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KR900004799B1 - 안정한 감마 인터페론 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정한 감마 인터페론 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR900004799B1
KR900004799B1 KR1019860002163A KR860002163A KR900004799B1 KR 900004799 B1 KR900004799 B1 KR 900004799B1 KR 1019860002163 A KR1019860002163 A KR 1019860002163A KR 860002163 A KR860002163 A KR 860002163A KR 900004799 B1 KR900004799 B1 KR 900004799B1
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Abstract

내용 없음.

Description

안정한 감마 인터페론 제제 및 이의 제조방법
본 발명은, 물로 재조성시킬 경우 실온에서 24시간 이상 투명(clear)하며 생물학적으로 활성이 있는 안정한 동결 건조 감마 인터페론 제제의 제조방법에 관한 것이다.
"감마 인터페론(GIF)"이란 용어는 사람 면역 인터페론과 유사한 생물학적 특성을 나타내는 천연 인터페론 또는 재결합 인터페론을 의미한다. 본 명세서에서 "감마 인터페론-A 또는 GIF-A"란 시스테인-티로신-시스테인으로 시작되어 글루타민으로 끝나는 146 아미노산을 함유하는 감마 인터페론을 나타낸다. 이외에도, 무수한 절단 감마 인터페론 생성물이 공지되어 있으며, 개별 절단 생성물은 하기에서 예를 들면 GIF-D(이것은 시스테인-티로신-시스테인 단편이 결핍되어 143개의 아미노산만을 갖는다) 및 GIF-B(GIF-A의 카복실 말단을 절단하여 형성된 것으로 131개의 아미노산을 함유하는 단편으로 이루어진다)와 같이 감마 인터페론 뒤에 영어 대문자로 유사하게 나타낸다. 이들 모두를 본 발명에 사용할 수 있지만, 본 발명에 사용하기에 바람직한 형태의 GIF는 GIF-A이다.
감마 인터페론은 증식 억제제로서, 알파- 및 베타-인터페론(즉, 백혈구 및 섬유 아세포 인)의 항비루스 효과 및 증식 억제 효과를 상승시키는 것으로 알려져 있다. 또한 감마 인터페론은 면역 조절제로 사용할 수도 있는 것으로 제시되었다.
인터페론 투여용량 형태를 제조하는 공지의 방법은, 사용시 물로 재조성시키기 위해 인터페론을 다른 성분들과 함께 혼합하여 동결 건조시킴을 특징으로 한다. 산성 pH에 안정한 알파 및 베타 인터페론과는 달리, 감마 인터페론은 참조 문헌에서 산에 대해 불안정한 것으로 공지되어 있기 때문에, 통상적으로 중성 또는 약알칼리성 pH에서 취급한다. 예를 들면 영국 특허원 제 GB 2119313A호에는 pH 7.5에서 제조성된 용액 ml당 GIF 7 내지 23mg을 함유하는 동결 건조 제제가 기술되어 있다. 그러나 감마 인터페론 농도가 높을 경우(즉, 0.2mg/ml이상), 이러한 중성 또는 약알칼리성 용액은, 즉시 눈에 보이는 침전물을 생성하기 때문에, 주사용 제제로서 사용할 수 없다. 이런 침전물은, 예를 들면 환자의 혈전증야기의 가능성, GIF 효력 상실의 가능성 및 주사바늘을 막히게 할 가능성과 같은 여러가지 이유 때문에, 바람직하지 않다.
따라서, 본 발명은 감마 인터페론 및 적합한 완충제를 함유하는 생물학적으로 안정한 동결 건조 감마 인터페론 제제를 제공하며, 여기에서 완충제는 물로 재조성시켜 ml 당 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.05 내지 10mg의 감마 인터페론 농도로 만든 용액의 pH를 4.0 내지 6.0, 바람직하게는 4.5 내지 5.0으로 유지시킨다.
이러한 제제는 놀랍게도, 물로 재조성시킬 경우, 투명한 용액으로 되는, 생물학적 및 화학적으로 안정한 동결 건조 산제를 구성한다.
GIF는 비경구로 투여하는 것이 바람직하기 때문에, 본 발명의 제제는 주로 주사용(예를 들면 근육내, 정맥내 및 피하내)으로 사용한다. 그러나 이러한 제제는 GIF의 다른 투여 방법에도 적절하며, 이 경우, 다른 적절한 투여용량 형태[예를 들면 세비(洗鼻)스프레이 및, 안과용 액제와 같은 국소 투여 형태]의 GIF용액이 필요하다.
GIF의 산에 대한 불안정성은 잘 기술되어 있다. 예를 들면 제이.빌색(J. Vilc다)등은 문헌[참조 : Journal of Immunological Methods, 69(1984), page 61-70]에서는 낮은 pH에서의 GIF의 불안정성을 밝히고 있으며 ; 이들은 분획을 중성 완충매질로 직접 모을 경우에만, pH 3.5에서 용출시킨 컬럼으로 부터 GIF 대부분을 회수하였다.
pH가 낮을 경우, 산성 단백질 가용화제(예를 들면 사람의 혈청 알부민)함유 또는 비함유 GIF용액은, 중성 또는 약알칼리성 용액에서 용액이 흐린것과는 대조적으로, 처음에는 투명하다. 그러나 산성 pH에서는 마침내 침전물이 생성되지만, 가용화제가 침전물 생성을 상당히 지연시킨다.
본 발명의 동결 건조 산제는 냉장하에서 장기간(예를 들면 1년) 저장한 후에도 pH 4.5에서 안정하게 유지된다. 재조성된 용액은 실온 또는 냉장하에서 24시간 이상 투명(즉, 침전물 및/또는 연무없이)하고 생물학적으로 안정하다. 산제를 사용하기 바로 전에 재조성시키기 때문에, 24시간이면 주사하기 위해 용액을 투명하게 유지시키는데 충분한 시간이다. 또한 재조성된 용액은 2주 이상 냉동 저장한 후에도 투명하고 생물학적으로 안정하다.
본 명세서에서 "생물학적으로 안정한"이라는 용어는 비루스의 세포변성 효과 억제에 의한 표준방법으로 측정하여, 인터페론 제제의 생물학적 활성이 상술한 바와 같이 저장할 경우에도 거의 보유되는 것을 의미한다. 증식 억제 활성 및 면역조절 활성과 같은 다른 덜 정량적인 생물학적 기능도 모두 비슷한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 현저한 장점은 더 낮은 pH에서 GIF가 더 가용성이므로, 이미 밝혀진 GIF의 중성 또는 알칼리성 제제에서 보다 더 높은 농도를 사용할 수 있다는 것이다. 중성 pH일 경우, 용액 ml당 0.2mg 이상의 GIF는 침전물을 생성하는 반면, 본 발명의 제제에서 GIF는 ml당 10mg까지에서 투명한 재조성 용액으로 존재할 수 있다.
본 발명의 또다른 장점은 제제의 산성 pH로 인해, 동일한 제제내에 알파 및/또는 베타 인터페론(이들은 둘다 산에 안정한 산성 단백질이다)을 감마 인터페론과 혼합시킬 수 있다는 것이다.
또 다른 장점은 안정화제로서 GIF용액에 가하는 고농도의 염(예를 들면 염화나트륨)을 실질적으로 감소시키거나 제거할 수 있다는 것이다. 염-소량 함유 GIF용액을 동결 건조시키면, 염-항유 용액보다, 본 발명의 용량 형태 제조시, 현저하게 더 좋은 동결 건조 산제가 생성된다. 또한 이러한 저염 제제는 물로 재조성 시킬 경우, 근육내 주사에 적절한 등장성 용액을 형성한다.
본 발명의 동결 건조 제제에 있어서, 완충제는 재조성된 용액의 pH가 4.0 내지 6.0, 바람직하게는 4.5 내지 5.0이 되도록 존재한다. 바람직한 완충제는 시트르산 및 이염기성인 인산나트륨이지만, 다른 유기산 완충제(예를 들면 석신산 또는 타타르산) 및/또는 무기산 완충제(예를 들면 붕산 또는 하나 이상의 인산나트륨)도 사용할 수 있다.
본 제제는 가용화제 [예를 들면 사람의 혈청 알부민(HSA), 젤라틴 또는 카제인]를 함유하는 것이 바람직하다. HSA는 재조성된 용액 ml당 30mg 이하, 바람직하게는 1mg의 양으로 존재할 수 있다.
산화방지제는, 존재할 경우, 예를 들면 설프하이드릴-특이적 환원제(예를 들면 글루타티온, 티오글리콜산, 디티오트레이톨 및 2-머르캅토 에탄올)또는 아스코르브산과 시스테인 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과의 혼합물로 존재할 수 있다. 바람직한 산화방지제는 아스코르브산과 시스테인 염산염 일수화물과의 혼합물이다. 산화가능 시스테인을 함유하지 않는 GIF 동족체(예를 들면 GIF-D)일 경우, 산화방지제는 필요하지 않다. 산화방지제는 재조성된 용액 ml당 0.1 내지 5mg의 범위로 존재하는 것이 바람직하다.
허용될 수 있는 동결 건조 케이크를 생성하고 재가용화를 최적화시키기 위해, 하나 이상의 벌크화제(bulking agent)[예를 들면 천연 아미노산(예를 들면 글리신, 알라닌), 단당류(예를 들면 글루코즈), 이당류(예를 들면 락토오즈), 다가 당알코올(예를 들면 만니톨)]를 재조성된 용액 ml당 0 내지 100mg, 바람직하게는 10 내지 30mg의 범위로 함유할 수 있다. 바람직한 벌크화제는 글리신이다.
본 분야 전문가들의 생각에 따라, 다른 부형제, 예를 들면 킬레이트화제(예를 들면 이나트륨 에테테이트)를 재조성된 용액 ml당 0 내지 0.5mg의 농도 범위로 제제에 가할 수 있다.
상술된 가용화제, 산화방지제 및 벌크화제는 단지 본 발명의 GIF 제제에 바람직한 첨가제이며, 이러한 제제를 단독으로 또는 혼합시켜 사용하는 것이 본 발명의 잇점을 얻기 위해서 필요한 것은 아니다.
본 발명의 동결 건조 산제를 재조성시키기 위한 베히클은, 예를 들면 물, 등장수 및 텍스트로즈, 글루코즈, 프로필렌 글리콜 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 용액을 포함한다. 재조성된 용액이 주사용이 아닐 경우, 예를 들면 국소 또는 경구용 용액일 경우, 다른 약제학적으로 허용되는 베히클(예를 들면 에탄올)을 사용할 수 있다. 본 발명의 동결 건조 분말을 재조성시키는데 바람직한 베히클은 물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 GIF 산성 벌크 용액의 동결-해돌(freeze-thaw)안정성이다. "벌크 용액"이라는 용어는, 동결 건조 GIF로부터 제조되지 않은, 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10mg의 GIF/ml 및 0 내지 5mg/ml의 산화방지제(예를 들면 시스테인)를 함유하는 수용액을 나타낸다. 최대 1mg의 GIF/mlfmdf 함유할 수 있는 중성 벌크 용액을 동결시키고 해동시키면, 다량의 침전물이 생성된다. 그러나 본 발명자들은 pH 4.5 내지 5.5, 바람직하게는 pH 5에서 GIF 8mg/ml의 벌크 용액은 벌크 용액을 동결 온도 이하(예를 들면 -10℃이하, 안정성을 시험하는 통상적인 온도는 -20℃이하)에서 저장할 경우, 장기간까지 저장한 후에도, 해동시키면, 침전되지 않는다는 것을 밝혀내었다.
벌크 용액에 사용되는 완충제는 동결 건조 제제에 대해 상술된 바와 동일하다.
예를 들어, 벌크 용액(pH 5)는 하기 조성을 가질수 있다.
Figure kpo00001
GIF의 저장을 위해 동결 산성 벌크 용액을 사용하는 것은 여러 장점을 갖고 있다. 예를 들면, 산성 pH에서 GIF의 농도가 가능한한 높을 수록 저장될 용액의 용적이 적어지므로 저장 공간을 절약할 수 있고, 예를 들면 미생물 증식의 기회가 감소되기 때문에 액체 저장에는 동결 물질 저장이 바람직하다. 또한 GIF를 운반하기 위해 중성 50% 글리세롤 용액에 저장하는 통상적인 방법은 글리세롤 용액이 운반하는 동안 저장을 위해 사용하는 온도에서 동결되기 때문에 완전히 만족스럽지는 않다. 산성벌크 GIF용액을 동결시킬 수 있는 것은, 사용전에 글리세롤을 제거하고 용액을 농축시키기 위한 시간 소모형 및 비용 소모형 투석을 할 필요가 없기 때문에, 후속 처리를 단순화시킨다. 마찬가지로, 산성벌크 용액을 사용하면, GIF용액을 안정화시키는데 사용된 고농도의 염(예를 들면 염화나트륨)을 사용하지 않을 수 있고, 또한 제제를 사용하기전 처리를 단순화시킬 수 있다.
다음의 실시예는 감마 인터페론 주사용 용액을 제조하기 위한 멸균 산제의 제조방법을 나타내며, 이것으로 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
Figure kpo00002
표준 방법을 사용하여 상기 성분들을 혼합하고 동결 건조시킨다.
GIF*는 실질적으로 상술된 바와 같은, 특히 예시된 바와 같은 벌크 용액으로 제공된다. 그러므로 시스테인 HCl의 최종농도는 각각의 제제에서 1.0mg/바이알이다.

Claims (21)

  1. 감마 인터페론을, 재조성시킨 후에 재조성 용액 ml당, 0.001 내지 10mg의 감마 인터페론을 함유하는 재조성 용액의 pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시키는 적합한 완충제 용액에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 동결 건조시킴을 특징으로 하여, 생물학적으로 안정한 감마 인터페론 동결 건조 제제를 제조하는 방법.
  2. 감마 인터페론 및 적합한 완충제(이 완충제는 용액 ml당 감마 인터페론을 0.001 내지 10mg의 농도로 함유하도록 물로 재조성된 용액의 pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시킨다)를 함유함을 특징으로 하는, 생물학적으로 안정한 감마 인터페론 동결 건조 제제.
  3. 제2항에 있어서, 추가로 가용화제를 함유하는 제제.
  4. 제3항에 있어서, 가용화제가 재조성된 용액 ml당 30mg 이하의 사람 혈청 알부민인 제제.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, 설프하이드릴-특이적 환원제 및, 아스코르브산과 시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 혼합물 중에서 선택된 산화방지제를 추가로 함유하는 제제.
  6. 제5항에 있어서, 산화방지제가 아스코르브산과 시스테인의 혼합물인 제제.
  7. 제2항에 있어서, 중성 아미노산, 단당류, 이당류 및 다가 당알코올 중에서 선택된 하나 이상의 벌크화제를 0 내지 100mg 함유하는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 벌크화제가 글리신인 제제.
  9. 제2항에 있어서, 추가로 킬레이트화제를 함유하는 제제.
  10. 제9항에 있어서, 킬레이트화제가 이나트륨 에데테이트인 제제.
  11. 제2항에 있어서, 완충제가 시트르산 및 이염기성 인산나트륨을 함유하는 제제.
  12. 제11항에 있어서, 완충제가 재조성된 용액의 pH를 4.5 내지 5.0으로 유지시키는 제제.
  13. 제2항에 있어서, 감마 인터페론이 재조성된 용액 ml당 0.1 내지 2mg의 범위로 존재하는 제제.
  14. 제13항에 있어서, 감마 인터페론이 감마 인터페론-A인 제제.
  15. 제2항에 있어서, 알파 또는 베타 인터페론를 추가로 함유하는 제제.
  16. 제2항에 있어서, 재조성된 용액 ml당 0.05 내지 10mg의 감마 인터페론, pH를 4.0 내지 6.0 범위로 유지시키는 시트르산 및 이염기성 인산나트륨을 함유하는 완충제, 재조성된 용액 ml당 0 내지 30mg의 사람 혈청 알부민, 재조성된 용액 ml당 0.1 내지 5mg의 아스코르브산 및 0.1 내지 5mg의 시스테인, 재조성된 용액 ml당 0 내지 100mg의 글리신, 및 재조성된 용액 ml당 0 내지 0.5mg의 이나트륨 에데테이트를 함유하는 제제.
  17. 제16항에 있어서, 재조성된 용액 ml당 0.1 내지 2mg의 감마 인터페론, pH를 4.5로 유지시키는 시트르산 및 이염기성 인산나트륨을 함유하는 완충제, 재조성된 용액 ml당 1mg의 사람 혈청 알부민, 재조성된 용액 ml당 2mg의 아스코르브산 및 1mg의 시스테인, 재조성된 용액 ml당 20mg의 글리신, 및 재조성된 용액 ml당 0.1mg의 나트륨 에데테이트를 함유하는 제제.
  18. 제2항에 있어서, 재조성된 용액 ml당 1mg의 감마 인터페론을 함유하는 제제.
  19. 제18항에 있어서, 감마 인터페론이 감마 인터페론-A인 제제.
  20. 제2항에 있어서, 주사용으로 적절하게 재조성된 제제.
  21. 용액 ml당 0.001 내지 10mg의 감마 인터페론 및 용액의 pH를 4.0 내지 6.0의 범위로 유지시키는 적합한 완충제를 함유하는 동결 온도 이하에서 저장된 용액.
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