port kapunk, mint a nagyobb sótartalmú oldatokból. Az ilyen kis sótartalmú készítmények vizben feloldva intramuszkuláris injekcióhoz megfelelő izotóniás oldatokat adnak.
A találmány szerinti liofilizált készítményekben pufferanyagok vannak jelen, úgy, hogy az elkészített oldat pH-értéke 4,0-6,0, előnyösen 4,5-5,0. Az előnyös pufferrendszer citromsav és dinátrium-hidrogén-foszfát, de más szerves sav pufferok, igy borostyánkősav vagy borkösav és/vagy szervetlen sav pufferok, igy bórsav vagy egy több nátrium-foszfát is használható.
A találmány szerinti készítmény előnyösen tartalmaz egy szolubilizáló szert, például humán szérumalbumint (HSA), zselatint vagy kazeint. A humán szérum-albumin az elkészített oldat 1 ml-ében 30 mg-ig lehet jelen, előnyösen 1 mg/ml.
Az antioxidánsok, ha jelen vannak, például szulfhidril-jellegű redukálószerek, így a glutation, tiodiklikolsav, ditiotreit és 2-merkapto-etanol vagy az aszkorbinsavnak és a ciszteinnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a kombinációja. Előnyös antioxidáns az aszkorbinsav és a cisztein-hidroklorid-monohidrát kombinációja. Oxidálható ciszteinektől mentes GIF-analógokhoz (például GIF-D) antioxidánsra nincs szükség. Az antioxidáns az elkészített oldatban előnyösen 0,1-5 mg/ml mennyiségben van jelen.
Abból a célból, hogy elfogadható liofilizált masszát képezzünk és annak újbóli szolubilizálását a legjobban tudjuk elvégezni, egy vagy több töltőanyagot, igy semleges aminosavakat, például glicint, alanint, monoszacharidokat, például glükózt, diszacharido4 kát, például laktózt és polihidroxi-cukoralkoholokat, például mannitot adhatunk az elkészített oldathoz 0-100 mg/ml, előnyösen 10-30 mg/ml mennyiségben. Az előnyös töltőanyag a glicin.
A szakember tetszés szerint más segédanyagokat is adhat a készítményekhez, például kelátképző szereket, igy etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumot, az elkészített oldatra 0-0,5 mg/ml mennyiségben.
A fent említett szolubilizáló, antioxidáns és töltőanyagok csupán előnyös adalékai a találmány szerinti gamma-interferon készítményeknek. Bármelyik vagy az összes ilyen szer alkalmazása önmagában vagy kombinációban nem szükséges ahhoz, hogy a találmány előnyei érvényesüljenek.
A találmány szerinti liofilizált porok feloldásához alkalmas oldószerek például a viz, izotóniás viz és a dextrózt, glükózt, propilénglikolt és/vagy polietilénglikolt tartalmazó oldatok. Ha az elkészített oldatot nem injekciós célra haszáljuk (például helyi és orális alkalmazása szolgáló oldatok), akkor más, gyógyszerészetileg elfogadható oldószereket, így etanolt is alkalmazhatunk. A találmány szerinti liofilizált por feloldásához előnyös oldószer a víz.
A találmány egy másik jellemzője a gamma-interferon savas kész oldatainak a fagyasztási-olvasztási stabilitása. _ A .kész oldat’ kifejezés olyan vizes oldatokra vonatkozik, amelyek gamma-interferon-tartalma 1-15, előnyösen 1-10 mg/ml és antioxidáns-, így ciszteintartalma 0-5 mg/ml és amelyek nem liofilizált gamma-interferonból készültek. Ha olyan semleges kész oldatokat fagyasztunk és olvasztunk, amelyek gamma-interferon-tartalma maximum 1 mg/ml, bőséges csapadék jelenik meg. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy egy 4,5-5,5, előnyösen 5 pH-értékű, 8 mg/ml tartalmú kész gamma-interferon-oldat felolvasztásakor nem mutat csapadékot, még hosszabb tárolás után sem, ha az oldatot annak dermedéspontján vagy az alatt tároljuk (például -10 °C-on vagy ez alatt; -20 °C a konvencionális hőmérséklet, amelynél a stabilitást vizsgálják.)
A kész oldatok pufferei ugyanazok, mint amelyeket a liofilizált készítményeknél már említettünk.
Egy ilyen 5 pH-értékű kész oldat össze-
| tétele például a következő: | |
| Komponensek | Koncentráció, |
| gamma-interferon | mg/nü 2,0 |
| citromsavanhidrid | 1,5 |
| dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes | 1,8 |
| cisztein-HCl- -monohidrát | 1,0 |
| 0,1 n nátrium-hidroxid, elegendő | 5 pH-hoz |
A gamma-interferon tárolásához fagyasztott savas kész oldatok alkalmazása több
HU 200278 Β előnnyel jár. igy például a gamma-interferon savas pH-értéken tárolható, nagyobb koncentrációja lehetővé teszi, hogy kisebb térfogatú oldatokat tároljunk, igy helyet takarítunk meg; és a fagyasztott anyagot előnyösebb tárolni, mint a folyékonyt, mivel igy például csökken az esélye a mikrobák szaporodásának. Az a hagyományos módszer, hogy a gamma-interferont szállításhoz semleges, 50%-os glicerines oldatban tárolják, szintén nem teljesen kielégítő, mivel a glicerines oldat megfagy a szállítás alatt alkalmazott tárolási hőmérsékleten. Egy savas kész gamma-interferon-oldat, amely megfagyasztható, egyszerűsíti a következő kezelést, mivel szükségtelenné teszi az időrabló költséges dialízist, amivel a glicerint eltávolítják és az oldat koncentrálását felhasználás előtt. A savas kész oldat alkalmazása ugyancsak szükségtelenné teszi a nagy só-, igy a nátrium-klorid-koncentrációt, amit a gamma-interferon-oldatok stabilizálásához használtak, s ez ismét egyszerűsíti a feldolgozást a készítmények felhasználása előtt.
A gamma-interferon injektálható oldatának a készítésére szolgáló steril porok előállítását a példával szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalni körét erre korlátoznánk.
Példa
| Komponensek | mg/fiola | Koncentráció mg/fiola |
| gamma-interferon* | 0.5 | 1.0 |
| amino-ecetsav | 20 | 20 |
| citromsavanhidrid | 1.5 | 1.5 |
| dinátrium-hidrogén- | ||
| -foszfát, vízmentes | 1.8 | 1.8 |
| etiléndiamin-tetra- | ||
| ecetsav-dinátrium | 0.1 | 0.1 |
| aszkorbinsav | 2 | 2 |
| cisztein-HCl · H2O | 0.75 | 0.5 |
| humán szérumalbumin | 1 | 1 |
| 0,1 n nátrium-hidroxid | 4.5 pH-ra | 4.5 pH-ra |
| elegendő | elegendő | |
| viz, injekciós célra, | ||
| elegendő | 1.0 ml-re | 1.0 ml-re |
A komponenseket összekeverjük és a keveréket standard eljárásokat használva liofilizáljuk.
* A gamma-interferont mint kész oldatot 40 lényegileg úgy állítjuk elő, ahogy a fentiekben, elsősorban a példában leírtuk. így a cisztein-HCl végső koncentrációja 1,0 mg/fiola mindegyik készítményben. 45
Claims (19)
1. Eljárás biológiailag stabil, liofilizált gamma-interferon készítmény előállítására liofilizált gamma-interferonnal kompatibilis pufferral steril vízben kívánt esetben szolubilizálószer, antioxidáns, töltőanyag és kelátképző jelenlétében való összekeverésével és liofilizálásával, és kívánt esetben alfa- vagy béta-interferon hozzáadásával, azzal jellemezve, hogy olyan kompatibilis puffért alkalmazunk, amely a vízzel készült, 0,001-10 mg/ml gamma-interferon koncentrációjú oldat pH-értékét 4,0-6,0 tartományban tartja. (Elsőbbsége: 1986.03.24.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,05-10 mg/ml gamma-interferon koncentrációjú oldatot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményhez szolubilizálószert is adunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szolubilizálószerként ml-ként legfeljebb 30 mg humán szérumalbumint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményhez antioxidánsként egy szulfhidril-jellegű redukálöszert vagy az aszkorbinsavnak és a ciszteinnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a kombinációját adjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy antioxidánsként aszkorbinsavnak és ciszteinnek a kombinációját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0-100 mg/ml töltőanyagot, előnyösen semleges aminosavakat, monoszacharidokat, diszacharidokat vagy polihidroxi-cukoralkoholokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy töltőanyagként glicint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményhez kelátképzót is adunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kelátképzöként etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
11. A 2-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy pufferként citromsav és dinátrium-hidrogén-foszfát elegyét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a pufferrel az elkészített oldatot 4,5-5,0 pH-értéken tartjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
13. A 2-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gamma-interferont 0,1-2 mg/ml elkészített oldat koncentrációban oldjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy gamma-interferonként gamma-interferon-A-t alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
15. A 2-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményhez alfa- vagy béta-interferont is adunk. (Elsőbbsége: 1986.03.24.)
16. Eljárás injekciós célra alkalmas, biológiailag stabil gamma-interferon készítmény előállítására gamma-interferon, puffer, szolubilizálószer, antioxidáns, töltőanyag és kelátképzó összekeverésével, azzal jellemezve, hogy gamma-interferont 0,05-10 mg/ml elkészített oldat koncentrációban, citromsavból és dinátrium-hidrogén-foszfátból álló, az oldatot 4,0-6,0 pH-értéken tartó puffer-rendszert, szolubilizálószerként humán szérumalbumint 0-30 mg/ml, antioxidánsként aszkorbinsavat 0,1-5 mg/ml és cisztein 0,1-5 mg/ml, töltőanyagként glicint 0-100 mg/ml és kelátképzöként etilén- diamin-tetraecetsav-dinátriumsót 0-0,5 mg/ml koncentrációban összekeverünk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gamma-interferont 0,1-2 mg/ml elkészített oldat koncentrációban, a citromsavból és dinátrium-hidrogén-foszfátból álló, az oldatot 4,5 pH-értéken tartó puffer-rendszert, a humán szérumalbumint 1 mg/ml, az aszkorbinsavat 2 mg/ml és a ciszteint 1 mg/ml, a glicint 20 mg/ml és az etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsót
0,1 mg/ml koncentrációban keverjük össze. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gamma-interferont 1 mg/ml elkészített oldat koncentrációban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy gamma-interferonként gamma-interferon-A-t alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.03.25.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71585185A | 1985-03-25 | 1985-03-25 | |
| US74093285A | 1985-06-03 | 1985-06-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40577A HUT40577A (en) | 1987-01-28 |
| HU200278B true HU200278B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=27109430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861217A HU200278B (en) | 1985-03-25 | 1986-03-24 | Process for producing stabile compositions of gamma-interferon |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0196203A3 (hu) |
| KR (1) | KR900004799B1 (hu) |
| CN (1) | CN86101878A (hu) |
| AU (1) | AU592552B2 (hu) |
| DK (1) | DK131986A (hu) |
| ES (1) | ES8705761A1 (hu) |
| FI (1) | FI861193L (hu) |
| GR (1) | GR860758B (hu) |
| HU (1) | HU200278B (hu) |
| IL (1) | IL78231A (hu) |
| MA (1) | MA20647A1 (hu) |
| MY (1) | MY101973A (hu) |
| NO (1) | NO861139L (hu) |
| NZ (1) | NZ215563A (hu) |
| OA (1) | OA08269A (hu) |
| PT (1) | PT82249B (hu) |
| TN (1) | TNSN86042A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
| CA2024046A1 (en) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Alberto Ferro | Stabilized leukocyte-interferons |
| FR2690340B1 (fr) * | 1992-04-24 | 1995-02-24 | Scr Newmed | Nouveau procédé de stabilisation des préparations pharmaceutiques liquides et les compositions pharmaceutiques ainsi stabilisées en résultant. |
| TW249202B (hu) * | 1993-08-13 | 1995-06-11 | Ciba Gerigy Corp | |
| EP1446142A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-08-18 | Igor Anatolievich Pomytkin | Potentiating the therapeutic effects of interferons |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| EP3485899A4 (en) * | 2017-09-25 | 2020-05-20 | Georgy Georgievich Chumburidze | THERMOSTABLE COMPOSITION HAVING ANTIVIRAL AND ANTIBACTERIAL ACTION, AND USE THEREOF |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4480032A (en) * | 1980-11-13 | 1984-10-30 | Yabrov Alexander A | Natural mixture of Type I and Type II interferons |
| EP0080879B1 (en) * | 1981-11-28 | 1986-10-01 | Sunstar Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| ZA83768B (en) * | 1982-03-01 | 1983-10-26 | Hoffmann La Roche | Homogeneous human immune interferon and process therefor |
| EP0133767B1 (en) * | 1983-08-04 | 1991-04-03 | The Green Cross Corporation | Gamma interferon composition |
| EP0168008A3 (en) * | 1984-07-10 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
-
1986
- 1986-03-21 TN TNTNSN86042A patent/TNSN86042A1/fr unknown
- 1986-03-21 NZ NZ215563A patent/NZ215563A/xx unknown
- 1986-03-21 GR GR860758A patent/GR860758B/el unknown
- 1986-03-21 MA MA20872A patent/MA20647A1/fr unknown
- 1986-03-21 AU AU55028/86A patent/AU592552B2/en not_active Ceased
- 1986-03-21 IL IL78231A patent/IL78231A/xx unknown
- 1986-03-21 PT PT82249A patent/PT82249B/pt unknown
- 1986-03-21 OA OA58817A patent/OA08269A/xx unknown
- 1986-03-21 NO NO861139A patent/NO861139L/no unknown
- 1986-03-21 FI FI861193A patent/FI861193L/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 ES ES553232A patent/ES8705761A1/es not_active Expired
- 1986-03-21 DK DK131986A patent/DK131986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-21 EP EP86302104A patent/EP0196203A3/en not_active Ceased
- 1986-03-24 HU HU861217A patent/HU200278B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 KR KR1019860002163A patent/KR900004799B1/ko not_active Expired
- 1986-03-24 CN CN198686101878A patent/CN86101878A/zh active Pending
-
1987
- 1987-08-10 MY MYPI87001253A patent/MY101973A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR860758B (en) | 1986-07-21 |
| DK131986D0 (da) | 1986-03-21 |
| ES8705761A1 (es) | 1987-05-16 |
| IL78231A0 (en) | 1986-07-31 |
| AU592552B2 (en) | 1990-01-18 |
| EP0196203A3 (en) | 1987-09-30 |
| PT82249B (en) | 1988-01-07 |
| DK131986A (da) | 1986-09-26 |
| TNSN86042A1 (fr) | 1990-01-01 |
| MY101973A (en) | 1992-02-29 |
| FI861193A7 (fi) | 1986-09-26 |
| ES553232A0 (es) | 1987-05-16 |
| OA08269A (fr) | 1987-10-30 |
| MA20647A1 (fr) | 1986-10-01 |
| HUT40577A (en) | 1987-01-28 |
| AU5502886A (en) | 1986-10-02 |
| PT82249A (en) | 1986-04-01 |
| EP0196203A2 (en) | 1986-10-01 |
| KR900004799B1 (ko) | 1990-07-06 |
| NZ215563A (en) | 1989-06-28 |
| CN86101878A (zh) | 1986-10-29 |
| IL78231A (en) | 1990-07-26 |
| FI861193A0 (fi) | 1986-03-21 |
| FI861193L (fi) | 1986-09-26 |
| KR860006982A (ko) | 1986-10-06 |
| NO861139L (no) | 1986-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3031570B2 (ja) | 安定化されたゴナドトロピンを含有する調製品 | |
| US4847079A (en) | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal | |
| US7163671B2 (en) | Long-term stabilized formulations | |
| EP0618808B1 (en) | Gonadotropin containing pharmaceutical compositions with sucrose stabilizer | |
| JPWO2001064241A1 (ja) | 長期安定化製剤 | |
| PT1988913E (pt) | Formulação líquida de g-csf | |
| JPWO2002011753A1 (ja) | タンパク質注射製剤 | |
| HK1002494B (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| HU202761B (en) | Process for producing stabilized erythropoietin compositions | |
| JPH08245418A (ja) | 安定なトランスグルタミナーゼ製剤およびそれらを製造する方法 | |
| CA1335176C (en) | Gamma interferon formulation | |
| SA06270332B1 (ar) | تكوين hFSF مائي | |
| HU200278B (en) | Process for producing stabile compositions of gamma-interferon | |
| EP0284249A1 (en) | Lyophilized lymphokine composition | |
| RS57872B1 (sr) | Tečne farmaceutske formulacije fsh i lh zajedno sa nejonskim surfaktantom | |
| EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
| US5384132A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| US20030118548A1 (en) | Human interferon-beta formulations | |
| US5270057A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| ES2358330T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de fsh y/o lh líquidas o liofilizadas junto con el tensioactivo no iónico poloxámero 188 y un agente bacteriostático. | |
| US7767644B2 (en) | Erythropoietin liquid formulation | |
| JPS61221129A (ja) | 安定なγ‐インターフエロン製剤 | |
| CA1295240C (en) | Biologically stable interferon compositions | |
| JPWO2002017957A1 (ja) | 長期安定化溶液製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |