HU208122B

HU208122B - Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU208122B
Application number: HU905970A
Authority: HU
Inventors: Masaaki Matsuo; Kiyoshi Tsuji; Nobukiyo Konishi; Katsuya Nakamura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1993-08-30
Also published as: KR910006236A; JPH03141261A; US5134142A; ATE126216T1; FI102535B1; EP0418845A1; IL95675A0; RU2021990C1; IL95675A; NO301006B1; FI904602A0; KR0182798B1; IE68857B1; CA2025599C; PH27357A; CN1050382A; JP2586713B2; NO904134L; EP0418845B1; NO904134D0

Description

A találmány tárgya eljárás új pirazol-származékok és sóik, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, főleg gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombolitikus gyógyszerkészítmények előállítására.

A vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg;

R¹ adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-alkilamino-, alkanoilamino-, alkil-alkanoil-amino- és/vagy alkilszulfonilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy dialkilamino- vagy alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy alkoxicsoporttal szubsztituált alkanoilcsoport; alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkilszulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; alkiltio-, alkilszulfinil-, alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, cikloalkil- vagy monokarboxi-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-alkil-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; és

R³ egy, két vagy három alkil-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy alkiltio-, alkilszulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagy

R¹ adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino- vagy alkil-szulfonilamino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, és

R* (I)

A leírás terjedelme: 46 oldal (ezen belül 10 lap ábra)

HU 208 122 B

R³ egy, két vagy három alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, és/vagy alkil-alkanoilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy alkiltio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagy

R¹ egy vagy két alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfonloxi, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-(alkanoil)-amino- vagy alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; és

R³ egy, két, vagy három alkil-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, ciano-, hidroxiés/vagy alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy alkiltio-, alkilszulfinilvagy alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport.

A találmány tárgya eljárás új pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.

Közelebbről a találmány olyan új pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására irányul, amelyek gyuladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.

Az említett vegyületek és gyógyszerkészítmények terápiásán alkalmazhatók a következő betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében.

gyulladásos állapotok, különböző eredetű fájdalmak, kollagénnel összefüggő betegségek, autoimmun betegségek, az immunrendszer különböző megbetegedései és trombózis emberben vagy állatban.

Közelebbről a találmány szerint elállított vegyületek a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók:

az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztő-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Chrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), ínygyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felfúvódás, a gyulladással öszszefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz valamely terméke), szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyulladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szarkoidózis, Hodgkinkór stb.

Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznosan alkalmazhatók terápiásán és/vagy preventíve szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, valamint a hiperglikémia és a hiperlipémia által okozott betegségek esetében.

A találmány egyik tárgya eljárás új és hasznos pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.

A találmány egy további tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az említett pirazol-származékokat és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazzák.

Egyes, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkező pirazol-származékok ismertek. Ilyeneket ír le pl. az 1 130808 sz. kanadai szabadalmi leírás és a 272704, ill. 293220 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés.

A találmány szerinti pirazol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben

R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy dí-(l—6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos-alkil-1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport

R² hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy di- (1-6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy monokarboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6

HU 208 122 Β szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos-alkil-(l6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagy

R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilhidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy di- (1-6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagy

R¹ egy vagy két 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfmil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-( 1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport;

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból előállítható sóik előállíthatok az 1-25. eljárással oly módon, hogy

a) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy

b) az (Ic) és/vagy (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy

c) az (le) és/vagy (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy/és

d) az (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³ 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, és

R³b 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, szubsztituált fenilvagy tienilcsoport vagy/és

e) az (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá, ahol R¹ és R³jelentése a fenti, és R²1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy/és

f) az (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját valamely aminnal vagy formamiddal és egy alkálifémalkiláttal reagáltatunk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti, és

R²b adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy hidroxicsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, vagy pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, vagy/és

g) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját dehidrálunk ahol R¹ és R³ jelentése a fenti, vagy

h) az (Io) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti

R² adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, és

R_b adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált amino-metilcsoport, vagy

i) az (Ip) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy annak a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti és

R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy/és

j) az (Iq) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése a fenti, vagy

k) az (ír) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitritvegyülettel reagáltatunk, ahol R³jelentése a fenti, és

HU 208 122 B

R'_a adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminol-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil(l-6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport, vagy/és

l) az (It) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, ahol R² és R³ jelentése a fenti

R’_b 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R*_c 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

m) az (ív) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R² és R³ jelentése a fenti

R_dnitro-feni lesöpört, és

R'_e amino-fenilcsoport, vagy

n) az (Iw) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R³ jelentése a fenti,

Rf adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-( 1—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport; és

R² 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy/és

o) az (Iy) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk ahol R² és R³ jelentése a fenti

Rg amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

Rj, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

p) az (1-2) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R¹ és R² jelentése a fenti,

R³ amino-fenilcsoport, és

R³d 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

q) az (1-4) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R² és R³ jelentése a fenti

R- amino-fenilcsoport, és

Rj 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

r) az (1-6) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³ amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R³f 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-( 1—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

s) az (1-8) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R² és R³ jelentése a fenti

R'_k 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R'iamino- vagy mono-(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

t) az (1-10) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³g 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R³h amino- vagy 1-6 szén-atomos alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

u) az (1-11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely aziddal reagáltatunk, ahol R¹ és R³jelentése a fenti, vagy

v) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előálítására egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely nitrittel reagáltatunk, majd a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk, ahol R ¹ és R³jelentése a fenti, és

X halogénatom, vagy/és

w) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely réz(I)cianiddal reagáltatjuk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti vagy

x) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk, ahol R¹, R³ és X jelentése a fenti, vagy

y) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R¹, R² és R³jelentése a fenti, és

R⁶ 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá

z) R¹ jelentésében az 1-6 szénatomos alkoxi-fenilcsoportot hidroxi-fenil-csoporttá hidrolizáljuk, aa) R¹ jelentésében a hidroxi-fenil-csoportot 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-fenilcsoporttá acilezzük, és/vagy ab) R² jelentésében az 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportot 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil csoporttá oxidáljuk.

Az 1 130808 sz. kanadai és 0178035 sz. európai

HU 208 122 Β szabadalmi leírások ismertetik a találmány szerinti vegyietekhez legközelebb álló hatóanyagokat, melyek azonban kevésbé aktívak mint a találmány szerintiek. Ezen irodalmak legközelebb álló vegyülete az l-(4metoxi-fenil)-3-trifluor-metil-5-klór-pirazol (a későbbi A tesztben A anyagként nevezve kontrollként használjuk), illetve az l-(4-fluor-fenil)-3-amino-5-(4-metilszulfonil-fenil)-pirazol (a későbbi B tesztben B anyagként nevezve kontrollként használjuk).

A találmány leírásának előbbi és következő részeiben szereplő különböző meghatározásokra - amelyeket a találmány oltalmi körébe kívánunk befoglalni - megfelelő példákat a továbbiakban fejtünk ki részletesebben.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó lehet, amilyen pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, pentil-, hexil- stb. csoport, ezek közül előnyben részesítjük a metilcsoportot.

Megfelelő „1-6 szénatomos alkoxicsoport” lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercbutoxi- stb. csoport, ezek közül előnyben részesítjük a metoxicsoportot.

Megfelelő „3-7 szénatomos cikloalkilcsoport” lehet a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- stb. csoport, ezek közül kitüntetett a ciklopropilcsoport.

Megfelelő „halogénatom” lehet a fluor-, klór-, bróm- és a jódatom, ezek közül kitüntetett a fluoratom.

Megfelelő mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkilamino-csoport, amilyenek a következők: metil-amino, etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino stb.

Az 1-6 szénatomos alkanoilcsoport lehet formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoilcsoport stb.

Megfelelő „1-6 szénatomos alkil-szulfonil”-csoport lehet a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- stb. csoport, amelyek közül előnyben részesítjük a metil-szulfonil-csoportot.

Megfelelő „1-6 szénatomos alkil-szulfinil”-csoport lehet a metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinilstb. csoport, amelyek közül kitüntetett a metil-szulfin ilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Ezek közé tartoznak a következők:

- savaddíciós sók, így a szervetlen savakkal (amilyen pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.), illetve szerves savakkal (amilyen pl. a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) képzett savaddíciós sók,

- az aminosavakkal képzett sók (pl. az arginin-só, aszpargin-só, aszparginsav-só, glutaminsav-só stb.),

- fémsók, pl. alkálifémsók (pl. nátriumsó, káliumsó stb.),

- ammóniumsó, szerves bázissal (pl. trimetilaminnal, trietil-aminnal stb.) képezett addíciós só és hasonlók.

A következőkben részletesen bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásokat.

1. eljárás

Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (Ha) és a (III) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban bemutattunk.

Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.,), dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hevítés közben hajtjuk végre.

2. eljárás

Az (le) általános képletű vegyületeket vagy sóikat és/vagy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (Ilb) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattunk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.

3. eljárás

Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (IIc) és a (III) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületek esetében példákat hoztunk fel.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.

4. eljárás

Az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálószerrel reagáltatunk.

Megfelelő oxidálószerek lehetnek a következők: hidrogénperoxid, Jones-reagens, persavak (perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav stb.), krómsav, kálium-permanganát, alkálifém-perjodát (pl. nátrium-perjodát stb.) és hasonlók.

Ezt a reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. az ecetsav, diklór-metán, aceton, etil-acetát,

HU 208 122 B kloroform, víz, alkohol (pl. metanol, etanol stb.), ezek elegye stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (lg) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R¹ helyén rövidszénláncú alkil-tiocsoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R² helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (Ih) vegyületet kaphatunk, amely R¹ helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R² helyén rövidszénláncú alkil-szulfmil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi körbe tartoznak.

5. eljárás

Az (Ij) általános képletű vegyületet és sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetünk alá.

A reakciót a szokásos módon hatjuk végre, pl. hidrolízissel, redukcióval stb.

A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre, ideértve a Lewis-savakat. A megfelelő bázisok közé tartoznak a szervetlen bázisok és a szerves bázisok, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), egy alkáliföldfém (pl. magnézium, kalcium stb). ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, a trialkil-aminok (pl. trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán, l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec7-én és hasonlók.

Megfelelő sav lehet egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav stb.) és a Lewis-savak (pl. bór-tribromid stb.).

A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Oldószerként alkalmazható folyékony bázis vagy sav is. A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérékleten végezzük.

Az eliminációs reakcióhoz alkalmazható redukciós módszer kémiai és katalitikus redukciót foglalhat magában.

A kémiai redukcióhoz használható megfelelő redukálószerek a következők: egy fém (pl. ón, cink, vas stb.) vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.) keverékei.

A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorok az e célra szokásosan alkalmazottak, így a platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.) palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium/bárium-szulfát, palládium/bárium-karbonát stb.), nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.), réz-katalizátorok (pl. redukált éréz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.

A redukciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyenek pl. a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), Ν,Ν-dimetil- formamid vagy ezek elegyek Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett, a kémiai redukcióhoz használandó savak folyékonyak, ugyancsak alkalmazhatók oldószerként. Továbbá: a katalitikus redukcióhoz használandó megfelelő oldószer és más szokásos oldószerek (pl. dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán stb.), ill. ezek elegyei szintén felhasználhatók.

A redukció reakció-hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.

Ebben a reakcióban, ha kiindulási anyagként olyan (Ii) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R¹ helyén rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (Ij) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R¹ helyén hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi kör részét képezi.

6. eljárás

Az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy aminnal, vagy formamiddal és egy alkálifém-alkiláttal reagáltatunk.

Megfelelő „amin” lehet az ammónia, egy rövidszénláncú alkil-amin, fenil-amin, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-amin, hidroxil-amin, karboxil- rövidszénláncú alkil-amin, pírrólidin vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazin.

A rövidszénláncú alkil-amin lehet egy mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amin, így metil-amin, etilamin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, izobutil-amin, pentil-amin, hexil-amin, dimetil-amin, dietilamin, dipropil-amin, dibutil-amin, di-izopropil-amin, dipentil-amin, dihexil-amin stb.; ezek közül kitüntetett a metil-amin vagy a dimetil-amin.

Megfelelő „alkálifém-alkilát” lehet a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc.butilát stb.

Az (Ij) általános képletű vegyület megfelelő, a karboxil-csoporton kialakított reakcióképes származékai lehetnek az észterek, sav-halogenidek, savanhidridek stb. A reakcióképes származékra megfelelő példa lehet egy sav-halogenid (pl. sav-klorid, sav-bromid stb.),

HU 208 122 B egy szimmetrikus savanhidrid, egy l,l’-karbonil-diimidazollal vagy egy savval képezett vegyes savanhidrid; ilyen sav pl. egy alifás sav (így ecetsav, pivalinsav stb.), egy helyettesített foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav stb.), egy észter, mint egy rövidszénláncú alkil-észter (pl. metil-észter, etil-észter, propil-észter, hexil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkil-észter (pl. benzil-észter, benzhidril-észter, p-klór-benzil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-észter (pl. fenil-észter, tolil-észter, 4-nitrofenil-észter, 2,4-dihitrofenil-észter, pentaklór-fenil-észter, naftil-észter stb.) vagy egy Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6klór-lH-benzotriazollal képezett észter stb.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, formamid, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve alkalmazhatók.

Ha a reakció során az (Ij) általános képletű vegyületet a szabad sav alakban alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:

Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N’ -(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (pl. klórhangyasav-etilészter, klórhangyasav-izobutil-észter stb.), l-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lHbenzotriazol stb.

Ugyancsak előnyösen a reakciót egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

7. eljárás

Az (lm) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy dehidratálószerrel reagáltatunk.

Megfelelő dehidratálószer lehet egy foszfor-vegyület (pl. a foszfor-pentoxid, foszfor-pentaklorid, foszforoxiklorid stb.), tionil-klorid, egy savanhidrid (pl. ecetsav-anhidrid stb.), a foszgén, egy aril-szulfonil-klorid (pl. benzol-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid stb.), metán-szulfonil-klorid, szulfaminsav, ammónium-szulfamát, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-hnalogenid (pl. klórhangyasav-etil-észter stb.) és hasonlók.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen az acetonitril, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett dehidratálószerek folyékonyak, ezek is alkalmazhatók oldószerként.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.

Ebben a reakcióban, ha dehidratálószerként metilszulfonil-kloridot és kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R¹helyén hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R³ helyén amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (lm) általános képletű vegyületet kapunk, amely R¹ helyén metil-szulfonil-oxi-csoporttal és/vagy R³ helyén metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített aril-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek ugyancsak a reakciónak megfelelő eljárás oltalmi körébe tartoznak.

8. eljárás

Az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját egy redukálószerrel reagáltatunk.

Megfelelő redukálószer lehet a diborán, lítium-alumínium-hidrid stb.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő bármilyen hőmérsékleten végezhetjük.

9. eljárás

Az (Ip) általános képletű vegyület a következő eljárással állítható elő:

1. egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd

2. a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá.

Az Ij) általános képletű vegyületnek a karboxil-csoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai lehetnek a savhalogenidek (pl. sav-klorid, sav-bromid stb.) és hasonlók.

Az első lépésben a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:

- alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium stb.),

- alkáli-földfém (pl. kalcium, magnézium stb.),

- alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid stb.),

- alkáli-földfém-hidrid (pl. kalcium-hidrid stb.),

- alkálifém-alkilát (pl. nátrium-metilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát stb.),

- alkáli-földfém-alkilát (pl. magnézium-metilát, magnézium-etilát stb.) és hasonlók.

A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; ilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

HU 208 122 B

Ebben a reakcióban (íz) általános képletű vegyületek és sóik állíthatók elő; e képletben R¹, R³ és R⁴jelentése az előbbiekben megadott.

Az (íz) általános képletű vegyület vagy sója a továbbiakban hidrolízisnek vethető alá az (Ip) általános képletű vegyület vagy sója előállítására.

A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében végezzük.

Megfelelő savak lehetnek azok, amelyeket az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban említettünk.

A hidrolitikus reakció menete és a reakció körülmények vonatkozásában az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban mondottakra utalhatunk.

10. eljárás

Az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy tallium(III)só - pl. tallium-(III)nitrát stb. - vagy hasonló vegyület jelenlétében végezhetjük el.

A reakciót rendszerint oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy bármely más olyan oldószerben) hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.

11. eljárás

Az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatjuk.

A (Via) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.

Megfelelő nitrit-vegyület lehet egy alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit stb.), egy alkil-nitrit (pl. terc-butil-nitrit stb.) és hasonlók.

Ezt a reakciót rendszerint réz(II)-klorid, hipofoszforossav stb. jelenlétében végezzük.

A reakciót rendszerint oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy bármely más szerves oldószerben - hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

12. eljárás

Az (It) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószerrel reagáltatunk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 4. eljárást, ezért e reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 4. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (Is) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R² helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot és/vagy R³ helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil- vagy tienil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (It) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R² helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot és/vagy R³ helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített fenil- vagy tienil-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

13. eljárás

Az (Iv) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk.

Ez a reakció lehet kémiai vagy katalitikus redukció, amelyet a szokásos módon hajtunk végre.

A kémiai redukcióhoz használható megfelelő redukálószer lehet egy fém (pl. ón, cink, vas stb.), egy ilyen fém és/vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb.) keveréke, egy ilyen fém és/vagy fém-vegyület és egy bázis (pl. ammónia, ammónium-klorid, nátrium-hidroxid stb.) keveréke, egy fémhidrid-vegyület, így egy alumínium-hidrid-vegyület) pl. lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alimínium-hidrid stb.), egy bórhidrid-vegyület (pl. nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, tetrametil-ammónium-bórhidrid, borán, diborán stb.), egy foszfor-vegyület (pl. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, trifenil-foszfin, trietil-foszfin stb.) és hasonlók.

A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorként a szokásos katalizátorokat használhatjuk, amilyenek pl. a következők:

- platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platinaoxid, platina-drót stb.),

- palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium/báriumszulfát, palládium/bárium-karbonát stb.),

- nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, níkkeloxid, Raney-nikkel stb.),

- kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raneykobalt stb.)

- vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.),

- réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.

A redukciót rendszerint oldószerben végezzük. Megfelelő oldószerként alkalmazhatunk vizet, egy alkoholt (pl. metanolt, etanolt, propánok stb.), acetonitrilt vagy bármely más szokásos szerves oldószert, így dietil-étert, tetrahidrofuránt stb., vagy ezek elegyét.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót

HU 208 122 B előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.

14. eljárás

Az (Iw) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatunk.

A (VIb) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban említettünk.

Acilezőszerként alkalmazhatunk egy R⁵-OH általános képletű szerves savat, amely képletben R⁵ jelentése az előbbiekben R² jelentésében meghatározott aminohelyettesítő acil-csoport, vagy ennek egy reakcióképes származékát.

A szerves sav megfelelő reakcióképes származéka lehet egy szokásos vegyület, pl. egy sav-halogenid (így sav-klorid, sav-bromid stb.), egy sav-azid, egy sav-anhidrid, egy aktivált amid, egy aktív észtert stb.

Ha acilezőszerként egy szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük, amilyen az N,N’-diciklohexil-karbodiimid stb.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, acetonitril, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy az előbbiek elegyei.

A reakciót ugyancsak előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid és hasonlók.

75. eljárás

Az (Iy) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezőszerrel reagáltatunk.

Megfelelő alkilezőszerek lehetnek

- a rövidszénláncú alkil-halogenidek (pl. metil-jodid, etil-bromid stb.),

- egy karbonil-vegyület, így egy alifás keton (pl. aceton, etil-metil-keton stb.), karbaldehid (pl. formaldehid, etanol stb.), ortokarbonsav-észter (pl. ortohangyasav-trietil-észter stb.) vagy hasonló vegyület és egy redukálószer keveréke, ideértve a kémiai és a katalitikus redukálószereket (amilyenek pl. a hangyasav, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, palládium/szén stb.).

Ha alkilezőszerként rövidszénláncú alkil-halogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), alkáli-földfém (pl. magnézium, kalcium stb.) vagy ezek hidridje, hidroxidja, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen a víz, dioxán, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), acetonitril, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetilformamid vagy ezek elegyei.

Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett alkilezőszer folyékony, oldószerként ez is használható.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végre lehet hajtani.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R² helyén amino-metil-csoportot és/vagy R³ helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (Ix) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (Iy) általános képletű vegyületeket kaphatunk, amelyek R² helyén rövidszénláncú alkil-amino-metil-csoportot és/vagy R³ helyén rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak az oltalmi kör részét képezik.

76. eljárás

Az (1-2) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatunk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) tekintetében a 14. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R¹ helyén amino- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (1-2) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R¹ jelentése acil-amino- vagy acil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.

77. eljárás

Az (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatunk.

Ezt a reakciót légyegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 14. példával kapcsolatban leírtakra utalunk.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R³ helyén amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (1-3) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményektől függően olyan (1-4) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R³ helyén acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.

18. eljárás

Az (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy

HU 208 122 Β állíthatjuk elő, hogy egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezöszerrel reagáltatunk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 15. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 15. eljárással kapcsolatban kifejtettekre utalunk.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-5) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R² helyén amino-metil-csoportot és/vagy R¹ helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (1-6) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R² helyén rövidszénláncú alkil-amino-metil-csoportot és/vagy R¹ helyén rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.

19. eljárás

Az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetünk alá.

Ezt a reakciót előnyösen egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid stb.) és egy szerves sav (pl. trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, ill. alkalmazhatók az előbbiek elegyei is.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R³ helyén acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1-7) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (1-8) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R³ helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.

20. eljárás

Az (I-10) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetünk alá.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 19. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 19. eljárással kapcsolatban közöltekre kell hivatkoznunk.

Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R¹ helyén acil-amin- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1-9) általános képletű vegyületet használunk, a reakció körülményei függvényében olyan (1-10) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R¹ helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset szintén a találmány oltalmi köre részét képezi.

27. eljárás

At. (1-11) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját egy azid-vegyülettel reagáltatunk.

Megfelelő azid-vegyületek lehetnek a következők:

- alkálifém-azidok (pl. nátrium-azid, kálium-azid stb.),

- alkáliföldfém-azid (pl. kalcium-azid stb.),

- hidrigén-azid stb.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre - amilyen pl. a tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldószer-, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.

22. eljárás

Az (1-12) vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:

1. egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatunk, majd

2. a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk.

A (VI) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban példákat hoztunk fel.

Megfelelő réz(I)halogenid lehet a réz(I)klorid, réz(I)bromid stb.

Az első lépésben a reakciót előnyösen egy sav (pl. kénsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy ezek elegyei.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig terjedő bármely hőmérsékleten.

A második lépésben a reakciót előnyösen egy alkálifém-halogenid (pl. nátrium-bromid stb.) és egy szervetlen sav (pl. hidrogén-bromid) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót rendszerint oldószerben folytatjuk le, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a

HU 208 122 Β melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

23. eljárás

Az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját réz(I)cianiddal reagáltatunk.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a piridin, kinolin, N,N-dimetilformamid, N-metil-pirrolidon vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Végezhető a reakció oldószer nélkül is.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakció a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végrehajtható.

24. eljárás

Az (1-12) vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.

25. eljárás

Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (III) vagy a (VII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.

Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban kifejtettekre kell hivatkoznunk.

Az előbbi eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így pl. porlasztva szárítással, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával, ismételt kicsapással stb.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik intenzív gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek, ezért felhasználhatók a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére:

gyulladásos betegségek, különböző eredetű fájdalmak, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különböző immunitási betegségek és trombózis, emberben és állatban, közelebbről:

az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztó-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Chrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis, varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), ínygyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felduzzadás, a gyulladással összefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxlgenáz valamely terméke), szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyuladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szarkoidózis, Hodgkinkór stb.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetésére a következőkben mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálati adatait.

(A) Gyulladásgátló aktivitás

Adjuváns artritiszre - patkányban - kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer

Csoportonként 10-10 nőnemű Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba se. 0,05 ml folyékony parafinban szuszpendált 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Aoyama B törzs) tenyészetet injektálunk. Mikobakteriális adjuváns injektálása helyi gyulladásos tünetek (primer sérülések) keletkezéséhez vezet, majd kb. 10 nap múlva szekunder károsodás figyelheő meg mind az injektált, mind a többi talp esetében. Az artritisz mértékének a talp adjuváns injekció előtti és utáni térfogatának különbségét tekintjük. A gyógyszert az 1-23. nap folyamán orálisan, naponta egyszer adagoljuk.

(ii) Vizsgálati eredmények

Vizsgálandó vegyidet (a példa száma)	Dózis (mg/kg)	A szekunder károsodás gátlása (neminjektált talp) (%)
6	10	95,6
11-3	10	100
15-6	3,2	94,3
17-1	3,2	80,6
24	3,2	87,4

HU 208 122 B

Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	Dózis (mg/kg)	A szekunder károsodás gátlása (neminjektált talp) (%)
33-2	3,2	87,1
36	3,2	84,2
37-2	3,2	81,7
45-8	3,2	80,8
Ibuprofen	10	24,7
A vegyület (kontroll)	3,2	40,0

(B) Fájdalomcsillapító hatás

Pékélesztővel - patkányokon - indukált gyulladásos, fokozott fájdalom csillapítása (i) Vizsgálati módszer

Csoportonként 10-10 hím Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba 0,1 ml, 0,5%-os metil-cellulóz oldatban szuszpendált pékélesztőt (koncentráció: 5%) injektálunk. A fájdalom-küszöböt 3 órával az élesztő bevitele után határozzuk meg oly módon, hogy nyomást alkalmazunk a lábra és leolvassuk azt az értéket, amelynél a patkány visszahúzza a lábát.

A gyógyszereket 2 órával az élesztő-injekció után orálisan adjuk be. A kezelt állatokban megfigyelt fájdalom-küszöböt a kontrollállatokéval hasonlítjuk össze:

(ii) Vizsgálati eredmények

Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	Dózis (mg/kg)	Relatív aktivitás (kontroll = 1,0)
6	32	1,34
11-3	32	1,35
24	10	1,44
(B) vegyület (kontroll)	32	1,02

(C) Reumaellenes aktivitás

Hatás a kollagénnel indukált artritiszre egérben (i) Vizsgálati módszer

Csoportonként 8 hím DBA/1 egeret veszünk. II típusú szarvasmarha kollagént 0,1 M ecetsavban oldunk és teljes, Freund-f. adjuvánsban (CFA) emulgeálunk. Az egereket intradermálisan a farok-alapnál beadott primer injekcióval (0,2 mg II. típusú kollagén CFA-ban) érzékenyítjük, majd 21 nap múlva megismételjük ezt az eljárást. 10 nappal a második injekciót követően kezdjük meg a gyógyszer adagolást (naponta, egyszer, orálisan), amelyet 3 héten át folytatunk. Az egereket hetente vizsgáljuk az artritisz jeleinek szemmel való megállapítására. A végtagok értékelésére a 0-3 „artritisz indexet” használjuk, amelynek jelentése:

ízületi gyulladás duzzadással és bőrpírral: 1 fokozat, látható ízületi rendellenesség: 2 fokozat és kimutatható ízületmerevség: 3 fokozat.

(ii) Vizsgálati eredmények

Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	Dózis (mg/kg)	Az artritisz index csökkenése (%)
6	10	78,6
11-3	10	91,7
15-6	10	98,9
24	10	90,5
33-2	10	92,4
45-8	10	83,5

(D) Antitrombitikus aktivitás

Kollagén által indukált vérlemezke-aggregációra kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer

Emberi vérből vérlemezkében dús plazmát (PRP) állítunk elő, amely 3xl0⁸/ml vérlemezkét tartalmaz. 245 pl PRP-hez 5 pl dimetil-szulfoxidos gyógyszer oldatot adunk - amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza - és a szuszpenziót 2 percen át 37 °C-on kevertetjük. Aggregáció-induktorként az oldathoz 5 pl kollagént (0,5 pg/ml) adunk. Az aggregációt NKK HEMA-TRACER 1 aggregométer alkamazásával mérjük. Az inhibitorok (a vizsgálandó vegyületek) aktivitását IC₅₀ értékekként fejezzük ki: ez az a dózis, amely a vérlemezke-aggregációs válaszreakciók 50%-os gátlásához szükséges.

(ii) Vizsgálati eredmény

Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	1C_5O(M)
6	5,3xl0^-6

(E) A késleltetett típusú túlérzékenységre (DTH) kifejtett hatás; a II. típusú szarvasmarha-kollagénre mutatkozó reakció (i) Vizsgálati módszer

Ehhez a vizsgálathoz 7, DBA/1 típusú hím egeret veszünk. Az egereket a farok-alapnál beadott injekcióval szenzibilizáljuk, amely 125 pg II. típusú kollagént tartalmaz Freund-f. teljes adjuvánsban emulgeálva, amely utóbbi a H37Rv Mycobacterium tuberculosis törzset tartalmazza (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán). 2 hét múlva 0,04 ml térfogatú emlékeztető dózist (2,5 mg/ml II. típusú kollagén foszfátpufferes sóoldatban, PBS) injektálunk a jobb hátsó láb talpfelőli részébe és - kontrollként - 0,04 ml PBS-t a bal hátsó lábba. A második injekció után 24 órával Muromachi MK-550 térfogatmérővel meghatározzuk mindkét hátsó láb térfogatát.

A gyógyszert orálisan adjuk be, az érzékenyítéstől kezdve naponta, az ünnepnapok kivételével.

Az adatokat %-os gátlásként fejezzük ki, a vivőanyag-kontrollhoz viszonyítva

HU 208 122 Β (ii) Vizsgálati eredmények

Vizsgálandó vegyület (a példa száma)	Dózis (mg/kg)
0,32	1,0	3,2
6	53,4	61,5	74,3
15-2	55,4	70,9	69,6
24	45,9	66,9	75,7

Terápiás célokra az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek aktív komponensként egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt - amilyenek pl, a szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hígítók -, orális, parenterális vagy külső alkalmazásra megfelelő alakban.

A gyógyszerkészítmény lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, inhalálószer, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. Ezek a készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő és emulgeáló szereket, puffereket és más, általában általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyület adagolása a beteg kora és állapota függvényében változik. Átlagosnak tekinthető azonban az egyszeri kb. 0,1 mg-os, 1 mg-os, 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os dózis, és az ilyen mennyiségű (I) általános képletű vegyület hatásos lehet az előbbiekben említett betegségek kezelésére. Általában naponta kb. 0,1 mg/test és kb. 1000 mg/test közötti mennyiségeket adagolhatunk.

A következő preparatív példákat és példákat a találmány szerinti eljárás szemléltetése céljából mutatjuk be.

1. preparatív példa g 4-metil-tio-acetofenon és 288 mg nátrium-hidrid (60%-os) elegyét 7 ml Ν,Ν-dimetiI- formamidban szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és csepegtetve 0,98 ml dietil-oxalátot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízbe öntjük, és híg sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk.

1,6 g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilésztert kapunk, világosbarna por alakjában.

Op.: 91-97’C.

IR (nujol): 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cm’¹NMR (DMSO-d₆, delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz, 6,87 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz) Tömegspektrum (m/z): 266 (M⁺), 193

A következő vegyületeket - 2-1-2-7 - az 1. preparatív példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

2. preparatív példa

1. l-[4-(metil-tio)-fenil]-4,4,4-trifluor-bután-l,3-dion Op.: 79-83 ’C

IR (nujol): 1590 (széles), 1490 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,57 (3H, s), 7,0 (1H, s),

7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz) Tömegspektrum (m/z): 262 (M⁺)

2. 4-[5-(metil-tio)-2-tienil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter

Op.: 33-45 ’C

IR (nujol): 1730, 1620, 1560, 1510 cm’¹

NMR (CDC1₃, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 272 (M⁺)

3. 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter

Op.: 171-174’C (bomlik)

IR (nujol): 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cmTömegspektrum (m/z): 263 (M⁺)

4. 4-(4-acetil-fenil)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter Op.: 81-82’C

IR (nujol): 1725, 1690, 1600 cmNMR (CDC1₃, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,67 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,11 (1H, s), 8,0-8,2 (4H, m), 15,13 (lH,s)

Tömegspektrum (m/z): 262 (M⁺)

5. 4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter

Op.: 128-131 ’C

IR (nujol): 3600, 1730, 1630,1595 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (18H, s), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,74 (2H, s)

6. 4-fluor-1 -[4-(metil-tio)-fenil]-bután-1,3-dion Op.: 64-68 ’C

IR (nujol): 1675, 1595, 1550 cmNMR (CDC1₃, delta): 2,49 (3H, s), 4,33 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz)

7. 4,4-difluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion IR (nujol): 1640, 1595 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 244 (M⁺)

3. preparatív példa

5,3 ml dietil-cianometil-foszfonátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 1,3 g 60%-os nátrium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal elkészített jéghideg elegyéhez. Az elegyet 15 percen át 5 °C-on kevertetjük. A kapott elegyhez 5-10 °C-on hozzáadjuk 5 g 4-(metil-tio)-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.

Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kis mennyiségű dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. Halványbarna kristályok alakjában 4,7 g 3-[4-metil-tio)-fenil]-akrilnitrilt kapunk.

IR (nujol): 2220, 1615, 1590, 1490 cm¹

HU 208 122 B

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,51 (3H, s), 6,40 (1H, d, J =

16,7 Hz), 7,2-7,7 (5H, m)

Tömegspektrum (m/z): 175 (M⁺)

4. preparatív példa g 4-fluor-fenil-hidrazint hozzáadunk 1,13 g nátrium 50 ml etanollal elkészített oldatához, és a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 4,3 g 3-[4-(metil-tio)-fenil]-akril-nitrilt, és a kapott elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Etil-acetátot és vizet adagolunk, és a szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, és betöményítjük.

A 7,6 g tömegű olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 76 g szilikagélen. Az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. 5 g 4,5-dihidrol-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pírazol-3-amint kapunk, barna kristályok alakjában.

Op.: 100-110’C

Tömegspektrum (m/z): 301 (M⁺)

5. preparatív példa g 4,5-dihidro-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-amin és 1,16 g mangán(IV)oxid elegyét 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra bepároljuk. A kapott, 1 g tömegű maradékot 16 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5 : 1 kloroform: etil-acetát elegygyel végezzük. 0,64 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-amint kapunk, világosbarna por alakjában.

IR (nujol): 3400, 1600, 1565, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,46 (3H, s), 4,97 (2H, s),

5,82 (1H, s), 7,0-7,3 (8H,m)

Tömegspektrum (m/z): 299 (M⁺)

6. preparatív példa

3.6 g nátrium-nitritet 18 ml vízben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 30 perc alatt, 7 g 4-fluor-2-nitro-anilin 45 ml cc. sósavval elkészített oldatához, sós-jeges hűtés mellett. Az elegyet 30 percen át 0 °C-on kevertetjük. Ezután 5 °C alatt, 1 órán át csepegtetve hozzáadagoljuk 28,6 g ón(II)klorid-dihidrát 24 ml cc. sósavval elkészített oldatát. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. 4,4 g 4-fluor-2-nitro-fenil-hidrazin-hidrokloridot kapunk. Op.: 260’C felett

Tömegspektrum (m/z): 171 (M⁺)

7. preparatív példa

4.6 g széndiszulfidot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 10 g 4-(metil-tio)-acetofenon és 4,8 g 60%-os nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal elkészített elegyéhez, 1 óra alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át 40 °C-on kevertetjük és hozzáadjuk 17,1 g jód-metán 60 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.

A kapott elegyet 1 órán át 40 ’C-on, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. A keverékhez vizet és kloroformot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal mossuk. 10,5 g l-[4-(metil-tio)fenil]-3,3-bisz(metil-tio)-2-propén-l-on kristályt kapunk.

Op.: 119-122’C

IR (nujol): 1620, 1590,1550, 1495 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 2,52 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 7 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 270 (M⁺)

8. preparatív példa

4.7 g 4-(4-tolil)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és 3,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid 35 ml dioxán és 35 ml etanol elegyével elkészített keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott 8 g tömegű olajos maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. 2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olaj alakjában.

IR (film): 1720, 1610, 1510 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)

A 9-1-9-3 preparátumot hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. preparatív példában a 8. preparátumot.

9. preparatív példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 91-93 ’C

IR (nujol): 1715, 1610, 1510 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,81 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 340 (M⁺)

2. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter

IR (film): 1730, 1610, 1510 cm^-1

3. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 147-148 ’C

IR (nujol): 2230, 1735, 1610, 1510 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,8 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 335 (M⁺)

10. preparatív példa

2.7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter és 1,1 g kálium-hidroxid keverékét 40 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben, majd az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályos alakban.

Op.: 170-173 ’C

IR (nujol): 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm^-1Tömegspektrum (m/z): 296 (M⁺)

HU 208 122 Β

1. példa g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és 0,67 g 4-fluor-fenil-hidrazin keverékét 10 ml etanol és 10 ml dioxán elegyében 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. Az 1,6 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük, így 0,11 g l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk.

Op.: 100-104°C

IR (nujol): 1730, 1600, 1515 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 7,1-7,9 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺)

Ugyanezzel az oldószerrel eluálunk egy második frakciót. Ezt vákuumban betöményítve 1,1 g 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavetilésztert kapunk, halványbarna kristályok alakjában. Op.: 100-102 °C

IR (nujol): 1710, 1600, 1510 cm’¹

NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺)

2. példa

0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilésztert és 0,79 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 9,5 ml ecetsavban 3 órán át 70 °C-on kevertetünk. A keveréket jeges vízfürdőben lehűtjük, és a csapadékot szűrjük, majd etanollal mossuk. Színtelen kristályok alakjában 0,94 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsavetilésztert kapunk.

Op.: 210-212 ’C

IR (nujol): 1715, 1600, 1515 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-7,6 (7H, m),

7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

3. példa

4,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5,7 ml 4N nátriumhidroxid keverékét 20 ml tetrahidrofurán, 10 ml etanol és 20 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. Színtelen kristályok alakjában 4,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonsavat kapunk.

Op.: 232-234 °C

IR (nujol): 1695, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s) 7,2-7,6 (7H, m)

7,92 (2H, d J = 8,3 Hz), 13,1 (1H, s) Tömegspektrum (m/z): 360 (M⁺)

4. példa

1,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 0,67 g foszfor-pentaklorid keverékét 16 ml toluol és 9 ml tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. Olaj alakjában 1,37 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.

IR (film): 1760, 1605, 1510 cmEhhez a savkloridhoz hozzáadjuk 2 ml 25%-os vizes metil-amin oldat, 5 ml jeges víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (0,21 g) és a csapadékot (0,83 g)egyesítjük és etil-acetát: etanol elegyből átkristályosítjuk.

Színtelen kristályok alakjában 1,0 g l-(4-fluor-fenil)-N-metil-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-karboxamidot kapunk.

Op.: 271-273 °C

IR (nujol): 3400, 1660,1605, 1550,1535,1510 cm’¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz),

3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s, 7,3-7,6 (6H, m),7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, q, J = 4,6 Hz).

Tömegspektrum (m/z): 373 (M⁺)

Az 5-1-5-12 példa következő termékeit hasonló módon állíthatjuk elő, mint a 4. példa termékét.

5. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 215-217 °C

IR (nujol): 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm’¹NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s),

7.2- 7,6 (7H, m), 7,77 (1H, s), 1,91, (2H, d, J = 8,5

Hz)

Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)> 341

2. l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karboxamid

Op.: 192-193 °C

IR (nujol): 1640, 1605,1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 2,95 (3H, s), 2,96 (3H, s),

3,27 (3H, s), 7,3-8,3 (9H,m)

Tömegspektrum (m/z): 387 (M⁺)

3. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5 -karboxamid

Op.: 270-271 °C

IR (nujol): 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,26, (3H, s), 7,2-8,2 (11H,

m)

Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

4. 5-[3,5 -di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-1 -(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karboxamid

Op.: 247-249 °C

IR (nujol): 3650, 3500, 3350, 1660, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 1,26, (18H, s), 6,96 (3H, s),

7.2- 7,7 (6H, m)

Tömegspektrum (m/z): 409 (M⁺)

5. N-fenil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 200-205 °C (bomlik)

HU 208 122 B

IR (nujol): 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,6 (12H,

m), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 10,19 (1H, s) Tömegspektrum (m/z): 409 (M⁺)

6. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-tio)-fenil]-3-(l-pirrolidinil-karbonil)-pirazol

Op.: 139-140°C

IR (nujol): 1615, 1515 cm¹

NMR (CDC1₃, delta): 1,8-2,1 (4H, m), 2,48 (3H, s),

3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz), 6,97.4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 381 (M⁺)

7. N-ciklopropil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 147-148 °C

IR (nujol): 3360, 1675, 1600, 1510 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 0,6-0,9 (4H, m), 2,48 (3H, s),

2,8-3,0 (1H, m), 7,0-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 367 (M⁺)

8. l-(4-fluor-fenil)-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 170-173 °C

IR (nujol): 1620, 1520, 1500 cm¹

NMR (CDClj, delta): 2,34 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m),

3,08 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m), 6,9-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 442 (M⁺)

9. N-hidroxi-N-metil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 185-188 °C (bomlik)

IR (nujol): 1630, 1605, 1510 cm^-1

NMR (CDCI3, delta): 3,09 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,07.5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 389 (M⁺)

10. N-/l-[4-fluor-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3pirazolil-karbonil/-glicin

Op.: 258-260 °C (bomlik)

IR (nujol): 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 3,89 (2H, d, J =

Hz), 7,20 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,92 (2H, d,

J = 8 Hz), 8,50 (1H, t, J = 6 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 417 (M⁺)

11. N-metil-1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

IR (nujol): 3350, 1660, 1605, 1550, 1515 αη¹Tömegspektrum (m/z): 412 (M⁺)

12. N,N-dimetil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Tömegspektrum (m/z): 426 (M⁺)

6. példa

2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamid és 3,4 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 25 ml piridinben 6 órán át 50 °C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. A csapadékot szűrjük, és vízzel, majd etil-acetáttal mossuk.

A szűrletet elkülönítjük, a szerves réteget híg sósavval mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük a korábbi csapadékkal és etanol/etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 2,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, színtelen kristályok alakjában.

Op.: 194-196 °C

IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-7,6 (7H, m), 7,95 (2H, d, J = 6,7 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

Az alábbi vegyületeket - 7-1-7-3 példa - hasonló módon állítjuk elő, mint a 3. példa szerintit.

7. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav

IR (nujol): 3500, 1695, 1600, 1515 cm¹

2. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonsav

Op.: 259-260 °C (bomlik)

IR (nujol): 1705, 1605, 1515 cm¹

NMR (DMSO-ő₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 360 (M⁺)

3. 1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav

IR (nujol): 1720, 1665, 1605, 1520 cm¹

8. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav és 1,6 g l,l’-karbonil-diimidazol keverékét 39 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1,04 g dimetil-amin-hidrokloridot és 1,33 g kálium-karbonátot adagolunk, a kapott keveréket kevertetjük, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. 2,6 g l-(4fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, halványbama olaj alakjában. IR (film): 1620, 1510 cm¹

9. példa g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid és 1,8 g m-klkór-perbenzoesav elegyét 17 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük, a szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az 1,4 g tömegű visszamaradó olajat 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 20 : 1 kloroform-metanol eleggyel végezzük. A kapott, 1 g tömegű olajat dietil éterből kristályosítjuk. 0,69 g N,N-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfonil)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, színtelen kristályok alakjában. Op,: 171-173’C

IR (nujol): 1620, 1510 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,02 (3H, s), 3,25 (3H, s),

3,32 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 387 (M⁺)

10. példa

1,6 g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)16

HU 208 122 Β fenil]-pirazol-3-karboxamid és 0,34 g lítium-alumíniumhidrid elegyét 8,5 ml dietil-éter és 13 ml benzol elegyében 2 órán át kevertetjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keverékhez csepegtetve 10 ml 4N nátriumhidroxidot és 20 ml etil-acetátot adagolunk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet elkülönítjük. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott, 1,2 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5: 1 etilacetát : metanol eleggyel végezzük. Halványbama olaj alakjában 0,69 g 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.

IR (film): 2820, 2770,1600, 1560, 1510 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺), 298

A 11-1-11-3 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 9. példa szerintit.

11. példa

1. 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-hidroklorid

Op.: 157-160 °C (bomlik)

IR (nujol): 3350, 2580,1600, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 3,54 (6H, s),

4,99 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,2-8,0 (8H, m), 12,9 (IH, s)

Tömegspektrum (m/z): 373 (M⁺), 330

2. l-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5 -karbonsav-etilészter

Op.: 203-205 °C

IR (nujol): 1725, 1605,1515 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 388 (M⁺)

3. l-(4-fluor-feníI)-5-[4-(metil-szulfonil)-feníl]-3-(trifluor-metil)-pirazol

Op.: 210-212 °C

IR (nujol): 3150, 1605,1520, 1505 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-7,6 (7H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 384 (M⁺)

12. példa

6,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 30 ml tionil-klorid elegyét 60 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. így l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.

3,46 g dietil-malonátot és 1,96 ml etanolt 19,6 ml dietil éterben csepegtetve hozzáadunk egy kevertetett elegyhez, amely 518 mg magnéziumot, 0,785 ml etanolt és 1,18 ml széntetrakloridot tartalmaz 19,6 ml dietil éterben, nitrogén atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 100 percen át kevertetjük és 25 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Az előbbi savklorid 24 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát részletekben hozzáadjuk az elegyhez, majd ezt 85 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, és 70 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A reakcióelegyet 160 ml 10%-os kénsavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3[bisz(etoxi-karbonil)-acetil]-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk.

3,9 ml kénsav, 23,6 ml ecetsav és 19,6 ml víz elegyét hozzáadjuk a 3-[bisz(etoxi-karbonil)-acetil]-l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolhoz. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és betöményítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 3: 1 kloroform: etil-acetát eleggyel végezzük. 4,2 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5[4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, halvány barna kristályok alakjában.

Op.: 207-209 °C

IR (nujol): 1690, 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,57 (3H, s), 3,25 (3H, s),

7,2-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 358 (M⁺)

13. példa

1,1 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol, 1,6 g tallium(III)nitrát-trihidrát és

3,3 ml 70%-os perklórsav keverékét 16 ml metanol és 8 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük.

Az 1,6 g tömegű maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. 0,13 g l-(4-fluor-fenil)-3-(metoxi-acetíI)-5-[4-(metil-szuIfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, halványbarna kristályok alakjában.

Op.: 151-154°C

IR (nujol): 1705, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 3,39 (3H, s),

4,81 (2H, s), 7,2-8,0 (9H, m)

A 14-1-14-26 példának megfelelő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példa termékét.

14. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol

IR (film): 1605, 1515, 1500 cm’¹

NMR (CDC1₃, delta): 2,48 (3H, s), 6,72 (IH, s), 7,07,4 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺)

2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid

Op.: 181-186’C

IR (nujol): 1720, 1630, 1600, 1510 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,21 (IH, s), 7,33 (4H, s), 7,72 (2H, d, J = 5 Hz), 8,85 (2H, d, J = 5 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 339 (M⁺)

3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-karbonsav-etilészter

IR (film): 1725, 1600, 1510 cm17

HU 208 122 B

NMR (CDC1₃, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,6 (9H, m)

4. 1 -(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilészter

IR(film): 1720, 1605,1515 cmNMR (CDC1₃, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,7-7,8 (8H, m)

5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-feniI]-pirazol-3karbonsav-észter

IR (film): 1720, 1605,1490 cmNMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m) [4-(metil-tio)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsavetilészter

IR (film): 1705, 1600, 1560, 1500 cmNMR (CDCI3, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (10H, m)

7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-észter

IR (film): 1720, 1605, 1510 cm-¹

NMR (CDCIj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)

8. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter

IR (film): 1720, 1605, 1520 cmNMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,45 (2h, q, J = 7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m)

9. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 95-96,5 ’C

IR (nujol): 1710, 1610, 1545, 1495 cím¹

NMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,3 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺)

10. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-észter

Op.: 157-159 ’C

IR (nujol): 1695, 1655, 1590, 1510 cím¹

Tömegspektrum (m/z): 383 (M⁺)

11. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonsav-észter

IR (film): 1720, 1600, 1510 cm'

NMR (CDCIj, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,6-7,4 (7H, m)

12. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(formil-amino)-fenil]-pirazo 1-3-karbonsav -etilészter

Op.: 184-188 ’C

IR (nujol): 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cím¹Tömegspektrum (m/z): 353 (M⁺)

13. 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol3 -karbonsav -etilészter

IR (film): 1725, 1600, 1525, 1500 cm’¹

14. l-(4-nitro-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter

Op.: 147-149 °C

IR (nujol): 1715, 1595, 1525, 1500 cím¹

NMR (CDCIj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,3 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 351 (M⁺)

15. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 161-162’C

IR (nujol): 1710, 1615, 1595, 1525, 1500 cím¹Tömegspektrum (m/z): 367 (M⁺)

16. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilészter

Op.: 81-84’C

IR (nujol): 1730, 1600,1510 cím¹

NMR (CDCI3, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 374 (M⁺)

17. 5-[4-metil-tio)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 155-157 ’C

IR (nujol): 1715, 1605, 1535 cm-¹

NMR (CDCI3, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 383 (M⁺)

18. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter

IR (film): 1725, 1590, 1545, 1510 cím¹

NMR (CDCI3, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 401 (M⁺)

19. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluormetil)-pirazol

Op.: 163-164’C

IR (nujol): 1600, 1525 cm20. 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol

IR (film): 1600, 1515 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 2,44 (3H, s), 5,14 (1H, s), 5,67 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 316(M⁺)

21. 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol

Op.: 165-167 ’C

IR (nujol): 1600, 1520, 1500 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,1-8,3 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 343 (M⁺)

22. 3-(difluor-metil)-l-(4-nitro-fenil)-5-[4-(metíl-tio)fenilj-pirazol

Op.: 124-129’C

IR (nujol): 1600, 1520 cm’¹

NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 6,5-8,5 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 361 (M⁺)

23. 3-(difluor-metil)-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol

Op.: 70-71 ’C

IR (nujol): 1600, 1520 cm’¹

NMR (CDCIj, delta): 2,48 (3H, s), 6,7-7,4 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 334 (M⁺)

24. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 119-120’C

IR (nujol): 1715, 1605 cm¹

NMR (CDCIj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (9H, m)

HU 208 122 Β

Tömegspektrum (m/z): 372 (M⁺), 344

A 15-1-15-29 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 6. példa szerintit.

75. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonitril

Op.: 200-202’C

IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,28 (3H, s), 7,4-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril

Op.: 106-107 ’C

IR (nujol): 2250, 1600,1510 cm¹

NMR (CDC1₃, delta): 2,48 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,07,4 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 309 (M⁺)

3. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonitril

Op.: 194-195 ’C

IR (nujol): 2250,1585,1500 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-8,1 (7H, m), 8,70 (2H, d, J = 5 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 324 (M⁺)

4. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-4-karbonitril-hidroklorid

Op.: 185-188 ’C

IR (nujol): 2350,2250,2120, 2020, 1630, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 2,50 (3H, s), 7,1-7,6 (7H,

m), 8,75 (2H, d, J = 6 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 292 (M⁺)

5. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 147-148 ’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’¹

NMR (CDCI3, delta): 3,07 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,08,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

6. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril

Op.: 129-130’C

IR (nujol): 2250, 1610,1520 cmNMR (CDCI3, delta): 3,08 (3H, s), 6,8-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

7. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 167-168 ’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1495 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

8. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonitril

Op.: 179-180’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 323 (M⁺)

9. 1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 153-154’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 353 (M⁺)

10. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 210-211 ’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 2,41 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,1-8,0 (8H, m)

11. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril

Op.: 82-83 ’C

IR (nujol): 2250, 1610,1545, 1500 cm¹

Tömegspektrum (m/z): 309 (M⁺)

12. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril

Op.: 165-166’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1520, 1480 cm’¹

Tömegspektrum (m/z): 336 (M⁺)

13. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonitril

IR (film): 2250, 1600, 1510 cnr¹

14. 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol3-karbonitril

IR (film): 2250, 1600, 1525, 1500 cm¹

15. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metíl-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 147-148 ’C

IR (nujol): 2250, 1675, 1615, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,19 (3H, s), 7,2-7,7 (9H, m), 8,64(1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 320 (M⁺)

16. 5-[4-(acetamido)-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karbonitril

Op.: 96-98 ’C

IR (nujol): 3340, 2250, 1670, 1600, 1535, 1510 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,04 (3H, s), 7,1-7,6 (9H,

m), 10,10 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 320 (M⁺)

17. l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril

IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 2,38 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,87,4 (9H, m),8,55(lH, s)

18. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 122-123 ’C

IR (nujol): 2250, 1610,1500 cm¹

NMR (CDC1₃, delta): 3,82 (3H, s), 6,8-7,4 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 293 (M⁺)

19. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 125-126’C

IR (nujol): 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 320 (M⁺)

20. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril Op.: 79-80’C

IR (nujol): 2250, 1610, 1515 cnr¹

HU 208 122 B

NMR (CDClj, delta): 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,77,3 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 305 (M⁺)

21. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 154-156’C

IR (nujol): 2250,2230,1615, 1510 cm¹

NMR (CDC1₃, delta): 6,96 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 288 (M⁺)

22. 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 189-190 °C

IR (nujol): 3600, 2250, 1600, 1500 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,24 (18H, s), 6,96 (2H, s),

7,3-7,5 (5H, m)

Tömegspektrum (m/z): 391 (M⁺), 376

23. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazoU3karbonitril

Op.: 76-77 ’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1505 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,46 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 309 (M⁺)

24. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril

Op.: 74-75 ’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1520 cm^-1

NMR (CDCI3, delta): 2,47 (3H, s), 6,8-7,6 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 327 (M⁺)

25. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril

IR (film): 2250, 1625, 1600, 1510 cm¹

26. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 132-134’C

IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1515 αη’¹

Tömegspektrum (m/z): 348 (M⁺)

27. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-1 -(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril

IR (film): 2250, 1605, 1535 cm'¹

28. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-feniI]-pirazol-3-karbon itril

IR (film): 2250, 1590, 1550, 1510 cm'¹

29. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril

Op.: 124-125 ’C

IR (nujol): 2250, 1600 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 2,45 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,07,5 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 325 (M⁺)

16. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3amin, 1,6 g réz(II)klorid és 1,14 g terc-butil-nitril elegyét 50 ml acetonitril és 20 ml dioxán elegyében szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrlethez etil-acetátot és vizet adagolunk.

A szerves réteget elkülönítjük, híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A 3,8 g tömegű olajos maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. Barna olaj alakjában 1,4 g l-(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.

IR(film): 1600, 1510 cm-¹

NMR (CDCI3, delta): 2,48 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9-7,4 (8H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 284 (M⁺)

A 17-1-17-30 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 2. példa szerintit.

17. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 110-112’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,2-8,0 (9H,m)

Tömegspektrum (m/z): 316 (M⁺)

2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 197’C

IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm^-1

3. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 195-199 ’C

IR (nujol): 1715, 1585, 1500 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (2H, széles s)

Tömegspektrum (m/z): 371 (M⁺)

4. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter

Op.: 165-167 ’C

IR (nujol): 1725, 1600, 1500 cm'¹

NMR (CDClj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,9 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 388 (M⁺), 316

5. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szuIfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 184-185 ’C

IR (nujol): 1730, 1605, 1520 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 406 (M⁺)

6. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter

Op.: 110-112’C

IR (nujol): 1720, 1605, 1490 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (1H, m)

Tömegspektrum (m/z): 388 (M⁺)

7. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav-etilészter

IR (film): 1720, 1600, 1500 cm'¹

8. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav -etilészter

Op.: 122-125 ’C

IR (nujol): 1715, 1610, 1590, 1515 cm'¹

Tömegspektrum (m/z): 400 (M⁺)

HU 208 122 B

9. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav -etilészter

Op.: 149-151’C

IR (nujol): 1720, 1600, 1520 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 384 (M⁺)

10. 5-[4-(metil-szulfoníl)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 199-200’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1530, 1500 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 368 (M⁺)

11. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil)pirazol-3-karbonitril

Op.: 131-132’C

IR (nujol): 2250, 1510 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,35 (3H, s), 7,3-7,8 (7H, m)

Tömegspektrum (m/z): 347 (M⁺)

12. 5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)pirazol-3-karbonitril

Op.: 98-106’C

IR (nujol): 2250, 1615, 1595, 1530 cm^-'

Tömegspektrum (m/z): 374 (M⁺)

13. l-(2,5-dífluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniljpirazol-3-karbonitril

Op.: 139-140’C

IR (nujol): 2250, 1620, 1605, 1505 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,4-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

14. l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 170-173 ’C

IR (nujol): 2250, 1610, 1520 cm-*

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,23 (3H, s), 3,26 (3H, s),

7,4-8,0 (9H, m), 8,68(1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 380 (M⁺)

15. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 123-125 ’C

IR (nujol): 2250, 1605,1535 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 368 (M⁺)

16. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 191-193’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1545, 1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 386 (M⁺)

17. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol

Op.: 164-163 ’C

IR (nujol): 1600, 1535 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 411 (M⁺)

18. 3-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 185-186’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,24 (3H, s), 7,03 (1H, s),

7,2-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 396, 394

19. N-ciklopropil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 185-186 ’C

IR (nujol): 3350, 1660, 1605,1545, 1535, 1510 cm^-1NMR (CDC1₃, delta): 0,6-1,0 (4H, m), 2,8-3,0 (1H,

m), 3,08 (3H, s), 7,0-7,5 (8H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 399 (M⁺)

20. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 209-210’C

IR (nujol): 1710, 1600, 1525 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,5-8,4 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 415 (M⁺)

21. 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 166-167 ’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 5,35 (1H, s), 5,59 (1H, s), 6,9-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 348

22. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil-metil-acetát

Op.: 102-103 ’C

IR (nujol): 1740, 1720, 1600, 1515 cm¹

NMR (CDCI3, delta): 2,14 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,0-8,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 388 (M⁺), 345

23. 3-(klór-metil)- l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 155-156’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,91 (lH,s), 7,2-8,0 (8H,m)

Tömegspektrum (m/z): 364 (M⁺)

24. 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-(4-nitro-fenil)-pirazol

Op.: 152-153 ’C

IR (nujol): 1600, 1525 cm'¹

Tömegspektrum (m/z): 375 (M⁺)

25. 3-(difIuor-metil)-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 175-176 ’C

IR (nujol): 3430, 1615, 1540 cm^-1

NMR (CDCI3, delta): 2,72 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (1H, s), 6,5-8,1 (10H, m)

Tömegspektrum (m/z): 377 (M⁺)

26. 3-(difluor-metiI)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 190-191 ’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (CDCI3, delta): 3,08 (3H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺)

27. 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 169-170’C

IR (nujol): 1600, 1510 cm^-1

NMR (CDCI3, delta): 3,10 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 396, 394

HU 208 122 B

28. N-fenil-1-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniI]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 232-233 “C

IR (nujol): 3350,1680,1595, 1535,1505 cm^-1NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,0-8,0 (14H,

m), 10,26 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 435 (M⁺)

29. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(lpirrolidinil-karbonil)-pirazol

Op.: 229-230°C

IR (nujol): 1615, 1515, 1500 cm^-1

NMR (CDCI₃, delta): 1,77-2,07 (4H, m), 3,00 (3H, s),

3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 6,97.5 (7H, m), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 413 (M⁺)

30. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 151-152°C

IR (nujol): 2250, 1610, 1545, 1490 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 3,05 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,38,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 357 (M⁺)

18. példa

3.6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilésztert és 2 g kálium-hidroxidot 50 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályok alakjában. Op.: 199-200 °C

IR (nujol): 3550,3300,2500,1710,1680,1600,1515 cmTömegspektrum (m/z): 328 (M⁺)

A 19-1-19-11 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 18. példa szerintit.

19. példa

1. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonsav

Op.: 270-271 ’C (bomlik)

IR (nujol): 1690, 1610, 1510 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,28 (3H, s), 7,2-8,0 (7H, m), 8,66 (2H, széles s), 13,25 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 343 (M⁺)

2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav

Op.: 225-227 °C

ÍR (nujol): 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm^-1Tömegspektrum (m/z): 311 (M⁺)

3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav

Op.: 228-229 °C (bomlik)

IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1500 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 7,22 (1H, s),

7,3-8,0 (8H,m), 13,17 (lH,s)

Tömegspektrum (m/z): 360 (M⁺)

4. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav

Op.: 231-233 °C (bomlik)

IR (nujol): 2600, 1700,1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (8H, m), 13,20 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 378 (M⁺)

5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav

IR (nujol): 2630, 1705, 1600, 1490 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s) 7,1-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 360 (M⁺)

6. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav

Op.: 203-205 °C

IR (nujol): 2625, 1700, 1600, 1495 cm’¹

Tömegspektrum (m/z): 342 (M⁺)

7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav

Op.: 197-199 °C

IR (nujol): 1700, 1600, 1515 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 372 (M⁺)

8. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav

Op.: 185-187 °C

IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺)

9. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav

Op.: 176-178 °C

IR (nujol): 3560, 1680, 1610, 1490 cm¹

Tömegspektrum (m/z): 328 (M⁺)

10. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav

Op.: 188-189 °C

IR (nujol): 1690, 1595, 1520 cm’¹

Tömegspektrum (m/z): 355 (M⁺)

11. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav

Op.: 188-190 °C

IR (nujol): 3300, 2500, 1705, 1680,1600, 1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 346 (M⁺)

20. példa g I-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5 ml 57%-os hidrogén-jodid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal dörzsöljük el; így port kapunk. Ezt a nyers port 80 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást kloroform : metanol eleggyel végezzük. Por alakjában 0,86 g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk. Op.: 233-236 °C (bomlik)

IR (nujol): 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm^-1Tömegspektrum (m/z): 358 (M⁺)

21. példa

13,5 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pir22

HU 208 122 B azol-3-karbonsav és 10 ml tionil-klorid keverékét 30 ml diklór-etánban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket betöményítjük, így olaj alakjában l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonil-kloridot kapunk.

IR(film): 1760, 1605,1510 cm'¹

Ezt a kloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk, 5-10 °C-on, egy keverékhez, amely 28% ammóniát, vizet és 50 ml tetrahidrofuránt tartalmaz. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel dörzsöljük el. Kristályok alakjában 11,2 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk.

Op.: 180-181 °C

IR (nujol): 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm'¹NMR (CDClj, delta): 2,48 (3H, s), 5,70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,0-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 327 (M⁺)

A 22-1-22-13 példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 21. példa szerintit.

22. példa

1. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 286-288 °C

IR (nujol): 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm'¹NMR (DMSO-<1₆, delta): 3,28 (3H, s), 7,18 (1H, s),

7,3-8,0 (8H, m), 8,66 (2H, d, J = 5 Hz) Tömegspektrum (m/z): 342 (M⁺)

2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 213-215 °C

IR (nujol): 3360, 3150, 1680, 1595 cm'¹

3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 198-199 °C

IR (nujol): 3500, 3150, 1690, 1600,1510 cm¹NMR (CDC1₃, delta): 3,06 (3H, s), 5,68 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,1-7,9 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

4. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamid

Op.: 213-214 °C

IR (nujol): 3440, 3150, 1685, 1610, 1520 cnr¹NMR (CDCI3, delta): 3,25 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,38,0 (7H, m)

Tömegspektrum (m/z): 377 (M⁺)

5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 217-218 °C

IR (nujol): 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm’¹NMR (DMSO-d_é, delta): 3,26 (3H, s), 7,1-8,0 (11H,

m)

Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

6. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3karboxamid

Op.: 265-266 °C

IR (nujol): 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,24 (3H, s), 7,16 (1H, s),

7,3-8,0 (UH, m)

Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 178-179 °C

IR (nujol): 3480, 3310,3230, 1675,1590, 1515 cm'¹NMR (DMSO-d₆, delta): 3,24 (3H,s), 3,79 (3H, s),

6,9-8,0 (llH,m)

Tömegspektrum (m/z): 371 (M⁺)

8. l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 269-271 °C

IR (nujol): 3550, 3460,3200, 1680,1600, 1520 cm'¹Tömegspektrum (m/z): 357 (M⁺)

9. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 125-130 °C

IR (nujol): 3470, 3200,1680, 1600,1515 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,35 (3H, s), 3,24 (3H, s),

7,1-8,0 (11H, m)

Tömegspektrum (m/z): 355 (M⁺)

10. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid

Op.: 157-159 °C

IR (nujol): 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 327 (M⁺)

11.5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 192-194 °C

IR (nujol): 3480, 3150,1690, 1610,1595,1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 354 (M⁺)

12. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid Op.: 183-186°C

IR (nujol): 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1510 cm'¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,29 (3H, s), 6,8-7,5 (9H,

m), 7,68 (2H, s)

Tömegspektrum (m/z): 295 (M⁺)

13. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid

Op.: 171-173 °C

IR (nujol): 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm'¹Tömegspektrum (m/z): 345 (M⁺)

23. példa

1,3 g l-(4-hidroxiTénil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamidot és 2,5 g metán-szulfonilkloridot 20 ml piridinben 5 órán át 50 °C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz híg sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20 : 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. 0,79 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-[4-(metil-szulfoniI-oxi)-feníl]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.

Op.: 195-196 °C

IR (nujol): 2250, 1600, 1510 cm23

HU 208 122 Β

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,10 (3H, s), 3,45 (3H, s),

7,4-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 417 (M⁺)

24. példa

0,7 g nátrium-perjodátot 5 ml vízben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 0,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril 50 ml metanollal elkészített oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet betöményítjük.

A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és betöményítjük; így 0,6 g olajos maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 13 g szilikagélen. Az eluálást 50: 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. A tisztított terméket hexán/etanol elegyből kristályosítjuk. 0,45 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.

Op.: 104-105 °C

IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cmNMR (CDC1₃, delta): 2,76 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 325 (M⁺), 310

25. példa

0,75 g 5-(4-(fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt és 1,4 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 10 ml ecetsavban 50 ’C-on 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,66 g 5-(4-fluor-fenil)-l[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.

Op.: 162-163 ’C

IR (nujol): 3140, 2250, 1610, 1595, 1500 cmNMR (CDCI3, delta): 3,09 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,08,0 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 341 (M⁺)

26. példa

1,1 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)pirazol-3-karbonitril, 1,1 g vaspor és 0,11 g ammónium-klorid keverékét 20 ml etanolban és 7 ml vízben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szűrjük, vízzel mossuk, és forró etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,83 g l-(4-amino-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.

Op.: 228-229’C

IR (nujol): 3480, 3400, 3150, 2250, 1645, 1605, 1520 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,25 (3H, s), 5,57 (2H, s),

6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

27. példa

0,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,22 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. A keresett terméket (0,63 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,52 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-acetamidot kapunk, halványbama kristályok alakjában.

Op.: 203-205 ’C

IR (nujol): 3350, 1690, 1580, 1510 cm-’

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,05 (3H, s), 3,21 (3H, s),

6,98 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8

Hz), 10,72 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 373 (M⁺), 331

28. példa

0,163 ml klórhangyasav-metilésztert 0,7 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk -20 °C-on egy kevertetett oldathoz, amely 0,7 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-amint és 0,171 ml piridint tartalmaz 6 ml acetonitril és 7 ml tetrahidrofurán elegyében.

Az elegyet 5 °C-on 1 órán át kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot (0,9 g) kloroform/etanol elegyből átkristályosítjuk. 0,51 g metil-N-/l-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-karbamátot kapunk, halványbarna kristályok alakjában.

Op.: 225-227 ’C

IR (nujol): 3320, 1730, 1585, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,16 (3H, s), 3,62 (3H, s),

6,73 (1H, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,84 (2H, d, J = 8

Hz), 10,22 (lH.s)

Tömegspektrum (m/z): 389 (M⁺), 357

29. példa

0,8 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,224 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 8 ml piridinben 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A piridint ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradék olajat (1,1 g) 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. A terméket (0,74 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,62 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonilfenil]-3-pirazolil/-metán-szulfonamidot kapunk halványbama kristályok alkajában.

Op.: 186-187 ’C

IR (nujol): 3150, 1555, 1520 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,17 (3H, s), 3,24 (3H, s),

6,55 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5

Hz), 10,37 (lH,s)

Tömegspektrum (m/z): 409 (M⁺)

30. példa

0,7 g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril és 1 ml hangyasav keverékét 5 ml 37%-os formaiinban 30 percen át visszafolyató

HU 208 122 B hűtő alatt forraljuk. Kloroformot adunk hozzá, és a keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradék olajat oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 etil-acetát: toluol eleggyel végezzük. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,46 g l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.

Op.; 171-172’C

IR (nujol): 2240, 1610, 1530 cmTömegspektrum (m/z): 366 (M⁺)

31. példa g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril, 0,42 g metil-jodid és 0,6 g kálium-karbonát elegyét 10 ml N,N-dimetil-formamidban 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot (1,2 g) 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Kristályos alakban 0,31 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk. Op.: 166-168’C

IR (nujol): 3450, 2240, 1610, 1530 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,51 (3H, d, J = 5 Hz), 3,25 (3H, s), 6,17 (1H, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)

A következő, 32. példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 10. példa szerintit.

32. példa l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-ilmetil-amin

IR (film): 3400, 3300, 1600, 1500 cmNMR (CDC1₃, delta): 1,85 (2H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 313(M⁺)

A 33-1-33-7 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 24. példa szerintit.

33. példa

l.l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 139-140’C

IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’¹

NMR (CDCI3, delta): 2,73 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 325 (M⁺), 310

2. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]pirazol-3-karbonitril

Op.: 136-137 ’C

IR (nujol): 2260, 1615, 1520 cnr¹

NMR (CDCI3, delta): 2,74 (3H, s), 6,8-7,7 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 343 (M⁺), 328

3. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm’¹

4. 5-[4-metil-szulfinil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol

Op.: 167-168 °C

IR (nujol): 1600, 1530, 1495 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 395 (M⁺)

5. 3-(fluor-metiI)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfínil)-fenil]-pirazol

Op.: 130-131 ’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 2,75 (3H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 332 (M⁺)

6. 3-(klór-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol

Op.: 96-97 ’C

IR (nujol): 1600, 1515 cmNMR (CDC1₃, delta): 2,75 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,65 (lH,s), 7,0-7,7 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 348 (M⁺)

7. 3-(difluor-metil)-l-(4-flour-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol

Op.: 165-166’C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,75 (3H, s), 6,5-7,7 (10, m) Tömegspektrum (m/z): 350 (M⁺), 335

A 34-1-34-13 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 26. példa szerintit.

34. példa

1. l-(4-amino-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitril

Op.: 200-203 ’C

IR (nujol): 3500, 3420,2250, 1620, 1520 cm'¹Tömegspektrum (m/z): 344 (M⁺)

2. l-(4-amino-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter

Op.: 174-175 ’C

IR (nujol): 3460, 3380, 1730, 1700, 1635, 1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 321 (M⁺)

3. l-(4-amino-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril

Op.: 175-177 ’C

IR (nujol): 3420, 3350,2250, 1640,1610, 1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 290 (M⁺)

4. l-(4-amino-fenil)-5-[4-metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 153-155 ’C

IR (nujol): 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm'¹

Tömegspektrum (m/z): 353 (M⁺)

5. l-(2-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazoI-3-karbonitril

Op.: 191-192’C

IR (nujol): 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cnr¹Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

6. 1 -(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 206-208’C

IR (nujol): 3500, 3400,2250, 1630,1510 cm¹Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺)

7. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol

Op.: 112-113’C

HU 208 122 B

IR (nujol): 3500, 3400, 1625, 1600, 1520, 1500 cmTömegspektrum (m/z): 349 (M⁺)

8. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol

Op.: 250-251 ’C

IR (nujol): 3500, 3400,1640, 1600,1520, 1500 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 381 (M⁺)

9. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol

Op.: 213-214’C

IR (nujol): 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 365 (M⁺)

10. l-(4-amino-fenil)-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 208-210’C

IR (nujol): 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 391 (M⁺)

11. l-(4-amino-fenil)-3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 112-116 ’C

IR (nujol): 3420, 3240, 1610, 1520 cnr¹

12. l-(4-amino-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol

IR (film): 3500, 3380,1625, 1520 cnT¹

13. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter

Op.: 245-247’C

IR (nujol): 3450, 3350, 1740, 1645, 1605, 1520 cm’¹NMR (DMSO-d₆, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,24 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 5,51 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 385 (M⁺)

A 35-1 és a 35-2 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 27. példa szerintit.

35. példa

1. 5-[4-(acetamido)-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 273-275 ’C

IR (nujol): 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm¹Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

2. l-[4-(acetamido)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 206-207 ’C

IR (nujol): 3270, 2250, 1690, 1670, 1605, 1555, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,07 (3H, s), 3,25 (3H, s),

7,3-8,0 (9H, m), 10,21 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 380 (M⁺)> 338

A következő, 36. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 29. példa szerintit.

36. példa l-[4-(metiI-szulfonil-amino)-feniI]-5-[4-metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril Op.: 232-233 ’C

IR (nujol): 3240, 2250, 1600, 1515 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,09 (3H, s), 3,26 (3H, s),

7,2-8,0 (9H,m), 10,17 (lH,s)

Tömegspektrum (m/z): 416 (M⁺)

A 37-1-37-4 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 31. példa szerintit.

37. példa

1. l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)2-tien il] -p irazol-3 -karbon itril

Op.: 168-169 ’C

IR (nujol): 2250, 1610, 1525 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,01 (6H, s), 3,33 (3H, s),

6,7-7,8 (7H, m)

Tömegspektrum (m/z): 372 (M⁺)

2. l-[4-(etil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 167-168 ’C

IR (nujol): 3400, 2240, 1610, 1525 cnr¹

NMR (CDC1₃, delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺), 351

3. l-[4-(dietil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 155-156 ’C

IR (nujol): 2240, 1610, 1520 cnr¹

NMR (CDC1₃, delta): 1,18 (6H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,37 (4H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 394 (M⁺), 379

4. 3-(fluor-metil)-l-[4-(metiI-amino)-feniI]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 151-153’C

IR (nujol): 3425, 1615, 1535 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (1H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

38. példa

2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tieníl]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 895 mg nátrium-metilátot 10 ml formamidban 1 órán át 100 ’C-on kevertetünk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, kristályos alakban.

Op.: 132-140’C

IR (nujol): 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600, 1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 333 (M⁺)

A 39-1-39-16 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, minta 38. példa szerintit.

39. példa

1. 5-[5-(metil-tio)-2-tieni 1]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid

IR (nujol): 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm¹

2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenilj-pirazol-3-karboxamid

Op.: 222-224’C

IR (nujol): 3500, 3430, 3200, 1660,1615, 1510 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

HU 208 122 B

3. 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 195-199 ’C

IR (nujol): 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610, 1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 296 (M⁺)

4. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid

Op.: 202-206’C

IR (nujol): 3400, 3200,1665, 1610, 1520 cm'¹Tömegspektrum (m/z): 334 (M⁺)

5. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 136-142’C

IR (nujol): 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610, 1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 311 (M⁺)

6. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-4karboxamid

Op.: 200-202 ’C

IR (nujol): 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 338 (M⁺)

7. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karboxamid Op.: 130-131’C

IR (nujol): 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s),

6,7-7,6 (11H, m)

Tömegspektrum (m/z): 323 (M⁺)

8. 5-(4-acetil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 300 ’C fölött

IR (nujol): 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm'

9. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 181-185 °C

IR (nujol): 3500, 3350,2240, 1660,1600, 1510 cm¹Tömegspektrum (m/z): 306 (M⁺)

10. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid

Op.: 140-146’C

IR (nujol): 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm¹Tömegspektrum (m/z): 327 (M⁺)

11. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid

Op.: 185-187 ’C

IR (nujol): 3450, 3300, 3150, 1690, 1610, 1510 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,8 (10H,

m)

Tömegspektrum (m/z): 345 (M⁺)

12. l-[4-(N-formil-metil-amino)~fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-4-karboxamid

Op.: 183-189 ’C

IR (nujol): 3350, 3200, 1670, 1655, 1605, 1520 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,47 (3H, s), 3,23 (3H, s),

6,9-7,7 (11H, m),8,65(lH, s)

Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺)

13. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid

Op.: 196-199’C (bomlik)

IR (nujol): 3500, 3160, 1690, 1610,1530 cm¹Tömegspektrum (m/z): 354 (M⁺)

14. l-(4-fIuor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

IR (nujol): 3430, 3200, 1670, 1590,1540, 1510 cm¹

15. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 278-283 ’C (bomlik)

IR (nujol): 3350, 1665,1600, 1520 cm¹

Tömegspektrum (m/z): 398 (M⁺)

16. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid

Op.: 195-201 ’C

IR (nujol): 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm¹Tömegspektrum (m/z): 343 (M⁺)

40. példa

1,1 g l-(4-amino-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril és 5 ml hangyasav keverékét 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Kristályos alakban 1,1 g l-[4-(formil-amino)-fenil]-5[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk,

Op.: 152-158 ’C

Tömegspektrum (m/z): 372 (M⁺)

A 41-1-41-11 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 40. példa szerintit.

41. példa

1. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3karbonsav-etilészter

Op.: 201-203 ’C

IR (nujol): 3260, 1730, 1690, 1600,1530 cm¹

2. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril

IR (film): 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm¹

3. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 190-192’C

IR (nujol): 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm¹

4. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 195-197 ’C

IR (nujol): 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m),8,32(lH, s), 10,48 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺)

5. l-[2-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 109-118’C

IR (nujol): 3330, 2250, 1700, 1600, 1520 cm¹Tömegspektrum (m/z): 366 (M⁺), 338

6. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5~[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol

Op.: 134-135 ’C

IR (nujol): 3370, 1700,1605, 1530 cm¹

Tömegspektrum (m/z): 377 (M⁺)

HU 208 122 Β

7. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-3-trifluor-metil-pirazol

Op.: 163-166’C

IR (nujol): 3270,1680,1610, 1550,1520, 1500 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 409 (M⁺)

8. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol

IR (film): 3270,1690,1610, 1525,1500 cm9. l-[4-(formil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 193-195 ’C

IR (nujol): 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm’¹Tömegspektrum (m/z): 419 (M⁺)

10. 3-difluor-metil-l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol

Op.: 127-131 °C

IR (nujol): 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm’' Tömegspektrum (m/z): 359 (M⁺)

11. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 214-216’C

IR (nujol): 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510 cm-’ Tömegspektrum (m/z): 413 (M⁺)

42. példa

1,1 g l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt 3 ml N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 118 mg 60%-os nátrium-hidridet tartalmaz 2 ml N,N-dimetil-formamidban. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük.

Az elegyhez csepegtetve hozzáadunk - 0 °C-on jód-metán oldatot (0,84 g 2 ml N,N-dimetil-formamidban). A kapott elegyet 1 órán át 0 ’C-on kevertetjük, jéggel hűtött híg sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. 1 g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.

Op.: 170-173 °C

IR (nujol): 2250, 1675, 1600, 1520 cmTömegspektrum (m/z): 386 (M⁺)

A 43-1-43-12 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 42. példa szerintit.

43. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter

Op.: 118-120’C

IR (nujol): 1715, 1680, 1610, 1515 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,32 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,55 (lH,s)

Tömegspektrum (m/z): 367 (M⁺)

2. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3 -karbonsav-etilészter

IR (film): 1720, 1675, 1610, 1515 cmNMR (CDClj, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H,

s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m),8,42(lH, s)

3. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril

IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm'¹

4. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter

IR (film): 1720, 1680,1605, 1520 cm’¹

NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,4 (9H, m), 8,37 (1H, s)

5. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Tömegspektrum (m/z): 380 (M⁺)

6. l-[2-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 172-173 ’C

IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1500 cm-¹

Tömegspektrum (m/z): 380 (M⁺), 352

7. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol

Op.: 142-144’C

IR (nujol): 1680, 1610, 1520, 1500 cm’¹

Tömegspektrum (m/z): 391

8. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol

Op.: 118-120’C

IR (nujol): 1660, 1610, 1520, 1500 cm¹

Tömegspektrum (m/z): 423 (M⁺)

9. l-[4-(N-formiI-metil-amino)-feniI]-5-[4-(metilszulfínil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol

IR (film): 1675, 1610, 1520, 1500 cm¹

10. 1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol

Op.: 146-150’C

IR (nujol): 1675, 1605, 1520 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 433 (M⁺)

11. 3-difluor-metil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol

Op.: 109-115’C

IR (nujol): 1680, 1605, 1520 cm-¹

Tömegspektrum (m/z): 373 (M⁺)

12. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter

IR (nujol): 1745, 1725, 1680, 1600, 1520 cm'¹Tömegspektrum (m/z): 427 (M⁺)

44. példa g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metilszulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt és 3 ml 10%os sósavat 15 ml metanolban 3 órán át 60 °C-on kevertetünk. Lehűlés után a keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk; így 0,89 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril-hidrokloridot kapunk kristályok alakjában.

Op.: 205-207 ’C

IR (nujol): 2600,2450,2250, 1510 cm¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,76 (3H, s), 3,33 (3H, s),

6,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43

HU 208 122 B (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 358 (M⁺)

A 45-1-45-14 példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 44. példa szerintit.

45. példa

1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-amino)-fenil]-pirazol3-karbonitril-hidroklorid

Op.: 189-191’C

IR (nujol): 2650, 2450, 2250, 1510 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,73 (3H, s), 6,8-7,5 (9H,

m)

Tömegspektrum (m/z): 292 (M⁺)

2. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid

Op.: 199-201 ’C

IR (nujol): 2600,2450,2250, 1610, 1520 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 2,29 (3H, s), 2,76 (3H, s),

6,9-7,4 (9H, m), 7,62 (2H, s)

Tömegspektrum (m/z): 288 (M⁺)

3. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid

Op.: 218-221 ’C

IR (nujol): 3450, 2650,2460, 2250, 1600, 1510 cm NMR (DMSO-d₆, delta): 2,70 (3H, s), 3,25 (3H, s),

5,46 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺)

4. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-karbonitril-hidroklorid

Op.: 113-120’C

IR (nujol): 3400, 2650,2450, 2250, 1600, 1515 cm'¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,46 (3H, s), 2,74 (3H, s),

6,57 (2H, s), 6,5-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 320 (M⁺)

5. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid

Op.: 175-177 ’C (bomlik)

IR (nujol): 2630, 2450,2250, 1600, 1515 cm'¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,74 (3H, s), 2,76 (3H, s),

6,53 (2H, s), 6,7-7,8 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 336 (M⁺), 319

6. l-[2-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfoniI)-fenil]-pirazol-3-karbonitril

Op.: 192-193 ’C

IR (nujol): 3450, 2250, 1610, 1520 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,66 (3H, d, J = 5 Hz), 3,22 (3H, s), 5,33 (1H, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺)

7. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol

Op.: 168-169 ’C

IR (nujol): 3400, 1610, 1535, 1500 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,57,3 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 363 (M⁺)

8. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol-hidroklorid

Op.: 200-202’C

IR (nujol): 2725, 2600,2450, 1600, 1520, 1500 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,75 (3H, s), 3,26 (3H, s),

6,8-8,0 (9H, m), 8,42 (2H, s)

Tömegspektrum (m/z): 395 (M⁺)

9. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol-hidroklorid

Op.: 171-172’C

IR (nujol): 2625,2450,1500 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,76 (6H, s), 6,8-7,8 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 379 (M⁺)

10. l-[4-(metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-hidroklorid

Op.: 209-211 ’C

IR (nujol): 2650, 2450,1600, 1515 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,74 (3H, s), 3,26 (3H, s),

3,35 (3H, s), 6,7-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 405 (M⁺)

11. 3-(difluor-metil)-1 -[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol

Op.: 128-129’C

IR (nujol): 3360, 1610, 1530 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,47,2 (10H, m)

Tömegspektrum (m/z): 345 (M⁺)

12. N-metil-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 187-188 ’C

IR (nujol): 3400, 1670, 1650, 1610,1560, 1525 cm'¹NMR (CDC1₃, delta): 2,86 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 5

Hz), 3,06 (3H, s), 4,03 (1H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 384 (M⁺)

13. N,N-dimetil-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 204-205 ’C

IR (nujol): 3420, 1620,1530 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,86 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 (1H, s), 6,4-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 398 (M⁺)

14. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid

Op.: 215-216’C

IR (nujol): 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm¹NMR (DMSO-d₆, delta): 2,69 (3H, d, J = 5 Hz), 3,24 (3H, s), 6,07 (1H, q, J = 5 Hz), 6,55 (2H, d, J = 9

Hz), 7,0-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 370 (M⁺)

46. példa l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etílésztert - amelyet a 44. példa szerintihez hasonló módon állítunk elő - a 3. példában leírthoz hasonlóan reagáltatunk; így l-[4-(metilamino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonsavat kapunk.

Op.: 235-240 ’C (bomlik)

IR (nujol): 3400, 1715, 1610, 1530 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,69 (3H, s), 3,24 (3H, s),

6,09 (1H, s), 6,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J =

Hz), 7,17 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 371 (M⁺)

HU 208 122 B

47. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril, 0,25 g ammónium-klorid és 0,24 g nátrium-azid elegyét 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 105 °C-on 10 órán át kevertetjük. A keveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanol/tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. 0,71 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-3-(5-tetrazo!il)-pirazolt kapunk, kristályos alakban.

Op.: 278-279’C (bomlik)

IR (nujol): 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-7,6 (7H,

m), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 384 (M⁺)

A 48-1-48-2 vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 47. példa szerintit.

48. példa

1. l-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(5-tetrazolil)-pirazol

Op.: 242-243 ’C (bomlik)

IR (nujol): 1605, 1510 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,48 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, s) Tömegspektrum (m/z): 352 (M⁺)

2. 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfinil)-fenil]-3-(5tetrazolil)-pirazol

Op.: 272-273 ’C (bomlik)

IR (nujol): 1615, 1510 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,79 (3H, s), 7,3-7,8 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 368 (M⁺)

49. példa g 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsavetilészter és 4,1 g 4-fluor-fenil-hidrazin elegyét 30 ml ecetsavban 100 ’C-on 2 órán át kevertetjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot 10 ml 10%-os sósav és 40 ml metanol elegyével kezeljük 60 ’C-on 2 órán át. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott oldatot semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Akivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk. 3,4 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fIuor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, kristályos alakban.

Op.: 158-160’C

IR (nujol): 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610, 1510 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-7,4 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 325 (M⁺)

50. példa

0,26 g nátrium-nitritet 0,3 ml vízben oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy sós jéggel lehűtött keverékhez, amely 1 g l-(4-fIuor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3pirazol-amint, 1 ml acetonitrilt, 0,6 ml kénsavat és

1,6 ml vizet tartalmaz. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük. A kapott elegyet részletekben hozzáadjuk

- 80 ’C-on - egy keverékhez, amely 645 mg réz(I)bromidot, 582 mg nátrium-bromidot, 1,7 ml hidrogén-bromidot és 3 ml vizet tartalmaz. Az elegyet 30 percen át 80 ’C-on kevertetjük, majd toluollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 10 g szilikagélen. Kristályos alakban 0,35 g

3- bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.

Op.: 98-99 ’C

IR (nujol): 1600, 1510, 1480 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,48 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,97,3 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 364 (M⁺)

51. példa

1,9 g 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol és 0,7 g réz(I)cianid keverékét 6 órán át 200 ’C-on tartjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, és a kivonatot vákuumban betöményítjük. A 0,95 g tömegű maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. 0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol4- karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.

Op.: 122-123 ’C

IR (nujol): 2230, 1600, 1505 cm^-1

NMR (CDClj, delta): 2,50 (3H, s), 7,0-7,8 (8H, m),

8,00 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 309 (M⁺)

52. példa

0,9 g brómot 2 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt tartalmaz 10 ml diklór-metánban. Az elegyet 1 órán át 5 ’C-on kevertetjük, nátrium-hidrogén-szulfit oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Az 1,9 g tömegű maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kristályos alakban 1,3 g 4-bróm-l-(4-fluorfenil)-5-[4-(metil-tio-fenil]-pirazolt kapunk.

Op.: 85-87 ’C

IR (nujol): 1600,1510 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 364, 362

53. példa

2,7 g l-[4-(metil-tio)-fenil]-3,3-bisz(metil-tio)-2-propén-l-on és 1,8 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrát elegyét 15 ml ecetsavban 7 órán át 100 ’C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 0,73 g l-(4-fluor-fenil)-3(metil-tio)-5-[4-(metil-tio-fenil]-pirazolt kapunk.

IR (nujol): 1590, 1510 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,48 (3H, s), 2,59 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,9-7,4 (8H, m)

A következő 54. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 53. példa szerintit.

HU 208 122 B

54. példa

3-(metil-tio)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol

Op.: 71-73 °C

IR (nujol): 1595, 1515, 1500 cm^-1

Tömegspektrum (m/z): 357 (M⁺)

55. példa

0,27 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol3-karboxamidot és 0,63 metán-szulfonil-kloridot 5 ml piridinben 5 órán át 60 °C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk, 0,19 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfonil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.

Op.: 202-205 °C

IR (nujol): 3160, 2250, 1615, 1510 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 3,05 (3H, s), 7,1-7,5 (9H, m), 10,06 (1H, s)

Tömegspektrum (m/z): 356 (M⁺), 2ΊΊ

56. példa

0,87 g l-(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt, 0,69 g metil-jodidot és 0,27 g kálium-karbonátot 5 ml Ν,Ν-dimetil- formamidban 19 órán át 45 °C-on kevertetjük. Az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot (1 g) 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük.

Az első eluátumból 0,11 g l-[2-(dimetil-amino)-4fluor-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.

Op.: 200-202°C

IR (nujol): 2250, 1620, 1500 cmNMR (DMSO-d₆, delta): 2,11 (6H, s), 3,21 (3H, s),

6,7-7,9 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 384 (M⁺)

A második eluátumból 0,44 g l-[4-fluor-2-(metilamino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonitrilt kapunk.

Op.: 192-193 °C

IR (nujol): 3450, 2250, 1620, 1530 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,23 (3H, s), 5,68 (1H, q, J = 3 Hz), 6,3-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 370 (M⁺)

57. példa

0,73 g l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-tio)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazolt, 1,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot és 2 csepp cc. kénsavat 10 ml ecetsavban 60 °C-on 4 órán át kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük, A maradékot etilacetát/etanol elegyböl átkristályosítjuk. 0,54 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk.

Op.: 209-210 °C

IR (nujol): 1600, 1515 cm^-1

NMR (DMSO-d₆, delta): 3,26 (3H, s), 3,38 (3H, s),

7,3-8,0 (9H, m)

Tömegspektrum (m/z): 394 (M⁺)

Az 58. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 57. példa szerintit.

58. példa

3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l(4-nitro-fenil)-pirazol Op.: 187-189°C IR (nujol): 1600, 1530,1500 cm^-1Tömegspektrum (m/z): 421

59. példa g 4-fluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion és 1,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot (3 g) oszlopkromatográfíával, szilikagélen tisztítjuk: az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 1,3 g 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk az első eluátumból.

IR (film): 1600, 1510 cm^-1

NMR (CDC1₃, delta): 2,44 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,49 (lH,s), 6,8-7,3 (8H, m)

Tömegspektrum (m/z): 332 (M⁺)

A második eluátumból olaj alakjában 0,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-pirazolil-metil-acetátot kapunk.

IR(film): 1740, 1600, 1515 cm¹

NMR (CDC1₃₎ delta): 2,11 (3H, s), 2,44 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)

60. példa

0,48 g acetil-kloridot 10 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)fenil]-3-(amino-metil)-pirazolt és 1 g trietil-amint tartalmaz 50 ml etil-acetátban. Az elegyet 1 órán át 5 ’Con kevertetjük, egymás után híg sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. 2,5 g ilyen maradékot, amely N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, és 2,8 g m-klórperbenzoesavat 50 ml diklór-metánban egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, és vákuumban betöményítjük. A 2,1 g tömegű maradék porhoz, amely N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, 40 ml etanolt és 15 ml cc. sósavat adunk.

Az elegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk,

HU 208 .122 Β szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot (1,4 g) 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10 : 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. 1,0 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(amino-metil-pirazolt kapunk.

Op.: 150-152°C

IR (nujol): 3380, 3300,1600, 1510 cmNMR (CDC1₃, delta): 1,85 (2H, s), 3,07 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,0-7,5 (6H, m), 7,87 (2H, d,

J = 8 Hz)

Tömegspektrum (m/z): 345 (M⁺)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol

R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 1-6 szénatornos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatoinos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy monokarboxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagy

R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy di-(l — 6 szénaíomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1—6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos a5knnoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy li—6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szaffinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagy

R¹ egy vagy két 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfmil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l-6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; és

R³ egy, két, vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport azzal jellemezve, hogy

a) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy

b) az (Ic) és/vagy (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy

c) az (le) és/vagy (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R¹, R² és R³jelentése a fenti -, vagy/és

d) az (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³ 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, és

HU 208 122 Β

Rj 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilvagy tienil-csoport vagy/és

e) az (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá, ahol R¹ és R³jelentése a fenti, és R² 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy/és

f) az (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját valamely aminnal vagy formamiddal és egy alkálifémalkiláttal reagáltatunk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti, és

Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy hidroxicsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, vagy pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, vagy/és

g) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját dehidrálunk ahol R¹ és R³ jelentése a fenti, vagy

h) az (Io) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk ahol R¹ és R³ jelentése a fenti

Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, és

Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált amino-metilcsoport, vagy

i) az (Ip) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy annak a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti és

R⁴ 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy/és

j) az (Iq) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹, R³ és R⁴ jelentése a fenti, vagy

k) az (ír) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitritvegyülettel reagáltatunk, ahol R³ jelentése a fenti, és Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, mono- vagy di-( 1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport, vagy/és

l) az (It) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, ahol

R² és R³ jelentése a fenti,

Rj 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

Rj. 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy

m) az (ív) általános képletű vegyületek és sóik előllítására valamely (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R² és R³ jelentése a fenti

Rj nitro-fenilcsoport, és

Rj amino-fenilcsoport, vagy

n) az (Iw) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (V Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R³ jelentése a fenti,

Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-(l-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport; és

Rj 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy/és

o) az (Iy) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk ahol R² és R³ jelentése a fenti

Rj amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R}, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

p) az (1-2) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R¹ és R² jelentése a fenti,

R³ amino-fenilcsoport, és

Rj 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

q) az (1-4) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R² és R³ jelentése a fenti

R· amino-fenilcsoport, és

R- 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

r) az (1-6) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³ amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R³ 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

s) az (1-8) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R² és R³ jelentése a fenti

Rj 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

Rj amino- vagy mono-(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

HU 208 122 B

t) az (1-10) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R¹ és R² jelentése a fenti

R³ 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és

u) az (1-11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely aziddal reagáltatunk, ahol R¹ és R³jelentése a fenti, vagy

v) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely nitrittel reagáltatunk, majd a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk, ahol R¹ és R³jelentése a fenti, és

X halogénatom, vagy/és

w) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely réz(I)cianiddal reagáltatjuk, ahol R¹ és R³ jelentése a fenti vagy

x) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk, ahol R¹, R³ és X jelentése a fenti, vagy

y) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R¹, R² és R³jelentése a fenti, és

R⁶ 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, vagy/és

z) R¹ jelentésében hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R' jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját hidrolizálunk, vagy/és aa) R¹ jelentésében 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R¹ jelentésében hidroxi-fenil-csoport tartalmazó vegyületet vagy sóját acileziink, vagy/és ab) R¹ jelentésében 1-6 szénatomos alkil-szulfinil vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R² jelentésében 1-6 szénatomos alkiltio-csoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját oxidáljuk.

(Elsőbbsége: 1990. 09. 19.)
2. Az 1. igénypont szerinti a)-k) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

R¹ adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport

R² hidrogénatom, egy, két vagy három halogénatommal vagy mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)aminocsoporttal szubsztituált metilcsoport; karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport vagy cianocsoport, és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltioés/vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
3. Az 1. igénypont szerinti a)-o) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;

R² hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált metilcsoport; karboxicsoport; 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; cianocsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport; Ιό szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport; és

R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy

i) ha R¹ adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, akkor R² jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy R³ egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és ii) ha R² karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy egy vagy két, halogénatommal szubsztituált metilcsoport, R³ jelentése egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 04. 12.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

R¹ egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,

R² cianocsoport, és

R³ jelentése 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990. 04. 12.)

HU 208 122 B
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 1 -(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás 1 -(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1990.04.12.)
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet - amelynek (I) általános képletében R¹, R² és R³ az 1. igénypontban

5 megadott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt szokásos dózisformává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1990. 09. 19.)