[go: up one dir, main page]

HU208537B - Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU208537B
HU208537B HU903847A HU384790A HU208537B HU 208537 B HU208537 B HU 208537B HU 903847 A HU903847 A HU 903847A HU 384790 A HU384790 A HU 384790A HU 208537 B HU208537 B HU 208537B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
butyl
thienyl
compound
Prior art date
Application number
HU903847A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55011A (en
HU903847D0 (en
Inventor
Joseph Alan Finkelstein
Joseph Weinstock
Richard Mcculloch Keenan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU903847D0 publication Critical patent/HU903847D0/hu
Publication of HUT55011A publication Critical patent/HUT55011A/hu
Publication of HU208537B publication Critical patent/HU208537B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű imidazolil-alkénsav származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására. E vegyületek az angiotenzin II receptor antagonistájaként viselkednek, és eredményesen alkalmazhatók az angiotenzin által okozott, vagy felerősített magas vérnyomás, továbbá pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és glaukóma kezelésére. A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az angiotenzin néven ismert, peptidekből álló vérnyomásfokozó hormon felelős a humán magas vérnyomás előidézéséért. A renin angiotenzin rendszer nem megfelelő működése döntő szerepet játszik az egyéb októl független magas vérnyomás, a pangásos szívelégtelenség továbbá különféle vese megbetegedések előidézésében. Az angiotenzin II (Ali) közvetlenül hat az artériákra és a kis artériákra, ily módon az egyik leghatásosabb endogén érszűkítő, ezenkívül stimulálja az aldoszteronnak az adrenális kortexből való képződését. Ezért a renin-angiotenzin rendszer, minthogy a vese nátrium-ion ellenőrzésében is részt vesz, igen fontos szerepet játszik a kardiovasculáris pangás előidézésében.
A renin-angiotenzin rendszer működésének gátlására enzim inhibitorokat, így például kaptoprilt használnak, ez klinikailag eredményesen alkalmazható a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésére [Abrams, W. B. és mtsai., Federation Proc., 43, 1314 (1984)]. A renin-angiotenzin rendszer működésének direkt inhibitálása gátolja az ΑΠ-nek a receptorokon való hatását. Számos kísérleti eredmény igazolja, hogy az Ali közreműködik a vese-artériák összehúzódásában és a nátrium visszatartásában is, ami számos betegség, így például a szívelégtelenség, cirrhosis, továbbá terhességi szövődmények jellemzője [Hollenberg, N. K., J. Cardiovas. Pharmacol., 6, 176. o. (1984)]. Újabb állatkísérletek eredményei azt mutatják, hogy a renin-angiotenzin rendszer inhibitálása kedvező hatást fejt ki a krónikus veseelégtelenségre, a folyamatot lassítja vagy megállítja; [Anderson, S. és mtsai., J, Clin. Inest, 76, 612 (1985)]. A 01 653/87 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy az Ali antagonisták eredményesen csökkentik a megnövekedett intraokuláris nyomást, különösen előnyösen alkalmazhatók glaukóma kezelésére emlősöknél.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibitálják, blokkolják és antagonista hatást fejtenek ki az Ali hormon tevékenységére, ennek következtében eredményesen alkalmazhatók az angiotenzin által előidézett magas vérnyomás csökkentésére, illetőleg szabályozására, továbbá a pangásos szívelégtelenség, a veseelégtelenség, továbbá olyan rendellenességek kezelésére, amelyek az Ali hatásával állnak összefüggésben. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket emlősöknek adjuk, csökkenthető az ΑΠ-nek tulajdonítható magas vérnyomás, továbbá számos egyéb, az Ali hatásának tulajdonítható rendellenesség csökkenthető és megszüntethető.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus hatást is kifejtenek.
Az a felismerés, hogy az Ali hatásának blokkolása és inhibitálása kedvező eredményeket biztosít, serkentőleg hatott az Ali antagonisták előállításának kutatására.
Az alábbiakban olyan imidazol-származékokat ismertetünk, amelyek az Ali hatását blokkolják és eredményesen befolyásolják a magas vérnyomást.
A 4340598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Furukawa és mtsai.) imidazol-5-ilecetsav-származékokat és imidazol-5-il-propánsavszármazékokat ismertet. A fent említett szabadalmi leírásból megismerhető az l-benzil-2-n-butil-5-klórimidazol-4-ecetsav, továbbá az l-benzil-2-fenil-5-klórimidazol-4-propánsav.
A 4355040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Furukawa) szubsztituált imidazol-5ecetsav-származékokat ír le. Ezek közül számottevő az l-(2-klór-benzil)-2-n-butil-4-klór-imidazol-5-ecetsav.
A 253 310 számú európai szabadalmi leírás (Carini és mtsai.) imidazolil-propénsavakat ismertet. Ezek közül kettőt közbenső termékként alkalmaznak, így a
3-[l-(4-nitro-benzil)-2-butil—4-klór-imídazol-5-il]-propénsav-etil-észtert és a 3-[2-butil-4-klór-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-il]-propénsav-etil-észtert.
A PCT/EP 86/00297 számú szabadalmi leírás (Wareing) imidazolil-propénsav-észter-származékokat ismertet közbenső termékként. A 62. oldalon a (CX) képlet 3-[l-(4-fluor-fenil)-4-(izopropil-fenil)-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert ír le. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az angiotenzin II receptorokat blokkolják. Az (I) általános képletben R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, e csoportok a egy-három szubsztituenst, így klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, karboxil-, -CO2(l-4 szénatomos alkil)-, tetrazol-5il-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, -CONH2, -CN, vagy -CnF2n+1 képletű csoportot, a képletben n értéke 1-3, hordoznak, a helyettesítők között lehet egy fenilcsoport is, R1 lehet még adamantil-metil-csoport is
R2 jelentése 2-9 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, vagy -(CH2)i_4-fenil-csoport,
X jelentése vegyértékkötés, kénatom,
R3 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluormetil-csoport,
R5 jelentése tienil-Υ-, furil-Y-, imidazolil-Υ-, pirrolilY- vagy piridil-Y-csoport, és a heterogyűrű adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R6 jelentése -Z-COOR8, vagy -Z_CONH2 csoport,
Z jelentése vegyértékkötés, vinil-, -CH2-O-CH2vagy-C(O)NHCH2,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil vagy 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxo-etilcsoport,
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüle2
HU 208 537 B tek közül előnyösen azokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő, amelyek képletében R1 jelentése adott esetben 1-3 klór- vagy fluoratommal, trifluor-metil-, nitro-, metil-, metoxi-, hidroxi-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, karbamoil-, ciano- vagy tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
X jelentése vegyértékkötés,
R2 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom vagy trifluor-meti 1-csoport,
R5 jelentése tienil-metil-, furil-metil-, imidazolil-metil- vagy piridil-metil-csoport, amely heterociklusos csoportok adott esetben egy metil- vagy metoxicsoportot hordozhatnak szubsztituensként, és
R6 jelentése -COOH, -COO-(l-2 szénatomos)-alkilvagy -CONH2-csoport.
A találmány szerinti E izomerek (ez esetben a karboxi- és az imidazolil-csoport transz-helyzetű) általában hatásosabbak és ennek következtében előnyösebbek, mint a Z izomerek (cisz).
A fentiekben alkalmazott alkil-, alkenil-, alkoximegjelölés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat jelöl, ahol a szénlánc hosszúságát a mellette megadott számok jelölik. A találmány szerinti eljárással előnyösen az alábbiakat állítjuk elő:
(E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-furil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3 -[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-[(5-metil-2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-imidazolil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-karboxi-fenil)-metil}-1Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-nitro-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il]-2-[(5-metoxi-2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2,3-diklór-fenil)-metil}-1Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-3-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-hexil-1 - {4-karboxí-fenil)-metil}-1Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karbonil-metoxi-fenil)-metil)-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, és (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-trifluor-metil-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása is, a készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, továbbá a gyógyászatban szokásos hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást a példák szemléltetik, az előállításhoz alkalmazott reagenseket, védőcsoportokat, az imidazol gyűrűn lévő funkciós csoportokat és egyéb csoportokat az adott esetben keresztülvitt reakcióhoz megfelelően kell kiválasztani. A szintézislépések a funkciós csoportokkal és a védőcsoportokkal összhangban kell legyenek.
A kiindulási vegyületként alkalmazott 2-R2-Ximidazolszármazékok ismertek [J. Org. Chem. 45:4138 (1980)] vagy ismert módon állíthatók elő. így például imidazolt 2-n-butil-imidazollá alakíthatunk át, ha imidazolt trietil-orto-formiáttal és p-toluol-szulfonsavval reagáltatunk. Ily módon 1-dietox-ortoamidimidazolt kapunk, amit ezt követően n-butil-lítiummal reagáltatunk; így 2-lítium-ortoamidot kapunk, amit nbutil-jodiddal megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban (THF) alkilezünk.
Az alább következő eljárást olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, amely képletben R1 jelentése 2-klór-fenil-, R2 jelentése n-butil-, R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, vagy -CF3 csoport, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, R6 jelentése -COOR8 és R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Az l-R1CH2-csoportot ismert módon kapcsoljuk a 2-R2X-imidazol vegyülethez, így például ez utóbbi vegyületet R*-CH2-halogeniddel, -meziláttal vagy -acetáttal, így például 2-klór-benzil-bromiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például dimetil-fomamidban (DMF). A műveletet megfelelő savmegkötőszer, így például nátrium-alkilát, kálium- vagy nátrium-karbonát vagy fém-hidrid, célszerűen nátrium-hidrid jelenlétében végezzük 25-100 °C, előnyösen 50 °C hőmérsékleten. A kapott l-R'CH2-2-R2X-imidazolt az 5-helyzetben hidroximetilezzük, így például a vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk nátrium-acetát jelenlétében, ecetsavas közegben, ily módon l-R'CH2-2-R2X-5-hidroximetil-imidazol közbenső termékeket kapunk.
Más módszer szerint az l-R*CH2-2-R2-5-hidroximetil-imidazol intermediereket előállíthatjuk úgy, hogy egy imidoétert [R2-C(=NH)-O-alkil, például valeramidin-metil-étert] dihidroxi-acetonnal reagáltatunk folyékony ammóniában, nyomás alatt, 2-R2-5-hidroximetil-imidazol előállítására. Ezt az intermediert ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és így l-acetil-5-acetoximetil-2-R2-imidazolt kapunk. A diacetát intermediert alkilezzük, például 2-klór-benzil-trifláttal, és a kapott l-R’CH2-2-R2-5-acetoxi-metil-imidazolt vizes bázissal kezeljük, például 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, és ezáltal l-R’CH^R^S-hidroxi-metil-imidazol intermediert kapunk.
Másik megoldásként a 2-Rl-S-imidazol-származékokat előállíthatjuk az alábbi módon: egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénato3
HU 208 537 Β mos alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, -CO2-(l-4 szénatomos)alkil-, szubsztituált benzil-amin származékokat klór-ecetsav-(l-6 szénatomos) alkil-észtemel alkilezünk; alkilezőszerként alkalmazhatunk klór-ecetsav-metil-észtert, az alkilezést bázis, így például trietilamin jelenlétében, megfelelő oldószerben végezzük; oldószerként szerepelhet például dimetil-formamid. A kapott alkil-amino-alkil-észter-származékokat hangyasavval N-formilezzük, megfelelő oldószer jelenlétében. Oldószerként használhatunk xilolt; ezt követően az amino- és az észtercsoportokhoz képest alfa-helyzetben lévő szénatomokat C-formilezzük. Az ily módon kapott intermediereket savas tiocianátokkal, célszerűen kálium-tiocináttal, közömbös oldószerben, így például (1-4 szénatomos)-alkil-alkoholban, reagáltatjuk. így l-RCH2-2-merkapto-5-alkánsav-észterimidazol-származékokat kapunk. Az imidazol-észter származékok szabad tiocsoportját halo-R2 általános képletű vegyülettel alkilezzük; a képletben R2 jelentése 2-9 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, vagy -(CH2)i^(Ph csoport. Az alkilezéshez előnyösen propil-bromidot alkalmazunk megfelelő bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében; a műveletet oldószerben, így például etil-acetátban végezzük. A kapott észtert redukálva hidroxi-metil-imidazol közbenső tennéket kapunk; a redukcióhoz megfelelő reagenst, célszerűen diizobutil-alumínium-hidridet, valamint megfelelő oldószert, így tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót -78 és 25 °C között, előnyösen -10 ’C alatti hőmérsékleten végezzük.
A fentiek szerint kapott közbenső termékekben lévő hidroxi-metil-csoportot aldehidcsoporttá oxidálhatjuk. Az oxidációhoz megfelelő reagenst, így vízmentes krómsav-szilikagélt használunk tetrahidrofurános közegben, vagy előnyösen aktivált mangán-dioxidot használunk alkalmas oldószerben. Oldószerként szerepelhet benzol vagy toluol, előnyösen metilén-klorid; az oxidációt 25 és 140 °C közötti, előnyösen 25 ’C hőmérsékleten végezzük. Az l-R'-CH2-2-R2X-imidazol-5-karbaldehideket megfelelő foszfonáttal reagáltatjuk. Foszfonátként használhatjuk az I. táblázatban felsorolt vegyületeket. Az alkalmazott foszfonátokat trialkil-foszfono-acetátból állíthatjuk elő megfelelő halogenid, mezilát vagy acetát segítségével végzett alkilezéssel; az alkilezést valamely bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, célszerűen glimben végezzük 25 és 110 °C, előnyösen 55 °C hőmérsékleten; ily módon az I. táblázatban felsorolt foszfonátokat kapjuk. Az imidazol-5-karbaldehideknek foszfonátokkal való reakcióját megfelelő bázis, így fémalkoxid, lítium-hidrid, célszerűen nátrium-hidrid jelenlétében, általában oldószerben, mint például etanol, metanol, dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy célszerűen glimben végezzük. A reakció hőmérséklete általában 1050 °C, célszerűen 25 °C; a reakció eredményeként (I) általános képletű, R6 jelentésében alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó transz- és cisz, azaz (E) és (Z) izomereket kapunk. A kapott izomereket kromatográfiás úton, szilikagélen választhatjuk szét, oldószerként célszerűen hexán tartalmú etil-acetát elegyeket alkalmazva. A kapott észtereket l-R'-CH2-2-R2X-5-(HOOC[(R5)=CH]-imidazol-származékká hidrolizálhatjuk; a hidrolízishez valamely bázist, így például kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot alkalmazunk megfelelő oldószerrendszerben, így például vizes alkoholban vagy diglimben. A kapott savak transz- vagy cisz-szerkezetét NMR spektrum alapján NOÉ vizsgálat segítségével állapítjuk meg, továbbá a biológiai aktivitás alapján, minthogy a (E) izomer savak a hatásosabb vegyületek.
Másik megoldásként az l-R’-CH2-2-R2X-imidazol-5-karbaldehid származékokat az alábbi módon állíthatjuk elő: kiindulási anyagként 2-R2X-imidazol-5karbaldehidet alkalmazunk, ezt N-alkilező, védőcsoportot felvivő reagenssel reagáltatjuk; erre a célra klórmetil-pivalátot használhatunk (POM-C1); a reakciót bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében, valamint oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük; a reakció hőmérséklete 20 és 50 °C közötti, előnyösen 25 ’C-on van; ily módon az imidazol gyűrű sztérikusan kevésbé korlátozott nitrogénatomján N-alkilezést végzünk (például POM-származék előállításával). Az l-R’-CH2-csoportot N-alkilezéssel visszük be a fentiek szerint előállított aldehid vegyületbe. A halogénezéshez halogén-metil-benzol-származékot, így például
4- bróm-metil-3-klór-benzoesav-metil-észtert használunk 81-125 ’C közötti, előnyösen 100 ’C-os hőmérsékleten. A 3-helyzetű nitrogénatomon lévő védőcsoportot bázikus hidrolízissel távolítjuk el, erre a célra etil-acetát és vizes nátrium-karbonát kétfázisos rendszerét alkalmazzuk; így l-Rl-CH2-2-R2X-imidazol5- karbaldehid-származékokat kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a kapott 5-karbaldehid-származékokból a fentiek szerint állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint is előállíthatjuk. A fentiek szerint előállított l-R1-CH2-2R2X-imidazol-5-karbaldehideket szubsztituált malonsav félsav-fél-észterekkel reagáltatjuk; erre a célra például 2-karboxi-3-(2-tienil)-propionsavetil-észtert használhatunk. A műveletet valamilyen bázis, így például piperidin jelenlétében, előnyösen megfelelő oldószerben, így toluolban végezzük. A reakció hőmérséklete 80 és 110 ’C között, előnyösen 110 ’C-on van. A kapott l-R,-CH2-2R2X-5-(alkilOOC-[(R5)=CH]-imidazol-származékokat a megfelelő (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk. A hidrolízist lúgos körülmények között végezzük a fentiekben leírtak szerint.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, vagy trifluor-metil-csoport, a következőképpen állíthatjuk elő. Az l-R'-CH^-R^-imidazol-ő-karbaldehid-származékokat szubsztituált etil- vagy metilészterek lítium-származékával reagáltatjuk. A lítiumszármazékokat lítium-diizopropil-amidból állíthatjuk elő megfelelő oldószerben, célszerűen tetrahidrofuránban, savas észter, mint például R8OOC-CH2Y-(2-tienil)-segítségével. Ily módon a lítium-származékokat állíthatunk elő -78 és -10 ’C közötti, előnyösen -78 ’C-os hőmérsékleten. A kapott vegyületeket ezután
HU 208 537 Β az imidazol-karbaldehiddel reagáltatjuk. Az β-hidroxicsoportot tartalmazó közbenső terméket ezután acetáttá alakítjuk át, majd az acetátot célszerűen megfelelő oldószerben, így például toluolban bázissal, célszerűen egy vagy két mólekvivalens mennyiségű 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel hőkezeljük 50 és 110 °C közötti, előnyösen 80 °C-os hőmérsékleten; ily módon az (I) általános képletű vegyületek észterszármazékait, így például 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-észtereket kapjuk. A művelet során főleg (E) izomerek keletkeznek. A kapott észtereket fentiek szerint hidrolizálva savszármazékokat állíthatunk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése -Z-COOR8, ahol Z jelentése -CH2-O-CH2-, telítetlen alkohol-vegyületekből állítjuk elő, amelyeket az (I) általános képletű propénsav-észterek redukciójánál kapunk. Az alkohol-vegyületet megfelelő hidriddel, így nátrium-hidriddel reagáltatjuk oldószerben, például glimben, majd a kapott vegyületet alkilezőszerrel, például bróm-ecetsav-metilészterrel reagáltatunk, ily módon 5-MeOOCCH2-OCH2CR5=CH4-imidazol-származékokat kapunk. A kapott észtereket a fentiekben leírtak szerint lúgos körülmények között hidrolizálva a megfelelő savszármazékokhoz jutunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése -Z-COOR8, ahol Z jelentése -C(O)NHCH2, az (I) általános képletű propénsav vegyületekból állíthatjuk elő. E savakat, glicin-alkilészter-hidrogénkloriddal reagáltatjuk valamely amidáló reagens jelenlétében. Erre a célra használhatunk N-hidroxi-borostyánkősav-amidot vagy diciklohexilkarbodiimidet; a reakciót valamely bázis, így például trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük 20 és 50 °C közötti, előnyösen 35 °C-os hőmérsékleten. A kapott 5-(1-4 szénatomos alkil) -OOCCH2NHC(O)-CR5=CH-imidazolszármazékokat lúgos hidrolízissel a fentiekben leírtak szerint a megfelelő savszármazékká alakíthatjuk át.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése hidroxil-csoportot hordozó szubsztituens, olyan (I) általános képletű vegyietekből állítjuk elő, amelyek képletében R1 jelentése
1-4 szénatomos alkoxicsoport. Az átalakításhoz az étercsoportot leszakító reagenst, így bór-tribromidot vagy hidrogén-bromidot használunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R1 helyében álló csoport karboxicsoporttal van szubsztituálva, olyan (I) általános képletű vegyületből állítjuk elő, ahol az R1 helyében álló csoport -CO2-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal van szubsztituálva. Az átalakítást lúgos körülmények között hidrolízissel végezzük. Lúgként használhatunk vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid-oldatot metanolos vagy etanolos közegben; vagy alkalmazhatunk savas hidrolízist, amit például vizes sósavval végzünk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R1 helyében álló szubsztituens tetrazol-5-il-csoporttal van helyettesítve, a megfelelő karboxi-származékokból állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű sav származékokat halogénezőszerrel, így tionil-kloriddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például benzolban, amikor is a megfelelő savhalogenidet kapjuk. A kapott savhalogenideket primer amiddá alakítjuk át koncentrált ammóniával végzett reakció segítségével. Ezt követően a kapott amidszármazékot dehidratáljuk például oxalil-klorid/dimetil-formamid eleggyel, acetonitril/dimetil-formamid jelenlétében, így nitril-származékhoz jutunk; e vegyület az (I) általános képletű tetrazol-származékok közvetlen előfutárának tekinthető.
A tetrazol-származék kialakítását azzal fejezzük be, hogy a kapott nitrileket aziddal reagáltatjuk, célszerűen alumíniumazidot alkalmazva erre a célra; e vegyületet in situ állítjuk elő nátrium-azidból és alumínium-kloridból oldószerben, így például tetrahidrofuránban. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése -Z-CO2H, az (I) általános képletű észterekből állíthatjuk elő lúgos hidrolízissel a fentiekben leírtak szerint.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóit a megfelelő szerves vagy szervetlen savak alkalmazásával ismert módon állíthatjuk elő. így például a kapott bázikus vegyületeket vízzel elegyedő oldószerben oldott szervetlen vagy szerves savval kezeljük; oldószerként használhatunk etanolt; majd a keletkezett sót az oldószer eltávolítása után elkülönítjük. A só előállítását végezhetjük vízzel nem elegyedő oldószeres közegben is, ha a sav az oldószerben oldódik. Erre a célra használhatunk etilétert vagy kloroformot; ez esetben a sót közvetlenül vagy az oldószer eltávolítása után kapjuk. A sóképzéshez használhatunk például maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoinsavat, borostyánkősavat, 2-hidroxi-benzoesavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, ecetsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glükonsavat, aszpartinsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakoninsavat, glikolsavat, p-amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzo-szulfonsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulfaminsavat, foszforsavat vagy salétromsavat.
Az R8 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képzett addíciós sóit ismert módon állítjuk elő szerves és szervetlen bázisok segítségével. Ezek közül említjük meg a nemtoxikus alkálifém- és alkáliföldfém bázisokat, így például kalcium-, lítium-, nátrium- és kálium-hidroxidot, ammóniumhidroxidot, a nemtoxikus szerves bázisokat, így például trietil-amint, butil-amint, piperazint és a (trihidroxi-metil)-metilamint.
Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzin(II) antagonista hatását in vitro és in vivő módszerekkel vizsgáljuk. Az in vitro antagonista hatást oly módon állapítjuk meg, hogy mérjük a vizsgált a vegyületeknek a l25J-angiotenzin Il-nek a vaszkuláris angiotenzin II receptorokra való kötődésénél kifejtett inhibitáló hatását, továbbá mérjük az izolált nyúl aorta esetében az
HU 208 537 Β angiotenzin II összehúzó hatásának antagonizálását. Az in vivő hatás vizsgálatánál ellenőrizzük a vizsgált vegyületeknek az exogén angiotenzin II nyomás-növelő hatásának az inhibitálását; a vizsgálatokhoz nem érzéstelenített patkányokat alkalmazunk; mérjük patkányok esetében a renin által előidézett magas vérnyomásnál elérhető vérnyomás csökkentést.
Kötődés
A radiológiai kötődés vizsgálatokat ismert módon végezzük [Gunther és társai., Circ. Rés. 47, 278, (1980)] patkányok mezenteriális artériájából vett szeleteket trisz-pufferban inkubáljuk, a pufferhoz 80 pM 125J-angiotenzin ΙΙ-t, továbbá a vizsgált angiotenzin II antagonistát adjuk; az inkubálást 1 óra hosszat 25 ’Con végezzük. Az inkubálást oly módon fejezzük be, hogy az oldatot gyorsan leszűrjük, és a receptorhoz kötődött 125J-angiotenzin ΙΙ-t a szűrőn megkötve mérjük. A méréshez gamma-számlálót használunk. Az angiotenzin II antagonista hatását IC50 értékkel fejezzük ki, ez az érték az antagonista anyagnak azon koncentrációját jelöli, amely ahhoz szükséges, hogy a specifikusan megkötött angiotenzin II 50%-át a kötésből leválassza. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (E) izomerjeinél az IC50 érték 0,1 nM és 100 μΜ között van.
Aorta
Vizsgáljuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az angiotenzin II által előidézett éröszszehúzódás antagonizáló hatását. A vizsgálathoz nyúlaortát használunk. A nyúl torax-aortájából gyűrű formájú szegmenteket vágunk ki, ezeket fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőbe helyezzük. A gyűrű alakú szegmenteket fémkampókra rögzítjük, és regisztrálóhoz csatolt, az erő-változást átalakító készülékhez kötjük. Az angiotenzin II koncentrációjától függő reakciókat bemutató görbéket a vizsgált antagonista jelenlétében, illetőleg anélkül vesszük fel 30 perces inkubációt követően. Kiszámítjuk a KB konstans értéket, ezt az értéket a dózis-arány módszert alkalmazva állapítjuk meg, figyelembe véve az átlagos hatásos koncentrációt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknél a KB konstans értéke 0,1 nM és 30 μΜ között van.
Az angiotenzin H által előidézett vérnyomás növelő reakció gátlása nem érzéstelenített patkányok esetében Patkányok femorális és vénás artériájába katétert vezetünk és gyomorcsövet illesztünk, majd ezeket rögzítjük [Gellai és társai., Kidneys Int., 15:419 (1979)]. Fenti műveletet követő 3 nap eltelte után a patkányokat lekötjük, majd az állatok vérnyomását folyamatosan mérjük az artériás katéteren keresztül; a katétert nyomásmérővel, valamint poligráf regisztrálóval kötjük össze. Ellenőrizzük az átlagos artériás nyomás változását intravénás injekció beadása nyomán az angiotenzin II-ből intravénásán 250 mg/kg dózist adunk be; az ellenőrzést a beadást követően több időpontban végezzük; a vizsgált vegyületek intravénásán vagy orálisan beadott dózisa 0,1 és 300 mg/kg között van. Megállapítjuk azt a dózis értéket, amely szükséges ahhoz, hogy az angiotenzin II hatását 50%-ban gátoljuk (IC50 érték); e konstans segítségével értékeljük a vegyületek hatásosságát. Az (E)-3-[2-n-butil-l-((2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-benzil)-metil/-2-propénsav IC50 értéke 14 mg/kg iv. beadás esetén.
Vérnyomáscsökkentő hatás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását vizsgáljuk a renin által hipertenzívvé tett patkányoknál. A vizsgálatnál az állatok bal vese artériáját lekötjük. [Cangiano és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 310: 1979)]. A patkányok lekötött vese artériájába katétert vezetünk a fentiekben leírtak szerint; 7-8 nappal az artéria lekötés után, amely idő alatt a plazma renin-szintje a legmagasabb, a nem érzéstelenített patkányokat lekötözzük és folyamatosan mérjük az átlagos artériás nyomást a találmány szerinti vegyületeknek intravénás vagy orális úton történő beadása előtt és után. Megállapítjuk a vegyületeknek azt a dózis értékét, amely szükséges ahhoz, hogy az artériás nyomást 30 Hgmm-rel csökkentsük (IC30 érték). Ez az érték szolgál a vegyület hatásosságának értékelésére. Az (E)-3-[2-n-butil-l{(2-klór-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il)-2-/(2-benzil)metil/-2-propénsav esetében az IC30 érték intravénás beadás esetén 10 mg/kg.
Az intraokuláris nyomást csökkentő hatást ismert módon vizsgáljuk [Watkons és mtsai., J. Ocular Pharmacol,/, (2): 161-168 (1985)].
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon készítménnyé alakíthatjuk; előállíthatunk injekciós készítményeket vagy orálisan hatásos vegyületek esetében kapszulákat és tablettákat. A készítmények előállításához szilárd vagy folyékony gyógyászati segédanyagokat használunk. A szilárd segédanyagok közül említjük meg a keményítőt, laktózt, kalcium-szulfát-dihidrátot, szacharózt, talkumot, zselatint, agar-agart, pektint, gumiarábikumot magnézium-sztearátot és sztearinsavat. A folyékony segédanyagok közül említjük meg a szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, sóoldatot és vizet. A segédanyagokhoz és a hígítószerekhez leadást lassító anyagot tehetünk, ezek közül említjük meg a gliceril-monosztearátot vagy glicerildisztearátot. Ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy viasszal együtt. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles tartományban változhat, célszerűen ez dózisegységenként 25 mg és 1 g között van. Amennyiben folyékony segédanyagot alkalmazunk, a készítmény formája szirup, elixír, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injekciós oldat, amit ampullába tölthetünk le, vagy vizes vagy nemvizes szuszpenzió.
Helyi szemészeti alkalmazásra készíthetünk oldatokat, szuszpenziókat, kenőcsöket, szilárd, beültetendő betéteket, szilárd, gyógyászatilag elfogadható segédanyagként szerepelhet például víz és vízzel elegyedő oldószer, például rövid szénláncú alkanol, továbbá növényolaj, megemlítjük a vízoldható, szemészetileg megfelelő nemtoxikus polimereket, így például a cellulóz-származékokat, mint metil-cellulóz. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyéb nemtoxikus segédanyagot is, így például emulgeálószert, konzer6
HU 208 537 Β válószert, nedvesítőszert, a konzisztenciát javító anyagot, így például polietilén-glikolokat; antibakteriális szereket, így például kvaterner ammónium-származékokat; puffer komponenseket, így például alkálifémkloridot; antioxidánsokat, így például nátrium-meta-biszulfitot; és egyéb alkalmas komponenseket, mint például szorbitán-monolaurátot.
Ezen túlmenően gyógyászati készítményekhez segédanyagként alkalmazhatunk vivőanyagokat, ezek közül említjük meg a foszfátpuffer rendszereket.
A gyógyászati készítményeket szilárd, beültetendő betét formájában is előállíthatjuk, ezek elkészítéséhez használhatunk vízoldható szilárd polimert, mint amilyeneket segédanyagként alkalmazunk. Vízben nem oldható szilárd, beültetendő betétek készítéséhez etilén-vinil-acetát-kopolimert célszerű használni.
A gyógyászati készítményeket ismert technikával állítjuk elő; ezek közül említjük meg a keverést, granulálási, préselést, kívánt esetben tabletta formába való préselést. A komponenseket keverjük, töltjük vagy feloldjuk, a szükségletnek megfelelően; ily módon állíthatjuk elő az orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt termékeket.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa nemtoxikus mennyiségű, 0,01-200 mg/kg, célszerűen 1100 mg/kg. Abban az esetben, ha az angiotenzin II receptorokra antagonista hatást akarunk kifejteni humán páciensek esetében, a kiválasztott dózis értéket napi 1-6-szor adjuk be, orálisan, rektálisan, helyi alkalmazásban, injekció formájában vagy infúzió alakjában.
A humán kezelésnél orális beadás esetén a dózis értéke 1-500 mg hatóanyag között van; célszerű, ha ennél kisebb dózis értékeket adunk be parenterális úton, de orálisan beadhatunk magasabb dózisokat is, ha a beteg számára ez biztonságos és megfelelőbb. A helyi alkalmazásra szánt készítmények 0,0001 és 0,1 (tömeg/térfogat%), célszerűen 0,0001 és 0,01 tömeg/térfogat% hatóanyagot tartalmaznak. A humán pácienseknél a szem kezelésénél, helyi alkalmazásra szánt készítmény formájában 50 ng és 0,05 mg, előnyösen 50 ng és 5 gg közötti dózist alkalmazunk.
Az angiotenzin II receptorok antagonizálása humán páciensek esetében azt jelenti, hogy a betegeknek a szükséges mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot adjuk. Ilyen módon magas vérnyomást, pangásos szívelégtelenséget, glaukómát, veseelégtelenséget kezelhetünk; a kívánt hatás biztosításához a még szükséges mennyiségű (I) általános képletű vegyületet juttatjuk be a páciens szervezetébe.
A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznánk.
1. példa (E)-3-(2-n-butÍl-l-{(2-klór-fenil)-metll}-]H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienll)-metil/-2-propénsav előállítása (i) 2-n-butil-l-/(klór-fenil)-metil/-lH-imidazol előállítása
Imidazolt l-(dietoxi-orto-amid)-származékká alakítunk át Curtis és Brown módszere szerint (J. Org. Chem. 45, 20 (1980)]. 12,8 g, 0,19 mmól imidazolt és
118,4 g, 0,8 mól trietil-ortoformiátot reagáltatunk 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében; ily módon 20,6 g (61%) 65-70 °C forráspontú (O,13xlO2 Pa) 1 -dietoxiortoamid-imidazolt kapunk. A kapott 24,0 g (0,14 mól) terméket 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldatot -40 °C-ra lehűtjük, majd ehhez 0,14 mól, 56,4 ml 2,5 mól-os, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot adunk -40 és -35 ’C közötti hőmérsékleten. 15 perc eltelte után 31,1 g (0,1699 mól) n-butil-jodidot adunk fenti elegyhez -40 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel és 0,3 n sósavval kirázzuk, a szerves fázist híg sósavval ismételten extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, ezután metilén-kloriddal extraháljuk majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. Flash desztillációt végzünk, ily módon 14,8 g (85%) 2-n-butil-imidazolt kapunk.
9,7 g, 0,078 mól 2-n-butil-imidazolt 50 ml metanolban oldunk, majd ezt az oldatot nátrium-metoxid oldathoz csepegtetjük. Ez utóbbi oldatot 2,31 g nátrium-hidridből (0,0934 mól) és 250 ml metanolból készítjük. Az így kapott oldatot 1 óra eltelte után szárazra bepároljuk, majd a kapott nátriumsót 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal felvesszük, ehhez 16,3 g (0,079 mól) 2-klór-benzil-bromidot adunk. Az elegyet 50 ’C hőmérsékleten, 17 óra hosszat argongáz védelme alatt hőkezeljük, majd jeges vízhez öntjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ily módon 18,5 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; ehhez etil-acetát és hexán 2; 1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 11,9 g (61%) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lHimidazolt kapunk olajos termékként. Szilikagélen vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk, ehhez etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét használjuk. Rf=0,79.
(ii) 2-n-butil-l/(2-klór-fenil)-metil/-5-/hidroxi-metil/lH-imidazol előállítása 1. eljárás
95,5 g, 0,384 mól 2-n-butil-l-[(klór-fenil)-metil]lH-imidazolt, 500 ml 37%-os formaldehidot, 80 g nátrium-acetátot és 60 ml ecetsavat elegyítünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt argongáz bevezetése mellett 40 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldattal 4 óra hosszat kevertetjük, majd vízzel meghígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk majd betöményítjük. 117 g nyersterméket kapunk, amit 600 g szilikagélen végzett flash-kromatográfia segítségével tisztítunk; ehhez max. 10%-ig növekvő metanoltartalmú etil-acetátot használunk, így 8,3 g kiindulási anyagot, 24,5 g kiindulási anyag és termék keveréket, valamint 44 g (41%) 2-n-butil-l-/(2-klór-fenil)-metil/-5-/hidroxi-metil/-l H-imidazolból álló anyagot kapunk; op.: 867
HU 208 537 Β °C (etil-acetátból). Ismételt eluálással bisz(4,5-hidroxi-metil)-származékot kapunk, ennek olvadáspontja:
138-140 °C (etil-acetátból).
2. eljárás
250 g (1,66 mól) valeramidin-metil-éter-hidrokloridotés 150 g (0,83 mól) l,3-dihidroxi-2-propanon elegyét folyékony ammóniában feloldjuk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk nyomásálló edényben, majd az elegyet 4 óra hosszat 65 °C hőmérsékleten melegítjük 26xl05 Pa nyomáson. Ezután az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot 3 liter metanolban feloldjuk. A kapott szuszpenzióhoz 1 liter acetonitrilt adunk, majd visszafolyató hűtő alatt az elegyet forraljuk. Ezután az oldatot dekantáljuk; amíg forró, a szilárd ammónium-kloridról a folyékony fázist leöntjük. A műveletet megismételjük, az egyesített acetonitril extraktumokat aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük; ily módon 253 g (1,63 mól) (98%) sötétsárga olajos terméket kapunk: 2-n-butil-5-/hidroxi-metil/-imidazol.
A kapott 153 g nyers alkoholt 400 ml ecetsavanhidriddel kezeljük -15 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen, miközben az elegyet keverjük. A keverést további 19 óra hosszat folytatjuk. Ezután az ecetsavanhidridet csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítve 323 g (83%) l-acetil-4-/acetoxi-metil/-2-n-butil-imidazolt kapunk.
A kapott diacetátot az alábbi módon N-alkilezzük: 120 ml (0,71 mól) trifluorecetsav-anhidridnek 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése mellett 128 ml (0,73 mól) diizopropil-etil-aminnak és 104 g, 0,72 mól 2-klór-benzil-alkoholnak 350 ml metilén-kloriddal készült oldatát adagoljuk 20 perc alatt. Az elegyet további 20 percig kevertetjük -78 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 146 g (0,61 mól) l-acetil-4-/acetoxi-metil/-4-n-butil-imidazolnak 300 ml metilén-kloriddal készült oldatával kezeljük mintegy 20 percig. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 2-n-butil-5/acetoxi-metil/-l-/(2-klór-fenil)-metil/-lH-imidazolt további tisztítás nélkül használjuk fel az acetát csoport hidrolíziséhez.
250 g, nyers 2-n-butil-5-/acetoxi-metil/-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazolnak 200 ml metanollal készült oldatát 700 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd az elegyet vízfürdőn 4 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, metilén-kloridot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk majd betöményítjük. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, lehűtjük, majd beoltjuk, így megkapjuk a nyers terméket. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 176 g 2-n-butil-1-[(2klór-fenil)-metil]-5-/hidroxi-metil/-lH-imidazolt kapunk, op.: 138-140 °C. A kapott anyag minden tekintetben azonos az 1. eljárás szerint előállított termékkel.
(iii) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazoI-5karbaldehid előállítása
5,4 g (0,0194 mól) 2-n-butil-1-[(klór-fenil)-metil]5-(hidroxi-metil)-lH-imidazolt 25 ml toluolban oldunk. Az oldatot 27 g aktivált mangán-dioxidnak 325 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához adjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 17 óra hosszat kevertetjük. A szilárd anyagot ezután leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot flash-kromatografáljuk; ehhez szilikagélt és hexán valamint etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk; így 4,16 g, 78% cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában. Az NMR és IR spektrumok a szerkezetet igazolják.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása (A) eljárás (a) 3-(2-tienil)-2-foszfono-propionsav-trimetil-észter előállítása
2,28 g (0,02 mól) 2-tiofén-metanolnak 25 ml széntetrakloriddal készült oldatához 6,81 g (0,026 mól) trifenil-foszfint adunk. Az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet 60 ml hexánnal meghígítjuk, lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet betöményítve 4,6 g anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, ehhez szilikagélt valamint hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. így 1,52 g, 57% 2-klór-metil-tiofént kapunk olajos termék formájában.
0,271 g (11,3 mmól) nátrium-hidridnek 40 ml vízmentes glimmel készült szuszpenziójához argongáz bevezetése mellett 1,87 g (10,3 mmól) trimetil-foszfono-acetátnak 5 ml glimmel készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük, ezután ehhez 1,5 g (11,3 mmól) 2-klór-metil-tiofént adunk; az elegyet 65 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat tovább keverjük. A reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk majd betöményítjük. így 1,9 g olajos terméket kapunk; ezt kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt továbbá etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 800 mg (28%) 3-(2-tienil)-2-foszfono-propionsav-trimetilésztert kapunk.
(b) (E)-3-(2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav -etilészter előállítása mg, 2,87 mmól nátrium-hidridnek 5 ml glimmel készült szuszpenziójához 3-(2-tienil)-2-foszfono-propionsav-trimetilészternek 3 ml glimmel készült oldatát csepegtetjük argon atmoszférában. A gázfejlődés megszűnte után az elegyet 15 percig 50 °C-ra felmelegítjük. Az oldathoz 0,53 g (1,92 mmól) 2-n-butil-l-[(2klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehidnek 3 ml glimmel készült oldatát adjuk, majd az elegyet 5 óra hosszat 60-65 °C hőmérsékleten kevertetjük. A lehűtött reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilika8
HU 208 537 Β gélt használunk, így 336 mg (41%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában. A kapott vegyület NMR spektruma teljes mértékben megegyezik az olefin transz vagy E alakjával.
(c) (E)-3 - [2-n-bút il-1- {(2-klór-fenil)-metil}- 1Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
336 mg, 0,783 mmól (E)-3-{2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imadazol-5-il}-2-/(2-tienil)-metil/-2propénsav-metilésztemek 10 ml etanollal készült oldatához 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük. A pH-t 5-ös értékre állítjuk, amikor is szilárd anyag válik le. Az elegyet vízzel meghígítjuk, lehűtjük, szűrjük, így 339 mg szilárd terméket nyerünk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 195 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 177-179 ’C.
(B) eljárás (a) 3-[2-n-butil-1 -{(2-klór-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-/(2-tienil)-metil/-propánsavmetil-észter előállítása
1,96 g (0,0194 mól) diizopropil-aminnak 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 7,3 ml (0,0183 mól) 2,5 mól-os toluollal készült n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig kevertetjük. Ezután 2,83 g (0,0166 mól) 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észternek 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet -78 °C hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ehhez 3 g (0,0111 mól) 2-n-butil-l-/(2klór-fenil)-metil/-lH-imidazol-5-karbaldehid nek 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk; a kapott elegyet -78 ’C hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldat és ditetil-éter elegyével kirázzuk, a szerves extraktumot NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, így 6,67 g nyersterméket kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk. Ehhez 70 g szilikagélt és etil-acetát valamint hexán 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 4,03 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.
(b) 3-Acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metillH-imidazoI-5-il)-2-/(2-tienil)-metiI/-propánsavmetil-észter előállítása
4,03 g, (9, 02 mmól) 3-[2-n-butil-l-/(2-klór-fenil)metil/-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-/(2-tienil)-metil/propánsav-metilésztemek 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,386 g, 3,16 mmól 4-/dimetil-amino/piridint adunk. Ezután az elegyhez keverés közben 8,5 ml (9,02 mmól) ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet 18 óra hosszat kevertetjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá; ezután az elegyet további 1 óra hosszat kevertetjük, majd dietil-éterrel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk. Az éteres fázist NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 4,37 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
(c) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-Íl)7(2-tienil)-metil/-2-propánsav-metilészter előállítása
4,36 g (8,92 mmól) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-[(2klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/propánsav-metil-észtert 80 ml vízmentes toluolban oldunk, ehhez az oldathoz 3,2 ml (21,4 mmól) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) adunk; a kapott oldatot 80 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése mellett 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd aktív szenet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük. így 6,29 g olajos terméket kapunk, amit szilikagél alkalmazásával kromatografálunk. Ehhez hexán és etil-acetát 65:35 arányú elegyét használjuk. így 2,89 g, (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely vegyület NMR és TLC adatai (50-50% etil-acetát és hexán elegyet alkalmazva szilikagélen) azonosak az (A) eljárásnál kapott termék adataival.
(d) (E)-3-[2-n-bu til-1 - {(2-klór-fenil)-metil}-1Himidazol-5-il] -2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
2,88 g (6,71 mmól) fentiek szerint kapott észtert bázikus hidrolízisnek vetünk alá az (A) eljárás (c) pontja szerint. így 2,59 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 175-177 ’C. A termék az (A) eljárásnál kapott vegyülettel azonos.
2-5. példák
Az I. táblázatban soroljuk fel a 2-n-butil-l-/(2-klórfenil)-metil/-lH-imidazol-5-karbaldehidből az 1. példa (A) eljárása szerint előállított alkénsavakat. A művelethez felhasznált reagenseket az I. táblázatban soroljuk fel.
1. táblázat Alkénsav
Példa száma Reagens6' R R5 Termékek kitermelése
(E) H CO2R \ / C-C / \ IMa R5 (Z) 5 H R5 \ / C-C / \ lMa C02R
1 (MeO)2P(O)CH(CH2-2-tienil)-COOMe Me (a) képletű csoport olaj -
H op.: 177— 179 °C (70) -
HU 208 537 Β
Példa száma Reagens1 R R5 Termékek kitermelése
(E) H CO2R \ / c-c / \ IMa R5 (Z) H R5 \ / C-C / \ IMa CO2R
2 (MeO)2P(O)CH2-2-furil)-COOMe Me (b) képletű csoport olaj (38) olaj (21)
H op.: 177179 °C (73) op.: 134,5136 ’C (38)
3 (MeO)2P(O)CH(CH2-3-furil)-COOMe Me (c) képletű csoport olaj (39) olaj (24)
H op.: 167,5169’C (57) -
4 (MeO)2P(O)CH(CH2)-4-(l-tozil)-imidazoliI-COOMe Me (d) képletű csoport olaj -
H op.: 230231 °C(70) -
5 (MeO)2P(O)CH(CH2-3-tienil-COOMe Me (e) képletű csoport olaj (50) olaj (38)
H op.: 192— 193,5 °C (74) op.: 128,5130 ’C (48)
a) IM = (f) képletű csoport: b) A 2-5. példához a reagenst az 1. példa (A) eljárás (a) pontja szerint állítjuk elő; azzal az eltéréssel, hogy 2-(klór-metil)-tiofén helyeit 2-(klór-metil)-furánt, 3-(klór-metil)-furánt, 4-(acetoxi-metil)-l-tozil-imidazolt és 3-(klór-metil)-tiofént alkalmazunk.
6. példa (E,E)-5-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-4-/(2-tienil)-metil/-2,4-pentadiénsav előállítása (i) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propenol előállítása Az 1. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-1 {(2-klór-fenil)-metil}-1 H-im idazol-5-il]-2-/(2-tien il)metil/-2-propénsav-metil-észternek (2,60 g, 6,06 mmól) 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten argongáz bevezetése mellett
1,5 mól-os, 8,9 ml (13,3 mmól) diizobutil-alumínium-hidridet adunk. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az elegyet további 1 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegy feldolgozásánál lassú ütemben metanolt, majd jégecetet, ezt követően 4 csepp 10%os vizes sósav-oldatot adunk az elegyhez. Ezután 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A kapott terméket 3x75-75 ml etil-acetáttal extraháljuk, miután 40 ml vizet adtunk az elegyhez. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrve 1,72 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 114-115 ’C.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-l-((2-klór-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénaldehid előállítása
8,0 g mangán-dioxidot 80 mól benzolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1,61 g, 4,02 mmól (E)-3-[2n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2/(2-tienil)-metil/-2-propenolt adunk. A reakcióelegyet fél óra hosszat erélyesen kevertetjük. A szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csaknem szárazra betöményítjük, a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, így 0,669 g terméket kapunk. Op.: 163,5-164,5 ’C.
A szűrőn maradt anyagot etil-acetáttal 10 percig forraljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet jeges vízzel lehűtjük, a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. 0,712 g újabb adag (E)-3-[2-n-butil-l-{(2klór-fenil)-metil}-lH-imidazoI-5-il)-2-/(2-tienil)-metil/2-propénaldehidet kapunk.
Op.; 163,5-164,5 °C.
(iii) (E,E)-5-[2-n-butil-1 -{(2-klór-fenil)-metil}-1Himidazol-5-il]-4-/(2-tienil)-metil/-2,4-pentadiénsav-etil-észter előállítása (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil)-lH-imidazol-5il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propén-aldehidnek 8 ml toluollal készült szuszpenziójához (etoxi-karbonil-metil)-trifenilfoszforánt adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 0,181 mg nyersterméket kapunk. A kapott anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,2345 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék formájában.
Op.: 139-140’C.
HU 208 537 B (iv) (E,E)-5-[2-n-butil-l-((2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il)-4-/(2-tieniI)-metil/-2,4-pentadiénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa (A) eljárás (c) pontja szerint állítjuk elő; kiindulási anyagként a fentiekben előállított etil-észter hidrokloridsóját használjuk. Op.: 191-192,5 ’C.
Másik megoldásként a sav nátriumsóját a reakcióelegyből elkülönítjük közvetlenül a semlegesítés előtt. A kapott nyers bázist flash-kromatográfiás úton vízzel tisztítjuk; a szervetlen anyagokat az oszlopról vízzel kimossuk (az üres térfogat háromszorosával), majd a terméket acetonitril és víz 50:50 arányú elegyével eluáljuk. Az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, ily módon liofilizálás után nátriumsót kapunk.
7. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-l<lór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il)-2 /(2-tienll)-metÍll-2-propénsav-2-(N,Ndietil-amino)-2-oxo-etil-észter előállítása 5 mmól 1. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butill-{(2-klór-feniI)-metil }-l H-imdazol-5-il]-2-[(2-tienil)metil]-2-propénsavat 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 5,51 mmól 2-klórΝ,Ν-dietil-acetamiddal, ezután por alakú kálium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet 70 ’C hőmérsékleten tartjuk 7 óra hosszat, ezután vízzel meghígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a kapott terméket dietil-éter és hexán eleggyel eldörzsöljük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.: 139-140 ’C.
8. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metÍl]-2-propénsav előállítása (i) 3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol5-il]-3-hidroxi-2-[(4-piridil)-metil]-propánsav-metil-észter előállítása
3,58 ml, 25,6 mmól diizopropil-aminnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten argongáz alatt 10,2 ml (25,6 mmól) n-butil-lítiumnak 2,5 mólos toluolos oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig kevertetjük, majd ezután 4,22 g (25,6 mmól) 3-(4-piridil)-propánsav-metil-észtert adunk. E vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 4-piridin-karbaldehidet trimetil-foszfono-acetáttal reagáltatjuk nátrium-hidrid jelenlétében, etilén-glikol-dimetil-éterben, majd az elegyet katalitikus hídrogénezésnek vetjük alá. A kettős kötést 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szénnel 3,039xl05 Pa nyomáson hidrogénnel redukáljuk, 98%-os etil-acetát oldatában. Ily módon a telített észterhez jutunk. Ezt 40 ml tetrahidrofuránhoz adjuk, majd az elegyet 30 percig -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ehhez 5,9 g (21,3 mmól) 2-n-butil-l-[(2-klórfenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehidnek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a keverést 30 percig -78 ’C hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet ammónium-klorid oldat és dietil-éter elegyével kirázzuk, a szerves fázist NaCI-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, majd szilikagélen flash-kromatográfiát végzünk; ehhez 5% metanol tartalmú etil-acetátot alkalmazunk. így 3,32 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott vegyületet szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, ehhez 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A vizsgálat szerint a kapott termék homogén. Rf = 0,79.
(ii) 3-Acetoxi-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-propánsavmetil-észter előállítása
3,32 g, 7,5 mmól 3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-[(4-piridil)-metil]propénsav-metil-észtemek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát, 150 mg (1,3 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 7,1 ml (75 mmól) ecetsavanhidridet elegyítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután 5 ml vizet adunk, majd 2 óra hosszat kevertetjük, ezután metilén-kloriddal és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meghígítjuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. így 4 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk. Szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk, ehhez 5% metanolt tartalmazó etilacetátot használunk. A vizsgálat szerint a kapott anyag homogén. Rf = 0,86. A kiindulási anyagot nem lehetett kimutatni. A kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-2-propénsav-metilészter előállítása
7,5 mmól 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-propénsav-metil-észtert, 50 ml toluolt 3,4 ml (22,5 mmól) DBU-t elegyítünk. Az elegyet 90 ’C hőmérsékleten tartjuk argongáz bevezetése közben 18 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk, NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, betöményítjük. így 3,1 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR spektrum eredmények azt igazolják, hogy a kapott termék főleg transz- vagy E-izomert tartalmaz.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-2-propénsav előállítása 3,1 g (7,3 mmól) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-[(4-piridil)-metil]-2-propénsav-metil-észternek 16 ml etanollal készült oldatához 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 18 óra hosszat 25 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot vákuumban betöményítjük, vizet adunk hozzá, a pH-t 6,5-re állítjuk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, metanol és éter elegyből átkristályosítjuk. így 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 178-180 ’C.
9-14. példák
A II. táblázatban további alkénsav-vegyületeket tüntetünk fel, ezeket a 8. példa (i)—(iv) pontja szerint állítjuk elő. A kiinduláshoz felhasznált vegyületeket és a kapott terméket a II. táblázat tünteti fel.
HU 208 537 Β //. táblázat (VIII) általános képletű vegyületek
Példa száma Kiindulási vegyület R3 (R5)“ termék Op.’C
9. (IX) képletű vegyület + (1) képletű vegyület H (g) képletű csoport 184-185
10. (IX) képletű vegyület + (2) képletű vegyület H (h) képletű csoport 156-160 (bomlik)
11. (IX) képletű vegyület + (3) képletű vegyület H (i) képletű csoport 161-164
12. (IX) képletű vegyület + (4) képletű vegyület H (j) képletű csoport 169-170
13. (IX) képletű vegyület + (5) képletű vegyület H (k) képletű csoport 173,5-175b
14. (Vtl) képletű vegyület + (6) képletű vegyület Cl (a) képletű csoport 175—176b
a A 8. példa 4. lépése szerint előállított termék. A kapott terméket szükség esetén kromatográfiával tisztítjuk: szilikagél és etil-acetát/hexán vagy metanol/etil-acetát elegyét használjuk.
b sósavas só /5. péláa (E)-3-(2-n-Butil-l -{(2-klór-fenil)-metil}-4-fluorlH-imiáazol-5-il]-2 /(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
20,5 g (0,562 mól) vízmentes sósavat áramoltatunk be 31,8 g valeronitrilnek (40,0 ml, 0,383 mól) 13,47 g (17 ml, 0,421 mól) metanollal készült oldatába keverés közben, miközben az elegyet jeges acetonos fürdővel hűtjük. A reakcióelegyet gondosan lezárjuk, majd 10 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át tároljuk. A szilárd terméket tartalmazó elegyhez 10 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 100 ml terc-butil-metil-étert adunk. A kapott, könnyen folyó kristályos elegyből a szilárd anyagot elkülönítjük, 400 ml terc-butil-metiléterrel mossuk. Az elkülönített szilárd anyagot azonnal vákuum-szárítóba helyezzük foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid fölé. Ily módon 55,50 g (96%) valeramidin-metil-éter-hidrokloridot kapunk.
Op.: 103-105 ’C.
Ezután Lwosski W. eljárása szerint [Synthesis 263, (1971)] járunk el. 37,91 g, 0,25 mól valeramidin-metiléter-hidrokloridot 50%-os vizes ciánamiddal (13,53 g, 25 ml, 0,322 mól) elegyítünk, az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd ehhez az elegyhez részletekben 12,01 g, 0,0846 mól vízmentes dinátrium-foszfátot adagolunk. Az adagolás befejezte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, ekkor olaj és szilárd termék válik le az oldatból. Az elegyet további 30 percig keverjük, a szilárd termékről az olajat dekantáljuk. A szilárd terméket víz és dietiléter elegyével kirázzuk, és az olajos terméket a dietiléterben feloldjuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 33,06 g (94%) N-ciano-valeramidin-metilétert kapunk.
A fentiek szerint előállított amidin-metil-éternek (33,06 g, 0,236 mól) 225 ml abszolút etanollal készült oldatához egy adagban 33,39 g, 0,236 mól 2-klór-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 55,4 g, 94% szilárd terméket kapunk. A kapott anyag NMR spektruma igazolja a metil-éter-csoport hiányát.
A kapott szekunder amint a következő lépésben alkilezzük. A fentiek szerint előállított termékből 35,0 g (0,14 mól)-t, továbbá 67,72 g (0,49 mól) kálium-karbonátot 200 ml dimetil-formamiddal elegyítünk. Az elegyet argongáz bevezetése közben 60 ’C hőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ehhez az elegyhez mintegy 10 perc alatt 24,56 g (0,143 mól) brómecetsav-etilésztert adunk. Az adagolás befejezte után a reakcióelegy hőmérsékletét 75-80 °C-ra emeljük. 30 perc eltelte után az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz elegyével kirázzuk, a szerves extraktumot vízzel ötször, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát tartalmú hexánt használunk. így 37,15 g (79%) olajos terméket kapunk.
2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-amino-5-etoxikarbonil-imidazolt állítunk elő az alábbiak szerint: 2,54 g (0,110 g atom) fém-nátriumot abszolút metanolban oldunk fel argongáz bevezetése mellett. Ehhez az oldathoz a fentiek szerint előállított terméknek (37,07 g, 0,110 mól) 175 ml abszolút etanollal készült oldatát adagoljuk mintegy 15 perc alatt. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. így 25 g terméket kapunk. Op.: 120-121 ’C.
A 4-amino-terméket ismert módon fluorozzuk [Kirk K. L, Cohen, L. J.: JACS 95, 14, 4619 (1973)]. 150 ml (48%) fluor-bórsavat adunk 10,75 g (0,032 mól) 2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-amino-5-etoxi-karbonil-imidazolhoz; a műveletet kvarc edényben végezzük. A kapott oldatot ultrahanggal kezeljük, majd erélyes keverésnek vetjük alá, így szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük, majd ehhez lassan 2,80 g (0,0406 mól) nátrium-nitritnek 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A jeges vízfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 20 óra hoszszat 450 W-os higanygőz lámpa segítségével besugározzuk; a lámpa cirkuláltatott vízzel hűtött süllyesztett kvarc aknában van elhelyezve. A reakcióelegyet
HU 208 537 Β
-20 ’C-ra lehűtjük, a pH-t 6,4-re állítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxid segítségével. A kapott terméket etilacetáttal háromszor kirázzuk, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. így 8,43 g nyersterméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként kloroformot használunk; így 4,31 g 2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil }-4-fluor-5-etoxi-karbonilimidazolt kapunk.
A kapott etoxi-karbonil-vegyületet a megfelelő 5formil-származékká alakítjuk át a 6a. példa (i) és (ii) pontja szerint eljárva.
2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-fluor-5-formilimidazolt a cím szerinti vegyületté alakítunk át a 8. példa (i)—(iv) pontja szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy 3-(4-piridil)-propánsav-metil-észter helyett
3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtert alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 126-127 ’C.
76. példa (E)-3-[2-(l-Butenil)-2-{(2-klór-fenil)-metil}-I Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav
2- n-Butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5karbaldehid és N-bróm-borostyánkősav-imidnek széntetrakloriddal készült elegyét besugározzuk. Ily módon 2-(l-bróm-butil)-imidazol-származékot kapunk, amelyről HBr-t szakítunk le; a művelethez 1,8-diazabiciklo[4.5]undec-l-énnek tetrahidrofurános oldatát használjuk. Ily módon 2-( 1-butenil)-l-(2-klór-fenil)-metil1 H-imidazol-5-karbaldehidet kapunk.
Az így kapott terméket, valamint az 1. példa szerinti 3-(2-tienil)-propánsav-észtert az 1. példa szerint reagáltatjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 224-226 ’C.
7. példa
3- [ ]-(2-/1-Adamantil/)-etil)-2-n-butil-l H-imidazol5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-l-propénsav előállítása
10,7 g 2-(l-adamanti-l)-etanolt és 11 ml diizopropil-etil-amint 70 ml metilén-kloriddal elegyítünk, az elegyet 16,75 g trifluorecetsav-anhidridnek 70 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez adjuk -78 ’C-on argongáz bevezetése közben. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd l-acetil-2-n-butil-5-(acetoxi-metil)-imidazolnak 50 ml metílén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk, majd betöményítjük, vízgőz fürdőn melegítjük, miközben 250 ml 10%os nátrium-hidroxidot adunk hozzá; ezután 300 ml vízzel meghígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, betöményítjük. Ily módon olajos terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk; eluálószerként metanol-kloroform elegyet használunk, így 5-(acetoxi-metil)-1 -[2-(l -adamantil)-etil]-2-n-butil-imidazolt kapunk.
A fentiek szerint kapott vegyületből 5,4 g-ot veszünk, ezt 5,2 g nátrium-hidroxidnak 20 ml etanollal készült oldatához adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet betöményítjük, vízhez öntjük, keverjük majd szűrjük. így l-[2-(l-adamantil)-etil]-2-n-butil-5-hidroxi-metíl-imidazolt kapunk. A hidroxi-metil-csoportot oxidáljuk oly módon, hogy 51,1 g imidazol-vegyületet 20,3 g mangán-dioxiddal 200 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. így l-[2-(l-adamantil)-etil]-2-n-butil-imidazol-5-karbaldehidet kapunk.
0,563 g diizopropil-amint 5 ml tetrahidrofuránnal ellegyítünk és -78 ’C-on 2 ml n-butil-lítiumnak
2,5 mólos hexános oldatával elegyítjük. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten tartjuk, 15 percig keverjük, majd 0,89 g 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtemek 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. 20 perc eltelte után az elegyhez 1,04 g l-[2-(l-adamantil)-etil]-2-n-butil-imidazol-5-karbaldehidnek 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd további 30 percig -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 40 ml telített vizes ammónium-kloridhoz öntjük, dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, betöményítjük, szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz 70% etil-acetát és 30% hexán elegyét alkalmazva. így 3-[l-(2-(l-adamantil)-etil)-2-n-butil- lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2(2-tienil-metil)-propánsav-etil-észtert kapunk. E vegyületből 1,27 g-ot kiveszünk, 25 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldathoz 1,25 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 2,75 g ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízhez öntjük és a keletkezett elegyet szokásos módon feldolgozva 3acetoxi-3-[l-(2-(l-adamantiI)-etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil-metil)-propánsav-észtert kapunk.
A fent kapott vegyületből 1,2 g-ot kiveszünk, ehhez 1 ml l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-énnek 20 ml toluollal készült oldatát adjuk, az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük Az elegyet betöményítjük, dietil-éterrel a maradékot eldörzsöljük. Az éteres fázist dekantáljuk, a kapott szilárd terméket szárítjuk, szűrjük, betöményítjük majd kromatografáljuk. így 3-[l(2-(l-adamantiI)-etil)-2-n-butil-lH-imidazoI-5-il]-2-(2tienil-metil)-2-popénsav-metil-észtert kapunk.
Az észtert (0,63 g) 10 ml etanolban hidrolizáljuk, ehhez 0,18 g kálium-hidroxidot-alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 218-220 ’C.
18. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása (i) Az 1. példa (ii) 2. eljárás (iii) és (iv) (B) eljárás szerint eljárva, azonban 4-metoxi-karbonil-benzil-alkoholt alkalmazva 2-klór-benzil-alkohol helyett a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyület olvadáspontja 250-253 ’C.
(ii) Monometán-szulfonát előállítása
3600 g cím szerinti vegyületet hozzáadunk egy 90 literes, üveggel bélelt reaktorban lévő 54 liter 2-propanolhoz, a kevert szuszpenziót 8 ’C-ra lehűtjük, gyorsan hozzáadunk az intenzíven kevert szuszpenzióhoz 2448 g metán-szulfonsavat. Akiindulási anyag gyorsan feloldódik, így tiszta oldatot kapunk 2 perc alatt. Eny13
HU 208 537 Β hén exoterm a reakció, a melegedés körülbelül 11 °C-ig történt. Finom fehér szilárd anyag kezd kiválni az oldatból további 3 perc alatt. A szuszpenziót 3 °C hőmérsékleten keverjük 5,5 óra hosszat, és a szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük. 10 liter 2-propanollal mossuk, a terméket vákuumban 45 °C hőmérsékleten szárítjuk, 4,21 kg állandó tömegig (94%, nem korrigált).
A 4,2 kg nyersterméket szilárd anyagként betöltjük egy 40 1-es üveggel bélelt reaktorba, és hozzáöntjük 12,6 liter kevert jégecethez. A szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük, így homogén oldatot kapunk. Az oldatot melegen leszűrjük egy „in line” szűrőn keresztül, és a reaktort és a szűrővonalakat 4,2 liter további ecetsavval mossuk. Az egyesített ecetsavas oldatokat lassú hűtés közben keverjük, lehűtjük 25 °C-ra egy 40 1-es, különálló üveggel bélelt reaktorban. A szilárd anyag kiválása körülbelül 45 ’C-nál kezdődik. 2,5 óra múlva a szuszpenziót 42 liter etil-acetáttal hígítjuk, és hozzáadjuk két egyforma részletben az adagolások közötti 1 órás intervallummal. A szuszpenziót még 18 óra hoszszat keverjük, hogy hagyjuk teljesen kicsapódni. A szilárd terméket centrifugálással izoláljuk, és 10 liter etil-acetáttal mossuk. Vákuumban 40 °C hőmérsékleten állandó tömegig szárítjuk, és 3,80 kg terméket kapunk.
Op.: 251-252 °C (90,4%) nem korrigált érték.
19. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-2-klór-fenil)-metil}1 H-imidazol-5-il] -2-l(2-tieml)-metill -2-propénsav előállítása
16,92 g (0,111 mól) 2-butil-imidazol-5-aldehidet, (amit az alkohol-származéknak mangán-dioxiddal való oxidációjával állítunk elő az 1. példa 2. eljárása szerint) 21,77 g (0,145 mól) klór-metil-pivalátot és 20,07 g (0,145 mól) kálium-karbonátot 200 ml dimetilformamiddal elegyítünk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten argongáz bevezetés mellett 4 napig kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és dietiléterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket dietiléter és víz elegyével megosztjuk. Az éteres fázist vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. Ily módon 23,6 g 2-n-butil-l-(pivaloil-oxi-metil)-imidazol-5-aldehidet kapunk.
5,28 g (0,020 mól) 4-bróm-metil-3-klór-benzoesavetil-észtert (4837333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 4,45 g (0,0167 mól) 2-nbutil-l-pivaloil-oxi-metil-imidazol-5-aldehidet elegyítünk. Az elegyet 100 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése mellett 18 óra hosszat hőkezeljük. A kapott szilárd terméket dietiléterrel ismét eldörzsöljük, így kristályos sót kapunk (6,38 g). A kapott sót 100 ml etil-acetáttal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót fél óra hosszat 100 ml 5%-os vizes nátrium-karbonáttal keverjük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. így olajos terméket kapunk. A kapott olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, ehhez etil-acetát és hexán 1: 1 arányú elegyét használjuk. így 1,02 g 2-n-butil-l-[4-etoxi-karbonil-2-klór-fenil)-metiI]-imidazoI-aldehidet kapunk.
2-Karboxi-3-(2-tienil)-propionsav-etil-észtert (14 g, 0,061 mól) állítunk elő oly módon, hogy 16,8 g (0,0655 mól) 2-tieniI-metil-maIonsav-dietil-észtert és 4,41 g (0,0786 mól) kálium-hidroxidnak 200 ml etanollal készült oldatát argongáz bevezetése mellett reagáltatjuk szobahőmérsékleten 12 napig. Ezután az elegyet tisztítjuk oly módon, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, a szerves fázist vizes sósavval és dietil-éterrel mossuk.
1,05 g (4,62 mmól) fenti félsav-félésztert 5 ml toluolban oldunk. Az oldatot 1,03 g (3,08 mmól) 2-n-butill-[(4-etoxi-karbonil-2-klór-fenil)-imidazol-5-aldehidnek és 0,26 g (3,08 mól) piperidinnek 60 ml toluollal készült forrásban lévő oldatához adjuk. 1-1 óra eltelte után kétszer további 1 g félsav-félésztert adunk az elegyhez, majd az oldatot 17 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ehhez etilacetát és hexán 2:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,39 g a cím szerinti vegyület diészterét kapjuk. A kapott anyagot etanol és víz 2:1 arányú elegyével, valamint 5 mólekvivalens mennyiségű kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk, a műveletet 18 óra hosszat végezzük, az elegyet szokásos módon dolgozzuk fel. így 0,260 g végterméket kapunk. Op.: 234-236 °C.
A kapott termék NMR spektruma a várt szerkezetet igazolja.
20. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi~3-klór-fenil)-metil}1 H-imldazol-5-il]-2-/(2-tienll)-metil/-2 -prop énsav előállítása
A 19. példa szerint járunk el, 4-bróm-metil-2-klórbenzoesav-etil-észtert alkalmazva (4837333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 4bróm-metil-3-klór-benzoesav-etil-észter helyett. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük. Op.: 245246 ’C.
21. példa (E)-3-[l-{(2-Klór-fenil)-metil}-2-(propil-tio)-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienll)-metil/-2-propénsav előállítása
i) 5-(karboxi-metiI)-l-[(2-klór-feniI)-metiI]-2-tio-lHimidazol előállítása
14,2 g (0,1 mól) 2-klór-benzil-amint és 13,9 ml, 0,1 mól trietil-amint 100 ml dimetil-formamidban oldunk fel. Az oldathoz 10,9 g (0,1 mól) klór-ecetsavmetil-észtert adunk, majd az elegyet 3,5 óra hosszat 50 ’C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet dietiléterrel meghígítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot flash-kromatografiával tisztítjuk szilikagélen, ehhez hexán és etil-acetát 6:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így 15,3 g (71%) homogén 2-[N-[(2-klór-fenil)-metil]aminoj-ecetsav-metil-észtert kapunk. 15,2 g
HU 208 537 Β (0,071 mól) fenti vegyületet 100 ml xilol-keverékhez adunk, majd ezt az oldatot 2,74 ml (0,0711 mól) 98%os hangyasavval kezeljük. Az elegyet 2,5 óra hosszat Dean-Stark víz szeparátorral ellátott edényben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. így 17,1 g 99% 2-[N-/(2klórfenil)-metil/-N-formil-amino]-ecetsav-metil-észtert kapunk. 17,0 g (0,071 mól) formilezett terméket
13,3 ml (0,216 mól) hangyasav metil-észterben feloldunk, majd az oldatot 1,79 g (0,0778 g-atom) fém-nátriumból készült nátrium-metoxid tetrahidrofurános (325 ml) elegyéhez csepegtetjük. Ezt követően 3,15 ml (0,0778 mól) metanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük, majd szárazra betöményítjük. A nyersterméket 50%-os vizes metanolban (200 ml) feloldjuk, aktív-szénnel kezeljük, szűrjük, majd az oldatot jéggel lehűtjük. Ezután tömény sósavat, majd 8,6 g (0,0885 mól) kálium-tiocianátnak 20 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet olajfürdőn 2,5 óra hosszat 90 ’C-on tartjuk, majd 10 ’C hőmérsékletre lehűtjük. A kicsapódó szilárd anyagot szűrjük, hideg etanol és víz eleggyel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 14,7 g (74%), 5-(karboxi-metil)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-tiolH-imidazolt kapunk. Op.: 72-74 ’C.
(ii) l-[(2-klór-fenil)-metíl]-5-(karboxi-metil)-2-(propil-tio)-lH-imidazol előállítása g (7,08 mmól) 5-(karboxi-metiI)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-tio-lH-imidazolt, 20 ml etil-acetátot, 40 ml 5%-os nátrium-karbonát oldatot és 4 ml (44 mmól) propilbromidot elegyítünk. Az elegyet 60 ’C hőmérsékleten 18 óra hosszat hőkezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon 2,23 g nyersterméket kapunk, A kapott terméket dietiléterrel eldörzsölve 1,63 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 6871 °C (hexánból átkristályosítva).
(iii) E-3-[I-(2-klór-fenil)-metil-2-(propil-tio)-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
3,74 g (11,6 mmól) 5-(karboxi-metil)-l-[(2-kIórfenil)-metil]-2-(propil-tio)-lH-imidazolnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre lehűtjük argongáz bevezetése közben. Ehhez 30 ml 1 mólos, toluollal készült diizobutil-alumíniumhidridet csepegtetünk. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk, hogy lassan szobahőmérsékletre felmelegedjen. A reakcióelegyhez híg jeges sósav-oldatot öntünk, ily módon a reakciót leállítjuk. A keletkezett terméket metilénkloriddal extraháljuk; a szerves extraktumot vízzel, 5%-os vizes nátrium-karbonát oldattal majd NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményítjük, ily módon 3,32 g világosbarna színű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot etanol és víz elegyéből átkristályosítva l-[(2-klór-fenil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-2-(propil-tio)-lH-imidazolt kapunk, olvadáspontja: 98-101 ’C.
Az 1. példa (iii) és (iv) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet. Ehhez l-[(2-klórfenil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-2-(propil-tio)-1 H-imidazolt alkalmazunk 2-n-butil- l-[(2-klór-fenil)-metil]-5(hídroxi-metiI)-lH-imidazol helyett. Op.: 161-162 ’C.
22. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{[2-klór-4-(lH-tetrazol-5-il)-feníl]-metil}-IH-hnidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el; a művelethez 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-terc-butil-észtert alkalmazunk 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etil-észter helyett. (A butil-észtert úgy állítjuk elő, hogy 3klór-4-metil-benzoesavat 2-metil-propénnel észterezünk koncentrált kénsav jelenlétében, majd N-brómszukcinimid segítségével metil-brominálást végzünk; ily módon a cím szerinti vegyület etil-észterét kapjuk. Trifluor-ecetsav alkalmazásával a terc-butil-észtert savvá alakíthatjuk át.) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-4-karboxi-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav-etil-észtert benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz tionil-kloridot adunk. A keletkező elegyet 50 ’C-on tartjuk 90 percig, majd betöményítjük, ily módon olajos maradékot kapunk. A maradékot hexánnal felvesszük, majd újra bepároljuk. A kapott savkloridot tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd a reakcióelegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, 50 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, ily módon primer amid-származékot kapunk.
Dimetil-formamidnak acetonitrillel készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten argongáz bevezetése mellett oxalil-kloridot adunk. 3 perc eltelte után amid-oldatot adunk hozzá, csövön keresztül bevezetve. Az amid-oldatot a fenti amidszármazékből dimetil-formamiddal készítjük. 5 perc eltelte után piridint adunk az elegyhez; a reakcióelegyet egy további 5 percig kevertetjük 0 ’C hőmérsékleten, majd etil-acetát és 50%-os vizes ammónium-klorid elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; ily módon a megfelelő nitril-származékot kapjuk.
A fentiek szerint előállított nitrilhez tetrahidrofuránt és alumínium-kloridot adunk argongáz bevezetése mellett, keverés közben. Az elegyhez ezután egy adagban nátrium-azidot adunk, ezt tetrahidrofuránnal utánaöblítjük, majd a reakcióelegyet 65 ’C hőmérsékleten tartjuk 22 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, 10%-os sósavas-oldattal kezeljük, majd 5 percig erősen keverjük. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-kIór-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-metil }-l H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)metil/-2-propiénsav-etil-észtert kapunk.
A kapott etil-észtert lúgos hidrolízisnek vetjük alá; ehhez metanolos közegben vizes bázist használunk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
HU 208 537 Β
23. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-nitro-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metilJ-2-propénsav előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-bromid helyett 2-nitrobenzil-bromidot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 205-206 °C.
24. példa (E)-3-]2-n-Butil-l-{(3-nitro-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-alkohol helyett 3-nitrobenzil-alkoholt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyület kapjuk. Op.: 182-184 ’C.
25. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-nitro-feml)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etilészter helyett 4-nitro-benzil-bromidot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 198200 ’C.
26. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-(2-trifliior-metil-fenil)-metil}1 H-imidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-alkohol helyett 2-trifluor-metil-benzil-alkoholt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 202-203 ’C.
27. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2,3-diklór-fenil)-metil}-]Himidazol-5-il]-2-1(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-alkohol helyett 2,3-diklór-benzil-alkoholt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 184-185 °C.
28. példa (E)-3-[2-n-Butil-]-{(3-metoxi-2-nitro-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-metil-3-kIór-benzoesav-etilészter helyett 3-metoxi-2-nitro-benzil-bromidot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 213-215 ’C.
29. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-ciano-fenil)-metil}-l H-imidazol-5-il]-2-l(2-tienilj-metll)-2-propénsav előállítása A 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etiIészter helyett 2-ciano-benzil-bromidot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 210— 212’C.
30. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-metoxi-3-metil-feml)-metll}lH-imidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etilészter helyett 4-metoxi-3-metil-benzil-bromidot alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 140-141 ’C.
31. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(3-metoxl-fenil)-metll}-l Himidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-alkohol helyett 3-metoxi-benzil-alkoholt alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 170-171 ’C.
32. példa (E)-3-[2-n-Butil-l -{(2-metoxi-fenil)-metil}-l Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-benzil-alkohol és trifluor-ecetsav-anhidrid helyett 2-metoxi-benzil-alkoholt és metánszulfonsav-anhidridet alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 186-187 ’C.
33. példa (E)-3-[2-n-Butll-l-{(2-hidroxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav előállítása
A 32. példában előállított 2-metoxi-vegyületből indulunk ki. Ezt metilén-kloridos közegben bór-tribromiddal kezelve kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 181-183 ’C.
34. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-iniidazol-5-il]-2-[(5-metoxi-2-tienil)-metil]-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-(2-tienil)-2-foszfono-propionsavészter helyett 3-(5-metoxi-2-tienil)-2-foszfono-propionátot alkalmazunk. Op.: 184-185,5 ’C.
35. példa (E)-3-]2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2 -[(4-metoxi-2-tienil)-me til] -2 -propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 3-(2-tienil)-2-foszfono-propionát helyett 3-(4-metoxi-2-tienil)-2-foszfono-propionátot alkalmazunk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja: 170-171 ’C.
HU 208 537 Β
36. példa (E)-3-[2-n-Hexil-I-{(4-karboxi-fenll)-metil}-IHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy valeramidin-metil-éter-hidroklorid helyett önantoil-amidin-metil-étert alkalmazunk, továbbá hogy 2-klórbenzil-alkohol helyett 4-(metoxi-karbonil)benzil-alkoholt használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 210-212 °C.
37. példa (E)-3-[2-n-Propll-l -{(2-nitro-fenil)-metil}-l Himidazol-5-il]-2-1 (2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy valeramidin-metil-éter-hidroklorid helyett butiramidin-metil-éter-hidrokloridot alkalmazunk és 2-klór-benzil-alkohol helyett 2-nitro-benzil-alkoholt használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja; 223 ’C.
38. példa (E)-3-[2-n-ButÍl-l-{(2-klór-fenil)-metil}-IH-imidazol-5-il] -2-[ 1 -fenil-1 -(2-tienil)-metil] -2-propénsav előállítása
Az 1. példa (i, ii, iii, iv) pontja szerint (B eljárás) járunk el, 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észter helyett 3fenil-3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtert használunk, [előállítás: Tetra, 44 (7), 2055 (1988)]. Op.: 204206 ’C.
39. példa (E')-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenii)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[2-fenil-J-(2-tienil)-etil]-2-propénsav előállítása
Az 1. példa (i, ii, iii, iv pont, (B) eljárás) szerint járunk el, 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észter helyett 3benzil-3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtert alkalmazva. (Ezt ismert módon állítjuk elő [Tetra, 44 (7), 2055 (1988)]. Op.: 200-202 ’C.
40. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-{l-(2-tienil)-pentil}-2-propénsav előállítása
Az 1. példa (i, ii, iii, iv pont, (B) eljárás) szerint járunk el, 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észter helyett 3(2-tienil)-heptánsav-metil-észtert alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 161-163 ’C.
41. példa
E-3-[2-n-Butil-l-{(2-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etil-észter helyett 2-bróm-metilbenzoesav-etil-észtert alkalmazva. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 201-202 ’C.
42. példa
E-3-[2-n-Butil-l-{(3-karboxl-fenil)-metil}-I Himidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Az 1. példa (iv) pontja (B eljárás) szerint járunk el; 2-n-butil-l-[(3-metoxi-karbonil-fenil)-metil]-imidazol5-aldehidet a 19. példában, a 2-n-butil-l-[(4-etoxi-karbonil-2-klór-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehid előállításánál leírtak szerint előállítva], és 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtert alkalmazunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 243-244 ’C.
43. példa (E)-3-[2-n-Butil-l -{(4-hidroxi-3-metil-fenil)-metil}-IH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
A 30. példában leírt (E)-2-n-butil-l-{(4-metoxi-3metil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsavat demetilezünk, a művelethez bór-tribromidot alkalmazunk metilén-kloridos oldatban. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 150-152 ’C.
44. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Kiindulási anyagként 2-n-butil-l-[(4-metoxikarbonil-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehidet alkalmazunk (e vegyületet a 19. példában a 2-n-butil-l-[(4-etoxi-karbonil-2-klór-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehid előállítási módszere szerint állítjuk elő). Az 1. példa (B) eljárás (a) pontja szerint járunk el, a reakcióhoz 3-(2-tienil)-propánsav-terc-butil-észtert használunk; a tercierbutil-észtert trifluor-ecetsavval hidrolizáljuk a 19. példában leírt bázikus hidrolízis helyett. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 217-220 ’C.
45. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-ciano-fenil)-metÍl}-]H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metll/-2-propénsav előállítása
Kiindulási anyagként 2-n-butil-[(4-ciano-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehidet alkalmazunk (e vegyületet a 42. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2-n-butil-[(4etoxikarbonil-2-klór-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehid előállításához hasonlóan). A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példa (B) eljárás szerint végezzük, 3-(2tienil)-propánsav-metil-észtert használunk a művelethez.
A kapott észtert azonban nem nátrium-hidroxiddal hanem kálium-karbonáttal hidrolizáljuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 190-192 ’C.
46. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(4-karbamoil-fenU)-metil}-IHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Kiindulási anyagként (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-cianofenil)-metil }-lH-imiazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2propánsav-metil-észtert alkalmazunk (ezt a 45. példa
HU 208 537 Β szerint állítjuk elő), a kiindulási anyagot koncentrált sósavval hidrolizáljuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 210-212 °C.
47. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-24(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Kiindulási anyagként a 45. példa szerint előállított metil-észtert alkalmazzuk. A 22. példában leírtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyület olvadáspontja: 246-248 ’C.
48. példa (E)-3-[2-n-Propil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy valeramidin-metil-éter hidrogén-klorid helyett butiramidin-metil-éter-hidrogén-kloridot és 2klór-benzil-alkohol helyett 4-metoxi-karbonil-benzilalkoholt használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 250 ’C (bomlik).
49. példa (E)-3-[2-n-Propil-l -{(2-klór-feml)-metil}-l H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy valeramidin-metil-éter-hidroklorid helyett butiramidin-metil-éter-hidrokloridot használunk. A kapott termék olvadáspontja: 200 ’C.
50. példa (E)-3-[2-n-Hexil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-l H-irnidazol-5-il]-2-l(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy valeramidin-metil-éter-hidroklorid helyett önantoil-amidin-metil-éter-hidrokloridot alkalmazunk. A kapott, cím szerinti vegyület olvadáspontja: 161-163 ’C.
57. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-2,3-diklór-fenil)· metil}-IH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metll/-2-propénsav előállítása (i) 2,3-Diklór-4-metil-benzoesav-metilészter
17,2 g vas-klorid 1516 g para-xilollal készített szuszpenziójába addig buborékoltatunk klórgázt, amíg az elegy 40,5% 2-klór-1,4-xilolt, 43% 2,5-diklór-1,4xilolt és 16,5% 2,3-diklór-l ,4-xilolt tartalmaz gázkromatográfiás kimutatás szerint. 19,95-102 Pa-nál ledesztillálva 710 g 95-106 °C-on forró frakciót kapunk, amely 30-40% 2,3-diklór-1,4-xilolból áll. Izopropanollal eldörzsöljük, majd az izopropanolos oldatot bepárolva 360 g terméket kapunk, amely 45% 2,3-diklór1,4-xilolt tartalmaz. Ebből a 251 g anyagot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 3,5 liter 45%-os salétromsavval 23 óra hosszat, majd 3 liter jeges vízbe öntjük, így szilárd anyagot kapunk, melyet feloldunk 6,4%-os vizes kálium-hidroxid-oldatban. Ezt kétszer extraháljuk etil-acetátban, a vizes oldatot megsavanyítva szilárd anyagot kapunk, melyet feloldunk 3200 ml metanolban, amely 50 ml koncentrált kénsavat tartalmaz, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Bepárolva olajat kapunk, amely még mindig tartalmaz savat, így az észterezést megismételve 198 g vegyes észtert kapunk (39%, 2,5-diklórés 52% 2,3-diklór-1,4-xilol). Ismételten kromatografáljuk (szilikagélen a mozgó fázis hexán és metilénklorid 80:20 arányú elegye), 3 dúsított frakcióból 53 g anyagot kapunk, amely 98% 2,3-diklór-4-metil-benzoesav-metil-észtert tartalmaz.
(ii) 4-Bróm-metil-2,3-diklór-benzoesav-metil-észter g, 0,183 mól 2,3-diklór-4-metil-benzoesav-metil-észter, 34,17 g, 0,192 mól N-bróm-szukcinimid, 0,4 g, 0,0017 mól benzoil-peroxid és 640 ml széntetraklorid elegyét szobahőmérsékleten keverjük, miközben 150 W-os lámpával besugározzuk 2,5 óra hosszat. A szűrt reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és pentánnal eldörzsölve 54 g anyagot kapunk. A szuszpenziót 5 ’C hőmérsékleten 18 órán át tároljuk, és így 34,6 g (63,5%) terméket kapunk. Op.: 57-61 ’C.
(iii) 4-[(2-Butil-5-formil-4-jód-lH-imidazol-l-il)metil]-2,3-diklór-benzoesav-metil-észter
26,7 g, 0,096 mól, az 53. példa (i) és (ii) pontja szerint előállított 2-butil-4-jód-imidazol-5-karboxaldehid és 28,01 g, 0,203 mól vízmentes kálium-karbonát 350 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját argonban keverjük 20 percig. Ezután hozzáadunk 30 g, 0,10 mól 4-bróm-metil-2,3-diklór-benzoesav-metiIésztert, és az elegyet 80 ’C hőmérsékleten keverjük
1,5 óra hosszat. Az elegyet vízbe öntjük, többször extraháljuk dietil-éterrel. Az éter és víz határfelületén keletkezett szilárd anyagot leszűrve 19,35 g terméket kapunk. Az éteres fázist négyszer mossuk vízzel, egyszer telített NaCl-oldattal, majd vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat metanolból átkristályosítva 32,55 g (68%) terméket kapunk, amely 135-137 ’C hőmérsékleten olvad.
(iv) 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-l-íI)-metil]2,3-diklór-benzoesav-metil-észter
34,2 g (0,069 mól) 4-[(2-butil-5-formil-4-jód-lHimidazol-l-il)-metil]-2,3-diklór-benzoesav-metil-észter és 6,84 g 10%os palládium/csontszén 850 ml etilacetáttal készített szuszpenzióját hidrogénben rázzuk 399,9 Pa nyomáson 1 óra hosszat. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, vákuumban 300 ml-re koncentráljuk. Az oldatot ezután 5%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, majd bepárolva olajat kapunk, amely állás hatására kristályosodik. Ezt feloldjuk 25 ml forró metanolban, melyből kristályokat kapunk hűtés hatására. A szuszpenziót lassan hígítjuk vízzel, majd leszűrve 24,39 g (96%) kristályt kapunk.
Op.: 94-96 ’C.
(v) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-diklór18
HU 208 537 Β fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/2-propénsav-metilészter
19,0 g, 0,051 mól 4-[(2-butil-5-formil-lH-imidazol-1 -il)-metil]-2,3-diklór-benzoesav-metil-észtert, 42,6 g, 0,208 mól 2-(etoxi-karbonil)-3-(2-tienil)-propionsav, 2,19 g, 0,026 mól piperidin és 900 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük, és a víz eltávolítására Dean-Stark féle csapdát használunk. Még 13,33 g, 0,058 mól tienil-propionsavat adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt még 5 óra hosszat forraljuk, majd hozzáadunk 26,6 g, 0,116 mól észtert, 1 ml piperidint, és a melegítést a visszafolyató hűtő alatt még 18 óra hoszszat folytatjuk. A reakcióelegy vákuumban történő bepárlásával egy szirupot kapunk, melyet dietil-éterben oldunk, majd dietil-éteres sósavval megsavanyítunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és 20,05 g, 68% kristályt kapunk, amely 165-166 ’C hőmérsékleten olvad.
(vi) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-2,3-diklór-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2propénsav
19,5 g, 0,034 mól (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxikarbonil-2,3-diklór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metil-észtert és 9,60 g, 0,24 mól nátrium-hidroxidot, 100 ml etanolt és 100 ml dietil-étert gőzfürdőn melegítünk. A kapott homogén oldatot 25 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet gőzfürdőn 100 ml-re koncentráljuk, leszűrjük és 150 ml vízzel hígítjuk. A pH-t 3,38-ra állítjuk 10%-os sósav-oldattal. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, a szilárd anyagot 350 ml acetonban szuszpendáljuk, és refluxig melegítjük, majd lassan 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 300 ml-re koncentráljuk, hűtés és szűrés után szilárd anyagot kapunk, melyet mosunk 90 ’C hőmérsékleten vákuumban 0,66xl02 Pa nyomáson szárítunk. 15,35 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 245-247 ’C-on olvad.
52. példa (E)-3-[2-n-Butil-J-{(4-karboxi-2,5-diklór-fenil)metil}-lH-lmidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása
A 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-etil-észter helyett 4-(bróm-metíl)-3,6-diklór-benzoesav-metil-észtert használunk; e vegyületet 2,5-diklór-p-xilolból kiindulva állítjuk elő. E vegyületet salétromsavval oxidáljuk, majd metanolos sósavval észterezzük, és N-bróm-szukcinimiddel metil-brómozásnak vetjük alá. Op.: 145 °C.
53. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-naftil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav előállítása (i) 2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-jód-imidazol
148,75 g, 0,661 mól N-jód-szukcinimidet hozzáadunk 100,78 g, 0,652 mól 2-butil-4-(hidroxi-metil)imidazol 500 ml vízmentes etanollal készített kevert oldatához. 20 perc múlva az oldatot 40-45 °C-ra melegítjük 45 percig, 2,5 liter vízzel hígítjuk és lehűtjük. A kristályos tennéket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 174,5 g (95%) kristályt kapunk, olvadáspont: 166—
166,5 ’C.
(ii) 2-butil-4-jód-imidazol-5-karbaldehid
174,1 g, 0,62 mól 2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-jódimidazol és 360 g, 4,14 mól mangán-dioxid 3 liter metilén-kloriddal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük, és a víz eltávolítását csapdával végezzük. A forró reakcióelegyet Celiten keresztül leszűrjük, melyet ezután 4,5 liter forrásban lévő metilén-kloriddal mosunk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot kétszer oldjuk 150 ml metanolban, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 130 ml metanolban feloldjuk és lehűtjük. A kristályosodás bekövetkezte után lassan hozzáadunk 700 ml vizet. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és 145,2 g (80%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-105 ’C.
(iii) 4-[(2-Butil-5-formil-4-jód-lH-imidazol-l-il)metil]-naftalin-l-karbonsav-metil-észter
29,53 g, 0,214 mól porított kálium-karbonát, 60 g, 0,214 mól 2-butil-4-jód-imidazol-5-karbaldehid és 65,68 g, 0,235 mól 4-bróm-metil-naftalin-l-karbonsav-metilészter [E. A Dixon, A. Fischer, és F. P. Robinson, Can. J. Chem. 59,2629 (1981)] 600 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 5 óra hosszat keverjük argonban 70 ’C hőmérsékleten. Hozzáadunk még 6,56 g, 0,0235 mól bróm-metil-észtert, és a szuszpenziót még 15 óra hosszat keverjük 70 ’C hőmérsékleten. Az elegyet vízbe öntjük, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és többször eldörzsöljük 250 ml forrásban lévő metanollal. 86,8 g (85%) szilárd anyagot kapunk.
Op.: 177,5-179 ’C.
(iv) 4-[(2-Butil-5-formil-lH-imidazol-l-il)-metil]naftalin-1 -karbonsav-metil-észter
40,0 g (83,9 mmól) 4-[(2-butil-5-formil-4-jód-lHimidazol-1 -il)-metil]-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert, 9,07 g, 92,4 mmól kálium-acetát és 6 g 10%-os palládium/csontszén 1,2 liter etil-acetáttal készített szuszpenzióját 2 óra hosszat hidrogénezzük. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és hozzáadunk még 8 g, 10%-os palládium/csontszén katalizátort és 9,01 g,
92,4 mmól kálium-acetátot. Az elegyet még 2 óra hosszat hidrogénezzük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, az oldatot körülbelül 1/3-ára koncentráljuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva olajat kapunk, amely kristályosodik. Metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva 25,77 g (87,6%) színtelen kristályt kapunk.
Op.: 95,5-97 ’C.
(v) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-naft-lil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2propénsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet 25 g 4-[(2-Butil-5-formillH-imidazol-l-il)-metil]-naftalin-l-karbonsav-metilészterből kapjuk a 20. példa szerint, és a termék 22,12 g (56%) hidroklorid só.
Op.: 217-218 ’C.
HU 208 537 Β (vi) (E)-3-[[2-n-butil-l-{(4-karboxi-naft-l-il)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-propénsav
14,46 g, 26,14 mmól (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-naft-1 -il)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2-/(2tienil)-metil/-2-propénsav-metil-észtert, 8,38 g, 2,09 mmól kálium-hidroxidot 165 ml etanol és 85 ml víz elegyében tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten keverünk 18 óra hosszat. Vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és 400 ml tiszta oldatot kapunk. A pH-t sósavval 4,03-ra állítjuk, a kapott kristályokat metanolból átkristályosítjuk, így 9,89 g, 80% színtelen kristályt kapunk részleges hidrát formájában, amely 218— 219 ’C hőmérsékleten olvad.
54. példa (E)-3-[2-n-Butil-]-{(2,3-diklór-fenll)-metil}-]Himidazol-5-il]-2-(2-tlenil)-metil-2-propénsav előállítása
Az 27. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-l{(2,3-diklór-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsavat tionil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal kezeljük az 22. példában leírtak szerint. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 185-187 ’C.
55. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(4-karbamoil-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-2-propénamid előállítása
A 18. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-l{(4-karboxi-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il)-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsavat tionil-kloriddal, majd ezután ammóniumhidroxiddal kezeljük az 22. példában leírtak szerint. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 204206 ’C.
56. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(2-nitro-feml)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-mettl/-2-propénamid előállítása
Az 23. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-l{(2-nitro-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)metil/-2-propénsavat tionil-kloriddal, majd ezt követően ammónium-hidroxiddal kezeljük az 22. példában leírtak szerint. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 183-185 ’C.
57. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénoxi-ecetsav előállítása mg (2,3 mmól) nátrium-hidridnek 5 ml glimmel készült szuszpenziójához részletekben (E)-3-[2n-butil-l-((2-klór-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2/(2-tienil)-metil/-2-propenolt (0,802 mg, 2 mmól) adunk. E vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az elegyet 30 másodpercig keverjük, majd ehhez 3,35 mg (2,2 mmól) bróm-ecetsav-metil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet jeges vízhez öntjük. A keletkező terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd NaCl-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:6 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,44 mg, 26% cím szerinti vegyület észterét kapjuk olajos termék formájában.
A kapott észtert bázissal elszappanosítva az 1. példa (iv.) pontjának (A) eljárása szerint, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.: 141-142 ’C, etil-acetát/metanolból végezve az átkristályosítást.
58. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(2-klór-fenil)-metil}-]H-imidazol-5-il]-2-/(2-tíenil)-metill-2-propenoil-glicin előállítása
0,5 g (1,2 mmól) (E)-3-[2-n-butiI-l-{(2-klór-fenil)metil-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsavat (az 1. példa szerint előállítva) 12 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ehhez az oldathoz 0,153 g, 1,33 mmól N-hidroxi-szukcinimidet, majd 0,249 g,
1,2 mmól diciklohexil-karbodiimidnek 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 35 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat melegítjük, majd ehhez 0,197 g (1,57 mmól) glicin-metil-észter hidrokloridot és 0,22 ml, 1,57 mmól trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Az elegyet 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ehhez etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,258 g (44%) észter-amidot kapunk olajos tennék formájában.
A kapott észtert bázissal elszappanosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Az elszappanosítási az 1. példa (A) eljárás (c) (i) pontja szerint végezzük.
Op.: 175-177 ’C.
59. példa (E)-3-[2-n-Butll-l-{(2-klór-fenÍljmetil}-IH-Ímidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénamid előállítása
Az 1. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-l{(2-klór-fen i l)-met i 1 }-l H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)metil/-2-propénsavat tionil-kloriddal, majd ezután ammónium-hidroxiddal kezeljük az 22. példában leírtak szerint. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 184— 185 ’C.
60. példa (E)-3-[2-n-Butll-l-{(2-trifluor-metÍl-feniljmetÍl}lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénamid előállítása
Az 26. példa szerint előállított (E)-3-[2-n-butil-l{(2-trifluor-metil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(220
HU 208 537 Β tienil)-metil/-2-propénsavat tionil-kloriddal, majd ezt követően ammónium-hidroxiddal kezeljük a 22. példában leírtak szerint. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 207-208 °C.
61. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-2-propénsav-etil-észter előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el [(iv) pont, (B) eljárás] kiindulási anyagként 3-(2-tienil)-propénsav-etil-észtert és 2-n-butil-l-[(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehidet alkalmazunk. E vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő.
A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 130-132 °C.
62. példa
Formulázási példák
Az (I) általános képletű vegyületeket orális gyógyászati készítményekké alakíthatjuk át. Szilárd zselatinkapszulákat a következő összetétel szerint állíthatunk elő: Komponensek Mennyiségek (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-l H-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metiI/2-propénsav 100 mg magnézium-sztearát 10 mg laktóz 100 mg
A komponenseket szitáljuk, elkeverjük és a porkeveréket szilárd zselatinkapszulákba töltjük.
63. példa
Tabletta előállítása
Orálisan hatásos (I) általános képletű vegyületet, szacharózt, kalcium-szulfát-dihidrátot elegyítünk és az elegyet 10%os zselatin oldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitán áttörjük, szárítjuk, majd keményítővel, talkummal, sztearinsavval elkeverjük, átszitáljuk, tablettává préseljük. A tabletta készítéshez az alábbi komponenseket alkalmazzuk:
Komponensek Menyiségek (E)-3-(2-n-butil-l-{(4-karboxi-2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav 75 mg kalcium-szulfát-dihidrát 100 mg szacharóz 15 mg keményítő 8 mg talkum 4 mg sztearinsav 2 mg
64. példa mg (E)-3-[2-n-butil-1 -{(4-karboxi-3-klór-fenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propénsavat 25 ml fiziológiás NaCl-oldattal diszpergálunk, ily módon injekciós oldatot készítünk.
65. példa
Szemészeti oldat
Helyi alkalmazásra szánt szemészeti oldatot készíthetünk az alábbi összetétel szerint. A komponenseket steril körülmények között keverjük.
Komponensek Mennyiségek (mg/ml)
(E)-3-[2-n-butil-1 - {2-klór-fenil)-metil }-
lH-imidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-
propénsav 1,0
dinátrium-hidrogén-foszfát 10,4
nátrium-dihidrogén-foszfát 2,4
klór-butanol 5,0
hidroxi-propanol-metil-cellulóz 5,0
steril víz q.s. ad 1 ml
1,0 n nátrium-hidroxid q.s. ad pH 7,4
66. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(3,4-dikarboxi-fenil)-metil}' lH-lmidazol-5-Íl)-2-/(2-tienil)-metll/-2-propénsav A cím szerinti vegyületet a 8. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 3-(4-piridil)-propánsav-meti1-észter helyett 3-(2-tienil)-propánsav-metil-észtert használunk, és a 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbal dehidet 2-n-butil-l-{(3,4-dimetoxi-karbonil)-metil}-lHimidazol-5-karbaldehiddel cseréljük fel.
Op.: 204-205 ’C.
67. példa (E)-3-[2-n-Butil-r{(4-karboxi-feml)-metil}-lHimidazoT5-il]-2-((2-tienil)-etil]-2-propénsav A cím szerinti vegyületet a 8. példa szerint állítjuk elő, de 3-(4-piridil)-propánsav-metiIészter helyett 4-(2tienil)-butánsav-metil-észtert és 2-n-butil-l-[(2-klórfenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid helyett 2-nbutil- 1 -(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil-1 H-imidazol-5karbaldehidet használunk.
Op. 244-246 °C (bomlik).
68. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-etoxi-karboml-feml)-metil}lH-imidazoT5-il]-2-l(2-tienil)-metill-2-propénsav A cím szerinti vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő, de 2-n-butil-l-[(4-etoxi-karbonil-2-klór-fenil)-metiI]-imidazol-5-aldehid helyett 2-n-butil-l-[(4-etoxikarbonil-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehidet használunk és kálium-hidroxid vizes etanolban szobahőmérsékleten történő alkalmazása helyett lítium-kloridot használunk dimetil-formamidban 80-125 °C között.
Op. 129-131 ’C (bomlik).
69. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metill-Z-propenoil-glicin
A cím szerinti vegyületet a 58. példa szerint állítjuk elő, de (E)-3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsav helyett (E)-3-[2-n-butiI-l-{(4-etoxi-karbonil-feniI)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-/(2-tienil)-metil/-2-propénsavat használunk, melyet a 66. példában leírtak szerint állítunk elő.
Op.223-224 ’C.
HU 208 537 Β
70. példa (E)-3-[2-n-Butil-I-{(4-karboxi-3-hidroxi-fenil)-metil}]H-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metilJ-2-propénsav (i) 4-Metil-szalicilsav-metil-észter g, 0,0651 mól 4-metil-szalicilsav 150 ml metanollal készített szuszpenziójához 50 ml dietil-éteres sósavat adunk. A reakcióelegyet 60°C hőmérsékleten 60 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Hexán és etil-acetát hozzáadása után a kapott szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk,
10,2 g, 94% terméket kapunk olaj formájában.
(ii) 2-Metoxi-metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észter
1,62 g, 0,0675 mól nátrium-hidrid 90 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 10,2 g, 0,0614 mól 4-metil-szalicilsav-metilésztert 20 ml dietil-éterben. 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 5,6 ml, 0,0737 mól klór-metil-metil-étert 10 ml dietil-éterben. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd víz és dietil-éter között kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist még háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves extraktumokat telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és
14,5 g olajat kapunk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10-15% etil-acetát hexános elegyével eluáljuk. 9,41 g, 73% olajat kapunk.
(iii) 4-Bróm-metil-2-metoxi-metoxi-benzoesavmetil-észter
9,41 g, 0,0448 mól 2-metoxi-metoxi-4-metil-benzoesavmetil-észter 150 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához 7,97 g, 0,0448 mól N-bróm-szukcinimidet és 0,45 g, 0,002 mól benzoil-peroxidot adagolunk. Az elegyet 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 13,2 g olajat kapunk. A terméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 10,2 g, 79% terméket kapunk olaj formájában.
(iv) 2-n-Butil-l-((4-metoxi-karbonil-3-metoximetoxi-fenil)-metil}-4-klór-lH-imidazol-5-karbaldehid g, 10,7 mmól 2-n-butil-4-klór-lH-imidazol-5-karbaldehid 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,78 g, 12,9 mmól kálium-karbonátot adagolunk. A szuszpenziót 45 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 4-bróm-metil-2-metoxi-metoxi-benzoesav-metil-étert. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd jeges víz és etil-acetát között kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat telített NaCl-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. 3,28 g, 78% terméket kapunk olaj formájában.
(v) 2-n-Butil-l-[(4-metoxi-karbonil-3-metoxi-metoxi-fenil)-metil] l-H-imidazol-5-karbaIdehid
0,32 g, 10% palládium-csontszén 15 ml metanollal készített szuszpenziójához, amely 0,813 g, 8,28 mmól kálium-acetátot is tartalmaz, hozzáadjuk 3,27 g,
8,28 mmól 2-n-butil-l-((4-metoxi-karbonil-metoximetoxi-fenil)-metil}-4-klór-lH-imidazol-5-karaldehid 60 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 27,56 kPa nyomáson 40 percig hidrogénezzük, a szilárd anyagot leszűrjük a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között kirázzuk. A vizes fázis pH-ját 7,5-re állítjuk 5%-os nátrium-karbonát-oldat segítségével. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist mossuk telített NaCl-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 2,59 g, 87% terméket kapunk olaj formájában.
(vi) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-3-metoxi-metoxi-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(2tienil)-metiI]-2-propénsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példa (B) módszere (a)-(c) pontja szerint állítjuk elő 2-n-butil-l-[(2-klórfenil)-metil-lH-imidazol]-5-karbaldehid helyett 2-nbutil-l-[(4-metoxí-karbonil-3-metoxi-metoxi-feniI)metil]-lH-imidazol-5-karbaldehidet alkalmazunk, és a terméket olajként izoláljuk.
(vii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-3-hidroxi-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)metil]-2-propénsav-metil-észter
2,1 g, 4,1 mmól (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-3-metoxi-metoxi-fenil)-metil}-lH-imidazol-5il]-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-metil-észter 40 ml metanolos oldatához körülbelül 0,1 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 1,76 g, 92% terméket kapunk olaj formájában.
(viii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-3-hidroxi-fenil)-metil-1 }-l H-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]2-propénsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1. példa (A) módszere (c) pontja szerint kapjuk. Olvadáspont: 192,5-194 °C.
77. példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(3-feml-4-karboxi-fenil)-metll}]H-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propánsav
A cím szerinti vegyületet a 70. példa szerint állítjuk elő, de 4-bróm-metil-2-fenil-benzoesav-metil-észtert használunk 4-bróm-metil-2-metoxi-metoxi-benzoesavmetil-észter helyett, és a hidroklorid-só 158-161 °C hőmérsékleten olvad.
72. példa (E)-3-[2-(2-Eenil-etil)-l-{(4-karboxi-fenil)-metillH-imidazol-5-ll]-2-[(2-tienil)-metil] 2-propénsav A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 213,5-214,5 °C
73. példa (E)-3-[2-(3-metil-butil)-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-3-propénsav A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 251,5-252 °C.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolil-alkénsavszármazékok valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak és geometriai izomerjeinek előállítására
    - ahol a képletben
    R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, e csoportok egyhárom szubsztituenst, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, karboxil-, -CO2(l-4 szénatomos alkil), tetrazol-5-il-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, -CONH2, -CN, vagy -CnF2n+i képletű csoportot, a képletekben n értéke 1-3, hordoznak, a helyettesítők között lehet egy fenilcsoport is,
    R1 lehet még adamantil-metilcsoport is,
    R2 jelentése 2-9 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, vagy -(CH2),_4-fenil-csoport,
    X jelentése vegyértékkötés vagy kénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy trifluormetil-csoport,
    R5 jelentése tienil-Υ-, furil-Y-, imidazolil-Υ-, pirrolilY- vagy piridil-Y-csoport, és a heterogyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet egyszeresen szubsztituálva,
    Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
    R6 jelentése -Z-COOR8 vagy -Z-CONH2 csoport,
    Z jelentése vegyértékkötés, vinil-, -CH2-O-CH2vagy -C(O)NHCH2,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, vagy 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxo-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) R1 helyén R' jelentésű és R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R1’ jelentése a tárgyi körben R'-re megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az R' csoporton lévő szubsztituens(ek) tetrazol-5-íl-, -OH vagy -CO2H-csoporttól eltérő(ek) - egy (1-4 szénatomos alkoxi)2-P(O)CH(R5)COO(l-6 szénatomos alkil)-lal - a képletben R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) R' helyén R1’ jelentésű és R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására.
    egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, X és R' jelentése a fentiekben megadott egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fentiekben megadott - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    c) R' helyén R1’ jelentésű és R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, R1’ jelentése a fentiekben R'-gyel megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az R1’ csoporton lévő szubsztituens(ek) tetrazol-5-il-, -OH vagy -CO2H csoporttól eltérő(ek), és R jelentése -COCHj - bázissal reagáltatunk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése -Z-COOR8 általános képletű csoport, Z jelentése vinilcsoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol Z jelentése kötés, R6 jelentése -CHO-csoport - egy R8OOCmetil-trifenil-foszforánnal reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) a Z helyében -CH2-O-CH2-csoportot és R8 helyében 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, redukálunk, majd a kapott vegyületet halogén-ecetsav(1-6 szénatomos) alkil-észterrel reagáltatjuk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése -C(O)NHCH2 csoport, R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport hidrolizálunk, majd glicin-1-6 szénatomos alkilészterrel egy amidképző reagens jelenlétében reagáltatunk, vagy/és iii) az R* helyében hidroxicsoporttal szubsztituált csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, olyan az (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R' helyettesítője 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, bórtribromiddal vagy hidrogénbromiddal kezeljük, vagy iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R' helyében álló csoport karboxi-csoporttal van szubsztituálva, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R' helyében álló csoport -CO2-( 1-4 szénatomos alkil)-csoporttal van szubsztituálva, hidrolizáljuk, vagy
    v) olyan ((I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R' helyében álló csoport tetrazol-5-il-csoporttal van szubsztituálva, az R* helyében karboxicsoporttal szubsztituált csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket halogénezőszerrel kezeljük, majd a kapott vegyületet ammóniával reagáltatva primer amiddá alakítjuk át, majd a kapott vegyületet oxalil-kloriddal dimetil-formamidos közegben dehidratáljuk, és aziddal reagáltatjuk, vagy/és vi) az R6 helyében -Z-COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az R6 helyében Z-COO(l-6 szénatomos)alkílcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy vii) az R6 helyében -Z-CONH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az R6 helyében -Z-COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, halogénezőszerrel, majd ezt követően ammóniával reagáltatjuk, vagy/és
    HU 208 537 Β viii) az R8 helyén 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2oxo-etil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino2-oxo-etilészterré észterezzük, és/vagy ix) az R1 helyén karbamoil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, az R1 helyén cianofenilcsoportot tartalmazó (I) általános képlet vegyületet R1 helyén karbamoil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy
    x) az R1 helyén karbamoil-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, az R1 helyén karboxi-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R1 helyén karbamoil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté halogénezünk és aminálunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk, és kívánt esetben az (E) és (Z) izomert izoláljuk. Elsőbbsége: 90.04.06.
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű imidazolil-alkénsavszármazékok valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és geometriai izomerjeinek előállítására - ahol a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport, e csoport egy-három szubsztituenst, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, vagy -CF3 képletű csoportot hordozhat, vagy a helyettesítő lehet egy fenilcsoport, vagy R1 adamantil-metil-csoport,
    R2 jelentése 2-9 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos alkenil-, vagy -(CH2)1_4-fenil-csoport,
    X jelentése vegyértékkötés,
    R3 jelentése hidrogénatom, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy trifluormetil-csoport,
    R5 jelentése tienil-Y-, imidazolil-Υ-, vagy piridil-Ycsoport, a heterogyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet egyszer szubsztituálva, Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R6 jelentése -Z-COOR8-csoport,
    Z jelentése vegyértékkötés, vagy vinilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, vagy 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxo-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) R1 helyén R1’ jelentésű és R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R1 jelentése a tárgyi körben R’-re megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az R1 csoporton lévő szubsztituens -OH csoporttól eltérő - egy (1-4 szénatomos alkoxi)2-P(O)CH(R5)COO(l-6 szénatomos alkil)-lal - a képletben R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) R1 helyén R1’ jelentésű és R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott, Rr jelentése a fentiekben R’-gyel megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az R1’ csoporton lévő szubsztituensek -OH csoporttól eltérők, és R” jelentése -COCH3 - bázissal reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése vinilcsoport, egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol Z jelentése vegyérték-kötés, R6 jelentése -CHO csoport egy R8OOC-metil-trifenil-foszforánnal reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) az R6 helyében -Z-COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az R6 helyében Z-COO(l-6 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy ii) az R8 helyén 2-di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-2oxoetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezzük, vagy iii) az R1 helyében hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 helyettesítője 14 szénatomos alkoxi-csoport, bórtribromiddal vagy hidrogénbromiddal kezeljük, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk, és kívánt esetben az (E) és (Z) izomert izoláljuk.
    Elsőbbsége: 89. 06. 14.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése 1-3 klór- vagy fluoratommal, trifluormetil-, nitro-, metil-, metoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, karbamoil-, vagy tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    X jelentése vegyértékkötés,
    R2 jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport,
    R5 jelentése tienil-metil-, furil-metil-, imidazolilmetil- vagy piridil-metil-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben egy metil- vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, és R6 jelentése -CO2H, -CO2(l-2 szénatomos alkil)- vagy -CONH2csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 90.04. 06.
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás (E) transz izomer vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 90. 04.06.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butill-{(4-karboxi-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 90. 04.06.
    HU 208 537 Β
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-3-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav és e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    Elsőbbsége: 90. 04. 06.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-hexil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-propil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-nitro-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tieniI)-metil]-2-propénsav, (E) -3 - [2-n-butil -1 - {(2-klór-fen il) -metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-[(2-furil)-metil]-2-propénsav, (E)-3 - [2-n-butil -1 - {(2-klór-fen il)-meti 1}- lH-imidazol-5il]-2-[(4-imidazolil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(5-metil-2-tienil)]metil-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metil-fenil)-metil}-1 H-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil }-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-piridiI)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(5-metoxi-2-tienil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{2,3-diklór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, és (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-trifkior-metil-fenil)-metil }lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 90.04.06.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butill-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-karbonil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-propánsav-metil-észtert l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel reagáltatunk, majd az észtercsoportot hidrolizáljuk.
    Elsőbbsége: 90.04. 06.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butil1- {(4-karboxi-3-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]2- [(2-tienil)-metil]-2-propénsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-n-butil-l-[(4-etoxi-karbonil-3-klór-fenil)-meti 1]-1 H-imidazol-5-aldehidet 2-karboxi-3-(2-tienil)-propionsav-etil-észterrel reagáltatunk piperidin jelenlétében, majd az észtercsoportot hidrolizáljuk.
    Elsőbbsége: 90.04.06.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R5, R6 és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy e vegyület sóját - a gyógyászatban általában alkalmazott, gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    Elsőbbsége: 90.04.06.
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R5, R6 és X jelentése a 2. igénypontban megadott vagy e vegyület sóját - a gyógyászatban általában alkalmazott, gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU903847A 1989-06-14 1990-06-14 Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components HU208537B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36607989A 1989-06-14 1989-06-14
US50641290A 1990-04-06 1990-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903847D0 HU903847D0 (en) 1990-11-28
HUT55011A HUT55011A (en) 1991-04-29
HU208537B true HU208537B (en) 1993-11-29

Family

ID=27003220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903847A HU208537B (en) 1989-06-14 1990-06-14 Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0403159B1 (hu)
JP (1) JPH0768223B2 (hu)
KR (1) KR0165837B1 (hu)
CN (2) CN1027504C (hu)
AT (2) ATE250587T1 (hu)
CA (1) CA2018438C (hu)
CY (1) CY2232B1 (hu)
DE (3) DE69033469T2 (hu)
DK (2) DK0955294T3 (hu)
ES (2) ES2142789T3 (hu)
FI (1) FI102610B (hu)
GR (1) GR3033452T3 (hu)
HU (1) HU208537B (hu)
IE (2) IE20000297A1 (hu)
IL (1) IL94698A (hu)
LU (1) LU90562I2 (hu)
MA (1) MA21896A1 (hu)
NL (1) NL300006I2 (hu)
NO (1) NO175977C (hu)
NZ (1) NZ233997A (hu)
PH (1) PH27592A (hu)
PL (3) PL166669B1 (hu)
PT (1) PT94377B (hu)
SG (1) SG52330A1 (hu)
ZW (1) ZW9490A1 (hu)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
WO1992000067A2 (en) * 1990-06-22 1992-01-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
ATE177634T1 (de) * 1990-12-14 1999-04-15 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
GB9110532D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
GB9121463D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
WO1995029909A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
US20030004202A1 (en) 1997-04-28 2003-01-02 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
AU3416995A (en) * 1994-09-02 1996-03-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1997022341A1 (en) * 1995-12-21 1997-06-26 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
DE69624253T2 (de) * 1995-10-06 2003-08-07 Novartis Ag, Basel Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
US6174910B1 (en) 1996-02-29 2001-01-16 Novartis Ag AT1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
ATE266631T1 (de) 1998-07-18 2004-05-15 Bayer Cropscience Ag Imidamid-derivate
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
ID29856A (id) 1998-12-23 2001-10-18 Novartis Ag Penggunaan antagonis reseptor at-1 atau modulator reseptor at-2 untuk mengobati penyakit yang berkaitan dengan peningkatan reseptor-reseptor at-1 atau at-2
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
SI1653950T1 (sl) * 2003-07-31 2008-06-30 Nicox Sa Nitrooksi derivati losartana, valsatana, kandesartana, telmisartana, eprosartana in olmesartana kotblokatorji receptorja angiotenzina-II za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR20070006774A (ko) 2004-03-17 2007-01-11 노파르티스 아게 치료에서 레닌 억제제의 용도
ES2384637T3 (es) 2004-10-08 2012-07-10 Novartis Ag Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica
RU2007115900A (ru) 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
EA200901140A1 (ru) 2007-03-01 2010-04-30 Пробиодруг Аг Новое применение ингибиторов глутаминилциклазы
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
RU2453536C2 (ru) * 2007-10-22 2012-06-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Ингибиторы гистондезацетилазы
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
US20130158080A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating hypertension in black patients
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
ATE250587T1 (de) 2003-10-15
KR0165837B1 (ko) 1999-02-18
CN1048038A (zh) 1990-12-26
NO175977B (no) 1994-10-03
DE10075018I2 (de) 2001-08-09
JPH0768223B2 (ja) 1995-07-26
DK0403159T3 (da) 2000-08-14
DE69034103T2 (de) 2004-07-15
PT94377A (pt) 1991-03-20
IE902140A1 (en) 1991-01-02
EP0955294B1 (en) 2003-09-24
IE20000297A1 (en) 2000-12-13
FI902970A0 (fi) 1990-06-13
NL300006I2 (nl) 2000-10-02
HK1025315A1 (en) 2000-11-10
EP0955294A3 (en) 2000-04-19
NL300006I1 (nl) 2000-07-03
EP0403159B1 (en) 2000-03-01
HUT55011A (en) 1991-04-29
ES2142789T3 (es) 2000-05-01
EP0403159A3 (en) 1991-12-27
SG52330A1 (en) 1998-09-28
PL285591A1 (en) 1991-03-25
DE10075018I1 (de) 2000-09-21
CN1079649A (zh) 1993-12-22
PH27592A (en) 1993-08-31
FI102610B1 (fi) 1999-01-15
PL166669B1 (pl) 1995-06-30
KR910000658A (ko) 1991-01-29
CN1048159C (zh) 2000-01-12
ES2207091T3 (es) 2004-05-16
PL166722B1 (pl) 1995-06-30
EP0403159A2 (en) 1990-12-19
DE69034103D1 (de) 2003-10-30
IL94698A0 (en) 1991-04-15
HU903847D0 (en) 1990-11-28
IL94698A (en) 1994-07-31
PL165609B1 (pl) 1995-01-31
ZW9490A1 (en) 1990-10-31
NO175977C (no) 1995-01-11
HK1012384A1 (en) 1999-07-30
AU5690190A (en) 1991-01-10
MA21896A1 (fr) 1991-04-01
CA2018438C (en) 2000-08-08
LU90562I2 (fr) 2000-06-05
FI102610B (fi) 1999-01-15
DK0955294T3 (da) 2004-02-02
DE69033469T2 (de) 2000-09-07
DE69033469D1 (de) 2000-04-06
IE902140L (en) 1990-12-14
NO902632D0 (no) 1990-06-13
NZ233997A (en) 1991-04-26
PT94377B (pt) 1997-02-28
CN1027504C (zh) 1995-01-25
AU633322B2 (en) 1993-01-28
JPH03115278A (ja) 1991-05-16
CA2018438A1 (en) 1990-12-14
CY2232B1 (en) 2003-04-18
EP0955294A2 (en) 1999-11-10
NO902632L (no) 1990-12-17
ATE190051T1 (de) 2000-03-15
GR3033452T3 (en) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208537B (en) Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5185351A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
JP2958055B2 (ja) イミダゾリルアルケン酸
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
HU207851B (en) Process for producing substituted n-/imidazolyl-alkyl/-alanin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5929249A (en) Substituted imidazolyl-alkyethio-aldanoic acids
US5248689A (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
SI9200228A (sl) Imidazolil-alkenojske kisline
HK1025315B (en) Imidazolyl-alkenoic acid
HK1012246B (en) Pharmaceutical compositions of an imidazolyl-akenoic acid salt and their use as angiotensin ii antagonists